專利名稱：：噻唑烷二酮類似物和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的組合療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了包含選擇性噻唑烷二酮類似物和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：使用天然和合成糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑作為限制對(duì)體外抗原的過敏反應(yīng)的免疫應(yīng)答的抑制劑，預(yù)防移植物排斥和治療自身免疫和炎性疾病已經(jīng)有多年了?；罨撌荏w的這些類固醇和類似物為曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)的最有潛力和有效的抗炎藥。盡管其用于影響疾病過程和提供緩解疼痛的潛能顯著，但是其應(yīng)用因嚴(yán)重副作用而一般限于短期接觸，所述的副作用包括產(chǎn)生胰島素抵抗，它可以導(dǎo)致體重增加，葡萄糖水平，糖尿病，固丟失和因鈉滯留造成的血壓升高。研究集中于試圖發(fā)現(xiàn)僅具有部分糖皮質(zhì)激素活性的新分子。存在需要對(duì)抑制免疫應(yīng)答，預(yù)防移植物排斥和治療自身免疫和炎性疾病，但不具有因目前糖皮質(zhì)激素治療的嚴(yán)重副作用的改善的療法。發(fā)明概述總體而言，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑與具有降低核轉(zhuǎn)錄因子PPARY活化的胰島素致敏劑的組合。鑒于大部分胰島素致敏劑活化該轉(zhuǎn)錄因子且有利于鈉重吸收(與糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑作用類似，但是生物化學(xué)機(jī)制不同)，并因此不用于與糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑組合，但本胰島素致敏劑已降低了核轉(zhuǎn)錄因子PPARy的活化并且減少了鈉重吸收。這種糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑與胰島素致敏劑的組合用于治療許多炎性疾病和病癥，包括抑制免疫應(yīng)答的療法，預(yù)防移植物排斥和治療自身免疫疾病。典型的疾病和病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、重癥J幾無力、脈管炎、多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性腸病、急性變應(yīng)性反應(yīng)的治療和移植物排斥。一方面，本發(fā)明提供了用于治療炎性疾病的藥物組合物，其包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R,，R2，113和環(huán)A如下文中所述，。本發(fā)明的其它方面提供了藥物組合物，其包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑，NSAID和式I的化合物，其用于減少它們對(duì)血壓和代謝功能的不良作用。圖1為表B中數(shù)據(jù)的圖解說明。該圖說明了示例性化合物1-3結(jié)合PPARy的親和力。圖2為表C中數(shù)據(jù)的柱狀圖解。該圖說明了化合物1在高血壓大鼠中的抗高血壓作用，其中高血壓通過糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑誘發(fā)。圖3為化合物1和吡格列酮在大鼠體內(nèi)代謝的質(zhì)譜圖，以及這些化合物的濃度隨時(shí)間變化圖。發(fā)明詳述除非另作陳述，應(yīng)使用下列定義。I.定義就本發(fā)明的目的而言，按照元素周期表，CAS版本，HandbookofChemistryandPhysics,75thEd,鑒定化學(xué)元素。另夕卜，有機(jī)化學(xué)的一般原理在"OrganicChemistry",ThomasSorrelI,UniversityScienceBooks,SausaJito:1999和"March'sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.,Ed.:Smith,M.B.和March,丄，JohnWiley&Sons，NewYork:2001中描述，將這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)如本文所述，本發(fā)明的化合物可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，諸如一般如上文說明或以本發(fā)明的特定類型，亞類和種類為例子。本文所用的術(shù)語"脂肪族基團(tuán)"包括術(shù)語烷基，鏈烯基，炔基，它們各自如下所迷任選纟皮取^。本文所用的"烷基"是指包含l-12(例如1-8，1-6或l-4)個(gè)碳原子的飽和脂族烴基。烷基可以為直鏈或支鏈的。烷基的實(shí)例包括，但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔丁基，正-戊基，正-庚基或2-乙基己基。烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代(即任選取代)，所述的取代基諸如卣素，膦酰基(phospho),環(huán)脂肪族基團(tuán)[例如環(huán)烷基或環(huán)烯基],雜環(huán)脂肪族基團(tuán)f例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基],芳基，雜芳基，烷氧基，芳?；?，雜芳?；?，?；鵞例如(脂肪族基團(tuán))羰基，(環(huán)脂肪族基團(tuán)羰基或(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基)，硝基，氰基，酰氨基[例如(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基]，氨基[例如脂肪族基團(tuán)氨基，環(huán)脂肪族基團(tuán)氨基或雜環(huán)脂肪族基團(tuán)氨基]，磺酰基[例如脂肪族基團(tuán)-S02-]，亞磺?；?，硫基(sulfanyl),亞磺酰氧基(sulfoxy),脲，硫脲，氨磺?；酋０罚醮?，羧基，氨基甲?；h(huán)脂肪族基團(tuán)氧基，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，雜芳基烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羥基。取代烷基的某些實(shí)例包括羧基烷基(諸如HOOC-烷基，烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，?；榛?，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺酰基氨基)烷基(諸如(烷基-SCb-氨基)烷基)，氨基烷基，酰氨基烷基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))烷基或卣代烷基，但不限于這些。本文所用的"鏈烯基"是指包含2-8(例如2-12，2-6或2-4)個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的脂肪族基團(tuán)。如同烷基，鏈烯基可以為直鏈或支鏈的。鏈烯基的實(shí)例包括，但不限于烯丙基，異戊二烯基(isoprenyl)，2-丁烯基和2-己烯基。鏈烯基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基諸如卣素，膦?；h(huán)脂肪族基團(tuán)[例如環(huán)烷基或環(huán)烯基],雜環(huán)脂肪族基團(tuán)[例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基],芳基，雜芳基，烷氧基，芳酰基，雜芳?；；鵞例如(脂肪族基團(tuán))羰基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基或(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基],硝基，氰基，酰氨基例如(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜12環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基，環(huán)烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基],氨基[例如脂肪族基團(tuán)氨基，環(huán)脂肪族基團(tuán)氨基，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)氨基或脂肪族基團(tuán)磺?；被鵠，磺?；鵞例如烷基-SO;r，環(huán)脂肪族基團(tuán)-S02-或芳基-S02-]，亞磺?；蚧?，亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；酋０?，氧代，羧基，氨基曱?；h(huán)脂肪族基團(tuán)氧基，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基或羥基。取代的鏈烯基的某些實(shí)例包括氰基鏈烯基，烷氧基鏈烯基，酰基鏈烯基，羥基鏈烯基，芳烯基，(烷氧基芳基)鏈烯基，(磺?；被?鏈烯基(諸如(烷基-S02-氨基)鏈烯基)，氨基鏈烯基，酰氨基鏈烯基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))鏈烯基或卣代鏈烯基，但不限于這些。本文所用的"炔基"是指包含2-8(例如2-12，2-6或2-4)個(gè)碳原子并且具有至少一個(gè)三鍵的脂族碳基團(tuán)。炔基可以為直鏈或支鏈的。炔基的實(shí)例包括，但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基諸如芳?；?，雜芳?；檠趸?，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，硝基，羧基，氰基，卣素，羥基，磺基，巰基，硫基|例如脂肪族基團(tuán)硫基或環(huán)脂肪族基團(tuán)硫基],亞磺酰基[例如脂肪族基團(tuán)亞磺?；颦h(huán)脂肪族基團(tuán)亞磺?；鵠，磺?；鵞例如脂肪族基團(tuán)-SOr,脂肪族基團(tuán)氨基-S02-或環(huán)脂肪族基團(tuán)-S02-]，酰氨基[例如氨基羰基，烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基氨基羰基，雜環(huán)烷基氨基羰基，環(huán)烷基羰基氨基，芳基氨基羰基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基或雜芳基氨基羰基],脲，硫脲，氨磺酰基，磺酰胺，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，芳基，雜芳基，?；鵞例如(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基或(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基]，氨基[例如脂肪族基團(tuán)氨基],亞磺酰氧基，氧代，羧基，氨基甲?；?環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基或(雜芳基)烷氧基。本文所用的"酰氨基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"。這些術(shù)語在單獨(dú)使用或與另一個(gè)基團(tuán)聯(lián)用時(shí)是指酰氨基，諸如在末端使用時(shí)為-N(RX)-C(O)-RY或-C(0)-N(RX)2,并且在中間使用時(shí)為-C(0)-N(R'x)-或-N(RX)-C(0)-，其中Rx和RY如下文所定義。酰氨基的實(shí)例包括烷基酰氨基(諸如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))酰氨基，(雜芳烷基)酰氨基，(雜芳基)酰氨基，(雜環(huán)烷基)烷基酰氨基，芳基酰氨基，芳烷基酰氨基，(環(huán)烷基)烷基酰氨基或環(huán)烷基酰氨基。本文所用的"氨基"是指-nrxry,其中rx和ry各自獨(dú)立為氫，脂肪族基團(tuán)，環(huán)脂肪族基團(tuán)，(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，芳基，芳脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，雜芳基，羧基，硫基，亞磺酰基，磺?；?脂肪族基團(tuán))羰基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基，芳基羰基，(芳脂肪族基團(tuán))羰基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基，(雜芳基)羰基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基，它們各自如本文定義并且任選被取代。氨基的實(shí)例包括烷基氨基，二烷氨基或芳基氨基。當(dāng)術(shù)語"氨基"不是端基(例如烷基羰基氨基)時(shí)，它由-nrx-表示。rx具有與如上文定義相同的含義。本文所用的"芳基"單獨(dú)使用或作為在如"芳烷基"，"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的較大部分中的組成部分使用時(shí)是指單環(huán)(例如苯基)；雙環(huán)(例如茚基，萘基，四氫萘基，四氫茚基)；和三環(huán)(例如芴基，四氫芴基或四氫蒽基，蒽基)環(huán)系，其中單環(huán)系為芳族的或雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系中環(huán)的至少一個(gè)為芳族的。雙環(huán)和三環(huán)基團(tuán)包括苯并稠合的2-3員碳環(huán)。例如，苯并稠合基團(tuán)包括與兩個(gè)或多個(gè)C^碳環(huán)部分稠合的苯基。芳基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基包括脂肪族基團(tuán)[例如烷基，鏈烯基或炔基];環(huán)脂肪族基團(tuán)；(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)；雜環(huán)脂肪族基團(tuán)；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族基團(tuán))氧基；(雜芳脂肪族基團(tuán))氧基；芳酰基；雜芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合雙環(huán)或三環(huán)芳基的非-芳族碳環(huán)上)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如(脂肪族基團(tuán))羰基；(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基；((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基；(芳脂肪族基團(tuán))羰基；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基；((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基；或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基];磺?；鵞例如脂肪族基團(tuán)-S02-或氨基-S02-];亞磺?；鵞例如脂肪族基團(tuán)-S(O)-或環(huán)脂肪族基團(tuán)-S(O)-];硫基[例如脂肪族基團(tuán)-S-];氰基；鹵素；羥基；巰基；亞磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺?；?；磺酰胺；或氨基曱?；??？蛇x擇地，芳基可以未被取代。取代芳基的非限制性實(shí)例包括卣代芳基[例如單-，二(諸如對(duì)，間-二鹵代芳基)和(三卣代)芳基];(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基];(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基，(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨基羰基)芳基和(((雜芳基)氨基)羰基)芳基];氨基芳基[例如((烷基磺?；?氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基];(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺?；?芳基[例如(氨基磺?；?芳基];(烷基磺?；?芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺?；?氨基)烷基)芳基；((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基)芳基；((烷基磺?；?烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卣代烷基)芳基；對(duì)-氨基-間-烷氧基羰基芳基；對(duì)-氨基-間-氰基芳基；對(duì)-鹵代-間-氨基芳基；或(間-(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))-鄰-(烷基))芳基。本文所用的"芳脂肪族基團(tuán)"，諸如"芳烷基"旨是指被芳基取代的脂肪族基團(tuán)(例如CM烷基)。"脂肪族基團(tuán)"，"烷基"和"芳基"在本文中定義。芳脂肪族基團(tuán)的實(shí)例，諸如芳烷基為芐基。本文所用的"芳烷基"是指被芳基取代的烷基(例如C,—4烷基)。"烷基"和"芳基"如上文所定義。芳烷基的實(shí)例為千基。芳烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基諸如脂肪族基團(tuán)[例如烷基，鏈烯基或炔基，包括羧基烷基，羥基烷基或卣代烷基，諸如三氟曱基],環(huán)脂肪族基團(tuán)[例如環(huán)烷基或環(huán)烯基J,(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，(雜環(huán)烷基)烷基，芳基，雜芳基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，芳?；?，雜芳酰基，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，酰氨基[例如氨基羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基或雜芳烷基羰基氨基]，氰基，卣素，羥基，酰基，-巰基，烷基硫基，亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；?，磺酰胺，氧代或氨基曱?；１疚乃玫?雙環(huán)環(huán)體系"包括形成兩個(gè)環(huán)的8-12(例如9、10或ll)員結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)共用原子(例如2個(gè)共用原子)。雙環(huán)環(huán)體系包括雙環(huán)脂肪族基團(tuán)(例如雙環(huán)烷基或雙環(huán)烯基)，雙環(huán)雜脂肪族基團(tuán)，雙環(huán)芳基和雙環(huán)雜芳基。本文所用的"環(huán)脂肪族基團(tuán)"包括"環(huán)烷基"和"環(huán)烯基"，它們各自任選如下所述纟皮耳又代。本文所用的"環(huán)烷基"是指3-10(例如5-10)個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)單-或雙環(huán)(稠合或橋連)環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，降水片基，立方烷基(cubyl),八氬-茚基，十氬-萘基，雙環(huán)[3.2.1]辛基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[3.3.2]癸基，雙環(huán)f2.2.2]辛基，金剛烷基或((氨基羰基)環(huán)烷基)環(huán)烷基。本文所用的"環(huán)烯基"是指3-10(例如4-8)個(gè)碳原子的具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的非-芳族碳環(huán)。環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)戊烯基，1,4-環(huán)己-二-烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，六氫-茚基，八氫-萘基，環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛烯基或雙環(huán)[3.3.1]壬烯基。環(huán)烷基或環(huán)烯基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基諸如膦?；?phosphor)，脂肪族基團(tuán)[例如烷基，鏈烯基或炔基],環(huán)脂肪族基團(tuán)，(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，芳基，雜芳基，烷氧基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基，芳氧基，雜芳氧基，(芳脂肪族基團(tuán))氧基，(雜芳脂肪族基團(tuán))氧基，芳?；?，雜芳酰基，氨基，酰氨基[例如(脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基氨基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基氨基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基氨基],硝基，羧基[例如HOOC-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基],酰基[例如(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基，(芳脂肪族基團(tuán))羰基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基],氰基，卣素，羥基，巰基，磺?；鵞例如烷基-S02-和芳基-S02-]，亞磺?；鵞例如烷基-S(O)-]，硫基[例如烷基-S-],亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；?，磺酰胺，氧代或氨基曱酰基。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)脂肪族基團(tuán)"包括雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，它們各自任選如下所述被取代。本文所用的"雜環(huán)烷基"是指3-10員單-或雙環(huán)(稠合或橋連)(例如5-至10-元單—或雙環(huán))飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)原子中的一個(gè)或多個(gè)為雜原子(例如N，O，S或其組合)。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括哌啶基，哌嗪基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，1,4-二氧戊環(huán)基，1,4-二噻烷基，1,3-二氧戊環(huán)基，嚅唑烷基(oxazolidyl)，異喏唑烷基(isoxazolidyl),嗎啉基，硫代嗎啉基，八氫苯并呋喃基，八氪色烯基，八氫硫代色烯基，八氫吲哚基，八氫吡口定基，十氫p奎啉基，八氬苯并[b]噻吩基，2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基，l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基,3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基和2,6-二氧雜-三雙[3.3丄03'7]壬基。單環(huán)雜環(huán)烷基可以與苯基部分稠合形成結(jié)構(gòu)，諸如四氬異喹啉，可以將其分類為雜芳基。本文所用的"雜環(huán)烯基"是指單-或雙環(huán)(例如5-至lO-員單-或雙環(huán))非-芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，它具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并且其中環(huán)原子中的一個(gè)或多個(gè)為雜原子(例如N、O或S)。單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)脂肪族基團(tuán)按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號(hào)。雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基諸如膦?；?，脂肪族基團(tuán)[例如烷基，鏈烯基或炔基],環(huán)脂肪族基團(tuán)，(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)，芳基，雜芳基，烷氧基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基，芳?xì)饣s芳氧基，(芳脂肪族基團(tuán))氧基，(雜芳脂肪族基團(tuán))氧基，芳酰基，雜芳?；?，氨基，酰氨基[例如(脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基氨基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基氨基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基氨基，(雜芳基)羰基氨基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基氨基],硝基，羧基[例如HOOC-，烷氧基羰基或烷基羰基氧基],?；鵞例如(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基，(芳脂肪族基團(tuán))羰基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基],硝基，氰基，卣素，羥基，巰基，磺?；鵞例如烷基磺?；蚍蓟酋；鵠,亞磺?；鵞例如烷基亞磺?；鵠，硫基[例如烷基硫基],亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；?，磺酰胺，氧代或氨基甲?；?。本文所用的"雜芳基"是指具有4-15個(gè)環(huán)原子的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中環(huán)原子中的一個(gè)或多個(gè)為雜原子(例如N,O，S或其組合)，并且其中單環(huán)環(huán)系為芳族的或雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系中的環(huán)的至少一個(gè)為芳族的。雜芳基包括具有2-3個(gè)環(huán)的苯并稠合環(huán)系。例如，苯并稠合基團(tuán)包括與一個(gè)或兩個(gè)4-8元雜環(huán)脂肪族基團(tuán)部分(例如吲嗪基(indolizyl),"l哚基,異。引哚基，3H-。引咮基，二氫吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基或異喹啉基)稠合的苯并稠合基團(tuán)。雜芳基的某些實(shí)例為氮雜環(huán)丁烷基，吡啶基，lH-口引唑基，呋喃基，p比咯基，噻吩基，噻唑基，嚅唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，異喹啉基，苯并遂唑基，P占噸，噻噸，吩噻。秦，二氫吲哚，苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯，苯并[b]呋喃基，苯并[b]p塞吩基，口引唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，P奎啉基，喹哇啉基，噌啉基，酞。秦基，。奎唑啉基，喹喔啉基，異喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-l,2，5-p塞二唑基或1,8-萘吱基。單環(huán)雜芳基包括呋喃基，p塞吩基，2H-吡咯基，吡咯基，嚙唑基，遂唑基，咪唑基，吡唑基，異p惡唑基，異p塞唑基，1,3,4-逸二唑基，2H-吡喃基，4-H-吡喃基，吡啶基，噠。秦基，嘧啶基，吡唑基，吡唑基或1，3，5-三。秦基,但不限于這些。單環(huán)雜芳基按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號(hào)。雙環(huán)雜芳基包括吲溱基，口引咮基，異吲哚基，3H-吲咮基，二氫吲哚基，苯并fb]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，異喹啉基，p引。秦基，異吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-萘啶基或蝶啶基，但不限于這些。雙環(huán)雜芳基按照標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號(hào)。雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基諸如脂肪族基團(tuán)l例如烷基，鏈烯基或炔基];環(huán)脂肪族基團(tuán)；(環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)；雜環(huán)脂肪族基團(tuán)；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán)；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基；芳氧基；雜芳氧基；(芳脂肪族基團(tuán))氧基；(雜芳脂肪族基團(tuán))氧基；芳酰基；雜芳酰基；氨基；氧代(在雙環(huán)或三環(huán)雜芳基的非-芳族碳環(huán)或雜環(huán)上)；羧基；酰氨基；?；鵞例如脂肪族基團(tuán)羰基；(環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基；((環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基；(芳脂肪族基團(tuán))羰基；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基；((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))脂肪族基團(tuán))羰基；或(雜芳脂肪族基團(tuán))羰基];磺?；鵞例如脂肪族基團(tuán)磧?；虬被酋；鵍;亞磺?；鵞例如脂肪族基團(tuán)亞磺?；鵠;硫基[例如脂肪族基團(tuán)硫基];硝基；氰基；卣素；羥基；巰基；亞磺酰氧基；脲；硫脲；氨磺?；?；磺酰胺；或氨基甲?；??？蛇x擇地，雜芳基可以未被取代。芳基];(羧基)雜^基[例如(烷氧基羰基)雜^基];氰;雜芳基；氨基雜^基[例如((烷基磺酰基)氨基)雜芳基和((二烷基)氨基)雜芳基];(酰氨基)雜芳基[例如氨基羰基雜芳基，((烷基羰基)氨基)雜芳基，((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)雜芳基，(((雜芳基)氨基)羰基)雜芳基，((雜環(huán)脂肪族基團(tuán))羰基)雜芳基和((烷基羰基)氨基)雜芳基];(氰基烷基)雜芳基；(烷氧基)雜芳基；(氨磺?；?雜芳基[例如(氨基磺?；?雜芳基];(磺?；?雜芳基[例如(烷基磺?；?雜芳基];(羥基烷基)雜芳基；(烷氧基烷基)雜芳基；(羥基)雜芳基；((羧基)烷基)雜芳基；(((二烷基)氨基)烷基)雜芳基；(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))雜芳基；(環(huán)脂肪族基團(tuán))雜芳基；(硝基烷基)雜芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)雜芳基；((烷基磺?；?烷基)雜芳基；(氰基烷基)雜芳基；(?；?雜芳基[例如(烷基羰基)雜芳基];(烷基)雜芳基和(卣代烷基)雜芳基[例如三卣代烷基雜芳基]。本文所用的"雜芳脂肪族基團(tuán)(諸如雜芳烷基)是指被雜芳基取代的脂肪族基團(tuán)(例如d—4烷基)。"脂肪族基團(tuán)"，"烷基"和"雜芳基"如上文所定義。本文所用的"雜芳烷基"是指被雜芳基取代的烷基(例如C,..,烷基)。"烷基"和"雜芳基"如上文所定義。雜芳烷基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基諸如烷基(包括羧基烷基，羥基烷基和卣代烷基，諸如三氟曱基)，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，(雜環(huán)烷基)烷基，芳基，雜芳基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，芳酰基，雜芳?；?，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基，氰基，卣素，羥基，?；瑤€基，烷基硫基，亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；?，磺酰胺，氧代或氨基甲酰基。本文所用的"環(huán)狀部分"和"環(huán)狀基團(tuán)"是指單-，雙-和三-環(huán)環(huán)系，包括環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，芳基或雜芳基，它們各自如上所述定義。本文所用的"橋連雙環(huán)環(huán)系"是指雙環(huán)雜環(huán)脂族環(huán)系或雙環(huán)環(huán)脂族環(huán)系，其中環(huán)為橋連的。橋連雙環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括，但不限于金剛烷基，降莰烷基，雙環(huán)I3.2.1]辛基，雙環(huán)[2.2.2]辛基，雙環(huán)[3.3.1]壬基，雙環(huán)[3.2.3]壬基，2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛基，l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基，3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基和2，6-二氧雜-三環(huán)[3.3丄0"]壬基。橋連雙環(huán)環(huán)系可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基諸如烷基(包括羧基烷基，羥基烷基和卣代烷基，諸如三氟甲基)，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，(環(huán)烷基)烷基，雜環(huán)烷基，(雜環(huán)烷基)烷基，芳基，雜芳基，烷氧基，環(huán)烷基氧基，雜環(huán)烷基氧基，芳氧基，雜芳氧基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，芳?；?，雜芳?；?，硝基，羧基，烷氧基羰基，烷19基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，(環(huán)烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(雜環(huán)烷基)羰基氨基，(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳烷基羰基氨基，氰基，卣素，羥基，?；?，巰基，烷基硫基，亞磺酰氧基，脲，硫脲，氨磺?；酋０?，氧代或氨基曱?；?。本文所用的"?；?是指曱?；騌X-C(0)-(諸如烷基-C(0)-,也稱作"烷基羰基")，其中RX和"烷基"如上述定義。乙酰基和新戊?；鶠轷；膶?shí)例。本文所用的"芳酰基"或"雜芳?；?是指芳基-C(O)-或雜芳基-C(O)-。芳?；螂s芳?；姆蓟碗s芳基部分任選如上所述的纟皮取代。本文所用的"烷氧基"是指烷基-O-，其中"烷基"如上述定義。本文所用的"氨基曱?；?是指具有結(jié)構(gòu)-0-CO-NRxRY或-NRX-CO-0-Rz的基團(tuán)，其中RX和RY如上述定義并且RZ可以為脂肪族基團(tuán)，芳基，芳脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜芳基或雜芳脂肪族基團(tuán)。本文所用的"羧基"在用作端基時(shí)是指-COOH,-COORx，-OC(O)H，-OC(O)rX;或在用作中部基團(tuán)時(shí)是指-oc(0)-或-c(0)0-本文所用的''卣代脂肪族基團(tuán)"是指被1-3個(gè)卣素取代的脂肪族基團(tuán)。例如，術(shù)語卣代烷基包括基團(tuán)-CF3。本文所用的"巰基"是指-SH。本文所用的"磺基"在末端使用時(shí)是指-S03H或-S03RX或在中部使用時(shí)是指-S(())3-。本文所用的"磺酰胺(sulfamide)"基在末端使用時(shí)是指結(jié)構(gòu)-NRX-S(0)2-NRYRZ并且在中部使用時(shí)是指-NRX-S(0)2-NRY-，其中Rx，RY和RZ如上述定義。本文所用的"氨磺酰胺(sulfonamide)"基在末端使用時(shí)是指結(jié)構(gòu)-S(0)2-NRxRY或-NRx-S(0)2-Rz;或在中部使用時(shí)是指-S(0)2-NRx-或-NRX-S(())2-，其中RX,RY和RZ如上述定義。本文所用的"硫基(sulfanyl)"在末端使用時(shí)是指-S-RX，或在中部使用時(shí)是指-S-，其中RX如上述定義。硫基的實(shí)例包括脂肪族基團(tuán)-S-,環(huán)脂肪族基團(tuán)-S-，芳基-S-等。本文所用的"亞磺?；?在末端使用時(shí)是指-S(O)-RX,并且在中部使用時(shí)是指-S(O)-,其中RX如上述定義。亞磺?；膶?shí)例包括脂肪族基團(tuán)-S(O)-，20芳基-S(O)-，(環(huán)脂肪族基團(tuán)(月旨肪族基團(tuán)))-S(0)-，環(huán)烷基-S(O)-，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)-s(o)-，雜芳基-s(o)-等。本文所用的"磺?；?在末端使用時(shí)是指-S(0)2-RX，并且在中部使用時(shí)是指-S(O)r，其中RX如上述定義。示例性的磺酰基包括脂肪族基團(tuán)-S(0)2-,芳基-S(0)2-，(環(huán)脂肪族基團(tuán)(脂肪族基團(tuán)))-S(0)2-,環(huán)脂肪族基團(tuán)-S(0)2-，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)-S(0)2-,雜芳基-S(0)2-，(環(huán)脂肪族基團(tuán)(酰氨基(脂肪族基團(tuán))))-S(0)2-等。本文所用的"亞磺酰氧基(sufoxy)"在末端使用時(shí)是指-0-SO-Rx或-SO-0-Rx,并且在中部使用時(shí)是指-O-S(O)-或-S(O)-O-,其中Rx如上述定義。本文所用的"卣素(halogen)"或"卣(hak))"是指氟，氯，溴或碘。本文所用的術(shù)語羧基包括"烷氧基羰基"在單獨(dú)使用或與另一種基團(tuán)聯(lián)用時(shí)是指諸如烷基-O-C(O)-的基團(tuán)。本文所用的"烷氧基烷基"是指烷基，諸如烷基-O-烷基-,其中烷基如上述定義。本文所用的"羰基"是指-c(o)-。本文所用的"氧代"是指=0。本文所用的術(shù)語"膦?；?phospho)"是指次膦酸基(phosphinate)和膦酸基(phosphonate)。次膦酸基和膦酸基的實(shí)例包括-P(0)(RP)2,其中RP為脂肪族基團(tuán)，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，(環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基，(雜環(huán)脂肪族基團(tuán))氧基芳基，雜芳基，環(huán)脂肪族基團(tuán)或氨基。本文所用的"氨基烷基"是指結(jié)構(gòu)(RX)2N-烷基-。本文所用的"氰基烷基"是指結(jié)構(gòu)(NC)-烷基-。本文所用的"脲"基在末端使用時(shí)是指結(jié)構(gòu)-NRX-CO-NRYR2且"硫脲"基是指結(jié)構(gòu)-nrx-CS-NRYrZ,并且在中部使用時(shí)是指結(jié)構(gòu)-nrx-co-nry-或-NRX-CS-NRY-，其中Rx，RY和RZ如上述定義。本文所用的"胍"基是指結(jié)構(gòu)-N=C(N(RXRY》N(RXRY)或-nrx-c(=nrx)nrxry,其中RX和RY如上述定義。本文所用的"脒"基是指結(jié)構(gòu)-C氣NRX)N(RXRY)，其中RX和RY如上述定義。通常，術(shù)語"鄰位"是指包括兩個(gè)或多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的取代基位置，其中取代基與相鄰碳原子連接。通常，術(shù)語"孿位(geminal)"是指包括兩個(gè)或多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的取代基位置，其中取代基與同一碳原子連接。術(shù)語"在末端"和"在中部"是指取代基中基團(tuán)的位置。在基團(tuán)存在于并非與化學(xué)結(jié)構(gòu)剩余部分進(jìn)一步鍵合的取代基末端時(shí)，該基團(tuán)在末端。羧基烷基，即RxO(0)C-烷基為在末端使用的羧基的實(shí)例?；鶊F(tuán)存在于化學(xué)結(jié)構(gòu)取代基中部時(shí)，該基團(tuán)在中部。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)為中部使用的羧基的實(shí)例。本文所用的"脂肪族基團(tuán)鏈"是指支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)(例如烷基，鏈烯基或炔基)。直鏈脂肪族基團(tuán)鏈具有結(jié)構(gòu)-[CH2]v-，其中v為l-12。支鏈脂肪族基團(tuán)鏈為被一個(gè)或多個(gè)脂肪族基團(tuán)取代的直鏈脂肪族基團(tuán)鏈。支鏈脂肪族基團(tuán)鏈具有結(jié)構(gòu)-[CQQ]v-,其中Q獨(dú)立為氫或脂肪族基團(tuán)；然而，Q在至少一種情況下應(yīng)為脂肪族基團(tuán)。術(shù)語脂肪族基團(tuán)鏈包括烷基鏈，鏈烯基鏈和炔基鏈，其中烷基，鏈烯基和炔基如上述定義。術(shù)語"任選取代的"與術(shù)語"取代或未被取代的"可以互換使用。本文所述的本發(fā)明化合物可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，諸如一般如上述說明的或以本發(fā)明的具體類型，亞類和種類為例子。本文所用的變量R,，R2和R3和本文所述式中包含的其它變量包括具體的基團(tuán)，諸如烷基和芳基。除非另作陳述，用于變量R,，R2和R3和本文中包含的其它變量的具體各個(gè)基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基取代。具體基團(tuán)的每個(gè)取代基進(jìn)一步任選被1-3個(gè)卣素，氰基，氧代，烷氧基，羥基，氨基，硝基，芳基，環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜環(huán)脂肪族基團(tuán)，雜芳基，卣代烷基和烷基取代。例如，烷基可以被烷基硫基取代且烷基硫基可以任選被1-3個(gè)卣素，氰基，氧代，烷氣基，羥基，氨基，硝基，芳基，面代烷基和烷基取代。作為另外的實(shí)例，(環(huán)烷基)羰基氨基的環(huán)烷基部分任選被1-3個(gè)卣素，氰基，烷氧基，羥基，硝基，卣代烷基和烷基取代。當(dāng)兩個(gè)烷氧基與相同或相鄰原子鍵合時(shí)，兩個(gè)烷氧基可以與它們鍵合的原子一起形成環(huán)。通常，術(shù)語"取代的"，無論是否在術(shù)語"任選"之后，均是指在指定結(jié)構(gòu)上的氫基被具體取代基取代。具體的取代基如上述定義和如下化合物及其實(shí)施例中的描述中說明。除非另有說明，任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)的每個(gè)可取代位置上帶有取代基，并且在任何指定結(jié)構(gòu)上的一個(gè)以上位置可以被一22個(gè)以上選自具體基團(tuán)的取代基取代時(shí)，取代基在每個(gè)位置上可以相同或不同。環(huán)取代基，諸如雜環(huán)烷基可以與另一個(gè)環(huán)，諸如環(huán)烷基鍵合成螺-雙環(huán)環(huán)系，例如兩個(gè)環(huán)共有一個(gè)共有的原子。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)本發(fā)明關(guān)注的取代基組合為導(dǎo)致穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物形成的那些組合。本文所用的術(shù)語"穩(wěn)定或化學(xué)上可行的"是指在進(jìn)行其制備，檢測(cè)和優(yōu)選其回收，純化和本文公開的一個(gè)或多個(gè)目的的應(yīng)用條件時(shí)基本上不改變的化合物。在，某些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物為在沒有不改變的化合物。將本文所用的"有效量"定義為對(duì)治療患者賦予治療作用所需的用量并且一般基于患者的年齡，體表面積，體重和病情確定。動(dòng)物和人的劑量相互關(guān)系(基于每平方米體表面積的毫克數(shù))由Freireich等，CancerChemother.Rep.，50:219(1966)描述?？梢越频?艮據(jù)患者身高和體重確定體表面積。例如，參見ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley，NewYork,537(1970)。本文所用的"患者"是指哺乳動(dòng)物，包括人。除非另作陳述，本文所述的結(jié)構(gòu)還意味著包括結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體(例如對(duì)映體，非對(duì)映體和幾何(或構(gòu)象))形式；例如，每個(gè)不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體和對(duì)映體，非對(duì)映體和幾何(或構(gòu)象)混合物屬于本發(fā)明的范圍。除非另作陳述，本發(fā)明化合物的所有互變體形式屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另作陳述，本文所述的結(jié)構(gòu)還意味著包括僅在于有一個(gè)或多個(gè)富含同位素原子存在而區(qū)別的化合物。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)，<旦氫—皮氘或氚取代或碳被富含130或l4C的碳取代的化合物屬于本發(fā)明的范圍。例如，這本文所用的術(shù)語"糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑"是指類甾醇激素，其特征在于它們結(jié)合皮質(zhì)醇受體的能力。糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的實(shí)例包括，但不限于氫化可的松，醋酸可的松，潑尼松，潑尼松龍，曱潑尼龍，地塞米^^,倍他米松，曲安西龍，倍氯米松，醋酸氟氫可的松，醋酸脫氧皮質(zhì)甾酮(DOCA)和醛甾酮。ll.藥物組合物通常認(rèn)為有效的胰島素致敏性化合物必須具有高PPARy活性'而相反,具有降低的PPARY活性的化合物產(chǎn)生降低的胰島素致敏活性。與這一看法相反，本發(fā)明的噻唑烷二酮化合物獨(dú)特地有效治療炎癥性疾病并且具有與PPARy減少的相互作用。不希望受到理論約束，認(rèn)為代謝性炎癥為大量主要疾病的重要原因。進(jìn)一步認(rèn)為本發(fā)明的噻唑烷二酮通過線粒體基制起預(yù)防高血壓的作用。此外，由于限制因PPARy相互作用導(dǎo)致的副作用的劑量在用本發(fā)明化合物，尤其是立體選擇性異構(gòu)體時(shí)降低，所以與糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑組合的這些化合物非常適用于治療炎性疾病。A.—般組合物本發(fā)明提供了用于治療炎性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑。R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)。112為氫、卣素、羥基，氧代或任選取代的脂肪族基團(tuán)。Rg為氫、卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。環(huán)A為笨基或具有l(wèi)-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，兩者中任何一個(gè)在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。在一些實(shí)施方案中，R,為任選取代的C卜6脂肪族基團(tuán)。例如，R,為任選取代的直鏈或支鏈Cw烷基、任選取代的直鏈或支鏈<:2_6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2-6炔基。在其它一些實(shí)例中，R為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自未被取代。在一些實(shí)施方案中，R,為氫。在一些實(shí)施方案中，R2為氫、卣素、羥基，氧代或任選取代的C卜6脂肪族基團(tuán)。例如，R2為任選取代的直鏈或支鏈d-6烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2-6炔基。在其它實(shí)例中，R2為任選被1-2個(gè)鹵素、羥基或其組合取代的Cw脂肪族基團(tuán)。在其它一些實(shí)例中，R2為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自任選被羥基取代。在其它一些實(shí)例中，&.為曱基或乙基，它們各自被羥基取代。在一些實(shí)施方案中，113為氫、卣素或任選取代的C，-6脂肪族基團(tuán)。例如，R3為任選取代的直鏈或支鏈C,—6烷基、任選取代的直鏈或支鏈Cw鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈<:2.6炔基。在其它一些實(shí)例中，R3為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔-丁基，戊基或己基，它們各自未被取代。在一些實(shí)施方案中，環(huán)A為苯基或具有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的或單環(huán)雜芳基。例如，環(huán)A為在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代，且—每有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的單環(huán)5-6員雜芳基。在其它實(shí)例中，環(huán)A為呋喃-基，噻吩-基，吡咯-基，吡啶-基，吡唑-基，1,3,4-噻二唑-基，1,3，5-三。秦-基，吡。秦-基，嘧啶-基，噠嗪-基，異哺唑-基或異噻唑-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R！取代。在一些實(shí)例中，環(huán)A為在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R取代的吡咬-基。在其它一些實(shí)例中，環(huán)A與任何化學(xué)上可行的位置上的R2相鄰的碳原子結(jié)合。例如，環(huán)A為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-Ri取代。在一些實(shí)施方案中，所述的糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑還包括氫化可的松、醋酸可的松、潑尼松、潑尼松龍、曱潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松、醋酸脫氧皮質(zhì)甾酮，即DOCA和醛甾酮。本發(fā)明優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素包括潑尼松龍和曱潑尼龍。在一些實(shí)施方案中，該組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明提供了用于治療炎性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式Ia的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽，和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)齊.R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)。R2為氫、卣素、羥基，氧代或任選取代的脂肪族基團(tuán)。R3為氳、卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。環(huán)A為具有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，其在任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。在一些實(shí)施方案中，R,為任選取代的C卜6脂肪族基團(tuán)。例如，R,為任選取代的直鏈或支鏈Cw烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2-6炔基。在其它一些實(shí)例中，R,為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自未被取代。在一些實(shí)施方案中，R,為氫。在一些實(shí)施方案中，112為氫、囟素、羥基，氧代或任選取代的Cl6脂肪族基團(tuán)。例如，R2為任選取代的直鏈或支鏈C,-6烷基，任選取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2—6炔基。在其它一些實(shí)例中，112為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自任選被羥基取代。在幾個(gè)另外的實(shí)例中，R2為曱基或乙基，它們各自被羥基取代。在一些實(shí)施方案中，R3為氫、鹵素或任選取代的Cw脂肪族基團(tuán)。例如，R3為任選取代的直鏈或支鏈C,—6烷基、任選取代的直鏈或支鏈C^鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2—6炔基。在其它一些實(shí)例中，R3為曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔-丁基，戊基或己基，它們各自未被取代。在一些實(shí)施方案中，環(huán)A為具有l(wèi)-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)雜芳基。例如，環(huán)A為具有l(wèi)-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的單環(huán)5-6元雜芳基，其在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R!取代。在其它實(shí)例中，環(huán)A為呋喃-基、噻吩-基、吡咯-基、吡啶-基、吡唑-基、1,3,4-噻二唑-基、1,3，5-三。秦-基、吡嗪-基、嘧啶-基、噠嗪-基、異-惡唑-基或異噻唑-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代。在一些實(shí)例中，環(huán)A為在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代的吡啶-基。在其它一些實(shí)例中，環(huán)A與任何化學(xué)上可行的位置上的尺2相鄰的碳原子結(jié)合。例如，環(huán)A為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置被-CH2-R,取代。在一些實(shí)施方案中，所述的糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑還包括氬化可的松、醋酸可的松、潑尼松、潑尼松龍、曱潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松、醋酸脫氧皮質(zhì)甾酮，即DOCA和醛甾酮。本發(fā)明優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素包括潑尼+>龍和曱潑尼龍。在一些實(shí)施方案中，該組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于治療炎性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>II或其藥學(xué)上可接受的鹽和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑，其中R,、R2、R3和環(huán)A如上文式I中所定義。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于治療炎性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑，其中R,、R3和環(huán)A如上文式Ia中所定義。R2為氫、羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于治療炎性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>IV或其藥學(xué)上可接受的鹽和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑，其中R,、R2和R3如上文式ni中所定義。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于治療炎性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式V的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑，其中R,、R2和R3如上文式m中所定義。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于治療炎性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式VI的化合物VI或其藥學(xué)上可接受的鹽和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑，其中R,、R2和R3如上文式IU中所定義。在其它方面中，通式I、Ia、n、ni、IV、V或VI中所示的苯基可以被任何單環(huán)雜芳基，如吡啶、噻吩、呋喃、吡嗪等替代。本發(fā)明的示例組合物包括具有約1mg-約200mg,例如約10mg-約100mg或約15mg-約60mg式I、Ia、II、III、IV、V或VI化合物的單位劑型。式I、Ia、II、III、IV、V或VI的幾種示例化合物列在下表A中。表A:示例化合物化合物l化合物2化合物3o,00廠nh'NH丁nhk一^\,S々v.n丫0N丫ovn丫0vO〇<5hooh028<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包含式i、ia、ii、m、IV、V或VI的化合物和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的藥物組合物，其中所述的化合物在給藥時(shí)相對(duì)于羅或在相同劑量下具有低于吡格列酮1/10的PPARy活性。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療炎性疾病的方法，包括給藥包含式I、la、II、III、IV、V或VI的化合物和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的藥物組合物。一些可選方法中的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療炎性疾病的方法，包括給藥包含式III、!V、V或VI的化合物和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的藥物組合物，其中所述的化合物具有約70e.e.%或70e.e.%以上的純度。例如，治療炎性疾病的方法包括給藥包含式III、IV、V或VI的化合物和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的藥物組合物，其中所述的化合物具有約80%e.e.或80%e.e.以上的純度(例如90%e.e.或90e.e,%以上，95%e.e.或95%e.e.以上，97%e.e.或97%e.e.以上或99%e.e.或99。/。e.e.以上)。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了藥物組合物，其包含式I、Ia、II、III、IV、V或VI的化合物；糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑；和NSAID,即非類固醇抗炎藥，如COX-1和/或COX-2抑制劑、布洛芬、萘普生、萘丁美酮、塞來考昔、羅非昔布、伐地考昔等。IV.—般合成方案由商購或已知原料，通過公知方法很方便地合成式I、Ia、.1、III、IV、V或VI的化合物。如下方案1中提供了制備式I、la、K、III、IV、V或V1的化合物的示例性合成路線方案1:關(guān)于方案l,將起始原料Ia還原成苯胺Ib。在氫溴酸、丙烯酸酯和催化劑如氧化亞銅的存在下，將苯胺Ib重氮化以產(chǎn)生a-溴酸酯lc。用硫脲環(huán)化a-溴酸酯lc以產(chǎn)生外消旋噻唑烷二酮Id。可以使用任何合適的方法如HPLC從外消旋混合物中分離式I的化合物。V.用途，制劑和給藥如上所述，本發(fā)明提供了用作炎性疾病治療劑的化合物。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些30載體，佐劑或賦形劑。在某些實(shí)施方案中，這些組合物任選還包含一種或多種其它的治療劑。還可以理解本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在以便治療，或如果合適，以其藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物存在。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物包括，但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、酯、此類酯的鹽或任一其它加合物或衍生物，在向所需的患者給藥時(shí)，它們能夠直接或間接提供作為本文其它部分中的描述化合物或其代謝物或殘余物。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指那些聲醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于接觸人和低級(jí)動(dòng)物組織而沒有過度毒性，刺激，過敏反應(yīng)等，并且具有合理的有益性/風(fēng)險(xiǎn)度比例適當(dāng)?shù)柠}。"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的任何無毒性鹽或酯鹽，在對(duì)受試者給藥時(shí)，其能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制性活性代謝物或殘余物。藥學(xué)上可接受的鹽為本領(lǐng)域眾所周知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences,1977,66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自無機(jī)和有機(jī)酸和堿的那些鹽。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實(shí)例為氨基與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或與有機(jī)酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或通過使用本領(lǐng)域所用的其它方法，如離子交換形成的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基^L酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、^L酸鹽、酒石酸鹽、辟L氰酸鹽、對(duì)-曱苯石黃酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適當(dāng)堿的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N、Cw烷基)4鹽。本發(fā)明還預(yù)見本文公開化合物的任何含堿性氮的基團(tuán)的季銨化?？梢酝ㄟ^這類季銨化獲得水或油溶性或可分散產(chǎn)物。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、釣、鎂等。如果合適，另外的藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒性的銨、季銨和使用抗衡離子形成的銨陽離子，所述抗衡離子諸如卣離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級(jí)烷基磺酸根和芳基磺酸根。如上所述，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體，佐劑或賦形劑，如本文所用的，包括適合于所需特定劑型的任何和所有的溶劑、稀釋劑或其它液體賦形劑、分散劑或懸浮劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington的PharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)中披露了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的公知技術(shù)。除任何諸如因產(chǎn)生任何不需要的生物作用，或以有害方式與藥學(xué)的任何常用載體外，關(guān)注其應(yīng)用屬于本發(fā)明的范圍?？梢杂米魉帉W(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的某些實(shí)例包括，但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、諸如人血清清蛋白、緩沖物質(zhì)、諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)、諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯類、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、羊毛脂、糖類、諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，諸如羧曱基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；黃蓍膠粉末；麥芽精；明膠；滑石粉；賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；油，諸如花生油，棉籽油；紅花油；芝麻油；一敢欖油；玉米油和大豆油；二醇類；諸如丙二醇或聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液；以及其它無毒性的相容性潤滑劑，諸如十二烷基好u酸鈉和硬脂酸鎂以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜p未劑、矯p未劑和香味劑，防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中，這要根據(jù)配制者的判定。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了治療炎性疾病的方法，包括優(yōu)選對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物給藥包含式i、ia、n、III、iv、v或vi的化合物的藥物組合物。本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的"有效量"為有效治療或減輕炎性疾病嚴(yán)重度的用量?？梢允褂糜行е委熁驕p輕代謝性炎癥介導(dǎo)的疾病嚴(yán)重度的任何用量和任何給藥途徑給藥本發(fā)明方法制備的藥物組合物。所需的確切用量根據(jù)患者與患者的不同而改變，這取決于患者的種類、年齡和身體狀況、感染的嚴(yán)重度、具體的藥物、其給藥方式等。優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成易于給藥和劑量均勻的單位劑型。本文所用的表達(dá)方式"單位劑型"是指適合于所治療患者的藥的實(shí)際分散單位。然而，應(yīng)理解本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量在聲醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)由主治醫(yī)師決定。任何特定患者或生物體的具體有效劑量水平取決于各種因素，包括所治療的病癥和該病癥的嚴(yán)重度；所用的具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和膳食；給藥時(shí)間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄率；治療期限；與所用具體化合物聯(lián)用或一起使用的藥物等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公知的因素。本文所用的術(shù)語"患者"是指動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物且特別是人?？梢詫?duì)人和其它動(dòng)物通過口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉末、軟膏劑或滴劑)，口含，作為口腔或鼻腔噴霧劑等給藥，這取決于所治療感染的嚴(yán)重度。在某些實(shí)施方案中，可以通過口服或腸胃外以約0.01mg/kg-約50mg/kg且優(yōu)選約1mg/kg-約25mg/kg患者體重/天，每天一次或多次的劑量水平給藥本發(fā)明的化合物，以便獲得所需的治療作用。用于口服給藥的液體劑型包括，但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，諸如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，諸如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，千醇，笨曱酸千酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇類和山梨糖醇的脂肪酸酯類及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可以包括佐劑，諸如濕潤劑，乳化劑和懸浮劑，《tp未劑，辨"朱劑和香p未劑?？梢园凑毡绢I(lǐng)域公知的技術(shù)，使用合適的分散或濕潤劑和懸浮劑配制可注射制劑，例如無菌可注射水或油混懸液。無菌可注射制劑還可以為在無毒性腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液，混懸液或乳劑，例如在331，3—丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受賦形劑和溶劑中有水，林格溶液，U.S.R和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。就該目的而言，可以使用任何混和的固定油，包括合成的單酸甘油酯類或二酸甘油酯類。此外，脂肪酸，諸如油酸用于制備注射劑。例如，通過經(jīng)截留細(xì)菌的濾膜過濾或通過摻入無菌固體組合物中的滅菌劑對(duì)可注射制劑進(jìn)行滅菌，所述的無菌固體組合物可以在使用前溶于或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，通常需要減緩化合物從皮下或肌內(nèi)注射的吸收?？梢酝ㄟ^使用具有很低水溶性的結(jié)晶或非晶形物質(zhì)的液體混懸液來實(shí)現(xiàn)這一目的。化合物的吸收率由此取決于其溶出率，也可以取決于晶體粒度和晶型?？蛇x擇地，腸胃外給藥的化合物形式的延緩吸收通過將化合物溶于或懸浮于油賦形劑中進(jìn)行。通過形成化合物在生物可降解聚合物，諸如聚丙交酯-聚乙交酯中的微嚢化基質(zhì)制備可注射長效劑型。根據(jù)化合物與聚合物之比和所用具體聚合物的性質(zhì)的不同，可以控制化合物的釋放速率。其它生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸S旨)和聚(酸酐)。還通過將化合物截留在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中制備長效可注射劑型。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，可以通過將本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激性賦形劑或載體，諸如可可脂，聚乙二醇或栓劑蠟混合制備它們，所述的賦形劑或載體在環(huán)境溫度下為固體，而在體溫下為液體且由此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并且釋放活性化合物。用于口服給藥的固體劑型包括膠嚢，片劑，粉末和顆粒。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或如下組分混合a)填料或補(bǔ)充劑，諸如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，諸如，例如，羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，諸如季銨化合物，g)濕潤劑，諸如，例如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤粘土，和i)潤滑劑，諸如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇類，十二烷基硫酸鈉及其混合物。就膠嚢，片劑和丸劑而言，劑型還可以包含緩沖劑。相似類型的固體組合物也可以用作使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)或和高分子論聚乙二醇等這類賦形劑的軟和硬膠嚢中的填料?？梢允褂冒虏牧虾蜌?，諸如藥物配制領(lǐng)域眾所周知的腸溶衣和其它包衣材料制備片劑，錠劑，膠嚢，丸劑和顆粒的固體劑型。它們可以任選包含遮光劑并且還可以是僅在或優(yōu)先在腸道的某些部分任選以延緩方式釋放活性組分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物物質(zhì)和蠟。還可以將相似類型的固體組合物用作使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)和高分子論聚乙二醇等這類賦形劑的軟和硬膠嚢中的填料?；钚曰衔镞€可以為具有如上所述一種或多種賦形劑的微嚢化形式?？梢允褂冒虏牧虾蜌?，諸如藥物配制領(lǐng)域眾所周知的腸溶衣，釋放控制材料和其它包衣材料制備片劑，錠劑，膠嚢，丸劑和顆粒的固體劑型。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖，乳糖或淀粉混合。正如通常所實(shí)施的，這類劑型還可以包含非惰性物質(zhì)的另外物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，諸如硬脂酸鎂和微晶纖維素。就膠囊，片劑和丸劑而言，該劑型還可以包含緩沖劑。它們可以任選包含遮光劑并且還可以是僅在或優(yōu)先在腸道的某些部分任選以延緩方式釋放活性組分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑，糊劑，霜?jiǎng)磩z，粉末，溶液，噴霧劑，吸入劑或帖劑。在無菌條件下將活性成分與藥學(xué)上可接受的載體混合并且在可能需要時(shí)混合任何所需的防腐劑或緩沖劑。還預(yù)期眼科制劑，滴耳劑和滴眼劑作為本發(fā)明范圍中的制劑。另外，本發(fā)明預(yù)期透皮帖劑的應(yīng)用，其具有提供混合物受控遞送至身體的附加優(yōu)點(diǎn)。通過將化合物溶于或分散于適當(dāng)介質(zhì)制備這類劑型。吸收促進(jìn)劑也可以用于增加化合物通過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠控制速率。一般如上所述，本發(fā)明的化合物用作炎性疾病的治療劑?？梢园凑毡绢I(lǐng)域中一般描迷或本文實(shí)施例中所述的方法測(cè)定本發(fā)明中使用的化合物作為炎性疾病治療劑的活性，或更重要的是降低的PPARy活性。還可以理解本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用于耳關(guān)合療法，即可以與一種或多種其它所需的療法或醫(yī)學(xué)方法同時(shí)，在它們之前或隨35后給藥所述的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物。用于聯(lián)合方案的療法的特定組合(治療劑或方法)會(huì)考慮到所需治療劑和/或方法與所實(shí)現(xiàn)的所需治療作用的適合性。還可以理解所用的療法可以實(shí)現(xiàn)針對(duì)相同病癥的所需作用(例如，可以將本發(fā)明的化合物同時(shí)與另一種用于治療相同病癥的藥同時(shí)給藥)或它們可以實(shí)現(xiàn)不同的作用(例如控制任何不良反應(yīng))。本文所用的一般給藥治療或預(yù)防特定疾病或疾患的另外治療劑就是通常所說的"適合于所治療的疾病或疾患"。存在于本發(fā)明組合物中的另外治療劑的量不超過一般在包含該治療劑作為唯一活性劑的組合物中給藥的量。優(yōu)選在目前披露的組合物中另外的治療劑的量在約50%-100%的一般存在于包含該活性劑作為唯一治療劑活性劑的組合物中的用量。還可以將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物摻入涂敷可植入醫(yī)療裝置的組合物，諸如假體，人工瓣膜，血管移植物，支架和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中包括涂敷包含一般如上所述的本發(fā)明化合物和本文類別和亞類和適合于涂敷所述可植入裝置的載體的可植入醫(yī)療裝置的組合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中包括涂敷了包含一般如上所述的本發(fā)明化合物和本文類別和亞類和適合于涂敷所述可植入裝置的載體的組合物的可植入醫(yī)療裝置。合適的涂層材料和涂敷可植入裝置的一般制備描述在美國專利US6,099,562;5,886,026;和5,304,121中。涂層材灃牛一般為生物相容性聚合物材料，諸如水凝膠聚合物，聚曱基二硅氧烷，聚己內(nèi)酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯乙酸乙烯酯共聚物(ethylenevinylacetate)及其混合物。涂層材料可以任選進(jìn)一步被氟硅氧烷，多糖，聚乙二醇，磷脂或其組合的適當(dāng)上涂層覆蓋，以便賦予組合物中控釋特性。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了治療或減輕炎性疾病嚴(yán)重度的方法，通過向患者給藥包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式I、Ia、II、III、IV、V或VI的化合物的藥物組合物來進(jìn)行。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療生物樣品或患者的炎性疾病(例如體外或體內(nèi))，該方法包括向患者給藥包含式I、Ia、II、III、IV、V或VI化合物的藥物組合物或使所述的生物樣品接觸包含式I、Ia、II、III、IV、V或VI化合物的藥物組合物。本文所用的術(shù)語"生物樣品"包括，但不限于細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；獲自哺乳動(dòng)物或其提取物的活檢材料；和血液，唾液，尿，糞便，精液，淚液或其它體液或其提取物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了治療炎性疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物，糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和NSAID。一個(gè)典型的實(shí)施方案提供藥物組合物，包含式I，Ia，II,III,IV,V，或VI的化合物，糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑，和NSAID。該藥物組合物用于減少任何抗炎藥治療的副作用，尤其是如果所述的治療有不良代謝作用或血壓升高更是如此。為了更完整地理解本文所述的本發(fā)明，列出了如下的實(shí)施例。應(yīng)理解這些實(shí)施例僅用于說明目的，而不認(rèn)為以任何方式作為對(duì)本發(fā)明的限制。VI.實(shí)施例實(shí)施例1:藥物組合物的配制包含式I、Ia、II、III、IV、V或VI的化合物的藥物組合物(例如)可以通過將如下組分壓片來制備a.約1mg-約200mg的式I、Ia、II、III、IV、V或VI的化合物，例如約10mg-約100mg，或約15n]g-約60mg;b.羧甲基纖維素或羧曱纖維素；c.硬脂酸鎂，d.羥丙基纖維素；和e.乳糖一水合物。實(shí)施例2a:測(cè)定PPARy受體活化降低的試驗(yàn)鑒于通常認(rèn)為PPARy受體的活化為選擇可以具有抗糖尿病和胰島素致敏藥理學(xué)的分子的選擇標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)該受體的活化應(yīng)為負(fù)選擇標(biāo)準(zhǔn)。將在體外用于PPARy受體反式激活進(jìn)行的試驗(yàn)中，最佳化合物應(yīng)具有至少10-倍于吡格列酮的效力降低，以及低于羅格列酮產(chǎn)生的完全活化的50%。這些測(cè)試以類似于Lehmann等所述的方式進(jìn)行[LehmannJM,MooreLB，Smith-Oliver丁A:AnAntidiabeticThiazolidinedioneisaHighAffinityLigandforPeroxisomeProliferator-activatedReceptor(PPAR)J.Biol.Chem.(1995)270:!2953卜但使用熒光素酶作為報(bào)道子，如在Vosper等中[Vosper,H.，Khoudoli，GA，Palmer,CN(2003),TheperoxisomeproliferatorsactivatedreceptordisrequiredforthedifferentiationofTHP-1moncyticcellsbyphorbolester.NuclearRec印tor1:9]。將化合物原料溶于DMSO并且以0.1-100的終濃度加入到細(xì)胞培養(yǎng)物中，并且以報(bào)道子(熒光素酶)的誘導(dǎo)來計(jì)算相對(duì)活化，并通過對(duì)照質(zhì)粒(編碼半乳糖苷酶)表達(dá)來校正。吡格列酮和羅格列酮用作如上所述的參比化合物。除了在體外顯示出PPARy受體活化降低外，所述的化合物還不會(huì)在動(dòng)物中產(chǎn)生顯著的受體活化。以體內(nèi)胰島素敏化作用完全效果給藥的化合物(參見下文)不會(huì)在肝臟中增加PPARy活化，其通過P2的表達(dá)測(cè)定，P2為肝臟內(nèi)異位脂肪生成的生物標(biāo)記[MatsusueK，HaluzikM,LambertG，YimS-H,Ol(sanaGavrilovaO，WardJM,BrewerB，ReitmanML,GonzalezF丄(2003)?！箆er-specificdisruptionofPPARinleptin-deficientmiceimprovesfattyliverbutaggravatesdiabeticphenotypes.J.Clin.Invest.;111:737]，其與口比才各歹寸駒禾口羅格列酮的結(jié)果相反，吡格列酮和羅格列酮在這些條件下確實(shí)增加了P2表達(dá)。胰島素致敏和抗糖尿病藥理學(xué)特性在KKAY小鼠中按照以前的報(bào)道來測(cè)定[I-Iofinann，C,Lomez，K.和Colca,J.R.(1991)。Glucosetransportdeficiencycorrectedbytreatmentwiththeoralanti-hyperglycemicagentPioglitazone.nndocrinobgy，129:1915-1925]。將化合物配置于1%羧曱基纖維素鈉和0.01%tween20中，并通過口腔管飼法每日給藥。在每天一次處理進(jìn)行4天后，從眶后竇采集處理血樣，并如Hofmann等所述分析葡萄糖、甘油三酯和胰島素。產(chǎn)生葡萄糖、甘油三酯類和胰島素至少80%的最大降低的化合物劑量不會(huì)顯著增加P2在這些小鼠肝臟中的表達(dá)。實(shí)施例2b:測(cè)定PPARy受體活化如表A中所示的本發(fā)明幾種示例化合物結(jié)合PPAR'/的能力通過使用商業(yè)化結(jié)合測(cè)試來測(cè)定(InvitrogenCorporation,Carlsbad,CA)，這種測(cè)試測(cè)定了測(cè)試化合物結(jié)合PPAR-LBD/FluormonePPARGreen復(fù)合物的能力。對(duì)于測(cè)試化合的每一濃度，使用4個(gè)單獨(dú)的孑L(一式四份)，每一測(cè)試進(jìn)行三次，來進(jìn)行這些測(cè)試。表B中的數(shù)據(jù)為三次實(shí)驗(yàn)的平均值和SEM。將羅格列酮用作每次實(shí)驗(yàn)中的陽姓對(duì)照。加入所示濃度的化合物，其范圍在0.1-100微摩爾濃度。在表B中，"表示未獲得數(shù)據(jù)。表B:PPARy的活化<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>如圖1和表B所示，化合物1和2為特別差的PPARy結(jié)合劑。如上表B中所示，在立體異構(gòu)體，化合物2和化合物3與PPARy之間結(jié)合的差異中還觀察到了PPARy活化的立體化學(xué)特異性。此夕卜，PPARy-抑制(PPARy-sparing)的化合物1具有出人意料的抗高血壓作用。實(shí)施例3:測(cè)定抗高血壓作用(美卓樂-誘導(dǎo)的高血壓的預(yù)防)高血壓通過在正常雄性Sprague-Dawley大鼠中通過每日給藥糖皮質(zhì)激素曱潑尼龍(美卓樂)8天來誘導(dǎo)。單獨(dú)組的大鼠通過口腔管飼法接受載體(l%羧甲基纖維素/0.01%Tween20),并且某些載體處理和美卓樂處理的大鼠還按表C所示接受日劑量的化合物1。通過在第7天的喂食條件下和在第8天禁食6小時(shí)后通過直接股動(dòng)脈插管測(cè)定平均血壓。數(shù)據(jù)為通過直接插管獲得的平均值和(SEM)的平均血壓。N=9;*p<0.05,低于美卓樂-處理大鼠中的血壓。表C:化合物1和糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的抗高血壓作用<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>如圖2和上表C所示，這些數(shù)據(jù)清楚地表明PPARy結(jié)合較差的化合物1在該模型中顯著降低了血壓，其中高血壓通過使用糖皮質(zhì)激素處理來產(chǎn)生。實(shí)施例4:化合物1和吡格列酮的體內(nèi)代謝參照?qǐng)D3,化合物1的給藥在體內(nèi)生成了為表A中化合物2的初級(jí)代謝產(chǎn)物。將化合物1和鹽酸吡格列酮給予正常SpragueDawley大鼠，并使用HPLC/質(zhì)譜來評(píng)價(jià)醇代謝物。盡管吡格列酮被代謝為兩種立體異構(gòu)體(化合物2和3),但是化合物1選擇性地被代謝為化合物2(參見圖3)，也為PPARy-抑制的化合物(表B)。這些數(shù)據(jù)表明化合物1和化合物2均具有出人意料的如實(shí)施例2-4中所示的治療高血壓的功效。該特征為圖3中所示的化合物1和2的改善抗高血壓特性的部分特征。代謝物通過手性HPLC/MS來測(cè)定。因?yàn)榭茖W(xué)界的一般意見在于胰島素致敏化合物因其為PPARy活化劑而在藥理學(xué)上有效，所以本發(fā)明的PPARy-抑制的噻唑烷二酮化合物的抗高血壓活性是出人意料的。此外，均具有減少的PPARy相互作用的化合物1以及由此推及的化合物2都適用于與糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑組合。其它實(shí)施方案應(yīng)理解盡管結(jié)合詳細(xì)描述描述了本發(fā)明，但是上述描述用于說明，但不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所要求的權(quán)利要求書的范圍限定。其它方面，優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)都在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.治療炎性疾病的方法，包括向患者給藥藥物組合物，該藥物組合物包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R2為氫、鹵素、羥基，氧代或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R3為氫、鹵素或任選取代的脂肪族基團(tuán)；且環(huán)A為苯基或具有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，兩者中任何一個(gè)在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R1取代。2.治療炎性疾病的方法，包括向患者給藥藥物組合物，該藥物組合物包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；112為氫、羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；R3為氫、卣素或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且環(huán)A為具有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，其在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。3.治療炎性疾病的方法，包括向患者給藥藥學(xué)上可接受劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:IV其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R2為氫、羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且R3為氳、囟素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。4.治療炎性疾病的方法，包括向患者給藥藥學(xué)上可接受劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式V的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽V其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；112為氫、羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且113為氫、卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。5.治療炎性疾病的方法，包括向患者給藥藥學(xué)上可接受劑量的藥物組合物，該藥物組合物包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式VI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R,為氬或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R2為氬、羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且R3為氫、卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中R，為任選取代的Cw脂肪族基團(tuán)。7.權(quán)利要求卜6中任一項(xiàng)所述的方法，其中R,為任選取代的直鏈或支鏈d—6烷基、任選取代的直鏈或支鏈(:2.6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2_6炔基。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中R,為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自未i皮取代。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中&為氫。10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2為氳、羥基或氧代。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2為任選取代的Cw脂肪族基團(tuán)。12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中Rz為任選取代的直鏈或支鏈C,-6烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2—6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈02.(，炔基。13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自任選被羥基取代。14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中R2為曱基或乙基，它們各自被羥基取代。15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3為氬或鹵素。16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3為任選取代的C,-6脂肪族基團(tuán)。17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3為任選取代的直鏈或支鏈Ci-6烷基、任選取代的直鏈或支鏈(:2-6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈(:2_6炔基。18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中R3為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自未被取代。19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中環(huán)A為具有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基，其在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的方法，其中環(huán)A為^^喃-基、p塞吩-基、吡咯-基、吡啶-基、吡唑-基、1，3，4-噻二唑-基、1,3,5-三。秦-基、p比。秦-基、嘧啶-基、噠嗪-基、異"惡唑-基或異噻唑-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中環(huán)A為在任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代的吡啶-基。22.權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基、吡啶一3-基或吡。定-4-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置上^皮-CHrR，取代。23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的方法，其中環(huán)A為吡啶-2-基或吡啶-3-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。24.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。25.權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所迷的方法，其中所述的糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑為氫化可的松、醋酸可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松、醋酸脫氧皮質(zhì)甾酮、醛甾酮，或其組合。26.權(quán)利要求1-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的藥物組合物還包含NSAID。27.藥物組合物，包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽I其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；112為氫、由素、羥基、氧代或任選取代的脂肪族基團(tuán);R3為氫、卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)；且環(huán)A為苯基或具有-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，兩者中任何一個(gè)在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。28.藥物組合物，包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽III其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；R2為氫、羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；R3為氫、卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)；且環(huán)A為任選取代的具有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的單環(huán)雜芳基，其在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。29.藥物組合物，包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式IV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽IV其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；112為氫、羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且R;為氫、卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。30.藥物組合物，包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式V的化合物或其藥學(xué)上可4妻受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；&為氬、羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且Ro為氫、卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。31.藥物組合物，包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和式VI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>VI其中R,為氫或任選取代的脂肪族基團(tuán)；112為氫、羥基或任選被羥基取代的脂肪族基團(tuán)；且R3為氫、卣素或任選取代的脂肪族基團(tuán)。32.權(quán)利要求27-31中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R,為任選取代的C^脂肪族基團(tuán)。33.權(quán)利要求27-32中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R,為任選取代的直鏈或支鏈C,—6烷基、任選取代的直鏈或支鏈(:2_6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2—6炔基。34.權(quán)利要求27-33中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R，為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自未被取代。35.權(quán)利要求27-34中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R,為氬。36.權(quán)利要求27-35中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R2為氬、羥基或氧代。37.權(quán)利要求27-36中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R2為任選取代的Cl6脂肪族基固。38.權(quán)利要求27-37中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R2為任選取代的直鏈或支鏈Q(jìng).s烷基、任選取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈C2—6炔基。39.權(quán)利要求27-37中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中112為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自任選被羥基取代。40.權(quán)利要求27-39中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R2為曱基或乙基，它們各自被羥基取代。41.權(quán)利要求27-40中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R3為氫或卣素。42.權(quán)利要求27-41中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R3為任選取代的C卜6脂肪族基團(tuán)。43.權(quán)利要求27-42中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中R3為任選取代的直鏈或支鏈Cw烷基、任選取代的直鏈或支鏈(32.6鏈烯基或任選取代的直鏈或支鏈(22_6炔基。44.權(quán)利要求27-43中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中Ro為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，它們各自未被取代。45.權(quán)利要求27-44中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中環(huán)A為具有l(wèi)-3個(gè)選自N、O或S的雜原子的5-6元單環(huán)雜芳基，其在環(huán)A的任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。46.權(quán)利要求27-45中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中在其他實(shí)例中，環(huán)A為呋喃-基、噻吩-基、吡咯-基、吡啶-基、吡唑-基、1,3，4-噻二唑-基、1，3，5-三漆-基、吡唪-基、嘧啶-基、噠嗪-基、異^唑-基或異噻唑-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置上被-CHrR,取代。47.權(quán)利要求27-46中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中環(huán)A為在任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代的吡啶-基。48.權(quán)利要求27-47中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中環(huán)A為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。，49.權(quán)利要求27-48中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中環(huán)A為吡咬-2-基或吡啶-3-基，它們各自在任何化學(xué)上可行的位置上被-CH2-R,取代。50.權(quán)利要求27-49中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑為氫化可的松、醋酸可的松、潑尼松、潑尼松龍、曱潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、倍氯米松、醋酸氟氫可的松、醋酸脫氧皮質(zhì)甾酮、醛甾酮，或其組合。51.權(quán)利要求27-51中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，還包含NSAID。52.藥物組合物，包含糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和選自表A的化合物。53.治療或減輕炎性疾病嚴(yán)重度的方法，包括向哺乳動(dòng)物給藥如權(quán)利要求27-51中任一項(xiàng)中所述的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療炎性疾病的噻唑烷二酮類似物。文檔編號(hào)A61K31/4439GK101448500SQ200780018006公開日2009年6月3日申請(qǐng)日期2007年3月14日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者杰拉爾德·R·科爾卡,羅爾夫·F·克萊齊恩申請(qǐng)人:新陳代謝解決方案開發(fā)公司