專利名稱：兩件式內(nèi)部通道滲透遞送系統(tǒng)流動(dòng)調(diào)節(jié)器的制作方法
兩件式內(nèi)部通道滲透遞送系統(tǒng)流動(dòng)調(diào)節(jié)器 相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2006年5月30日的美國臨時(shí)申請60/809， 451 的優(yōu)先權(quán)，所述申請的內(nèi)容被并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般地涉及用于在流體環(huán)境中持續(xù)遞送活性劑的 滲透遞送系統(tǒng)。更具體地，本發(fā)明涉及用于在流體環(huán)境中從滲透遞送 系統(tǒng)遞送活性劑的流動(dòng)調(diào)節(jié)器。圖1說明了現(xiàn)有技術(shù)的滲透遞送系統(tǒng)40,如Peterson等 人的美國專利6, 524, 305所述的。所述遞送系統(tǒng)40包括容納滲透劑 47和活性劑44的殼體42。分離元件46在滲透劑47和活性劑"之間 形成隔離物。半滲透性的塞48被插入到殼體42的第一開口 45中。半 滲透性的塞48選擇性地允許流體進(jìn)入殼體42的內(nèi)部。流動(dòng)調(diào)節(jié)器20 被插入到殼體42的第二開口 39中。流動(dòng)調(diào)節(jié)器20允許活性劑"離 開殼體42的內(nèi)部，而控制流體反擴(kuò)散到殼體42的內(nèi)部。在滲透遞送 系統(tǒng)40被置于流體環(huán)境中時(shí)，來自殼體42外部的流體通過半滲透性 塞48進(jìn)入殼體42并且滲入滲透劑47,引起滲透劑47膨脹。滲透劑 47在膨脹時(shí)使分離元件46移動(dòng)，引起活性劑44通過流動(dòng)調(diào)節(jié)器20 遞送到應(yīng)用環(huán)境。在圖1中所示的現(xiàn)有技術(shù)的滲透遞送系統(tǒng)40中，流動(dòng)調(diào) 節(jié)器20的外表面包括螺旋狀的遞送通路32，活性劑44通過所述遞送
5通路32從殼體42的內(nèi)部流通到外部。形成螺旋狀遞送通路32的螺紋 (thread) 36抵接殼體42的內(nèi)表面43，使得活性劑44在通過螺旋狀遞 送通路32時(shí)接觸殼體42的內(nèi)表面43。對螺旋狀遞送通路32的間距、 距離、橫截面積、和形狀進(jìn)行選擇，使得從流體環(huán)境到殼體42中的反 擴(kuò)散最小化。在流動(dòng)調(diào)節(jié)器20中提供填充孔22和排氣孔24。在裝配 這種滲透遞送系統(tǒng)40時(shí)，首先將流動(dòng)調(diào)節(jié)器20插入到殼體42中。然 后通過填充孔22將活性劑44注射到殼體42中，而殼體42中的氣體 通過排氣孔24流出。其后，將端蓋26插入到孔22、 24中，使得只通 過螺旋狀遞送通路32發(fā)生活性劑44的遞送。從上述內(nèi)容可見，仍希望在滲透遞送系統(tǒng)中提供另外的可 靠性和流動(dòng)調(diào)節(jié)能力。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及滲透遞送系統(tǒng)流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其 包括被構(gòu)造和布置用于定位在滲透遞送系統(tǒng)的容器開口中的外殼，插 入到外殼中的內(nèi)芯，和在所述外殼和內(nèi)芯之間限定的螺旋狀流動(dòng)通道， 所述流動(dòng)通道適合用于從滲透遞送系統(tǒng)的容器遞送活性劑制劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及滲透遞送系統(tǒng)，其包括容器； 設(shè)置在所述容器的第 一末端、用于選擇性地允許進(jìn)入容器的流動(dòng)的半 滲透性塞；設(shè)置在所述容器的第二末端的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，所述流動(dòng)調(diào)節(jié) 器包括適合用于將包含在容器中的活性劑制劑遞送到所述滲透遞送系 統(tǒng)在其中起作用的流體環(huán)境中的內(nèi)部螺旋通道。在又一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于活性劑制劑的可植入的 遞送系統(tǒng)，其包括由非滲透性材料制成的容器，在所述容器中的包含 滲透動(dòng)力物質(zhì)的第一室，在所述容器中的包含活性劑制劑的第二室，設(shè)置在容器的第一末端與第一室鄰接的半滲透性塞，和設(shè)置在容器的 第二室與第二室鄰接的如上所述的流動(dòng)調(diào)節(jié)器。從以下的說明書和隨后的權(quán)利要求顯而易見本發(fā)明的其它 特征和優(yōu)點(diǎn)。


如下所述的

本發(fā)明的典型的實(shí)施方案，并且不應(yīng) 將其考慮為限制本發(fā)明的范圍，因?yàn)楸景l(fā)明可以允許其它同樣有效的 實(shí)施方案。附圖中不一定是按比例的，并且為了清楚和簡明，圖中的 某些特征和某些視圖可能在比例上或示意性地放大。圖l描述現(xiàn)有技術(shù)滲透遞送系統(tǒng)的剖視圖。圖2A描述流動(dòng)調(diào)節(jié)器的部分剖視圖，所述流動(dòng)調(diào)節(jié)器具有 插入在外殼中的內(nèi)芯和形成在內(nèi)芯中的內(nèi)部螺旋流動(dòng)通道。圖2B描述流動(dòng)調(diào)節(jié)器的部分剖視圖，所述流動(dòng)調(diào)節(jié)器具有 插入在外殼中的內(nèi)芯和形成在外殼中的內(nèi)部螺旋流動(dòng)通道。圖2C描述流動(dòng)調(diào)節(jié)器的部分剖視圖，所述流動(dòng)調(diào)節(jié)器具有 插入在外殼中的內(nèi)芯和形成在內(nèi)芯和外殼中的內(nèi)部螺旋流動(dòng)通道。圖2D描述流動(dòng)調(diào)節(jié)器的部分剖視圖，所述流動(dòng)調(diào)節(jié)器具 有插入在外殼中的內(nèi)芯和流動(dòng)嵌入物，所述流動(dòng)嵌入物包括插入在內(nèi) 芯和外殼之間的內(nèi)部螺旋流動(dòng)通道。圖2E描述流動(dòng)調(diào)節(jié)器的部分剖視圖，所述流動(dòng)調(diào)節(jié)器具
7有插入在外殼中的內(nèi)芯和內(nèi)芯和外殼上的接合面，用于防止內(nèi)芯從外
殼排出。圖3描述具有圖2A的流動(dòng)調(diào)節(jié)器的滲透遞送系統(tǒng)的剖視圖。圖4描述使用圖3的滲透遞送系統(tǒng)得到的活性劑的體外累 計(jì)釋放。
發(fā)明詳述現(xiàn)在參考如附圖中說明的幾個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案詳細(xì)描寫本發(fā) 明。在描述優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，闡述了許多細(xì)節(jié)以便提供對本發(fā)明的充 分理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不使用一些或全部這些細(xì)節(jié)的
情況下實(shí)踐本發(fā)明。在其它情況中，對公知的特征和/或工藝步驟沒有 進(jìn)行詳細(xì)描述，以便不必要地使本發(fā)明不清楚。另外，相似的或相同 的參考數(shù)字用于表示共用的或類似的元件。圖2A到2E描述用于從滲透遞送系統(tǒng)的容器遞送活性劑制 劑的流動(dòng)調(diào)節(jié)器200的部分剖視圖。參考圖2A，流動(dòng)調(diào)節(jié)器200具有 暴露于滲透遞送系統(tǒng)的容器中的活性劑制劑的入口側(cè)201，和暴露于 滲透遞送系統(tǒng)在其中起作用的流體環(huán)境的出口側(cè)203。典型地，流體 環(huán)境是液相環(huán)境，也就是說，所述流體包含水。流動(dòng)調(diào)節(jié)器200包括 外殼202和插入到外殼202中并且通常為圓柱形的內(nèi)芯2(H。在外殼 202和內(nèi)芯204之間有螺旋狀的流動(dòng)通道206從流動(dòng)調(diào)節(jié)器200的入 口側(cè)延伸到出口側(cè)203。流動(dòng)通道206的所有或顯著的部分可為螺旋 狀。流動(dòng)通道206在流動(dòng)調(diào)節(jié)器200內(nèi)部。因此，流動(dòng)調(diào)節(jié)器200在 通過流動(dòng)通道206的活性劑制劑和滲透遞送系統(tǒng)的容器之間形成屏 障。
在圖2A-2C中，內(nèi)芯204的外表面210與外殼202的內(nèi)表 面212配合。流動(dòng)通道206可以形成在內(nèi)芯204的外表面210中，如 圖M所示，或者流動(dòng)通道206形成在外殼202的內(nèi)表面212中，如圖 2B所示。或者，如圖2C所示，流體通道206可以包括形成在內(nèi)芯204 的外表面210中的第一流動(dòng)通道206a和形成在外殼202的內(nèi)表面212 中的第二流動(dòng)通道206b，其中第一流動(dòng)通道206a和第二流動(dòng)通道206b 彼此抵接或連通。每個(gè)流動(dòng)通道206a、 206b的所有或顯著的部分為螺 旋狀?；蛘撸鐖D2D所示，流動(dòng)嵌入物214可以布置在內(nèi)芯204的外 表面210和外殼202的內(nèi)表面212之間，其中流動(dòng)嵌入物214提供流 動(dòng)通道206。流動(dòng)嵌入物214可為例如盤管，管的各個(gè)匝之間的距離 起到流動(dòng)通道206的作用。或者，流動(dòng)嵌入物214可為其中形成有螺 旋凹槽的中空的圓柱體或套管，其中螺旋凹槽起到流動(dòng)通道206的作 用。流動(dòng)通道206可具有任何所需的橫截面，其實(shí)例包括環(huán)形或D形。 在圖2A-2E中表示了 D形的流動(dòng)通道。流動(dòng)通道206的長度取決于 滲透遞送系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和所需的釋放速率。典型地，(流動(dòng)通道206的(螺 旋)長度為IO到50mm。典型地，流動(dòng)通道206的有效截面直徑為0. 1 到O. 5mm。這些范圍作為實(shí)例給出，而不是用于限制本發(fā)明，除非另 有說明。參考圖2A-2D，對內(nèi)芯2(M的最大外徑和外殼202的最大內(nèi) 徑進(jìn)行選擇，使得在內(nèi)芯204的外表面210與外殼202的內(nèi)表面212 之間形成過盈配合或密封。這種過盈配合或密封限制制劑流到通道 206中。這種過盈配合或密封足以防止內(nèi)芯204和/或流動(dòng)嵌入物214 從外殼202排出。另一方面，在圖2A-2C中，內(nèi)芯204和外殼202的 表面210、 212的配合部分分別可包括例如螺紋連接、粘合連接、焊接 連接等特征，以便另外相對于外殼202固定內(nèi)芯2(M。在圖2D中，可 以在分別與內(nèi)芯204和外殼202的表面HO、 212配合的流動(dòng)嵌入物 214的內(nèi)和外表面214a、 214b的部分之間形成類似的連接特征。圖2E公開了用于防止內(nèi)芯204從外殼202排出的備選方法，其包括在內(nèi)芯 204的外表面210上的外側(cè)肩部216,其與外殼202的內(nèi)表面212上的 內(nèi)側(cè)肩部218抵接/嚙合。這樣防止了內(nèi)芯204通過流動(dòng)調(diào)節(jié)器200 的出口側(cè)203排出。肩部216、 218的抵接/嚙合表面可為平的或可為 逐漸縮減的，如圖2E中所示。使用抵接/嚙合肩部216、 218防止內(nèi)芯204從外殼202排 出到滲透遞送系統(tǒng)在其中起作用的流體環(huán)境中可以適用于圖2A-2D中 所示的任一實(shí)施例中。此外，可以將圖2A-2E中所示實(shí)施例的任何特 征互換和組合，以產(chǎn)生流動(dòng)調(diào)節(jié)器200的替代實(shí)施例。例如，在圖2E 中，螺旋狀的通道也可以如圖2C中所示位于外殼202的內(nèi)表面212 中?；蛘?，在圖2D中，螺旋狀的通道也可以位于外殼202的內(nèi)表面 212中和/或內(nèi)芯204的外表面210中，分別如圖2A和2B中所述，其 中外殼202和/或內(nèi)芯204中的通道與流動(dòng)嵌入物214中的流動(dòng)通道 206鄰接或連通。參考圖2A-2E，外殼202、內(nèi)芯204、和流動(dòng)嵌入物214 優(yōu)選由惰性和生物相容的材料形成。惰性的生物相容的材料的實(shí)例包 括但不限于非反應(yīng)性聚合物和金屬例如鈦、不銹鋼、鉑和它們的合金、 和鈷鉻合金。非反庫性聚合物可用于其中希望在將活性劑制劑遞送到 滲透遞送系統(tǒng)在其中起作用的流體環(huán)境中時(shí)避免活性劑制劑和金屬材 料之間的相互作用的情況。適合的非反應(yīng)性聚合物的實(shí)例包括但不限 于聚芳醚酮例如聚醚醚酮和聚芳醚醚酮、超高分子量聚乙烯、氟化的 乙烯-丙烯、聚曱基戊烯、和液晶聚合物。優(yōu)選地，至少以下表面由不 會(huì)對活性劑制劑具有有害作用的材料制成或者涂有所述材料，所述表 面包括在活性劑制劑流過流動(dòng)通道206時(shí)暴露于活性劑制劑的外殼 202、內(nèi)芯204、和流動(dòng)嵌入物214的表面。在優(yōu)選的實(shí)施例中，上述 表面由惰性的和生物相容的非金屬材料制成。這種非金屬材料可以是 非反應(yīng)性聚合物，其實(shí)例在上述給出。
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可以對流動(dòng)通道206的長度、橫截面形狀、和流通區(qū)域進(jìn) 行選擇，使得活性劑制劑通過流動(dòng)通道206的平均線速度比物質(zhì)由于 擴(kuò)散或滲透從滲透遞送系統(tǒng)在其中起作用的流體環(huán)境線性向內(nèi)流入的 平均線速度更高。這樣可具有衰減或緩和反擴(kuò)散的作用，所述如果不 對反擴(kuò)散進(jìn)行控制，則可能污染滲透遞送系統(tǒng)中的活性劑制劑?？梢?通過調(diào)節(jié)流動(dòng)通道206的幾何形狀來調(diào)節(jié)活性劑制劑的釋放速度，如 以下所述?；钚詣┩ㄟ^流動(dòng)通道206的對流流動(dòng)由滲透遞送系統(tǒng)的泵 送速率和滲透遞送系統(tǒng)的容器中的活性劑制劑中的活性劑濃度決定。 對流流動(dòng)可以表示為
Qca =(Q) (Ca) (1)
其中Qca是表示為mg/天的活性劑(beneficial)的對流轉(zhuǎn)運(yùn)，Q是 表示為cmV天的活性劑制劑的總體對流轉(zhuǎn)運(yùn)，和Ca是表示為mg/cm3 的滲透遞送系統(tǒng)的容器內(nèi)的活性劑制劑中活性劑的濃度?；钚詣╇x開流動(dòng)通道206的擴(kuò)散流動(dòng)是活性劑濃度和擴(kuò)散 率以及流動(dòng)通道206的橫截面形狀和長度的函數(shù)。擴(kuò)散流動(dòng)可以表示 為
g" _加尸厶c; (2)
其中Qda是表示為mg/天的活性劑的擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)，D是表示為cm7天 的通過流動(dòng)通道206的擴(kuò)散率，r是表示為cm的流動(dòng)通道206的有效 內(nèi)徑，ACa是表示為mg/cm'的滲透遞送系統(tǒng)容器內(nèi)的活性劑制劑的活 性劑濃度與流動(dòng)調(diào)節(jié)器200的遞送孔205外側(cè)的流體環(huán)境中的活性劑 濃度之差，而L是表示為cm的流動(dòng)通道206的(螺旋)長度。通常，滲透遞送系統(tǒng)內(nèi)活性劑制劑中的活性劑濃度比應(yīng)用 的流體環(huán)境中的活性劑濃度大得多，使得所述差A(yù)Ca可接近滲透遞送
ii系統(tǒng)中活性劑制劑內(nèi)的活性劑濃度Ca。因此通常期望保持活性劑的擴(kuò)散通量比活性劑的對流流動(dòng)小 得多。這可以表示如下
&。 一》:C。 _cl <4)
方程(4)表示相對擴(kuò)散通量隨體積流速和通路長度的增加而降低， 隨擴(kuò)散率和通道半徑的增加而增加，并且與活性劑濃度無關(guān)。其中流動(dòng)通道206在滲透遞送系統(tǒng)中開口處的水的擴(kuò)散通 量可以近似表示如下
Sw(m)-C。2,"'") (5)
其中Co是表示為mg/cW的水的濃度分布，Q是表示為mg/天的質(zhì) 量流速，L是表示為cm的流動(dòng)通道206的長度，Dw是表示為cmV天的 水通過流動(dòng)通道206中物質(zhì)的擴(kuò)散率，和A是表示為cm2的流動(dòng)通道 206的橫截面積?？缭竭f送孔的流體動(dòng)力壓降可以計(jì)算如下
AP—柳A (6)
其中Q是表示為mg/天的質(zhì)量流速，L是表示為cm的螺旋流動(dòng)通 道長度，)Li是制劑的粘度，r是表示為cm的流動(dòng)通道的有效內(nèi)徑。圖3表示包括流動(dòng)調(diào)節(jié)器200的滲透遞送系統(tǒng)300。盡管 滲透遞送系統(tǒng)300表示為具有圖2A的流動(dòng)調(diào)節(jié)器200，顯而易見，可 以將圖2A-2E中所示的任何流動(dòng)調(diào)節(jié)器200用于滲透遞送系統(tǒng)300。 滲透遞送系統(tǒng)300包括容器302,其大小可為使得可以將其植入在體 內(nèi)。容器302具有開口末端304、 306。流動(dòng)調(diào)節(jié)器200被插入到開口 末端304中。半滲透性塞308被插入到開口末端306中。
半滲透性塞308是控制來自滲透遞送系統(tǒng)在其中起作用的 流體環(huán)境的流體流動(dòng)到容器302中的膜。半滲透性塞308允許來自流 體環(huán)境的流體進(jìn)入容器302。由于半滲透性塞308的半滲透性性質(zhì)， 使容器302中的組合物被阻止通過半滲透性塞308流出容器302。半 滲透性塞308可以部分或完全被插入到開口末端306中。在前一種情 況中，半滲透性塞308可包括擴(kuò)大的末端部分308a，其作為與容器302 的末端嚙合的止動(dòng)元件起作用。半滲透性塞308的外表面308b可具有 與容器302的內(nèi)表面310嚙合的突起或凸紋308c,從而將半滲透性塞 308鎖定在容器302上并且允許在容器302和半滲透性塞308之間形 成密封。容器302還可以包括底切，用于接受半滲透性塞308上的突 起308c。用于半滲透性塞308的半滲透性材料是可以在潤濕時(shí)符合容 器302的形狀并且可以粘附容器302的內(nèi)表面310的材料。典型地， 這些材料是聚合物材料，其可以根據(jù)泵送速率和系統(tǒng)配置要求進(jìn)行選 擇。適合的半滲透性材料的實(shí)例包括但不限于增塑的纖維素材料、增 強(qiáng)的聚曱基丙烯酸曱酯(P畫A)例如羥乙基曱基丙烯酸酯(HEMA)、和彈 性體材料例如聚氨酯和聚酰胺、聚醚-聚酰胺共聚物、熱塑塑料共聚多 酯等等。通常優(yōu)選聚氨酯。在容器302中限定兩個(gè)室312、 314。室312、 314由隔離 物316例如滑動(dòng)的活塞或柔性膜片分隔，所述隔離物配置為在容器302 內(nèi)配合和產(chǎn)生密封接觸，和用于在容器302內(nèi)縱向地移動(dòng)或變形。優(yōu) 選地，隔離物316由非滲透性的彈性材料形成。例如，隔離物316可 為由非滲透性彈性材料制成的滑動(dòng)活塞并且可以包括與容器302的內(nèi) 表面310形成密封的環(huán)形突起316a。滲透動(dòng)力物質(zhì)318設(shè)置在與半滲 透性塞308鄰接的室314中，活性劑制劑設(shè)置在與流動(dòng)調(diào)節(jié)器200鄰 接的室312中。隔離物316使活性劑制劑320與被允許通過半滲透性 塞308進(jìn)入容器302的環(huán)境流體分隔，使得在使用中，在穩(wěn)態(tài)流動(dòng)時(shí)， 活性劑制劑320以與流體從流體環(huán)境通過半滲透性塞308流入容器302的速率相當(dāng)?shù)乃俾时慌懦鐾ㄟ^流動(dòng)通道206。滲透動(dòng)力物質(zhì)318可為如所示的片劑形式?？梢允褂靡环N 或多種這種片劑?；蛘?，滲透動(dòng)力物質(zhì)318可具有其它形狀、質(zhì)地、 密度、和稠度。例如，滲透動(dòng)力物質(zhì)318可為粉末或顆粒形式。滲透 動(dòng)力物質(zhì)318可包括滲透聚合物(osmopolymer)。滲透聚合物是可以吸 收含水流體例如水和生物學(xué)流體并且在吸入含水流體時(shí)膨脹或擴(kuò)張到 平衡狀態(tài)并且保留顯著部分被吸收流體的親水聚合物。滲透聚合物膨 脹或擴(kuò)張到非常高的程度，通常表現(xiàn)為2到50倍體積增加。滲透聚合 物可以是或不是交聯(lián)的。優(yōu)選的滲透聚合物是輕微交聯(lián)的親水聚合物， 這種交聯(lián)是由共價(jià)鍵或離子鍵或膨脹之后的殘留結(jié)晶區(qū)形成的。滲透 聚合物可以是植物、動(dòng)物、或合成來源的。適合用于滲透動(dòng)力物質(zhì)318 的滲透聚合物或親水聚合物的實(shí)例包括但不限于分子量為30, 000到 5， 000， 000的聚(鞋基烷基甲基丙烯酸酯)；分子量為10， 000到360， 000 的聚乙蜂吡咯烷酮(PVP);陰離子型和陽離子型水凝膠；聚電解質(zhì)復(fù)合 物；低乙酸根殘留、用乙二醛、甲醛、或戊二醛交聯(lián)并且聚合度為200 到30， 000的聚乙烯醇，曱基纖維素、交聯(lián)的瓊脂和羧甲基纖維素的混 合物；羥丙基曱基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物；羥丙基乙基纖 維素和羧甲基纖維素鈉鹽的混合物；羧甲基纖維素鈉；羧甲基纖維素 鉀鹽；由馬來酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯、或異丁烯的細(xì)分散
共聚物的分散體形成的不溶于水的、水可膨脹的共聚物，每種共聚物 的每摩爾馬來酸酐具有0. OOl到約0. 5摩爾的飽和交聯(lián)劑；N-乙烯基
內(nèi)酰胺的水可膨脹的聚合物；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯凝膠；聚氧化丁 烯-聚乙烯嵌段共聚物凝膠；角豆樹膠；聚丙烯酸凝膠；聚酯凝膠；聚 脲凝膠；聚醚凝膠；聚酰胺凝膠；聚纖維素凝膠；聚樹膠凝膠(polygum gel);吸收和吸附滲透玻璃狀水凝膠并且降低其玻璃化溫度的水的最 初干燥的水凝膠。滲透聚合物的其它實(shí)例包括形成水凝膠的聚合物， 例如CARBOPOL ,酸性的羧基聚合物， 一種丙烯酸的聚合物并且用 聚烯丙基蔗糖交聯(lián)的，又名聚丙烯酸和聚羧乙烯，分子量為250, 000
14到4， 000， 000; CYNAMER⑧聚丙烯酰胺；交聯(lián)的水可膨脹的茚-馬來酸酐 聚合物；分子量為80， 000到200， 000的GOOD-RITB⑧聚丙烯酸；分子 量為100， 000到5， 000， 000和更高分子量的P0LY0X⑧聚環(huán)氧乙烷聚合 物；淀粉接枝共聚物；由縮合的葡萄糖單元組成的AQUA KEEPS 丙烯酸酯聚合物多糖，例如二酯交聯(lián)的聚糖(polygluran);等等。除 了滲透聚合物之外或代替滲透聚合物，滲透動(dòng)力物質(zhì)318還可以包括 滲透劑(osmagent)。滲透劑包括相對于外部流體表現(xiàn)出跨半滲透性壁 的滲透壓梯度的無機(jī)和有機(jī)化合物。滲透劑吸收流體到滲透系統(tǒng)中， 從而利用流體推動(dòng)制劑，用于遞送通過流動(dòng)調(diào)節(jié)器。滲透劑又名滲透 活性化合物或溶質(zhì)?？捎糜跐B透動(dòng)力物質(zhì)318的滲透劑的實(shí)例包括硫 酸鎂、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸氫鉀、甘露 醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、碳水化合物例如棉籽糖(raffmose)、 蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇及其混合物?；钚詣┲苿?20可包括一種或多種活性劑.活性劑可為任 何生理學(xué)或藥理學(xué)活性的物質(zhì)，特別是已知用于遞送給人體或動(dòng)物體 的那些，例如藥物、維生素、營養(yǎng)素等?？赏ㄟ^流動(dòng)調(diào)節(jié)器200用滲 透遞送系統(tǒng)300遞送的活性劑包括但不限于作用于傳染病、慢性疼痛、 糖尿病、外周神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管 系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位置、神經(jīng)效應(yīng)器接合位置、內(nèi) 分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自分泌系統(tǒng)、消 化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。適合的試劑可選自例如蛋 白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、 甾體、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗生素、抗炎用皮質(zhì)類固醇、眼用藥物 和這些物質(zhì)的合成類似物。優(yōu)選的活性劑包括大分子(蛋白質(zhì)和肽)和 高度有效的活性劑?；钚詣┛梢宰鳛槎喾N化學(xué)和物理形式存在，例如 固體、液體和漿狀物。除了一種或多種活性劑之外，制劑320可以任
選地包括藥學(xué)可接受的載體和/或另外的成分，例如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、 緩沖劑和滲透增強(qiáng)劑。
用于容器302的材料應(yīng)該充分堅(jiān)硬，以便經(jīng)得起滲透動(dòng)力 物質(zhì)318的膨脹而不改變其大小或形狀。此外，所述材料應(yīng)該保證容 器302不會(huì)在植入過程中所受到的座力下或由于操作過程中產(chǎn)生的壓 力的應(yīng)力下滲漏、裂縫、破裂、或變形。容器302可由本領(lǐng)域已知的 惰性的、生物相容的、天然的或合成的材料形成。容器302的材料可 以是或者不是生物可侵蝕的。生物可侵蝕的材料在其應(yīng)用的流體環(huán)境 中至少部分溶解、降解、或者以其它方式腐蝕。優(yōu)選地，容器302的 材料不是生物可侵蝕的。通常，優(yōu)選的容器302的材料是適用于人類 植入的那些。優(yōu)選地，容器302的材料是非滲透性的，特別是在容器 302內(nèi)的制劑穩(wěn)定性對應(yīng)用的流體環(huán)境敏感時(shí)。適合于容器302的材 料的實(shí)例包括非反應(yīng)性聚合物或生物相容的金屬或合金。用于容器 302的非反應(yīng)性聚合物的實(shí)例包括但不限于丙烯腈聚合物例如丙烯腈 -丁二烯-苯乙烯三元共聚物；卣化的聚合物例如聚四氟乙烯、聚氯三 氟乙烯、四氟乙烯和六氟丙烯共聚物；聚酰亞胺；聚砜；聚碳酸酯； 聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯 -苯乙烯；和聚苯乙烯。容器的金屬性材料的實(shí)例包括但不限于不銹鋼、 鈦、鉑、鉭、金、和它們的合金，以及鍍金的鐵合金、鍍鉑的鐵合金、 鈷鉻合金和氮化鈦涂層的不銹鋼。對于尺寸決定性應(yīng)用、高有效載荷 能力、長持續(xù)時(shí)間應(yīng)用、和其中制劑對植入位置的體內(nèi)化學(xué)敏感的應(yīng) 用，優(yōu)選容器302由鈦、或具有大于60%(通常大于85 0鈦的鈦合金制
成o可以對流動(dòng)調(diào)節(jié)器200的直徑進(jìn)行選擇，使得流動(dòng)調(diào)節(jié)器 200可以壓配合到容器302的開口末端304中。還有可能在外殼202 的外表面220和容器302的內(nèi)表面310上包括特征例如螺紋，用于相 對于容器302固定流動(dòng)調(diào)節(jié)器200。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，不應(yīng)將其看作是限制本發(fā)
16明，除非本文中另有說明。圖3中說明的包含用于治療例如丙型肝炎的千擾素-co (IFN-05)的滲透遞送系統(tǒng)用以下組件裝配(i)由植入級鈦合金制成并 且在其末端具有底切的容器，(ii)包括兩個(gè)圓柱形片劑的滲透動(dòng)力物 質(zhì)，每個(gè)片劑主要包括具有纖維素和聚維酮粘合劑的氯化鈉鹽，(iii) 活塞，(iv)由聚氨酯制成并且具有與容器中的底切配合的保持凸紋的 半滲透性塞，(v)具有D形橫截面的螺旋形內(nèi)部流動(dòng)通道的流動(dòng)調(diào)節(jié) 器，直徑O. 25 mm，螺旋長度為35mm,和(vi)包括懸浮在非水媒介物 中的IFN-co的顆粒制劑的懸浮液制劑。將上述幾個(gè)滲透遞送系統(tǒng)的容器填充150 pL的懸浮液制 劑。將滲透遞送系統(tǒng)的半滲透性塞末端置于充滿磷酸鹽緩沖液(PBS) 的小玻璃管中，將滲透遞送系統(tǒng)的流動(dòng)調(diào)節(jié)器末端置于充滿含水釋放 介質(zhì)的小玻璃管中。將系統(tǒng)分別在5t:和30C存儲(chǔ)或保溫。在特定的 時(shí)間點(diǎn)，可以將釋放介質(zhì)除去并且更換新的溶液。使用反相高效液相 色譜法(RP-HPLC)對取樣的釋放介質(zhì)分析活性劑含量。圖4表示在6 月內(nèi)的IFN-co體外累計(jì)釋放。本發(fā)明可提供以下優(yōu)點(diǎn)。兩件式流動(dòng)調(diào)節(jié)器使得流動(dòng)調(diào)節(jié) 器的設(shè)計(jì)具有靈活性并且允許流動(dòng)調(diào)節(jié)器的可制造性。外殼與容器不 是整體的，并且使得能夠在將流動(dòng)調(diào)節(jié)器插入到容器中之前檢查流動(dòng) 調(diào)節(jié)器的通道。兩件式流動(dòng)調(diào)節(jié)器使得在將流動(dòng)調(diào)節(jié)器插入到容器中 的過程中對通道的另外的機(jī)械力最小化。兩件式流動(dòng)調(diào)節(jié)器允許在保 持共用的外套管的同時(shí)通過改變內(nèi)芯或流動(dòng)嵌入物上的通道而優(yōu)化流 動(dòng)通道尺寸的靈活性。盡管已經(jīng)參考有限的實(shí)施方案描述了實(shí)施方案，但是本領(lǐng) 域技術(shù)人員在了解本發(fā)明之后應(yīng)該理解，可以設(shè)計(jì)其它實(shí)施方案而不脫離本文公開的本發(fā)明的范圍。因此，本發(fā)明的范圍僅由隨附的權(quán)利 要求限制。
權(quán)利要求
1. 滲透遞送系統(tǒng)流動(dòng)調(diào)節(jié)器，包括構(gòu)造和布置用于定位在滲透遞送系統(tǒng)的容器的開口中的外殼；插入到所述外殼中的內(nèi)芯；和在所述外殼和內(nèi)芯之間限定的螺旋狀流動(dòng)通道，所述流動(dòng)通道適合于從滲透遞送系統(tǒng)的容器遞送活性劑制劑。
2. 權(quán)利要求l的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中流動(dòng)通道形成在與外殼的內(nèi)表 面配合的內(nèi)芯的外表面上。
3. 權(quán)利要求l的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中流動(dòng)通道形成在與內(nèi)芯的外表 面配合的外殼的內(nèi)表面上。
4. 權(quán)利要求l的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，另外包括設(shè)置在外殼和內(nèi)芯之間的 流動(dòng)嵌入物，其中在所述流動(dòng)嵌入物中形成流動(dòng)通道。
5. 權(quán)利要求4的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中外殼、內(nèi)芯、和流動(dòng)嵌入物由 惰性材料形成。
6. 權(quán)利要求5的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中惰性材料是非金屬材料。
7. 權(quán)利要求l的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中外殼和內(nèi)芯由惰性材料形成。
8. 權(quán)利要求7的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中惰性材料是非金屬材料。
9. 權(quán)利要求l的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中外殼密封嚙合所述內(nèi)芯。
10. 權(quán)利要求1的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中所述內(nèi)芯包括外側(cè)肩部，所述外殼包括內(nèi)側(cè)肩部，其中所述外側(cè)肩部和內(nèi)側(cè)肩部嚙合，以防止在 使用中內(nèi)芯從外殼排出。
11. 權(quán)利要求1的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中流動(dòng)通道的長度為10到50mm。
12. 權(quán)利要求1的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，其中流動(dòng)通道的有效截面直徑為 0. 1到0. 5 mm。
13. 滲透遞送系統(tǒng)，包括 容器；設(shè)置在所述容器的第一末端、用于選擇性地允許流體流動(dòng)進(jìn)入容 器的半滲透性塞；和設(shè)置在所述容器的第二末端的流動(dòng)調(diào)節(jié)器，所述流動(dòng)調(diào)節(jié)器包括 適合用于將包含在容器中的活性劑制劑遞送到所述滲透遞送系統(tǒng)在其 中起作用的流體環(huán)境中的內(nèi)部螺旋通道。
14. 權(quán)利要求13的滲透遞送系統(tǒng)，其中流動(dòng)調(diào)節(jié)器包括外殼和插 入到所述外殼中的內(nèi)芯，其中在所述外殼和內(nèi)芯之間限定螺旋通道。
15. 權(quán)利要求14的滲透遞送系統(tǒng)，其中流動(dòng)調(diào)節(jié)器被壓配合到容 器的第二末端中。
16. 權(quán)利要求14的滲透遞送系統(tǒng)，另外包括設(shè)置在容器內(nèi)并且可 以在其中移動(dòng)的隔離物，所述隔離物限定包含滲透動(dòng)力物質(zhì)的第一室 和包含活性劑制劑的第二室，其中所述第一室與半滲透性塞鄰接，第 二室與流動(dòng)調(diào)節(jié)器鄰接。
17. 權(quán)利要求13的滲透遞送系統(tǒng)，其中活性劑制劑包括干擾素-
18. 用于活性劑制劑的可植入遞送系統(tǒng)，包括 由不可滲透材料制成的容器；在容器中的包含滲透動(dòng)力物質(zhì)的第一室； 在容器中的包含活性劑制劑的第二室； 設(shè)置在容器的第一末端的、與第一室鄰接的半滲透性塞；和 設(shè)置在容器的第二末端的、與第二室鄰接的權(quán)利要求1-12中任一 項(xiàng)的流動(dòng)調(diào)節(jié)器。
19. 權(quán)利要求18的可植入的遞送系統(tǒng)，其中活性劑制劑包括干擾素-w 。
20. 權(quán)利要求18的可植入遞送系統(tǒng)，另外包括在滲透動(dòng)力物質(zhì)和 活性劑制劑之間的隔離物。
全文摘要
滲透遞送系統(tǒng)流動(dòng)調(diào)節(jié)器包括構(gòu)造和布置用于定位在滲透遞送系統(tǒng)的容器的開口中的外殼，插入到所述外殼中的內(nèi)芯，和在外殼和內(nèi)芯之間限定的螺旋狀的流動(dòng)通道。所述流動(dòng)通道適用于從滲透遞送系統(tǒng)的容器中遞送活性劑制劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101453982SQ200780018756
公開日2009年6月10日 申請日期2007年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月30日
發(fā)明者M·A·德斯賈丁, P·C·贊莫拉, P·E·德拉瑟納, S·D·勞滕巴赫 申請人:精達(dá)制藥公司