專利名稱：：延長釋藥的多微粒口服藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的領(lǐng)域是具有適于口服給藥的藥物活性成分(PA)的改善釋放的藥物劑型，所述劑型含有至少一種PA,能夠在醇溶液中維持PA的改善釋放，即，在醇的存在下不發(fā)生快速劑量傾卸；此外，它們包4舌4元濫用(antim6suage)手,殳。所考慮的PA是藥物和/或獸醫(yī)PA，例如被歸入麻醉劑、止痛劑或鎮(zhèn)靜劑類的那些。這些PA的濫用能夠引起藥癮相關(guān)行為。本發(fā)明更具體地涉及上一段所針對的類型的藥物劑型，其包含多個儲庫微粒。本發(fā)明甚至更具體地涉及在給藥期間勸誡不大量飲酒的藥物劑型。本發(fā)明所針對的目的是改進多微粒藥物劑型，其被設(shè)計用來抵抗對其濫用的企圖，改進之處在于防止患者在大體積醇溶液的存在下遭受快速劑量傾卸。本發(fā)明還涉及上述藥物劑型的制備方法。
背景技術(shù)：
：對于給藥，改善釋放的藥物劑型的優(yōu)勢是眾所周知的。它們尤其可以徹底確保覆蓋治療需要，因為與速釋劑型的情形相比，有用的PA血漿濃度能夠維持更長的時間段。此外，它們可以限制PA血漿濃度峰的高度和數(shù)量，這降低了藥物的毒性和/或減小了其副作用。在這方面，改善釋放的劑型的優(yōu)勢對于治療窗口窄的活性成分而言尤其顯著。此外，由于其作用的持續(xù)時間延長，這些體系能夠限制日攝入量，這減少了對患者的束縛并提高了治療順應(yīng)性。因此人們一直在尋求延長藥物作用的體系，而且有關(guān)該目標(biāo)的參考文獻為數(shù)眾多。在這方面，Buri、Puisieux、Doelker和Benoit的著4乍Formes尸Aarwiacei/"々wesA^wve〃es1('奇秀##^^^)，Lavoisier1985,p175-227,可以作為參考。然而，在大量攝入酒精的同時給予改善釋放(即MR，對應(yīng)于英文moAy^/"/ea")的藥物劑型似乎能夠引起PA在患者中的加速和潛在危險釋放。對于諸如基于阿片制劑的止痛劑，由大劑量PA的太快釋放以及同時消費酒精引起的副作用導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，所述后果有時甚至能夠使患者的生命預(yù)后十分危險。因此，改善釋;^文的劑型必須能夠理想地防止PA在醇溶液中的意夕卜^j力口速釋》欠。此外，改善釋放的劑型必須能夠阻止某些活性成分如阿片制劑的有意濫用，所述濫用造成真正的公共健康問題。有意濫用主要在藥癮和化學(xué)品依賴的情形中遇到。在這兩種情形中，有濫用口服固體藥物意圖的個體通常會致力于從改善釋放的劑型中提取PA以獲得快速起效的物質(zhì)。MR藥物劑型必須給三種有意濫用方法設(shè)置障礙1.吸入或口服事先組方為速釋粉末的劑型。2.腸胃外注射含有從MR劑型中提取的PA的小體積液體。3.口服給予含有溶解形式的PA的飲料。對于情形2)和3)，從固體口服藥物生產(chǎn)液體形式通常包括在水相和有才幾相中提取目標(biāo)PA的步驟。這種提取通常通過破;f進行。給藥方法l)通過吸入或2)通過注射特別適合于吸毒者，因為它們是可以加速PA的作用并促進其在體內(nèi)迅速吸收的方法。當(dāng)通過破碎獲得的粉末經(jīng)鼻吸入或溶于水中并注射時，PA的期望作用-興奮感或欣快感，非常迅速地并以加劇的方式表現(xiàn)出來。方法3)還構(gòu)成特別嚴(yán)重的濫用，這影響青少年，并與止痛的PA尤其是與嗎啡和阿片衍生物有關(guān)。使用高酒精飲料和阿片止痛劑特別是羥考酮，通過某些操作，能夠提取阿片止痛劑，然后這能夠被吸毒者吸食。還能夠在不按處方規(guī)定迅速吞咽而是在吞咽前咀嚼，從而繞開在胃中緩慢崩解的步驟并引起劑量傾卸時觀察到固態(tài)口服藥物的濫用。因此，除了可以延長和/或延遲PA吸收的釋放譜，MR釋放形式23必須使得能夠防止PA的有意或無意濫用。特別地，MR形式必須同時具備如下四種基本性質(zhì)a)必須不導(dǎo)致PA在醇溶液中可能發(fā)生的加速釋放，例如，在已經(jīng)意外吸食藥物和酒精飲料的患者中；b)必須難以破碎為速釋4分末的形式，以便例如防止PA的吸入；c)必須難以在小體積的液體中提取，從而防止腸胃外注射PA;甚至在長時間接觸后防止口服給予IR形式的PA。為了避免酒精存在下的嚴(yán)重劑量傾卸，所述劑量傾卸尤其可以由有意或無意的濫用導(dǎo)致未公開的申請FR0650566描述了能夠抵抗醇存在下的意外劑量傾卸的多微粒藥物劑型，尤其是為了應(yīng)對健康專家的憂慮，健康專家要面對由患者體內(nèi)劑量傾卸引起的事故，所述患者在已經(jīng)在攝入大量酒精的同時攝入延長釋藥的藥物劑型。該申請FR0650566的教導(dǎo)具有相當(dāng)大的進步，因為它提出了對上述問題a)的第一解決辦法。然而，它沒有提出問題b)、c)和d)的任何解決辦法。未公開的申請FR0553437描述了被設(shè)計用來抵抗濫用尤其是有意濫用的多微粒藥物劑型。這些濫用口服藥物的欺詐形式包括各種步驟(破碎、提取)，并且所述申請描述了控釋口服劑型，其包括抗濫用的手段-包衣的PA微粒包含抵抗破碎的包衣層；-另外，該申請的藥物劑型含有粘度劑，其使得如果可能的話，也難以在液體介質(zhì)中提取PA。-最后，它們?nèi)芜x地含有淬滅劑。這些劑型具有對在小體積(例如2.5mL)的水或醇介質(zhì)中提取的抵抗性。然而，這些劑型不適于抵抗能夠在大體積醇介質(zhì)的存在下而發(fā)生的劑量傾卸。因此，該發(fā)明沒有提出能夠同時滿足上述四個條件a)、b)、c)和d)的技術(shù)方案。在這種背景下，必須注意到，亟需用于口服給予PA的改善釋放的多微粒藥物劑型，其首先能夠在醇溶液(無意的或意外的濫用)中維持PA的改善釋放，其次能夠抵抗有意濫用的企圖。發(fā)明目的本發(fā)明的一目的是提供新穎的口服固體藥物，其滿足上述規(guī)范。本發(fā)明的另一目的是提供新穎的口服固體藥物，其在醇溶液中不發(fā)生PA釋放的顯著加速，并具有使PA的濫用非常困難甚至不可能的手段。本發(fā)明的另一目的是提供新穎的口服固體藥物，其在醇溶液中不發(fā)生PA釋放的顯著加速，通過破碎或在小體積的溶劑中提取PA之后，其濫用會變得困難或甚至不可能。本發(fā)明的另一目的是提供新穎的口服固體藥物，其具有如下特征畫在正常給藥條件下，這些口服固體藥物具有例如12或24小時的治療效果；-PA濫用性提取的任何企圖都將導(dǎo)致非速釋形式或難以使用的提取物，即使在攝入藥物之后，PA進入血流的快速吸收也將不可能。本發(fā)明的另一目的是提供新穎的口服固體藥物，其可以防止欺詐性濫用其所含PA的性質(zhì)，從而使其難以在治療范圍之外口服、經(jīng)鼻和/或通過注射(靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)等)給藥。本發(fā)明的另一目的是提供新穎的口服固體藥物，其可以防止濫用，同時確?；颊哒５剡_到治療質(zhì)量，特別是按照所述個體需要的劑量。本發(fā)明的另一目的是提供生產(chǎn)口服固體藥物的方法，所述口服固體藥物抵抗醇存在下的劑量傾卸，并包含抗濫用手段。定乂為了本發(fā)明公開內(nèi)容的目的-改善釋;汰的形式或MR形式是同義詞并包括。儲庫體系，即，其中PA的釋放通過圍繞PA的包衣來控制的體系；?；|(zhì)體系，其中在基質(zhì)如基于聚合物的基質(zhì)中通過擴散和/或侵蝕來釋放緊密分散的PA。隱"活性成分，，及其縮寫"PA，，表示單一活性成分或若千活性成分的混合物。所述PA可以為游離形式，或者為鹽、酯、水合物、溶劑化物、多晶形物、異構(gòu)體或其它藥物可接受的形式；-攝取的酒精可以來自于不同的酒精飲料或飲料，如啤酒、葡萄酒、雞尾酒、烈酒或它們的混合物；陽除非另有說明，在體外，術(shù)語"酒精，，表示乙醇，術(shù)語"醇溶液，，或者"醇介質(zhì)"表示乙醇的水溶液；-"儲庫微粒"表示包含PA的微粒，所述微粒各自被至少一種能夠改善PA的釋^i:的包衣包裹；-"PA的微粒"一律表示包含不需要包衣的PA的儲庫微粒和/或微粒;-"粘度劑微粒，，表示包含至少一種粘度劑和任選地除PA之外的其它賦形劑的微粒；-"淬滅劑，，表示能夠與PA相互作用并使之鈍化的配合劑、去活化劑或鈍化劑、螯合劑、沉淀劑或清除劑；-"淬滅劑微粒"包含至少一種淬滅劑和任選地除PA之外的其它賦形劑的微粒；-"微粒"一律表示單獨的儲庫微粒、未包衣的PA纟鼓粒、PA微粒、粘度劑微粒和淬滅劑微粒，或它們的混合物；-體外溶出曲線的繪制如歐洲藥典所示(第5版，§2.9.3)，其中描述了常用的溶出介質(zhì)。為了模擬吸收了大量酒精的個體的胃液，通過加入乙醇改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)(適量的10%體積比至40%體積比)；-術(shù)語"改善的釋放"表示如下所述的PA的體外釋放'.在大于0.75小時，優(yōu)選大于1小時，更優(yōu)選大于1.5小時的時間內(nèi)釋放75%的PA。釋放改善的藥物劑型能夠包含例如速釋階段和緩釋階段。改善的釋放尤其能夠是延長和/或延遲釋放。釋放改善的藥物劑型在本領(lǐng)域中是公^口的；參,照，侈寸^口，Remington:T7esc/ewceawdpn2c"ceq/"http://ar附flcy(藥劑學(xué)科學(xué)與實踐)，196me6dition，MackpublishingCo.，Pennsylvanie，USA;-"速釋"是指釋放不是改善釋放的類型，并表示通過劑型使大部分26PA在相對較短的時間內(nèi)釋放在0.75小時內(nèi)，優(yōu)選30分鐘內(nèi)釋放至少75%的PA;-兩種溶出曲線的相似性使用歐洲藥物評價機構(gòu)(EuropeanDrugEvaluationAgency)6勺文^f牛"Qualit6desproduits^lib6rationmodifi6e，，(改善釋放的制品的質(zhì)量)中定義的相似性因子f2進行評估，參考文獻CPMP/QWP/604/96(附件3)。&值在50至100之間表示兩種溶出曲線相似；-"團塊，，或"顆粒"涉及包含通過試劑D彼此連接的多個微粒并任選地包含其它賦形劑的結(jié)構(gòu)，團塊或顆粒的直徑優(yōu)選小于8000/mi;-本發(fā)明的多微?？诜幬飫┬陀纱罅苛叫∮?毫米的微粒構(gòu)成。除非另有說明，本公開內(nèi)容中涉及的微粒直徑為體積平均直徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠提供這些多微粒劑型并將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏慰山邮艿乃幬飫┬停缙瑒?、明膠膠嚢劑、袋劑和待重構(gòu)的懸浮劑；-術(shù)語"單元劑型"用來表示含有一劑量PA的藥物劑型，所述PA能夠為例如片劑、明膠膠嚢劑、袋劑和待重構(gòu)的懸浮劑的形式。畫術(shù)語"劑量傾卸，，或"快速劑量傾卸，，用來表示經(jīng)口攝取后PA劑量的立即的或顯著加速的和不期望的釋放。發(fā)明簡述為了達到自己設(shè)定的目的，本發(fā)明人必須找到以上列出的各種問題的解決方案，并將它們同時應(yīng)用到單一劑型中，因為，為了應(yīng)付濫用的主要途徑，藥物劑型必須難以^^碎，其PA必須難以用多種溶劑并以多種體積提取。本發(fā)明的藥物劑型使用無害而且經(jīng)濟的物理化學(xué)手段(這些是藥理學(xué)中性的化合物，并被多種藥典和注冊機構(gòu)批準(zhǔn)作為賦形劑)。本發(fā)明的一目的是提供新穎的多微粒藥物劑型，其能夠在被置于大量醇中時抵抗劑量傾卸；此外，該劑型能夠抵抗有意濫用(破碎、提取用于注射)的企圖。選擇用來測量MR藥物劑型對醇誘導(dǎo)的劑量傾卸的抵抗性的方法包括通過將濃度為10%或40%(v/v)的乙醇加入到溶出介質(zhì)中來改良MR藥物劑型溶出度的常規(guī)測試。最終體積的數(shù)量級為50至900mL。對于某些數(shù)量的MR藥物劑型，觀察到同時給予所述劑型與酒精飲料會導(dǎo)致PA釋放不期望的加速。期望的藥物劑型的譜必須滿足規(guī)范并且該譜取決于微粒的包衣。在這么做的過程中，必須避免最終產(chǎn)生不期望類型的行為，例如-不可控的溶出度曲線，尤其是不再完全受微粒的包衣所控制；-PA微粒抗破碎性能的損失；-醇存在下的劑量傾卸。值得贊揚的是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過明智地選擇賦形劑、賦形劑的比例以及使用賦形劑的方法可以獲得能夠與本申請所述規(guī)范相應(yīng)的制劑。換句話說，本發(fā)明人已經(jīng)能夠使由不同性質(zhì)的賦形劑所賦予的性能相一致，以便通過明智地選擇這些賦形劑(包衣賦形劑、粘度調(diào)節(jié)賦形劑、淬滅賦形劑等)中每一個的性質(zhì)、它們的位置(在微粒中、在粘合劑中、在顆粒中等)以及它們的含量，獲得與開始所述規(guī)范相應(yīng)的制劑。更具體地，本發(fā)明涉及包含儲庫型微粒的口服藥物劑型，所述口服藥物劑型具有至少一種PA的改善釋放，并且在醇的存在下不會發(fā)生劑量傾卸，即，所述口服藥物劑型抵抗醇尤其是大體積醇存在下的立即的PA劑量傾卸。此外，所述口服藥物劑型的組成和結(jié)構(gòu)可以防止該劑型所含PA的濫用，尤其是由于抗濫用手段。特別是，抗濫用手段至少包含抗破碎手段。在本發(fā)明的該藥物劑型中-防止在醇存在下PA劑量傾卸的手段包含至少一種試劑D,所述試劑D是藥物可接受的化合物，其在無醇的水介質(zhì)中的水合或溶劑化速率或水合或溶劑化能力比在醇溶液中大；以及-至少部分PA包含在含有包衣層R的包衣微粒中，所述包衣層R確保PA的改善釋》文，同時使包衣的PA微粒對石皮碎具有抵抗力，以1更防止濫用；-以及，任選地，至少一種粘度劑V;-以及，4壬選i也，至少一種淬滅劑Q。特別地，本發(fā)明的口服藥物劑型在醇溶液中釋放50%PA的時間與在無醇的水介質(zhì)中測得的釋放50%PA的時間相比，減少不超過3倍。本發(fā)明還涉及用于獲得口服固體藥物劑型的方法，所述藥物劑型抵抗通過破碎和醇提取的濫用。附圖簡述圖1:實施例3中制備的微粒的溶出度完整的□:-皮碎的圖2:實施例4中制備的明膠膠嚢的溶出度□:在40%乙醇中■:在0.1NHC1中圖3:實施例6中制備的片劑的溶出度□:在40%乙醇中■:在0.1NHC1中圖4:實施例8中制備的片劑的溶出度■:在0.1NHC1中A:在0.1NHCl/EtOH(90/10v/v)中圖5:實施例9中制備的片劑的溶出度■:在0.1NHC1中A:在0.1NHCl/EtOH(90/10v/v)中圖6:實施例10中制備的片劑的溶出度■:在0.1NHC1中□:在0.1NHCl/EtOH(60/40v/v)中圖7:實施例10中制備的片劑的溶出度■:在0.1NHC1中□:在0.1NHCl/EtOH(80/20v/v)中EtOH代表乙醇。發(fā)明詳述本發(fā)明的口服藥物劑型具有抗濫用性能；其包含儲庫型微粒，并且在水溶出介質(zhì)和醇溶液中均能改善pa的釋放。包衣的PA微粒改善釋;改的包衣pa孩i粒是每一個都用至少一種包衣料(例如包含至少一種聚合物)包裹的微粒，所述包衣料按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的才支術(shù)沉積。在這方面，已經(jīng)提到過的Buri，^a/.:Forw&sP/flma園爭^M睛fc(齊秀游^/型)，Lavoisier1985，p175-227,可以作為參考。本發(fā)明的藥物劑型是多微粒藥物劑型；其尤其包含具有核的儲庫微粒，所述核包含用包衣料包衣或薄膜包衣的PA。這種PA核或PA孩t粒可以是-粉狀的粗(純)PA,和/或_與多種其它成分混合的PA的基質(zhì)顆粒，和/或-載體化顆粒(granu16support6)，例如被至少一層含PA的層包裹的諸如纖維素或糖的中性載體。對于基質(zhì)顆粒，基質(zhì)含有PA并且任選地含有其它藥物可接受的賦形劑，如粘合劑、表面活性劑、崩解劑、填充劑或pH控制劑或調(diào)節(jié)劑(緩沖劑)。對于載體化顆粒，含有PA的層任選地包含其它藥物可接受的賦形劑，如粘合劑、表面活性劑、崩解劑、填充劑或pH控制劑或調(diào)節(jié)劑(緩沖劑)。中性載體能夠由蔗糖(sucrose)和/或蔗糖(saccharose)和/或葡萄糖和/或乳糖和/或蔗糖/淀粉混合物構(gòu)成。中性載體也能夠是纖維素微球或任何其它藥物可接受的賦形劑顆粒。作為中性載體的非限制性實例，可以由黃原酸膠、瓜耳膠、磷酸鈣或碳酸鈣顆粒制成。有利地，中性載體的平均粒徑為1/mi至800]Ltm，優(yōu)選為20/mi至500拜。PA微粒的包衣有利地，包衣的PA樣i粒包含至少一包衣層R,單一包衣層R更好，所述R確保PA的改善釋放，同時使包衣的PA微粒對破碎具有抵抗力以便防止濫用。更優(yōu)選地，包衣層R的設(shè)計使得其可以在破碎的情況下維持至少部分包衣微粒的非立即的(即改善的)釋放，所述包衣微粒具有PA的改善釋放。本文預(yù)計的破碎例如可以是根據(jù)濫用的犯罪者的常用技術(shù)進行的任何石皮碎，即，尤其是扦/臼、咖啡豆的磨具、兩勺間的石皮^爭、咬/口且嚼等。30根據(jù)一有利的實施方案，包衣層R的設(shè)計使得其可以在破碎的情況下維持至少40%,優(yōu)選至少60%，更優(yōu)選至少80%的包衣微粒的改善釋放，所述包衣微粒用于PA的改善釋放。優(yōu)選地，抗^^淬包衣層R包含-至少一種不溶于消化道流體的成膜(共)聚合物Al;-至少一種不溶于消化道流體的(共)聚合物A2;-至少一種增塑劑A3;-任選地，至少一種表面活性劑和/或至少一種潤滑劑和/或至少一種無機填充劑和/或至少一種有機填充劑A4。根據(jù)本發(fā)明的純示意性而非限制性的選擇-Al選自°水不溶性纖維素衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，°丙烯酸聚合物，例如，(曱基)丙烯酸共聚物和烷基(例如曱基)酯共聚物、具有至少一個季銨基團的丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯共聚物(優(yōu)選至少一種烷基(曱基)丙烯酸酯共聚物和三曱基氨乙基曱基丙烯酸酯氯化物共聚物)，尤其是以商標(biāo)EudragitRS和/或EudragitRL出售的產(chǎn)品，。聚(乙酸乙烯酯)，°及它們的混合物；-A2選自。含氮(共)聚合物，優(yōu)選選自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-內(nèi)酰胺，。水溶性纖維素衍生物，。聚乙烯醇(PVA),。聚環(huán)氧烷，優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷(PEO),°聚乙二醇(PEG)，°及它們的混合物；尤其優(yōu)選PVP;-A3選自°十六烷醇酯，°甘油及其酯，優(yōu)選選自乙?；视王?、一硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油脂，°鄰苯二曱酸酯，優(yōu)選選自鄰苯二曱酸二丁酯、鄰笨二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸二曱酯、鄰苯二曱酸二辛酯，°檸檬酸酯，優(yōu)選選自檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯，°癸二酸酯，優(yōu)選選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，°己二酸酯，°壬二酸酯，°苯曱酸酯，°植物油，°反丁烯二酸酯，優(yōu)選反丁烯二酸二乙酯，°蘋果酸酯，優(yōu)選蘋果酸二乙酯，°草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，°琥珀酸酯，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，°丁酸酯，°十六烷醇酯，°丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯，°蓖麻油(這是特別優(yōu)選的)，°及它們的混合物；A4選自°陰離子表面活性劑，優(yōu)選選自脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或;威土金屬鹽，°和/或非離子表面活性劑，優(yōu)選選自聚氧乙烯化的油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，°聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，。聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，。聚山梨醇酯，°聚氧乙烯化的蓖麻油衍生物，°硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸釣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，32°硬脂基反丁烯二酸鹽，優(yōu)選硬脂基反丁烯二酸鈉，°山崳酸甘油酯，°滑石，。膠態(tài)二氧化硅，°二氧化鈦，二氧化鎂，°膨潤土，°微晶纖維素，°高嶺土，°硅酸鋁，°及它們的混合物，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選變體，包衣層R含有如下組分-Al選自水不溶性纖維素衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，-A2選自°含氮(共)聚合物，優(yōu)選選自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-內(nèi)酰胺，°水溶性纖維素衍生物，。聚乙二醇(PEG)，°及它們的混合物；陽A3選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油及它們的混合物；-A4選自非離子表面活性劑，優(yōu)選選自。聚氧乙烯化的油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，°聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，。聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，°聚山梨醇酯，°硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鎂，°及它們的混合物，有利地，對于包衣層R的每一組分Al、A2、A3和A4，其質(zhì)量m(作為總質(zhì)量Al+A2+A3+A4的百分?jǐn)?shù))為33對于Al:10^90，優(yōu)選15Sm^80,更優(yōu)選60Sm^80;對于A2:2Sm^50，優(yōu)選3Sm^40,更優(yōu)選5Sm^25;對于A3:1Sm^30，伊0選2Sm^20，更優(yōu)選5Sm^15;對于A4:0Sm^40，優(yōu)選0《m^30，更優(yōu)選0Sm^20。相對于包衣的PA微粒的總質(zhì)量，包衣層R占質(zhì)量份Tp，所述Tp以干基的重量百分?jǐn)?shù)表示，使Tp215;優(yōu)選為30至60,更優(yōu)選40至60,45至55或大約50更好。優(yōu)選地，包衣的PA孩i粒的體積平均直徑小于或等于1000Atm,優(yōu)選為50拜至800拜，更優(yōu)選100/xm至600/mi,100/xm至權(quán)拜更好。除非另有說明，微粒的直徑為體積平均直徑。用于制備PA微粒的技術(shù)是常規(guī)技術(shù)，例如流化空氣床噴霧包衣技術(shù)、濕法制粒、壓制、擠出-滾圓。試劑D本發(fā)明的藥物劑型包含至少一種試劑D,所述試劑D是藥物可接受的化合物，其在無醇的水介質(zhì)中的水合或溶劑化速率或水合或溶劑化能力比在醇溶液中大。它可以是-在水中的溶解速率比在醇溶液中大的組合物；-在水中可溶而在醇'溶液中不;容的化合物；-或者在水或醇溶液中不溶，但是在水中比在醇溶液中更易膨脹或膨脹更快的化合物。優(yōu)選地，試劑D選自-纖維素衍生物，例如曱基纖維素，(羥基)(烷基)纖維素，(例如羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羥乙基纖維素)，羧基烷基纖維素(例如羧曱基纖維素)及其鹽，纖維素(粉末或微晶)，交聯(lián)的羧基烷基纖維素交聯(lián)的羧甲基纖維素(例如交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)，-聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧丙烷)，-多糖，例如天然淀粉(例如玉米、小麥或馬鈴薯淀粉)或改性淀粉(例如用羥乙酸鈉改性)，海藻酸及其鹽，如海藻酸鈉，波拉克林鉀，瓜耳膠，角叉菜膠，普魯蘭多糖，果膠，殼聚糖及其衍生物，及它們的混合物，-蛋白，例3口明膠，白蛋白，酪蛋白，乳^求蛋白，及它們的混合物，-粘土，如膨潤土、鋰藻土(l叩onite)及它們的混合物。甚至更優(yōu)選地，試劑D選自-(羥基)(烷基)纖維素，(例如羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羥乙基纖維素)，-曱基纖維素，-羧基(烷基)纖維素及其鹽，-瓜耳膠，-角叉菜膠，及它們的混合物。試劑D能夠以不同的方式彼此任選組合地并入根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型中。它可以是-PA核(或未包衣的PA微粒)的組分之一在微粒的中性載體中，和/或在包含PA并沉積于微粒的中性載體上的層中，和/或在包含PA的顆粒中；和/或-樣史粒的包衣的組分之一；和/或-與微粒的混合物或者在包含PA微粒的顆粒劑、丸劑、片劑的結(jié)合相中，和/或在不同類型的微粒中，和/或在不同類型的顆粒中；和/或-整體式劑型的外部組分之一(例如明膠膠嚢的組分、片劑或明膠膠嚢的包衣)。才艮據(jù)本發(fā)明的第一實施方案，試劑D存在于PA核中或未包衣的PA^t粒中。優(yōu)選地，^L粒核中試劑D的比例為PA核總質(zhì)量的5%至70%,優(yōu)選15%至60%。在本發(fā)明的第二實施方案中，試劑D包含于微粒的包衣中。在這種情況下，試劑D能夠在控制擴散的包衣內(nèi)側(cè)或者外側(cè)單獨構(gòu)成包衣層。也能夠?qū)⑵渑c控制PA的改善釋放的包衣的組分Al、A2、A3和任選的A4混合。優(yōu)選地，包衣中試劑D的比例為包衣總質(zhì)量的3%至30%，優(yōu)選10%至20%。以優(yōu)選的方式選擇下列化合物聚合物Al為乙基纖維素，聚合物A2為PVP，增塑劑A3為蓖麻油，A4為泊洛沙姆，試劑D選自瓜耳膠、羥乙基纖維素、曱基纖維素、羥丙曱纖維素和羧曱基纖維素鈉及它們的混合物。根據(jù)第三實施方案，試劑D包含于包含PA微粒的顆粒劑或丸劑或片劑的結(jié)合相中。顆粒劑、丸劑或片劑可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的技術(shù)如制粒、擠出或者壓縮而得到。試劑D作為與微粒的混合物存在，其比例為混合物總質(zhì)量的0.5%至30%w/w,優(yōu)選0.5%至25%w/w，甚至更優(yōu)選1%至20%w/w。根據(jù)第四實施方案，試劑D至少部分為微粒形式，或者優(yōu)選地為與含有PA的顆粒不同的顆粒的形式。例如，包衣的PA微粒按照常規(guī)技術(shù)制粒，并單獨制備相同粒徑和相同密度的顆粒，所述顆粒還能夠含有粘度劑和/或淬滅劑(見下文)。根據(jù)第五實施方案，試劑D是構(gòu)成包含微粒的明膠膠嚢材料的組分之一。根據(jù)第六實施方案，試劑D包含在沉積于含有微粒的明膠膠嚢或者含有微粒的片劑上的包衣中。例如，明膠膠嚢基于明膠而且包衣含有羧曱基纖維素鈉和/或羥乙基纖維素作為試劑D,其量基于空明膠膠嚢的重量優(yōu)選為25%w/w。對于第五和第六實施方案，可以在明膠膠嚢或者片劑上沉積罩層(couchedefinition)。對于試劑D而言，各種實施方案能夠相互組合。在這樣的情況下，完全可以預(yù)計每一示出的實施方案都并入多種的試劑D。粘度劑V粘度劑V選自可溶于如下至少一種溶劑的粘度劑水、醇類、酮類、及它們的混合物，這種或這些試劑能夠增加提取溶劑的粘度以便抵抗濫用，尤其是通過注射的濫用。術(shù)語"水"在此旨在表示任何水性溶劑，如狹義的水、或任何水性溶液，例如有機酸(例如乙酸)的水溶液、鹽溶液、蘇打水或飲料。術(shù)語"醇類，，在此旨在表示單獨或彼此混合的所有醇，術(shù)語"酮類，，用來表示單獨或彼此混合的所有酮。優(yōu)選地，粘度劑V選自如下聚合物-聚(甲基)丙烯酸及它們的衍生物，和/或-聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇)，和/或-聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷)，和/或-聚乙烯吡咯烷酮，和/或-明膠，和/或-多糖，優(yōu)選選自海藻酸鈉、果膠、瓜耳膠、黃原酸膠、角叉菜膠、吉蘭糖膠和纖維素衍生物(尤其是羥丙曱纖維素、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素)-及它們的混合物。有利地，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選變體，粘度劑V選自-聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷)，和/或-黃原酸膠，和/或-纖維素衍生物(尤其是羥丙基纖維素)，-及它們的4汙生物。根據(jù)本發(fā)明的一實施方式，粘度劑v是聚環(huán)氧乙烷，其具有高分子量，例如分子量為1百萬g/mo1至8百萬g/mo1,例如2百萬g/mo1、5百萬g/mo1或7百萬g/mo1。根據(jù)優(yōu)選實施方式，粘度劑V能夠增加可能用于提取的液體的粘度，以便俘獲粘性介質(zhì)中提取的PA。這種試劑V可以使提取液體的粘度增加到例如100mPa.s以上，優(yōu)選200mPa.s以上，甚至更優(yōu)選500mPa.s以上，1000mPa.s以上更好。根據(jù)本發(fā)明的一變體，粘度劑V在水相和有機相中提取的情況下均有效；例如，試劑V是親水和疏水化合物的混合物，以便保證提取液體的高粘度(例如mPa.s),無論后者是水性的還是有機的。調(diào)節(jié)試劑V的量，使得2.5mL提取液體的粘度大于或等于100mPa.s。根據(jù)某些變體，在本發(fā)明的藥物劑型中，至少一種粘度劑V:-存在于微粒中和/或微粒上，-和/或以游離態(tài)存在，即，不包含在微粒中或不被微粒支持。有利地，粘度劑主要為與PA微粒不同的微粒形式。當(dāng)藥物劑型是分離的形式(明膠膠嚢、袋劑、待重構(gòu)的懸浮劑)時，粘度劑的微粒的密度和粒徑與PA纟敬粒的密度和粒徑相當(dāng)。例如，粘度劑V和PA微粒具有相似的粒徑分布和相似的密度。因此，不能將它們與PA微粒分開，尤其是通過常規(guī)手段如篩分或離心。當(dāng)本發(fā)明的藥物劑型包含顆粒，所述顆粒首先含有PA微粒，其次所述顆粒含有任選地與試劑D組合的粘度劑V的顆粒時，所述顆粒優(yōu)選具有相似的粒徑分布、相似的密度、相似的形狀和相似的顏色。因此，包含粘度劑和/或試劑D的顆粒無法在物理上與PA顆粒區(qū)分開，從而阻止通過任何適當(dāng)物理手段對其進行篩分。淬滅劑Q當(dāng)多微粒藥物劑型包含至少一種活性成分的鹽或包含具有可在溶液中電離的功能的活性成分時，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包括向所述藥物劑型中加入至少一種淬滅劑Q。選擇淬滅劑Q使得其在企圖提取期間與PA在水性或水性-醇溶液中形成難溶配合物。為了本發(fā)明的目的，淬滅劑Q是以游離形式即非配合的形式存在于藥物劑型中的試劑。術(shù)語"非配合的"表示在固體藥物劑型中的淬滅劑Q和活性成分PA的鹽之間沒有配合或化學(xué)相互作用。當(dāng)PA的鹽和淬滅劑Q同時處于溶劑中時，例如在提取PA的違法企圖的情況下，淬滅劑Q能夠在所述溶劑中誘導(dǎo)與PA的鹽的配合或化學(xué)相互作用。為了本發(fā)明的目的，當(dāng)淬滅劑Q能夠在至少一種常規(guī)溶劑中誘導(dǎo)淬滅劑Q與PA的鹽的配合時，認(rèn)為其"能夠誘導(dǎo)與PA的鹽的配合"，所述溶劑選自水和水溶液如水-乙醇混合物、醇、酒精飲料、蘇打水、醋、過氧化氫水溶液及它們的混合物。有利地，淬滅劑Q能夠在一種以上的這些常規(guī)溶劑中誘導(dǎo)PA的鹽的配合。包括常規(guī)用途在內(nèi)的用于俘獲PA尤其是止痛的PA的淬滅劑Q是無害的。這些是被多種藥典和機構(gòu)批準(zhǔn)用于注冊藥物的藥理學(xué)惰性物質(zhì)。在本發(fā)明的一藥物劑型中，至少一種淬滅劑Q:-存在于無PA的微粒中，和/或-存在于^f效粒上，和/或-以游離態(tài)存在，即不包含在微粒中或不被微粒支持。優(yōu)選地，在本發(fā)明的藥物劑型中，淬滅劑Q存在于與至少第二相分離的第一相中，所述第二相含有至少一種PA的鹽。例如，藥物劑型包含不同的PA的鹽的微粒和淬滅劑Q的微粒。有利地，所述微粒具有相似的粒徑分布和相似的密度，并且不可能通過篩分彼此分開。優(yōu)選地，淬滅劑Q包含鹽，所述鹽含有能夠在溶液中與PA形成配合物的離子。這些離子優(yōu)選為極性與溶液中的PA極性相反的有機離子在溶液中PA如果是陰離子，則淬滅劑Q包含有機陽離子、金屬陽離子或其混合物。類似地，如果溶液中的PA為陽離子，則淬滅劑Q包含有機陰離子。例如，可以提及下列具有有機陰離子的鹽-陰離子有機鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉-陰離子聚合物，如(曱基)丙烯酸共聚物(例如EudragitS和EudragitL)、交聯(lián)的聚丙烯酸(例如卡波普)、羧甲基纖維素及其衍生物、交聯(lián)的羧曱基纖維素及其衍生物和其它多糖(例如藻酸鹽、黃原酸膠或阿拉伯膠)、藻酸(磺酸)丙二醇酯；-一價或多價鹽，如葡糖醛酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、三硅酸鹽、反丁烯二酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、磺酰胺、丁磺氨；-急化脂肪酸，如乙酸、琥珀酸、檸檬酸、硬脂酸、棕櫚酸的鹽，以及自乳化單油酸甘油酯；-聚氨基酸、蛋白或肽，如白蛋白、酪蛋白、球蛋白和酶；-及它們的混合物。在另一實施方案中，與溶液中的PA極性相反的離子是金屬陽離子、有機陽離子或其混合物。例如，可以提及下列含有有機或金屬陽離子的鹽-陽離子鹽，如金屬Ca、Fe、Mg或Zn的丁石黃氨、乙酸鹽、己二酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、氟化物、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、氫氧化物、碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、氧化物、磷酸鹽、三硅酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、》黃酰胺、酒石酸鹽；-有機陽離子鹽，如季銨鹽，尤其是十四烷基三曱基溴化銨或芐索氯銨；-陽離子聚合物，如殼聚糖和(曱基)丙烯酸共聚物(例如，EudragitRS，EudragitRL或EudragitE);-聚氨基酸、蛋白或肽；-及它們的混合物。淬滅劑Q可以是離子交換樹脂，當(dāng)PA為陽離子時優(yōu)選強酸性陽離子交換樹脂，當(dāng)PA為陰離子時優(yōu)選強堿性陰離子交換樹脂。有利地，這樣的離子交換樹脂包含在與含有PA的第二相不同的第一相中。在本發(fā)明的一實施方案中，離子交換樹脂會是例如苯乙烯/二乙烯40基苯共聚物的衍生物。在本發(fā)明的一實施方案中，強酸性陽離子交換樹脂會是例如磺基苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物，如AmberliteIRP69,AmberliteIR69F(RohmandHaas);Amberlite200，Amberlite200C(RohmandHaas),或Dowex88(Dow)等。在本發(fā)明的一實施方案中，強堿性陰離子交換樹脂會選自例如具有季銨官能團的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物，如DuoliteAPI43(RohmandHaas),AmberliteIRA958,AmberliteIRP67(RohmandHaas)和Dowex22(Dow)。樹脂形式的淬滅劑Q還能夠選自曱基丙烯酸的交聯(lián)共聚物和二乙烯基苯的交聯(lián)共聚物或它們的鹽，如AmberliteIRP88和AmberliteIRP64(RohmandHaas)和DowexMAC-3(Dow)。離子交換樹脂形式的淬滅劑Q還能夠選自酚醛聚胺，如AmberliteIRP58(RohmandHaas)。還能夠預(yù)計這些不同樹脂的混合物。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，離子交換樹脂形式的淬滅劑Q位于與至少第二相分開的第一相中，所述第二相包含PA的鹽。例如，離子交換樹脂形式的淬滅劑Q包含在與含有PA的鹽的微粒不同的微粒中，PA微粒與離子交換樹脂形式的淬滅劑Q的微粒的形式能夠使它們具有相似粒徑分布和相似密度并使它們不能通過篩分分開。在本發(fā)明的第一優(yōu)選實施方案中，淬滅劑Q選自-陰離子有機鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；-陽離子有機鹽，如季銨鹽，尤其是十四烷基三曱基溴化銨或芐索氯銨；-強酸性陽離子交換樹脂或強堿性陰離子交換樹脂，其取決于PA的極性。在本發(fā)明的第二優(yōu)選實施方案中，淬滅劑Q選自-當(dāng)PA為陽離子時，強酸性陽離子交換樹脂AmberliteIRP69，AmberliteIR69F(RohmandHaas);Amberlite200，Amberlite200C(RohmandHaas)，或Dowex88(Dow)，及它們的混合物；-當(dāng)PA為陰離子時，強堿性陰離子交換樹脂DuoliteAP143(RohmandHaas),AmberliteIRA958,AmberliteIRP67(RohmandHaas)和Dowex22(Dow),及它們的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過計算俘獲單元劑型所含的全部或部分PA劑量所需的離子電荷的量來調(diào)節(jié)試劑Q的量。淬滅劑Q的量必須使其可以與足夠的PA配合以使在溶液中游離的剩余量的PA在違法使用的情況下不足以達到期望效果。優(yōu)選地，淬滅劑Q的量足以與單元劑量中的全部PA配合。游離態(tài)的賦形劑藥物劑型能夠任選地含有一種或多種游離態(tài)即不包含在PA微粒中或不由PA微粒支持的藥物可接受鹽，所述賦形劑使包衣的PA微粒對破碎具有抵抗力。-硬脂酸釣；-棕櫚酸硬脂酸甘油酯；-氧化鎂；-聚亞烷基二醇，例如聚乙二醇；-聚乙烯醇；-苯曱酸鈉；-硬脂酸；-玉米淀粉；-滑石；-膠態(tài)二氧化硅；-硬脂酸鋅/鎂；-硬脂酰富馬酸酯；-及它們的混合物。藥物劑型的描述優(yōu)選地，對于本發(fā)明的在水溶出介質(zhì)和醇溶液中均改善至少一種PA的釋放的口服藥物劑型，在醇溶液中釋放50%PA的時間-與在無醇的水介質(zhì)中測得的釋力文50%PA的時間相比，減少不超過3倍；-優(yōu)選與在無醇的水介質(zhì)中測得的釋放50。/。PA的時間相比，減少不超過2倍；-優(yōu)選與在無醇的水介質(zhì)中測得的釋放50。/。PA的時間相比，減少不超過1.5倍；-優(yōu)選根據(jù)如上定義的相似性因子f2，與在水介質(zhì)中測得的時間相似；-甚至在醇溶液中釋^:50%PA比在無醇的水介質(zhì)中釋放50%PA所用的時間更長。通常，本發(fā)明的藥物劑型包含a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R確保PA的改善釋放，同時l吏包衣的PA樣￡粒對破碎具有4氐抗力。4艮據(jù)相對于總質(zhì)量Al+A2+A3+A4的質(zhì)量百分比，包衣層R的組分A1、A2、A3和A4滿足以上所述的要求；b)至少一種試劑D，其比例為單元劑型總質(zhì)量的0.5%至30%w/w，優(yōu)選0.5%至25%w/w，甚至更優(yōu)選1%至20%w/w;c)任選地，至少一種粘度劑V,其比例為每單元劑型2mg至400mg，優(yōu)選5mg至200mg，甚至更優(yōu)選10mg至100mg;d)任選地，至少一種淬滅劑Q,調(diào)節(jié)所述淬滅劑Q的量以便俘獲包含在單元劑型中的全部或部分劑量的PA。根據(jù)優(yōu)選實施方式，淬滅劑Q包含在與PA微粒分開的相或微粒中。優(yōu)選地，粘度劑V包含在與PA微粒不同的微粒中。有利地，本發(fā)明的藥物劑型包含粘度劑V微粒和PA微粒，所述微粒具有相似的粒徑分布和相似的密度并且不能通過篩分彼此分開。才艮據(jù)本發(fā)明的實施方案1，包衣層R含有如下組分-Al選自水不溶性纖維素衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，-A2選自*含氮(共)聚合物，優(yōu)選選自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-內(nèi)酰胺，*水溶性纖維素衍生物，攀聚乙二醇(PEG),*及它們的混合物；-A3選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油，及它們的混合物；-A4選自非離子表面活性劑，優(yōu)選選自*聚氧乙烯化的油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，*聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，參聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，*聚山梨醇酯，*硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鎂，*及它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明的實施方案2，試劑D選自如下物質(zhì)-羥基烷基纖維素(例如羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羥乙基纖維素)，-曱基纖維素，-羧基(烷基)纖維素及其鹽，-瓜耳膠，-角叉菜膠，及它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明的實施方案3，粘度劑V選自-聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷)，和/或-黃原酸膠，和/或-纖維素衍生物(尤其是羥丙基纖維素)，-及它們的衍生物。根據(jù)本發(fā)明的實施方案3的變體，粘度劑V是聚環(huán)氧乙烷，其具有高分子量，例如分子量為1百萬g/mol至8百萬g/mol，例如2百萬g/mol、5百萬g/mol或7百萬g/mol。根據(jù)本發(fā)明的實施方案4，淬滅劑Q選自44-陰離子有機鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；-陽離子有機鹽，如季銨鹽，尤其是十四烷基三曱基溴化銨或芐索氯銨；-離子交換樹脂，優(yōu)選強酸性陽離子交換樹脂或強堿性陰離子交換樹脂。根據(jù)本發(fā)明的實施方案5，淬滅劑Q選自-當(dāng)PA為陽離子時，強酸性陽離子交換樹脂AmberliteIRP69，AmberliteIR69F(RohmandHaas);Amberlite200，Amberlite200C(RohmandHaas),或Dowex88(Dow)，及它們的混合物；-當(dāng)PA為陰離子時，強堿性陰離子交換樹脂DuoliteAP143(RohmandHaas),AmberliteIRA958，AmberliteIRP67(RohmandHaas)和Dowex22(Dow)，及它們的混合物。本發(fā)明的實施方案1至5能夠彼此組合。特別地，本發(fā)明的藥物劑型同時包含實施方案中1和2的包衣層R和試劑D。根據(jù)優(yōu)選變體，該藥物劑型還包含實施方案3的至少一種粘度劑V。最后，該藥物劑型能夠含有實施方案4或5的淬滅劑Q。當(dāng)然，本發(fā)明的最終的藥物劑型可以通過添加本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它常規(guī)成分尤其是如色料、顏料、防腐劑、香料及他們的混合物進行最優(yōu)化。根據(jù)優(yōu)選實施方案6，本發(fā)明的單元藥物劑型是片劑，其包含a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R確保PA的改善釋放，同時使包衣的PA微粒對破碎具有抵抗力。對于包衣層R的每一組分A1、A2、A3和A4，其質(zhì)量m(作為總質(zhì)量Al+A2+A3+A4的百分凄t)為對于Al:10Sm」90，優(yōu)選15Sm<80，更優(yōu)選60SmS80;對于A2:2Sm^50,優(yōu)選3Sm^40，更優(yōu)選5Sm^25;對于A3:1Sm^30，優(yōu)選2Sm^20,更優(yōu)選5Sm^15;對于A4:0Sm《40,優(yōu)選0Sm^30,更優(yōu)選0Sm^20;b)至少一種試劑D,其為與微粒的混合物，其比例為單元劑型總質(zhì)45量的1%至30%w/w，優(yōu)選2%至25%w/w,甚至更優(yōu)選2%至20%w/w;c)至少一種粘度劑V,其包含在與PA微粒不同的微粒中。粘度劑V的比例為每單元劑型2mg至400mg,優(yōu)選5mg至200mg,更優(yōu)選10mg至100mg;d)任選地，至少一種淬滅劑Q,其包含在與PA微粒和粘度劑微粒不同的微粒中。調(diào)節(jié)試劑Q的量以便俘獲包含在單元劑型中的全部或部分劑量的PA;e)以及，<壬選地，壓縮JU武形劑。根據(jù)本發(fā)明的實施方案7,實施方案6的片劑包含至少一種淬滅劑Q。關(guān)于本發(fā)明的實施方案6和7，可以參照本發(fā)明的實施方案1至5以確定包衣層R的組分Al、A2、A3和A4的性質(zhì)，試劑D的性質(zhì)，粘度劑V的性質(zhì)，以及任選地，淬滅劑Q的性質(zhì)。根據(jù)優(yōu)選實施方案8，本發(fā)明的單元藥物劑型是明膠膠囊，其包含a)PA,至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R確保PA的改善釋放，同時使包衣的PA樣i粒對破碎具有抵抗力。對于包衣層R的每一組分A1、A2、A3和A4，其質(zhì)量m(作為總質(zhì)量Al+A2+A3+A4的百分?jǐn)?shù))為對于Al:10Sm^90,優(yōu)選15Sm^80,更優(yōu)選60Sm^80;對于A2:2Sm^50,優(yōu)選3Sm^40，更優(yōu)選5Sm^25;對于A3:1《m^30，優(yōu)選2Sm《20,更優(yōu)選5Sm^15;對于A4:0Sm^40，優(yōu)選0Sm^30，更優(yōu)選0Sm^20;b)至少一種試劑D,其比例為單元劑型總質(zhì)量的0.5%至20%w/w，優(yōu)選0.5%至15%w/w，甚至更優(yōu)選1%至10%w/w;c)任選地，至少一種粘度劑V，其比例為每單元劑型2mg至400mg，優(yōu)選5mg至200mg，甚至更優(yōu)選10mg至100mg;d)任選地，至少一種淬滅劑Q，調(diào)節(jié)所述淬滅劑Q的量以便俘獲包含在單元劑型中的全部或部分劑量的PA。根據(jù)本發(fā)明的實施方案9,實施方案8的明膠膠嚢包含至少一種粘度劑V。根據(jù)本發(fā)明的實施方案10，實施方案9的明膠膠嚢包含至少一種淬滅劑Q。有利地，明膠膠嚢類型的藥物劑型包含粘度劑V的微粒和/或淬滅劑Q的微粒，所述微粒具有相似的粒徑分布和相似的密度并且不能通過篩分4皮此分開。關(guān)于實施方案8、9和10，可以參照本發(fā)明的實施方案1至5以確定包衣層R的組分Al、A2、A3和A4的性質(zhì)，試劑D的性質(zhì)，粘度劑V的性質(zhì)，以及任選地，淬滅劑Q的性質(zhì)。活性成分所用PA可以屬于例如下列活性物質(zhì)家族中的至少一種阿片制劑、鎮(zhèn)痛劑、止痛劑、止咳劑、抗焦慮劑、苯二氮卓類、減食欲劑、^t抑制劑、抗癲癇劑、抗偏頭痛劑、抗帕金4糴病劑、巴比妥酸鹽類、催眠劑、輕瀉劑、安定劑、精神興奮劑、親精神劑、鎮(zhèn)靜劑、安非他明類、興奮劑。更具體地，所用PA選自下列化合物醋托啡乙酰氧戊甲嗎啡、乙酰-a-曱基芬太尼、醋氫可待因、乙酰美沙醇、阿芬他尼、烯丙羅定、阿醋美沙朵、阿法美羅定、阿法美沙醇、a-曱基芬太尼、o;-曱基硫代芬太尼、阿法羅定、阿尼利定、阿托品、丁啡喃、千替啶、千嗎啡、/3-羥基芬太尼、0-羥基-甲基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美羅定、倍他美沙朵、]8-普羅啶、貝齊米特、丁丙諾啡、嗎苯丁酯、氯尼他秦、環(huán)佐辛、大麻、曱哌酮、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、嗎苯丁酯、地匹哌酮、二氫脫氧嗎啡、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬諾辛、雙氫可待因、二氫埃托啡、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二曱噻丁、地芬諾酯、羥蒂巴酚、依他佐辛、依索庚。秦、乙曱噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、愛岡寧、麻黃堿、乙曱噻丁、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氫可酮、氫嗎啡醇、氫化嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、烯丙左嗎喃、洛芬太尼、左美沙芬、左嗎拉胺、左芬啡烷、左嗎喃、美普他酚、曱基哌啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、曱基二氫嗎啡酮、哌曱酯、曱基-3-硫代芬太尼、曱基-3-芬太尼、麥托朋、嗎拉胺、嗎哌利定、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去曱美沙酮、烯丙嗎啡、去曱嗎啡、尼可待因、尼二氫可待因、尼可嗎啡、諾美沙朵、去曱可待因、去曱左啡諾、去曱美沙酮、去曱嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全石咸、苯嗎庚酮、苯哌利定、三曱利定、丙派利定、丙吡胺、丙氧吩、對氟芬太尼、噴他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈咪特、普羅庚嗪、心得安、丙哌利定、丙吡蘭、消旋曱啡烷、消旋嗎拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氫可酮、蒂巴因、硫代芬太尼、痛立定、三曱哌利啶、曲馬朵和其藥物可接受的鹽、酯、水合物、多晶形物和其異構(gòu)體，及它們的混合物。更具體地，所用的止痛PA選自鹽酸羥考酮、>琉酸嗎啡、鹽酸羥嗎啡酮、鹽酸二氫嗎啡酮、鹽酸二氫可待因酮和鹽酸曲馬朵。為了本發(fā)明的目的，應(yīng)以廣義的含義理解措辭"藥物制劑"，即特別包括獸醫(yī)或飲食制劑。根據(jù)其另一方面，本發(fā)明涉及包含多個如上定義的(包衣或未包衣的PA的；任選地，粘度劑的)微粒，例如至少500個，優(yōu)選1000至1000000個，甚至更優(yōu)選5000至500000個微粒。根據(jù)其另一方面，本發(fā)明涉及包含多個包衣的PA微粒的群體的藥物制劑，所述群體由于它們的釋放動力學(xué)和/或由于它們所含的PA而4皮jt匕不同。有利地，本發(fā)明的藥物劑型能夠包含改善釋放的PA微粒和速釋PA微粒。沒有限制的意思，然而應(yīng)當(dāng)強調(diào)，本發(fā)明的藥物劑型尤其有利之處在于，其能夠為包含500至500OOO個微粒的單一口服日劑量的形式，包括包衣的PA孩i粒。沒有限制的意思，本發(fā)明的包含包衣微粒的藥物劑型尤其是選自如下的藥物劑型片齊'J(有利地，口分散片或胃分散片)、散劑、懸浮劑、糖漿劑、待重構(gòu)懸浮的粉末或明膠膠嚢?？梢杂欣卦谙嗤拿髂z膠嚢、相同的片劑或相同的散劑中混合具有不同釋放動力學(xué)但是包括在本發(fā)明的特征范圍內(nèi)的至少兩種類型的包衣的PA微粒。根據(jù)一變體，藥物劑型還能夠是整體式劑型(例如片劑)。根據(jù)第一變體，本發(fā)明的藥物劑型不能被輕易地轉(zhuǎn)變成能夠通過鼻飼給予并具有PA速釋的干燥劑型。根據(jù)第二變體，本發(fā)明的藥物劑型不能被轉(zhuǎn)變成具有PA速釋的可注射劑型。根據(jù)第三變體，本發(fā)明的藥物劑型包含改善釋放的PA和任選地速釋PA。這種變體能夠與上述第一和第二變體組合。這意味著在包含改善釋放的pa和速釋pa的藥物劑型中，改善釋放的pa不能被轉(zhuǎn)變成能夠通過鼻飼給予的干燥劑型或可注射劑型，同時具有立即的釋放。本發(fā)明的另一目的是如上定義的本發(fā)明的藥物劑型的制備方法，所述方法基本上由如下的若千步驟組成a)制備未包衣的PA微粒-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑擠出/滾圓，和/或；-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑濕法制粒，和/或；-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑壓制，和/或；-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑在水性溶劑或有機溶劑中以分散液或者溶液的形式噴涂于中性載體或者試劑D的顆粒上，和/或；-篩分PA粉末或晶體；b)制備PA的儲庫微粒-在流化空氣床中將含有一種或多種化合物Al、A2和A3及任選地一種或多種化合物A4和/或D的溶液或分散液噴涂于PA^(效粒上；該PA^[鼓?？梢灶A(yù)先用一種或者多種試劑D進行49包衣；包衣的PA孩i粒能夠任選地用一種或多種試劑D進行包衣；c)制備最終的藥物劑型-將PA儲庫微粒與試劑D、V和Q制粒和/或擠出/滾圓用于配制明膠膠嚢或袋劑；或-將PA儲庫孩i粒任選地與一種或多種試劑D、V和Q和藥物可接受的賦形劑混合，以便得到片劑；這種片劑能夠任選地在鼓式包膜機(turbined，enrobage)中包裹一層或多層含有試劑D和/或藥物可接受的賦形劑的層；或-將PA儲庫微粒、V儲庫微粒和Q儲庫纟效粒配制成明月交膠嚢；能夠任選地在鼓式包膜機或流化空氣床中使用一種或多種試劑D和/或藥物可接受的賦形劑包裹該明膠膠嚢；或-將PA儲庫微粒、V儲庫微粒和Q々者庫4敬粒任選地與一種或多種試劑D和/或藥物可接受的賦形劑配制成袋劑。本發(fā)明還涉及治療疼痛的方法，其包括將如上所述的藥物劑型給予需要所述劑型的患者。本發(fā)明還涉及防止濫用活性成分尤其是止痛劑或阿片制劑的方法，其包括使用如上所述的藥物劑型。本發(fā)明會通過下文的實施例進行更清楚地解釋，所述實施例僅以示意性的方式給出并且可以清楚地理解本發(fā)明并揭示其制備和/或應(yīng)用的變體，以及其各種有益效果。實施例實施例1:制備本發(fā)明的抗破碎鹽酸羥考酮鵬將1615g鹽酸羥考酮添加至含有85gMethocelE5(羥丙曱纖維素/Dow)、2052g軟化水和1105g乙醇的溶液中。在67°C下攪拌該混合物。然后在GlattGPCG1.1流化空氣床裝置中將該溶液噴涂到300g在50/xm至180]Lim篩分的Xantural180(黃原酸膠/Danisco)。然后將回收的產(chǎn)品在80/rni至300/mi篩分。微在然后將以上制得的495g顆粒在GlattGPCG1.1流化空氣床裝置中用含有296gEthocel20Premium(乙基纖維素/Dow)、24gPlasdoneK29/32(聚乙烯吡咯烷酮/ISP)、49gCremophorRH40(PEG40-氫化蓖麻油/BASF)、41g蓖麻油(Garbithuilerie)、2795g丙酮和1863g異丙醇的溶液進行薄膜包衣。實施例2:未/>開的申請FR0553437的藥物劑型將實施例1中制備的55g微粒與18g在150/mi至300/xm篩分的PolyoxWSR303(聚環(huán)氧乙烷/Dow)、26g破碎并在160pm至300/mi篩分的AmberliteIR69F(Rhom&Haas)、0.5gAerosil200(膠態(tài)二氧化硅/Degussa)和1g硬脂酸鎂混合。將405mg這種混合物加入0號明膠膠嚢中。將這種明膠膠嚢置于大體積(500ml)的含有40%乙醇的溶液中并在攪拌0.5和1小時后測定釋放的百分?jǐn)?shù)時間(小時)釋放的鞋考酮(％)0.519160這些結(jié)果表明，在大量醇溶液的存在下，羥考酮的釋放量在一小時后較高。這可能使患者面臨風(fēng)險，這正是申請人努力開發(fā)在醇的存在下具有較慢釋放的劑型的原因。實施例3:對鹽酸鞋者酮微粒的破碎測試用1.0%的硬脂酸鎂和0.5%的Aerosil潤滑實施例1中制備的微粒。在溶出測試中使用197mg的這樣的微粒，其對應(yīng)于80mg劑量的鹽酸羥考酮，所述顆粒或者是(完整的)，或者通過桿和臼高度破碎2分鐘(破碎的)。圖1示出900ml0.1NHC1中的溶出度測試結(jié)果(D以％示出)，其51為完整及破碎劑量的時間(t以小時為單位)的函數(shù)。溶出度曲線非常相似，在破碎情況下的第一分鐘內(nèi)釋放稍快一些；因此，曲線相似。實施例4:制備本發(fā)明的明膠膠囊將55g實施例1中制備的微粒與18g在150/mi至300/mi篩分的PolyoxWSR303(聚環(huán)氧乙烷/Dow)、26g石皮碎并在160/mi至300/xm篩分的AmberliteIR69F(Rhom&Haas)、0.5gAerosil200(月交態(tài)二氧化硅/Degussa)和1g硬脂酸鎂混合。將該混合物勻化15分鐘。在35個0號明膠膠嚢(白/白)的每一個中填充405mg以上的混合物。然后對以上的明MM嚢進行包衣，每一明膠膠嚢用16mg預(yù)先以60/0(m/m)溶解于軟化水中的Blanose7LF(羧曱基纖維素鈉/Aqualon)包衣。圖2中示出了900ml0.1NHC1和(40%EtOH;60%0.1NHC1)中的溶出度測試結(jié)果。注意到了，在醇溶液中，溶出動力學(xué)非常緩慢。實施例5:對實施例4的明膠膠囊的內(nèi)容物的濫用測試在如下濫用測試中，實施例4中所述的明膠膠嚢的內(nèi)容物首先通過碎藥丸器(LGS碎藥丸器)破碎，然后與10ml溶劑接觸并在環(huán)境溫度下攪拌120min。然后通過0.45/mi過濾器經(jīng)由胰島素注射器除去該混合物。通過HPLC分析回收的鹽酸羥考酮的量。表l中示出了提取測試的結(jié)果。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>所提取的量小于劑量的15%。實施例6:制備本發(fā)明的片劑將10g實施例1中制備的羥考酮微粒、5g在160pin至300/mi篩分的AmberliteIR69F(Rhom&Haas)、2.5gPolyoxWSR303、10gAvicelPH101(;微晶纖維素/FMC)、5gMethocelA15(曱基纖維素/Dow)和0.25g硬脂酸鎂混合并壓成片劑。該片劑的質(zhì)量是655mg。圖3中示出了900ml0.1NHC1和(40%EtOH;60%0.1NHC1)中的溶出度測試結(jié)果。注意到了，在醇介質(zhì)中的釋放比在水介質(zhì)中慢。實施例7:根據(jù)本發(fā)明制備抗破碎的鹽酸羥考酮微粒棘.-將1582.7g鹽酸鞋考酮添加至含有83.3gPlasdoneK29/32(聚乙烯吡咯烷酮/Dow)、2011.1g軟化水和1082.9g乙醇的;容液中。在67°C下攪拌該混合物。然后在GlattGPCG1.1流化空氣床裝置中將該溶液噴涂到300g纖維素球(Asahi-Kasei)的顆粒上。然后將回收的產(chǎn)品在80/rni至300/mi篩分。然后將以上制得的450g顆粒在GlattGPCG1.1流化空氣床裝置中用含有315gEthocel20Premium(乙基纖維素/Dow)、36gPlasdoneK29/32(聚乙烯吡咯烷酮/ISP)、54gLutrolF-68(泊洛沙姆188/BASF)、45g蓖麻油(Garbithuilerie)、3105g丙酮和2070g異丙醇的溶液進行薄膜包衣。包衣的質(zhì)量占鹽酸羥考酮MR微?？傎|(zhì)量的50%。實施例8:制備本發(fā)明的片劑將11g實施例7中制備的羥考酮微粒、4g在160/mi至300/mi篩分的AmberliteIR69F(Rhom&Haas)、2gPolyoxWSR303、8g滑石(Luzenac00)、4gMethocelA15(曱基纖維素/Dow)和0.5g硬脂酸鎂混合并壓成片劑。該片劑的質(zhì)量是5卯mg。圖4中示出了這些片劑在900ml0.1NHC1和(10%EtOH;90%0.1NHC1)中的溶出度測試結(jié)果。在含10%乙醇的介質(zhì)中的釋放速率與在純水介質(zhì)中獲得的釋放速率相當(dāng)或者甚至更慢。實施例9:制備本發(fā)明的片劑將11g實施例7中制備的羥考酮微粒、4g破碎并在160/mi至300/mi篩分的AmberliteIR69F(Rhom&Haas)、2g聚環(huán)氧乙烷(PolyoxWSR303/Sentry)、5g滑石(Luzenac00)、2g曱基纖維素(MethocdA15/Dow)、2g羥乙基纖維素(Natrosol250G/Aqualon)、3g微晶纖維素(AvicelPH200/FMC)和0.5g硬脂酸鎂混合然后壓成片劑。該片劑的質(zhì)量是590mg。圖5中示出了這些片劑在900ml0.1NHC1和(10%EtOH;90%0.1NHC1)中的溶出度測試結(jié)果。在含10%乙醇的介質(zhì)中的釋放速率與在純水介質(zhì)中獲得的釋放速率相當(dāng)或者甚至更慢。實施例10:制備本發(fā)明的片劑將10g實施例1中制備的羥考酮微粒、5g破碎并在160/xm至300]Lim篩分的AmberliteIR69F(Rhom&Haas)、2.5g聚環(huán)氧乙烷(PolyoxWSR303/Sentry)、10g微晶纖維素(AvicelPH101/FMC)、2.5g羥丙甲纖維素(MethocelE15/Dow)、2.5g羥丙曱纖維素(MethocelE5/Dow)和0.25g硬脂酸鎂混合然后壓成片劑。該片劑的質(zhì)量是655mg。圖6中示出了這些片劑在900ml0.1NHC1和(40%EtOH;60%0.1NHC1)中的溶出度測試結(jié)果。實施例11:根據(jù)本發(fā)明制備抗破碎的鹽酸羥考酮微粒棘將615g鹽酸羥考酮添加至含有85g聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone54K29/32/ISP)、2052g軟化水和1105g乙醇的溶液中。在67°C下攪拌該混合物。然后在GlattGPCG1.1流化空氣床裝置中將該溶液噴涂到300g纖維素球(Cellets90/Pharmatrans)的顆粒上。然后將回收的產(chǎn)品通過80pm至250/mi篩分。凝在然后將上述制得的450g顆粒在GlattGPCG1.1流化空氣床裝置中用含有315g乙基纖維素(Ethocel20Premium/Dow)、54g聚乙烯外匕咯烷酮(PlasdoneK29/32/ISP)、27gPEG40氫化蓖麻油(Crem叩horRH40/BASF)、54g蓖麻油(Garbithuilerie)、3105g丙酮和2070g異丙醇的溶液進行薄膜包衣。包衣的質(zhì)量占鹽酸羥考酮MR微?？傎|(zhì)量的50%。實施例12:制備本發(fā)明的片劑將55mg實施例11中制備的羥考酮微粒、20mg在160/mi至300Mm篩分的AmberliteIR69F(Rhom&Haas)、40mg聚環(huán)氧乙烷(PolyoxWSR303/Sentry)、120mg微晶纖維素(AvicelPH301/FMC)、10mg曱基纖維素(MethocelA15LV/Dow)、5mg羥丙基纖維素(KlucelHXF/Aqualon)、5mg硬脂酸鎂、185mg甘露醇(PearlitolSD200/Roquette)和25mg碳酸氫鈉(Merck)混合然后用KorschXP-1壓片機壓成片劑。這些片劑在20%v/v乙醇介質(zhì)中的釋放動力學(xué)比在0.1NHC1介質(zhì)中慢(圖7)。權(quán)利要求1.口服藥物劑型，其包含儲庫型微粒并具有至少一種活性成分(PA)的改善釋放，其中所述劑型抵抗醇存在下的立即的PA劑量傾卸，并且所述劑型包含抗濫用手段。2.如權(quán)利要求1所述的多微粒藥物劑型，其中所述抗濫用手段至少包含抗破碎的手段。3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物劑型，其中-防止醇存在下的立即的PA劑量傾卸的所述手段包含試劑D，所述試劑D是藥物可接受的化合物，其在無醇的水介質(zhì)中的水合或溶劑化速率或水合或溶劑化能力比在醇溶液中大；以及-至少部分PA包含在含有包衣層R的包衣微粒中，所述包衣層R確保所述PA的改善釋放，同時使包衣的PA擺i粒對-皮石卒具有抵抗力。4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其還包含能夠防止提取所述PA的至少一種粘度劑V,所述PA包含在具有PA改善釋放的包衣的PA微粒中。5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其還包含至少一種淬滅劑，所述淬滅劑在水性或水性-醇溶液中與所述PA形成微溶的配合物。6.如權(quán)利要求3以及任選地其它前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述試劑D選自下列物質(zhì)-纖維素書f生物，例如曱基纖維素，(羥基)(烷基)纖維素，(例如羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素)，羧基烷基纖維素(例如羧曱基纖維素)及其鹽，纖維素(粉末或微晶)，交聯(lián)的羧基烷基纖維素交聯(lián)的羧曱基纖維素(例如交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)，聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧丙烷)，多糖，例如天然淀粉(例如玉米、小麥或馬鈴薯淀粉)或改性淀粉(例如用羥乙酸鈉改性)，海藻酸及其鹽，如海藻酸鈉，波拉克林鉀，瓜耳膠，角叉菜膠，普魯蘭多糖，果膠，殼聚糖及其衍生物，及它們的混合物，蛋白，例:^:明膠，白蛋白，酪蛋白，乳球蛋白，及它們的混合物，粘土，如膨潤土、鋰藻土，及它們的混合物。7.如權(quán)利要求6所述的藥物劑型，其中所述試劑D選自下列物質(zhì)羥基烷基纖維素(例如羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羥乙基纖維素)，甲基纖維素，-羧基(烷基)纖維素及其鹽，-瓜耳膠，-角叉菜膠，-及它們的混合物。8.如權(quán)利要求6或7所述的藥物劑型，其中-所述試劑D是PA核(或未包衣的PA微粒)的組分，在每一微粒的所述中性載體中，和/或在包含所述PA的層中，所述層沉積于所述微粒的中性載體上，和/或在包含所述PA的顆粒中；和/或-所述試劑D是所述PA微粒的包衣的組分；和/或-所述試劑D在與所述孩i粒的混合物中；和/或-所述試劑D是整體式劑型的所述外部組分之一。9.如權(quán)利要求8所述的藥物劑型，其中所述PA核中所述試劑D的比例為所述PA核總質(zhì)量的5%至70%w/w，優(yōu)選15%至60%w/w。10.如權(quán)利要求8或9所述的藥物劑型，其中所述微粒的包衣中所述試劑D的比例是所述包衣總質(zhì)量的3%至30%w/w，優(yōu)選10%至20%w/w。11.如權(quán)利要求8至10中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述試劑D作為與所述微粒的混合物存在，其比例為所述單元劑型的總質(zhì)量的0.5%至30%w/w，優(yōu)選0.5%至25%w/w,甚至更優(yōu)選1%至20%w/Wo12.如權(quán)利要求3以及任選地其它前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述包衣層R包含-至少一種不溶于消化道流體的成膜(共)聚合物Al;-至少一種不溶于消化道流體的(共)聚合物A2;-至少一種增塑劑A3;-任選地，至少一種表面活性劑和/或至少一種潤滑劑和/或至少一種無機填充劑和/或至少一種有機填充劑A4。13.如權(quán)利要求12所述的藥物劑型，其中-Al選自水不溶性纖維素衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，丙烯酸聚合物，例如，(甲基)丙烯酸共聚物和烷基(例如曱基)酯共聚物、具有至少一個季銨基團的丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯共聚物(優(yōu)選至少一種烷基(曱基)丙烯酸酯共聚物和三曱基氨乙基曱基丙烯酸酯氯化物共聚物)，尤其是以商標(biāo)EudmgitRS和/或EudragitRL出售的產(chǎn)品，聚(乙酸乙烯酯)，及它們的混合物；-A2選自含氮(共)聚合物，優(yōu)選選自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-內(nèi)酰胺，水溶性纖維素衍生物，聚乙烯醇(PVA)，聚環(huán)氧烷，優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷(PEO),聚乙二醇(PEG)，及它們的混合物；-A3選自十六烷醇酯，甘油及其酯，優(yōu)選選自乙?；视王?、一硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油脂，鄰苯二曱酸酯，優(yōu)選選自鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二曱酸二曱酯、鄰苯二曱酸二辛酯，檸檬酸酯，優(yōu)選選自檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙?；阴ァ幟仕崛□?、檸檬酸三乙酯，癸二酸酯，優(yōu)選選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，己二酸酯，壬二酸酯，苯甲酸酯，植物油，反丁烯二酸酯，優(yōu)選反丁烯二酸二乙酯，蘋果酸酯，優(yōu)選蘋果酸二乙酯，草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，琥珀酸酯，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，丁酸酯，十六烷醇酯，丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯，蓖麻油(這是特別優(yōu)選的)，及它們的混合物；A4選自陰離子表面活性劑，優(yōu)選選自脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽,優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽，和/或非離子表面活性劑，優(yōu)選選自聚氧乙烯化的油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，聚山梨醇酯，聚氧乙晞化的蓖麻油^f汙生物，硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅,硬脂基反丁烯二酸鹽，優(yōu)選硬脂基反丁烯二酸鈉，山崳酸甘油酯，滑石，膠態(tài)二氧化硅，二氧化鈦，二氧化鎂，膨潤土，微晶纖維素，高嶺土，*石圭酸鋁，*及它們的混合物。14.如權(quán)利要求13所迷的藥物劑型，其中-Al選自水不溶性纖維素衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，隱A2選自°含氮(共)聚合物，優(yōu)選選自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-內(nèi)酰胺，°水溶性纖維素衍生物，°聚乙二醇(PEG),°及它們的混合物；-A3選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油及它們的混合物；-A4選自非離子表面活性劑，優(yōu)選選自°聚氧乙烯化的油，優(yōu)選聚氧乙烯化氬化蓖麻油，°聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，°聚氧乙晞化失水山梨糖醇酯，°聚山梨醇酯，°硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鎂，°及它們的混合物。15.如權(quán)利要求12至14中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中對于所述包衣層R的每一組分A1、A2、A3和A4，其質(zhì)量m(作為總質(zhì)量Al+A2+A3+A4的百分?jǐn)?shù))符合如下要求對于Al:10Sm^90,優(yōu)選15Sm^80，更優(yōu)選60SmS80;對于A2:2Sm^50,優(yōu)選3Sm^40,更優(yōu)選5Sm^25;對于A3:1Sm^30,優(yōu)選2Sm^20,更優(yōu)選5Sm^15;對于A4:0^40,優(yōu)選0Sm^30，更優(yōu)選0Sm^20。16.如權(quán)利要求12至15中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中相對于所述包衣微粒的總質(zhì)量，所述包衣層R占質(zhì)量份Tp,所述Tp以干基的重量百分?jǐn)?shù)表示，使Tp>15;優(yōu)選30至60,甚至更優(yōu)選40至60，45至55或大約50更好。17.如權(quán)利要求4以及任選地其它前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中至少一種粘度劑V選自可溶于如下至少一種溶劑的粘度劑水、醇類、酮類、及它們的混合物，所述粘度劑V能夠增加所述提取溶劑的粘度以便抵抗濫用，尤其是通過注射的濫用。18.如權(quán)利要求4以及任選地其它前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述粘度劑V選自下列聚合物-聚(曱基)丙烯酸及其衍生物，和/或-聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇)，和/或-聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷)，和/或-聚乙烯吡咯烷酮，和/或-明膠，和/或-多糖，優(yōu)選選自海藻酸鈉、果膠、瓜耳膠、黃原酸膠、角叉菜膠、吉蘭糖膠和纖維素衍生物(例如羥丙曱纖維素、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素)，-及它們的書f生物。19.如權(quán)利要求18所述的藥物劑型，其中粘度劑V選自如下聚合物-聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷)，和/或-黃原酸膠，和/或-纖維素衍生物(尤其是羥丙基纖維素)，-及它們的衍生物。20.如權(quán)利要求17至19中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中至少一種粘度劑V:-存在于微粒中，和/或-存在于微粒上，和/或-以游離態(tài)存在，即不包含在微粒中或不被微粒支持。21.如權(quán)利要求17至20中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述粘度劑V至少部分為與所述PA微粒不同但是與所述PA微粒不能分開的微粒形式。22.如權(quán)利要求17至21中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中調(diào)節(jié)所述試劑V的量使得2.5mL所述提取溶劑的粘度大于或等于100mPa.s。23.如權(quán)利要求17至22中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述粘度劑V是聚環(huán)氧乙烷，其具有高分子量，例如分子量為l百萬g/mo1至8百萬g/mo1。24.如權(quán)利要求5以及任選地其它前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q包含鹽，所述鹽含有能夠與溶液中提取的PA的鹽形成配合物的離子。25.如權(quán)利要求24所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q的離子是極性與溶液中的所述PA極性相反的有機離子，而且所述離子與溶液中提取的PA的鹽形成配合物。26.如權(quán)利要求24或25所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q存在于與至少第二相分離的第一相中，所述第二相含有至少一種PA的鹽。27.如權(quán)利要求24至26中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其包含PA的鹽的微粒和淬滅劑Q的微粒。28.如權(quán)利要求27所述的藥物劑型，其中所述微粒具有相似的粒徑分布和相似的密度并且不能通過篩分^:此分開。29.如權(quán)利要求25所述的藥物劑型，其中極性與溶液中所述PA的極性相反的所述離子是有機陰離子。30.如權(quán)利要求24至28中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q包含選自如下的鹽-陰離子有機鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；-陰離子聚合物，如(曱基)丙烯酸共聚物(例如EudragitS和EudragitL)、交聯(lián)的聚丙烯酸(例如卡波普)、羧曱基纖維素及其衍生物、交聯(lián)的羧曱基纖維素及其衍生物和其它多糖(例如藻酸鹽、黃原酸膠或阿拉伯膠)、藻酸(磺酸)丙二醇酯；-一價或多價鹽，如葡糖醛酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、三硅酸鹽、反丁烯二酸鹽、己二酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、磺酰胺、丁磺氨；-皂化脂肪酸，如乙酸、琥珀酸、檸檬酸、硬脂酸、棕櫚酸的鹽，以及自乳化單油酸甘油酯；-聚氨基酸、蛋白或肽，如白蛋白、酪蛋白、球蛋白和酶；-及它們的混合物。31.如權(quán)利要求24或25所述的藥物劑型，其中與溶液中的所述PA極性相反的所述離子為金屬陽離子、有機陽離子或其混合物。32.如權(quán)利要求24至28中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q包含選自如下的鹽-陽離子鹽，如金屬Ca、Fe、Mg或Zn的丁磺氨、乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸鹽、氯化物、擰檬酸鹽、氟化物、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、甘油磷酸鹽、氫氧化物、碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、氧化物、磷酸鹽、三硅酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、石黃酰胺、酒石酸鹽；-有機陽離子鹽，如季銨鹽，尤其是十四烷基三曱基溴化銨或千索氯銨；-陽離子聚合物，如殼聚糖和(曱基)丙烯酸共聚物(例如EudragitRS，EudragitRL或EudragitE);-聚氨基酸、蛋白或肽；-及它們的混合物。33.如權(quán)利要求24至28中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q是離子交換樹脂的鹽，當(dāng)PA為陽離子時優(yōu)選強酸性陽離子交換樹脂，當(dāng)PA為陰離子時優(yōu)選強堿性陰離子交換樹脂。34.如權(quán)利要求33所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q是苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。35.如權(quán)利要求33所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q是磺基苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。36.如權(quán)利要求33所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q是具有季銨官能團的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。37.如權(quán)利要求33所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑是曱基丙烯酸的交聯(lián)共聚物和二乙烯基苯的交聯(lián)共聚物或它們的鹽。38.如權(quán)利要求33所述的藥物劑型，其中所述離子交換樹脂是酚醛聚胺。39.如權(quán)利要求24至38中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q選自-陰離子有機鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；-陽離子有機鹽，如季銨鹽，尤其是十四烷基三曱基溴化銨或芐索氯銨；-強酸性陽離子交換樹脂或強堿性陰離子交換樹脂，這取決于PA的極性。40.如權(quán)利要求24至39中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中至少一種淬滅劑Q:-存在于無PA的微粒中，和/或-存在于微粒上，和/或-以游離態(tài)存在，即不包含在微粒中或不被微粒支持。41.如權(quán)利要求24至40中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中調(diào)節(jié)所述淬滅劑的量以與所述單元劑型所含的全部或部分劑量的PA配合。42.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其包含至少一種游離態(tài)的賦形劑，即不包含在PA農(nóng)t粒中或不由PA微粒支持的賦形劑，所述賦形劑使所述包衣的PA樣i粒對破碎具有所述抵抗力。43.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其包含a)PA，至少部分所述PA包含在各自纟皮包衣R包裹的微粒中，所述包衣R確保PA的所述改善釋放，同時使所述包衣的PA微粒對破碎具有抵抗力，其中對于所述包衣層R的每一組分Al、A2、A3和A4，其質(zhì)量m(作為總質(zhì)量Al+A2+A3+A4的百分?jǐn)?shù))符合如下要求對于Al:10Sm^90，優(yōu)選15Sm^80，更優(yōu)選60Sm^80;對于A2:2Sm^50,優(yōu)選3Sm^40,更優(yōu)選5Sm^25;對于A3:1Sm^30,優(yōu)選2Sm^20,更優(yōu)選5Sm^15;對于A4:0Sm^40，優(yōu)選0Sm^30,更優(yōu)選0Sm^20;b)至少一種試劑D，其比例為所述單元劑型總質(zhì)量的0.5%至30%w/w,優(yōu)選0.5%至25%w/w，甚至更優(yōu)選1%至20%w/w;c)任選地，至少一種粘度劑V，其比例為每單元劑型2mg至400mg,優(yōu)選5mg至200mg，甚至更優(yōu)選10mg至100mg;d)任選地，至少一種淬滅劑Q,調(diào)節(jié)所述淬滅劑Q的量以便俘獲包含在單元劑型中的全部或部分劑量的PA，所述淬滅劑Q包含在與含有PA的所述鹽的相不同的分開的相中。44.如權(quán)利要求43所述的藥物劑型，其包含與所述PA微粒不同的粘度劑V的微粒。45.如權(quán)利要求43或44所述的藥物劑型，其包含粘度劑V的微粒和PA微粒，所述微粒具有相似的粒徑分布和相似的密度并且不能通過篩分4皮此分開。46.如權(quán)利要求43至45中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述包衣層R含有如下組分-Al選自水不溶性纖維素衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，-A2選自*含氮(共)聚合物，優(yōu)選選自聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚-N-乙烯基-內(nèi)酰胺，*水溶性纖維素衍生物，聚乙二醇(PEG),*及它們的混合物；-A3選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油，及它們的混合物；-A4選自非離子表面活性劑，優(yōu)選選自參聚氧乙烯化的油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，*聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷共聚物(泊洛沙姆)，*聚氧乙烯化失水山梨糖醇酯，*聚山梨醇酯，*硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鎂，*及它們的混合物。47.如權(quán)利要求43至46中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述試劑D選自如下物質(zhì)-羥基烷基纖維素(例如羥丙基纖維素、羥丙曱纖維素、羥乙基纖維素)，-甲基纖維素，-羧基(烷基)纖維素及其鹽，-瓜耳膠，-角叉菜膠，及它們的混合物。48.如權(quán)利要求43至47中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述粘度劑V選自-聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷)，和/或-黃原酸膠，和/或-纖維素衍生物(尤其是羥丙基纖維素)，-及它們的書f生物。49.如權(quán)利要求43至48中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q選自-陰離子有機鹽，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；-陽離子有機鹽，如季銨鹽，尤其是十四烷基三曱基溴化銨或芐索氯銨；-離子交換樹脂，優(yōu)選強酸性陽離子交換樹脂或強堿性陰離子交換樹脂。50.如權(quán)利要求43至49中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述淬滅劑Q選自-當(dāng)所述PA為陽離子時，強酸性陽離子交換樹脂及它們的混合物；-當(dāng)所述PA為陰離子時，強堿性陰離子交換樹脂及它們的混合物。51.如權(quán)利要求43至50中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其為片劑單元劑型，其包含a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的樣i粒中，所述包衣R確保所述PA的所述改善釋放，同時使所述包衣的PA微粒對石皮石爭具有抵抗力，其中對于所述包衣層R的每一組分Al、A2、A3和A4，其質(zhì)量m(作為總質(zhì)量Al+A2+A3+A4的百分?jǐn)?shù))符合如下要求對于Al:10《m^90，優(yōu)選15Sm^80,更優(yōu)選60Sm^80;對于A2:2Sm^50，優(yōu)選3Sm^40，更優(yōu)選5Sm^25;對于A3:1^30，優(yōu)選2Sm^20，更優(yōu)選5Sm^15;對于A4:0Sm，，優(yōu)選0Sm^30,更優(yōu)選0Sm^20;b)至少一種試劑D作為與所述微粒的混合物存在，其比例為所述單元劑型總質(zhì)量的1%至30%w/w，優(yōu)選2%至25%\￥/\￥,甚至更優(yōu)選2%至20%w/w;c)至少一種粘度劑V,其包含在與所述PA微粒不同的微粒中，其比例為每單元劑型2mg至400mg,優(yōu)選5mg至200mg，甚至更優(yōu)選10mg至100mg;d)任選地，至少一種淬滅劑Q，其包含在與所述PA微粒和粘度劑微粒不同的微粒中；根據(jù)離子電荷調(diào)節(jié)所述淬滅劑的量以便俘獲包含在所述單元劑型中的全部或部分劑量的PA;e)〗壬選i也，壓縮U武形劑。52.如權(quán)利要求51所述的藥物劑型，其包含至少一種淬滅劑Q。53.如權(quán)利要求43至50中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，所述劑型是明膠膠嚢單元劑型，其包含a)PA，至少部分所述PA包含在各自被包衣R包裹的微粒中，所述包衣R確保所述PA的所述改善釋放，同時使所述包衣的PA樣i粒對破碎具有抵抗力，并且對于所述包衣層R的每一組分Al、A2、A3和A4，其質(zhì)量m(作為總質(zhì)量Al+A2+A3+A4的百分?jǐn)?shù))為對于Al:10^90，優(yōu)選15^80，更優(yōu)選60《m^80;對于A2:2《m^50,優(yōu)選3Sm^40，更優(yōu)選5《m^25;對于A3:1Sm^30，優(yōu)選2Sm《20，更優(yōu)選5Sm^15;對于A4:0Sm^40，優(yōu)選0Sm^30，更優(yōu)選0Sm^20;b)至少一種試劑D，其比例為所述單元劑型總質(zhì)量的0.5%至20%w/w，優(yōu)選0.5%至15%w/w，甚至更優(yōu)選1%至10%w/w;c)任選地，至少一種粘度劑V,其包含在與所述PA微粒不同的微粒中，其比例為每單元劑型2mg至400mg，優(yōu)選5mg至200mg，甚至更優(yōu)選10mg至100mg;d)任選地，至少一種淬滅劑Q,其包含在與所述PA微粒和粘度劑微粒不同的微粒中；調(diào)節(jié)所述淬滅劑Q的量以便俘獲包含在所述單元劑型中的全部或部分劑量的PA。54.如權(quán)利要求53所述的藥物劑型，其包含至少一種粘度劑V。55.如權(quán)利要求53或54所述的藥物劑型，其包含至少一種淬滅劑Q。56.如權(quán)利要求53至55中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其包含粘度劑V的微粒和/或淬滅劑Q的微粒，所述粘度劑V的微粒和所述淬滅劑Q的微粒與所述PA微粒不同。57.如權(quán)利要求53至56中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其包含PA微粒，并還包含粘度劑V的微粒和/或淬滅劑Q的微粒，所述微粒具有相似的粒徑分布和相似的密度分布并且不能通過篩分〗皮此分開。58.如權(quán)利要求42所述的藥物劑型，其中所述游離態(tài)的賦形劑選自-硬脂酸釣；-山崳酸甘油酯；-棕櫚酸硬脂酸甘油酯；-氧化鎂；-聚亞烷基二醇，且優(yōu)選聚乙二醇；-聚乙烯醇；-苯曱酸鈉；-硬脂酸；-玉米淀粉；-滑石；-月交態(tài)二氧化石圭；-硬脂酸鋅、硬脂酸鎂；-硬脂酰富馬酸酯；-及它們的混合物。59.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述包衣的PA微粒的體積平均直徑小于或等于1000/mi,優(yōu)選為50]Ltm至訓(xùn)/mi,更優(yōu)選100拜至600拜，IOO拜至400/xm更好。60.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其包含至少-用抵抗破碎的包衣包裹的PA微粒；-離子交換樹脂；-聚環(huán)氧乙烷；-曱基纖維素。61.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其包含至少-用^氐抗A皮》，的包衣包裹的PA孩t粒；-離子交換樹脂；-聚環(huán)氧乙烷；-甲基纖維素；-羥乙基纖維素。62.如權(quán)利要求53所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型是用基于羧甲基纖維素鈉的試劑D包裹的明膠膠嚢劑型。63.如權(quán)利要求53所述的藥物劑型，其中所述藥物劑型是用基于羥乙基纖維素的試劑D包裹的明膠膠嚢劑型。64.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其包含PA的改善釋放的微粒和PA的速釋微粒。65.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其包含多個包衣的PA微粒的群體，所述群體由于它們的釋放動力學(xué)和/或由于它們所含的PA而4皮此不同。66.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述活性成分選自如下家族阿片制劑、鎮(zhèn)痛劑、止痛劑、止咳劑、抗焦慮劑、苯二氮卓類、減食欲劑、抗抑制劑、抗癲癇劑、抗偏頭痛劑、抗帕金森病劑、巴比妥酸鹽類、催眠劑、輕瀉劑、安定劑、精神興奮劑、親精神劑、鎮(zhèn)靜劑、安非他明類、興奮劑。67.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述活性成分選自醋托啡乙酰氧戊曱嗎啡、乙酰-a-曱基芬太尼、醋氫可待因、乙酰美沙醇、阿芬他尼、烯丙羅定、阿醋美沙朵、阿法美羅定、阿法美沙醇、a-甲基芬太尼、ce-曱基硫代芬太尼、阿法羅定、阿尼利定、阿托品、丁啡喃、千替啶、節(jié)嗎啡、/3-羥基芬太尼、/3-羥基-曱基-3-芬太尼、倍醋美沙朵、倍他美羅定、倍他美沙朵、/3-普羅啶、貝齊米特、丁丙諾啡、嗎苯丁酯、氯尼他秦、環(huán)佐辛、大麻、曱哌酮、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、嗎苯丁酯、地匹哌酮、二氫脫氧嗎啡、右嗎拉胺、右旋丙氧吩、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬諾辛、雙氫可待因、二氫埃托啡、雙氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二曱噻丁、地芬諾酯、羥蒂巴酚、依他佐辛、依索庚。秦、乙曱噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、愛岡寧、麻黃堿、乙曱噻丁、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氫可酮、氫嗎啡醇、氬化嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、烯丙左嗎喃、洛芬太尼、左美沙芬、左嗎拉胺、左芬啡烷、左嗎喃、美普他酚、曱基哌啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、曱基二氫嗎啡酮、哌曱酯、曱基-3-硫代芬太尼、曱基-3-芬太尼、麥托朋、嗎拉胺、嗎哌利定、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去曱左啡諾、去曱美沙酮、烯丙嗎啡、去曱嗎啡、尼可待因、尼二氫可待因、尼可嗎啡、諾美沙朵、去甲可待因、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全^5咸、苯嗎庚酮、苯哌利定、三曱利定、丙哌利定、丙吡胺、丙氧吩、對氟芬太尼、噴他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈咪特、普羅庚嗪、心得安、丙哌利定、丙吡蘭、消旋曱啡烷、消旋嗎拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氫可酮、蒂巴因、硫代芬太尼、痛立定、三曱哌利啶、曲馬朵和其藥物可接受的鹽、S旨、水合物、多晶形物和其異構(gòu)體，及它們的混合物。68.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型，其中所述的止痛PA選自鹽酸羥考酮、碌u酸嗎啡、鹽酸羥嗎啡酮、鹽酸二氫嗎啡酮、鹽酸二氬可待因酮和鹽酸曲馬朵。69制備前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的藥物劑型的方法，其基本上由如下的若干步驟組成a)制備PA核(未包衣的微粒)-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑擠出/滾圓，和/或；-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑濕法制粒，和/或；-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑壓制，和/或；-將PA任選地與一種或多種試劑D或藥物可接受的賦形劑在水性溶劑或有機溶劑中以分散液或者溶液的形式噴涂于中性載體或者試劑D的顆粒上，和/或；-篩分PA4分末或晶體；b)制備PA的儲庫微粒畫在流化空氣床中將含有一種或多種化合物Al、A2和A3及任選地一種或多種化合物A4和/或D的溶液或分散液噴涂于所述PA微粒上；所述PA^t?？梢灶A(yù)先用一種或者多種試劑D進行包衣；所述包衣的PA微粒能夠任選地用一種或多種試劑D進行包衣；c)制備最終的藥物劑型-將所述PA儲庫微粒與試劑D、V和Q制粒和/或擠出/滾圓用于配制明膠膠嚢或袋劑；或-將PA儲庫^:粒任選地與一種或多種試劑D、V和Q和藥物可接受的賦形劑混合，以得到片劑；這種片劑能夠任選地在鼓式包膜機中包裹一層或多層含有試劑D和/或藥物可接受的賦形劑的層；或-將PA儲庫微粒、V儲庫微粒和Q儲庫微粒配制成明膠膠嚢；能夠任選地在鼓式包膜機或流化空氣床中使用一種或多種試劑D和/或藥物可接受的賦形劑包裹所述明膠膠嚢；或-將PA儲庫微粒、V儲庫微粒和Q儲庫微粒任選地與一種或多種試劑D和/或藥物可接受的賦形劑配制成袋劑。全文摘要本發(fā)明公開了改善釋放的多微粒藥物劑型，其能夠在醇溶液中維持活性成分的改善釋放，并能夠抵抗濫用的企圖。文檔編號A61K9/48GK101453994SQ200780018905公開日2009年6月10日申請日期2007年5月24日優(yōu)先權(quán)日2006年5月24日發(fā)明者弗洛朗斯·紀(jì)穆伯蒂奧,弗雷德里克·達爾勒拉斯申請人:弗拉梅技術(shù)公司