專利名稱：：用于口腔崩解片劑的可直接壓片復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了具有最佳機(jī)械強(qiáng)度的片劑，當(dāng)這種片劑放入口腔時，在沒有水的條件下優(yōu)選在約60秒內(nèi)在口腔內(nèi)快速溶出或崩解。更具體而言，本發(fā)明涉及通過共處理至少一種水溶性賦形劑和至少一種水不溶性賦形劑例如硅酸鈣而制備的復(fù)合物，和這些復(fù)合物在口腔崩解片劑中的用途。
背景技術(shù)：
：口腔崩解片劑的設(shè)計需要大量的研究工作，從而開發(fā)在維持片劑機(jī)械強(qiáng)度的同時，維持壓縮片劑內(nèi)足夠的孔隙率，以便快速溶出或快速熔融的過程?？谇槐澜鈩┬蛯τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，且一些最常用的技術(shù)在此全部引用作為參考。在許多專利中的現(xiàn)有技術(shù)和現(xiàn)有商品化的快速溶出片劑中利用了復(fù)雜的加工技術(shù)，例如凍干、塑型(molding)和升華或特殊賦形劑的使用，例如泡騰劑對(effervescentcouple)、高度微粉化劑等。凍干是生產(chǎn)許多商業(yè)化的快速溶出片劑常用的方法，其中通過凍干在水或其他溶劑中的藥物和適合的賦形劑的溶液或混懸液制備餅狀物(cake)或片狀物(wafe)。由于對水分的高度親和力和非常高的孔隙率，這種系統(tǒng)在舌上溶出非?？焖?。美國專利5298261公開了放置于泡罩包裝中的凍干的含有活性成分和賦形劑的漿液或糊劑。PCT申請WO97/36879公開了在室溫或稍高溫度下，在預(yù)形成的泡罩中真空干燥包含活性藥物、糖醇、PEG6000、滑石、甜味劑和調(diào)味劑的混懸液。然而，凍干過程經(jīng)過幾次崩解，主要用于凍干的溶液為水溶液，且因此不適于對水敏感的藥物中的崩解。其也限于低劑量活性成分。該方法通常費(fèi)力、昂貴且費(fèi)時。最終，獲得的劑型，除具有吸水性外，還非常柔軟，且因此需要特殊的抗潮濕和抗沖擊包裝，并需要小心處理。美國專利5464632/>開了高水平崩解劑的用途，例如16%淀粉1500和13.3%的交聯(lián)聚維酮，崩解時間從35秒至45秒。然而，當(dāng)將這種片劑放入嘴中，味道像白堊(chalky)或有干燥感。美國專利5178878公開了快速溶出的口服制劑，制劑需要額外梯度變化的樣i:4立的活'l"生成分(extragranularmicroparticulateactive)與泡騰劑一起摻入片劑基質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)快速口腔崩解。許多快速溶出片劑也通過加入泡騰化合物制劑。美國專利5178878和WO91/04757公開了向片劑加入泡騰劑對(例如碳酸氫鈉和檸檬酸)。這種片劑暴露于潮濕中導(dǎo)致使氣體產(chǎn)生和片劑崩解的泡騰劑對之間的接觸和化學(xué)反應(yīng)。然而，包含泡騰劑對的片劑是對潮濕高度敏感的，且需要特殊的、非常昂貴的設(shè)備，包括特殊的處理儀器、控制濕度的環(huán)境和特殊的抗潮濕包裝，且這種制劑具有令人不喜歡的口感。另一種口腔崩解技術(shù)是噴霧干燥技術(shù)，如在美國專利5958471和6165511中所解釋的，這種技術(shù)包括制備大于80%的一種或多種不吸濕的多元醇的水性溶液，且將獲得的混合物噴霧入氣流。噴霧干燥方法獲得的組合物包含絲狀結(jié)構(gòu)。相似的，PCT申請WO03051338A1涉及通過共同噴霧干燥甘露醇和山梨糖醇溶液，導(dǎo)致非絲狀顯微結(jié)構(gòu)，制備可直接壓制和高度相容的組合物的方法。兩個專利都描述了使用高度濃縮的水性溶液，從而被保持和在高溫噴霧，因此要求特殊的儀器。另一種開發(fā)口腔崩解劑型的方法包括選擇最佳賦形劑產(chǎn)生理想的崩解時間。這些通常為壓制的劑型。EP1145711描述了快速熔融劑型(flash-meltdosage)的制備，所述劑型在口腔中在小于25秒內(nèi)崩解。這種劑型由包括超級崩解劑(superdisintegrant)(4-8%)、^:劑例如硅酸鈣(20-70%)、崩解劑(選自無定形二氧化硅、煙霧硅膠(fbmedsilica)、硅藻土、滑石、白陶土、三硅酸鎂鋁)和粘合劑(IO至50%重量)的顆粒組成。盡管大量的粘合劑可使片劑強(qiáng)度更大，但崩解時間增長。為此，制劑包括大量的分解和分散劑，從而增加了片劑的重量和制劑的價格。PCT申請WO03045844A1關(guān)于合成的偏硅酸釣，當(dāng)將其摻入固體產(chǎn)品時，顯著增加形成的產(chǎn)物與大量含水環(huán)境接觸時的崩解速率。與使用具有低孔隙率的硅酸4丐制備的片劑(導(dǎo)致在口腔內(nèi)崩解時間增加)相比，使用硅酸鈣的快速釋放片劑的崩解時間減少更顯著。然而，具有常規(guī)配置(equipments)的硅酸鈣導(dǎo)致最終劑型的褪色，這是由于硅酸釣與一些金屬的相互作用。由于硅酸鈣的疏水和靜電性質(zhì)，導(dǎo)致流動性非常低的混合物在壓成片期間引起重量和含量的變化。此外，還使劑型具有白堊味道。通常，有許多利用了一種或多種的上述技術(shù)或機(jī)制的具體制劑的其他實(shí)例。大多數(shù)的這些技術(shù)在一定程度上具有一種或多種的上述列舉的缺點(diǎn)，例如制備方法冗長和復(fù)雜、特殊包裝和貯存要求、高成本、載藥量有限等。因此，仍然需要減少或去除這些缺點(diǎn)的制劑。這種劑型的理想特性包括口腔內(nèi)快速崩解性、較好的口感和即使在潮濕條件下儲存也有最佳機(jī)械強(qiáng)度。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過共處理至少一種水溶性賦形劑和至少一種水不溶性賦形劑例如硅酸鈣制備的復(fù)合物，導(dǎo)致產(chǎn)生在口腔中快速崩解或溶出的制劑。使用這些賦形劑制備的片劑足夠結(jié)實(shí)(例如，低脆碎度、低推片力、硬度)，從而能在高速制片機(jī)中加工并在低價格的包裝中運(yùn)輸。片劑具有較好的口感和良好的機(jī)械強(qiáng)度，且這種片劑也不需要特殊的處理或包裝條件。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是開發(fā)在口腔中崩解時間小于60秒的口腔崩解片劑。本發(fā)明的另一個目的是開發(fā)使用共處理制備的復(fù)合物的口腔崩解片劑。本發(fā)明的另一個目的是通過共處理至少一種水溶性賦形劑和至少一種水不溶性賦形劑例如硅酸鈣制備復(fù)合物，和它們在口腔崩解片劑中的用途。本發(fā)明的另一個目的是通過共處理至少一種水溶性賦形劑和至少一種水不溶性賦形劑例如硅酸鉤，經(jīng)噴霧干燥制備復(fù)合物。本發(fā)明的另一個目的是通過噴霧干燥制備具有孔隙率大于50%的復(fù)合物。本發(fā)明的一個目的是通過噴霧干燥共處理硅酸鉤和甘露醇制備復(fù)合物，和它們在口腔崩解片劑中的用途。本發(fā)明的另一個目的是開發(fā)具有芯吸時間(wickingtime)小于60秒的口腔崩解片劑。本發(fā)明的另一個目的是開發(fā)具有滯后時間小于10秒的口腔崩解片劑。本發(fā)明的另一個目的是開發(fā)具有至少10N硬度的口腔崩解片劑。發(fā)明簡述根據(jù)本發(fā)明的多個方面，提供了用于口腔崩解片劑的直接可壓片的復(fù)合物，其包含至少一種水溶性賦形劑和硅酸4丐，所述復(fù)合物通過共處理制備。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了具有最佳機(jī)械強(qiáng)度的口腔崩解片劑，其包含a.至少一種藥物活性成分或營養(yǎng)劑b.通過共處理甘露醇和硅酸鈣制備的復(fù)合物c.至少一種其他的賦形劑使得片劑具有最佳機(jī)械強(qiáng)度且在口腔內(nèi)崩解時間約為60秒。發(fā)明詳述在水或胃腸道中快速溶出或崩解的固體藥物劑型對本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知了許多年的。在水中溶出或泡騰以釋放藥物的承載劑型(carryingdosage)具有明顯的便利優(yōu)點(diǎn)是眾所周知的。在藥物產(chǎn)業(yè)中，快速崩解技術(shù)是近年來令人興奮的發(fā)展之一?？谇槐澜馄瑒┦窃诳谥锌焖俦澜?溶出而無需給與額外水的片劑。這些劑型提供了片劑的便利性，同時產(chǎn)生液體劑型提供的易于吞咽。由于這種劑型給藥容易、具有較好的口感，可鼓勵對常規(guī)片劑吞咽困難的患者，特別是兒童、老年人和精神分裂患者堅持每日藥物治療，且也允許比口服液體更精確的藥物定量。然而另一種可使用這種片劑的情況是在特定條件下當(dāng)水不能容易地獲得時以幫助片劑吞咽。本文使用的術(shù)語"共處理的賦形劑"指賦形劑復(fù)合物，其中出現(xiàn)互相極接近的至少兩種賦形劑。在一個實(shí)施方案中，這種賦形劑復(fù)合物可具有一種賦形劑，該賦形劑摻入到另外一種賦形劑的微粒結(jié)構(gòu)中。本文使用的術(shù)語"孔隙率"是材料中空隙空間的測定，并測定為分?jǐn)?shù)(在0至1之間)或百分?jǐn)?shù)值(在0至100。/。之間)?？紫堵适强障犊臻g與毛體積(bulkvolum)的比例?？蒦f吏用下式確定孑匕隙率=(毛體積—真實(shí)體積)/毛體積。本文使用的術(shù)語"芯吸時間"是指水吸入到片劑中并完全濕潤片心的時間(秒)。芯吸時間檢測用于評價口腔崩解片劑的性能。芯吸時間檢測在培養(yǎng)皿(直徑~10cm)中進(jìn)行。使用厚度~O.^mm的薄紙(tissuepaper)鋪于平皿上。使用10ml水(優(yōu)選的使用水溶性染料染色)潤濕薄紙，并浸濕30秒。之后將片劑放置于濕潤的薄紙上，并記錄水到達(dá)片劑表面和完全濕潤片劑的時間，稱為"芯吸時間"。對于重量大于200mg的片劑^r測可適當(dāng)調(diào)整。本文使用的術(shù)語"口腔溶出時間，，是指在人類志愿者中測定的片劑在口腔內(nèi)完全溶出的時間(秒)。本文使用的術(shù)語"滯后時間"是指在人志愿者中測定的在將片劑放置于舌上后，片劑軟化和開始崩解的時間(秒)。本文使用的術(shù)語"體外崩解時間"指使用USP崩解儀器測定的片劑完全崩解的時間。復(fù)合物復(fù)合物是通過共處理至少一種水溶性賦形劑和至少一種水不溶性賦形劑制備的賦形劑混合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，水溶性賦形劑是在水中可溶的賦形劑。優(yōu)選的實(shí)例包括水溶性碳水化合物、鹽或多元醇或其衍生物。水溶性碳水化合物可為單糖、二糖、寡聚糖或多糖。實(shí)例包括但不限于單糖，例如甘油醛、赤蘚糖、蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖和山梨糖醇；二糖例如麥芽糖、乳糖、纖維二糖、蔗糖、甘露醇和海藻糖；寡聚糖例如棉子糖、木蘇糖和葡萄糖結(jié)合劑(dextrates);或多糖例如麥芽糖糊精合劑、淀粉、糖原、纖維素、殼多糖、愈創(chuàng)葡聚糖(callose)、半乳甘露聚糖、木聚糖和昆布多糖。優(yōu)選的，糖類至少一種選自甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、木糖醇和赤蘚醇。優(yōu)選的，糖類為甘露醇。這些水溶性賦形劑可單獨(dú)使用或組合使用。水溶性賦形劑還可包括但不限于多元醇如丙二醇、聚乙二醇、甘油或它們的衍生物、鹽例如氯化鈉或水溶性纖維素衍生物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，水不溶性賦形劑是不溶于水的賦形劑。這些賦形劑包括但不限于無機(jī)鹽，例如正硅酸4丐(orthocalciumsilicate)、偏硅酸鉤(metacalxiumsilicate)和其oc三凍+形式(alphatriclinicforms)石圭酉吏4丐、正三義圭酸4美禾口偏三硅酸鎂形式或輕質(zhì)無水硅酸(lightanhydroussilicacid)、云母、合成的珪酸鋁、二氧化硅、硅酸鋁鎂、偏硅酸鋁鎂、纖維素例如微晶纖維素、結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、乙烯吡咯烷酮衍生物、膠態(tài)二氧化硅等。優(yōu)選的水不溶性試劑是偏硅酸4丐。最優(yōu)選的水不溶性試劑是硅酸鉤，Huber有售，為RxcipientFM1000，具有長寬比(aspectratio)為約1:1至約2.5:1，且吸油性從約20ml/100gm至220ml/100gm。這種獨(dú)特物理形式的硅酸4丐，可減少劑型的崩解時間。這些水溶性和水不溶性的賦形劑可在復(fù)合物中以1:50至50:1的比例存在。優(yōu)選的，比例可為1:30至30:1,更優(yōu)選的比例為1:20至20:1。使用任何確保水不溶性賦形劑和水溶性賦形劑接近的方法。這些方法將確保水不溶性賦形劑與水溶性賦形劑的緊密接觸?？墒褂靡恍┐_保水不溶性賦形劑被水溶性賦形劑完全或部分的包裹(cover)的優(yōu)選方法，以制備復(fù)合物。非限制性方法可包括物理混合、濕法混合、絡(luò)合、沉淀、噴霧干燥、凍干、微嚢化、噴霧凍結(jié)(spraycongealing)、熱熔、氣體抗溶劑(gasantisolvent)或使用超臨界流體處理的快速蒸發(fā)超臨界溶劑的方法。用于制備復(fù)合物的優(yōu)選方法是噴霧干燥。噴霧干燥是涉及顆粒形成和干燥的工業(yè)方法。特別適于粉末、顆?；驁F(tuán)塊形式的干燥固體從液體原料例如溶液、乳液和可泵送混懸液的持續(xù)制備。因此，當(dāng)終產(chǎn)物必須符合精確的關(guān)于粒徑分布、殘留水分含量、松密度和顆粒形狀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，噴霧干燥是理想的方法。噴霧干燥包括液體原料霧化為微滴噴霧，以及在干燥室中使微滴與熱空氣的接觸。噴霧通過轉(zhuǎn)動(旋轉(zhuǎn))或噴嘴霧化器產(chǎn)生。微滴中水分的蒸發(fā)和干燥顆粒的形成在控制的溫度溫和氣流條件下進(jìn)行。粉末持續(xù)從干燥室中排出。操作條件和干燥室設(shè)計根據(jù)產(chǎn)品和粉末說明書的干燥特性選擇。在噴霧干燥方法中有許多變量包括原料組成、原料粘度、密度、原料噴霧速率、入口溫度、出口溫度、溫度差異、霧化壓力、真空、滯留時間。所有這些參數(shù)均可改變，以獲得理想的產(chǎn)品。所用方法包括制備水溶性的和水不溶性賦形劑漿液，該漿液使用高架攪拌器(overheadstirrer)、勻漿器等勻漿。原料可在攪拌期間，在原料進(jìn)入噴霧干燥室之前預(yù)熱。對于這種噴霧分散，可使用單流體噴嘴或雙流體噴嘴?；蛘咴弦部墒褂棉D(zhuǎn)動盤噴霧。顆粒的干燥可J吏用例如順流(co-currentflow)、對向流或混流中的任何方法實(shí)現(xiàn)。原料的總固體含量可從約2-75%變化，優(yōu)選5-60%，且更優(yōu)選10-50%。至少一種水溶性賦形劑和至少一種水不溶性賦形劑例如硅酸鉤的復(fù)合物可具有一些理想的性質(zhì)。優(yōu)選的，使用干燥失重測定復(fù)合物的含水量少于2%。復(fù)合物的孔隙率在口腔崩解片劑的性能中發(fā)揮重要作用。為了具有小于60秒的崩解時間，復(fù)合物的孔隙率應(yīng)至少約50°/。。確定在口腔中的芯吸時間、崩解時間和滯后時間的另一種參數(shù)是復(fù)合物的粒徑分布。這種參凄t也決定了準(zhǔn)備壓成片劑的混合物的流動性。理想的是不少于40%的顆粒小于150微米?；钚猿煞直疚乃玫男g(shù)語"活性成分"或"活性劑"指一種或多種具有某種藥理性質(zhì)的化合物。本發(fā)明使用的活性成分(AI)是非限制性的?；钚猿煞挚砂ㄔ谒鼋M合物中或用適合的矯味劑包衣的組合物中。本發(fā)明的組合物包含至少一種適合的藥物活性成分或營養(yǎng)活性成分。可使用的藥物成分的實(shí)例包括但不限于胃腸道功能調(diào)節(jié)藥物、抗炎藥物，包括但不限于醋氯芬酸、雙氯芬酸、布洛芬、氟苯布洛芬、吡羅昔康、舒林酸和塞來考昔；鎮(zhèn)痛藥，包括但不限于對乙酰氨基酚、芬太尼、曲馬多和阿司匹林；用于勃起功能障礙治療的藥物，包括但不限于西地那非和阿樸嗎啡；抗偏頭痛，包括但不限于舒馬普坦、利扎曲普坦(rizatriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)、那拉曲坦和麥角胺；抗組胺藥，包括但不限于氯雷他定、非索非那定、偽麻黃堿和西替利嗪；心血管藥物，包括但不限于硝酸甘油和硝酸異山梨酯；利尿藥，包括但不限呋塞米(fiirocemide)和螺內(nèi)酯；抗高血壓藥、包括但不限于普萘洛爾、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、卡托普利、雷米普利、阿替洛爾和地爾硫萆；降血脂藥，包括但不限于辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他??；抗?jié)兯?，包括但不限于西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉峻、艾美拉唑(esomeprazole)、雷貝拉唑和蘭索拉唑；抗吐藥，包括但不限于鹽酸美克洛。秦、昂丹司瓊、格拉司瓊、雷莫司瓊和托烷司瓊(tropisetron);抗凝血藥例如鹽酸瘞氯匹定、雙香豆素或華法林鉀；抗癲癇藥例如苯妥英鈉和拉莫三嗪；抗哮喘藥，包括但不限于氨茶^4、茶44、特布他林、非諾特羅、福莫特羅和酮替芬；改變腦代謝藥物例如鹽酸曱氯芬酯；弱鎮(zhèn)靜劑例如奧沙唑侖、地西泮、氯硝西泮、氯p塞西泮、美達(dá)西洋、替馬西泮、氟地西泮、硝西泮、阿普峻侖、勞拉西泮或氯氮萆(chlordiazepoxide);抗抑郁藥，包括但不限于氟西汀、米氮平、依他普侖和舍曲林；用于治療帕金森氏病或下肢多動綜合征(restlesslegsyndrome)的藥物，例如鹽酸羅匹尼羅；用于治療阿爾茨海默爾氏病的藥物，例如美金剛；用于治療精神分裂癥的藥物，例如利培酮、奧氮平和阿立哌唑；口服抗細(xì)菌和抗真菌藥例如青霉素、氨千西林、阿莫西林、頭孢氨芐、琥乙紅霉素、鹽酸巴氨西林(acampicillinhydrochloride),鹽酸米諾環(huán)素、氯霉素、四環(huán)素、紅霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑或特比萘芬；合成的抗菌藥，例如萘咬酸、吡洛米酸(piromidicacid)、吡哌酸三水合物、依諾沙星、西諾沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星或磺胺曱喁唑曱氧千啶(sulfamethoxazoletrimethoprim);抗痙攣藥，例如溴丙胺太4木、石克酸阿托品、奧沙溴銨(oxapiumbromide)、虔派渙銨；鎮(zhèn)咳藥、抗哮喘藥；肌肉松弛藥，例如氯苯甘油氨酯、鹽酸托哌酮、鹽酸乙哌立松、鹽酸替扎尼定、美芬新、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、曱磺酸哌二苯丙醇、氟喹酮、巴氯芬或丹曲林鈉；口服抗糖尿病藥，例如格列本脲、曱苯磺丁脲或格列嘧啶鈉；循環(huán)系統(tǒng)藥物，例如泛癸利酮或ATP-2Na;4失制劑，例如石克酸亞鐵或無水硫酸亞鐵；維生素，例如維生素Bl、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K或葉酸；尿頻治療藥物，例如鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、鹽酸特羅地林或4-二乙基氨基-l，l-二曱基-2-丁炔基(I)-a-環(huán)己基-oc-苯基羥乙酸鹽酸鹽(4陽diethylamino-1,1-dimethyl-2-butynyl(I)-a-cyclohexyl-oc-phenylglycolatehydrochloride);血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如馬來酸依那普利、抗病毒藥，例如磷酸三鈉曱酸鹽、去羥肌香、雙脫氧胞苦(dideoxycytidine)、疊氮基-脫氧胸腺嘧啶(azido-deoxythymidine)、二脫氫-脫氧胸腺嗜吱、阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)、阿巴卡韋、氨普那韋、地拉韋定、依法韋侖、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙奎那韋或司他夫定。營養(yǎng)成分的實(shí)例包括但不限于認(rèn)為具有對人類健康有益作用的任何成分。這種成分包括輔酶Q-10、軟骨素、紫錐花(echinacea)、麻黃、葡糖胺、大蒜、銀杏、人參、葡萄籽提取物、瓜拉那(guarana)、山楂、草藥、麻醉椒、可拉果(kolanut)、葉黃素(lutein)、貫葉連翹(St.John'swort)、長春西汀和育亨賓樹皮(yohimbe)。活性成分可以任何形式例如其正常形式、掩蓋味道形式、腸內(nèi)或控釋形式存在。味道掩蓋可通過本領(lǐng)域已知的任何方法進(jìn)行，不限于與環(huán)糊精類的絡(luò)合、離子交換樹脂類或任何其他適合的試劑。味道掩蓋還可通過用水溶性腸內(nèi)釋^L和控^或其顆粒?；钚猿煞挚梢苑勰┬问健㈩w粒、小丸(pellet)、珠或任何其他形式摻入制劑中。除復(fù)合物和活性成分外本發(fā)明的片劑還可包含一種或多種粘合劑、崩解劑、超級崩解劑、稀釋劑、促唾液分泌劑、表面活性劑、矯味劑、甜味劑、著色劑、稀釋劑、酸味劑、適合的掩味劑、增粘劑、助流劑或潤滑劑、助溶劑和穩(wěn)定劑。本發(fā)明的組合物還包含至少一種超級崩解劑(superdisintegrant)，選自但不限于天然、改良或預(yù)膠化的淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、低-取代羥丙基纖維素和泡騰崩解系統(tǒng)。在本發(fā)明中，優(yōu)選的崩解劑包括交聯(lián)聚維酮和天然、改良或預(yù)膠化的淀粉。在組合物中使用的超級崩解劑的重量約為所述劑型的2-50%。適合的粘合劑的實(shí)例包括淀粉、預(yù)膠化的淀粉、纖維素衍生物，例如羥丙曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)和羧曱基纖維素(CMC)和它們的鹽。適合的稀釋劑的實(shí)例包括淀粉、磷酸氫鈣、微晶纖維素等。潤滑劑的實(shí)例包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石和富馬酸硬脂酸鈉。本發(fā)明的組合物還可包含助流劑，選自膠態(tài)二氧化硅、珪膠、沉淀的二氧化珪或其組合。所述組合物還可包含促唾液分泌劑(salivatingagent),例如但不限于微粉化的聚乙二醇(優(yōu)選分子量為4000)、氯化鈉或沉淀的微粉化的二氧化硅以改善所述組合物的崩解性質(zhì)。除了上述賦形劑，本發(fā)明的組合物還包含至少一種甜味劑，選自阿司帕坦、甜葉菊提取物、甘草、糖精、糖精鈉、乙酰舒泛、半乳蔗糖(sucralose)和甘草酸二鐘(dipotassiumglycyrrhizinate);—種或多種頭斧味劑，例如薄荷矯味劑、橙子矯味劑、檸檬矯味劑、草莓芳香劑、香草矯味劑、覆盆子矯味劑、櫻桃矯味劑、magnasweet135、淺綠萊姆(keylime)矯味劑、葡萄矯味劑trusilart511815、水果提取物和顏料或染料。對于本發(fā)明使用的顏色或矯味劑是非限制性的，且這些特性可根據(jù)消費(fèi)固體劑型的患者年齡選擇。術(shù)語"固體劑型"可指片劑、膠囊、顆粒劑、散劑等。然而，最優(yōu)選的劑型是片劑。術(shù)語片劑是指包括壓緊或壓縮的粉末組合物，該組合物通過壓制或成形組合物使其形成具有設(shè)定形狀的固體。本發(fā)明的片劑可使用本領(lǐng)域已知的常用壓片方法的常規(guī)技術(shù)，例如直接壓片法、濕法制粒、干法制粒和擠出/熔融(melt)制粒而制備。優(yōu)選的方法是直接壓片法，包括在混合藥物-賦形劑預(yù)定的時間后，壓制藥物-賦形劑混合物。片劑可改變形狀，例如橢圓形、三角形、杏仁形、花生形、平行四邊形、圓形、五角形、六角形和梯形。優(yōu)選的形狀是圓形、橢圓形和平行四邊形。口腔崩解片劑的性能可使用許多參數(shù)評估，所述參數(shù)即芯吸時間、口腔內(nèi)的崩解時間、體外崩解時間、滯后時間等。如本發(fā)明的各個實(shí)施方案，芯吸時間和在口腔內(nèi)的崩解時間小于60秒，滯后時間小于10秒。當(dāng)在特定實(shí)施方案中描述本發(fā)明時，一些改變和等價物對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的，且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對于本發(fā)明、其目的合優(yōu)點(diǎn)的詳細(xì)描述在下文中結(jié)合非限制性的示例性說明而更具體的解釋。實(shí)施例實(shí)施例l:通過物理混合制備的口腔崩解片劑表l:口腔崩解片劑的組合物成分mg/片甘露醇45.0玉米淀粉23.0微晶纖維素10.0交聯(lián)羧曱纖維素鈉3.5硅酸4丐10.0阿司帕坦1.5膠態(tài)二氧化硅0.8矯味劑0.2聚乙二醇5.0硬脂酰富馬酸鈉0.5總計100.0除了潤滑劑，所有賦形劑在混合器中混合，以獲得均勻的混合物(mass)。潤滑該混合物并將該混合物壓成具有下列參數(shù)的片硬度(N):10-30脆碎度(％):1.5%體外崩解時間(秒)5-10口腔內(nèi)崩解時間(秒)20-30獲得具有理想脆碎度和崩解時間的片劑。實(shí)施例2:(a)通過噴霧干燥共處理甘露醇和硅酸釣將甘露醇180gms在約80。C溫度溶于水中。向該溶液中加入20gms硅酸鈣，并攪拌獲得均勻的混合物。在噴霧干燥器中在下列條件下噴霧該混合物入口溫度180-200°C出口溫度80-120。C噴嘴直徑1mm進(jìn)料速率150-200ml/Hr霧化壓力0.7-1.2Kg/cm2獲得的復(fù)合物是易流動的，松密度在0.3-0.5gm/cc的范圍內(nèi)，并且約75%的顆粒在150微米以下。(b)甘露醇的噴霧干燥甘露醇還可在上述條件下單獨(dú)噴霧干燥。實(shí)施例3:通過噴霧干燥共處理甘露醇、山梨糖醇和硅酸4丐在70-75。C的溫度，將160gms甘露醇和20gms山梨糖醇溶于水中。在此溶液中，加入20gms硅酸鈣，攪拌獲得均勻的混合物。在下列條件下在噴霧干燥器中噴霧該混合物入口溫度180-200°C出口溫度70-100。C噴嘴直徑1mm進(jìn)料速率150-200ml/Hr霧化壓力3-4Kg/cm2獲得的復(fù)合物是易流動的，具有0.4-0.5gm/cc的松密度。實(shí)施例4:通過噴霧干燥共處理甘露醇、；敞晶纖維素和硅酸釣在約70°C的溫度，將160gms甘露醇溶于水中。在此溶液中加入20gms硅酸鈣和20gms微晶纖維素，攪拌以獲得均勻的混合物。在噴霧干燥器中在與實(shí)施例2中所給條件相同的條件下噴霧該混合物。獲得的復(fù)合物是易流動的，具有0.4gm/cc的松密度。實(shí)施例5:通過噴霧干燥共處理甘露醇和硅酸鉤在室溫將240g甘露醇溶于4.0升水中。在此溶液中加入560g硅酸鈣，攪拌獲得均勻的混合物。在下列條件下在噴霧干燥器中噴霧該混合物200-220。C80-120。C2.0mm70-90ml/min0.2Kg/cm2出口溫度噴嘴直徑進(jìn)料速率霧化壓力獲得的復(fù)合物是易流動的，具有0.55-0.65gm/cc的松密度，且通過干燥失重測定含水量小于1.0%。約90%顆粒的粒徑小于150微米，且復(fù)合物具有63%的期望的孔隙率。實(shí)施例6:通過噴霧干燥共處理甘露醇和硅酸鉀在室溫將600.0g甘露醇溶于3.0升水中。在此溶液中加入600.0g硅酸鈣，并攪拌得到均勻的混合物。在下列條件下，在噴霧干燥器中噴霧該混合物入口溫度出口溫度噴嘴直徑進(jìn)料速率霧化壓力200-205。C105-125oC2.0mm70-90ml/min0.2Kg/cm2獲得的復(fù)合物含水量小于1%,孔隙率65°/。，且是易流動的，具有0.6-0.8gm/cc的+〉密度。實(shí)施例7:通過噴霧干燥共處理甘露醇、硅酸釣和聚乙二醇在室溫將340.0g甘露醇和20.0g聚乙二醇溶于2.0升水中。在此溶液中加入40.0gms硅酸釣，攪拌至獲得均勻的混合物。在下列條件下在噴霧干燥器中噴霧該混合物入口溫度出口溫度噴嘴直徑進(jìn)料速率霧化壓力200畫205。C105畫125。C2.0mm70-90ml/Hr0.2Kgf/cm2獲得的復(fù)合物是易流動的，具有0.5-0.7gm/cc的松密度，且含水量為0.5%。復(fù)合物的孔隙率是61%。實(shí)施例8:使用轉(zhuǎn)盤(rotarydisc)通過噴霧干燥共處理甘露醇和硅酸鉀在室溫將900.0g甘露醇溶于5.0升水中。在此溶液中加入100.0gms硅酸鈣，并攪拌以獲得均勻的混合物。在下列條件下，在噴霧干燥器中噴霧該混合物入口溫度出口溫度轉(zhuǎn)盤半徑轉(zhuǎn)盤速度進(jìn)料速率200-205°C85-950C6.0cm24000rpm70-90ml/Hr獲得的復(fù)合物具有0.45-0.55gm/cc的松密度和良好的流動性。含水量約為0.6%，約95%顆粒的粒徑小于150微米。實(shí)施例9:使用甘露醇和硅酸鉤的復(fù)合物和噴霧干燥的甘露醇的片劑表2:使用復(fù)合物和噴霧干燥的甘露醇的口腔崩解片劑組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>淀粉23.023.0微晶纖維素10.010.0交聯(lián)羧曱纖維素鈉3.53.5硅酸4丐10.05.0阿司帕坦1.51.5膠態(tài)二氧化硅0.80.8矯味劑0.50.5聚乙二醇5.05,0矯味劑0.20.2硬脂酰富馬酸鈉0.50.5總計100.0100.0除了潤滑劑，所有的賦形劑在混合器中混合獲得均勻的混合物。潤滑該混合物并將該混合物壓混合物成具有下列參數(shù)的片AB硬度(N):10-2010-20脆碎度(％):0.851.0體外崩解時間(秒)15-205-10在口腔中的崩解時間(秒)40-5025-40獲得結(jié)實(shí)的片劑，具有低脆碎度和理想的崩解時間。實(shí)施例10:使用甘露醇、微晶纖維素和硅酸鉤的復(fù)合物的片劑表3:使用實(shí)施例4的復(fù)合物的口腔崩解片劑組合物成分mg/片劑共處理的實(shí)施例4的復(fù)合物55.0淀粉23.0《效晶纖維素5.0交聯(lián)羧曱纖維素鈉3.5硅酸4丐5.0阿司帕坦1.5膠態(tài)二氧化硅0.8矯味劑0.5聚乙二醇5.0矯味劑0.2硬脂酰富馬酸鈉0.5總計100.0除了潤滑劑，所有賦形劑在混合器中混合獲得均勻的混合物。潤滑該混合物并將該混合物壓混合物成具有下列參數(shù)的片硬度(N):10-20脆碎度(％):0.8-0.9體外崩解時間(秒)8-12口腔中的崩解時間(秒)30-40獲得結(jié)實(shí)的片劑，具有低脆碎度和理想的崩解時間。實(shí)施例ll:芯吸檢測進(jìn)行檢測以測定口腔崩解片劑攝取水的速率。在約10-cm直徑的培養(yǎng)皿中放置5張直徑約10cm的圓形薄紙。向培養(yǎng)皿加入10毫升包含水溶性染料曙紅(eosin)的水。將片劑(100mg重量)小心放置于薄紙的表面。水通過毛細(xì)作用到達(dá)片的上表面所需的時間為芯吸時間表4:各種口腔崩解片劑的芯吸時間制劑芯吸時間(秒)實(shí)施例115-20實(shí)施例9A35-40實(shí)施例9B18-20實(shí)施例1020-22芯吸時間表明噴霧千燥的復(fù)合物表現(xiàn)出較短的芯吸時間，說明這些片劑快速崩解。噴霧干燥的甘露醇和本發(fā)明復(fù)合物相比，所迷復(fù)合物的芯吸時間21<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將藥物和復(fù)合物混合而獲得預(yù)混合物。這種預(yù)混合物再與其他的非活性成分混合，潤滑并壓成片。所有的片劑具有良好的口感并在口腔中60秒內(nèi)崩解。實(shí)施例14:掩蓋味道的多奈哌齊的口腔崩解片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將藥物和復(fù)合物混合而獲得預(yù)混合物。這種預(yù)混合物再與其他的非活性成分混合，潤滑并壓成具有小于5秒的滯后時間的片滯后。實(shí)施例15:高劑量苦味藥物對乙酰氣基酚的口腔崩解片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將藥物和復(fù)合物混合而獲得預(yù)混合物。這種預(yù)混合物再與其他的非活性成分混合，潤滑并壓成片。片劑具有理想的約55秒的芯吸時間，并具有良好的口感。實(shí)施例16:與實(shí)施例5中制備的噴霧-干燥的ODT賦形劑一起摻入片中的掩蓋味道的阿立哌唑<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>PEG40005.0交聯(lián)聚維酮(polyplasdone)7.5阿司帕坦1.0薄荷0,5BlueFD&C0.2硬脂酸鎂1.0Aerosil2000.8總計130.0方法成分與掩蓋味道的藥物一起過40#篩。混合篩過的混合物至均勻，潤滑并壓制混合物獲得具有下列性質(zhì)的130mg的片硬度(N)脆碎度(％)崩解時間(秒)口腔內(nèi)崩解時間15-220.751530-40片劑具有在口腔內(nèi)約30-40秒的理想崩解時間和良好的口感。滯后時間約4秒。實(shí)施例17:摻入包含以9:1比例物理混合的噴霧-干燥的甘露醇和硅酸鈣的片中的掩蓋味道的羅匹尼羅成分(mg/片劑)掩蓋味道的羅匹尼羅(相當(dāng)于2.5mg的羅匹尼羅)10.0實(shí)施例6的共處理的賦形劑30.0木糖醇17.0玉米淀粉8.0《鼓晶纖維素10.05.0交聯(lián)聚維酮7.5阿司帕坦2.0薄荷0,5BlueFD&C0.2硬脂酸鎂1.0Aerosil2008,8總計100.0方法將所述成分和掩蓋味道的藥物一起過40#篩。混合過篩的混合物至均勻，潤滑并壓制該混合物而獲得具有下列性質(zhì)的lOOmg的片硬度(N):20-25脆碎度(％):0.5芯吸時間(秒)30口腔內(nèi)崩解時間(秒)30實(shí)施例18:包有腸溶衣的艾美拉唑的口腔崩解片劑成分(mg/片劑)包有腸溶衣的艾美拉唑小丸(相當(dāng)于20mg的艾美拉唑)35.0ODT賦形劑(實(shí)施例7)140.0硅化微晶纖維素60.0PEG40005.0交聯(lián)聚維酮7.5阿司帕坦0.45薄荷0.25硬脂酸鎂1.0Aerosil2000.8總計250.026方法將所述成分和掩蓋味道的藥物一起過40#篩?；旌线^篩的混合物至均勻，潤滑并壓制該混合物而獲得具有下列性質(zhì)的250mg的片<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實(shí)施例19:美金剛的口腔崩解片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>方法將所述成分和掩蓋味道的藥物一起過40#篩?；旌线^篩的混合物至均勻，潤滑并壓制該混合物獲得具有下列性質(zhì)的210mg的片硬度(N):45脆碎度(％):0.3芯吸時間(秒)48口腔內(nèi)崩解時間(秒)40-50。權(quán)利要求1.用于口腔崩解片劑的直接可壓片的復(fù)合物，其包含至少一種水溶性賦形劑和硅酸鈣，所述復(fù)合物通過共處理制備。2.權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述水溶性賦形劑是碳水化合物、水溶性鹽或多元醇或其衍生物。3.權(quán)利要求2的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述水溶性碳水化合物是單糖、二糖、寡聚糖或多糖。4.權(quán)利要求3的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述單糖是木糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖和山梨糖醇。5.權(quán)利要求3的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述二糖是麥芽糖、乳糖、纖維二糖、蔗糖、甘露醇和海藻糖。6.權(quán)利要求3的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述寡聚糖是棉子糖和葡萄糖結(jié)合劑。7.權(quán)利要求3的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述多糖是麥芽糖糊精合劑。8.權(quán)利要求2的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述水溶性鹽是氯化鈉。9.權(quán)利要求2的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述水溶性多元醇是丙二醇、聚乙二醇和甘油。10.權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述硅酸釣具有約1:1至約2.5:1的長寬比，且吸油性從約20ml/100gm至220ml/100gm。11.權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物，其中至少一種水溶性賦形劑和硅酸4丐的比例為約50:1至約1:50。12.權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物，其中至少一種水溶性賦形劑和硅酸4丐的比例優(yōu)選為約30:1至約1:30，且更優(yōu)選為約20:1至約1:20。13.權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述復(fù)合物具有不少于40%的小于150微米的顆粒。14.權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述復(fù)合物的干燥失重小于2%w/w。15.權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物，其中所述復(fù)合物具有至少約50%的孔隙率。16.制備權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物的方法，其中共處理包括下述處理例如物理混合、濕法混合、絡(luò)合、沉淀、噴霧干燥、凍干、微嚢化、噴霧凍結(jié)、熱熔、氣體抗溶劑或使用超臨界流體處理的快速蒸發(fā)超臨界溶劑的方法。17.制備權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物的方法，其中共處理包括噴霧干燥。18.制備權(quán)利要求1的直接可壓片的復(fù)合物的方法，其中噴霧干燥方法包括a.在水中溶解水溶性賦形劑；b.向步驟a的溶液中加入硅酸鍋，同時攪拌；c.勻化混合物使其均勻；d.在空氣流中干燥混合物；e.形成共處理的賦形劑。19.制備直接可壓片的復(fù)合物的方法，其中噴霧干燥方法包括a.在水中溶解甘露醇；b.向步驟a的溶液中加入硅酸釣，同時攪拌；c.勻化混合物使其均勻；d.在空氣流中干燥混合物；e.形成共處理的賦形劑。20.具有最佳機(jī)械強(qiáng)度的口腔崩解片劑，其包括a.至少一種藥物活性成分或營養(yǎng)劑；b.通過共處理至少一種水溶性賦形劑和硅酸釣而制備的復(fù)合物；c.至少一種其他的賦形劑；從而使片劑具有最佳機(jī)械強(qiáng)度且在口腔內(nèi)的崩解時間為約60秒。21.權(quán)利要求20的口腔崩解片劑，其中所述活性成分選自胃腸道功能調(diào)節(jié)藥物、抗炎藥物，包括但不限于醋氯芬酸、布洛芬、雙氯芬酸、氟苯布洛芬、吡羅昔康、舒林酸和塞來考昔；鎮(zhèn)痛藥，包括但不限于對乙酰氨基酚、芬太尼、曲馬多和阿司匹林；用于治療勃起功能障礙的藥物，包括但不限于西地那非和阿樸嗎啡；抗偏頭痛藥物，包括但不限于舒馬普坦、利扎曲普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦和麥角胺；抗組胺藥，包括但不限于氯雷他定、非索非那定、偽麻黃堿和西替利。秦；心血管藥物，包括但不限于硝酸甘油和硝酸異山梨酯；利尿藥，包括但不限于呋塞米和螺內(nèi)酯；抗高血壓藥，包括但不限于普萘洛爾、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、卡托普利、雷米普利、阿替洛爾和地爾硫萆；降血脂藥，包括但不限于辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀；抗?jié)兯帲ǖ幌抻谖鬟涮娑?、雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑；抗吐藥，包括但不限于鹽酸美克洛。秦、昂丹司瓊、格拉司瓊、雷莫司瓊和托烷司瓊；抗凝血藥，例如鹽酸蓬氯匹定、雙香豆素或華法林鉀；抗癲癇藥，例如苯妥英鈉和拉莫三溱；抗哞喘藥，包括但不限于氨茶堿、茶堿、特布他林、非諾特羅、福莫特羅和酮替芬；改變腦代謝藥物，例如鹽酸曱氯芬酯；弱鎮(zhèn)靜劑，例如奧沙唑侖、地西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、美達(dá)西泮、替馬西泮、氟地西泮、硝西泮、阿普唑侖、勞拉西泮或氯氮萆；抗抑郁藥，包括但不限于氟西汀、米氮平、依他普侖和舍曲林；用于治療帕金森氏病或下肢多動綜合征的藥物，例如鹽酸羅匹尼羅；用于治療阿爾茨海默爾氏病的藥物，例如美金剛；用于治療精神分裂癥的藥物，例如利培酮、奧氮平和阿立哌唑；口服抗細(xì)菌和抗真菌藥，例如青霉素、氨千西林、阿莫西林、頭孢氨千、琥乙紅霉素、鹽酸巴氨西林、鹽酸米諾環(huán)素、氯霉素、四環(huán)素、紅霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑或特比萘芬；合成的抗菌藥，例如萘啶酸、吡洛米酸、吡哌酸三水合物、依諾沙星、西諾沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星或磺胺曱"惡唑曱氧千啶；抗痙攣藥，例如溴丙胺太林、硫酸阿托品、奧沙溴銨、噻哌溴銨、鎮(zhèn)咳藥、抗哮喘藥；肌肉松弛藥，例如氯苯甘油氨酯、鹽酸托哌酮、鹽酸乙哌立松、鹽酸替扎尼定、美芬新、氯唑沙宗、苯丙氨酯、美索巴莫、氯美扎酮、曱磺酸哌二苯丙醇、氟會酮、巴氯芬或丹曲林鈉；口服抗糖尿病藥，例如格列本脲、曱苯磺丁脲或格列嘧啶鈉；循環(huán)系統(tǒng)藥物，例如泛癸利酮或ATP-2Na;鐵制劑，例如硫酸亞鐵或無水硫酸亞鐵；維生素例如維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K或葉酸；尿頻治療藥物，例如鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、鹽酸特羅地林或4-二乙基氨基-l，l-二曱基-2-丁炔基(I)-a-環(huán)己基-oc-苯基羥乙酸鹽酸鹽；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如馬來酸依那普利；抗病毒藥例如磷酸三鈉曱酸鹽、去羥肌苷、雙脫氧胞苷、疊氮基-脫氧胸腺嘧啶、二脫氫-脫氧胸腺嘧啶、阿德福韋酯、阿巴卡韋、氨普那韋、地拉韋定、依法韋侖、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙奎那韋或司他夫定及其組合。22.權(quán)利要求20的口腔崩解片劑，其中所述營養(yǎng)成分包括對人類健康有益的成分，例如輔酶Q-IO、軟骨素、紫錐花、麻黃、葡糖胺、大蒜、銀杏、人參、葡萄籽提取物、瓜拉那、山楂、草藥、麻醉椒、可拉果、葉黃素、貫葉連翹、長春西汀和育亨賓樹皮及其組合。23.權(quán)利要求20的口腔崩解片劑，其中所述賦形劑選自粘合劑、崩解劑、超級崩解劑、稀釋劑、促唾液分泌劑、表面活性劑、矯味劑、甜味劑、著色劑、稀釋劑、酸味劑、適合的掩味劑、增粘劑、助流劑或潤滑劑、助溶劑和穩(wěn)定劑中的一種或多種。24.權(quán)利要求23的口腔崩解片劑，其中所述超級崩解劑是天然、改良或預(yù)膠化的淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、低-取代羥丙基纖維素和泡騰崩解體系。25.權(quán)利要求24的口腔崩解片劑，其中優(yōu)選的超級崩解劑是交聯(lián)聚維酮和淀并分。26.權(quán)利要求23的口腔崩解片劑，其中所述粘合劑是淀粉、預(yù)膠化的淀粉、纖維素衍生物例如羥丙曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)和羧曱基纖維素(CMC)和它們的鹽。27.權(quán)利要求23的口腔崩解片劑，其中所述稀釋劑是淀粉、磷酸氫鈣、微晶纖維素等。28.權(quán)利要求23的口腔崩解片劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸釣、硬脂酸、滑石和富馬酸硬脂酸鈉。29.權(quán)利要求23的口腔崩解片劑，其中所述助流劑選自膠態(tài)二氧化硅、硅膠、沉淀的二氧化硅及其組合。30.權(quán)利要求23的口腔崩解片劑，其中所述促唾液分泌劑物是微粉化的聚乙二醇、氯化鈉和沉淀的微粉化的二氧化硅。31.權(quán)利要求23的口腔崩解片劑，其中所述甜味劑是阿司帕坦、甜葉菊提取物、甘草、糖精、糖精鈉、乙酰舒泛、半乳蔗糖和甘草酸二鉀。32.權(quán)利要求20的口腔崩解片劑，其中所述片劑的芯吸時間小于60秒。33.權(quán)利要求20的口腔崩解片劑，其中口腔崩解的滯后時間小于IO秒。34.權(quán)利要求20口腔崩解片劑，其中在口腔中崩解時間小于60秒。35.具有最佳機(jī)械強(qiáng)度的口腔崩解片劑，其包括a.至少一種藥物活性成分或營養(yǎng)劑；b.通過共處理甘露醇和硅酸鉤而制備的復(fù)合物；c.至少一種其他的賦形劑；從而使所述片劑具有最佳機(jī)械強(qiáng)度，且在口腔中的崩解時間約為60秒。全文摘要本發(fā)明描述了通過共處理水溶性賦形劑和硅酸鈣制備的直接可壓片的復(fù)合物。本發(fā)明還描述了將共處理的復(fù)合物摻入片劑。口腔崩解片劑具有最佳的機(jī)械強(qiáng)度且在口腔內(nèi)60秒內(nèi)崩解。文檔編號A61K9/20GK101460150SQ200780020160公開日2009年6月17日申請日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日發(fā)明者普拉德尼亞·巴格德,普拉蒂巴·S·皮爾加昂卡,赫塔爾·N·莫維卡,阿尼爾庫瑪·S·甘蒂,馬哈魯克·T·拉斯托姆吉申請人:魯比康研究私人有限公司