專利名稱：用帕潘立酮治療患有睡眠障礙和/或白天過度嗜睡的精神病患者的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用帕潘立酮對(duì)患有持續(xù)睡眠障礙和/或白天過度嗜睡 的精神病患者進(jìn)行治療。
背景技術(shù)：
患有精神疾病的患者經(jīng)常具有睡眠障礙，包括失眠、過度嗜睡。 睡眠障礙常見于患有精神分裂癥、抑郁和雙相性精神障礙的患者。例 如，與非精神病對(duì)照組相比，患有精神分裂癥的患者似乎睡眠潛伏期
更長(zhǎng)、睡眠中的覺醒次數(shù)更多和睡眠開始后的覺醒期延長(zhǎng)。(Tandon 等和Miller等)。因精神病癥狀要接受治療的患者還可能存在白天過度 嗜睡或與睡眠障礙和由抗精神病藥物引起的鎮(zhèn)靜狀態(tài)這二者相關(guān)的 嗜睡。另外，由某些抗精神病藥物引起的過度鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致認(rèn)知功能受 損和干擾患者成功治療的其它癥狀。更重要的是，鎮(zhèn)靜狀態(tài)會(huì)降低患 者的生活質(zhì)量和可能的正常生活。
我們已發(fā)現(xiàn)，通過用以相對(duì)恒定的血漿水平傳送的藥物有效量的 帕潘立酮、其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、對(duì)映體形式和酯治療罹患白天 過度嗜睡和/或睡眠障礙的精神病患者，這些患者的白天嗜睡和/或睡 眠障礙將顯著減輕。
發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于治療患有白天過度嗜睡 和/或睡眠障礙的精神病患者的方法，包括以提供相對(duì)低的帕潘立酮 血漿濃度變化的劑型給予需要治療的具有精神障礙的患者治療有效 量的帕潘立酮、其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、對(duì)映體形式和酯。本發(fā)明的這一目的和其它目的及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)均可以從本申請(qǐng) 的描述中知道。
附圖簡(jiǎn)述


圖1提供了與速釋形式的帕潘立酮相比控釋劑型如OROS劑型的 相對(duì)恒定的帕潘立酮血漿釋放分布的圖示。所示的第1天的數(shù)據(jù)點(diǎn)以 如在實(shí)施例4中所述的特定時(shí)間間隔檢測(cè)。第2-6天的數(shù)據(jù)點(diǎn)在給藥 后2小時(shí)和22小時(shí)檢測(cè)，構(gòu)成每一時(shí)刻各組的結(jié)果并求平均值。所 示的第6天和第7天之間的帕潘立酮數(shù)據(jù)點(diǎn)顯示了 1天當(dāng)中的多個(gè)時(shí) 間點(diǎn)，圖解了帕潘立酮血漿水平濃度1天內(nèi)的變化。
發(fā)明詳述
睡眠障礙和白天過度嗜睡發(fā)生在罹患許多精神疾病的患者。這些 患者睡覺時(shí)間過多或在一天當(dāng)中需要或想要保持清醒時(shí)不能維持令 人滿意的清醒程度。
本文使用的術(shù)語"睡眠障礙，，應(yīng)指其中個(gè)體的睡眠潛伏期更長(zhǎng)、 睡眠中的覺醒次數(shù)更多和睡眠開始后的覺醒期延長(zhǎng)的病癥(例如睡眠 過度、睡眠障礙和深眠狀態(tài))。這些疾病可以使用例如在睡眠實(shí)驗(yàn)中常 用的常規(guī)方法(例如多導(dǎo)睡眠圖)診斷。
本文使用的術(shù)語"白天過度嗜睡"(EDS)與術(shù)語"病理性嗜睡" 應(yīng)可互換使用，是指?jìng)€(gè)體無論是否有足夠的夜間睡眠，在白天都感覺 非常嗜睡而難以4氐抗地進(jìn)入沉睡的病癥。白天過度嗜睡(EDS)^皮定義 為預(yù)期個(gè)體應(yīng)清醒和警覺的情況下發(fā)生的嗜睡?？梢远喾N方法定量并 檢測(cè)EDS的臨床癥狀，包括但不限于多重睡眠潛伏期試驗(yàn)(MSLT)(參 見CarskadonMA和Dement WC,S/eep 1982; 5增刊2: S67-72)、清醒 維持試驗(yàn)(MWT)(參見Mitler MM等，5/erfra朋ce/ /ja/ogr C/,力 A^ra/7/2;^/0/, 1982; 53(6):658-61)或斯坦福睡眠量表(SSS)(參見Hoddes E等，P^c/w/^ywo/ogy, 1973; 10(4):431 -6)(另參見Arand D等，S/e印,2005; 28(1):123-144)。 EDS有多種病因，術(shù)語EDS在本文中的用途 并不打算暗示任何特定病因或病原。EDS患者常常在需要或想要他們 完全清醒和警覺的情況下打盹、小睡或睡著。當(dāng)EDS癥狀顯著干擾某 人集中注意進(jìn)行日常事務(wù)和常規(guī)工作(例如工作、家務(wù)、開車或操作其 它危險(xiǎn)機(jī)器)或一般生活質(zhì)量時(shí)，可以確診。
這里使用的術(shù)語"精神病患者"是指成為"精神障礙"和"精神 疾病"的治療或試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)的人，所述"精神障礙"和"精神疾病"是 指在美國(guó)心理學(xué)協(xié)會(huì)(APA)診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM III或IV)中提供的 那些。這些精神疾病包括精神分裂癥、雙相性精神障礙或其它表現(xiàn) 為精神病、攻擊性行為、焦慮或抑郁的疾病狀態(tài)。精神分裂癥是指在 DSM-IV-TR的例如分類295.xx中特征為精神分裂、分裂情感性障礙 和精神分裂癥樣障礙的病癥。雙相性精神障礙是指在DSM-IV-TR的 例如分類296.xx中特征為雙相性精神障礙的病癥，包括I型和II型雙 相性精神障礙。DSM-IV-R由美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)(American Psychiatric Association)的命名和統(tǒng)計(jì)專責(zé)小組(Task Force on Nomenclature and Statistics)制定，提供了診斷分類的清楚描述。病理性心理病癥屬于精 神病，或者可與精神病特征有關(guān)，其包括但不限于以下在DSM-IV-TR. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 校訂版，第3版 (1994)中所表征的疾病。括號(hào)里的數(shù)字是指DSM-IV-TR分類。本領(lǐng)域 技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，病理性心理病癥有可選擇的命名學(xué)、疾病分類學(xué) 和分類系統(tǒng)，這些系統(tǒng)會(huì)隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步而進(jìn)展。
可治療的病理性心理疾病的實(shí)例包括但不限于輕度精神發(fā)育遲 緩(317)、中度精神發(fā)育遲緩(318.0)、重度精神發(fā)育遲緩(318.1)、極重 度精神發(fā)育遲緩(318.2)、嚴(yán)重程度不確定的精神發(fā)育遲緩(319)、孤獨(dú) 癥(299竭、雷特氏癥(299.80)、兒童崩解癥(299.10)、亞斯伯格氏癥 (299.80)、非特定性全身性發(fā)育遲緩(299.80)、混合型注意力缺陷/多動(dòng) 癥(314.01)、注意力缺失突出型注意力缺陷/多動(dòng)癥(314.00)、活動(dòng)過強(qiáng) /沖動(dòng)突出型注意力缺陷/多動(dòng)癥(314.01)、注意力缺陷/多動(dòng)癥NOS(314.9)、行為紊亂(兒童期發(fā)病型和青少年期發(fā)病型312.8)、對(duì)立違抗 性障礙(313.81)、非特定性(not otherwise specified)破壞性行為障礙 (312.9)、孤獨(dú)攻擊型(312.00)、未分化型(undifferentiated)行為紊亂 (312.90)、圖雷特精神障礙(307.23)、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙(307.22)、 慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙(307.21)、抽動(dòng)障礙NOS (307.20)、酒精中毒 性譫妄(291.0)、酒精脫癮性譫妄(291.0)、酒精引起的持久性癡呆 (291.2)、酒精引起的帶有妄想的精神障礙(291.5)、酒精引起的帶有幻 覺的精神障礙(291.3)、苯丙胺或類似作用的擬交感神經(jīng)藥物中毒 (292.89)、苯丙胺或類似作用的擬交感神經(jīng)藥物性儋妄(292.81)、苯丙 胺或類似作用的擬交感神經(jīng)藥物誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、苯 丙胺或類似作用的擬交感神經(jīng)藥物誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、 大麻誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、大麻誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病 (292.12)、可卡因中毒(292.89)、可卡因中毒性譫妄(292.81)、可卡因誘 導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、可卡因誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病 (292.12)、致幻劑(Halluciogen)中毒(292.89)、致幻劑中毒性譫妄 (292.81)、致幻劑誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、致幻劑誘導(dǎo)的帶 有妄想的精神病(292.12)、致幻劑誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、致幻劑誘 導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性致幻劑相關(guān)性疾病(292.9)、吸入劑中 毒(inhalant intoxication)(292.89)、吸入劑中毒性譫妄(292.81)、吸入劑 誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、吸入劑誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、 吸入劑誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、吸入劑誘導(dǎo)的情感障礙 (292.89)、吸入劑誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性吸入劑相關(guān)性疾 病(292.9)、阿片中毒性譫妄(292.81)、阿片誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病
(292.11) 、阿片中毒性譫妄(292.81)、阿片誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病
(292.12) 、阿片誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的 芳基環(huán)己胺中毒(292.89)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺中 毒性儋妄(292.81)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺誘導(dǎo)的帶 有妄想的精神病(292.11)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán) 己胺情感障礙(292.84)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺誘導(dǎo) 的焦慮障礙(292.89)、非特定性的苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán) 己胺有關(guān)的疾病(292.9)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)、鎮(zhèn) 靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒性譫妄(292.81)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦 慮藥脫癮性儋妄(292.81)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的持久性癡 呆(292.82)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病
(292.11) 、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病
(292.12) 、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、鎮(zhèn)靜 劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、其它(或未知)物質(zhì)中 毒(292.89)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的譫妄(292.81)、其它(或未知)物質(zhì) 誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的帶有妄想的精神 病(292.H)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、其 它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的焦 慮障礙(292.89)、非特定性的其它(或未知)物質(zhì)有關(guān)的疾病(292.9)、強(qiáng) 迫性障礙(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、廣泛性焦慮癥(300.02)、 非特定性焦慮癥(300.00)、身體變形性精神障礙(300.7)、疑病癥(或疑 病性神經(jīng)癥)(300.7)、軀體化障礙(300.81)、未分化的軀體形式障礙 (300.81)、非特定性的軀體形式障礙(300.81)、間歇性暴發(fā)性精神障礙 (312.34)、偷竊狂(312,32)、病理性嗜賭(312.31)、縱火狂(312.33)、拔 毛發(fā)癖(312.39)和沖動(dòng)控制障礙NOS (312.30)、妄想型精神分裂癥 (295.30)、錯(cuò)亂型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥(295.20)、未 分化型精神分裂癥(295.90)、殘留型精神分裂癥(295.60)、精神分裂癥 樣障礙(295.40)、分裂情感性障礙(295.70)、妄想性障礙(297.1)、短暫 性精神障礙(brief psychotic disorder) (298.8)、共享型精神障礙(shared psychotic disorder)(297.3)、帶有妄想的由軀體疾病(a general medical condition)引起的精神障礙(293.81)、帶有幻覺的由軀體疾病引起的精 神障礙(293.82)、非特定性的精神障礙(298.9)、無精神病特征的單次劇烈發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥(296.23)、無精神病特征的劇烈復(fù)發(fā)的嚴(yán)重抑郁癥 (296.33)、無精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.63)、有 精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.64)、無精神病特征的 躁狂型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.43)、有精神病特征的躁狂型的嚴(yán) 重的雙相性精神障礙(296.44)、無精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相性 精神障礙(296.53)、有精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙 (296.54)、 II型雙相性精神障礙(296.89)、非特定性的雙相性精神障礙 (296.80)、偏執(zhí)型人格障礙(301.0)、精神分裂樣人格障礙(301.20)、精 神分裂型人格障礙(301.22)、反社會(huì)型人格障礙(301.7)和邊緣性人格障 礙(301.83)。
本文使用的術(shù)語"需要治療的患者"是指目前已患有或可能發(fā)生 任何上述綜合征或障礙的任何受試者或精神病患者，所述綜合征或障 礙包括其中受試者睡覺時(shí)間過多或在一天當(dāng)中需要或想要保持清醒 時(shí)不能維持令人滿意的清醒程度或出現(xiàn)EDS的任何病癥或障礙。
可以給予帕潘立酮，包括其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、對(duì)映體形式 和酯，用以實(shí)施本發(fā)明。帕潘立酮描述于美國(guó)專利5,5158,952，該專 利在此引入作為參考。帕潘立酮的酯描述于美國(guó)專利5,254,556,該專 利在此引入作為參考。帕潘立酮的酯包括辛酸、癸酸、十二酸、十四 酸或十六酸(棕櫚酸)。目前優(yōu)選的帕潘立酮的酯為帕潘立酮棕櫚酸酯。
帕潘立酮可以與藥物賦形劑一起配制為如在美國(guó)專利5,158,952 中所述的多種劑型。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，帕潘立酮將以口服 劑型提供。適宜的口服劑型包括但不限于控釋或延長(zhǎng)釋放劑型。目前 優(yōu)選每日一次的延長(zhǎng)釋放劑型。最優(yōu)選延長(zhǎng)釋放的OROS 口服劑型， 例如在US 2004092534、 US 20050208132和US 2005232995中描述的 那些，以上文獻(xiàn)在此引入作為參考。
為了實(shí)施本發(fā)明，帕潘立酮應(yīng)使用提供低血漿濃度變化(峰至谷) 的劑型傳送^^接受治療的患者，以減輕白天過度嗜睡和/或睡眠障礙。 低血漿濃度變化是指已使血漿濃度的1劑內(nèi)(intradose)變化(Cmax-Cmin)/Cmax最小。如在圖1中所示，所測(cè)試劑型實(shí)現(xiàn)了低血 漿濃度變化(具體地說是在第6天和第7天之間)。由最大血漿濃度 (Cmax)至最小血漿濃度(Cmin)的血漿濃度1劑內(nèi)變化在被最小化時(shí)， 減輕白天過度嗜睡和/或睡眠障礙。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，由 Cmax至Cmin的血漿濃度下降低于約35%，優(yōu)選低于約30%,更優(yōu) 選為約10%至約30%,最優(yōu)選約15%至約25%。這些范圍以1劑型給 藥至下一劑型給藥的(Cmax-Cmin)/Cmax計(jì)算。優(yōu)選每天給藥1次。
為了避免疑惑，"1劑內(nèi)"或"1劑內(nèi)時(shí)期"是指在給藥方案中 在某一劑型由其給藥開始藥物釋放直至所述劑型的下一劑給藥之間 的時(shí)期。 一般而言，該時(shí)期將為由1劑給藥至另一劑給藥的時(shí)期，在 給藥時(shí)不立即釋放藥物的劑型除外。在該情況下，將不得不考慮藥物 延遲釋放的時(shí)期。這一調(diào)整在確定Cmin時(shí)應(yīng)被考慮。
附加的圖1圖示了平的血漿曲線。"平坦的血漿曲線，，是指在給 予本發(fā)明的劑型后某一限定時(shí)間段后達(dá)到并保持基本恒定的值的血 漿濃度曲線。在約6天后實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)，在穩(wěn)態(tài)當(dāng)中，Cmax和Cmin的絕 對(duì)值在天與天之間相對(duì)恒定。
"C，，意指受試者血漿或血清中的藥物濃度， 一般表示為每單位 體積的質(zhì)量，通常為納克/毫升。為方便起見，本文可將此濃度稱為"藥 物血漿濃度"、"血漿藥物濃度"或者"血漿濃度"。給藥后某一時(shí) 間的血漿藥物濃度表示為C時(shí)間，例如以C9h或C24h等表示。在給 予某一劑型后由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)直接獲得而沒有內(nèi)插的最大血漿濃度被稱 為Cmax。在給予某一劑型后由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)直接獲得而沒有內(nèi)插的最小 血漿濃度#1稱為Cmin。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到，由于在影響藥物吸收、分布、代謝和 排泄的許多參數(shù)當(dāng)中患者之間的變異性，在個(gè)體患者中得到的血漿藥 物濃度將是變化的。為此，除非另外指明，否則在列出藥物血漿濃度 時(shí)，所列出的值為基于自所測(cè)試各組受試者得到的值計(jì)算的平均值。
本領(lǐng)域一般技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，對(duì)于利培酮的所有已知用途，均可給予帕潘立酮、其鹽、對(duì)映體和酯。例如，帕潘立酮可以用于治療精 神分裂癥、分裂情感障礙、雙相性躁狂或其中表現(xiàn)為精神病、攻擊性行 為、焦慮或抑郁的其它病癥(例如與癡呆、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征等相關(guān)的 精神病)。
本文使用的術(shù)語"受試者"是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對(duì)象的動(dòng) 物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
這里使用的術(shù)語"治療有效量"是指研究者、醫(yī)生或其它臨床工 作者試圖獲得的活性化合物或藥劑？ 1起人生物學(xué)或藥物學(xué)響應(yīng)的量， 包括減輕正在治療的疾病或障礙的癥狀的量。
在疾病治療領(lǐng)域中的技術(shù)人員能夠輕易地確定治療上述疾病要
給予的帕潘立酮的有效量。通常考慮，有效量應(yīng)為約0.01 mg/kg-約2 mg/kg體重。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其中優(yōu)選每天l次口服給 予受試者某一劑型的帕潘立酮。以該劑型傳送至患者的化合物的mg 量可以為每口月l劑型的0.25 mg至約20 mg (如0.25 mg、0.5mg、1 mg、 2mg、 3 mg、 4 mg、 5 mg、 6 mg、 7 mg、 8 mg、 9 mg、 10mg、 11 mg、 12 mg、 13 mg、 14 mg、 15 mg、 16 mg、 17 mg、 18 mg、 19 mg和20 mg)。
實(shí)施例1 帕潘立酮嚢型片，3層2mg系統(tǒng)
如下制備被修改、設(shè)計(jì)并成形為滲透藥物釋放裝置的劑型將120
g帕潘立酮、7325 g平均分子量為200,000的聚環(huán)氧乙烷和2000 g氯 化鈉(USP)加入到流化床制粒機(jī)滾筒中。下一步，將標(biāo)記為2910的平 均粘度為5 cps的400 g羥丙基曱基纖維素溶于7,600 g水中，制備粘 合劑溶液。干燥物料通過用4,000 g粘合劑溶液噴霧經(jīng)流化床制粒。 下一步，在制粒機(jī)中將濕顆粒千燥至可接受的水分含量，并通過7目 篩篩分使用。下一步，將顆粒轉(zhuǎn)移到混合機(jī)中，與5g作為抗氧化劑 的丁基化羥基甲苯混合，并用50 g硬脂酸潤(rùn)滑。
下一步，如下制備第二藥物室組合物將280 g帕潘立酮和9165g平均分子量為200,000的聚環(huán)氧乙烷加入到流化床制粒機(jī)滾筒中。 下一步，將標(biāo)記為2910的平均粘度為5 cps的400 g羥丙基甲基纖維 素溶于7,600 g水中，制備粘合劑溶液。干燥物料通過用4,000 g粘合 劑溶液噴霧經(jīng)流化床制粒。下一步，在制粒機(jī)中將濕顆粒千燥至可接 受的水分含量，并通過7目篩篩分使用。下一步，將顆粒轉(zhuǎn)移到混合 機(jī)中，與5g作為抗氧化劑的丁基化幾基甲苯混合，并用50g硬脂酸 潤(rùn)滑。
下一步，如下制備擠壓組合物首先制備粘合劑溶液。將15.6 kg 標(biāo)記為K29-32的平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮溶于104.4 kg 水中。然后，用配備21目篩的QuadroComil篩分24kg氯化鈉和1.2 kg氧化鐵。然后，將過篩后的物料和88.44 kg聚環(huán)氧乙烷(約7,000,000 分子量)加入到流化床制粒機(jī)滾筒中。在46.2 kg粘合劑溶液從3個(gè)噴 嘴噴霧到粉末上的同時(shí)，干物料被流化并混合。在流化床室中干燥顆 粒至可接受的水分水平。用配備7目篩的Fluid Air研磨機(jī)篩分包衣顆 粒。將顆粒轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與15g丁基化羥基甲苯混合，并用294 g硬脂酸鎂潤(rùn)滑。
下一步，將用于第一室和第二室的帕潘立酮藥物組合物和擠壓組 合物壓縮成三層片。先將50 mg帕潘立酮室1組合物加入沖模槽中并 進(jìn)行預(yù)壓縮，然后將50 mg帕潘立酮室2組合物加入沖模槽中并進(jìn)行 預(yù)壓縮，然后加入100mg擠壓組合物，將各層壓縮成3/16"直徑縱向、 深凹面的三層排列。
將三層排列物包被底衣層。成壁組合物包含70%的平均分子量為 80,000的標(biāo)記為EF的幾丙基纖維素和30%的平均分子量為40,000的 標(biāo)記為K29-32的聚乙烯吡咯烷酮。將成壁組合物溶于無水乙醇，制 備8%固體溶液。向在包衣鍋中的雙層排列上及其周圍噴霧成壁組合 物，直至約20mg薄層涂布在每一片上。
所述三層排列物用半滲透壁包衣。成壁組合物包含99%的乙酰基 含量為39.8%的乙酸纖維素和1%的粘均分子量為3.350的聚乙二醇。將成壁組合物溶于丙酮:水(95:5重量:重量)的共溶劑中，制備5%固體 溶液。向在包衣鍋中的雙層排列上及其周圍噴霧成壁組合物，直至約 40 mg膜涂布在每一片上。
接著，穿過半滲透壁，用激光鉆兩個(gè)25密耳(0.6 mm)的出口通道， 以使藥物層與劑量系統(tǒng)外部相通。在45。C和45。/。濕度下干燥144小時(shí) 除去殘余溶劑。鉆孔后，在45。C下干燥滲透系統(tǒng)4小時(shí)，以除去過量 的水分。
用該制備方法生產(chǎn)的劑型，以上升釋放模式從含藥物的兩個(gè)片芯 中釋放2 mg帕潘立酮。第 一個(gè)片芯含1.2%帕潘立酮、73.25%的200,000 分子量聚環(huán)氧乙烷、20。/o氯化鈉(USP)、 5%的平均粘度為5cps的羥丙 基曱基纖維素、0.05%丁基化羥基甲苯和0.5%^更脂酸。第二個(gè)藥物片 芯含2.8%帕潘立酮、91.65%的200,000分子量聚環(huán)氧乙烷、5%的平 均粘度為5 cps的羥丙基甲基纖維素、0.05%丁基化羥基甲苯和0.5% 硬脂酸。擠壓組合物包含73.7%的7,000，000分子量聚環(huán)氧乙烷、20% 氯化鈉、5%的平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮、1%氧化鐵、 0.05%丁基化羥基甲苯和0.25%硬脂酸鎂。半滲透壁包含99°/。的乙酰 基含量為39.8%的乙酸纖維素和1%聚乙二醇。該劑型在藥物面中心包 含兩個(gè)25密耳(0.6 mm)的通道。
實(shí)施例2 帕潘立酮嚢形片、3層3mg系統(tǒng)
如下制備被修改、設(shè)計(jì)并成形為滲透藥物釋放裝置的劑型將 2.246 kg帕潘立酮、87.2 kg平均分子量為200,000的聚環(huán)氧乙烷和24 kg氯化鈉(USP)加入到流化床制粒機(jī)滾筒中。帕潘立酮量含有4%的制 備過量，以補(bǔ)償加工過程中的損失。下一步，將標(biāo)記為K29-32的平 均分子量為40,000的7.2 kg聚乙烯吡咯烷酮溶于52.8 kg水中，制備 粘合劑溶液。干燥物料通過用50 kg粘合劑溶液噴霧經(jīng)流化床制粒。 下一步，在制粒機(jī)中將濕顆粒干燥至可接受的水分含量。然后，使用配有7目篩的Fluid Air研磨機(jī)篩分干燥顆粒。將顆粒轉(zhuǎn)移到傳送轉(zhuǎn)鼓， 與60 g 丁基化羥基曱苯混合，并用600 g硬脂酸潤(rùn)滑。
下一步，如下制備第二藥物室組合物將5.242 kg帕潘立酮、0.06 kg氧化鐵黃和108.2 kg平均分子量為200,000的聚環(huán)氧乙烷加入到流 化床制粒機(jī)滾筒中。帕潘立酮量含有4%的制備過量，以補(bǔ)償加工過 程中的損失。下一步，將標(biāo)記為K29-32的平均分子量為40,000的7.2 kg聚乙烯吡咯烷酮溶于52.8 kg水中，制備粘合劑溶液。干燥物料通 過用50 kg粘合劑溶液噴霧經(jīng)流化床制粒。下一步，在制粒機(jī)中將濕 顆粒千燥至可接受的水分含量。然后，使用配有7目篩的Fluid Air研 磨機(jī)篩分干燥顆粒。將顆粒轉(zhuǎn)移到傳送轉(zhuǎn)鼓，與60g丁基化羥基甲苯 混合，并用600 g硬脂酸潤(rùn)滑。
下一步，如下制備擠壓組合物首先制備粘合劑溶液。將30kg 標(biāo)記為K29-32的平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮溶于200.8 kg 水中。然后，用配備21目篩的Quadro Comil篩分100 kg氯化鈉和5 kg 氧化鐵紅。然后，將過篩后的物料和368.50 kg聚環(huán)氧乙烷(約7,000,000 分子量)加入到流化床制粒機(jī)滾筒中。在192 kg粘合劑溶液從3個(gè)噴 嘴噴霧到粉末上的同時(shí)，干物料^f皮流化并混合。在流化床室中干燥顆 粒至可接受的水分水平。用配備7目篩的Fluid Air研磨機(jī)篩分包衣顆 粒。將顆粒轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與240 g 丁基化羥基曱苯混合，并用1200 g硬脂酸潤(rùn)滑。
下一步，將用于第一室和第二室的帕潘立酮藥物組合物和擠壓組 合物壓縮成三層片。先將50 mg帕潘立酮室1組合物加入沖模槽中并 進(jìn)行預(yù)壓縮，然后將50 mg帕潘立酮室2組合物加入沖沖莫槽中并進(jìn)行 預(yù)壓縮，然后加入100mg擠壓組合物，將各層壓縮成3/16"直徑縱向、 深凹面的三層排列。
將三層排列物包被底衣層。成壁組合物包含95。/。的羥乙基纖維素 和5%的粘均分子量為3.350的聚乙二醇。將成壁組合物溶于水中，制 備8%固體溶液。向在包衣鍋中的雙層排列上及其周圍噴霧成壁組合物，直至約10mg薄層涂布在每一片上。
所述三層排列物用半滲透壁包衣。成壁組合物包含99%的乙?；?含量為39.8%的乙酸纖維素和1%的粘均分子量為3.350的聚乙二醇。 將成壁組合物溶于丙S同:水(95:5重量:重量)共溶劑中，制備5%固體溶 液。向在包衣鍋中的雙層排列上及其周圍噴霧成壁組合物，直至約45 mg膜涂布在每一片上。
接著，穿過半滲透壁，用激光鉆兩個(gè)25密耳(0.64 mm)的出口通 道，以使藥物層與劑量系統(tǒng)外部相通。在45。C和45。/o濕度下干燥144 小時(shí)除去殘余溶劑，之后在45'C下干燥約1小時(shí)，以除去過量水分。 用該制備方法生產(chǎn)的劑型，以上升傳送^t式由含藥物的兩個(gè)片芯傳遞 3 mg巾白、H酉同。
實(shí)施例3 帕潘立酮嚢形片、3層9mg系統(tǒng)
如下制備被修改、設(shè)計(jì)并成形為滲透藥物釋放裝置的劑型將 6.64kg帕潘立酮、82.86 kg平均分子量為200,000的聚環(huán)氧乙烷和24 kg氯化鈉(USP)加入到流化床制粒機(jī)滾筒中。帕潘立酮量含有2.5%的 制備過量，以補(bǔ)償加工過程中的損失。下一步，將標(biāo)記為K29-32的 平均分子量為40,000的7.2 kg聚乙烯吡咯烷酮溶于52.8 kg水中，制 備粘合劑溶液。干燥物料通過用50kg粘合劑溶液噴霧經(jīng)流化床制粒。 下一步，在制粒機(jī)中將濕顆粒干燥至可接受的水分含量。然后，使用 配有7目篩的Fluid Air研磨機(jī)篩分干燥顆粒。將顆粒轉(zhuǎn)移到傳送轉(zhuǎn)鼓， 與60 g 丁基化羥基曱苯混合，并用600 g硬脂酸潤(rùn)滑。
下一步，如下制備第二藥物室組合物將15.50 kg帕潘立酮、0.018 kg氧化鐵黑和98.20 kg平均分子量為200,000的聚環(huán)氧乙烷加入到流 化床制粒機(jī)滾筒中。帕潘立酮量含有2.5%的制備過量，以補(bǔ)償加工過 程中的損失。下一步，將標(biāo)記為K29-32的平均分子量為40,000的7.2 kg聚乙烯吡咯烷酮溶于52.8 kg水中，制備粘合劑溶液。干燥物料通過用50 kg粘合劑溶液噴霧經(jīng)流化床制粒。下一步，在制粒機(jī)中將濕 顆粒干燥至可接受的水分含量。然后，使用配有7目篩的Fluid Air研 磨機(jī)篩分干燥顆粒。將顆粒轉(zhuǎn)移到傳送轉(zhuǎn)鼓，與60g丁基化羥基甲苯 混合，并用600 g硬脂酸潤(rùn)滑。
下一步，如下制備擠壓組合物首先制備粘合劑溶液。將30 kg 標(biāo)記為K29-32的平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮溶于200.8 kg 水中。然后，用配備21目篩的Quadro Comil篩分100 kg氯化鈉和5 kg 氧化鐵紅。然后，將過篩后的物料和368.50 kg聚環(huán)氧乙烷(約7,000,000 分子量)力。入到流化床制粒機(jī)滾筒中。在192 kg粘合劑溶液從3個(gè)噴 嘴噴霧到粉末上的同時(shí)，干物料被流化并混合。在流化床室中干燥顆 粒至可接受的水分水平。用配備7目篩的Fluid Air研磨機(jī)篩分包衣顆 粒。將顆粒轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與240 g 丁基化羥基曱苯混合，并用1200 g硬脂酸潤(rùn)滑。
下一步，將用于第一室和第二室的帕潘立酮藥物組合物和擠壓組 合物壓縮成三層片。先將50 mg帕潘立酮室1組合物加入沖4莫槽中并 進(jìn)行預(yù)壓縮，然后將50 mg帕潘立酮室2組合物加入沖才莫槽中并進(jìn)行 預(yù)壓縮，然后加入100mg擠壓組合物，將各層壓縮成3/16"直徑縱向、 深凹面的三層排列。
將三層排列物包被底衣層。成壁組合物包含95%的羥乙基纖維素 和5%的含有粘均分子量為3.350的聚乙二醇。將成壁組合物溶于水中， 制備8%固體溶液。向在包衣鍋中的雙層排列上及其周圍噴霧成壁組 合物，直至約10mg薄層涂布在每一片上。
所迷三層排列物用半滲透壁包衣。成壁組合物包含99%的乙?；?含量為39.8%的乙酸纖維素和1%的粘均分子量為3.350的聚乙二醇。 將成壁組合物溶于丙S同:水(95:5重量:重量)共溶劑中，制備5%固體溶 液。向在包衣鍋中的雙層排列上及其周圍噴霧成壁組合物，直至約45 mg膜涂布在每一片上。
接著，穿過半滲透壁，用激光鉆兩個(gè)25密耳(0.64 mm)的出口通道，以使藥物層與劑量系統(tǒng)外部相通。在45匸和45%濕度下干燥144 小時(shí)除去殘余溶劑，之后在45。C下干燥約1小時(shí)，以除去過量水分。 用該制備方法制備的劑型，以上升傳送模式由含藥物的兩個(gè)片芯傳遞 9mg帕潘立酮。
實(shí)施例4
帕潘立酮OROS制劑的血漿分布的確定
劑量和給藥
將RISPERIDAL⑧(利培酮(isperidone) IR)牌利培酮給予受試者 (在這些實(shí)施例中，受試者為人類患者)。利培酮的初始劑量為2 mg/ 天，并在第2天漸進(jìn)至4 mg/天。因?yàn)镋ROROS帕潘立酮的生物利用 度為口服帕潘立酮溶液的約30%,所以選擇12 mg ER OROS帕潘立 酮?jiǎng)┝孔鳛榫脱獫{水平而言與4 mg IR利培酮等效的劑量給藥。ER OROS帕潘立酮以基本如在實(shí)施例1中所述制備的2mg片劑提供。
在洗脫期和雙盲治療期當(dāng)中的每天早晨，給予每組中的受試者每 日l次的口服劑量，該口服劑量由6個(gè)2 mg嚢形片組成。在約上午 8:00至上午10:00之間進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)化早餐之后立即挺胸坐直以200 mL 水給予研究藥物。
研究評(píng)價(jià)
受試者在參與研究之前需要完成洗脫期。將成功完成洗脫期并連 續(xù)滿足合格標(biāo)準(zhǔn)的受試者以等數(shù)量隨機(jī)分配入3個(gè)治療組當(dāng)中的1個(gè) (在本實(shí)施例中提供2個(gè)治療組的結(jié)果)(l)帕潘立酮OROS或(2)利培 酮即時(shí)釋放。在雙盲治療階段中(第1天至第6天)，在標(biāo)準(zhǔn)早餐后給 予研究藥物。在包括洗脫期和治療期在內(nèi)的研究當(dāng)中的所有膳食均被 標(biāo)準(zhǔn)化，由每24小時(shí)約2,500 Kcal的標(biāo)準(zhǔn)鈉膳食組成。監(jiān)控受試者的 總液體攝取，其不超過3,000 mL/24小時(shí)。受試者每日飲用不超過3 杯含曱基黃嘌呤的飲料(例如可樂、茶、咖啡)?？梢燥嬘密涳嬃希灰洳缓鼘幓蚩Х纫蚯也辉黾用咳杖菰S的總熱量。不允許食用包括 巧克力、葡萄柚、葡萄柚汁、塞維利亞柑橘的其它食品和含奎寧的飲 料。在研究當(dāng)中不允許劇烈的身體活動(dòng)。
藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)
在直至第7天研究結(jié)束為止的雙盲治療期當(dāng)中的時(shí)間點(diǎn)，獲得用 于檢測(cè)利培酮、帕潘立酮和活性部分血漿濃度的血樣。在每個(gè)治療組 中，抽取5mL靜脈血樣，以獲得約2-3mL血漿。收集時(shí)間表如下
在第1天，在臨給藥前和給藥后1、 2、 3、 4、 6、 8、 12、 18
和22小時(shí)；
在第2天至第5天，在臨給藥前和給藥后2和22小時(shí)； 在第6天，在臨給藥前和給藥后l、 2、 3、 4、 6、 8、 12、 18、 22和24小時(shí)(在第7天)。 使用經(jīng)驗(yàn)證的液相層析偶聯(lián)質(zhì)鐠/質(zhì)譜法，測(cè)定利培酮和帕潘立酮 的血漿濃度。
對(duì)于接受IR利培酮的受試者，以利培酮和帕潘立酮濃度的總和 計(jì)算活性部分濃度。
實(shí)施例5 睡眠研究
目的夜間睡眠障礙和白天嗜睡常見于精神分裂癥患者，患者可 能非常焦慮，因?yàn)橛盟幬镏委煵灰欢苡行Ы鉀Q問題。帕潘立酮延長(zhǎng) 釋放片(帕潘立酮ER)是一種在研究的精神藥物/抗精神病藥，每日1 次給藥，已在精神分裂癥患者的6周實(shí)驗(yàn)中表明是有效的且被良好耐 受"。在患有精神分裂癥相關(guān)失眠的患者中研究了帕潘立酮ER對(duì)睡 眠結(jié)構(gòu)變化的作用(數(shù)據(jù)集1)，并通過精神分裂癥患者中的睡眠質(zhì)量和 白天嗜睡的患者評(píng)分變化(數(shù)據(jù)集2)進(jìn)一步評(píng)價(jià)這些發(fā)現(xiàn)的臨床重要 性。方法在多中心、雙盲、隨機(jī)化和安慰劑控制的研究中收集患有 穩(wěn)定的(數(shù)據(jù)集l)或急性的(數(shù)據(jù)集2)精神分裂癥患者的數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù) 集l(n-42)中，在2周內(nèi)每天1次給予帕潘立酮ER9mg或安慰劑。 在基線和終點(diǎn)評(píng)價(jià)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)變量。其它睡眠檢測(cè)包括利茲睡 眠評(píng)價(jià)問巻(LSEQ)。數(shù)據(jù)集2 (n- 1326)為采用每日1次的帕潘立酮 ER 3 mg、 6 mg、 9 mg、 12 mg、 15 mg或安慰劑進(jìn)行的3個(gè)6周研究 w的合并數(shù)據(jù)的事后分析。如在以上實(shí)施例2和3中所述制備帕潘立 酮ER嚢形片。對(duì)以6 mg給藥的患者提供2個(gè)3 mg片劑。對(duì)以12 mg 給藥的患者提供l個(gè)3mg片劑和l個(gè)9mg片劑。對(duì)以15mg給藥的 患者提供1個(gè)9 mg片劑和2個(gè)3 mg片劑。受試者完成睡眠質(zhì)量('在 過去的7天晚上你睡得有多好 ，)和白天嗜睡('在過去的7天中你每 隔多久感到倦睡 ，)的視覺模擬評(píng)分(VAS)評(píng)價(jià)。
結(jié)果數(shù)據(jù)集1分析組(n-36)由67%男性組成，平均值士SD年 齡為=32.2歲±7.3，基線平均值士SD PANSS總評(píng)分=62.9 ± 11.2, 平均PSG檢測(cè)的持續(xù)入睡潛伏期為58.7 ±45.8分鐘，入睡開始潛伏期 為49.9 ±41.1分鐘，失眠的嚴(yán)重性由76±13.4%的基線平均睡眠效率 指數(shù)(SEI)證實(shí)。用帕潘立酮ER治療產(chǎn)生臨床顯著和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的睡 眠改善，包括縮短持續(xù)入睡潛伏期(41.9 ± 23.7分鐘)和入睡開始潛伏期 (35.9 ± 20.6分鐘)。SEI被改善(77.5士15.60/。)，總睡眠時(shí)間增加(370.4 ±74.3分鐘)，II期睡眠持續(xù)時(shí)間增加(219.3士52.5分鐘)，REM睡眠 持續(xù)時(shí)間增加(80.1 ±24.6分鐘)。帕潘立酮ER對(duì)十曼波睡眠沒有顯著作 用。對(duì)于LSEQ評(píng)分的任何改變都沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異。這 些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性得到數(shù)據(jù)集2的支持(ITT組n= 1306, 62%男 性，平均值士SD年齡-38.1歲±10.9，基線平均值士SDPANSS總評(píng) 分=93.5±11.8)。根據(jù)VAS評(píng)價(jià)的評(píng)分，相比于安慰劑，全部5劑帕 潘立酮ER均產(chǎn)生顯著更大的睡眠質(zhì)量改善(平均值± SD基線/終點(diǎn)變 化帕潘立酮ER 3 mg = 56.4 ± 28.8/9.0 ± 34.5;帕潘立酮ER 6 mg = 53.5 ±30.3/11.1 ±33.7;帕潘立酮ER 9 mg = 56.5 ± 28.7/11.4 ± 33.0;帕潘立酉同ER 12 mg = 55.7 ±28.0/9.7 ±33.7;巾白、潘立酉同ER 15 mg = 53.2± 29.1/11.3 ±33,2;安慰劑=52.4 ± 29.3/0.6 ± 35.9 [p<0,05])。白天嗜睡 與帕潘立酮ER治療不顯著相關(guān)(平均值± SD基線/終點(diǎn)變化帕潘立 酮ER 3 mg = 29.4 ± 26.6/ — 2.9 ± 28.1;帕潘立酮ER 6 mg = 28.3 ± 25.1/ -0.9 ±27.9;巾白、潘立酉同ER 9 mg = 31.5 ± 27.3/- 4.1 ± 32.4;巾白、潘立S同 ER 12 mg = 32.5 ± 26.8/ — 2.9 ±31.0;帕潘立酮ER 15 mg = 38.5 ± 30.3/ -3.8 ± 34.5;安慰劑=32.3 ± 27.3/ — 3.0 ± 30.0 [p < 0.05])。
結(jié)論這些研究提示，帕潘立酮ER治療使睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠持續(xù) 性以及患者評(píng)分的睡眠質(zhì)量改善，而不產(chǎn)生或加劇通常經(jīng)常與失眠治 療相關(guān)的白天嗜睡。
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1. 一種治療患有白天過度嗜睡和/或睡眠障礙的精神病患者的方法，包括以提供相對(duì)低的帕潘立酮血漿濃度變化的劑型對(duì)需要治療的精神病患者給予治療有效量的帕潘立酮、其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、對(duì)映體形式和酯。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中所述精神病患者患有白天過度嗜睡。
3. 權(quán)利要求l的方法，其中所述精神病患者患有睡眠障礙。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中所述精神病患者患有選自精神分裂 癥、雙相性精神障礙和表現(xiàn)為精神病、攻擊性行為、焦慮或抑郁的其 它病癥的精神障礙或精神疾病。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述精神病患者患有選自精神分裂 癥、分裂情感性障礙和精神分裂癥樣障礙的精神分裂癥型精神障礙或 精神疾病。
6. 權(quán)利要求4的方法，其中所述精神病患者患有選自I型雙相性 精神障礙和n型雙相性精神障礙的雙相性精神障礙或精神疾病。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述精神病患者患有選自以下的精神 障礙或精神疾病輕度精神發(fā)育遲緩(317)、中度精神發(fā)育遲緩(318.0)、 重度精神發(fā)育遲緩(318.1)、極重度精神發(fā)育遲緩(318.2)、嚴(yán)重程度不 確定的精神發(fā)育遲緩(319)、孤獨(dú)癥(299.00)、雷特氏癥(299.80)、兒童 崩解癥(299.10)、亞斯伯格氏癥(299.80)、非特定性全身性發(fā)育遲緩 (299.80)、混合型注意力缺陷/多動(dòng)癥(314.01)、注意力缺失突出型注意 力缺陷/多動(dòng)癥(314.00)、活動(dòng)過強(qiáng)/沖動(dòng)突出型注意力缺陷/多動(dòng)癥 (314.01)、注意力缺陷/多動(dòng)癥NOS (314.9)、行為紊亂(兒童期發(fā)病型和 青少年期發(fā)病型312.8)、對(duì)立違抗性障礙(313.81)、非特定性破壞性行 為障礙(312.9)、孤獨(dú)攻擊型(312.00)、未分化型行為紊亂(312,90)、圖 雷特精神障礙(307.23)、慢性運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙(307.22)、短暫性抽 動(dòng)障礙(307.21)、抽動(dòng)障礙NOS (307.20)、酒精中毒性譫妄(291.0)、酒精脫癮性儋妄(291.0)、酒精引起的持久性癡呆(291.2)、酒精引起的帶 有妄想的精神障礙(291.5)、酒精引起的帶有幻覺的精神障礙(291.3)、 苯丙胺或類似作用的擬交感神經(jīng)藥物中毒(292.89)、苯丙胺或類似作用 的擬交感神經(jīng)藥物性譫妄(292.81)、苯丙胺或類似作用的擬交感神經(jīng)藥 物誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、苯丙胺或類似作用的擬交感神經(jīng) 藥物誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、大麻誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病 (292.11)、大麻誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、可卡因中毒(292.89)、 可卡因中毒性譫妄(292.81)、可卡因誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.U)、 可卡因誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、致幻劑中毒(292.89)、致幻 劑中毒性譫妄(292.81)、致幻劑誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、致 幻劑誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.12)、致幻劑誘導(dǎo)的情感障礙 (292.84)、致幻劑誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性致幻劑相關(guān)性疾 病(292.9)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒性譫妄(292.81)、吸入劑 誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、吸入劑誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11)、 吸入劑誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、吸入劑誘導(dǎo)的情感障礙 (292.89)、吸入劑誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、非特定性吸入劑相關(guān)性疾 病(292.9)、阿片中毒性譫妄(292.81)、阿片誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11) 、阿片中毒性儋妄(292.81)、阿片誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12) 、阿片誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的 芳基環(huán)己胺中毒(292.89)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺中 毒性譫妄(292.81)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺誘導(dǎo)的帶 有妄想的精神病(292.11)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺誘 導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán) 己胺情感障礙(292.84)、苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基環(huán)己胺誘導(dǎo) 的焦慮障礙(292.89)、非特定性的與苯環(huán)利定(PCP)或類似作用的芳基 環(huán)己胺有關(guān)的疾病(292.9)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)、 鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒性譫妄(292.81)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗 焦慮藥脫癮性譫妄(292.81)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的帶有妄想的精神病(292.11) 、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12) 、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、鎮(zhèn)靜 劑、安眠藥或抗焦慮藥誘導(dǎo)的焦慮障礙(292.89)、其它(或未知)物質(zhì)中 毒(292.89)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的儋妄(292.81)、其它(或未知)物質(zhì) 誘導(dǎo)的持久性癡呆(292.82)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的帶有妄想的精神 病(292.U)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的帶有幻覺的精神病(292.12)、其 它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙(292.84)、其它(或未知)物質(zhì)誘導(dǎo)的焦 慮障礙(292.89)、非特定性的與其它(或未知)物質(zhì)有關(guān)的疾病(292.9)、 強(qiáng)迫性障礙(300.3)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、廣泛性焦慮癥(300.02)、 非特定性的焦慮癥(300.00)、身體變形性精神障礙(300.7)、疑病癥(或 疑病性神經(jīng)癥)(300.7)、軀體化障礙(300.81)、未分化的軀體形式障礙(300.81) 、非特定性的軀體形式障礙(300.81)、間歇性暴發(fā)性精神障礙 (312.34)、偷竊狂(312.32)、病理性嗜賭(312.31)、縱火狂(312.33)、拔 毛發(fā)癖(312.39)和沖動(dòng)控制障礙NOS (312.30)、妄想型精神分裂癥 (295.30)、錯(cuò)亂型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥(295.20)、未 分化型精神分裂癥(295.90)、殘留型精神分裂癥(295.60)、精神分裂癥 樣障礙(295.40)、分裂情感性障礙(295.70)、妄想性障礙(297.1)、短暫 性精神障礙(298.8)、共享型精神障礙(297.3)、帶有妄想的由軀體疾病 引起的精神障礙(293.81)、帶有幻覺的由軀體疾病引起的精神障礙(293.82) 、非特定性的精神障礙(298.9)、無精神病特征的單次劇烈發(fā)作 的嚴(yán)重抑郁癥(296.23)、無精神病特征的劇烈復(fù)發(fā)的嚴(yán)重抑郁癥 (296.33)、無精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.63)、有 精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.64)、無精神病特征的 躁狂型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.43)、有精神病特征的躁狂型的嚴(yán) 重的雙相性精神障礙(296.44)、無精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相性 精神障礙(296.53)、有精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙 (296.54)、 II型雙相性精神障礙(296.89)、非特定性的雙相性精神障礙(296.80) 、偏執(zhí)型人格障礙(301.0)、精神分裂樣人格障礙(301.20)、精 神分裂型人格障礙(301.22)、反社會(huì)型人格障礙(301.7)和邊緣性人格障 礙(301.83)。
8. 權(quán)利要求3的方法，其中所述精神疾病選自創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81) 、妄想型精神分裂癥(295.30)、錯(cuò)亂型精神分裂癥(295.10)、緊 張型精神分裂癥(295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)、殘留型精神 分裂癥(295.60)、精神分裂癥樣障礙(295.40)、分裂情感性障礙(295.70)、 妄想性障礙(297.1)、短暫性精神障礙(298.8)、共享型精神障礙(297.3)、 帶有妄想的由軀體疾病引起的精神障礙(293.81)、帶有幻覺的由軀體疾 病引起的精神障礙(293.82)、非特定性的精神障礙(298.9)、無精神病特 征的單次劇烈發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥(296.23)、無精神病特征的劇烈復(fù)發(fā)的 嚴(yán)重抑郁癥(296.33)、無精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙 (296.63)、有精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.64)、無 精神病特征的躁狂型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.43)、有精神病特征 的躁狂型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.44)、無精神病特征的抑郁型的 嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.53)、有精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相 性精神障礙(296.54)、 II型雙相性精神障礙(296.89)、非特定性的雙相 性精神障礙(296.80)、偏執(zhí)型人格障礙(301.0)、精神分裂樣人格障礙 (301.20)、精神分裂型人格障礙(301.22)、反社會(huì)型人格障礙(301.7)和 邊緣性人格障礙(301.83)。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中所述低血漿濃度變化包括低于約30% 的血漿濃度變化(Cmax-Cmin/Cmax)。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中所述低血漿濃度變化包括由約10% 至約30Q/。的血漿濃度變化(Cmax-Cmin/Cmax)。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中所述低血漿濃度變化包括由約15% 至約25%的血漿濃度變化(Cmax-Cmin/Cmax)。
12. —種用于治療患有白天過度嗜睡和/或睡眠障礙的精神病患 者的方法，其中所述精神疾病選自創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(309.81)、妄想型精神分裂癥(295.30)、錯(cuò)亂型精神分裂癥(295.10)、緊張型精神分裂癥 (295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)、殘留型精神分裂癥(295.60)、 精神分裂癥樣障礙(295.40)、分裂情感性障礙(295.70)、妄想性障礙 (297.1)、短暫性精神障礙(298.8)、共享型精神障礙(297.3)、帶有妄想 的由軀體疾病引起的精神障礙(293.81)、帶有幻覺的由軀體疾病引起的 精神障礙(293.82)、非特定性的精神障礙(298.9)、無精神病特征的單次 劇烈發(fā)作的嚴(yán)重抑郁癥(296.23)、無精神病特征的劇烈復(fù)發(fā)的嚴(yán)重抑郁 癥(296.33)、無精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.63)、 有精神病特征的混合型嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.64)、無精神病特征 的躁狂型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.43)、有精神病特征的躁狂型的 嚴(yán)重的雙相性精神障礙(296.44)、無精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相 性精神障礙(296.53)、有精神病特征的抑郁型的嚴(yán)重的雙相性精神障礙 (296.54)、 II型雙相性精神障礙(296.89)、非特定性的雙相性精神障礙 (296.80)、偏執(zhí)型人格障礙(301.0)、精神分裂樣人格障礙(301.20)、精 神分裂型人格障礙(301.22)、反社會(huì)型人格障礙(301.7)和邊緣性人格障 礙(301.83)，所述方法包括以提供相對(duì)低的帕潘立酮血漿濃度變化的劑 型對(duì)需要治療的精神病患者給予治療有效量的帕潘立酮、其藥學(xué)可接 受的酸加成鹽、對(duì)映體形式和酯。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述低血漿濃度變化包括低于約 30%的血漿濃度變化(Cmax-Cmin/Cmax)。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中所述低血漿濃度變化包括由約10% 至約30。/。的血漿濃度變化(Cmax-Cmin/Cmax)。
15. 權(quán)利要求12的方法，其中所述低血漿濃度變化包括由約15% 至約25。/。的血漿濃度變化(Cmax-Cmin/Cmax)。
16. 權(quán)利要求12的方法，其中所述精神病患者患有白天過度嗜睡。
17. 權(quán)利要求12的方法，其中所述精神病患者患有睡眠障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療患有白天過度嗜睡和/或睡眠障礙的精神病患者的方法，包括以提供相對(duì)低的帕潘立酮血漿濃度變化的劑型對(duì)需要治療的精神病患者給予治療有效量的帕潘立酮、其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、對(duì)映體形式和酯。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101460143SQ200780020302
公開日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月3日
發(fā)明者J·M·帕倫波, M·-H·伊爾德肯斯, M·克雷默 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司