專(zhuān)利名稱(chēng)：用作pi3-激酶抑制劑的噻唑基-二氫-環(huán)戊二烯并吡唑的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明用作PI3-激酶抑制劑的噻唑基-二氫-環(huán)戊二烯并吡唑 本發(fā)明涉及新穎通式(I)的噻唑基-二氫-環(huán)戊二烯并吡唑
其中基團(tuán)R1，R2，Ra及Rb均具有權(quán)利要求與本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中所予的意義，其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物，及任選為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物及水合物，以及制備這些噻唑基-二氫-環(huán)戊二烯并吡唑的方法，及其作為藥物組合物的用途。

背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)為脂質(zhì)激酶的亞族，其催化磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移至磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3’-位置。
其在許多細(xì)胞過(guò)程中具有一項(xiàng)角色，例如細(xì)胞生長(zhǎng)與分化過(guò)程、細(xì)胞骨架改變的控制及胞內(nèi)運(yùn)輸過(guò)程的調(diào)節(jié)(Vanhaesebroeck等人，Annu RevBiochem.2001；70535-602)。
PI3-激酶可在許多腫瘤中，例如乳腺癌、卵巢或胰腺瘤，在腫瘤形式中，例如結(jié)腸、乳房或肺的癌瘤，但特別是在自身免疫疾病中，例如節(jié)段性回腸炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或例如在心血管系統(tǒng)中，例如在心臟肥大的發(fā)展上，起作用(Oudit等人，Circulation.2003年10月28日；108(17)2147-52)。PI3-激酶調(diào)制劑可表示一種消炎治療的可能方法，具有相對(duì)較少的副作用(Ward與Finan，Curr Opin Pharmacol.2003年8月；3(4)426-34)。
用于治療炎性疾病的PI3-激酶抑制劑在文獻(xiàn)上是已知的。因此，WO03/072557公開(kāi)了5-苯基噻唑衍生物，WO 04/029055公開(kāi)了成環(huán)的唑嘧啶類(lèi)，及WO 04/007491公開(kāi)了唑烷酮-乙烯基連結(jié)的苯衍生物。而且，兩份專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)WO 04/052373與WO 04/056820公開(kāi)了苯并噁嗪與苯并噁嗪-3-酮衍生物。
本發(fā)明的目的是為提供新穎化合物，由于其作為PI3-激酶調(diào)節(jié)劑的藥物活性，故其可于治療上用于治療炎性或過(guò)敏性疾病。其實(shí)例包括炎性與過(guò)敏性呼吸道病癥、炎性與過(guò)敏性皮膚病癥、炎性眼睛疾病、鼻黏膜的疾病、涉及自身免疫反應(yīng)的炎性或過(guò)敏性疾病或腎炎。


發(fā)明內(nèi)容
令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)上述問(wèn)題通過(guò)式(I)化合物解決，其中A與基團(tuán)R1，R2，Ra及Rb均具有后文所予的意義。
具體地，已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物尤其作為PI3-激酶的抑制劑，特別是作為PI3-激酶γ抑制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于例如治療呼吸道病癥。
因此，本發(fā)明是關(guān)于通式(I)化合物
其中 Ra表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基及C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基， Rb表示氫、NH2或OH， 或 任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8- 烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH-、C3-C8-雜環(huán)烷基-NH-及OMe， R1表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基， R2表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基， 或 R1與R2一起形成任選被取代的5-，6-或7元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及 任選1至2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子， 或 R2與R2一起形成任選被取代的9-至13-元螺環(huán)， 或 R2表示選自通式(A1)至(A18)中的基團(tuán)



和
其中 X與Y可與G的相同或不同原子相連，且 X表示化學(xué)鍵或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C7-亞烷基、C3-C7-亞烯基及C3-C7-亞炔基， 或 X與R1、R3或R4一起可形成C1-C7-亞烷基橋； Y表示化學(xué)鍵或任選被取代的C1-C4-亞烷基； Q 表示任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C7-亞烷基、C3-C7-亞烯基及C3-C7-亞炔基； Q與R1、R3或R4一起可形成C1-C7-亞烷基橋； R3，R4，R5相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-雜芳基，或在各情況中，R3，R4，R5中的兩個(gè)一起形成任選被取代的5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子； G 表示飽和、部分飽和的或不飽和的環(huán)系統(tǒng)，所述的環(huán)系統(tǒng)由3-10個(gè)C原子組成，其中任選最多6個(gè)C原子被選自氮、氧及硫中的雜原子替換； R6 相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基及C3-C8-雜環(huán)烷基， 或 選自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及鹵素中的基團(tuán)； n表示1、2或3， R7，R8，R9相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)-； 或在各情況中，R7，R8，R9中的兩個(gè)一起形成任選被取代的5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子； 任選呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物，以及任選為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物及水合物的形式， 其條件是下列化合物除外 a)1，1-二甲基-3-(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-脲 b)(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-脲 c)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-脲 d)1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-3-(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-脲 e)4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-酰胺 f)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲 g)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-脲 h)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-3-甲基-脲 i)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-脲 j)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-1，1-二甲基-脲，及 k)哌啶-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-酰胺。
優(yōu)選為式(I)化合物，其中 X，Y，Q及G可具有所指定的意義，且 Ra 表示氫或選自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基及C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11； R10，R11，R12相同或不同，表示氫或選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基及C1-C6鹵代烷基中的基團(tuán)； 或 在各情況中，R10，R11，R12中兩個(gè)基團(tuán)一起形成5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子； Rb 表示氫、NH2或OH， 或 任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-雜環(huán)烷基-NH-及OMe，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2； R1表示氫或選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基及-(CO)O-烷基， R2表示氫或選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基及-(CO)O-烷基， 或 R1與R2一起形成5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1至2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自雜環(huán)烷基、鹵素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基及-(CO)O-烷基， 或 R2與R2一起形成任選被取代的9-至13-元螺環(huán)， 或 R2表示選自通式(A1)至(A18)中的基團(tuán)



和
其中 R3，R4，R5相同或不同，表示氫或選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-雜芳基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO， 或在各情況中，R3，R4，R5中的兩個(gè)一起形成5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子；其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO， R6相同或不同，表示氫或選自C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基及C3-C8-雜環(huán)烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及C1-C6-烷基、-(CO)O-C1-C6-烷基， 或 選自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及鹵素中的基團(tuán)； n表示1、2或3， R7，R8，R9相同或不同，表示氫或選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)及C1-C4-烷基-O(CO)中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基， 或在各情況中，R7，R8，R9中的兩個(gè)一起形成5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子；其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基。
也優(yōu)選為式(I)化合物，其中 Ra與R1至R12可具有所指定的意義，且 Rb表示氫。
也優(yōu)選為式(I)化合物，其中 R1至R12可具有所指定的意義，且 Ra表示C6-C14-芳基，或飽和的環(huán)系統(tǒng)，所述的環(huán)系統(tǒng)由5-6個(gè)C原子組成，其中任選最多4個(gè)C原子被氮原子替換，其中Ra任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11； Rb表示氫、NH2或OH， 或選自C3-C8-環(huán)烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C6-C14-芳基-NH、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C1-C6-鹵代烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2。
也優(yōu)選為式(I)化合物，其中 Ra與Rb可具有所指定的意義，且 R1表示氫、C1-C5-烷基或C3-C8-環(huán)烷基， R2表示氫、C1-C5-烷基或C3-C8-環(huán)烷基， 或 R1與R2一起形成任選被取代的5-或6-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1至2個(gè)氮原子， 或 R1與R2一起形成任選被取代的9-至13-元螺環(huán)， 或 R1，R2相同或不同，表示選自通式(A2)、(A3)、(A8)、(A10)、(A11)及(A12)中的基團(tuán)，其中 X表示化學(xué)鍵或任選被取代的C1-C3-亞烷基， 或 X與R1，R3或R4一起可形成5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)， Q表示任選被取代的C1-C3-亞烷基， 或 Q與R1，R3或R4一起可形成C1-C7-亞烷基橋； R3，R4，R5相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基及C5-C10-雜芳基， 或在各情況中，R3，R4，R5中的兩個(gè)一起形成任選被取代的5-或6-元環(huán)， 所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧與氮中的雜原子。
尤其優(yōu)選為式(I)化合物，其中 Ra與Rb可具有所指定的意義，且 R1表示H、Me， R2表示氫或通式(A18)的基團(tuán)， 其中 X表示化學(xué)鍵或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C7-亞烷基、C3-C7-亞烯基及C3-C7-亞炔基， 或 X與R1一起可形成C1-C7-亞烷基橋， Y表示化學(xué)鍵或亞甲基、亞乙基； X與Y可與G的相同或不同原子相連，且 G表示飽和、部分飽和的或不飽和的環(huán)系統(tǒng)，所述的環(huán)系統(tǒng)由3-10個(gè)C原子組成，其中任選最多6個(gè)C原子被選自氮、氧及硫中的雜原子替換； R6相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自＝O、C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-雜環(huán)烷基及C5-C6-雜芳基， 或 選自O(shè)R7、NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7及CN中的基團(tuán)， n表示1或2， R7，R8，R9相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C6-雜環(huán)烷基及C1-C5-烷基-C3-C8-雜環(huán)烷基， 或在各情況中，R7，R8，R9中的兩個(gè)一起形成任選被取代的5-或6-元環(huán)， 所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧與氮中的雜原子。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物，其用作藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療在其病理學(xué)中涉及PI3-激酶活性的疾病，其中治療有效劑量的式(I)化合物可賦予治療利益。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療氣道的炎性與過(guò)敏性疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療疾病，所述疾病選自慢性支氣管炎、因細(xì)菌或病毒感染或真菌或蠕蟲(chóng)引起的支氣管炎、過(guò)敏性支氣管炎、毒性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哮喘(內(nèi)因性或過(guò)敏性)、兒科哮喘、支氣管擴(kuò)張、過(guò)敏性肺泡炎、過(guò)敏性或非過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、囊性纖維化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、間質(zhì)性肺病、肺泡炎、反應(yīng)過(guò)度性氣道(hyperreactive airways)、鼻息肉、肺水腫，不同原因的肺炎，例如輻射所導(dǎo)致或因呼吸或感染所造成，膠原性疾病(collagenoses)，例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病、結(jié)節(jié)病及伯克病(Boeck’s disease)。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療皮膚的炎性與過(guò)敏性疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療疾病，所述疾病選自牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿(環(huán)狀毛發(fā)脫落)、多形滲出性紅斑(erythema exsudativum multiforme)(Stevens-Johnson綜合征)、皰疹性皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、皮疹(蕁麻疹)、紅斑狼瘡、毛囊與表面膿皮病(follicular and surface pyoderma)、內(nèi)源與外源痤瘡、酒渣鼻及其它炎性與過(guò)敏性或增生皮膚病癥。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療眼睛的炎癥。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療疾病，所述疾病選自多種結(jié)膜炎，例如因真菌或細(xì)菌感染所造成、過(guò)敏性結(jié)膜炎、刺激性結(jié)膜炎、因藥物引起的結(jié)膜炎、角膜炎及葡萄膜炎。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療鼻粘膜的疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療疾病，所述疾病選自過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性鼻竇炎及鼻息肉。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療涉及自身免疫反應(yīng)的炎性或過(guò)敏性病癥。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療疾病，所述疾病選自節(jié)段性回腸炎(Crohn′s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、全身性紅斑狼瘡、慢性肝炎、多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎之中。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療腎炎。
本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于式(I)化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療疾病，所述疾病選自腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎及原發(fā)性腎病綜合征。
本發(fā)明特別重要的是含有式(I)化合物的藥物制劑。
優(yōu)選為含有式(I)化合物的可吸入的藥物制劑。
也優(yōu)選為含有式(I)化合物的可口服給藥的藥物制劑。
所使用的術(shù)語(yǔ)與定義 所謂烷基以及作為其它基團(tuán)一部分的烷基指支鏈與直鏈烷基，具有1至10個(gè)碳原子，優(yōu)選為1-6個(gè)，尤其優(yōu)選為1-4個(gè)碳原子，是意指例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。除非另有說(shuō)明，否則上文術(shù)語(yǔ)丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基，是包括所有可能的異構(gòu)形式。例如，術(shù)語(yǔ)丙基包括兩種異構(gòu)基團(tuán)，正-丙基與異丙基，術(shù)語(yǔ)丁基包括正-丁基、異-丁基、仲丁基及叔丁基，術(shù)語(yǔ)戊基包括異戊基、新戊基等。
于上文所提及的烷基中，除非另有指明，否則一或多個(gè)氫原子可被其它基團(tuán)替換。例如，這些烷基可被鹵原子氟、氯、溴或碘取代。優(yōu)選的取代基為氟或氯。也可能烷基的所有氫原子被替換。
除非另有述及，否則所謂烷基橋是指支鏈與直鏈雙重結(jié)合的烷基，具有4至7個(gè)碳原子，例如正-亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基及叔亞丁基、亞戊基、異亞戊基、新亞戊基等橋。尤其優(yōu)選為正-亞丁基或正-亞戊基橋。于上文所提及的烷基橋中，1至2個(gè)C原子任選被一或多個(gè)選自氧或硫中的雜原子替換。
術(shù)語(yǔ)“C1-6-亞烷基”(包括作為其它基團(tuán)的一部分者)是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基，而術(shù)語(yǔ)“C1-4-亞烷基”是指具有1至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烷基。優(yōu)選為具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基。實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基、1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、亞戊基、1，1-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1，2-二甲基亞丙基、1，3-二甲基亞丙基或亞己基。除非另有述及，否則定義亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己基，是包括討論中具有相同碳數(shù)基團(tuán)的所有可能異構(gòu)形式。因此，例如亞丙基亦包括1-甲基亞乙基，而亞丁基包括1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基。
烯基(包括作為其它基團(tuán)的一部分)的實(shí)例為支鏈和直鏈烯基，具有2至10個(gè)碳原子，優(yōu)選為2-6個(gè)碳原子，尤其優(yōu)選為2-3個(gè)碳原子，條件是其具有至少一個(gè)雙鍵。實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有說(shuō)明，否則上文所提及的術(shù)語(yǔ)丙烯基、丁烯基等包括所有可能的異構(gòu)形式。例如，術(shù)語(yǔ)亞烯丁基包括正-丁烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、1，1-二甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基等。
于上文所提及的烯基中，除非另有說(shuō)明，否則任選一或多個(gè)氫原子任選被其它基團(tuán)替換。例如，這些烷基可被鹵原子氟、氯、溴或碘取代。優(yōu)選取代基為氟與氯。尤其優(yōu)選為取代基氯。任選烯基的所有氫原子被替換。
術(shù)語(yǔ)“C2-6-亞烯基”(包括作為其它基團(tuán)的一部分)是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烯基，而術(shù)語(yǔ)“C2-4-亞烯基”是指具有2至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞烯基。優(yōu)選為具有2至4個(gè)碳原子的亞烯基。實(shí)例包括亞乙烯基、亞丙烯基、1-甲基亞乙烯基、亞丁烯基、1-甲基亞丙烯基、1，1-二甲基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基、亞戊烯基、1，1-二甲基亞丙烯基、2，2-二甲基亞丙烯基、1，2-二甲基亞丙烯基、1，3-二甲基亞丙烯基或亞己烯基。除非另有說(shuō)明，否則定義亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基及亞己烯基包括討論中具有相同碳數(shù)基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如丙烯基也包括1-甲基亞乙烯基，而亞丁烯基包括1-甲基亞丙烯基、1，1-二甲基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基。
炔基(包括作為其它基團(tuán)的一部分)的實(shí)例為支鏈和直鏈炔基，具有2至10個(gè)碳原子，條件是其具有至少一個(gè)叁鍵，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，優(yōu)選為乙炔基或丙炔基。
優(yōu)選為具有2至4個(gè)碳原子的炔基。實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有說(shuō)明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括討論中基團(tuán)的所有可能異構(gòu)形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基與2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
除非另有說(shuō)明，于上文所提及的炔基中，一或多個(gè)氫原子任選被其它基團(tuán)取代。例如，這些烷基可被鹵原子氟、氯、溴或碘取代。優(yōu)選的取代基為氟與氯。任選炔基的所有氫原子被替換。
術(shù)語(yǔ)“C2-6-亞炔基”(包括作為其它基團(tuán)的一部分者)是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞炔基，而術(shù)語(yǔ)“C2-4-亞炔基”是指具有2至4個(gè)碳原子的支鏈和直鏈亞炔基。優(yōu)選為具有2至4個(gè)碳原子的亞炔基。實(shí)例包括亞乙炔基、亞丙炔基、1-甲基亞乙炔基、亞丁炔基、1-甲基亞丙炔基、1，1-二甲基亞乙炔基、1，2-二甲基亞乙炔基、亞戊炔基、1，1-二甲基亞丙炔基、2，2-二甲基亞丙炔基、1，2-二甲基亞丙炔基、1，3-二甲基亞丙炔基或亞己炔基。除非另有說(shuō)明，否則定義亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基及亞己炔基包括討論中具有相同碳數(shù)基團(tuán)的所有可能異構(gòu)形式。因此，例如亞丙炔基也包括1-甲基亞乙炔基，而亞丁炔基是包括1-甲基亞丙炔基、1，1-二甲基亞乙炔基、1，2-二甲基亞乙炔基。
所謂環(huán)烷基(包括作為其它基團(tuán)的一部分)是指具有3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，同時(shí)各上文所述的環(huán)烷基任選帶有一或多個(gè)取代基，或被稠合至苯環(huán)。而且，環(huán)烷基可形成除了單環(huán)狀基團(tuán)以外的雙環(huán)狀、橋接或螺環(huán)系統(tǒng)。
所謂環(huán)烯基(包括作為其它基團(tuán)的一部分)是指具有5至8，優(yōu)選為5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其含有一或兩個(gè)雙鍵。實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛烯基或環(huán)辛二烯基。而且，環(huán)烯基可形成除了單環(huán)狀基團(tuán)以外的雙環(huán)狀、橋接或螺環(huán)系統(tǒng)。
所謂環(huán)炔基(包括作為其它基團(tuán)的一部分)是指具有5至8，優(yōu)選為5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其含有一或兩個(gè)叁鍵。其實(shí)例包括環(huán)戊炔基、環(huán)戊二炔基、環(huán)己炔基、環(huán)己二炔基、環(huán)庚炔基、環(huán)庚二炔基、環(huán)辛炔基或環(huán)辛二炔基。而且，環(huán)炔基可形成除了單環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)以外的雙環(huán)狀、橋接或螺環(huán)系統(tǒng)。
所謂鹵代烷基(包括作為其它基團(tuán)的一部分)是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈烷基，其中一或多個(gè)氫原子被選自氟、氯或溴中的鹵原子替換，優(yōu)選為氟與氯。術(shù)語(yǔ)“C1-4-鹵代烷基”是指具有1至4個(gè)碳原子的相應(yīng)支鏈和直鏈烷基，其中一或多個(gè)氫原子如上述被替換。C1-4-鹵代烷基為優(yōu)選。其實(shí)例包括CH2F、CHF2、CF3。
術(shù)語(yǔ)芳基表示芳香環(huán)系統(tǒng)，具有6至14個(gè)碳原子。優(yōu)選為6或10個(gè)碳原子，例如苯基或萘基，優(yōu)選為苯基，除非另有說(shuō)明，否則其可具有例如一或多個(gè)取代基。而且，各上文所述的芳基系統(tǒng)任選被稠合至雜環(huán)烷基或環(huán)烷基。實(shí)例包括2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、1，2，3，4-四氫-萘及3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮。
所謂雜環(huán)烷基，除非在定義中另有說(shuō)明，否則是指5-，6-或7-元飽和的或不飽和的經(jīng)橋接的單-或雙環(huán)狀雜環(huán)，其中最多四個(gè)C原子可被一或多個(gè)選自氧、氮或硫中的雜原子替換，例如四氫呋喃、四氫呋喃酮、γ-丁內(nèi)酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧雜環(huán)戊烷、四氫吡喃、二噁烷、二氫噻吩、硫雜環(huán)戊烷(thiolane)、二硫雜環(huán)戊烷(dithiolane)、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二氮雜環(huán)庚烷(diazepan)、噁嗪、四氫-噁嗪基、異噻唑、吡唑烷，優(yōu)選為吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氫-噁嗪基，而雜環(huán)優(yōu)選任選被氟或甲基取代。此環(huán)可經(jīng)過(guò)碳原子，或若可用則可經(jīng)過(guò)氮原子被連結(jié)至分子。
除非另有指出，否則雜環(huán)可具有酮基。其實(shí)例包括
5-10-元雙環(huán)狀雜環(huán)的實(shí)例包括吡咯并吡咯(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶，

和
雜芳基的實(shí)例包括5-10-元單-或雙環(huán)狀雜芳基環(huán)，其中最多三個(gè)C原子可被一或多個(gè)選自氧、氮或硫中的雜原子替換，同時(shí)這些可含有多個(gè)共軛雙鍵以形成芳香族系統(tǒng)。各上文所述的雜環(huán)也任選被稠合至苯環(huán)。經(jīng)稠合雜芳基的優(yōu)選實(shí)例為苯并咪唑、吲哚及嘧啶并嘧啶。而且，各上文所述的雜環(huán)任選被稠合至雜環(huán)烷基或環(huán)烷基。
除非另有說(shuō)明，否則雜芳基環(huán)可例如帶有一或多個(gè)取代基，優(yōu)選為鹵素或甲基。
此環(huán)可經(jīng)過(guò)碳原子，或若存在時(shí)則可經(jīng)過(guò)氮原子，連結(jié)至分子。下文是為五-或六-元雜芳香環(huán)基團(tuán)的實(shí)例
5-10元雙環(huán)狀雜芳基環(huán)的實(shí)例包括吡咯并吡咯、吲哚、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶。
術(shù)語(yǔ)雜環(huán)螺環(huán)(“螺環(huán)”)是指5-13元，優(yōu)選9-10元螺環(huán)，其任選含有一、二或三個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子，同時(shí)此環(huán)可通過(guò)碳原子，或若存在時(shí)則可通過(guò)氮原子，連接至分子。除非另有說(shuō)明，否則螺環(huán)可具酮基。實(shí)例包括
除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“任選被取代”，在本發(fā)明范圍內(nèi)是指上文所提及的基團(tuán)，任選被低分子基團(tuán)取代。認(rèn)為是化學(xué)上有意義的低分子基團(tuán)的實(shí)例為包含1-200個(gè)原子的基團(tuán)。此種基團(tuán)優(yōu)選是對(duì)化合物的藥理學(xué)功效不具有負(fù)面作用。例如，這些基團(tuán)可包括 ·直鏈或支鏈碳鏈，任選被雜原子插入，任選被環(huán)、雜原子或其它常見(jiàn)官能團(tuán)取代。
·芳香或非芳香環(huán)系統(tǒng)，由碳原子以及任選的雜原子組成，其可進(jìn)一步被官能團(tuán)取代。
·許多芳香或非芳香環(huán)系統(tǒng)，由碳原子以及任選的雜原子組成，其可通過(guò)一或多個(gè)碳鏈連結(jié)，任選插入雜原子，任選被雜原子或其它常見(jiàn)官能團(tuán)取代。
“＝O”表示通過(guò)雙鍵連結(jié)的氧原子。
通過(guò)鹵素通常表示氟、氯、溴或碘。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以單個(gè)光學(xué)異構(gòu)物、單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的形式，以互變異構(gòu)體的形式，以及以游離堿，或與藥理學(xué)上可接受酸形成的相應(yīng)酸加成鹽-例如與氫鹵酸形成的酸加成鹽，例如氫氯酸或氫溴酸，或有機(jī)酸類(lèi)，例如草酸、富馬酸、二羥乙酸或甲磺酸。
其中在取代基的結(jié)構(gòu)式的一側(cè)使用連字號(hào)“-”的時(shí)候，應(yīng)理解此連字號(hào)為相對(duì)于分子的其余部分的連結(jié)點(diǎn)。取代基替換相應(yīng)的基團(tuán)R2、R6等。若沒(méi)有連字號(hào)應(yīng)用于取代基的結(jié)構(gòu)式的一側(cè)，則與分子的其余部分的連結(jié)點(diǎn)可以很清楚地從結(jié)構(gòu)式本身的信息判斷出來(lái)。
取代基Ra可為氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基及C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基，優(yōu)選為苯基，其中Ra優(yōu)選可被選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11中的基團(tuán)取代，優(yōu)選為C1-C6-鹵代烷基、鹵素及CONR10R11，尤其優(yōu)選為CF3、F、Cl、Br及CONHCH3。
Ra尤其優(yōu)選是表示苯基，任選被一或多個(gè)選自CF3、F、Cl、Br及CONHCH3中的基團(tuán)取代。
取代基R10，R11，R12，相同或不同，可表示氫或選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基及C1-C6鹵代烷基中的基團(tuán)；或在各情況中，R10，R11，R12中的兩個(gè)基團(tuán)一起形成5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子。
取代基Rb可為氫、NH2或OH，或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-雜環(huán)烷基-NH-及O-Me， 其優(yōu)選為未被取代或被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2。
Rb優(yōu)選表示氫、NH2或OH， 或選自C3-C8-環(huán)烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C6-C14-芳基-NH、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C6-鹵代烷基中的基團(tuán)， 其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2。
Rb尤其優(yōu)選是表示氫。
取代基R1可表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基。R1優(yōu)選是表示氫、C1-C5-烷基或C3-C8-環(huán)烷基。取代基R1尤其優(yōu)選是表示氫或選自甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基及哌啶中的基團(tuán)；R1尤其優(yōu)選是表示氫或甲基。
取代基R1優(yōu)選可被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R2可表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基-及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-。R2優(yōu)選是表示氫或選自C1-C5-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基-及C5-C10-雜芳基-C1-C6-烷基-中的基團(tuán)。R2尤其優(yōu)選是表示氫或選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、-CH2-C3-C6-環(huán)烷基、-CH2-苯基、-CH2-C5-C6-雜芳基及-CH2-C3-C6-雜環(huán)烷基中的基團(tuán)。
取代基R2優(yōu)選可被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R1與R2一起可形成任選被取代的5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1至2個(gè)雜原子，所述雜原子選自氧、硫及氮，優(yōu)選為氮?；鶊F(tuán)NR1R2尤其優(yōu)選是表示任選被取代的吡咯烷基。
由取代基R1與R2所形成的環(huán)，優(yōu)選可被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自雜環(huán)烷基、鹵素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R1與R2一起可形成任選被取代的9-至13-元螺環(huán)，優(yōu)選為

或

其優(yōu)選被選自甲基、乙基、OH、＝O及苯基中的基團(tuán)取代。
取代基R2可進(jìn)一步表示選自通式(A1)至(A18)中的基團(tuán)



和
優(yōu)選為(A1)、(A10)、(A11)及(A18)。
X與Y可與G的相同或不同原子相連。
X可表示化學(xué)鍵或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C7-亞烷基、C3-C7-亞烯基及C3-C7-亞炔基，優(yōu)選為化學(xué)鍵、甲基、乙基及丙基，最優(yōu)選為化學(xué)鍵或甲基。
X可與R1、R3或R4一起形成5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，尤其優(yōu)選可與R3或R4形成哌啶酮或吡咯烷酮環(huán)，其任選被取代。取代基R1與X優(yōu)選形成吡咯烷或哌啶基團(tuán)。
Y可表示化學(xué)鍵或任選被取代的C1-C4-亞烷基；優(yōu)選為化學(xué)鍵、亞甲基或亞乙基。
Q可表示任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C7-亞烷基、C3-C7-亞烯基及C3-C7-亞炔基；優(yōu)選為任選被取代的C1-C3-亞烷基，尤其優(yōu)選為乙基與丙基。
Q與R1，R3或R4一起可形成C1-C7-亞烷基橋。
取代基R3，R4，R5，相同或不同，可表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-雜芳基；優(yōu)選為氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基及C3-C6-環(huán)烷基，尤其優(yōu)選為氫、甲基、甲氧基、乙氧基、丁氧基及環(huán)丙基。
取代基R3、R4，R5中的兩個(gè)一起可形成任選被取代的5-，6-或7-元環(huán)，優(yōu)選為5-或6-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)雜原子，所述雜原子選自氧、硫及氮；優(yōu)選氧或氮?；鶊F(tuán)NR3R4優(yōu)選是表示吡咯烷或二氫咪唑烷酮。
取代基R3，R4，R5或由它們所形成的環(huán)優(yōu)選可被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO。
G可表示飽和、部分飽和的或不飽和的環(huán)系統(tǒng)，所述的環(huán)系統(tǒng)由3-10個(gè)C原子組成，其中任選最多4個(gè)C原子是被選自氮、氧及硫中的雜原子替換。G優(yōu)選可表示飽和、部分飽和的或不飽和的環(huán)系統(tǒng)，所述的環(huán)系統(tǒng)由3-8個(gè)C原子，尤其優(yōu)選為5-6個(gè)C原子組成，其中任選最多6個(gè)C原子，尤其優(yōu)選為最多4個(gè)C原子是被選自氮、氧及硫中的雜原子替換。G優(yōu)選是表示環(huán)系統(tǒng)，包含一或兩個(gè)5-6-元環(huán)，尤其優(yōu)選是選自環(huán)己基、苯基、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡唑、吡啶、咪唑、噻唑、三唑、噁唑、噁二唑、四唑、苯并咪唑、苯并吡咯及二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯，尤其優(yōu)選為苯并咪唑、環(huán)己基、苯基、吡咯烷、哌啶、吡唑、吡啶、咪唑、噻唑、噁唑、噁二唑及四唑。
取代基R6，相同或不同，可表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-雜環(huán)烷基，優(yōu)選為氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-雜環(huán)烷基及C5-C6-雜芳基，尤其優(yōu)選為氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C5-C6-雜環(huán)烷基、C5-C6-雜芳基及苯基，尤其優(yōu)選為甲基、苯基、咪唑、咪唑烷、吡唑、環(huán)丙基、環(huán)戊基及環(huán)己基， 或 表示選自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及鹵素中的基團(tuán)； 其優(yōu)選是表示選自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7(CO)OR8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7及CN中的基團(tuán)，尤其優(yōu)選為＝O、OMe、-NMe-CO-NH-C1-C3-烷基、-NH-CO-C1-C4-烷基、-NH-COO-C1-C4-烷基、-COO-C1-C4-烷基及C1-C4-烷基。
取代基R6優(yōu)選可被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基。
n表示1、2或3，優(yōu)選為1或2，尤其優(yōu)選為1。
取代基R7，R8，R9，相同或不同，可表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)-，優(yōu)選為C1-C4-烷基、C1-C2-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C3-烷基、苯基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-雜環(huán)烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)，尤其優(yōu)選為C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C6-雜環(huán)烷基及C1-C5-烷基-C3-C8-雜環(huán)烷基， 或在各情況中，取代基R7，R8，R9中的兩個(gè)一起形成任選被取代的5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子，優(yōu)選為任選被取代的5-或6-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)雜原子，選自氧與氮；尤其優(yōu)選為氮。
取代基R7，R8，R9或自其所形成的環(huán)系統(tǒng)優(yōu)選可被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基。
制備方法 通式(I)化合物可根據(jù)下列合成計(jì)劃(

圖1-4)制備，其中通式(I)的取代基均具有上文所予的意義。這些方法是意欲作為本發(fā)明的說(shuō)明，而非將其限制于其內(nèi)容。
圖1
中間體化合物(IV)通過(guò)使2-溴-環(huán)戊-1，3-二酮(III)與乙酰基硫脲(II)反應(yīng)而獲得。在使用適當(dāng)堿，選自例如但不限于甲醇鈉、乙醇鈉、六甲基硅氮化鋰、氫化鈉的去質(zhì)子化作用后，可以用適當(dāng)酰化試劑(V)轉(zhuǎn)化成中間體化合物(VI)。Rb具有前文所予的意義。Rz為適當(dāng)離去基，選自例如但不限于鹵素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺?；-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-雜芳基、O-?；-芳基，其中O-芳基任選被適當(dāng)吸電子基(例如硝基)取代。中間體化合物(VIII)是通過(guò)與適當(dāng)肼(VII)或其一種鹽反應(yīng)而得。Ra具有前文所予的意義。如此獲得的化合物接著通過(guò)離去乙?；?例如通過(guò)酸性或堿性皂化作用，或與肼水合物反應(yīng))被轉(zhuǎn)化成游離氨基噻唑(IX)。為獲得通式(I)或(Ia)的脲類(lèi)的反應(yīng)是接著使用下述方法之一進(jìn)行與適當(dāng)異氰酸酯(XIII)的直接反應(yīng)直接得到式(Ia)化合物。與適當(dāng)試劑(XIV)的反應(yīng)得到式(I)化合物，其中Rx表示適當(dāng)離去基，選自例如但不限于鹵素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺?；?、O-芳基磺?；?、O-烷基、咪唑、O-雜芳基、O-酰基、O-芳基，其中O-芳基任選被適當(dāng)吸電子基(例如硝基)取代。另一種可能性是使氨基噻唑(IX)與通式(X)試劑反應(yīng)，以形成活化的中間體化合物(XI)。Rx與Ry為相同或不同適當(dāng)離去基，例如選自但不限于鹵素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺?；?、O-芳基磺?；?、O-烷基、咪唑、O-雜芳基、O-?；?、O-芳基，其中O-芳基任選被適當(dāng)吸電子基(例如硝基)取代。依離去基的性質(zhì)與溫度而定，中間體化合物(XI)任選與異氰酸酯(XII)平衡，其可通過(guò)從(XI)去除離去基Ry而形成。中間體化合物(XI)、(XII)或此兩種的混合物與通式(XV)的適當(dāng)胺類(lèi)的進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)生所要的通式(I)化合物。R1與R2均具有前文所予的意義。
圖2
通式(XIX)的試劑可按下述制備通式(XVI)試劑與通式(XVII)肼的反應(yīng)，產(chǎn)生中間體化合物(XVIII)。Rv為適當(dāng)離去基，例如選自但不限于鹵素、S-烷基、S-芳基、芳基-磺?；?、烷基-磺?；?。PG1與PG2為不同(正交(orthogonal))適當(dāng)胺-保護(hù)基，例如選自但不限于烷羰基-(氨基甲酸酯類(lèi))、鄰苯二甲酸亞胺類(lèi)、芐基-(任選被取代，例如對(duì)-甲氧基芐基)。在會(huì)完整留下保護(hù)基PG1的適當(dāng)條件下，離去保護(hù)基PG2，得到試劑(XIX)。此試劑與前文所述中間體化合物(XI)的反應(yīng)，產(chǎn)生中間體化合物(XX)，其可通過(guò)移除保護(hù)基PG2的適當(dāng)條件，轉(zhuǎn)化成中間體化合物(XXI)。通過(guò)使中間體化合物(XXI)與通式(XXII)的β-酮基腈反應(yīng)，可獲得通式(Ib)的氨基吡唑。中間體化合物(XXI)與通式(XXIII)的1，3-二酮化合物的反應(yīng)，產(chǎn)生式(Ic)的吡唑。通式(Id)的吡唑酮類(lèi)，最后可通過(guò)使中間體化合物(XXI)與式(XXIV)的β-酮酯類(lèi)反應(yīng)而得。Y與R6均具有前文所予的意義。Rw表示烷基。
圖3
通過(guò)使通式(XXV)的試劑與前文所述的中間體化合物(IX)反應(yīng)，可獲得通式(XXVI)的中間體化合物。Rs為選自例如但不限于烷基、芳基。如此獲得的中間體化合物(XXVI)與乙腈反應(yīng)(其已預(yù)先使用適當(dāng)堿(例如正-丁基鋰)去質(zhì)子化)，產(chǎn)生β-酮基腈化合物(XXVII)。通過(guò)使此化合物與通式(XXVIII)的適當(dāng)肼反應(yīng)，獲得通式(Ie)的氨基吡唑。
新穎通式(I)化合物可以類(lèi)似下文實(shí)施例的方式制備。下文所述的實(shí)施例是意欲作為本發(fā)明的說(shuō)明，而非限制之。
試劑的合成 (5-氟-2-三氟甲基-苯基)-肼鹽酸鹽(VII.1)
于環(huán)境溫度下，將5.00克(27.46毫摩爾)2.4-二氟三氟化甲苯與13.32毫升(275毫摩爾)肼水合物在30毫升二甲亞砜中攪拌16小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物與水及10％氫氧化鈉溶液合并，并以甲基-叔丁基醚萃取。使有機(jī)相蒸發(fā)至干。使殘留物通過(guò)色譜純化，接著以其鹽酸鹽沉淀。
產(chǎn)量0.88克(理論值的14％) HPLC-MS方法B，RT＝1.46分鐘，MH+＝195 (3-氟-2-三氟甲基-苯基)-肼鹽酸鹽(VII.2)
于環(huán)境溫度下，將5.00克(27.46毫摩爾)2.6-二氟三氟化甲苯與13.32毫升(275毫摩爾)肼水合物在30毫升二甲亞砜中攪拌16小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物與水及10％氫氧化鈉溶液合并，并以甲基-叔丁基醚萃取。以10％硫酸氫鉀溶液萃取有機(jī)相，使所形成的水相呈堿性，并以甲基-叔丁基醚萃取。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。殘留物以其鹽酸鹽沉淀。
產(chǎn)量4.22克(理論值的67％) HPLC-MS方法B，RT＝1.39分鐘，MH+＝195 4-肼基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(VII.3)
4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
使81.70克(439毫摩爾)4-氨基-3-三氟甲基-苯甲腈溶于1000毫升甲醇中，冷卻至0℃。在1.2小時(shí)內(nèi)，以氣體形式添加氫氯酸。然后，使反應(yīng)混合物回流5小時(shí)，并攪拌，接著以水稀釋?zhuān)鋮s至3℃，且抽濾。將沉淀物以水洗滌，并干燥。
產(chǎn)量73.10克(理論值的76％) 4-肼基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(VII.3) 使6.54克(30毫摩爾)4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯懸浮于50毫升32％鹽酸中，并冷卻至-20℃。逐滴添加2.28克(33毫摩爾)亞硝酸鈉在20毫升水中的溶液。將混合物于-20℃至-10℃下攪拌3小時(shí)，然后，在0.25小時(shí)內(nèi)，逐滴添加30毫升鹽酸中的27.08克(120毫摩爾)氯化錫-(II)二水合物。將反應(yīng)混合物在-10℃下攪拌2小時(shí)，接著酸化，并冷卻。使此懸浮液經(jīng)過(guò)硅藻土抽濾，并以氯仿洗滌。分離濾液各相，以氯仿萃取水相。使合并的有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。殘留物是以其鹽酸鹽沉淀，然后與乙醚一起攪拌。
產(chǎn)量4.02克(理論值的50％) 通式(XV)的試劑 試劑(XV.1)的合成
1-(2-氯-乙基)-3-(3-氰基-苯基)-脲
使65.00克(550毫摩爾)3-氨基-苯甲腈溶于450毫升二噁烷中，逐滴添加已溶于60毫升二噁烷中的56毫升(660毫摩爾)1-氯-2-異氰酰基-乙烷。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌3小時(shí)，并于環(huán)境溫度下16小時(shí)。然后，將沉淀物抽濾，以乙醚洗滌，并干燥。
產(chǎn)量110.00克(理論值的90％) 熔點(diǎn)138-139℃ 3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲腈
于50℃下，使110.00克(490毫摩爾)1-(2-氯-乙基)-3-(3-氰基-苯基)-脲溶于2000毫升乙醇中，并在1.5小時(shí)內(nèi)，添加42.00克(640毫摩爾)氫氧化鉀在390毫升乙醇中的溶液。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后，將所形成的沉淀物抽濾，以水洗滌，并干燥。
產(chǎn)量68.00克(理論值的75％) 熔點(diǎn)149-150℃ 1-(3-氨基甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮鹽酸鹽(XV.1) 使40.00克(210毫摩爾)3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲腈懸浮于1500毫升甲醇中，添加53毫升37％鹽酸。于環(huán)境溫度及7巴壓力下，使混合物以4.00克鈀/炭氫化20小時(shí)。濾出催化劑，使濾液濃縮，并將所形成的沉淀物抽濾，以丙酮洗滌，并干燥。
產(chǎn)量42.00克(理論值的88％) 熔點(diǎn)238-239℃ 試劑(XV.2)的合成
7，8-二氫-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮
使50.00克(450毫摩爾)組胺溶于1500毫升二甲基甲酰胺中，添加73.87克(450毫摩爾)羰基二咪唑。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌5小時(shí)，并于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。然后蒸干混合物，將殘留物趁熱自乙腈萃取。
產(chǎn)量53.73克(理論值的87％) 2-(2-甲基-烯丙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物
于85℃下，將500毫克(4毫摩爾)7，8-二氫-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮與1.21毫升(12毫摩爾)3-溴-2-甲基丙烯在5毫升乙腈中攪拌72小時(shí)。使混合物蒸干成殘留物。
產(chǎn)量1.14克(理論值的100％) 1-[4-(2-氨基-乙基)-咪唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇二鹽酸鹽(XV.2) 使1.14克(4毫摩爾)2-(2-甲基-烯丙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化鹽在2毫升(12毫摩爾)6摩爾濃度鹽酸中回流40小時(shí)，并攪拌。然后，使溶液凍干。
產(chǎn)量1.15克(理論值的100％) 試劑(XV.3)的合成
2-異丁基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物
將500毫克(2毫摩爾)2-(2-甲基-烯丙基)-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化鹽置于75毫升甲醇中，添加40毫克鈀/炭10％，并使混合物氫化。然后，使其蒸干成殘留物。
產(chǎn)量510毫克(理論值的100％) 2-(1-異丁基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(XV.3) 使510毫克(2毫摩爾)2-異丁基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化鹽在1毫升(6毫摩爾)6摩爾濃度鹽酸中回流72小時(shí)，并攪拌。然后，使溶液凍干。
產(chǎn)量290毫克(理論值的65％) 試劑(XV.4)的合成
2-乙基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物
于80℃下，將1.00克(7毫摩爾)7，8-二氫-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮與1.57毫升(21毫摩爾)溴乙烷在12毫升乙腈中攪拌16小時(shí)。于冷卻后，將此懸浮液抽濾，洗滌，并干燥。
產(chǎn)量1.40克(理論值的78％) 2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙胺草酸鹽(XV.4) 使1.16克(5毫摩爾)2-乙基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化鹽在7毫升(14毫摩爾)2摩爾濃度鹽酸中回流16小時(shí)，并攪拌。然后蒸干混合物，使殘留物自乙腈/乙醇中重結(jié)晶。使所獲得的高度吸濕性結(jié)晶成為中性，并蒸干。殘留物是以草酸鹽沉淀，并自乙醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量1.00克(理論值的93％) 試劑(XV.5)的合成
2-烯丙基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物
于85℃下，將100毫克(729毫摩爾)7，8-二氫-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮與189.25微升(2.19毫摩爾)烯丙基溴化物在5毫升乙腈中攪拌16小時(shí)。于冷卻后，將此懸浮液抽濾，并干燥。
產(chǎn)量113.50克(理論值的60％) 2-(1-烯丙基-1H-咪唑-4-基)-乙胺二氯化物(XV.5) 使113毫克(438毫摩爾)2-烯丙基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化鹽在219微升(1.31毫摩爾)6摩爾濃度鹽酸中回流16小時(shí)，并攪拌。添加0.5當(dāng)量鹽酸，且將混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。然后，使溶液凍干。
產(chǎn)量110毫克(理論值的100％) 試劑(XV.6)的合成
5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶鎓-2-溴化物
于85℃下，將2.00克(15毫摩爾)7，8-二氫-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮與6.83mmol(75毫摩爾)溴丙烷在20毫升乙腈中攪拌72小時(shí)。于冷卻后，將此懸浮液抽濾，洗滌，并干燥。
產(chǎn)量3.48克 2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙胺(XV.6) 使100毫克(0.384毫摩爾)5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氫-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-溴化鹽在192微升(1.15毫摩爾)6摩爾濃度鹽酸中回流16小時(shí)，并攪拌。然后，使溶液凍干。
產(chǎn)量81.30毫克(理論值的64％) 試劑(XV.7)的合成
2-(4-乙基-噻唑-2-基)-乙胺氫溴酸鹽(XV.7) 使2.00克(9.50毫摩爾)N-(3-氨基-3-硫代丙基)氨基甲酸叔丁酯與1.58克(10.45毫摩爾)1-溴-2-丁酮在40毫升乙醇中回流16小時(shí)，并攪拌。蒸干反應(yīng)混合物，使殘留物通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量2.00克(理論值的89％) 試劑(XV.8)的合成
[2-(2-羥基-丁基氨甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯
將23.20克(103.93毫摩爾)3-芐氧羰基氨基-丙酸、14.10克(104.35毫摩爾)1-羥基苯并三唑、18.80毫升(135.07毫摩爾)三乙胺及21.00克(135.27毫摩爾)(乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)置于150毫升二氯甲烷中，冷卻至0℃，并在此溫度下攪拌0.75小時(shí)。然后添加10.50克(114.26毫摩爾)1-氨基-2-丁醇，并將混合物在0℃-5℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物以水與1摩爾濃度碳酸鈉溶液萃取，使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。將殘留物以二氯甲烷與碳酸鈉溶液再萃取一次。
產(chǎn)量12.30克(理論值的40％) [2-(2-氧代-丁基氨甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯
將2.20毫升(26.05毫摩爾)草酰氯置于10毫升二氯甲烷中，使溶液冷卻至-53℃。慢慢逐滴添加5毫升二氯甲烷中的2.45毫升(34.49毫摩爾)二甲亞砜，將混合物攪拌0.25小時(shí)，然后添加6.30克(21.40毫摩爾)[2-(2-羥基-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸芐酯在30毫升二氯甲烷中的溶液。將混合物于-60℃下攪拌1.5小時(shí)，接著逐滴添加12.60毫升三乙胺。將此懸浮液于-50℃下攪拌1小時(shí)，然后在16小時(shí)內(nèi)，使其升溫至環(huán)境溫度。以二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，以1摩爾濃度鹽酸、1摩爾濃度碳酸鈉溶液及水萃取。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量5.82克(理論值的93％) [2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯
使23.07克(49.60毫摩爾)PS-三苯基膦懸浮于200毫升二氯甲烷中，添加12.65克(49.82毫摩爾)碘。將其在環(huán)境溫度下攪拌0.1小時(shí)，然后逐滴添加13.80毫升(99.28毫摩爾)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的5.80克(19.84毫摩爾)[2-(2-氧代-丁基氨甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌72小時(shí)，接著濾出沉淀物。以水萃取濾液，使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量3.35克(理論值的31％) 2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺(XV.8) 將2.86克(10.43毫摩爾)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯置于130毫升甲醇中，添加0.910毫克鈀/炭10％，然后，使混合物于環(huán)境溫度及14psi壓力下氫化5小時(shí)。接著通過(guò)抽濾移除催化劑，并蒸干溶液。
產(chǎn)量1.45克(理論值的99％) 試劑(XV.9)的合成
[3-氧代-3-(N’-丙?；?肼基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
于環(huán)境溫度下，將25.00克(132毫摩爾)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸、11.45克(130毫摩爾)乙酰肼、50.91克(159毫摩爾)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)及50毫升二異丙基乙胺在500毫升四氫呋喃/二氯甲烷中攪拌24小時(shí)。蒸干混合物，以乙酸乙酯與10％碳酸氫鉀溶液萃取殘留物。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。使殘留物自異丙基醚中結(jié)晶。
產(chǎn)量3.20克(理論值的9％) [2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
將11.49克(24.70毫摩爾)PS-三苯基膦置于240毫升二氯甲烷中，添加6.27克(24.70毫摩爾)碘。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.1小時(shí)，然后逐滴添加7.00毫升(50.50毫摩爾)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的3.20克(12.34毫摩爾)[3-氧代-3-(N’-丙?；?肼基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)，接著濾出沉淀物。蒸干濾液，并通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量2.95克(理論值的99％) 2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(XV.9) 于環(huán)境溫度下，將2.95克(12.23毫摩爾)[2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯與10毫升三氟乙酸在100毫升二氯甲烷中攪拌24小時(shí)。然后蒸干混合物，使殘留物呈堿性，并以乙酸乙酯萃取。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量0.410克(理論值的24％) 試劑(XV.10)的合成
[2-(2-羥基-3-甲基-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸芐酯
將46.00克(206.07毫摩爾)3-芐氧羰基氨基-丙酸、51.37克(267.95毫摩爾)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、27.85克(206.07毫摩爾)羥基苯并三唑(HOBT)及37.14毫升(267.95毫摩爾)三乙胺置于700毫升二氯甲烷中，將混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)。然后添加23.70克(229.73毫摩爾)1-氨基-3-甲基-丁-2-醇。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。接著，將其以碳酸鉀溶液及二氯甲烷萃取。以1摩爾濃度氫氧化鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥，并蒸發(fā)至干。將殘留物與乙醚一起攪拌，然后以乙腈重結(jié)晶。
產(chǎn)量32.40克(理論值的51％) [2-(3-甲基-2-氧代-丁基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸芐酯
將10.81毫升(126.08毫摩爾)草酰氯置于300毫升二氯甲烷中，冷卻至-70℃。慢慢逐滴添加11.94毫升(168.11毫摩爾)二甲亞砜。將混合物攪拌0.1小時(shí)，然后添加70毫升二氯甲烷中的32.40克(105.07毫摩爾)[2-(2-羥基-3-甲基-丁基氨甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯。將混合物攪拌1小時(shí)，接著逐滴添加62.48毫升(450.72毫摩爾)三乙胺。將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌1.5小時(shí)，然后，使其慢慢升溫至環(huán)境溫度。將其以二氯甲烷烯釋?zhuān)⒁?摩爾濃度鹽酸、飽和碳酸鈉溶液、水及飽和氯化鈉溶液洗滌。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量30.80克(理論值的96％) [2-(5-異丙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯
使100.00克(215毫摩爾)PS-三苯基膦懸浮于1000毫升二氯甲烷中，添加59.92克(236.06毫摩爾)碘。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.1小時(shí)，然后逐滴添加65.32毫升(470.24毫摩爾)三乙胺。添加已溶于200毫升二氯甲烷中的28.80克(94.91毫摩爾)[2-(3-甲基-2-氧代-丁基氨甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)尚未完全，進(jìn)一步添加0.1當(dāng)量三苯基膦與0.1當(dāng)量碘。將混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，接著濾出沉淀物。蒸干濾液，以水與氯仿萃取殘留物，使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。使殘留物通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量12.50克(理論值的46％) 2-(5-異丙基-噁唑-2-基)-乙胺(XV.10) 將6.50克(22.54毫摩爾)[2-(5-異丙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯置于130毫升甲醇中，添加3.50克鈀/炭10％，然后，使混合物在環(huán)境溫度及14psi壓力下氫化5小時(shí)。接著通過(guò)抽濾移除催化劑，蒸干溶液。以二氯甲烷與碳酸鉀溶液萃取殘留物，使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量3.20克(理論值的92％) 試劑(XV.11)的合成
[3-(N’-異丁酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
于環(huán)境溫度下，將25.00克(132毫摩爾)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸、13.50克(132毫摩爾)異丁酸肼、50.91克(159毫摩爾)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)及50毫升二異丙基乙胺在500毫升四氫呋喃/二氯甲烷中攪拌24小時(shí)。然后蒸干混合物，以乙酸乙酯與10％碳酸氫鉀溶液萃取殘留物。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。使殘留物自甲苯/異丙基醚結(jié)晶。
產(chǎn)量16.55克(理論值的46％) [2-(5-異丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
將20.00克(43.00毫摩爾)PS-三苯基膦置于240毫升二氯甲烷中，添加10.88克(42.87毫摩爾)碘。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.1小時(shí)，然后逐滴添加12.10毫升(87.29毫摩爾)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的5.83克(21.33毫摩爾)[3-(N’-異丁?；?肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)，接著濾出沉淀物。蒸干濾液，并通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量5.40克(理論值的99％) 2-(5-異丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(XV.11) 于環(huán)境溫度下，將4.00克(15.67毫摩爾)[2-(5-異丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯與20毫升三氟乙酸在200毫升二氯甲烷中攪拌24小時(shí)。然后蒸干混合物，使殘留物呈堿性，并以乙酸乙酯萃取。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量1.440克(理論值的59％) 試劑(XV.12)的合成
3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯
將9.90克(70.93毫摩爾)β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽置于200毫升乙腈中，添加10毫升(72.14毫摩爾)三乙胺。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.3小時(shí)，首先添加15.48克(70.93毫摩爾)Boc-酸酐，接著為1.65克(7.09毫摩爾)氯化鋯(IV)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后蒸干。以乙酸乙酯與水萃取殘留物。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量12.50克(理論值的87％) N-羥基-丙脒(propionamidine)
使8.00克(57.88毫摩爾)碳酸鉀溶于25毫升水、80毫升乙醇中，添加4.00克(57.56毫摩爾)羥胺與4.11毫升(57.56毫摩爾)丙腈。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，然后蒸干，及以甲苯再蒸發(fā)。將殘留物與乙醇混合，抽濾，并使濾液蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量3.70克(理論值的73％) [2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
將2.00克(22.70毫摩爾)N-羥基-丙脒置于10毫升二甲基甲酰胺與分子篩中。添加0.999克(24.97毫摩爾)氫化鈉(60％，在礦物油中)。將混合物于50℃下攪拌0.1小時(shí)，然后添加20毫升二甲基甲酰胺中的5.00克(24.60毫摩爾)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌3小時(shí)。于冷卻后，添加15毫升水，并使混合物經(jīng)過(guò)硅藻土進(jìn)行抽濾。分離濾液的2相，蒸干有機(jī)相。使殘留物通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量2.05克(理論值的37％) 2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺鹽酸鹽(XV.12) 將2.05克(8.50毫摩爾)[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于20毫升二氯甲烷中，添加40毫升1摩爾濃度氫氯酸乙醚溶液。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，并在40℃下攪拌4小時(shí)。于進(jìn)一步添加10毫升氫氯酸乙醚溶液后，將混合物于環(huán)境溫度下再攪拌72小時(shí)。蒸干此懸浮液。
產(chǎn)量1.50克(理論值的99％) 試劑(XV.13)的合成
N-羥基-異丁脒
使6.00克(43.41毫摩爾)碳酸鉀溶于19毫升水、60毫升乙醇中，添加3.00克(43.17毫摩爾)羥胺與3.95毫升(43.44毫摩爾)異丁腈。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，然后蒸干，并以甲苯再蒸發(fā)。將殘留物與乙醇混合，抽濾，并使濾液蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量3.70克(理論值的84％) [2-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
將2.20克(21.54毫摩爾)N-羥基-異丁脒置于10毫升二甲基甲酰胺與分子篩中。添加0.948克(23.69毫摩爾)氫化鈉(60％，在礦物油中)。將混合物在50℃下攪拌0.1小時(shí)，然后添加20毫升二甲基甲酰胺中的6.20克(30.51毫摩爾)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌3小時(shí)。于冷卻后，添加15毫升水，使混合物經(jīng)過(guò)硅藻土進(jìn)行抽濾。分離濾液的2相，以乙酸乙酯萃取水相，蒸干合并的有機(jī)相。使殘留物通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量0.900克(理論值的16％) 2-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺鹽酸鹽(XV.13) 將900毫克(3.53毫摩爾)[2-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于10毫升二氯甲烷中，添加20毫升1摩爾濃度氫氯酸乙醚溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。于進(jìn)一步添加10毫升氫氯酸乙醚溶液后，將混合物于環(huán)境溫度下再攪拌72小時(shí)，及在40℃下攪拌4小時(shí)。蒸干此懸浮液。使殘留物溶于丙酮中，與乙醚混合，并抽濾。
產(chǎn)量530毫克(理論值的78％) 試劑(XV.14)的合成
3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯
將5.00克(32.55毫摩爾)β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽置于100毫升乙腈中，添加4.75毫升(34.27毫摩爾)三乙胺。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌0.3小時(shí)，首先添加7.30克(33.45毫摩爾)Boc-酸酐，接著為0.759克(3.26毫摩爾)氯化鋯(IV)。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后蒸干。以乙酸乙酯與水萃取殘留物。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量7.50克(理論值的100％) N-羥基-環(huán)丙烷甲脒(N-hydroxy-cyclopropanecarboxamidine)
使6.00克(43.41毫摩爾)碳酸鉀溶于19毫升水、60毫升乙醇中，添加3.00克(43.17毫摩爾)羥胺與3.25毫升(43.25毫摩爾)氰化環(huán)丙烷。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，然后蒸干，并以甲苯再蒸發(fā)。將殘留物與乙醇混合，抽濾，并使濾液蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量3.47克(理論值的80％) [2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
將3.10克(30.96毫摩爾)N-羥基-環(huán)丙烷甲脒置于10毫升二甲基甲酰胺與分子篩中。添加1.32克(34.06毫摩爾)氫化鈉(60％，在礦物油中)。將混合物在50℃下攪拌0.1小時(shí)，然后添加20毫升二甲基甲酰胺中的7.40克(34.06毫摩爾)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌3小時(shí)。于冷卻后，添加15毫升水，并使混合物經(jīng)過(guò)硅藻土抽濾。分離濾液的2相，以乙酸乙酯萃取水相，蒸干合并的有機(jī)相。使殘留物通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量4.00克(理論值的51％) 2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙胺鹽酸鹽(XV.14) 將4.00克(15.79毫摩爾)[2-(3-環(huán)丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于40毫升二氯甲烷中，添加80毫升1摩爾濃度氫氯酸乙醚溶液。將反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌3小時(shí)，并于環(huán)境溫度下72小時(shí)，然后蒸干。使殘留物溶于丙酮中，與乙醚混合，并抽濾。
產(chǎn)量1.30克(理論值的43％) 試劑(XIX.1)的合成
N’-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-肼羧酸丁酯
于60℃下，將10.00克(39.36毫摩爾)N-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺與10.40克(78.72毫摩爾)Boc-肼在80毫升二甲基甲酰胺中攪拌24小時(shí)。然后蒸干混合物，以乙酸乙酯與硫酸氫鉀溶液萃取殘留物。以水洗滌有相機(jī)，干燥，并蒸發(fā)至干。使殘留物通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量6.20克(理論值的52％) N’-(2-氨基-乙基)-肼羧酸叔丁酯(XIX.1) 將6.20克(20.31毫摩爾)N’-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-肼羧酸丁酯置于30毫升乙醇中，添加0.985毫升(20.31毫摩爾)肼水合物。使反應(yīng)混合物回流1.5小時(shí)，并攪拌，然后冷卻至環(huán)境溫度。將所形成的沉淀物抽濾，蒸干濾液。在5℃下，將殘留物以20毫升5N乙酸研磨，然后抽濾。使濾液呈堿性，并以乙酸乙酯萃取，接著以氯化鈉飽和，且以甲基-叔丁基醚萃取。使所形成的有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。
產(chǎn)量0.82克(理論值的23％) 中間體化合物的合成 中間體化合物(IV)的合成 使100克(0.36摩爾)2-溴-環(huán)戊-1，3-二酮(III)(參閱M.Vanderwalle等人，Bull.Soc.Chim.Belg.1966，75，648-654)溶于370毫升二甲基甲酰胺中，并與43克(0.36摩爾)N-乙?；螂?II)合并。將混合物在75℃下攪拌3小時(shí)，然后于50℃下，添加15克活性炭。在經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾后，使濾液冷卻至10℃，并與1200毫升水合并。將所形成的沉淀物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，抽濾，并干燥。
產(chǎn)量20.4克(IV)(熔點(diǎn)270-272℃) 中間體化合物(VI.1)的合成
使27.6克(0.51摩爾)甲醇鈉懸浮于50毫升二甲基甲酰胺中，并在環(huán)境溫度下，于0.25小時(shí)內(nèi)，分批逐滴添加20.0克(0.10摩爾)(IV)在350毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后加熱至內(nèi)部溫度60℃。逐滴添加41毫升(0.51摩爾)甲酸乙酯在40毫升苯中的溶液，并將混合物攪拌2小時(shí)。于冷卻至5℃后，添加100毫升半濃縮的鹽酸，并將混合物以水稀釋成3000毫升。形成沉淀物，并將其抽濾。以二氯甲烷萃取濾液，使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。將殘留物與二氯甲烷/乙醚1:5一起攪拌，抽濾，及干燥。
產(chǎn)量12.3克(VI.1) 中間體化合物(VIII.1)的合成
使500毫克(0.00156摩爾)中間體化合物(VI.1)懸浮于8毫升冰醋酸中，與400毫克(0.00223摩爾)2-氯苯基肼-鹽酸鹽合并。將混合物在60℃下攪拌0.25小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。于添加50毫升水后，獲得沉淀物。將其在5℃下攪拌5分鐘，抽濾，并干燥。自甲醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)量214毫克(＝理論值的41％)中間體化合物(VIII.1) 熔點(diǎn)255-260℃ 中間體化合物(VIII.2)至(VIII.6)及(VIII.7.1)可以類(lèi)似方式，使用中間體化合物VI.1與適當(dāng)肼制成。


中間體化合物(VIII.7.2)的合成
使4.43克(8.39毫摩爾)中間體化合物(VIII.7.1)溶于30毫升二氯甲烷與150毫升二噁烷中，然后添加0.603克(25.17毫摩爾)氫氧化鋰在30毫升水中的溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后蒸干。以乙酸乙酯萃取含水殘留物。使水相酸化，將所形成的沉淀物抽濾，并干燥。
產(chǎn)量3.69克(理論值的100％)中間體化合物(VIII.7.2) 中間體化合物(VIII.7.3)的合成
將500毫克(1.22毫摩爾)中間體化合物(VIII.7.2)置于20毫升二甲基甲酰胺中，添加595.41毫克(3.67毫摩爾)羰基二咪唑。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后添加3毫升(6毫摩爾)甲胺。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。接著，將其以水與二氯甲烷萃取，使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。使殘留物通過(guò)色譜純化，合并相應(yīng)的餾份，并蒸干。自乙腈/乙醚中萃取產(chǎn)物。
產(chǎn)量310毫克(理論值的60％)中間體化合物(VIII.7.3) HPLC-MS方法B，RT＝1.63分鐘，MH+＝422 中間體化合物(IX.1)的合成
使3.86克(0.0120摩爾)中間體化合物(VIII.1)懸浮于30毫升水與30毫升32％鹽酸中，并使混合物回流2小時(shí)，并攪拌。在冷卻至環(huán)境溫度后，將其以乙醚萃取，使水相呈堿性。將所形成的沉淀物在5℃下攪拌0.25小時(shí)，抽濾，并干燥。
使粗產(chǎn)物懸浮于150毫升四氫呋喃中，并與3毫升濃鹽酸合并，然后在65℃下攪拌16小時(shí)。于冷卻至5℃后，將沉淀物抽濾，并干燥。
產(chǎn)量2.50克(＝理論值的64％)中間體化合物(IX.1) 下列中間體化合物可以類(lèi)似方式，分別使用適當(dāng)中間體化合物(VIII.2)至(VII.6)或(VIII.7.3)制成
中間體化合物(IX.4)的另一種合成 將11.00克(30.19毫摩爾)中間體化合物(VIII.4)置于110毫升四氫呋喃中，添加49.94毫升(905.73毫摩爾)肼水合物。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16小時(shí)，并于環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒁燥柡土姿岫溻浫芤狠腿?。使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。將殘留物以石油醚研磨。
產(chǎn)量6.80克(理論值的70％)中間體化合物(IX.4) HPLC-MS方法A，RT＝2.37分鐘，MH+＝323 中間體化合物(IX.2)、(IX.3)及(IX.7)也可以類(lèi)似方式，使用中間體化合物(VIII.2)、(VIII.3)及(VIII.7)獲得。
中間體化合物(XI.1)的合成
將中間體化合物(IX.1)在40毫升吡啶中的懸浮液加熱至50℃，并逐滴添加0.82毫升(0.00756摩爾)氯甲酸乙硫基酯。將反應(yīng)混合物在內(nèi)部溫度為60℃下攪拌16小時(shí)。于冷卻至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物于400毫升水中攪拌，然后于10℃下攪拌1小時(shí)。將所形成的沉淀物抽濾，并干燥。
產(chǎn)量1.42克中間體化合物(XI.1)，純度約85％ 下列中間體化合物可以類(lèi)似方式，分別使用適當(dāng)中間體化合物(IX.2)至(IX.6)制成

中間體化合物(XXI.1)根據(jù)圖2的合成
中間體化合物(XX.1)
于70℃下，將954毫克(2.33毫摩爾)中間體化合物(XI.4)與611毫克(3.49毫摩爾)N’-(2-氨基-乙基)-肼羧酸叔丁酯(XIX.1)在8毫升乙醇中攪拌16小時(shí)。然后蒸干混合物，并使殘留物通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量256毫克(理論值的21％)中間體化合物(XX.1) HPLC-MS方法A，RT＝2.70分鐘，MH+＝524 中間體化合物(XXI.1) 于環(huán)境溫度下，使256毫克(0.489毫摩爾)中間體化合物(XX.1)溶于20毫升乙醚與3毫升二氯甲烷中，并逐滴添加2.45毫升(6.54毫摩爾)2摩爾濃度氫氯酸乙醚溶液。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，并在40℃下4小時(shí)。若反應(yīng)尚未完全，則進(jìn)一步添加0.3當(dāng)量氫氯酸乙醚溶液，將混合物在40℃下攪拌2小時(shí)，并于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。在冷卻至5℃后，將此懸浮液抽濾，以乙醚洗滌沉淀物，并干燥。
產(chǎn)量180毫克(理論值的80％)中間體化合物(XXI.1) 中間體化合物(XXVII.1)根據(jù)圖3的合成
中間體化合物(XXVI)
使3.00克(8.75毫摩爾)中間體化合物(IX.4)與1.73毫升(13.12毫摩爾)3-異氰?；?丙酸乙酯(XXV.1)在20毫升乙腈中回流4.5小時(shí)，并攪拌。然后蒸干所形成的懸浮液，并使殘留物通過(guò)色譜(MPLC)純化。合并相應(yīng)的餾分，并蒸發(fā)至干，自乙腈/乙醚中萃取。
產(chǎn)量3.17克(理論值的78％)中間體化合物(XXVI.1) 中間體化合物(XXVII.1) 將0.36毫升(6.88毫摩爾)乙腈添加至4.30毫升(6.88毫摩爾)丁基鋰溶液(1.6摩爾濃度，在四氫呋喃中)在60毫升四氫呋喃中的已冷卻至-78℃溶液內(nèi)，然后，將混合物于此溫度下攪拌1.5小時(shí)。接著在0.2小時(shí)內(nèi)，逐滴添加0.800克(1.72毫摩爾)中間體化合物(XXVI.1)在15毫升四氫呋喃中的溶液。將反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌1小時(shí)，并于-30℃下攪拌3小時(shí)。于添加45毫升pH7的緩沖劑后，使混合物慢慢地解凍，以四氫呋喃稀釋?zhuān)⑤腿　Ｊ褂袡C(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。使殘留物通過(guò)色譜(HPLC)純化，使相應(yīng)的餾分凍干。
產(chǎn)量0.197克(理論值的24％)中間體化合物(XXVII.1) 中間體化合物(XXVII.2)可以類(lèi)似方式，使用3-異氰?；?乙酸乙酯(XXV.2)制成。

式(I)化合物的合成 方法A與B Waters ZMD，Alliance 2690/2695HPLC，Waters 2700自動(dòng)進(jìn)樣器，Waters996/2996二極體陣列檢測(cè)器(波長(zhǎng)范圍210-400納米)。
固定相(柱溫固定于25℃) 方法A柱

MS C182.5微米；4.6毫米×30毫米。
方法B柱Merck ChromolithTM SpeedROD RP-18e，4.6毫米×50毫米。
流動(dòng)相L1含0.10％TFA的水；L2含0.10％TFA的乙腈 流率 方法A1.00毫升/分鐘 方法B2.00毫升/分鐘 時(shí)間(分鐘) ％L1 ％L2 0.095 5 0.195 5 3.12 98 4.52 98 5.095 5 方法C與D Waters ZMD，Alliance 2790/2795 HPLC，Waters 2700自動(dòng)進(jìn)樣器，Waters996/2996二極體陣列檢測(cè)器(波長(zhǎng)范圍210-500納米)。
固定相(柱溫固定在40℃) 柱X-Terra MS C184.6×50毫米，3.5微米。
流動(dòng)相L1含0.10％TFA的水；L2含0.10％TFA的乙腈 流率1.00毫升/分鐘 時(shí)間(分鐘) ％L1％L2 0.0 95 5 0.1 95 5 5.1 2 98 6.5 2 98 7.0 95 5 于表A中，在取代基的結(jié)構(gòu)式中使用的符號(hào)X，應(yīng)理解是為對(duì)此分子其余部分的連結(jié)點(diǎn)。取代基是根據(jù)欄位的排列，替換基團(tuán)Ra與Rb。
實(shí)施例 實(shí)施例120的合成
將18.84毫克(0.050毫摩爾)中間體化合物(XII.7)與22.77毫克(0.225毫摩爾)三乙胺置于1毫升乙醇中，添加1毫升乙醇中的9.62毫克(0.075毫摩爾)(1-甲基-哌啶-4-基)-甲胺。將反應(yīng)混合物于70℃下攪拌16小時(shí)。然后蒸干混合物，使殘留物通過(guò)色譜(LCMS)純化。使相應(yīng)的餾分凍干。
產(chǎn)量15.70毫克(理論值的56％) 實(shí)施例119與121至179可以類(lèi)似方式制成。
實(shí)施例38的合成
使70毫克(0.170毫摩爾)中間體化合物(XI.2)溶于8毫升乙醇中，并添加92.65毫克(0.510毫摩爾)3-氨基-丙酸叔丁酯鹽酸鹽與0.087毫升(0.510毫摩爾)二異丙基乙胺。將反應(yīng)混合物在70℃下攪拌16小時(shí)，然后蒸干。使殘留物通過(guò)色譜純化。蒸干相應(yīng)的餾分，并以乙醚研磨。
產(chǎn)量20毫克(理論值的24％) 熔點(diǎn)275-282℃ 下述實(shí)施例2-37、39及41-118可以類(lèi)似方式，分別使用適當(dāng)中間產(chǎn)物(XI.1)至(XI.7)與分別適當(dāng)?shù)陌?文獻(xiàn)上已知或在“試劑的合成”中所述)合成 實(shí)施例223的合成
使25毫克(0.060毫摩爾)中間體化合物(IX.7)與58.37毫克(0.360毫摩爾)羰基二咪唑懸浮于1毫升二噁烷中，并加熱至100℃，保持1.5小時(shí)，然后冷卻。添加1毫升四氫呋喃中的30.82微升(0.180毫摩爾)二異丙基乙胺與49.53微升(0.600毫摩爾)丙胺。將反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌0.5小時(shí)。然后，將其以水與乙酸乙酯萃取，使有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)至干。使殘留物通過(guò)色譜純化。
產(chǎn)量3.7毫克(理論值的13％) HPLC-MS方法B，RT＝1.76分鐘，MH+＝465 實(shí)施例40也可以類(lèi)似方式，使用相應(yīng)的胺類(lèi)制成。
實(shí)施例185的合成
將80毫克(0.277毫摩爾)中間體化合物(IX.1)與0.942毫升(8.34毫摩爾)1-異氰?；?丁烷，在5毫升乙腈中，于回流溫度下攪拌16小時(shí)，并在環(huán)境溫度下攪拌8小時(shí)。然后蒸干反應(yīng)混合物，將殘留物以乙醚研磨，并抽濾，接著通過(guò)色譜純化。蒸干相應(yīng)的餾分，并以乙腈研制。
產(chǎn)量7.4毫克(理論值的7％) 實(shí)施例180-184也可以類(lèi)似方式，通過(guò)分別使適當(dāng)中間產(chǎn)物(IX)與分別適當(dāng)異氰酸酯反應(yīng)而制成。
實(shí)施例186的合成
將60毫克(0.130毫摩爾)中間體化合物(XXI.1)與48.82毫克(0.390毫摩爾)4，4-二甲基-3-氧代戊酸腈在6毫升四氫呋喃中，于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，并在70℃下攪拌16小時(shí)。然后蒸干混合物，使殘留物通過(guò)色譜純化。使相應(yīng)的餾分凍干。
產(chǎn)量11毫克(理論值的16％) HPLC-MS方法A，RT＝2.60分鐘，MH+＝531 實(shí)施例187也可以類(lèi)似方式，使用適當(dāng)β-酮基腈制成。
實(shí)施例191的合成
于環(huán)境溫度下，將100毫克(0.217毫摩爾)中間體化合物(XXI.1)與109.52毫克(0.651毫摩爾)1-環(huán)己基-丁烷-1，3-二酮在8毫升四氫呋喃中攪拌2小時(shí)，然后添加催化量的對(duì)-甲苯磺酸水合物，并將混合物在60℃下攪拌16小時(shí)。接著蒸干反應(yīng)混合物，使殘留物通過(guò)色譜(HPLC-MS)純化。使相應(yīng)的餾分凍干。
產(chǎn)量52毫克(理論值的43％) HPLC-MS方法A，RT＝2.99分鐘，MH+＝556 實(shí)施例188-190及192-195也可以類(lèi)似方式，通過(guò)使中間體化合物(XXI.1)與分別適當(dāng)1，3-二酮基化合物反應(yīng)而獲得。
實(shí)施例197的合成
將100毫克(0.217毫摩爾)中間體化合物(XXI.1)、0.0702毫升(0.651毫摩爾)乙酰醋酸甲酯及50毫克對(duì)-甲苯磺酸水合物在6毫升四氫呋喃中，于環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，在70℃下攪拌5小時(shí)，及于環(huán)境溫度下攪拌72小時(shí)。然后蒸干混合物，使殘留物通過(guò)色譜(HPLC-MS)純化。使其相應(yīng)的餾分凍干。
產(chǎn)量30毫克(理論值的28％) HPLC-MS方法A，RT＝2.44分鐘，MH+＝490 實(shí)施例196也可以類(lèi)似方式，通過(guò)使中間體化合物(XXI.1)與適當(dāng)β-酮酯反應(yīng)而制成。
實(shí)施例208的合成
于環(huán)境溫度下，將25毫克(0.054毫摩爾)中間體化合物(XXVII.1)與62毫克(0.544毫摩爾)(2，2，2-三氟-乙基)-肼在3毫升四氫呋喃中攪拌16小時(shí)。然后蒸干反應(yīng)混合物，使殘留物通過(guò)色譜(HPLC-MS)純化。合并相應(yīng)的餾分，并凍干。
產(chǎn)量21.4毫克(理論值的71％) HPLC-MS方法A，RT＝2.56分鐘，MH+＝557 實(shí)施例198-207及209-215也可以類(lèi)似方式，通過(guò)使中間體化合物(XXVII.1)與分別適當(dāng)?shù)碾路磻?yīng)而獲得。
實(shí)施例216-222是以類(lèi)似方式，通過(guò)使中間體化合物(XXVII.2)與個(gè)別適當(dāng)肼反應(yīng)而獲得。
實(shí)施例1的合成
于環(huán)境溫度下，將25毫克(0.051毫摩爾)實(shí)施例198、30微升(0.03毫摩爾)異氰酸乙酯及42微升(0.31毫摩爾)三乙胺在2毫升四氫呋喃中攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物回流48小時(shí)，并攪拌，接著蒸干。將殘留物通過(guò)色譜純化，使相應(yīng)的餾分凍干。
產(chǎn)量7.80毫克(理論值的27％) HPLC-MS方法A，RT＝2.52分鐘，MH+＝560 下列化合物是以類(lèi)似方式制成 表A



































生物學(xué)試驗(yàn) 實(shí)施例中的式(I)化合物的特征在于對(duì)PI3-激酶的親和力，即，在此項(xiàng)試驗(yàn)中，低于800納摩爾/升的IC50值。
為測(cè)定化合物對(duì)于PI3Kγ的抑制活性，使用體外激酶檢測(cè)。來(lái)自Sf9細(xì)胞(Spodoptera frugiperda 9)的Gβ1γ2-His與p101-GST/p101γ的表達(dá)與純化已被描述(Maier等人，J.Biol.Chem.1999(274)29311-29317)。或者，使用下述方法以測(cè)定活性 將10微升待測(cè)的化合物放置在96孔PVDF濾板(0.45μM)上，并以含有1-3納克PI3Kγ與20-60納克Gβ1γ2-His的30微升脂質(zhì)泡囊(PIP2(0.7微克/孔)、磷脂酰乙醇胺(0.7微克/孔)、磷脂酰絲氨酸(7.5微克/孔)、神經(jīng)鞘磷脂(0.7微克/孔)及磷脂酰膽堿(3.2微克/孔))培養(yǎng)20分鐘。反應(yīng)通過(guò)添加10微升反應(yīng)緩沖劑(40mM Hepes，pH7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，1mMβ-甘油磷酸酯，1mM DTT，7mM MgCl2及0.1％BSA；1μM ATP與0.2μCi[γ-33P]-ATP)開(kāi)始，并于環(huán)境溫度下培養(yǎng)120分鐘。反應(yīng)溶液通過(guò)真空抽濾，并以200微升PBS洗滌。在板已于50℃下干燥后，留在板中的放射活性是于添加50微升閃爍液體后，使用頂部計(jì)數(shù)(Top-Count)測(cè)量裝置測(cè)得。
適應(yīng)征的范圍 已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物的特征為在治療領(lǐng)域上的多種可能應(yīng)用。應(yīng)特別指出的是，優(yōu)選地使用根據(jù)本發(fā)明式(I)化合物的應(yīng)用，是由于其作為PI3-激酶調(diào)制劑的藥物活性。
一般而言，這些為其病理學(xué)中涉及PI3-激酶的疾病，特別是炎性與過(guò)敏性疾病。尤其是炎性與過(guò)敏性呼吸道病癥、胃腸道的炎性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)裝置的炎性疾病、炎性與過(guò)敏性皮膚病、炎性眼病、鼻黏膜的疾病、涉及自身免疫反應(yīng)的炎性或過(guò)敏性病痛或腎炎。治療可為征狀性(symptomatic)、適應(yīng)性、治愈性或預(yù)防性。
值得特別指出的呼吸道病癥為慢性及/或阻塞呼吸道病癥。根據(jù)本發(fā)明式1化合物，由于其藥理學(xué)性質(zhì)，故降低 ·組織傷害 ·氣道的炎癥 ·支氣管反應(yīng)過(guò)度(bronchial hyperreactivity) ·由于炎癥所造成肺重構(gòu)(reconstruction)的過(guò)程 ·疾病的惡化(發(fā)展)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物尤其優(yōu)選是用于制備藥物，該藥物用于治療慢性支氣管炎、急性支氣管炎、因細(xì)菌或病毒感染或真菌或蠕蟲(chóng)引起的支氣管炎、過(guò)敏性支氣管炎、毒性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(內(nèi)因性或過(guò)敏性)、兒科哮喘、支氣管擴(kuò)張、過(guò)敏性肺泡炎、過(guò)敏性或非過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、囊性纖維化(cystic fibrosis)或粘液粘稠病(mucoviscidosis)、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、間質(zhì)性肺病，例如肺纖維變性、石綿肺與硅肺病及肺泡炎；反應(yīng)過(guò)度性氣道(hyperreactiveairways)、鼻息肉、肺水腫，例如毒性肺水腫與ARDS/IRDS，不同起源的肺炎，例如輻射所導(dǎo)致或因呼吸所造成，或感染性肺炎，膠原性疾病，例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病、結(jié)節(jié)病及伯克病。
式(I)化合物也適合用于治療皮膚的疾病，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿(環(huán)狀毛發(fā)脫落)、多形滲出性紅斑(Stevens-Johnson綜合征)、皰疹性皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、皮疹(蕁麻疹)、紅斑狼瘡、毛囊與表面膿皮病、內(nèi)源與外源痤瘡、酒渣鼻及其它炎性與過(guò)敏性或增生皮膚病。
而且，式(I)化合物適合用于治療涉及自身免疫反應(yīng)的炎性或過(guò)敏性病癥，例如炎性腸疾病，例如節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎；關(guān)節(jié)炎類(lèi)型的疾病，例如類(lèi)風(fēng)濕性或牛皮癬關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎及其它關(guān)節(jié)炎癥狀或多發(fā)性硬化。
也涉及下列一般炎性或過(guò)敏性疾病，其可以用含有式(I)化合物的藥物治療 ·眼睛的炎癥，例如多種結(jié)膜炎，例如因被真菌或細(xì)菌感染所造成、過(guò)敏性結(jié)膜炎、刺激性結(jié)膜炎、藥物所導(dǎo)致的結(jié)膜炎、角膜炎、葡萄膜炎 ·鼻粘膜的疾病，例如過(guò)敏性鼻炎/鼻竇炎或鼻息肉 ·炎性或過(guò)敏性癥狀，例如全身性紅斑狼瘡、慢性肝炎、腎炎，例如腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎或原發(fā)性腎病綜合征。
可以用含有式(I)化合物的藥物，以其藥理學(xué)活性為基礎(chǔ)治療的其它疾病，包括毒性或敗血性休克綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、中耳感染(中耳炎)、心臟肥大、心臟機(jī)能不全、中風(fēng)、缺血性再灌注損傷，或神經(jīng)變性疾病，例如帕金森氏癥或阿耳茲海默氏癥。
組合 式(I)化合物可獨(dú)自使用或與式(I)的其它活性物質(zhì)組合。若需要?jiǎng)t式(I)化合物也可與W組合使用，其中W表示具藥理學(xué)活性的物質(zhì)，且(例如)選自β擬似物、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、H1-抗組胺類(lèi)、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑，優(yōu)選為PI3-γ激酶抑制劑。而且，W的雙重或三重組合可與式(I)化合物組合。W的組合可為例如 -W表示β擬似物，與選自抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中的活性物質(zhì)組合， -W表示抗膽堿能藥，與選自β擬似物、皮質(zhì)類(lèi)固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中的活性物質(zhì)組合， -W表示皮質(zhì)類(lèi)固醇，與選自PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中的活性物質(zhì)組合， -W表示PDE4-抑制劑，與選自EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑中的活性物質(zhì)組合， -W表示EGFR-抑制劑，與LTD4-拮抗劑組合。
作為β擬似物使用的化合物優(yōu)選為選自以下之中的化合物沙丁胺醇(albuterol)、阿福特羅(arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、異丁特羅(ibuterol)、新異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrine)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)、索特瑞醇(soterenol)、沙風(fēng)特醇(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、噻拉米特(tiaramide)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、凈特羅(zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及 -3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-芐基-磺酰胺； -5-[2-(5，6-二乙基-二氫茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮； -4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮； -1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇； -1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇； -1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇； -1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇； -1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇； -1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇； -5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮； -1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇； -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮； -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸； -8-{2-[2-(3，4-二氟苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇； 任選呈其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式，及任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，β擬似物的酸加成鹽優(yōu)選選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽(hydrosulphate)、磷酸鹽(hydrophosphate)、甲磺酸鹽(hydromethanesulphonate)、硝酸鹽(hydronitrate)、馬來(lái)酸鹽(hydromaleate)、乙酸鹽(hydroacetate)、檸檬酸鹽(hydrocitrate)、富馬酸鹽(hydrofumatate)、酒石酸鹽(hydrotartrate)、草酸鹽(hydroxalate)、琥珀酸鹽(hydrosuccinate)、苯甲酸鹽(hydrobenzoate)及對(duì)-甲苯磺酸鹽(hydro-p-toluenesulphonate)。
所使用的抗膽堿能藥優(yōu)選選自噻托銨(tiotropium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽，氧托銨(oxitropium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽，氟托銨(flutropium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽，異丙托銨(ipratropium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽，格隆銨(glycopyrronium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽，曲司銨(trospium)鹽，優(yōu)選為氯化物鹽，托特羅定(tolterodine)中的化合物。于上文所提及的鹽中，陽(yáng)離子為具為藥理學(xué)活性的成份。作為陰離子，上述所提及的鹽優(yōu)選可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來(lái)酸根、醋酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或?qū)?甲苯磺酸根，而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根或?qū)?甲苯磺酸根優(yōu)選作為抗衡離子。在所有這些鹽中，尤其優(yōu)選氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸鹽。
其它所指定的化合物為 -2，2-二苯基丙酸托品醇酯溴化甲烷 -2，2-二苯基丙酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -2-氟-2，2-二苯基乙酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯溴化甲烷 -3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸托品醇酯溴化甲烷 -3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -4，4’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷 -4，4’-二氟二苯基乙醇酸東茛菪醇酯溴化甲烷 -3，3’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化甲烷 -3，3’-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -9-羥基-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷 -9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷 -9-羥基-芴-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -9-氟-芴-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷 -9-甲基-芴-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -二苯乙醇酸環(huán)丙基托品酯溴化甲烷 -2，2-二苯基丙酸環(huán)丙基托品酯溴化甲烷 -9-羥基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基托品酯溴化甲烷 -9-甲基-芴-9-羧酸環(huán)丙基托品酯溴化甲烷 -9-甲基-呫噸-9-羧酸環(huán)丙基托品酯溴化甲烷 -9-羥基-芴-9-羧酸環(huán)丙基托品酯溴化甲烷 -4，4’-二氟二苯乙醇酸甲酯環(huán)丙基托品酯溴化甲烷 -9-羥基-呫噸-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷 -9-羥基-呫噸-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -9-甲基-呫噸-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷 -9-甲基-呫噸-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -9-乙基-呫噸-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷 -9-二氟甲基-呫噸-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷 -9-羥甲基-呫噸-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷。
作為皮質(zhì)類(lèi)固醇，優(yōu)選是使用以下化合物，選自潑尼松龍、潑尼松、布替可特丙酸鹽(butixocort propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松(mometasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、羅氟奈德(rofleponide)、地塞米松、β-倍他米松、地夫可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26及 -(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯， -(S)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯， -本潑尼醇-二氯乙酸鹽(etiprednol-dichloroacetate) 任選呈其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，及任選呈其鹽與衍生物，其溶劑合物及/或水合物形式。任何涉及的類(lèi)固醇包括任何其可存在的鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類(lèi)固醇的可能鹽與衍生物的實(shí)例可為堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異堿酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或呋喃糠酸鹽。
可使用的PDE4-抑制劑優(yōu)選為以下化合物，選自恩丙茶堿(enprofyllin)、茶堿、羅氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、托非米拉斯特(tofimilast)、普馬芬群(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿羅茶堿(arofyllin)、阿提左蘭(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及 -N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺 -(-)對(duì)-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺 -(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮 -3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮 -順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-羧酸] -2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮 -順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-醇] -(R)-(+)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯 -(S)-(-)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯 -9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶 -9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶 任選呈其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，且任選呈其藥理學(xué)可接受的酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，β擬似物的酸加成鹽優(yōu)選選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽。
所使用的LTD4-拮抗劑優(yōu)選為以下化合物，選自蒙帖路卡(montelukaste)、普朗路卡斯特(pranlukaste)、雜呋路卡斯特(zafirlukaste)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及 -1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷-乙酸 -1-(((R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷乙酸 -[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸 任選呈其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，且任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，β擬似物的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽。LTD-4拮抗劑任選能夠形成的鹽或衍生物，例如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
可使用的EGFR-抑制劑優(yōu)選為以下化合物，選自西妥昔單抗(cetuximabe)、曲妥單抗(trastuzumabe)、ABX-EGF、Mab ICR-62及 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基]-喹唑啉 -4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉 -4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉 -4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； -3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉； -4-{[3-氯-4-(3-氟-芐基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉 -4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺酰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙?；被?乙氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-乙酰基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-酮基吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(順式-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 任選呈其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的形式，及任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，β擬似物的酸加成鹽優(yōu)選選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽。
所使用的多巴胺激動(dòng)劑優(yōu)選為以下化合物，選自溴隱亭(bromocriptin)、卡麥角林(cabergoline)、α-二氫麥角卡里堿(alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、羅克吲哚(roxindole)、羅匹尼羅(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麥角脲(tergurid)及維歐簡(jiǎn)(viozan)，任選呈其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式，及任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式。根據(jù)本發(fā)明，β擬似物的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽?？墒褂玫腍1-抗組胺類(lèi)優(yōu)選為以下化合物，選自依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替吩(ketotifene)、v(emedastine)、二甲茚定(dimetindene)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品(bamipine)、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorphenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、異丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)，任選呈其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式，且任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，β擬似物的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽。
所使用的PAF-拮抗劑優(yōu)選為以下化合物，選自 -4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜革 -6-(2-氯苯基)-8，9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H，7H-環(huán)戊-[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜
任選呈其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式，且任選呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，β擬似物的酸加成鹽優(yōu)選是選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽。
所使用的PI3-激酶-δ-抑制劑優(yōu)選選自以下中的化合物IC87114、2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-6.7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-O-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-O-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-O-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-聯(lián)苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-聯(lián)苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-8-三氟甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-羥基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6.7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-異丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-氯-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-環(huán)丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-環(huán)丙基甲基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-環(huán)丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-環(huán)丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；3-環(huán)戊基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-環(huán)戊基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯吡啶-3-)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-甲基-4-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-環(huán)丙基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-環(huán)丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(4-硝基芐基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-環(huán)己基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-環(huán)己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-環(huán)-己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(E-2-苯基環(huán)丙基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(2-氯苯基)-二甲基氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-(2-芐氧基乙氧基)-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-氨基嘌呤-9-羧酸3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基甲基酯；N-[3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基甲基]-2-(9H-嘌呤-6-基硫基)-乙酰胺；2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-二甲基氨基嘌呤-9-基甲基-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1.6-二氫-嘌呤-7-基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1.6-二氫-嘌呤-9-基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(氨基-二甲基氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氫-嘧啶-4-基硫基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-7-基甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-9-基甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]-三唑并[1.5-a]-嘧啶-7-基硫基甲基-)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基硫基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-羥基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-鄰-甲苯基-2-(H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-7-基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-1-基-甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-5-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(5-氨基-3-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(6-甲氨基-嘌呤-9-基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-芐氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘌呤-9-基甲基-)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-異丁基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基}-乙酰胺；5-甲基-3-(E-2-甲基-環(huán)己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-{2-[(2-二甲基氨基乙基)甲氨基]苯基}-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙氨基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-芐基-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-芐氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-羥苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-芐氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-{2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基)-苯基}-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[1-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苯氧基}-乙酰胺；5-氯-3-(3，5-二氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2.3-二氟苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-(3，5-二氟苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-{2-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽與溶劑合物。
制劑 根據(jù)本發(fā)明的化合物可通過(guò)口服、經(jīng)皮、吸入、胃腸外或舌下途徑給藥。根據(jù)本發(fā)明的化合物是作為活性成份存在于常規(guī)制劑中，例如在基本上由惰性藥物載體與有效劑量的活性物質(zhì)組成的組合物中，例如片劑、包衣片劑、膠囊、錠劑、粉末、溶液、懸浮劑、乳劑、糖漿、栓劑、經(jīng)皮系統(tǒng)等。根據(jù)本發(fā)明化合物，口服給藥的有效劑量在0.1與5000之間，優(yōu)選是在1與500之間，更優(yōu)選是在5-300毫克/劑量之間，而靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥在0.001與50之間，優(yōu)選是在0.1與10毫克/劑量之間?？晌肱浞降膶?shí)例包括可吸入粉末、含推進(jìn)劑的計(jì)量劑量的氣溶膠或不含推進(jìn)劑的可吸入溶液。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)不含推進(jìn)劑的可吸入溶液也包括濃縮液或無(wú)菌即用的可吸入溶液。對(duì)于吸入使用，優(yōu)選是使用粉末、含乙醇或含水溶液。對(duì)于吸入而言，根據(jù)本發(fā)明，含有0.01至1.0，優(yōu)選為0.1至0.5％活性物質(zhì)的溶液是適當(dāng)?shù)?。也可使用根?jù)本發(fā)明的化合物，作為輸注溶液，優(yōu)選是在生理食鹽水或營(yíng)養(yǎng)物鹽水溶液中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可獨(dú)自使用或組合其它根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)，任選也組合其它具藥理學(xué)活性的物質(zhì)。適當(dāng)配方包括例如片劑、膠囊、栓劑、溶液、糖漿、乳化液或可分散粉末。相應(yīng)的片劑可通過(guò)例如將活性物質(zhì)與已知賦形劑混合而獲得，該賦形劑例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸，黏合劑，例如淀粉或明膠，潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石，及/或用于延遲釋出的作用劑，例如羧甲基纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯或聚醋酸乙烯酯。片劑也可包含數(shù)層。
包衣片劑可因此通過(guò)以常用于片劑包衣的物質(zhì)包衣類(lèi)似片劑所制成的核芯而制成，該物質(zhì)例如可力酮(collidone)或蟲(chóng)膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達(dá)成延遲釋出或防止不相容性，核心也可包含許多層。同樣地，片劑涂層可包含數(shù)層，以實(shí)現(xiàn)延遲釋出，可使用上文關(guān)于片劑所提及的賦形劑。
含有根據(jù)本發(fā)明活性物質(zhì)或其組合的糖漿，可另外含有增甜劑，例如糖精、環(huán)己氨基磺酸鹽、甘油或糖，與矯味增強(qiáng)劑，例如矯味劑，例如香草醛或橘子提取物。其也可含有懸浮佐劑或增稠劑，例如羧甲基纖維素鈉，潤(rùn)濕劑，例如脂肪醇類(lèi)與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸酯類(lèi)。
注射用溶液以常用方式制備，例如通過(guò)添加防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸酯，或穩(wěn)定劑，例如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，且轉(zhuǎn)移至注射小瓶或安瓿瓶中。
含有一或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合的膠囊可通過(guò)例如將活性物質(zhì)與惰性載體例如乳糖或山梨糖醇混合，并將其填充至明膠膠囊中而制成。
適當(dāng)栓劑可通過(guò)例如與此目的所提供的載體混合而制成，例如中性脂肪類(lèi)或聚乙二醇或其衍生物。
可根據(jù)本發(fā)明使用的可吸入粉末可含有根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)，單獨(dú)或與適當(dāng)生理學(xué)上可接受的賦形劑混合。
若根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)是與生理上可接受的賦形劑混合而存在，則下述生理學(xué)上可接受的賦形劑可用以制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡糖與多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)，或這些賦形劑的混合物。優(yōu)選使用單-或二糖，而優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，特別是，但并非排外地，呈其水合物形式。對(duì)本發(fā)明的目的而言，乳糖為尤其優(yōu)選賦形劑，而乳糖單水合物為最優(yōu)選。
在根據(jù)本發(fā)明可吸入粉末的范圍內(nèi)，賦形劑是具有最高平均粒子大小為最多250微米，優(yōu)選是在10與150微米之間，最優(yōu)選是在15與80微米之間。在一些情況中，可適當(dāng)?shù)靥砑泳哂衅骄Ｗ哟笮?至9微米的較細(xì)賦形劑部分至上文所述的賦形劑中。這些較細(xì)賦形劑也選自前文所列的可能的賦形劑。最后，為制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末，將根據(jù)本發(fā)明的微粉化活性物質(zhì)，優(yōu)選具有平均粒子大小為0.5至10微米，更優(yōu)選為1至5微米，添加至賦形劑混合物中。通過(guò)研磨與微粉化，及最后將各成份一起混合以制造根據(jù)本發(fā)明可吸入粉末的方法，是現(xiàn)有技術(shù)已知的。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可使用現(xiàn)有技術(shù)已知的吸入器給藥。
根據(jù)本發(fā)明含有推進(jìn)劑氣體的吸入氣溶膠可含有溶于推進(jìn)劑氣體中或呈分散形式的本發(fā)明活性物質(zhì)?？捎靡灾苽湮霘馊苣z的推進(jìn)劑氣體是現(xiàn)有技術(shù)已知的。適當(dāng)推進(jìn)劑氣體選自烴類(lèi)，例如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷，與鹵代烴類(lèi)，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推進(jìn)劑氣體可獨(dú)自或混合使用。尤其優(yōu)選推進(jìn)劑氣體為鹵化烷衍生物，選自TG134a與TG227，及其混合物。
推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的吸入氣溶膠也可含有其它成份，例如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑及pH值調(diào)節(jié)劑。所有這些成份均為本領(lǐng)域已知的。
上文所指出根據(jù)本發(fā)明的推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的吸入氣溶膠，可使用本領(lǐng)域已知的吸入器給藥(MDI＝定量吸入器)。
而且，根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)可以不含推進(jìn)劑的可吸入溶液與懸浮液形式給藥。所使用的溶劑可為水性或醇性，優(yōu)選為含乙醇溶液。溶劑可獨(dú)自為水，或水與乙醇的混合物。乙醇與水的相對(duì)比例并不受限，但最高優(yōu)選是最多70體積百分比，更特別是最多60體積百分比，而最優(yōu)選為最多30體積百分比。體積的其余部分是由水構(gòu)成。含有根據(jù)本發(fā)明活性物質(zhì)的溶液或懸浮液，是使用酸調(diào)節(jié)至pH值2至7，優(yōu)選為2至5。pH可使用選自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的酸類(lèi)調(diào)節(jié)。特別適合無(wú)機(jī)酸類(lèi)的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合有機(jī)酸類(lèi)的實(shí)例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。優(yōu)選無(wú)機(jī)酸類(lèi)為鹽酸與硫酸。也可使用與一種活性物質(zhì)形成酸加成鹽的酸。于有機(jī)酸類(lèi)之中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸為優(yōu)選。若需要，可使用上述酸的混合物，特別是在酸具有其酸化性質(zhì)以外的其它性質(zhì)的情況中，例如作為矯味劑、抗氧化劑或絡(luò)合劑，例如檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選是使用鹽酸以調(diào)整pH。
可在這些配方中任選省略添加作為穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑的依地酸(EDTA)或其一種已知鹽，依地酸鈉。其它具體實(shí)例可含有此化合物或這些化合物。于一優(yōu)選實(shí)施方案中，以依地酸鈉為基礎(chǔ)的含量低于100毫克/100毫升，優(yōu)選低于50毫克/100毫升，更優(yōu)選低于20毫克/100毫升。一般而言，其中依地酸鈉的含量為0至10毫克/100毫升的可吸入溶液是優(yōu)選的。
可將共溶劑及/或其它賦形劑添加至不含推進(jìn)劑的可吸入溶液中。優(yōu)選共溶劑含有羥基或其它極性基團(tuán)，例如醇類(lèi)-特別是異丙醇，二醇類(lèi)-特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧乙烯醇類(lèi)及聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)。就此而論，術(shù)語(yǔ)賦形劑與添加劑表示任何藥理學(xué)上可接受的物質(zhì)，其并非活性物質(zhì)，但其可與一或多種活性物質(zhì)一起配制在藥理學(xué)上適當(dāng)?shù)娜軇┲校愿牧蓟钚晕镔|(zhì)制劑的定性性質(zhì)。這些物質(zhì)優(yōu)選不具有藥理學(xué)作用，或關(guān)于所要的療法，沒(méi)有或至少?zèng)]有不想要的藥理學(xué)作用。賦形劑與添加劑包括例如表面活性劑，例如大豆卵磷脂、油酸，去水山梨糖醇酯類(lèi)，例如聚山梨酯，聚乙烯吡咯烷酮，其它穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑及/或防腐劑，其保證或延長(zhǎng)最后完成的藥物制劑的存放期，矯味劑、維生素及/或其它本領(lǐng)域已知添加劑。添加劑也包括藥理學(xué)上可接受的鹽，例如氯化鈉，作為等滲劑。
優(yōu)選賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，條件是其尚未被使用以調(diào)節(jié)pH值，維生素A、維生素E、生育酚，及存在于人類(lèi)身體中的類(lèi)似維生素與原維生素。
防腐劑可用以保護(hù)制劑免于被病原污染。適當(dāng)防腐劑是為本領(lǐng)域中已知，特別是氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，例如苯甲酸鈉，以現(xiàn)有技術(shù)已知的濃度。上文所述的防腐劑優(yōu)選是以最多50毫克/100毫升的濃度存在，更優(yōu)選是在5與20毫克/100毫升之間。
優(yōu)選制劑，除了溶劑水與根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)以外，僅含有苯扎氯銨與依地酸鈉。在另一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，沒(méi)有依地酸鈉存在。
治療上有效日服劑量，每一成人是在1至2000毫克，優(yōu)選為10-500毫克。
下述實(shí)施例是說(shuō)明本發(fā)明而非限制其范圍 藥物制劑的實(shí)施例 A)片劑 每片 活性物質(zhì) 100毫克 乳糖 140毫克 玉米淀粉 240毫克 聚乙烯吡咯烷酮 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克500毫克 將精細(xì)研磨過(guò)的活性化合物、乳糖及一些玉米淀粉混合在一起。將混合物過(guò)篩，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液濕潤(rùn)，捏合，趁潮濕制粒，及干燥。將此顆粒、其余玉米淀粉及硬脂酸鎂過(guò)篩，并混合在一起。將混合物壓縮以形成適當(dāng)形狀與大小的片劑。
B)片劑 每片 活性物質(zhì) 80毫克 玉米淀粉 190毫克 乳糖 55毫克 微晶性纖維素 35毫克 聚乙烯吡咯烷酮 15毫克 羧甲基淀粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克400毫克 將精細(xì)研磨過(guò)的活性化合物、一些玉米淀粉、乳糖、微晶性纖維素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，將混合物過(guò)篩，并與其余玉米淀粉和水一起加工以形成顆粒，使其干燥與過(guò)篩。添加羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂，并混合，及將混合物壓縮以形成適當(dāng)大小的片劑。
C)包衣片劑 每包衣片 活性物質(zhì) 5毫克 玉米淀粉 41.5毫克 乳糖 30毫克 聚乙烯吡咯烷酮 3毫克 硬脂酸鎂 0.5毫克 80毫克 將活性物質(zhì)、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯吡咯烷酮充分混合，并以水濕潤(rùn)。擠壓潮濕團(tuán)塊通過(guò)具有1毫升網(wǎng)目大小的篩網(wǎng)，于約45℃下干燥，然后使顆粒通過(guò)相同篩網(wǎng)。在硬脂酸鎂被混合于其中之后，將具有直徑為6毫米的凸片劑核芯在制片機(jī)中壓縮。將經(jīng)如此制成的片劑核芯以已知方式，使用基本上由糖與滑石組成的覆蓋物包衣。最后完成的涂層片劑以蠟拋光。
D)膠囊每膠囊 活性物質(zhì) 50毫克 玉米淀粉 268.5毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 320毫克 將物質(zhì)與玉米淀粉混合，并以水濕潤(rùn)。將潮濕團(tuán)塊過(guò)篩，并干燥。將無(wú)水顆粒過(guò)篩，并與硬脂酸鎂混合。將最后完成的混合物裝填至1號(hào)硬明膠膠囊中。
E)安瓿溶液 活性物質(zhì) 50毫克 氯化鈉50毫克 注射用水 5毫升 在其自有的pH下，或任選在pH5.5至6.5下，使活性物質(zhì)溶于水中，并添加氯化鈉，使其等滲。將所獲得的溶液過(guò)濾除去熱原，并將濾液在無(wú)菌條件下轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中，然后將其殺菌及通過(guò)熔融密封。這些安瓿瓶含有5毫克、25毫克及50毫克活性化合物。
F)栓劑 活性物質(zhì) 50毫克 固體脂肪 1650毫克 1700毫克 使硬質(zhì)脂肪熔解。于40℃下，使經(jīng)磨碎的活性物質(zhì)均勻地分散。使其冷卻至38℃，并倒入稍微冷卻的栓劑模具中。
G)口服懸浮液 活性物質(zhì) 50毫克 羥乙基纖維素 50毫克 山梨酸 5毫克 山梨糖醇(70％) 600毫克 甘油 200毫克 矯味劑 15毫克 加水至 5毫升 將蒸餾水加熱至70℃。使羥乙基纖維素溶解于其中，并攪拌。于添加山梨糖醇溶液與甘油之后，使混合物冷卻至環(huán)境溫度。于環(huán)境溫度下，添加山梨酸、矯味劑及物質(zhì)。為從懸浮液排除空氣，將其抽氣并攪拌。
H)計(jì)量氣溶膠(懸浮液) 活性物質(zhì) 0.3重量％ 三油酸山梨糖醇酯 0.6重量％ HFA134AHFA227 2:199.1重量％ 將此懸浮液轉(zhuǎn)移至具有計(jì)量閥的常規(guī)氣溶膠容器中。優(yōu)選每次噴霧遞送50微升懸浮液。若需要，活性物質(zhì)也可以較高劑量定量。
I)計(jì)量氣溶膠(溶液) 活性物質(zhì) 0.3重量％ 無(wú)水乙醇 20重量％ HCl水溶液(0.01摩爾/升) 2.0重量％ HFA134A77.7重量％ 溶液是以常用方式，通過(guò)將各個(gè)成份混合在一起而制成。
J)可吸入粉末 活性物質(zhì) 80微克 乳糖單水合物至 10毫克 供吸入的粉末是以常用方式，通過(guò)將各個(gè)成份混合在一起而制成。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物
其中
Ra 表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基及C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基，
Rb 表示氫、NH2或OH，
或
任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-雜環(huán)烷基-NH-及OMe，
R1 表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-，
R2 表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基，
或
R1與R2一起形成任選被取代的5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及
任選1至2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子，
或
R2與R2一起形成任選被取代的9-至13-元螺環(huán)，
或
R2表示選自通式(A1)至(A18)中的基團(tuán)
和
其中
X與Y可與G的相同或不同原子相連，且
X 表示化學(xué)鍵或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C7-亞烷基、C3-C7-亞烯基及C3-C7-亞炔基，
或
X 與R1、R3或R4一起形成C1-C7-亞烷基橋；
Y 表示化學(xué)鍵或任選被取代的C1-C4-亞烷基；
Q 表示任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C7-亞烷基、C3-C7-亞烯基及C3-C7-亞炔基；
Q 與R1、R3或R4一起可形成C1-C7-亞烷基橋；
R3，R4，R5相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-雜芳基，
或在各情況中，R3，R4，R5中的兩個(gè)一起形成任選被取代的5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子；
G 表示飽和、部分飽和的或不飽和的環(huán)系統(tǒng)，所述的環(huán)系統(tǒng)由3-10個(gè)C原子組成，其中任選最多6個(gè)C原子被選自氮、氧及硫中的雜原子替換；
R6 相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自＝O、C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-雜環(huán)烷基，
或
選自如下的基團(tuán)NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及鹵素；
n表示1、2或3，
R7，R8，R9相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)-；
或在各情況中，R7，R8，R9中的兩個(gè)一起形成任選被取代的5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子；
任選呈其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物，以及任選為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物及水合物的形式，
其條件是下列化合物除外
a)1，1-二甲基-3-(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-脲
b)(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-脲
c)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-脲
d)1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-3-(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-脲
e)4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-酰胺
f)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲
g)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1-甲基-脲
h)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-3-甲基-脲
i)1-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-脲
j)3-[4-(2-氯苯基)-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基]-1，1-二甲基-脲，及
k)哌啶-1-羧酸(4-苯基-4，7-二氫-3-硫雜-1，4，5-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]并環(huán)戊二烯-2-基)-酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，
其中
X，Y，Q及G可具有所指定的意義，且
Ra 表示氫或選自C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基及C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11；
R10，R11，R12相同或不同，表示氫或選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基及C1-C6鹵代烷基中的基團(tuán)；
或
在各情況中，R10，R11，R12中兩個(gè)基團(tuán)一起形成5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子；
Rb 表示氫、NH2或OH，
或
任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C4-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-雜環(huán)烷基-NH-及OMe；
其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及NMe2；
R1 表示氫或選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基及C6-C14-芳基-C1-C5-烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基及-(CO)O-烷基，
R2 表示氫或選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-環(huán)烯基、C1-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺環(huán)、C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基及C6-C14-芳基-C1-C6-烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基、＝O、COOH及-(CO)O-烷基，
或
R1與R2一起形成5-，6-或7元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1至2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-C1-C4-烷基及-(CO)O-C1-C4-烷基，
或
R2與R2一起形成任選被取代的9-至13-元螺環(huán)，
或
R2表示選自通式(A1)至(A18)中的基團(tuán)
和
其中
R3，R4，R5相同或不同，表示氫或選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基及C5-C10-雜芳基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO，
或在各情況中，R3，R4，R5中的兩個(gè)基團(tuán)一起形成5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子；其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基及MeO，
R6 相同或不同，表示氫或選自C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基及C3-C8-雜環(huán)烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基及-(CO)O-C1-C6-烷基，
或
選自＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及鹵素中的基團(tuán)；
n表示1、2或3，
R7，R8，R9相同或不同，表示氫或選自C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C2-C6-鹵代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-雜環(huán)烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-及C1-C4-烷基-O(CO)中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基，
或在各情況中，R7，R8，R9中的兩個(gè)一起形成5-，6-或7-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧、硫及氮中的雜原子；其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基及(CO)OC1-C6-烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，
其中
Ra與R1至R12可具有所指定的意義，且
Rb表示氫。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，
其中
R1至R12可具有所指定的意義，且
Ra 表示C6-C14-芳基，或飽和的環(huán)系統(tǒng)，所述的環(huán)系統(tǒng)由5-6個(gè)C原子組成，其中任選最多4個(gè)C原子被氮原子替換，其中Ra任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及NR10SO2R11；
Rb 表示氫、NH2或OH，
或選自C3-C8-環(huán)烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-雜芳基、C6-C14-芳基-NH、C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C6-鹵代烷基中的基團(tuán)，其任選被一或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、鹵素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe、NMe2。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，
其中
Ra與Rb可具有所指定的意義，且
R1 表示氫、C1-C5-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，
R2 表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C5-烷基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C4-烷基、C5-C10-雜芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-雜環(huán)烷基及C3-C8-雜環(huán)烷基-C1-C6-烷基，
或
R1與R2一起形成任選被取代的5-或6-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1至2個(gè)氮原子，
或
R1與R2一起形成任選被取代的9-至13-元螺環(huán)，
或
R1，R2相同或不同，表示選自通式(A2)、(A3)、(A8)、(A10)、(A11)及(A12)中的基團(tuán)，
其中
X 表示化學(xué)鍵或任選被取代的C1-C3-亞烷基，
或
X與R1，R3或R4一起形成5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，
Q 表示任選被取代的C1-C3-亞烷基，
Q與R1，R3或R4一起形成C1-C7-亞烷基橋；
R3，R4，R5相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-環(huán)烷基及C5-C10-雜芳基，
或在各情況中，R3，R4，R5中的兩個(gè)一起形成任選被取代的5-或6-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧與氮中的雜原子。
6.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，
其中
Ra與Rb可具有所指定的意義，且
R1 表示H、Me，
R2 表示氫或通式(A18)的基團(tuán)，
其中
X 表示化學(xué)鍵或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C7-亞烷基、C3-C7-亞烯基及C3-C7-亞炔基，
或
X 與R1一起可形成C1-C7-亞烷基橋；
Y 表示化學(xué)鍵、亞甲基或亞乙基；
X與Y可與G的相同或不同原子相連，且
G 表示飽和、部分飽和的或不飽和的環(huán)系統(tǒng)，所述的環(huán)系統(tǒng)由3-10個(gè)C原子組成，其中任選最多6個(gè)C原子被選自氮、氧及硫中的雜原子替換；
R6 相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自＝O、C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-環(huán)烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-雜環(huán)烷基及C5-C6-雜芳基，
或
選自NR7R8、OR7、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基及CN中的基團(tuán)，
n表示1或2，
R7，R8，R9相同或不同，表示氫或任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C6-雜環(huán)烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-雜環(huán)烷基，
或在各情況中，R7，R8，R9中的兩個(gè)一起形成任選被取代的5-或6-元環(huán)，所述的環(huán)包含碳原子以及任選1-2個(gè)選自氧與氮中的雜原子。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其作為藥物組合物。
8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物制備藥物組合物的用途，該組合物用于治療其病理學(xué)涉及PI3-激酶活性的疾病，其中治療上有效劑量的式(I)化合物可提供治療利益。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病為氣道的炎性與過(guò)敏性疾病。
10.如權(quán)利要求8或9所述的用途，其特征在于該疾病選自慢性支氣管炎、急性支氣管炎、因細(xì)菌或病毒感染或真菌或蠕蟲(chóng)引起的支氣管炎、過(guò)敏性支氣管炎、毒性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哮喘(內(nèi)因性或過(guò)敏性)、兒科哮喘、支氣管擴(kuò)張、過(guò)敏性肺泡炎、過(guò)敏性或非過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、囊性纖維化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、間質(zhì)性肺病、肺泡炎、反應(yīng)過(guò)度性氣道、鼻息肉、肺水腫，不同原因的肺炎，例如輻射所導(dǎo)致或因呼吸或感染所造成，膠原性疾病，例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病、結(jié)節(jié)病及伯克病。
11.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病涉及皮膚的炎性與過(guò)敏性疾病。
12.如權(quán)利要求8或11所述的用途，其特征在于所述疾病涉及以下疾病，所述疾病選自牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿(環(huán)狀毛發(fā)脫落)、多形滲出性紅斑(Stevens-Johnson綜合征)、皰疹性皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、皮疹(蕁麻疹)、紅斑狼瘡、毛囊與表面膿皮病、內(nèi)源與外源痤瘡、酒渣鼻及其它炎性與過(guò)敏性或增生皮膚病。
13.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病涉及眼睛的炎癥。
14.如權(quán)利要求8或13所述的用途，其特征在于所述疾病涉及以下疾病，所述疾病選自多種結(jié)膜炎(結(jié)膜發(fā)炎)，例如因被真菌或細(xì)菌感染所造成的結(jié)膜炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、刺激性結(jié)膜炎、藥物所導(dǎo)致的結(jié)膜炎、角膜炎及葡萄膜炎。
15.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病涉及鼻粘膜的疾病。
16.如權(quán)利要求8或15所述的用途，其特征在于所述疾病涉及選自過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性鼻竇炎及鼻息肉中的疾病。
17.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病為涉及自身免疫反應(yīng)的炎性或過(guò)敏性癥狀。
18.如權(quán)利要求8或17所述的用途，其特征在于所述疾病涉及選自節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、全身性紅斑狼瘡、慢性肝炎、多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎中的疾病。
19.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述疾病涉及腎炎。
20.如權(quán)利要求8或19所述的用途，其特征在于所述疾病涉及選自腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎及原發(fā)性腎病綜合征中的疾病。
21.藥物制劑，其含有如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物制劑，其適于吸入給藥，該藥物制劑含有權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
23.如權(quán)利要求21所述的藥物制劑，其適于口服給藥，該藥物制劑含有權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
24.藥物組合，其除了一或多種如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物以外，還含有一或多種化合物作為其它活性物質(zhì)，該物質(zhì)選自β擬似物、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇、其它PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、H1-抗組胺藥、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑，或其雙重或三重組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中基團(tuán)R1，R2，Ra及Rb均具有權(quán)利要求與本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中所予的意義，其互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及混合物，及任選為其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物及水合物的形式，以及制備這些噻唑基-二氫-環(huán)戊二烯并吡唑的方法，及其作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/429GK101460167SQ200780020754
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2007年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日
發(fā)明者斯蒂芬·布雷特費(fèi)爾德, 尤多·梅爾, 克里斯托夫·霍恩科, 安妮·T·喬爾根森, 亞歷山大·波奇, 特里克西·布蘭德?tīng)? 馬賽厄斯·格勞爾特, 馬賽厄斯·霍夫曼, 斯蒂芬·朔伊勒, 克勞斯·厄爾布, 邁克爾·皮珀, 英戈·普拉格斯特 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司