專利名稱：大麻素cb1受體拮抗劑在制備用于預(yù)防和治療良性前列腺肥大的藥品中的用途的制作方法
大麻素CB1受體拮抗劑在制備用于預(yù)防和治療 良性前列腺肥大的藥品中的用途
本發(fā)明的目的是大麻素CB1受體拮抗劑在制備用于預(yù)防和治療 良性前列腺肥大的藥品中的用途。
更具體地，本發(fā)明涉及由吡唑衍生的大麻素CB1受體拮抗劑的用途。
根據(jù)本發(fā)明，"由吡唑衍生的大麻素CB1受體桔抗劑"應(yīng)該理解 是選自N-哌啶子基(pipmdino) -5-(4-氯苯基)小(2,4-二氯苯基)-4畫(huà)甲 基吡唑-3-酰胺(carboxamide )(其國(guó)際通用名是利莫那班(rimonabant), 歐洲專利EP 656 354已描述)和N-哌啶子基(pip^ridino ) -5-(4-溴苯 基)-1-(2,4-二氯苯基>4-乙基吡唑-3-酰胺(其國(guó)際通用名是絮蘭納班特 (surinabant)，歐洲專利EP 1 150 961已描述)的化合物。
良性前列腺肥大(HBP)是 一 種疾病，它在解剖學(xué)上定義為非因癌 而出現(xiàn)的前列腺尺寸增大，在組織學(xué)上定義為纖維肌'性和腺性增生。
HBP是一種發(fā)生頻率非常高的疾病，并可能光顧這些大于40歲 的男人。前列腺尺寸增大可能誘發(fā)尿道部分或全部阻塞，這表現(xiàn)在精 液和尿流動(dòng)的減緩。
在許多專利申請(qǐng)(例如WO 2001/087 297、 WO 2003/086 288、 WO 2005/067 917)中描述了治療前列腺癌時(shí)可能使用大麻素受體調(diào)節(jié) 劑。此夕|、一些文獻(xiàn)結(jié)果(S. Sarfamz等人，Cancer Res.， 2005， &(5), 1635-1641)證明WIN-55,212-2, —種CB"CB2混合拮抗劑，對(duì)癌癥病 人的前列腺細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡(叩tose)的影響。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大麻素CB,受體拮抗化合物對(duì)降低非癌癥肥大前列 腺尺寸，從而對(duì)于預(yù)防或良性前列腺肥大是活性的。
因此，根據(jù)本發(fā)明，大麻素CB,受體拮抗劑化合物，特別地由吡 唑衍生的大麻素受體拮抗劑，選自利莫那班(rim6onabant)和N-哌啶子 基(pip6ridino) -5 -(4-溴笨基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基吡唑-3-酰胺， 可以用于制備用于預(yù)防和治療良性(b6nigne)前列腺肥大的藥品。
本發(fā)明的藥物組合物含有有效劑量的大麻素CB!受體拮抗劑化合 物，特別地由吡唑衍生的大麻素受體拮抗化合物，它選自利莫那班和
3絮蘭納班特，以及至少 一種在藥物上可接受的賦形劑。
所述的賦形劑根據(jù)藥物形式和期望的給藥方式進(jìn)行選擇，它們選 自本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常的賦形劑。
在本發(fā)明用于經(jīng)口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用(topique)、 局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的藥物組合物中，該活性組分 可以以與通常藥物賦形劑的混合物形式以單位給藥形式對(duì)動(dòng)物和人 給藥，以預(yù)防或治療上述障礙或疾病。
合適的單位給藥形式包括口服形式，例如片劑、軟或硬膠嚢、粉 劑、顆粒劑和口服液或懸液；舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)給藥 形式、吸入給藥形式；外用、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式； 直腸給藥形式和植入物。對(duì)于外用涂敷，本發(fā)明的化合物可以以霜、 凝膠、軟膏或洗劑形式被使用。
用于口服的形式例如膠囊或片劑是優(yōu)選的。
更特別地，優(yōu)選含有劑量5-50mg,更特別地劑量5mg、 10mg和 20mg的利莫那班的膠嚢或片劑。
此外，對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，選自利莫那班和絮蘭納班特的由 吡唑衍生的大麻素受體拮抗劑，可以與在治療HBP中有效的其它活 性組分組合使用，其它活性組分例如是cc阻斷劑，如阿夫唑。秦 (alfuzosine )、 他索羅辛(tamsulosine )、 四峻口秦(t6trazosine)、 多沙 峻喚(doxazosine)、 口底峻口秦(prazosine)或口引咪拉明(indoramine)或5 a還原酶抑制劑，如非那雄胺(finast6ride )或度泰利特(dutast6ride )。
根據(jù)另一個(gè)特定實(shí)施方式，本發(fā)明的目的是含有利莫那班和阿夫 唑"秦組合的藥物組合物用于預(yù)防和治療良性前列腺肥大的用途。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是含有絮蘭納班特和阿夫唑溱組合的組合 物用于預(yù)防和治療良性前列腺肥大的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另 一方面，選自利莫那班和絮蘭納班特的由吡唑衍 生的大麻素受體拮抗劑，與其它活性成分組合可以同時(shí)、分別或按時(shí) 間分開(kāi)(6tal6e dans le temps )給藥。
"分別使用"應(yīng)該理解是本發(fā)明組合物的兩種化合物在同 一時(shí)間給 藥，每一種被包含在不同的藥物形式中。
"按時(shí)間分開(kāi)使用"，應(yīng)該理解為將被包含在一種藥物形式的本發(fā) 明組合物第 一種化合物，然后被包含在不同藥物形式的本發(fā)明組合物第二種化合物相繼給藥。
在這種"按時(shí)間分開(kāi)使用"的情況下，本發(fā)明組合物的第 一種化合 物的給藥與本發(fā)明相同組合物的第二種化合物的給藥之間的時(shí)間間 隔一般不超過(guò)24小時(shí)，如果一種或另一種化合物是以允許例如每周 給藥的藥物配方形式時(shí)，時(shí)間間隔可以更長(zhǎng)。
或者含有本發(fā)明組合物的僅一種化合物，或者含有兩種化合物的
組合，或如果必要時(shí)三種化合物的組合(它們可能在上述不同使用類型
中使用)的藥物形式(formes pharmaceutique ),可能例如適合于口 、
鼻、胃腸道外或經(jīng)皮給藥。
另外，在"分別使用"和"按時(shí)間分開(kāi)使用"的情況下，兩種不同的
藥物形式可以用于相同給藥途徑或不同給藥途徑(口與經(jīng)皮、口和鼻或
胃腸道外和經(jīng)皮途徑等)。
實(shí)施例1:治療大鼠的由睪丸激素誘發(fā)的HBP。 一些雄性大鼠被植入導(dǎo)管，每只大鼠在J-4皮下接受18.75mg睪
丸激素。
從J0天到J21天，它們每天接受利莫那班，其劑量是口服10mg/kg 或口服30mg/kg。
在J22天，殺死這些動(dòng)物，分析它們的前列腺。
用睪丸激素的預(yù)治療(pr^raitement)增加了大鼠的整個(gè)前列腺和 腹側(cè)前列腺的重量和體積約35%。
在接受用利莫那班慢性治療的大鼠中，觀測(cè)到前列腺的重量與體 積顯著降低。
同時(shí)，觀測(cè)到用利莫那班治療動(dòng)物的腹側(cè)前列腺重量與體積降
低
利莫那班
10mg/kg/天 30mg/kg/天
整個(gè)前列腺重量降低 54% 73%
整個(gè)前列腺體積減小 64% 87%
腹側(cè)前列腺重量降低 87% 95%
腹側(cè)前列腺體積減小 88% 100%
這種降低是以預(yù)先用睪丸素誘發(fā)增加的％進(jìn)行評(píng)價(jià)的。 實(shí)施例2:治療自發(fā)性高血壓的大鼠的HBP。采用如Golomb等人，《J. Androl.》,(2000), 21(1)， 58-64與 Matituahou等人，《J. Androl.》，(2003), 24(2), 263-9描述的自發(fā) 性高血壓大鼠(SHR)的才莫型。
對(duì)未經(jīng)治療的SHR的大鼠和對(duì)在28天期間用10mg/kg或30mg/kg
利莫那班治療的大鼠進(jìn)行前列腺葉定性組織研究。在未經(jīng)治療的大鼠 中，腹側(cè)前列腺葉具有多層上皮層和肥大性基質(zhì)；而在這些經(jīng)治療的 大鼠中，從10mg/kg起，這些組織是正常的，沒(méi)有肥大。
權(quán)利要求
1. 由吡唑衍生的大麻素CB1受體拮抗劑化合物在制備用于治療和預(yù)防良性前列腺肥大的藥品中的用途。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其是由吡唑衍生的大麻素CB， 受體拮抗劑化合物的用途。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其是由吡唑衍生的大麻素CB
受體拮抗劑的用途，所述拮抗劑選自利莫那班和絮蘭納班特。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其是利莫那班的用途。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其是絮蘭納班特的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的用途，其特征在于 由吡唑衍生的大麻素CB,受體拮抗劑與用于治療良性前列腺肥大的其 它活性組分組合使用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于利莫那班與阿夫唑嗪 組合〗吏用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于絮蘭納班特與阿夫唑。秦組合使用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是大麻素CB1受體拮抗劑在制備用于預(yù)防和治療良性前列腺肥大的藥品中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/454GK101460169SQ200780020978
公開(kāi)日2009年6月17日 申請(qǐng)日期2007年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月7日
發(fā)明者F·瓜吉尼, R·阿瓦洛恩, T·克羅西 申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特