專利名稱：用于治療骨關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)病的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物活性的哌啶衍生物，所述哌啶衍生物作為趨化因子受體(例如CCR3)活性調(diào)節(jié)劑和H1拮抗劑活性調(diào)節(jié)劑，用于治療骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)或骨關(guān)節(jié)病(osteoarthrosis)。本發(fā)明還涉及具體哌啶衍生物的特定鹽。
背景技術(shù)：
組胺為一種堿性胺即2-(4-咪唑基)-乙胺，其是利用組氨酸脫羧酶由組氨酸形成。組胺存在于身體的絕大多數(shù)組織中，但以高濃度存在于肺、皮膚和胃腸道中。在細(xì)胞水平，炎癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中存儲(chǔ)大量的組胺。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的脫粒以及隨后的組胺釋放是產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)過(guò)程(allergic process)臨床表現(xiàn)的基本機(jī)理。組胺通過(guò)作用于特異性組胺G-蛋白偶聯(lián)受體來(lái)發(fā)揮其作用，所述受體有4種主要類型，即H1、H2、H3和H4。組胺H1拮抗劑包括的、用于治療患變應(yīng)性疾病(例如鼻炎和蕁麻疹)病人的藥物種類最多。H1拮抗劑可用于控制變應(yīng)性反應(yīng)，通過(guò)例如阻斷組胺對(duì)后毛細(xì)管小靜脈平滑肌的作用，導(dǎo)致脈管滲透性降低、滲出和水腫。該拮抗劑也阻斷組胺對(duì)H1受體對(duì)c型痛覺(jué)神經(jīng)纖維的作用，使發(fā)癢和打噴嚏減輕。
趨化因子是趨化細(xì)胞因子，其由多種細(xì)胞釋放，以將巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞引至炎癥部位，并且還在免疫系統(tǒng)細(xì)胞的成熟中發(fā)揮作用。
趨化因子在多種疾病和病癥的免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮中重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。這些被分泌出的小分子屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個(gè)半胱氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結(jié)構(gòu)基序的兩類主要家族即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。根據(jù)NH-附近的半胱氨酸殘基對(duì)之間插入的單個(gè)氨基酸和序列相似性來(lái)區(qū)分這兩個(gè)家族。
所述C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細(xì)胞的幾種強(qiáng)效的化學(xué)引誘物和活化劑，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒細(xì)胞活化肽2(NAP-2)。
所述C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(但不包括嗜中性粒細(xì)胞)的強(qiáng)效化學(xué)引誘物，如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)，RANTES(調(diào)節(jié)活化、正常T表達(dá)和分泌)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(eotaxin)以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趨化因子的作用由G蛋白偶合受體的亞家族調(diào)節(jié)，所述亞家族中的受體命名為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。
WO2005/073192公開(kāi)了具有趨化因子受體調(diào)節(jié)活性和H1拮抗劑活性的N-(2-羥基丙-1-基)哌啶衍生物的藥理學(xué)活性。
骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一類慢性、疼痛的、使人喪失能力的病癥，其感染滑膜關(guān)節(jié)，并以關(guān)節(jié)軟骨的基質(zhì)組成退化伴隨促炎性細(xì)胞因子的生成為特征(Pelletier等人，Rheum Dis Clin North Am 19(1993)，545-568頁(yè))。已普遍認(rèn)為，白介素-1(IL-1)β是在OA的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用的促炎性細(xì)胞因子之一(Dinarello，Interleukin-1，Ann N Y Acad Sci 546(1988)，122-132頁(yè))。軟骨細(xì)胞中發(fā)生的異化(catabolic event)包括下述酶的基因的上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)(Stadler等人，J Immunol147(1991)，3915-3920頁(yè))、環(huán)氧化酶2(COX-2)(Morisse等人，J Rheumatol25(1998)，pp.1146-1153)和微粒體前列腺素E合成酶-1(mPGEs1)，以及包括一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)的釋放(Stichtenoth等人，J Immunol167(2001)，469-474頁(yè))。軟骨細(xì)胞組織代謝活性的同步延遲導(dǎo)致蛋白多糖合成和膠原合成的降低(Benton and Tyler，Biochem Biophys Res Commun154(1988)，421-428頁(yè)，和Coll Relat Res 8(1988)，393-405頁(yè))。
最近的研究表明許多G蛋白偶合受體(GPCRs)及其配體在OA軟骨或從該組織分離的初級(jí)軟骨細(xì)胞中顯示出具有改變的表達(dá)模式(Alaaeddine等人2001，Arthritis Rheum.2001，44(7)1633-1642，Tetlow and Woolley，Inflamm.Res 54，suppl1(2005)S74-S75)。
本發(fā)明基于下述發(fā)現(xiàn)結(jié)果H1R和趨化因子CCR3受體在OA軟骨中的表達(dá)水平都增加并且H1R和趨化因子CCR3受體的配體在OA滑膜液中以較高水平存在。
已發(fā)現(xiàn)，組胺通過(guò)H1R調(diào)節(jié)初級(jí)軟骨細(xì)胞中PGE2、IL-6和IL-8的表達(dá)。組胺劑量依賴性地誘導(dǎo)PGE2從人軟骨細(xì)胞的初級(jí)培養(yǎng)物中釋放，并且發(fā)現(xiàn)其能提高COX-2mRNA，組胺和IL-1在初級(jí)軟骨細(xì)胞和OA移植軟骨中協(xié)同調(diào)節(jié)PGE2表達(dá)。主流學(xué)說(shuō)認(rèn)為OA是非炎性關(guān)節(jié)病。然而，最新的臨床研究表明，放射照相OA和炎癥高度相關(guān)(D’Agostino等人，Ann Rheum Dis64(2005)，1703-1709頁(yè))，并且將炎性變化和滑膜炎與OA中結(jié)構(gòu)性變化的進(jìn)展有關(guān)(Ayral等人，Osteoarthritis Cart 13(2005)，361-367頁(yè))。因此，組胺促使炎性介質(zhì)即IL6、IL8和PGE2的表達(dá)增加，因此其可能在OA病癥發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。PGE2除了被認(rèn)為是炎癥關(guān)鍵介質(zhì)，還認(rèn)為其與骨關(guān)節(jié)炎疼痛有關(guān)，因?yàn)橐亚宄C明PGE2具有外周傷害性感應(yīng)器終端的敏化劑的作用，而且組胺對(duì)關(guān)節(jié)初級(jí)感覺(jué)傳入的刺激作用也與OA中觀察到的機(jī)械痛覺(jué)增敏有關(guān)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)CCR3配體即嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子-2增加多個(gè)來(lái)自人關(guān)節(jié)軟骨移植物的軟骨降解基質(zhì)金屬蛋白酶和ADAMTS4的表達(dá)。
因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，將抑制CCR3和抑制H1R介導(dǎo)的效果組合可提供一種治療OA患者的病征、癥狀和疾病發(fā)展的有效手段。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療骨關(guān)節(jié)病或骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途
其中 R1是任選被鹵素、氰基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基取代的苯基； R2是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；以及 R3是含有NH或OH的基團(tuán)，其中NH或OH的pKa計(jì)算值或pKa測(cè)量值為1.0至8.0。
應(yīng)當(dāng)理解的是，除非另有說(shuō)明，否則治療既指治療也指預(yù)防。
式(I)化合物在WO2005/073192(
公開(kāi)日為2005年8月11日)中已公開(kāi)。式(I)化合物的pKa值按照WO2005/073192中描述的方法進(jìn)行計(jì)算或測(cè)量。
式(I)化合物中的某些化合物可以不同的異構(gòu)體形式存在(例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體)。本發(fā)明的范圍涵蓋所有這些異構(gòu)體的用途及它們以各種比例形成的混合物的用途。
合適的鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、二醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。酸加成鹽的例子還有重硫酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、乙烷磺酸鹽(ethanesulphonate)、丙二酸鹽、羥萘甲酸鹽(xinafoate)、抗壞血酸鹽、油酸鹽、煙酸鹽、糖精酸鹽(saccharinate)、己二酸鹽、甲酸鹽、乙醇酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1，2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥乙基磺酸鹽(2-羥基乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽和2-萘磺酸鹽。鹽還包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)或堿土金屬鹽(例如鎂鹽或鈣鹽)。
式(I)化合物可以溶劑化物(例如水合物)的形式存在，本發(fā)明的范圍也包含所有這些溶劑化物的用途。
鹵素是例如氟或氯。
烷基基團(tuán)和烷基部分是直鏈或支鏈的，并且為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。
環(huán)烷基是單環(huán)基，并且為例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
鹵代烷基是含有一個(gè)或多個(gè)(例如1至6個(gè))鹵素原子(例如氯原子或氟原子)的烷基，并且為例如CF3、CH2CF3或C2F5。
氟代烷基是含有一個(gè)或多個(gè)(例如1至6個(gè))氟原子的烷基，并且為例如CH2F、CF3、CH2CF3或C2F5。
本發(fā)明一方面提供式(I)化合物的用途，其中R1是任選地被鹵素、氰基或C1-4烷基取代的苯基。
本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物的用途，其中R1是被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)如下基團(tuán)取代的苯基鹵素(例如氟或氯)、氰基或C1-4烷基(例如甲基)；例如R1是被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)如下基團(tuán)取代的苯基氟、氯、甲基或氰基。在另一方面，R1是被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)(例如兩個(gè)或三個(gè))如下基團(tuán)取代的苯基氟、氯、氰基或甲基(例如氯、氰基或甲基)。R1是例如，3，4-二氯苯基、2-甲基-3-氯-4-氰基苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-甲基-2，4-二氯苯基、2-甲基-3，4-二氯苯基、3-氯-4-氰基苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基或4-氯苯基(例如2-甲基-4-氯苯基、3-甲基-2，4-二氯苯基、2-甲基-3，4-二氯苯基、3-氯-4-氰基苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基或4-氯苯基)。在另一方面，R1是3，4-二氯苯基或3-氯-4-氰基苯基。
在本發(fā)明的另一方面，R1是被一個(gè)或多個(gè)氯或一個(gè)或多個(gè)甲基取代的苯基，并任選地所述苯基進(jìn)一步被氟取代。例如R1是2-甲基-4-氯苯基、3-甲基-2，4-二氯苯基、2-甲基-3，4-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
在本發(fā)明的另一方面，R1是3，4-二氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-甲基-2，4-二氯苯基、2-甲基-3，4-二氯苯基或2-甲基-3-氯-4-氰基苯基。
在另一方面，本發(fā)明還提供式(I)化合物的用途，其中R2是氫或C1-4烷基(例如甲基)。
在本發(fā)明的另一方面，R2是氫。
R3中酸性的NH(即該NH具有的pKa計(jì)算值或pKa測(cè)量值為1.0至8.0)可以是環(huán)的一部分，或可以是芳環(huán)或雜環(huán)上的取代基的一部分。R3中酸性的OH(即該OH具有的pKa計(jì)算值或pKa測(cè)量值為1.0至8.0)可以是芳環(huán)或雜環(huán)上的取代基或芳環(huán)或雜環(huán)上的取代基的一部分(例如羧酸基團(tuán)中的OH)。因此，例如，R3中酸性的OH可以是酸性苯酚的一部分，所述OH在羧酸中，或在羥基芳族雜環(huán)(例如可互變成吡啶酮的羥基吡啶)中。
芳基包括任選被取代的苯基或萘基。
雜環(huán)是任選被取代的芳族或非芳族的5-或6-元環(huán)，根據(jù)需要其包括至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；或其氮氧化物、硫氧化物或硫二氧化物。所述雜環(huán)是，例如，呋喃基、噻吩基(也稱為硫代苯基)、吡咯基、2，5-二氫吡咯基、噻唑基(例如2-氧代-2，3-二氫-1，3-噻唑基)、異噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基(例如在1H-1，2，3-三唑基中)、吡啶基(例如6-氧代-1，6-二氫-吡啶基中)或嘧啶基。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，R3中酸性的NH是環(huán)的一部分，該環(huán)被適當(dāng)取代，所述環(huán)為例如吡咯基環(huán)、2，5-二氫吡咯基環(huán)、噻唑基環(huán)、異噻唑基環(huán)、吡唑基環(huán)、噁唑基環(huán)、異噁唑基環(huán)、咪唑基環(huán)、三唑基環(huán)、吡啶基環(huán)或嘧啶基環(huán)，或者是被適當(dāng)取代的芳基(例如苯基或萘基)的取代基的一部分，或是被適當(dāng)取代的雜環(huán)的一部分，所述雜環(huán)為例如呋喃基環(huán)、噻吩基環(huán)、吡咯基環(huán)、2，5-二氫吡咯基環(huán)、噻唑基環(huán)、異噻唑基環(huán)、吡唑基環(huán)、噁唑基環(huán)、異噁唑基環(huán)、咪唑基環(huán)、三唑基環(huán)、吡啶基環(huán)或嘧啶基環(huán)。
在本發(fā)明的另一方面，R3中的酸性O(shè)H是被適當(dāng)取代的芳基上的取代基或被適當(dāng)取代的雜環(huán)上的取代基，或是被適當(dāng)取代的芳基上的取代基的一部分或被適當(dāng)取代的雜環(huán)上的取代基的一部分(例如羧基中的OH)，所述芳基為例如苯基或萘基，所述雜環(huán)基為例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、2，5-二氫吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基。因此，例如，R3中的酸性O(shè)H可以是酸性苯酚(取代的或未取代的)的一部分，所述OH在羧酸中或在被適當(dāng)取代的羥基芳族雜環(huán)(例如可互變成吡啶酮的羥基吡啶)中。所述被適當(dāng)取代的羥基芳族雜環(huán)的例子有羥基喹啉、羥基異喹啉和羥基苯并咪唑。
在本發(fā)明的一方面，當(dāng)R3中的酸性NH是被適當(dāng)取代的環(huán)的一部分時(shí)，它是例如下述環(huán)的一部分2-氧代-噻唑-5-基、2-氧代-噁唑-5-基、2-氧代-咪唑-5-基、1H-1，2，3-三唑-4-基、4-氧代-1H-1，4-二氫吡啶-3-基、2，6-二氧代-1H-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-基、6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基或2H-四唑-5-基。
在本發(fā)明的另一方面，當(dāng)R3中的酸性NH是被適當(dāng)取代的環(huán)的一部分時(shí)，它是例如下述環(huán)的一部分2-氧代-噻唑-5-基、1H-1，2，3-三唑-4-基或6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基。
在本發(fā)明的另一方面，當(dāng)R3中的酸性NH是取代基的一部分時(shí)，它是例如-NHS(O)2(C1-4烷基)的一部分。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物的用途，其中R3具有NH或OH的基團(tuán)，所述NH或OH的pKa計(jì)算值或pKa測(cè)量值為3至6.5。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物的用途，其中R3具有NH或OH基團(tuán)，所述NH或OH的pKa計(jì)算值或pKa測(cè)量值為1.0至8.0(例如3至6.5)，R3基團(tuán)為例如下述基團(tuán)，或任選地為這些基團(tuán)的互變異構(gòu)形式 ·在4位上具有合適的吸電子取代基的2-氧代-噻唑-5-基，所述吸電子取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)、芳基基團(tuán)(例如4-氟苯基)、雜環(huán)基團(tuán)(例如吡啶基)或者CH2S(O)2(C1-4烷基)基團(tuán)； ·在4位上具有合適的吸電子取代基的2-氧代-噁唑-5-基，所述吸電子取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)或CH2S(O)2(C1-4烷基)； ·在5位上具有合適的取代基的1H-1，2，3-三唑-4-基，所述取代基為例如C1-4烷基(例如CH3或CH(CH3)2)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)、S-R4(其中R4是C1-4烷基[例如CH3]、C1-4氟代烷基[例如CF3、CH2CF3或C2F5]或C3-6環(huán)烷基[例如環(huán)丙基])、NHS(O)2(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)、芳基(例如4-氟苯基)、雜環(huán)基(例如吡啶基)或CH2S(O)2(C1-4烷基)基團(tuán)。
·在2位上具有合適的吸電子取代基的4-氧代-1H-1，4-二氫吡啶-3-基，所述吸電子取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3或C2F5)； ·在3位上具有合適的取代基、并環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)其它位置任選被取代的2，6-二氧代-1H-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-基，所述取代基為例如C1-4烷基(例如CH3)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)或CH2(C1-3氟代烷基)(例如CH2CF3)； ·在2位和/或5位上具有合適的吸電子取代基、并且在環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)其它位置任選被取代的6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基，所述吸電子取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)、氰基或苯基； ·在環(huán)的氮上具有CH2CO2H基團(tuán)的6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基，并且在環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)其它位置任選被取代； ·2H-四唑-5-基； ·在下述環(huán)上的CO2H、CH2CO2H或OCH2CO2H任選被取代的苯基、任選被取代的-CH2O苯基、任選被取代的萘環(huán)或任選被取代的?；洚愢h(huán)(例如用C(O)(C1-4烷基)?；?，或者， ·在任選被取代的芳族雜環(huán)(例如吡啶基、嘧啶基或噻唑基)上的NHS(O)2(C1-4烷基)(例如NHS(O)2CH3)。
在本發(fā)明的一方面，?；?例如用C(O)(C1-4烷基?；?)二氫異喹啉在7位連接CO2H、CH2CO2H或OCH2CO2H基團(tuán)。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物的用途，其中R3是具有NH或OH的基團(tuán)，所述NH或OH的pKa計(jì)算值或pKa測(cè)量值為1.0至8.0(例如3至6.5)，R3為例如下述基團(tuán)，或如果可能為這些基團(tuán)的互變異構(gòu)體 ·在4位上具有合適的吸電子取代基的2-氧代-噻唑-5-基，所述吸電子取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)、芳基(例如4-氟苯基)、雜環(huán)基(例如吡啶基)或CH2S(O)2(C1-4烷基)基團(tuán)； ·在4位上具有合適的吸電子取代基的2-氧代-噁唑-5-基，所述吸電子取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)或CH2S(O)2(C1-4烷基)； ·在5位上具有合適的取代基的1H-1，2，3-三唑-4-基，所述取代基為例如C1-4烷基(例如CH3)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)、S-R4(其中R4是C1-4烷基[例如CH3]、C1-4氟代烷基[例如CF3、CH2CF3或C2F5]或C3-6環(huán)烷基[例如環(huán)丙基])、NHS(O)2(C1-4烷基)、芳基(例如4-氟苯基)、雜環(huán)基(例如吡啶基)或CH2S(O)2(C1-4烷基)基團(tuán)； ·在2位上具有合適的吸電子取代基的4-氧代-1H-1，4-二氫吡啶-3-基，所述吸電子取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3或C2F5)； ·在3位上具有合適的取代基的2，6-二氧代-1H-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-基，所述取代基為例如C1-4烷基(例如CH3)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)或CH2(C1-3氟代烷基)(例如CH2CF3)； ·在2位或5位上具有合適的吸電子取代基、并且在其它位置任選被取代的6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基，所述取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)或氰基； ·2H-四唑-5-基； ·在任選被取代的苯基或萘環(huán)上的CO2H基團(tuán)；或， ·在任選被取代的芳族雜環(huán)(例如吡啶基、嘧啶基或噻唑基)上的NHS(O)2(C1-4烷基)(例如NHS(O)2CH3)。
如上所述，R3中的雜環(huán)可任選被取代，其可任選被例如下述取代基取代氟、氯、溴、C1-4烷基(例如甲基)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)、S-R4(其中R4是C1-4烷基[例如CH3]、C1-4氟代烷基[例如CF3、CH2CF3或C2F5]或C3-6環(huán)烷基[例如環(huán)丙基])、氰基、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)或S(O)2NH(C1-4烷基)(例如S(O)2NHCH3)。
如上所述，R3中的苯環(huán)或萘環(huán)可任選被取代，其可任選被例如下述取代基取代鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)、OCF3、SCF3、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，R3為下述基團(tuán)，或如果可能為這些基團(tuán)的互變異構(gòu)體 ·在4位上具有C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)的2-氧代-噻唑-5-基； ·在5位上具有合適的取代基的1H-1，2，3-三唑-4-基，所述取代基為例如C1-4烷基(例如CH3)或S-R4(其中R4是C1-4氟代烷基[例如CF3、CH2CF3或C2F5])； ·在3位上具有合適的取代基的2，6-二氧代-1H-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-基，所述取代基為例如C1-4烷基(例如CH3)或C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)； ·在2位或5位上具有合適的吸電子取代基、并且在其它位置任選被取代的6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基，所述吸電子取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)或氰基； ·在任選被取代的萘環(huán)上的CO2H基團(tuán)；或， ·在任選被取代的芳族雜環(huán)(例如吡啶基、嘧啶基或噻唑基)上的NHS(O)2(C1-4烷基)(例如NHS(O)2CH3)； 所述任選的取代基如上文所述。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物的用途，其中R3是 ·在4位上具有合適的吸電子取代基的2-氧代-噻唑-5-基，所述吸電子取代基為例如C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)、苯基(例如4-氟苯基)或雜環(huán)基(例如吡啶基)； ·在5位上具有合適的取代基的1H-1，2，3-三唑-4-基，所述吸電子取代基為例如C1-4烷基(例如CH3或CH(CH3)2)、C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)、S-R4(其中R4是C1-4烷基[例如CH3]或C1-4氟代烷基[例如CF3、CH2CF3或C2F5])、N(C1-4烷基)S(O)2(C1-4烷基)或苯基(例如4-氟苯基)；或， ·在2位或5位上具有C1-4氟代烷基(例如CF3、CH2CF3或C2F5)或氰基的6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R3是 ·在4位上具有CF3或C2F5的2-氧代-噻唑-5-基； ·在5位上具有CF3、C2F5、SCF3、SCH2CF3或SC2F5(例如CF3或SCH2CF3)的1H-1，2，3-三唑-4-基；或者， ·在2位具有CF3或C2F5的6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物的用途，其中2-羥基基團(tuán)的立體化學(xué)如下所示
在另一方面，本發(fā)明提供N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺的苯磺酸鹽(其是式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的示例)。在另一方面，本發(fā)明提供N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺的苯磺酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供制備N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺的苯磺酸鹽的方法，包括將N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺在合適的溶劑(例如脂肪醇如甲醇)中在環(huán)境溫度(例如0-35℃)與苯磺酸反應(yīng)。
式(I)化合物可以按照WO 2005/073192中描述的方法或與之類似的方法進(jìn)行制備。這些制備方法中用到的中間產(chǎn)物可按照WO 2005/073192中描述的方法或與之類似的方法制備。
在另一方面，本發(fā)明提供用于本發(fā)明用途的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物是 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-溴-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺； N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-N-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2S)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-N-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(五氟乙基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； 5-氰基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氰基-N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氰基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氰基-N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-苯基-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； 5-氰基-N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，6-二氧-3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-甲酰胺； 5-氰基-2-環(huán)丙基-N-[(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶甲酰胺； 5-氰基-2-環(huán)丙基-N-[(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)-1-哌啶基]-2-羥基丙基]-1，6-二氫-6-氧代-3-吡啶甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-[(甲基磺?；?氨基]-4-(三氟甲基)煙酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-[(2，2，2-三氟乙基)硫基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； 4-[({(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)-羰基]-1-萘甲酸； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-[(甲基磺?；?氨基]-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； [5-[({(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)-羰基]-2-氧代-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基]醋酸； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-4-(4-氟苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2S)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2S)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-N-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(2，4-二氯-3-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-異丙基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-{(2S)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-異丙基-N-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-吡啶-2-基-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-(五氟乙基)-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(甲基硫)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3噁唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2-氧代-4-(三氟甲基)-2，3-二氫-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{(2R)-3-[4-(3-氯-4-氰基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺； 2-氯-5-[({(2R)-3-[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)羰基]苯甲酸； 4-氯-3-[({(2R)-3-[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)羰基]苯甲酸； 4-氯-3-[2-({(2R)-3-[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸； {2-氯-5-[({(2R)-3-[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)羰基]苯氧基}醋酸； 3-[2-({(2R)-3-[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸；或 {3-[({(2R)-3-[4-(3，4-二氯-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}氨基)羰基]苯氧基}醋酸。
另一方面，本發(fā)明提供N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如苯磺酸鹽)在制備治療骨關(guān)節(jié)病或骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(例如其(2R)對(duì)映異構(gòu)體)的苯磺酸鹽在治療或預(yù)防中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(例如其(2R)對(duì)映異構(gòu)體)的苯磺酸鹽在制備用于治療CCR3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述疾病為例如溫血?jiǎng)游锶缛怂加械娜缦录膊? (1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不可逆COPD)；哮喘{例如支氣管性、過(guò)敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是慢性或長(zhǎng)期哮喘(例如遲發(fā)性哮喘(late asthma)或氣道高反應(yīng)性)}；支氣管炎{例如嗜酸性支氣管炎}；急性、過(guò)敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻粘膜炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括克魯布性的、纖維性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤??；霉塵肺(農(nóng)民肺，farmer’slung)和相關(guān)疾?。槐窍⑷?；纖維化肺、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、止咳作用、氣道炎癥的慢性咳嗽或者醫(yī)源性誘導(dǎo)的咳嗽的治療； (2)(骨和關(guān)節(jié))風(fēng)濕性、傳染性關(guān)節(jié)炎或自身免疫性關(guān)節(jié)炎；血清反應(yīng)陰性的脊椎關(guān)節(jié)病(例如強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或賴特爾病(Reiter’s disease))；白塞病(
病)；舍格倫綜合癥(Sjogren’s syndrome)；或全身性硬化癥；或者， (3)(皮膚和眼睛)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎，脂溢性皮炎、扁平苔蘚、類天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松懈、蕁麻疹、皮膚血管炎、血管炎紅斑、表皮嗜曙紅性細(xì)胞增多、眼色素層炎、局限性脫發(fā)或春季結(jié)膜炎。
在另一方面，本發(fā)明提供治療CCR3介導(dǎo)的疾病的方法，包括給予患者治療有效量的N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(例如其(2R)對(duì)映異構(gòu)體)的苯磺酸鹽。
在另一方面，所述N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(例如其(2R)對(duì)映異構(gòu)體)的苯磺酸鹽可有效治療哮喘{例如慢性哮喘、過(guò)敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘或粉塵性哮喘，特別是慢性或長(zhǎng)期哮喘(例如遲發(fā)性哮喘或氣道高反應(yīng)性)}；或鼻炎{包括急性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻粘膜炎、干燥性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括克魯布性鼻炎、纖維性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)或血管舒縮性鼻炎}。
在另一方面，N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(例如其(2R)對(duì)映異構(gòu)體)的苯磺酸鹽可用于治療哮喘。
本發(fā)明還提供N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(例如其(2R)對(duì)映異構(gòu)體)的苯磺酸鹽在制備治療哮喘或鼻炎的藥物中的用途。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有調(diào)節(jié)趨化因子受體(例如CCR3)活性的作用，并且同時(shí)是H1拮抗劑，可用于治療與骨關(guān)節(jié)病或骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的原發(fā)性關(guān)節(jié)炎和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如，可用于治療先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良。
本發(fā)明還提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用在治療溫血?jiǎng)游?例如人)患有的骨關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病的方法中。
本發(fā)明的另一方面，提供了一種在需要治療骨關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熕黾膊〉姆椒ǎńo予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
為了使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(活性成分)用于治療溫血?jiǎng)游?，例如人，通常將所述成分按照?biāo)準(zhǔn)制藥規(guī)范制備成藥物組合物。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包括N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(例如其(2R)對(duì)映異構(gòu)體)的苯磺酸鹽和載體、稀釋劑或助劑混合。
根據(jù)給藥形式，所述藥物組合物包括，例如，0.05至99w％(重量百分比)活性成分，例如0.05至80w％活性成分，例如0.10至70w％活性成分，例如0.10至50w％活性成分，所有重量百分比是以組合物的總重量計(jì)。
可采用針對(duì)需要治療的疾病的標(biāo)準(zhǔn)方式給藥藥物組合物，例如通過(guò)局部給藥(例如給藥至肺和/或氣道或給藥至皮膚)、口服、直腸給藥或非腸胃道給藥(例如，關(guān)節(jié)內(nèi))。為滿足上述目的，式(I)化合物可由本領(lǐng)域公知技術(shù)配制成如下制劑，例如，氣溶膠、干粉制劑、片劑、膠囊、糖漿、粉劑、顆粒劑、水或油的溶液或混懸液、(脂質(zhì))乳液劑、分散粉劑、栓劑、軟膏劑、乳劑、滴劑和無(wú)菌可注射水溶液或油溶液或懸浮液。
合適的藥物組合物是適合口服給藥的、單位劑量形式的一種組合物，例如，是包含0.1mg至1g活性成分的片劑或膠囊。
可選地，藥物組合物是適合靜脈注射、皮下注射或肌肉注射的組合物?？蛇x地，藥物組合物為適合關(guān)節(jié)內(nèi)注射的組合物。
當(dāng)采用例如關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)給藥時(shí)，每個(gè)患者可接受的劑量為0.01mgkg-1至100mgkg-1化合物，例如0.1mgkg-1至20mgkg-1本發(fā)明化合物，組合物可每天給藥1至4次。關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)劑量可通過(guò)單次快速注射給藥?？蛇x地，關(guān)節(jié)內(nèi)或靜脈內(nèi)劑量可通過(guò)在一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)輸注給藥。可選地，每個(gè)患者可接受的每日口服劑量近似等于每日腸胃道外給藥劑量，組合物每天給藥1至4次。
本發(fā)明還涉及療法的聯(lián)合或組合物的聯(lián)合，其中式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或含有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，與治療骨關(guān)節(jié)病或骨關(guān)節(jié)炎的藥物同時(shí)(可能在同一個(gè)組合物中)或相繼給藥。
特別地，式(I)化合物可與組胺1型受體拮抗劑聯(lián)合給藥，所述組胺1型受體拮抗劑為例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、阿伐斯丁、特非那定、異丙嗪、賽克利嗪、咪唑斯汀、氮卓斯汀或氯苯那敏聯(lián)合使用；采用口服、局部或非腸胃道(例如關(guān)節(jié)內(nèi))給藥方式。
本發(fā)明將通過(guò)下列非限制性實(shí)施例做進(jìn)一步闡述，其中，除非另有說(shuō)明，使用下列縮寫 DMEM是組織培養(yǎng)基杜爾貝科改良伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco’sModified Eagles Medium) PSG是青霉素、鏈霉素和L-谷酰胺的組合 FCS是胎牛血清 NEAA是非必需氨基酸
具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺的苯磺酸鹽
步驟1N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺 將2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑羧酸乙酯(85.252g)溶液溶解在亞硫酰氯(500mL)中，將得到的溶液加熱回流過(guò)夜。然后將所得溶液冷卻到環(huán)境溫度，真空濃縮，將殘余的亞硫酰氯與甲苯(2 x 100mL)共沸。將殘余物溶解于無(wú)水四氫呋喃(250mL)中，將所得的溶液歷時(shí)3h滴加到(2R)-1-氨基-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]丙-2-醇(127.7g)和三乙胺(111.5mL)的四氫呋喃(1250mL)混懸液中。在環(huán)境溫度攪動(dòng)所得黃色混合物過(guò)夜，真空中濃縮溶液，得到黃色膠狀物(313g)。將所述膠狀物溶解于水(pH7-8)中，并用稀鹽酸酸化至pH1-2。用乙酸乙酯(2L+500mL)萃取固體，在水層中加入氯化鈉使剩余的有機(jī)物鹽析。合并有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，真空干燥42小時(shí)得到黃色泡沫狀物(217g)。
MS(APCI-ve)512/514[M-H]- 1H NMR δ(CD3OD)2.00-2.40(4H，m)，3.19(2H，m)，3.40(2H，m)，3.20-3.60(4H，m)，4.16-4.24(1H，m)，4.65-4.85(1H，m)，6.98(1H，dd)，7.23(1H，s)，7.43(1H，d)。
步驟2N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺的苯磺酸鹽 將步驟1(上文)得到的黃色泡沫狀物溶解于甲醇(400mL)中，用苯磺酸(63.27g)處理，然后在環(huán)境溫度攪動(dòng)2小時(shí)，將所得物過(guò)濾并在真空中濃縮，得到黃色泡沫狀物(297g)。將所述黃色泡沫狀物溶解于熱乙酸乙酯(約800mL)中，然后使得到的溶液冷卻至環(huán)境溫度。將得到的混懸液在環(huán)境溫度攪動(dòng)72小時(shí)，過(guò)濾，用乙酸乙酯(500mL)洗滌，風(fēng)干，將所得物置于烘箱中40℃溫度真空干燥得到白色粉末(177.5g)。
元素分析C44.32％(44.65)；H3.86％(3.90)；N6.38％(6.25)； S9.66％(9.53) MS(APCI-ve)512/514[M-H]- 1H NMR δ(d6-DMSO)1.88-2.26(4H，m)，3.11(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，2.86-3.46(4H，m)，4.02-4.10(1H，m)，4.64-4.72(1H，m)，7.02(1H，dd)，7.24-7.30(4H，m)，7.50(1H，d)，7.60-7.64(2H，m)，8.37(1H，s)。
實(shí)施例2 N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-6-氧代-2-(五氟乙基)-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺(WO 2005/073192中的實(shí)施例35)的活性鑒定 方法 (i)從OA軟骨分離人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞(HAC)用于組胺刺激 HAC是從骨關(guān)節(jié)炎組織的軟骨中分離出來(lái)的，所述骨關(guān)節(jié)炎組織是在關(guān)節(jié)置換術(shù)中取出的。37℃，將軟骨在含有2mg/ml膠原蛋白酶的(DMEM+10％ FCS+PSG)中振蕩培養(yǎng)過(guò)夜。將得到的細(xì)胞懸液過(guò)濾，除去未消化的軟骨，并將所述細(xì)胞在1200rpm離心10分鐘。將細(xì)胞重新懸浮于DMEM加10％FCS PSG/NEAA/兩性霉素B/慶大霉素中，以約5 x 10-6的濃度平板接種在T-75中，使其生長(zhǎng)至融合。然后將細(xì)胞以每孔約10,000個(gè)細(xì)胞平板接種在96孔板上，用組胺刺激。三份載有第一代HAC細(xì)胞的孔用僅含有DMEM(10％或0％ FCS)(對(duì)照組)處理，或用DMEM(10％或0％FCS)加組胺(劑量范圍10nM至最多1mM)處理。細(xì)胞在37℃溫度培養(yǎng)24小時(shí)，收集所述受調(diào)節(jié)的培養(yǎng)基，用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)測(cè)定PGE2、MMP或細(xì)胞因子的生成。此外，收集細(xì)胞，在含有1％β-巰基乙醇的Qiagen RLT緩沖液中分析RNA。
在一些實(shí)驗(yàn)中，在用組胺刺激之前將細(xì)胞與特異性拮抗劑培養(yǎng)20分鐘，并與組胺刺激聯(lián)合。
(ii)人軟骨移植物的趨化因子刺激 移植物的制備 在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中獲得人骨關(guān)節(jié)炎軟骨。在股骨髁部和脛骨平臺(tái)上(tibial plateau)獲取全深度軟骨切片，用直徑5mm的KAI無(wú)菌皮膚活檢穿孔器得到移植物片。解剖分解后，將移植物全部收集在Petri培養(yǎng)皿中。針對(duì)每種條件，從Petri培養(yǎng)皿中隨機(jī)選取16個(gè)移植物，在聚丙烯96孔板中培養(yǎng)，所述板中帶有不含酚磺酞的杜爾貝科改良伊格爾培養(yǎng)基(DMEM；Gibco，Grand Island，NY)、150μg/ml慶大霉素、1.5μg/ml兩性霉素B和100單位/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和L-谷酰胺。
在初期48小時(shí)預(yù)刺激并經(jīng)休眠期之后，在24、48或96小時(shí)加入實(shí)驗(yàn)藥劑。在加入趨化因子之前將移植物與下述物質(zhì)培養(yǎng)20分鐘只含有合適濃度的化合物的物質(zhì)或與DMSO培養(yǎng)作為對(duì)照組。然后將軟骨用下述物質(zhì)處理載體對(duì)照(加DMSO)；趨化因子(30-300ng/ml)加DMSO；或趨化因子(30ng/ml)加實(shí)施例1化合物。在刺激后24，48或96小時(shí)收集條件培養(yǎng)基(conditioned media)，并在分析前在-20℃溫度儲(chǔ)存。也收集軟骨移植物并在RNA提取前將其快速冷凍到液氮中。
從軟骨移植物中提取RNA 每種情況需要16個(gè)軟骨移植物片，將它們收集起來(lái)然后快速冷凍到液氮中。將這些收集的樣品在液氮中粉碎成精細(xì)粉末，然后懸浮在裝于聚丙烯Oakridge試管中的10ml三唑侖中，根據(jù)制造商提供的方案提取RNA。將所述RNA顆粒物重新懸浮在約500μl不含RNAse和不含DNAse的水中，然后與1.75ml Qiagen RLT合并。用Qiagen RNEasy微型柱(Qiagen Cat# 74104)，按照制造商提供的方案對(duì)RNA進(jìn)一步純化，包括柱上DNA消化(on columnDNA digestion)。利用靈敏生物分析技術(shù)(Agilent bioanalyser technology)對(duì)經(jīng)過(guò)上述步驟得到的RNA進(jìn)行分析，按照制造商的指示測(cè)定質(zhì)量和數(shù)量。
基因表達(dá)分析用低密度芯片(Q-PCR)得到96和48基因指紋圖譜 低密度基因芯片[定量聚合鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Q-PCR)法]和與OA相關(guān)的96或48基因(通過(guò)OA關(guān)節(jié)軟骨Affymetrix基因芯片測(cè)定法進(jìn)行鑒定)，用于評(píng)估用嗜酸細(xì)胞活化趨化因子-2或RANTES(單獨(dú)或聯(lián)合實(shí)施例1化合物)對(duì)患病的人軟骨移植物的治療效果。以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的未感染的基因即GAPDH歸一化得到的倍數(shù)變化(fold change)來(lái)表示基因表達(dá)的變化。
(iii)在鼠膝關(guān)節(jié)中對(duì)組胺誘導(dǎo)反應(yīng)的體內(nèi)功能驗(yàn)證 據(jù)推測(cè)，由轉(zhuǎn)運(yùn)肥大細(xì)胞釋放的或由關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞從頭合成的組胺能誘導(dǎo)COX-2mRNA表達(dá)的H1依賴性增加，以及能提高滑囊液成纖維細(xì)胞和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中的PGE2合成。為了評(píng)估組胺在關(guān)節(jié)病理學(xué)過(guò)程中所起的作用，建立一個(gè)藥效學(xué)小鼠模型，進(jìn)而使用測(cè)徑器來(lái)研究組胺關(guān)節(jié)內(nèi)注射(IAI)對(duì)關(guān)節(jié)腫脹的作用，并測(cè)量膝關(guān)節(jié)滑囊沖洗液中PGE2和/或Il-6的水平。
在關(guān)節(jié)內(nèi)注射組胺(5μmol)之前1小時(shí)給C57Bl6成年小鼠服用載體或測(cè)試化合物。使小鼠吸入異氟烷麻醉后，向膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射6μl組胺/生理鹽水混懸液來(lái)誘導(dǎo)腫脹。在1、6、12、24、36和48小時(shí)用測(cè)徑器測(cè)量關(guān)節(jié)來(lái)量化腫脹。從最終的膝蓋滑膜沖洗液中取樣，并在膝關(guān)節(jié)滑膜沖洗液中測(cè)量炎癥介質(zhì)Il-6的水平。
結(jié)果 組胺誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)水腫 在鼠類膝關(guān)節(jié)研究中，被關(guān)節(jié)內(nèi)注射組胺的動(dòng)物發(fā)生的關(guān)節(jié)水腫是被關(guān)節(jié)內(nèi)注射載體的對(duì)照組動(dòng)物關(guān)節(jié)水腫的5倍。該腫脹可通過(guò)氯雷他定(5.1mg/kg)治療而得到幾乎完全的消除。
關(guān)節(jié)沖洗液中的經(jīng)組胺誘導(dǎo)的IL-6 在許多病理學(xué)病癥中都觀察到IL-6水平的升高，所述病癥包括炎癥。通過(guò)注射組胺誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)腫脹導(dǎo)致向滑膜液中釋放的IL6增加了>60％。與對(duì)照樣品中測(cè)得的基線水平相比，所有劑量的地氯雷他定都顯著地抑制IL-6的釋放(
圖1)。
總而言之，這些結(jié)果顯示，組胺誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)腫脹的改善與滑膜液中IL-6蛋白降低至接近基線水平有關(guān)?；诖?，在這樣理論的指導(dǎo)下，如果化合物具有限制IL-6表達(dá)的能力則預(yù)示所述化合物具有潛在的、控制膝蓋腫脹的活性。
(iii)在分離的人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中對(duì)組胺誘導(dǎo)的反應(yīng)的體外功能驗(yàn)證 先前已有報(bào)道，組胺誘導(dǎo)初級(jí)軟骨細(xì)胞，使之增加釋放PGE2(Tetlow& Woolley 2004)。在研究中，我們觀察到在分離的人軟骨細(xì)胞中，組胺誘導(dǎo)的劑量依賴性PGE2(n＝6)的釋放增加(圖2)，以及觀察到Cox2 mRNA表達(dá)水平的增加。這些對(duì)組胺的反應(yīng)被H1R選擇性拮抗劑地氯雷他定(10nM)和西替利嗪(100nM)抑制(圖2)，這說(shuō)明組胺刺激疼痛介質(zhì)即PGE2從人軟骨細(xì)胞中的釋放，并且這種作用可被H1R拮抗劑消除。
在人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞/軟骨中對(duì)CCR3介導(dǎo)的反應(yīng)的體外功能驗(yàn)證 CCR3配體由于其通過(guò)增加MMPs并刺激蛋白聚糖的喪失來(lái)影響軟骨的完整性，因此其被認(rèn)為與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)(Alaaedine等人2001；Hsu等人2004)。通過(guò)下述方法測(cè)定CCR3在人軟骨移植物培養(yǎng)中的功能作用分析在應(yīng)答CCR3配體的刺激作用時(shí)該系統(tǒng)中觀察到的基因表達(dá)變化。在應(yīng)答人移植軟骨(供體KM 014_04)嗜酸細(xì)胞活化趨化因子2的刺激作用時(shí)，觀察到促炎癥細(xì)胞因子IL-6(14倍)和IL-8(11倍)的表達(dá)增加。重要地，CCR3配體上調(diào)金屬蛋白酶MMP1(8.8倍)、MMP2(4倍)和MMP13(x3.5倍)，而內(nèi)源性MMP抑制劑、TIMP 1、2或3的表達(dá)沒(méi)有隨之變化。還觀察到聚蛋白多糖酶(aggrecanase)、ADAMTS4(3.6倍)和ADAMTS 5(6倍)的表達(dá)增強(qiáng)。最后，骨膜蛋白(periostin，一種被認(rèn)為在OA中參與基質(zhì)礦化的蛋白)在一定程度上有所增加(2倍)。Q-PCR分析和ELISA證實(shí)了這些基因表達(dá)的變化。對(duì)來(lái)自多個(gè)供體的移植軟骨中的ADAMTS4、MMP13、IL-6、IL-8和MMP2mRNA的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，在大部分OA供體中觀察到，在應(yīng)答CCR3配體時(shí)，mRNA表達(dá)的增加多于2倍，而這種表達(dá)可被實(shí)施例1的化合物抑制，抑制濃度為3x pA2，n＝3(圖3)。{圖3中右側(cè)圖表(標(biāo)題為IL6的圖表)的Y軸表示IL6/GAPDH的比例。} 實(shí)施例3 在患有膝蓋骨關(guān)節(jié)炎的患者中，針對(duì)(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行II期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行、多中心的探索性研究，測(cè)試所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)臨床標(biāo)記物(clinical marker)、膠原轉(zhuǎn)換生物標(biāo)記物(biomakrker of collagen turnover)的作用，及其安全性和耐受性，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以口服片劑形式給予，每天一次，進(jìn)行4周。
本研究的目的是評(píng)價(jià)式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與安慰劑相比的臨床效果，通過(guò)評(píng)價(jià)其相對(duì)WOMACTM分?jǐn)?shù)表(WOMACTM subscale，疼痛、僵直和軀體功能)中的基線的變化，以及通過(guò)大夫和患者綜合的疾病評(píng)估。初級(jí)膠原轉(zhuǎn)換生物標(biāo)記物計(jì)劃定為CTX-II，PIIANP和uGGP(Glc-Gal-PYD)。
式(I)化合物為例如，N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺(例如其(2R)對(duì)映異構(gòu)體)的苯磺酸鹽。
·WOMACTM指數(shù)(WOMACTM 3.1指數(shù))是一種官方的評(píng)分系統(tǒng)，使用一組24個(gè)問(wèn)題。更多信息參見(jiàn)www.womac.org/womac/index.htm。
·CTX-II是II類膠原新抗原表位，其由MMP斷裂II類膠原產(chǎn)生。它是軟骨降解的標(biāo)志物。
·PIIANP是II類膠原前膠原α鏈。它是軟骨合成的標(biāo)志物。
·uGGP是來(lái)自膠原C或N端肽的2-羥基-賴氨酸殘基與來(lái)自α螺旋膠原的糖基化的羥基賴氨酸的成熟產(chǎn)物。它是滑膜液發(fā)炎的標(biāo)志物。
·片劑包括式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、微晶纖維素、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素和富馬酸硬脂醇酯·鈉鹽(sodium stearylfumarate)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療骨關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病的藥物中的用途，
其中
R1是任選被鹵素、氰基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基取代的苯基；
R2是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；和
R3是具有NH或OH的基團(tuán)，所述NH或OH的pKa計(jì)算值或pKa測(cè)量值為1.0至8.0。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中，R1是被1、2或3個(gè)如下基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基或C1-4烷基。
3.權(quán)利要求1或2所述的用途，其中，R2是氫。
4.前述任一權(quán)利要求所述的用途，其中，R3定義的酸性NH是環(huán)的一部分或是芳環(huán)或雜環(huán)上的取代基的一部分。
5.前述任一權(quán)利要求所述的用途，其中R3為如下基團(tuán)或如果可能為這些基團(tuán)的互變異構(gòu)形式
●在4位上具有合適的吸電子取代基的2-氧代-噻唑-5-基；
●在4位上具有合適的吸電子取代基的2-氧代-噁唑-5-基；
●在5位上具有合適取代基的1H-1，2，3-三唑-4-基；
●在2位上具有合適的吸電子取代基的4-氧代-1H-1，4-二氫吡啶-3-基；
●在3位上具有合適取代基、并且環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)其它位置任選被取代的2，6-二氧-1H-1，2，3，6-四氫嘧啶-4-基；
●在2位和/或5位上具有合適的吸電子取代基、并且環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)其它位置任選被取代的6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基；
●在環(huán)上的氮具有CH2CO2H、并且環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)其它位置任選被取代的6-氧代-1H-1，6-二氫吡啶-3-基，；
●2H-四唑-5-基；
·在任選被取代的苯基、在任選被取代的CH2O苯基、在任選被取代的萘環(huán)上的CO2H、CH2CO2H或OCH2CO2H基團(tuán)；或
·在任選被取代的芳族雜環(huán)上的NHS(O)2(C1-4烷基)基團(tuán)。
6.前述任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述2-羥基基團(tuán)的立體化學(xué)如下
7.前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物與組胺I型受體拮抗劑的組合在制備治療骨關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病的藥物中的用途。
8.在需要治療骨關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熕黾膊〉姆椒?，其包括向所述?dòng)物給予有效量的如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8所述的方法，包括聯(lián)合給予有效量的式(I)化合物和有效量的組胺I型受體拮抗劑。
10.N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺的苯磺酸鹽。
11.N-{(2R)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺的苯磺酸鹽。
12.制備權(quán)利要求10或11所述的化合物的方法，包括在環(huán)境溫度將N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺、其外消旋體或其(2R)對(duì)映異構(gòu)體在合適的溶劑中用苯磺酸處理。
13.一種組合物，包含權(quán)利要求10或11所述的化合物以及載體、稀釋劑或助劑。
14.權(quán)利要求10或11所述的化合物，其用于治療或預(yù)防。
15.權(quán)利要求10或11所述的化合物在制備治療CCR3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
16.一種治療CCR3介導(dǎo)的疾病的方法，包括向患者給予治療有效量的如權(quán)利要求10或11所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療骨關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)病的藥物中的用途，其中R1是任選被鹵素、氰基、C1-4烷基或C1-4鹵烷基取代的苯基；R2是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；R3是含有NH或OH的基團(tuán)，所述NH或OH基團(tuán)的pKa計(jì)算值或測(cè)量值為1.0至8.0。本發(fā)明還涉及N-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-羥基丙基}-2，3-二氫-2-氧代-4-(三氟甲基)-5-噻唑甲酰胺的苯磺酸鹽，制備所述鹽的方法，以及其用于治療的用途(例如治療CCR3介導(dǎo)的疾病)。
文檔編號(hào)A61K31/4465GK101466378SQ200780021178
公開(kāi)日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日
發(fā)明者彼得·凱奇, 馬克·弗伯, 扎拉·卡恩, 莫里斯·尼達(dá)姆, 彼得·紐漢 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司