專利名稱：金屬植入物的制作方法
金屬植入物
本發(fā)明涉及用于手術(shù)過(guò)程的金屬植入物，其中該植入物將與骨頭 至少部分接觸，特別涉及將殺生物材料引入該植入物中以抑制或控制 感染，以及這種植入物的制造方法。
各種手術(shù)過(guò)程需要使用植入物。例如在修復(fù)術(shù)中可以通過(guò)由金屬 植入物代替去除的癌變骨頭。這種植入物可以是例如鈥合金的，其非
常堅(jiān)硬且較輕。如果該植入物的 一部分將相對(duì)于相鄰的身體部分可以
移動(dòng)，那么已知在該部分上提供平坦和拋光的表面；在該植入物的部 分將嵌入骨頭內(nèi)的情況下，已知提供包含羥基磷灰石的熱噴涂涂層(例 如US4746532 )以提高骨頭到該植入物上的生長(zhǎng)。
任何這種植入物的潛在問(wèn)題是感染的風(fēng)險(xiǎn)。如WO 2005/087982中 所述，可以對(duì)鈦金屬植入物進(jìn)行處理以形成與該金屬基體形成整體的 且引入殺生物材料的表面層。該方法包括在磷酸中在高于50V的電壓 下對(duì)該植入物陽(yáng)極化至少30分鐘的時(shí)間，以生成表面層，然后進(jìn)行離 子交換以在該表面層中引入殺生物的金屬離子。在陽(yáng)極化處理之前優(yōu) 選將該表面拋光。用特定電解質(zhì)和特定電流密度的陽(yáng)極化產(chǎn)生氧化鈦 的硬表面涂層，其厚度通常約為0.14)im，但其中存在直徑約為5|im且 深度約為0.4|im的坑，該坑中填充有作為水解產(chǎn)物的氧化鈦(或磷酸 鈦)。然后可以引入銀離子，主要在這些坑中的材料中引入，以提供所 需的殺生物作用。然而，這種處理主要適用于包括鈦的植入物。
依照本發(fā)明，提供了用于至少部分與骨頭接觸的植入物，該植入 物包括金屬結(jié)構(gòu)，其中該金屬結(jié)構(gòu)的至少部分表面具有包含羥基磷灰 石的陶資涂層，以及其中該陶瓷涂層包含在植入后可以逐漸浸出到體 液中的銀離子。
羥基磷灰石涂層的使用被認(rèn)為改進(jìn)了骨頭在該植入物上的生長(zhǎng)。 銀是殺生物材料。銀在涂層中的存在顯示抑制了膠原的長(zhǎng)入，而不會(huì) 抑制骨頭的長(zhǎng)入。該待與骨頭接觸的植入物的部分優(yōu)選具有粗糙的表 面，其也提高了與骨頭的接合。
本發(fā)明還提供了用于至少部分與骨頭接觸的植入物的制造方法， 該植入物包括金屬結(jié)構(gòu)，該方法包括以下步驟通過(guò)使用等離子體噴涂系統(tǒng)的熱噴涂將包含羥基磷灰石的陶瓷涂層沉積在該金屬結(jié)構(gòu)的至 少部分表面上，和將可以在植入后逐漸浸出到體液中的銀離子引入到 該陶資涂層中。
銀適用作該殺生物材料(biocidal material),因?yàn)橛捎诼入x子的存 在以及氯化銀的低溶解性導(dǎo)致其并不特別溶解于體液中。該陶瓷涂層 不引入其它元素(例如銅、錫、銻、鉛、鉍、鋅或硅)的離子。通過(guò) 離子交換將銀離子引入該涂層中，而且該涂層在之后不經(jīng)燒制，因此 該銀離子可以在植入后逐漸浸出到體液中。
優(yōu)選該待與骨頭接觸的部分表面在涂覆該陶瓷涂層之前首先經(jīng)過(guò) 粗糙化處理。
該陶瓷涂層通常是白色的。優(yōu)選銀離子以既不改變?cè)撎沾赏繉拥?顏色又在時(shí)間流逝或暴露于光的情況下不改變其顏色的形式存在。例 如，該鞋基磷灰石可以包含Ag2HP04,其是白色的?？梢允褂冒?濃度(優(yōu)選小于1.0mM,但優(yōu)選不低于O.OlmM)的銀離子的水溶液， 通過(guò)離子交換吸附該殺生物材料的離子。可替代地，原則上，可以在 其用于涂覆該植入物之前，在羥基磷灰石中引入銀陽(yáng)離子，例如通過(guò) 與可溶性銀鹽接觸，或者通過(guò)以所需的摻雜水平進(jìn)行共沉淀；然而， 等離子體噴涂步驟可以降低銀能夠從最終涂層中浸出的程度。
對(duì)于鈦基合金的植入物，也可以通過(guò)將該植入物結(jié)構(gòu)的基本全部 表面在例如磷酸中在高于50V的電壓下在不高于20mA/cn^的電流下 陽(yáng)極化至少30分鐘，對(duì)該表面進(jìn)行處理以吸收銀離子，以產(chǎn)生其中存 在離子吸收性材料的小坑的表面氧化物層。然后可以主要在這些坑中 的材料中引入銀離子，以提供殺生物作用。盡管這種陽(yáng)極化步驟并不 是在羥基磷灰石的這種沉積之前處理表面的正常方法，但令人驚奇地 發(fā)現(xiàn)該羥基磷灰石與這種具有小坑的非常硬的氧化物表面粘合得非常 好?？赡芨钊梭@奇的是，該羥基磷灰石涂層不會(huì)抑制銀離子從該陽(yáng) 極化表面的浸出，因此當(dāng)該植入物在人體或動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，提供殺生物 作用。
在高于50V的電壓和具有電流限制的條件下進(jìn)行陽(yáng)極化具有兩種 作用其產(chǎn)生了厚度主要由該電壓確定的致密硬表面層，以及其隨后 在該表面上產(chǎn)生了填充有有些較軟且較多孔的材料的淺坑。使用該優(yōu) 選的陽(yáng)極化電壓，磷酸的濃度優(yōu)選至少為1M,更優(yōu)選為2 3M。隨后殺生物金屬離子的吸附主要進(jìn)入該淺坑內(nèi)的材料中，使得可以通過(guò)控 制該陽(yáng)極化電壓的大小和其持續(xù)時(shí)間來(lái)控制殺生物材料的總量，以控 制該淺坑的數(shù)量和尺寸。
陽(yáng)極化可以在高至500V 750V的電壓下進(jìn)行，但優(yōu)選在50V~ 150V之間進(jìn)行。持續(xù)時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，但優(yōu)選不超過(guò)12小時(shí)， 例如0.5小時(shí)、2小時(shí)或6小時(shí)。在該范圍內(nèi)的電壓下進(jìn)行陽(yáng)極化的一 個(gè)優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)對(duì)該表面的光潔度產(chǎn)生不利影響；如果在陽(yáng)極化之前對(duì) 部分表面進(jìn)行拋光以使其有光澤，那么在高電壓陽(yáng)極化步驟之后其仍 保持有光澤。這與使該表面看上去為乳狀或無(wú)光澤的低電壓陽(yáng)極化的 效果形成對(duì)比。
在本發(fā)明的可替代方面，提供了用于至少部分與骨頭接觸的植入 物，該植入物包括金屬結(jié)構(gòu)，其中該金屬結(jié)構(gòu)的基本整個(gè)表面都具有 陽(yáng)極化的硬表面氧化物層，其中有離子吸收性材料的小坑，通過(guò)離子 交換將殺生物材料的離子引入所述小坑中，以及其中該金屬結(jié)構(gòu)的至 少部分該陽(yáng)極化表面具有包含羥基磷灰石的陶瓷涂層。
修復(fù)用植入物的金屬結(jié)構(gòu)通常是不銹鋼、鈦合金或鈷/鉻合金的形 式。用于該目的的標(biāo)準(zhǔn)合金是具有6 %鋁和4 %釩的鈦90 % ( British標(biāo) 準(zhǔn)7252 ),或鉻26.5 ~ 30% 、鉬4.5 ~ 7%且剩余為鈷(British標(biāo)準(zhǔn)7252 部分4),但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)例。這種修復(fù)用植入物的金屬結(jié) 構(gòu)也可以是包括鈮、鉭和鋯的金屬及其合金。包含殺生物離子的羥基 磷灰石涂層的提供可應(yīng)用于這種金屬結(jié)構(gòu)，無(wú)論其由何種材料制成。
現(xiàn)在參照附圖僅以實(shí)例的方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn) 一 步和更特別的描 述，其中


圖1顯示了用作近側(cè)脛骨修復(fù)體(proximal tibia prosthesis)的植
入物的側(cè)一見(jiàn)圖。
用作近側(cè)脛骨修復(fù)體的植入物包括由鈦合金(Ti/Al/V)制成的結(jié) 構(gòu)10。其由三部分構(gòu)成用于代替脛骨的近端部分的上部分12,在其 上端13處加寬以形成膝關(guān)節(jié)的下部分；和直徑較窄的下部分14,以位 于脛骨的剩余部分中的相應(yīng)孔內(nèi)。將認(rèn)識(shí)到該植入物結(jié)構(gòu)IO具有特別 適用于特定患者的尺寸。在植入時(shí)，該上部分13的下段15將與骨頭 接觸，因此合意的是骨頭應(yīng)當(dāng)與該段15的表面相接合。
優(yōu)選對(duì)該植入物結(jié)構(gòu)10進(jìn)行機(jī)械或通過(guò)使用電拋光技術(shù)拋光，以使所有表面光亮。該表面具有淺灰色。然后用氧化鋁粉末對(duì)該下段15 的表面進(jìn)行噴砂，使用標(biāo)準(zhǔn)噴砂掩才莫對(duì)剩余表面進(jìn)行遮蔽以保護(hù)該高
度拋光的表面。噴砂達(dá)到約Rz = 4.2|iim的表面粗糙度。然后去除掩沖莫。 首先使用丙酮作為液體相，然后使用氫氧化鈉的1M水溶液對(duì)該植入物 結(jié)構(gòu)10進(jìn)行超聲清洗，然后在去離子水中漂洗。
然后將該經(jīng)清洗的植入物結(jié)構(gòu)IO浸漬在1M 5M(例如2.1M)的 攪拌的^l酸溶液中，在100V的最大電壓和10mA/cm2的最大電流下陽(yáng) 極化2小時(shí)，以形成氧化鈦和磷酸鹽的表面涂層。最初該電流將容易 比此顯著更大，因此對(duì)電流進(jìn)行限制；在幾分鐘之后隨著在該表面上 形成致密的介電層，該電流降低到該限制之下，然后該在該陽(yáng)極化過(guò) 程的剩余時(shí)間內(nèi)電流采取穩(wěn)定的低值。該表面形成硬表面氧化物層， 由于光學(xué)干涉效應(yīng)，其可以具有不同顏色的外觀；在陽(yáng)極化的最初階 段過(guò)程中，該表面顏色從紫色/藍(lán)色、到藍(lán)色、綠色、黃色、橙色，然 后最終變?yōu)榧t色。在100V的陽(yáng)極化產(chǎn)生了約0.14)Lim ( 140nm)厚度的 膜。然后將該經(jīng)陽(yáng)極化的植入物結(jié)構(gòu)IO再次在去離子水中漂洗。
然后將該植入物結(jié)構(gòu)10浸漬在攪拌的硝酸銀的0.1M水溶液中， 保持2小時(shí)。作為離子交換的結(jié)果， 一些銀從而吸附在該表面涂層中。 在這種磷酸電解液中高電壓和低電流陽(yáng)極化的效果在于該表面形成了 通常厚度約為0.14pm的硬陽(yáng)極化氧化物層，但作為局部鈦溶解的水解 結(jié)果，其中存在通常直徑約為5inm且深度約為0.4pm的填充有氧化鈦 的坑。這種坑在平面內(nèi)約為圓形，占據(jù)15~20%的表面積。表面分析 技術(shù)證實(shí)在離子交換處理之后，吸附的銀與該表面處的氧化鈦/磷酸鹽 相有關(guān)。銀小程度地吸附到該硬層的外表面上，而較大程度地吸附到 該坑中的較多孔材料內(nèi)部。
因此在100V陽(yáng)極化2小時(shí)的效果是產(chǎn)生其厚度取決于電壓(其關(guān) 系為約1.4nm/伏特)的硬的緊湊的氧化物層，該膜具有由膜厚度確定 的彩色外觀，且保持該表面的微結(jié)構(gòu)(在一些部分中為拋光的光潔度， 在其余部分中為粗糙的光潔度)。該表面在顯微尺度上是有凹坑的，這
并不影響外觀。該陽(yáng)極化表面可以負(fù)載有在0.1 20fxg/cm2范圍內(nèi)，通 常為約5 9嗎/cm2的銀。
然后在所有有光澤的表面上用織造的玻璃纖維耐熱帶遮蔽該植入 物結(jié)構(gòu)10直至該有光澤部分的邊緣約50mm，然后使用100mm寬的4艮箔條遮蔽到該有光澤部分的邊緣上，該箔部分覆蓋該玻璃纖維帶。然 后用鎳箔將其覆蓋(用于降低在處理過(guò)程中的損害風(fēng)險(xiǎn))。然后通過(guò)等
離子體噴涂用羥基磷灰石涂覆(該段15)的粗糙表面，涂覆到約80pm 的厚度。該箔確保羥基磷灰石不沉積到該有光澤表面上，而且確保等 離子體產(chǎn)生的紫外輻射不會(huì)輻照該有光澤表面，其可能降低離子到金 屬的吸附；粗糙表面沒(méi)有這樣的問(wèn)題，因?yàn)槌练e的羥基磷灰石本身對(duì) 其進(jìn)行了保護(hù)。
然后去除掩模，使用異丙醇作為溶劑對(duì)植入物進(jìn)行最后的超聲清 潔。然后準(zhǔn)備用于患者中。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)該羥基磷灰石與該硬氧化 物層粘著得很好；以及在該粗糙表面上的羥基磷灰石涂層不會(huì)阻止在 植入后銀離子逐漸從該陽(yáng)極化層浸出到周圍的體液中，使得在植入物 緊鄰處的任何細(xì)菌都纟皮殺死。因此抑制了該植入物產(chǎn)生的感染。而且 羥基磷灰石的涂層提高了骨頭到該植入物上的生長(zhǎng)。該羥基磷灰石是 白色涂層。
在沉積羥基磷灰石涂層之后，將該羥基磷灰石涂層浸漬到銀鹽的 稀溶液(例如硝酸銀的0.33mM ( 0.00033M)水溶液)中。優(yōu)選地，使 用去離子水制備該溶液。在如此低濃度的銀離子下，與羥基磷灰石的 離子交換存在有限的程度，生成白色的Ag2HP04。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在 20。C浸漬2小時(shí)之后羥基磷灰石涂層中的銀負(fù)載量為5.9pg/cm2。該銀 負(fù)載量隨著溶液中銀濃度的升高而升高，例如用0.5mM硝酸銀溶液， 在20。C浸漬2小時(shí)之后的銀負(fù)載量為大約22.9|iig/cm2;而用l.OmM硝 酸銀溶液，在相同的條件下銀負(fù)載量為約48.4pg/cm2。如果所需的負(fù)載 量為5 ~ 10jLig/cm2,那么可以使用約0.3mM~0.4mM的溶液實(shí)現(xiàn)。通 過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)銀負(fù)載量P (貼/cm2)與該溶液中的銀濃度C (摩爾濃度) 由下述方程相關(guān)^::
log P = (1.334 x log Q + 5.5
其中的對(duì)數(shù)是以10為底的。
銀的吸附量并不由溫度顯著影響(至少對(duì)于環(huán)境范圍內(nèi)的溫度)， 也不由浸漬時(shí)間顯著影響，至少對(duì)于至少0.5小時(shí)的浸漬而言。上述2 小時(shí)的浸漬已經(jīng)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致對(duì)溶液中約5% ~ 15%的銀離子的吸附。
如果硝酸銀溶液的濃度高達(dá)lmM,那么白色羥基磷灰石表面存在 輕微變色。如果在相同條件下將該羥基磷灰石涂層浸漬在10mM硝酸
8銀溶液中，由于生成了磷酸銀，因此表面變?yōu)闇\黃色；在這種情況下 發(fā)現(xiàn)銀負(fù)載量為約555|tig/cm2。這種銀負(fù)載量高于該植入物的令人滿意 的殺生物性質(zhì)的所需值；黃色的顏色也是沒(méi)有吸引力的；而且存在如 果暴露于光該表面將變灰的風(fēng)險(xiǎn)(由于銀離子光還原為銀)。
將認(rèn)識(shí)到無(wú)論該結(jié)構(gòu)的金屬可能是何種金屬，都可以如上所述將 銀離子引入到羥基磷灰石中。該羥基磷灰石可以涂覆到陽(yáng)極化的鈦(如 上所述)上，或者涂覆到非陽(yáng)極化的鈦、或鈷鉻合金或任何其它適合 的金屬上。
在如上所述的整個(gè)過(guò)程的變體中，將鈦金屬植入物陽(yáng)極化以提供 具有離子交換性質(zhì)的表面；然后用羥基磷灰石涂覆該表面的粗糙化部 分；然后使用足以在該羥基磷灰石涂覆和未涂覆部分上都提供大于 2嗎/cm2的負(fù)載量的銀離子濃度，對(duì)該表面的羥基磷灰石涂覆的和未涂 覆的經(jīng)處理部分進(jìn)行離子交換。
在羥基磷灰石涂層中(優(yōu)選負(fù)載量不超過(guò)30|iig/cm2)和在該金屬 植入物的表面中提供銀負(fù)載量增加了可用于在植入后浸出到體液中的 銀，因此提高了該植入物的殺生物性質(zhì)。
在植入到體內(nèi)之后，銀離子逐漸從該羥基磷灰石涂層中浸出到相 鄰的體液中，因此確保了殺生物效果。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)浸出速率受到氯化銀 的溶解度的控制。使用在鈷鉻合金結(jié)構(gòu)上的負(fù)載銀的羥基磷灰石涂層 進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)測(cè)試，將其浸漬在保持?jǐn)嚢璧?00ml 0.9%NaCl水溶液中， 在35'C保持2周時(shí)間。
每天取出50ml樣品進(jìn)行分析，并用新鮮的NaCl溶液替換(例如 表示在關(guān)節(jié)周圍滑膜流體(sinovial fluid )的逐漸替換)。在該實(shí)施例中， 最初銀的量為約60|ig/cm2 (約為最大所需水平的兩倍)。在實(shí)驗(yàn)的整個(gè) 過(guò)程中，測(cè)得的在該溶液中的銀濃度保持約0.4~0.6ppm;這與基于氯 化銀的溶解度的期望濃度(其會(huì)是0.48ppm (銀))是一致的。因此在
的損Z速率以及最初銀負(fù)載量所控制I其在上述實(shí)驗(yàn)中在兩周在降低 約16% )。
權(quán)利要求
1. 用于至少部分與骨頭接觸的植入物，該植入物包括金屬結(jié)構(gòu)，其中該金屬結(jié)構(gòu)的至少部分表面具有包含羥基磷灰石的陶瓷涂層，以及其中該陶瓷涂層包含可以在植入后逐漸浸出到體液中的銀離子。
2. 權(quán)利要求1的植入物，其中該金屬結(jié)構(gòu)的金屬主要是鈦，該金屬結(jié)構(gòu)的表面具有硬氧化物表面，其中有離子吸收性材料的小坑。
3. 權(quán)利要求1或2的植入物，其中該植入物待與骨頭接觸的部分具有與比金屬結(jié)構(gòu)粗糙的表面，該粗糙表面具有該陶瓷涂層。
4. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的植入物，其中銀離子在該陶瓷涂層中的負(fù)載量為0.1 ~30pg/cm2。
5. 用于至少部分與骨頭接觸的植入物的制造方法，該植入物包括金屬結(jié)構(gòu)，該方法包括以下步驟通過(guò)使用等離子體噴涂系統(tǒng)的熱噴涂將包含羥基磷灰石的陶瓷涂層沉積在該金屬結(jié)構(gòu)的至少部分表面上，和將可以在植入后逐漸浸出到體液中的銀離子引入到該陶瓷涂層中。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中該金屬結(jié)構(gòu)的金屬主要是鈦，在該陶瓷涂層沉積之前，通過(guò)陽(yáng)極化處理該金屬結(jié)構(gòu)以產(chǎn)生硬氧化物表面，其中有離子吸收性材料的小坑。
7. 權(quán)利要求5或6的方法，還包括在該陶瓷涂層沉積之前，使該金屬結(jié)構(gòu)的至少部分表面經(jīng)過(guò)粗糙化處理。
8. 權(quán)利要求5~7中任一項(xiàng)的方法，其中銀離子在該陶瓷涂層中的負(fù)載量為0.1 ~30(ig/cm2。
9. 權(quán)利要求5~8中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)將經(jīng)涂覆的植入物浸漬到包含銀離子的溶液中，通過(guò)離子交換將銀離子引入到該沉積的陶瓷涂層中。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中使用包含0.00001M-0.001M的銀離子濃度的水溶液進(jìn)行與該陶瓷涂層的離子交換。
11. 權(quán)利要求5 ~ 10中任一項(xiàng)的方法，其中在熱噴涂過(guò)程中，首先用結(jié)合了金屬箔片的掩模遮蔽該金屬結(jié)構(gòu)的將不具有該陶瓷涂層的部分表面。
12. 由權(quán)利要求5 11中任一項(xiàng)所述的方法制造的植入物。
13. 用于至少部分與骨頭接觸的植入物，該植入物包括金屬結(jié)構(gòu)，其中該金屬結(jié)構(gòu)的基本整個(gè)表面都具有陽(yáng)極化的硬表面氧化物層，其 中有離子吸收性材料的小坑，通過(guò)離子交換將殺生物材料的離子引入 所述離子吸收性材料的小坑中，以及其中該金屬結(jié)構(gòu)的至少部分該陽(yáng) 極化表面具有包含羥基磷灰石的陶瓷涂層。
全文摘要
用于手術(shù)過(guò)程的具有金屬結(jié)構(gòu)的植入物，其中在該植入物待與骨頭接觸的區(qū)域，該金屬結(jié)構(gòu)具有粗糙表面。然后通過(guò)熱噴涂方法使該粗糙區(qū)域具有包含羥基磷灰石的陶瓷涂層。銀的殺生物離子吸收在該陶瓷涂層中，并在植入后逐漸浸出到體液中。該羥基磷灰石提高了骨頭重新長(zhǎng)入到該植入物中，同時(shí)該銀離子抑制了感染。
文檔編號(hào)A61L27/06GK101466414SQ200780021898
公開(kāi)日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月12日
發(fā)明者A·D·特納, D·R·路易斯, M·E·L·皮克福德, T·C·普倫蒂斯 申請(qǐng)人:阿山特斯有限公司