專利名稱：：包含苯并咪唑氨基甲酸酯和聚山梨醇酯的懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：因此，通常優(yōu)選通過飲水系統(tǒng)給藥用于對(duì)集中飼養(yǎng)的動(dòng)物除蠕蟲，因?yàn)橐子谕瑫r(shí)對(duì)大量動(dòng)物給藥。國(guó)際專利申請(qǐng)W001/17504中討論了用于飲水給藥的懸浮-乳劑組合物。然而，這些組合物不滿足在涉及均勻分布的飲水系統(tǒng)中給藥的要求。圖2表示用TURBISCA^在測(cè)定池中部24小時(shí)測(cè)定的濕磨后使用FBZ懸浮液制備的60ppmFBZ含藥飲水的澄清動(dòng)力學(xué)特性。圖9表示使用FBZ粗懸浮液和FBZ0.2g/ml懸浮液在3小時(shí)分散后制備的含藥水中的FBZ濃度；從藥罐中和在25m管末端處取樣。圖IO表示按照實(shí)施例2制備的氟苯達(dá)唑懸浮液的粒度分布。[33j圖11表示用TURBISCA^在測(cè)定池中部24小時(shí)測(cè)定的使用FluBZ0.2g/ml懸浮液制備的60ppmFluBZ含藥水的澄清動(dòng)力學(xué)特性。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述僅用來使本領(lǐng)域其他技術(shù)人員熟知申請(qǐng)人的本發(fā)明，其原理及其實(shí)際應(yīng)用，使得本領(lǐng)域其他技術(shù)人員可以以其多種形式采納和應(yīng)用本發(fā)明，因?yàn)樗鼈冏钸m合于特定應(yīng)用的要求。本詳細(xì)描述及其具體實(shí)施例指定僅用于例證，同時(shí)表示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。因此，本發(fā)明并不限于本說明書中所述的優(yōu)選實(shí)施方案并且可以進(jìn)各種變型。在一個(gè)實(shí)施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯的有效平均粒度低于約450nm或低于400nm，在另一個(gè)實(shí)施方案中，低于約350nm或低于約300nm。在另一個(gè)實(shí)施方案中，苯并咪唑氨基曱酸酯的有效平8均粒度低于約250nm,在另一個(gè)實(shí)施方案中，低于約200nm。在一個(gè)實(shí)施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯的有效平均粒度在約50nm-450nm，在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約100nm-400nm，在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約150-350nm或約180nm-300nm。在另一個(gè)實(shí)施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯的有效平均粒度在約190nm-220nm，在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約200nm。這類Tween類表面活性劑為商購(gòu)的和/或可以通過本領(lǐng)域z^知的技術(shù)制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，將苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒的有效平12均粒度降至低于約400認(rèn)或約350nm或約300nm，在另一個(gè)實(shí)施方案中，降至低于約250nm，在另一個(gè)實(shí)施方案中，降至低于約200nm。為了進(jìn)行研磨，選擇預(yù)混合物的表觀粘度以確保有效顆粒破碎與介質(zhì)侵蝕之間的最佳平衡。用于粒度減小步驟(濕磨)的研磨介質(zhì)(珠)可以選自剛性介質(zhì)，優(yōu)選球形或顆粒形式。13[79j在一個(gè)實(shí)施方案中，研磨介質(zhì)具有低于約lmm的平均尺寸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，研磨介質(zhì)具有0.5-0.7mm的平均尺寸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，研磨介質(zhì)具有低于0.5mm的平均尺寸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，研磨介質(zhì)具有0.25-0.3邁m的平均尺寸。并不認(rèn)為用于研磨介質(zhì)的材料的選擇是關(guān)鍵。已知氧化鋯，諸如使用釔，氧化鎂，硅酸鋯穩(wěn)定的95%或93%ZrO，和玻璃研磨介質(zhì)提供了認(rèn)為對(duì)制備藥物組合物而言是可接受的污染水平的顆粒。然而，預(yù)計(jì)其它介質(zhì)，諸如不銹鋼，鈦和氧化鋁是有用的。優(yōu)選的介質(zhì)具有大于約3g/cm3的密度。另一方面，少于1天的加工時(shí)間(1分鐘-幾小時(shí)的滯留時(shí)間)已經(jīng)使用高剪切介質(zhì)研磨機(jī)，例如DYNOMILLKDLA或DYNOMILLMultiLab或AgitatedLabBallMill90疆或DCPHighPerformanceMediaMillMegavantisACS提供了所需效果。必須在不明顯降解藥物物質(zhì)的溫度下減小顆粒的尺寸。如果需要，可以使用常規(guī)冷卻設(shè)備冷卻加工設(shè)備。該方法便利地在對(duì)研磨過程而言安全和有效的環(huán)境溫度和加工壓力條件下進(jìn)行。例如，環(huán)境加工壓力以球磨機(jī)，磨耗研磨機(jī)和振動(dòng)研磨機(jī)為典型。約達(dá)20psi(1.4kg/cm2.)的加工壓力對(duì)介質(zhì)研磨來說是典型的。851通過如美國(guó)專利US5，510，118中所述的勻化減小粒度可以可備選地用作使用MICROFLUIDIZEI^的方法，從而產(chǎn)生低于450認(rèn)的顆粒。86為了減小粒度，可以將苯并咪唑氨基甲酸酯加入到它基本上不溶的液體分散介質(zhì)中而形成濃縮預(yù)混合物。優(yōu)選用于減小粒度的分散介質(zhì)含水。[871苯并咪唑氨基曱酸酯在預(yù)混合物中的濃度可以在約0.05-約0.6g/ml(即約5-約60。/。(w/v))之間改變。在某些實(shí)施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯在預(yù)混合物中的濃度可以在約0.15-約0.50g/ml或約0.2-約0.4g/ml之間改變。本發(fā)明提供了制備使用飲水給藥的藥物組合物的方法，其中該組合物包括具有低于約450nm的有效平均粒度的苯并咪唑氨基曱酸酯顆粒；Tween-類表面活性劑；和可藥用的載體，通過下列步驟制備a.將苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒分散于含Tween-類表面活性劑的液體分散介質(zhì)中；并且b.以機(jī)械方式將苯并咪唑氨基甲酸酯的粒度降至低于約450nm的有效平均粒度。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用可藥用的載體進(jìn)一步稀釋通過上述步驟a)和b)獲得的藥物組合物而形成直接添加到飲水中的終產(chǎn)物。[95該方法包括下列步驟a)分散苯并咪唑氨基曱酸酯顆粒到包括可藥用載體和Tween-類表面活性劑的混合物中；b)以機(jī)械方式將苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒的粒度降至低于約450nm的有效平均粒度而形成濃縮產(chǎn)物混合物；c)將可藥用的載體加入到濃縮產(chǎn)物中而形成稀釋產(chǎn)物；并且d)將終產(chǎn)物添加到飲水中。實(shí)施例下列實(shí)施例僅為例證性的，不以任何方式限制本說明書的剩余部實(shí)施例1本發(fā)明芬苯達(dá)唑組合物的制備首先，給DYN(^MILLKDLA的0.6L容器填充450mL0.25-0.3mm玻璃珠(供應(yīng)商B.BraunBiotechInternational)且然后添加在實(shí)施例1或2的步驟A中制備的270mL預(yù)混合懸浮液。在濕磨過程中，因使用雙層冷卻套進(jìn)行熱轉(zhuǎn)移而將產(chǎn)物溫度維持在低于50°C。ihi在使用具有Hydro2000G測(cè)定池的MalvernMastersizer2000研磨前和之后按照下列方法測(cè)定芬苯達(dá)唑懸浮液的粒度在攪拌下(攪拌器速度500rpm，泵速1000rpm)，測(cè)定分散單元中包含的分散劑(水)的背景。然后加入FBZ懸浮液樣品，直到10-16%模糊。在測(cè)定粒度分布前使用100%超聲將該分散液攪拌2分鐘。然后如實(shí)施例1或2的步驟C中所述稀釋濕磨的預(yù)混合懸浮液。實(shí)施例4通過再循環(huán)預(yù)混合懸浮液的備選濕磨法-連續(xù)方法[1151首先，給DYNOMILLMULTILAB的0.6L容器填充360mL0.25-0.3mm釔穩(wěn)定的氧化鋯珠(供應(yīng)商Mhlmeier)且然后與泵連接以便連續(xù)給研磨機(jī)進(jìn)料在實(shí)施例1或2的步驟A中制備的預(yù)混合懸浮液。圖1圖示了不使用濕磨和濕磨后的粒度分布。用水稀釋商購(gòu)混懸-乳劑產(chǎn)品SOLUBENOI^得到85.6ppm氟苯達(dá)唑濃度，例如含藥水用于家禽治療。將其粒度分布概括在下表中并且實(shí)施例1中所述本發(fā)明組合物(FBZ懸浮液)作為參比圖示在圖5中。FBZ0.2g/ml懸浮液與SOLUBENOI^的粒度分布對(duì)比<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>1291借助于TURBISCAN⑧，按照與實(shí)施例2中相同的分析說明研究使用SOLUBENOI^制備的含藥水的物理穩(wěn)定性。TURBISCAN⑧評(píng)價(jià)結(jié)果例證在圖6,它們表示對(duì)使用SOLUBENOL②制劑制備的含藥水在測(cè)定池中部檢測(cè)24小時(shí)的澄清動(dòng)力學(xué)特性。結(jié)果.使用SOLUBENOI^含藥水發(fā)生明顯澄清，而通過TURBISCAN對(duì)按照實(shí)施例1制備的芬苯達(dá)唑懸浮液制備的含藥水進(jìn)行24小時(shí)分析測(cè)定無物理不穩(wěn)定性征兆。實(shí)施例8:使用不同表面活性劑制備的芬苯達(dá)唑懸浮液[1301使用下列組分如實(shí)施例1中所述制備FBZ懸浮液。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>含藥水的物理穩(wěn)定性評(píng)價(jià)如實(shí)施例1中所述使用下列組分制備FBZ懸浮液。芬苯達(dá)唑活性組分20.0g聚山梨醇酯80懸浮劑5，10或15g西曱硅油乳劑30%USP消泡劑0.5g芐醇防腐劑2.0g純水加至100ml粒度分布138在濕磨前和之后測(cè)定不同F(xiàn)BZ懸浮液的粒度分布并且報(bào)導(dǎo)在下表中。粒度分布(nm)濕磨前濕磨后DDDDDD(0.50)(0.90)(0.95)(0.50)(0.90)(0.95)FBZ懸浮液使用5%聚山梨醇酯802.4532.0855.870.130.200.22使用10%聚山梨醇酯802.4432,6450.460.120.200.23使用15%聚山梨醇酯802.1630.6451.100.110.190.2139所有FBZ懸浮液在濕磨后均呈現(xiàn)精細(xì)和窄的粒度分布。含藥水的物理穩(wěn)定性評(píng)價(jià)恰在分析前用水將含懸浮劑的FBZ懸浮液稀釋至60ppm并且使用Turbiscan測(cè)定在室溫下24小時(shí)內(nèi)不同含藥水的物理穩(wěn)定性(透射和反向散射光)。借助于TURBISCAN,按照與實(shí)施例5相同的分析說明研究含藥水的物理穩(wěn)定性。U4iTURBISCA^的評(píng)價(jià)結(jié)果例證在圖8中，它們表示對(duì)使用含不同濃度的聚山梨醇酯80的懸浮液制備的含藥水在測(cè)定池中部24小時(shí)檢測(cè)到的澄清動(dòng)力學(xué)特性。如實(shí)施例3中所述制備本發(fā)明的組合物，稱作"FBZ0.2g/ml懸浮液"。結(jié)果在兩種研究中，在藥罐和管道中均未檢測(cè)到沉降物；然而，在包含F(xiàn)BZ粗懸浮液含藥水的藥罐中，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)含藥水看起來在藥罐底部更濃。根據(jù)以下分析結(jié)果證實(shí)了這一不穩(wěn)定性，所述的分析結(jié)果即使用FBZ粗懸浮液制備的含藥水與使用FBZ0.2g/ml懸浮液制備的均勻和穩(wěn)定含藥水相比在分配期的FBZ濃度顯著下降。實(shí)施例12現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)豬和家禽155如實(shí)施例1中所述制備本發(fā)明的組合物，稱作"FBZ0.2g/ml懸浮液"。進(jìn)行兩種現(xiàn)場(chǎng)研究以便評(píng)價(jià)在現(xiàn)場(chǎng)條件下使用時(shí)含藥水中FBZ0.2g/ml懸浮液的均勻性和穩(wěn)定性。156i使用藥罐，約60m長(zhǎng)的封閉循環(huán)水系統(tǒng)(由PVC和不銹鋼管道構(gòu)成)在生長(zhǎng)的豬中進(jìn)行一種研究，并且使用電子給藥泵(來自Buerkert的K0NTI-D0S)和約220m長(zhǎng)的供水系統(tǒng)盲端(由鍍鋅鐵和塑料管道構(gòu)成)在生長(zhǎng)的火雞中進(jìn)行另一種研究。[1571—般研究操作在每種研究中相同使用在農(nóng)場(chǎng)可利用的具有7.2-8.2pH值范圍和7.3-13.7。dH總硬度的飲水制備含藥水?；?mgFBZ/kg體重的單劑量，動(dòng)物體重和3小時(shí)(藥罐)和8小時(shí)(給藥泵)內(nèi)估計(jì)的消耗水量制備以百萬中的份數(shù)(ppm)計(jì)的FBZ在水中的濃度。[1581在給藥過程中每隔30-60分鐘從罐的底部和上部和在沿供水系統(tǒng)預(yù)定的奶嘴和飲水器處取含藥水的樣品。在整個(gè)給藥期中不對(duì)罐中內(nèi)含物進(jìn)行攪拌。[159檢查罐和奶嘴或飲水器中活性成分或任意賦形劑形成的任何種類的沉降物。[160在給藥停止后約24小時(shí)，再抽取水樣以便評(píng)價(jià)可能殘留的FBZ含量。隨后使用驗(yàn)證的HPLC法分析所有水樣的FBZ含量。1611結(jié)果.所有分析結(jié)果(實(shí)際FBZ濃度)均與標(biāo)稱(計(jì)算)濃度一致。在2或8小時(shí)給藥過程中在罐中和沿水管獲得一致性的FBZ濃度。取自罐的底部和上部的樣品在FBZ濃度方面無差異。[162在罐中，未觀察到顆粒沉降或漂浮。未發(fā)生沉降或阻塞奶嘴。在給藥停止后24小時(shí)取的水樣未表現(xiàn)出任何可測(cè)定的FBZ殘留物(低于約0.4ppm的檢測(cè)限)，表明新的FBZ懸浮液不會(huì)在飲水系統(tǒng)中形成任何殘留物。將來自這些現(xiàn)場(chǎng)研究的結(jié)果概括在下表中。根據(jù)現(xiàn)場(chǎng)研究報(bào)告的平均FBZ濃度29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>[163來自這些現(xiàn)場(chǎng)研究的結(jié)論在于FBZ0.2g/ml懸浮液均勻地分布在選擇的豬和家禽農(nóng)場(chǎng)的有代表性的供水系統(tǒng)中的含藥水中，并且在給藥過程中可確保精確給藥，因?yàn)樵陬A(yù)定給藥期限中產(chǎn)生了一致性的FBZ濃度。在本專利(包括權(quán)利要求)中的措詞"包括"，"包含"和"含有"解釋為包含，但非排他的。指定這種解釋與這些措詞在美國(guó)專利法中給出這些措詞的解釋相同。將本專利中引述的所有參考文獻(xiàn)引入本專利作為參考。上述優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描迷僅指定為使本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉本發(fā)明，其原理及其實(shí)際應(yīng)用，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以許多形式采納和應(yīng)用本發(fā)明，因?yàn)樗鼈冞m合于具體的應(yīng)用要求。因此，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方案并且可以進(jìn)行各種變型。權(quán)利要求1.使用飲水給予苯并咪唑氨基甲酸酯的藥物組合物，其特征在于該組合物包括含水懸浮液，該懸浮液包括具有有效平均粒度低于約450nm的苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒和Tween-類表面活性劑。2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒的有效平均粒度低于約300nm。3.權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述的Tween-類表面活性劑包括聚山梨醇酯80。4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的Tween-類表面活性劑的存在量約為0.1-約50%重量。5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中苯并咪唑氨基曱酸酯包括芬苯達(dá)唑。6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中芬苯達(dá)唑的存在量約為5-約50%重量。7.權(quán)利要求1_6所述的組合物在制備通過對(duì)該動(dòng)物經(jīng)飲水給的控制動(dòng)物寄生蟲的藥劑中的應(yīng)用。8.制備使用飲水給藥的藥物組合物的方法，其中該方法包括將苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒分散于包括可藥用的載體和Tween-類表面活性劑的混合物中；并且通過機(jī)械方式使苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒的粒度降至低于約450nm的有效平均粒度。9.權(quán)利要求8所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包括將苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒分散于包括可藥用的載體和Tween-類表面活性劑的混合物中；通過機(jī)械方式使苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒的粒度降至低于約450nm的有效平均粒度以便形成濃縮產(chǎn)物混合物；向該濃縮產(chǎn)物中加入可藥用的載體而形成稀釋產(chǎn)物形式；并且將終產(chǎn)物加入到飲水中。10.權(quán)利要求8或9所述的方法，其中通過介質(zhì)研磨進(jìn)行機(jī)械粒度減小。11.防止動(dòng)物寄生蟲感染的方法，其中該方法包括經(jīng)動(dòng)物飲水對(duì)動(dòng)物給予權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的組合物。12.防止動(dòng)物發(fā)生寄生蟲感染的方法，其中該方法包括經(jīng)非腸道途徑對(duì)動(dòng)物給予權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及使用飲水給藥的藥物組合物，包括具有低于450nm的有效平均粒度的苯并咪唑氨基甲酸酯顆粒和Tween-類表面活性劑；制備該組合物的方法；該組合物在制備用于控制寄生蟲的藥劑中的應(yīng)用；和使用所述組合物制備藥物或保護(hù)動(dòng)物免遭寄生蟲感染的用途。防止動(dòng)物發(fā)生寄生蟲感染的方法。文檔編號(hào)A61K31/415GK101466373SQ200780022100公開日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年6月13日優(yōu)先權(quán)日2006年6月14日發(fā)明者C·施米特,E·B·D·德斯查姆普斯,M·阿爾蘭申請(qǐng)人:英特威國(guó)際有限公司