專利名稱：：用于治療或者預防胃損傷的僅包括替加色羅或者包括替加色羅與質(zhì)子泵抑制劑組合的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過向有需要的受試者單獨施用替加色羅或組合施用替加色羅與質(zhì)子泵抑制劑來預防胃損傷，例如粘膜損傷和胃肌肉功能障礙的方法。
背景技術(shù)：
：非類固醇抗炎藥(NSAID)是最常見的用于治療與多種肌骨骼的和炎性病癥相關(guān)的疼痛的處方藥。在美國，每年約開出1億個處方以有效減輕疼痛和治療炎性疾病。通常使用的NSAID包括舒林酸、萘普生、P引咮美辛、曱芬那酸、雙氯芬酸、非諾洛芬和二氟尼柳。然而，大量證據(jù)表明NSAID具有經(jīng)常的、嚴重的且代價高昂的胃腸道毒性副作用。這些包括輕度消化不良、胃炎、消化性潰瘍病以及更嚴重的胃腸道并發(fā)癥例如出血及穿孔，有時導致相當數(shù)量的發(fā)病率及較低程度的死亡率。由于使用NSAID的嚴重GI并發(fā)癥代表了對患有結(jié)締組織疾病(該原發(fā)病的繼發(fā)病)及其并發(fā)癥的患者生命的最大威脅。其它經(jīng)常遇到的胃腸道病癥包括炎癥性腸病(IBD)和功能性腸病癥(FBD)，包括消化不良。這些GI病癥包括當前只能適度控制的大范圍4疾病狀態(tài)，包括節(jié)段性回腸炎、回腸炎、缺血性腸病和潰瘍性結(jié)腸炎，以及IBD、腸易激惹綜合征、消化不良、對FBD的胃食管反流，及其它形式的內(nèi)臟痛。因此，非常需要研發(fā)用于治療胃損傷，包括由使用NSAID造成的胃損傷的組合物。發(fā)明概述需要對胃損傷(包括粘膜損傷和胃肌肉功能障礙)的新型治療和療法。還需要用于治療、預防或改善胃損傷的一或多個癥狀的組合物。此外，需要對由使用NSAID造成的胃損傷的新型治療和療法。一方面，本發(fā)明提供了包括替加色羅和質(zhì)子泵抑制劑的藥物組合物。一個實施方式中，質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和來明拉唑。另一個實施方式中，質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。另一方面，本發(fā)明提供了對需要治療或預防胃損傷的受試者進行治療或預防的方法，包括向受試者施用有效量的替加色羅。一個實施方式中，胃損傷與施用NSAID相關(guān)。另一個實施方式中，替加色羅與質(zhì)子泵抑制劑組合施用，其中該質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑或來明拉唑。一個特定實施方式中，質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。治療的一個實施方式中，首先施用替加色羅，隨后施用質(zhì)子泵抑制劑。治療的另一個實施方式中，首先施用質(zhì)子泵抑制劑，隨后施用替加色羅。治療的又一實施方式中，同時施用替加色羅和質(zhì)子泵抑制劑。一個實施方式中，使用本發(fā)明方法治療的胃損傷選自粘膜損傷、胃肌肉功能障礙、胃炎、胃糜爛(pepticerosion)、潰瘍和胃損害。另一方面，本發(fā)明提供了治療受試者疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的包括NSAID和替加色羅的藥物組合物。一個實施方式中，NSAID選自水楊酸、阿司匹林、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙7JC楊酯、奧沙拉溱、柳氮磺吡啶、對乙酰氨基酚、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、吲咮美辛、吡羅昔康、塞來考昔和羅非考昔。另一個實施方式中，NSAID和替加色羅的組合可用于治療受試者的炎癥，其中該炎癥選自發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、哞喘、支氣管炎、經(jīng)痛、腱炎、粘液嚢炎、皮膚炎性病癥、胃腸道病癥、血管病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、霍奇金病、硬皮癥、風濕熱、重癥肌無力、結(jié)節(jié)病、腎病綜合征、腸易激綜合征、功能性消化不良、貝赫切特綜合征、多肌炎、過敏癥、結(jié)膜炎、齦炎、損傷后胂脹和心肌缺血。一個實施方式中，關(guān)節(jié)炎選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑孑良瘙、骨關(guān)節(jié)炎和幼年關(guān)節(jié)炎。另一個實施方式中，NSAID和替加色羅的組合可用于治療受試者的疼痛，其中該疼痛選自經(jīng)痛、腰痛、頸痛、骨痛、產(chǎn)后痛、頭痛、偏頭痛相關(guān)的疼痛、牙痛、扭傷、過勞、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)變性病、痛風、強直性脊推炎、粘液嚢炎、燒傷(包括輻射和腐蝕性化學損傷、曬傷)、骨折、免疫及自身免疫病、細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移性腫瘤生長、以及外科和牙科術(shù)后疼痛。另一方面，本發(fā)明提供對需要治療粘膜損傷和/或胃肌肉功能障礙的受試者進行治療的方法，包括向受試者施用有效量的替加色羅。一個實施方式中，替加色羅與奧美拉唑組合施用。另一個實施方式中，受試者是人。附圖簡述圖1示出用替加色羅(1mg/kg)、奧美拉唑(20mg/kg)或兩種藥物的組合預處理由吲哚美辛誘發(fā)的大鼠才莫型的胃粘膜潰瘍(1A)和髓過氧化物酶活性(1B)的結(jié)果。在試驗前一天及實驗當天用吲咮美辛處理前30分鐘b丄d.施用藥物。胃內(nèi)滴注50mg/kg吲哚美辛，6h后評價胃粘膜損傷。數(shù)據(jù)是每組6只大鼠的平均值士S.E.M。通過單向ANOVA，然后通過Bonferroni多重比較檢驗評估組間差異的統(tǒng)計學顯著性。相比于載體處理組，**p<0.01,***p<0.001。圖2示出用替加色羅(lmg/kg)、奧美拉唑(20mg/kg)或兩種藥物的組合預處理大鼠，對環(huán)形肌條針對KC1(80mM)的收縮反應的作用，該環(huán)形肌條來自吲哚美辛誘發(fā)的胃損傷的大鼠胃竇。數(shù)據(jù)是每組6只大鼠的平均值士S.E.M。通過單向ANOVA,然后通過Bonferroni多重比較檢驗評估組間差異的統(tǒng)計學顯著性。相比于載體處理組，**p<0.01。圖3示出用替加色羅(lmg/kg)、奧美拉唑(20mg/kg)或兩種藥物的組合預處理大鼠，對環(huán)形肌條針對卡巴膽堿的收縮反應的作用，該環(huán)形肌條來自吲哚美辛誘發(fā)的胃損害的大鼠胃竇。圖3A示出通過向浴溶液中累加卡巴膽堿(1nM-lpM)獲得的濃度-反應曲線。圖3B示出對卡巴膽堿的最大反應。數(shù)據(jù)是每組6只大鼠的平均值士S.E.M。通過Kruskal-Willis非參數(shù)ANOVA，然后通過Dunn氏多重比較檢驗評估組間差異的統(tǒng)計學顯著性。相比于載體處理組，***p<0.001。圖4示出用替加色羅(lmg/kg)、奧美拉唑(20mg/kg)或兩種藥物的組合預處理大鼠，對環(huán)形肌條針對5-HT的收縮反應的作用，該環(huán)形肌條來自吲哚美辛誘發(fā)的胃損害的大鼠胃竇。圖4A示出通過向浴溶液中累加5-HT(1nM-10pM)獲得的濃度-反應曲線。圖4B示出對5-HT的最大反應。數(shù)據(jù)是每組6只大鼠的平均值士S.E.M。通過單向ANOVA,然后通過Bonferroni多重比較檢驗評估組間的差異統(tǒng)計顯著性。相比于載體處理組，*p<0.05,**p<0.01。圖5示出在從未用藥物處理的大鼠或吲哚美辛誘發(fā)的胃損害的大鼠胃竇分離的環(huán)形肌條中由EFS(0.5ms，1-15Hz)誘導的神經(jīng)介導的反應。數(shù)據(jù)是每組6只大鼠的平均值士S.E.M。通過單向ANOVA，然后通過Bonferroni多重比較檢驗評估差異。相比于由相同刺激頻率誘導的未用藥物處理的大鼠中的反應，*p<0.05。圖6示出說明在來自胃竇的環(huán)形肌條中對EFS(0.5ms.1-15Hz)的頻率依賴型收縮反應的回歸線。用替加色羅(1mg/kg)、奧美拉唑(20mg/kg)或兩種藥物的組合的預處理防止收縮反應的幅度隨EFS頻率增加的線性增加(斜率如表l所示)。從每組6只大鼠的數(shù)據(jù)進行回歸分析。發(fā)明詳細說明本發(fā)明表征治療、預防和/或控制胃損傷和與其相關(guān)病癥的方法，以及用于該方法的組合物。應理解，本文描述的組合物和方法可用于治療、預防或控制與胃損傷相關(guān)的病癥或者用于治療和/或預防胃損傷本身。一些情況下，胃損傷是病癥的組成部分。其它情況下，胃損傷可能是病癥的成因或癥狀。還有其它的情況下，胃損傷由使用NSAID所造成。特別地，本發(fā)明涉及用于治療胃損傷(例如粘膜損傷和胃肌肉功能障礙)的組合物(例如替加色羅和PPI的組合)，以及含有替加色羅/PPI組合的藥物組合物。一個方面，本發(fā)明涉及替加色羅在治療受試者胃損傷中的用途。替加色羅的可藥用鹽也用于本發(fā)明的目的。一個實施方式中，胃損傷與NSAID給藥相關(guān)。另一個實施方式中，胃損傷是粘膜損傷和胃肌肉功能障礙。替加色羅在化學上被稱作3-(5-曱氧基-lH-吲哚-3-基亞曱基)-N-戊基聯(lián)氨羰亞胺(carbazimidamide)。其制備公開于美國專利No.5，510，353以及美國專利申請No.11/315，859。這些文獻通過整體引用作為參考。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是胃酸分泌的潛在抑制劑，抑制H+、K+-ATP酶(壁細胞中產(chǎn)生氫離子的最終步驟中所涉及的酶)。術(shù)語質(zhì)子泵抑制劑包括但不限于奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和來明拉唑，包括其異構(gòu)體，對映異構(gòu)體及互變異構(gòu)體和其堿性鹽。質(zhì)子泵抑制劑通常包括苯并咪唑化合物。下述專利描述了多種適合用于本發(fā)明的苯并咪唑化合物美國專利No.4,045,563、美國專利No.4,255,431、美國專利No.4,359,465、美國專利No.4,472,409、美國專利No.4,508,905、JP-A-59181277、美國專利No.4,628,098、美國專利No.4，738，975、美國專利No.5,045,321、美國專利No.4,786,505、美國專利No.4,853,230、美國專利No.5,045,552、EP-A-295603、美國專利No.5,312,824和GB2,163,747。所有上述專利都通過引用作為參考。本發(fā)明使用的質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑及其可藥用鹽)是已知的化合物且可以由已知的工藝生產(chǎn)。某些優(yōu)8選的實施方式中，質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑的外消旋混合物或者僅僅是奧美拉唑的(-)對映異構(gòu)體(即，埃索美拉唑)，如美國專利No.5，877，192所提出的，其通過引用作為參考。特定實施方式中，與替加色羅組合使用的PPI是奧美拉唑。某些實施方式中，本發(fā)明的組合物(例如，替加色羅或替加色羅與PPI的組合或替加色羅與的NSAID組合)還表征為胃損傷的調(diào)節(jié)劑，該胃損傷包括但不限于粘膜損傷和胃肌肉功能障礙。其它實施方式中，本發(fā)明的組合物用于治療受試者的胃損傷。某些實施方式中，胃損傷包括炎癥性腸病(IBD)和功能性腸病癥(FBD),包括消化不良、節(jié)段性回腸炎、回腸炎、缺血性腸病、和潰瘍性結(jié)腸炎、消化不良、和對FBD的胃食管反流及多種形式的內(nèi)臟痛。某些實施方式中，胃損傷是由受試者使用NSAID所引起。具體實施方式中，胃損傷是粘膜損傷、胃肌肉功能障礙、胃炎、胃糜爛、潰瘍或胃損害。某些實施方式中，本發(fā)明提供任何本發(fā)明組合物的藥物組合物。相關(guān)實施方式中，本發(fā)明提供任何本發(fā)明組合物與任何這些組合物的可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。某些實施方式中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包括替加色羅、替加色羅和奧美拉唑、以及替加色羅和NSAID。本發(fā)明的組合物適合在尤其對治療胃損傷(例如NSAID誘發(fā)的胃損傷)有效力的藥物組合物中作為活性試劑。多個實施方式中的藥物組合物具有藥物有效量的本發(fā)明活性試劑以及其它可藥用賦形劑、載體、填充劑、稀釋劑等。本文使用的短語"藥物有效量，，指向宿主或宿主細胞、組織或器官施用實現(xiàn)治療結(jié)果，尤其是調(diào)節(jié)、調(diào)控或抑制胃損傷(例如NSAIDi秀發(fā)的胃損傷)所需的量。其它實施方式中，本發(fā)明提供任何本發(fā)明的組合物在制備治療受試者胃損傷的藥物中的用途。其它實施方式中，本發(fā)明提供制備治療受試者的藥物的方法，包括配制任何本發(fā)明的組合物。一些實施方式中，治療受試者胃損傷的方法包括向有需要的受試者施用有效量的替加色羅。其它實施方式中，治療受試者胃損傷的方法包括向9受試者施用第一劑量的替加色羅和至少二分之一劑量的PPI，例如奧美拉唑。相比于在存在單獨施用替加色羅或PPI時的效應，該對胃損傷的治療是加性效應或協(xié)同效應。一些實施方式中，施用替加色羅和PPI導致胃損傷治療的協(xié)同增加。此外，當組合施用正常量的每種化合物時，可以向?qū)τ诿糠N化合物單獨使用時不反應或反應最小的受試者提供較大的效力。具體實施方式中，本文表征的方法包括施用替加色羅和奧美拉唑的組合而用于治療胃損傷，例如粘膜損傷和胃肌肉功能障礙。一些實施方式中，單個組合物中包括第一劑量的替加色羅和至少二分之一劑量的PPI，其施用于患有胃損傷的受試者。其它實施方式中，分別向該受試者施用第一劑量的替加色羅和至少二分之一劑量的PPI。第一和至少二分之一劑量可共同施用于受試者(即同時)或依次施用(即一個接另一個)。另一個實施方式中，可以將替加色羅組合NSAID施用于有需要的受試者以用于治療疼痛和/或炎癥。本文使用的術(shù)語"NSAID，，指可以由熟練技術(shù)人員鑒定的非類固醇抗炎劑。已知NSAID抑制負責前列腺素和某些相關(guān)自身有效物質(zhì)的生物合成的環(huán)加氧酶I和II。已知NSAID是退熱劑、止痛藥以及消炎藥。此外，術(shù)語NSAID應指任何起非類固醇抗炎劑作用的化合物。例如，PharmacologicalBasisofTherapeutics,第9版，MacmillanPublishingCo.,1996,第617-655頁提供了眾所周知的NSAID的實例。該術(shù)語包括但不限于水楊酸衍生物，例如水楊酸、阿司匹林、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉溱和柳氮磺吡啶；對-氮基苯酚衍生物，例如對乙酰氨基酚；舒林酸；依托度酸；托美?。煌┧?；雙氯芬酸；丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和奧沙普秦；乙酸衍生物，例如吲哚美辛；烯醇酸，例如吡羅昔康；和環(huán)加氧酶II抑制劑例如塞來考昔、,米考昔和羅非考昔。申請人明白可能新型NSAID正在研發(fā)中，且本發(fā)明也考慮包括該新型試劑與度洛西汀的協(xié)同組合及組合物。優(yōu)選地，NSAID選自阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞來考昔和羅非考昔。例如，可以通過組合有效量的第一劑量和第二劑量與可藥用載體而制備本文描述的組合物，其根據(jù)給藥所需的制劑形式可采用廣泛變化的形式。用于本文所述組合物的可藥用載體的實例是DMSO，例如，0.1。/。的DMSO。一些實施方式中，藥物組合物可以是適于口服、直腸或胃腸外注射給藥的單位劑量形式。例如，制備口服藥物劑型的組合物時，可使用任何常用藥物介質(zhì)，當是口服液體制劑的情況時(例如懸液、漿液、酏劑和溶液)，使用例如水、二元醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠嚢和片劑的情況下使用的固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。片劑和膠嚢由于易于給藥而代表最有利的口服劑量單位形式，這種情況下使用固體藥物載體。對于胃腸外施用的組合物，載體通常包括至少大部分滅菌水，當然也包括其它成分，例如用于幫助溶解的成分。注射溶液，例如^f吏用包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水和葡萄糖溶液混合物的載體而制備。也可制備注射懸液，此種情況下，可j吏用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物的情況下，載體任選地包括促滲劑和/或適合的濕潤劑，其可與小量任何性質(zhì)的適當添加劑組合，該添加劑不造成對皮膚明顯的有害作用。添加劑可促進向皮膚的給藥和/或可助于制備期望的組合物。這些組合物可以多種方式施用，例如作為透皮貼劑，作為spot-on，作為軟膏。以易于給藥且劑量均一的劑量單位形式配制本文描述的藥物組合物尤其有利。本文所用的劑量單位形式指適合作為單位劑量的物理上分立的單位，每個單位含有經(jīng)計算產(chǎn)生期望治療效果的預定量活性成分結(jié)合有需要的藥物載體。該劑量單位形式的實例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠嚢、丸劑、粉劑包裝、薄片劑、一茶匙容量、一滿匙等及其多次個獨立包裝的注射溶液或懸劑。通常，期望的治療有效量的第一或第二劑量應為約0.0001mg/Kg體重至0.001mg/Kg體重；0.001mg/kg體重至約10mg/kg體重或約0.02mg/kg體重至約5mg/kg體重。一些實施方式中，治療有效量的第一或第二劑量為約0.007mg至約0.07mg,約0.07mg至約700mg，或約1.4mg至約350mg。預防性或治療性治療的方法也可包括以每天1至5次攝取的方案施用組合物。一些實施方式中，治療有效量的第一或第二劑量包括但不限于小于約0.01mg/劑量的量，或小于約0.5mg/劑量的量，或小于約1mg/劑量的量，或小于約2mg/劑量的量，或小于約5mg/劑量的量，或小于約10mg/劑量的量，或小于約20mg/劑量的量，或小于約25mg/劑量的量，或小于約50mg/劑量的量，或小于約100mg/劑量的量?？梢曰诒绢I(lǐng)域通常使用的各種標準和/或本文所述的那些確定每日向受試者施用第一或第二劑量的次數(shù)。本文描述的化合物組合可以導致胃損傷治療的協(xié)調(diào)增加，或該增加可以是加性的。本文描述的組合物可以包括在組合物中較少劑量的每種化合物，從而避免化合物之間不利的相互作用和/或有害的副作用，例如對類似化合物所"R道的那些。此外，正常量的每種化合物組合施用時可能對單獨使用每種化合物而無反應或最低限度反應的受試者提供較大的效力。例如，可以使用適合的方法，例如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))，Loewe相加性方程(Loewe，S.和Muischnek，H.，Arch.Exp.PatholPharmacol.114:313-326(1926))以及中效方程(Chou，T.C.和Talalay，P.,Adv.EnzymeRegul.22:27-55(1984))計算協(xié)同效應。上面所指的每個方程可以應用于實驗數(shù)據(jù)以產(chǎn)生相應的圖表來輔助對藥物組合作用的評估。與上述所指方程相關(guān)聯(lián)的相應圖表分別是濃度-效應曲線、等效線圖分析曲線和組合指數(shù)曲線。如上所討論，本文描述的組合物的優(yōu)點在于使用比單獨施用每種化合物較少的每種化合物的能力。另一優(yōu)點在于正常量的每種化合物組合施用時可獲得對單獨j吏用每種化合物無反應或最低限度反應的受試者提供較大的效力。如此，可實現(xiàn)(部分或全部)降低與化合物相關(guān)聯(lián)的不良副作用和/或提高效力。副作用的降低以及同時效力提高或不提高可以導致比當前12的治療增加的患者順應性。定義術(shù)語"進行治療"、"治療的"或"治療"包括減小或減輕至少一種與該;陂治療的狀況、病癥或疾病相關(guān)聯(lián)或由其造成的癥狀。某些實施方式中，治療包括誘發(fā)胃損傷，此后活化本發(fā)明的組合物，這將反過來減少或減輕至少一種與被治療的胃損傷相關(guān)聯(lián)或由其造成的癥狀。例如，治療可以減少一種或若干種病癥的癥狀或徹底根除病癥。術(shù)語"用途"分別包括本發(fā)明下述任何一或多種實施方式在治療胃損傷中的用途；在制備用于治療這些疾病的藥物組合物中的用途，例如在制備藥物中的用途；使用本發(fā)明的組合物治療這些疾病的方法；具有本發(fā)明用于治療這些疾病的組合物的藥物制劑；和用于治療這些疾病的本發(fā)明組合物；如果沒有相反指出，上述是適當?shù)暮偷卯數(shù)?。特別地，待治療的疾病和因此優(yōu)選使用本發(fā)明組合物的是胃損傷，例如粘膜損傷和胃肌肉功能障礙。術(shù)語"受試者"旨在包括能夠罹患或患有胃損傷的生物，例如原核生物和真核生物。受試者的實例包括哺乳動物，例如人類、狗、牛、馬、豬、羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人動物。某些實施方式中，受試者是人，例如罹患、有罹患危險或潛在可能罹患胃損傷的人。另一個實施方式中，受試者是細胞。如本文所使用，"治療有效量"指如本文所使用，足以引起期望的生物反應的第一劑量和第二劑量的量。在本文所述方法的情況下，期望的生物反應是至少一種與被治療的病癥相關(guān)的癥狀的(完全或部分)降低和/或效力提高。對于任何治療，尤其是多癥狀病癥的治療，治療與患者所經(jīng)受的一樣多的病癥相關(guān)癥狀是有利的。如本文所使用，術(shù)語"治療有效量"包括替加色羅的劑量，以及替加色羅的第一劑量和PPI的劑量，以及替加色羅的第一劑量和NSAID的劑量，其中第一和至少二分之一劑量的組合產(chǎn)生胃損傷的治療。如本文所述，任何量的如本文所述的第一劑量和第二劑量可以用于預防、治療和/或控制病癥。如本文所使用，術(shù)語"可藥用賦形劑"包括與藥物制劑中其它成分相容且在以治療有效量施用時不損害受試者的化合物。如本文所使用，術(shù)語"可藥用鹽"包括受試者在生理學上耐受的鹽。該鹽通常由無機和/或有機酸所制備。適合的無機酸的實例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。有機酸可能是脂肪族酸、芳香族酸、羧酸和/或磺酸。適合的有機酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、粘酸、酒石酸、對-甲笨璜酸、乙醇酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、糠酸、谷氨酸、安息香酸、鄰氨基苯曱酸、7JC楊酸、苯乙酸、扁桃酸、樸酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、笨璜酸、硬脂酸、對#^^酸、藻酸、半乳糖醛酸等。共同給藥某些實施方式中，相對于由分別施用第一劑量或第二劑量所產(chǎn)生的效果而言，第一劑量的替加色羅和第二劑量的PPI，或第一劑量的替加色羅和第二劑量的NSAID共同給藥，導致治療效果的增加。一些實施方式中，增加的治療效杲是加性效應。一些其它實施方式中，增加的治療效果是協(xié)同效應。某些實施方式中，第一和第二劑量每種的量比單獨施用每種化合物時使用的量要低，從而減少或減輕至少一種與單獨施用該化合物兩者之一相關(guān)的有害副作用。本文所述方法中4吏用的組合物可共同施用或依次施用。如本文所j吏用，第一和至少二分之一量的化合物"共同施用"指體外或體內(nèi)(例如向受試者)同時遞送兩種或多種單獨的化學實體(例如替加色羅和PPI，例如奧美拉唑)。一些實施方式中，共同施用的化合物相互連合工作(例如治療胃損傷)。共同給藥包括以實質(zhì)上同時施用的方式施用第一和第二量的化合物，例如，以單一的藥物組合物，例如具有固定比例的第一和第二量的膠嚢或片劑，或以多種藥物組合物，對于每種而言為單獨的膠嚢或片劑。"依次給藥"指每種化合物以依次的方式用任一順序分別給藥，如本文所述，當給藥涉及第一化合物和第二化合物分別給藥時(例如依次給藥)，以便足夠接近的時間施用該化合物以具有期望的治療效果。例如，可以導致期望的治療效果的每次給藥之間的時間段可以為幾分鐘至幾小時的范圍且可以根據(jù)每種化合物的特性而4皮確定，例如效力、溶解性、生物利用度、血漿半衰期和動力學特點。例如，可以彼此以任何順序在約24h或在任何小于24h的時間內(nèi)施用化合物。對于替加色羅每日適合的劑量范圍可以是約1ng至約10,000mg、約5ng至約9,500mg、約10ng至約9,000mg、約20ng至約8,500mg、約30ng至約7，500mg、約40ng至約7,000mg、約50ng至約6,500mg、約100ng至約6,000mg、約200ng至約5,500mg、約300ng至約5,000mg、約400ng至約4，500mg、約500ng至約4,000mg、約1照至約3，500mg、約5將至約3,000mg、約10照至約2，600mg、約20照至約2，575mg、約30jtg至約2,550mg、約40照至約2,500mg、約50jag至約2,475mg、約100ng至約2,450mg、約200jig至約2,425mg、約300照至約2,000mg、約400pg至約1,175mg、約500照至約1,150mg、約0.5mg至約1,125mg、約1mg至約1,100mg、約1.25mg至約1,075mg、約1.5mg至約1,050mg、約2.0mg至約1,025mg、約2.5mg至約l，OOOmg、約3.0mg至約975mg、約3.5mg至約950mg、約4.0mg至約925mg、約4.5mg至約卯0mg、約5mg至約875mg、約10mg至約850mg、約20mg至約825mg、約30mg至約800mg、約40mg至約775mg、約50mg至約750mg、約100mg至約725mg、約200mg至約700mg、約300mg至約675mg、約400mg至約650mg、約500mg、或約525mg至約625mg。對于化合物組合，即第一劑量的替加色羅和第二劑量的PPI或NSAID的每日適合的劑量范圍可以是約1ng至約IO，OOOmg、約5ng至約9，500mg、約10ng至約9,000mg、約20ng至約8，500mg、約30ng至約7,500mg、約40ng至約7,000mg、約50ng至約6,500mg、約100ng至約6,000mg、約200ng至約5,500mg、約300ng至約5,000mg、約400ng至約4,500mg、約500ng至約4，000mg、約1照至約3,500mg、約5照至約3,000mg、約10照至約2,600mg、約20pg至約2,575mg、約30照至約2，550mg、約40照至約2，500mg、約50pg至約2，475mg、約100將至約2,450mg、約200pg至約2,425mg、約300照至約2,000、約400照至約1,175mg、約500照至約1,150mg、約0.5mg至約1,125mg、約1mg至約1,100mg、約1.25mg至約1,075mg、約1.5mg至約1,050mg、約2.0mg至約1，025mg、約2.5mg至約1,000mg、約3.0mg至約975mg、約3.5mg至約950mg、約4.0mg至約925mg、約4.5mg至約900mg、約5mg至約875mg、約10mg至約850mg、約20mg至約825mg、約30mg至約800mg、約40mg至約775mg、約50mg至約750mg、約100mg至約725mg、約200mg至約700mg、約300mg至約675mg、約400mg至約650mg、約500mg、或約525mg至約625mg。藥物組合物組合物的措詞"有效量"是治療或預防胃損傷(例如預防胃損傷的多種形態(tài)學或身體癥狀)和/或本文所述的疾病或癥狀所需或足夠的量。實例中，本發(fā)明組合物的有效量是足以治療受試者胃損傷的量。有效量可以根據(jù)如受試者大小和重量、疾病類型或本發(fā)明特定組合物等因素而變化。例如，對本發(fā)明組合物的選擇可以影響組成"有效量"的因素。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠研究本文所包含的因素并作出關(guān)于本發(fā)明組合物的有效量的決定而不用過度實驗。給藥方案可以影響組成有效量的因素。本發(fā)明的組合物可以在胃損傷發(fā)病之前或之后施用于受試者。此外，若干分次劑量，以及交錯劑量可以每曰或依次施用，或者該劑量可以連續(xù)輸入，或者可以是團注。此外，本發(fā)明組合物的劑量可以根據(jù)治療或預防情況的迫切需要所示而按比例增加或減少。本發(fā)明的組合物(例如替加色羅，或包括替加色羅和PPI劑量的組合物)可用于治療本文所述的狀況、病癥或疾病，或制備用于治療這些疾病的藥物組合物。使用本發(fā)明組合物治療這些疾病的方法，或者具有本發(fā)明的組合物用于治療這些疾病的藥物制劑。措詞"藥物組合物"包括適合向哺乳動物(例如人)給藥的制劑。當本發(fā)明的組合物作為藥物施用于哺乳動物(例如人)時，可以施用它們本身或者將其作為含有例如0.1-99.5%(更優(yōu)選0.5-卯％)活性成分并組合可藥用載體的藥物組合物施用。短語"可藥用載體"是本領(lǐng)域已知的且適于向哺乳動物施用本發(fā)明組合物的物質(zhì)，包括可藥用材料、組合物或載體。載體包括液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，其涉及從身體的一個器官或部分攜帶或轉(zhuǎn)運本發(fā)明試劑至身體的另一器官或部分。每種載體必須是在與制劑中的其它成分相容且不傷害患者的意義上是"可接受的"。一些可以用作可藥用載體的物質(zhì)的實例包括糖(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(例如玉米淀粉和土豆淀粉)；纖維素及其衍生物(例如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯)；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑(例如可可油和栓劑蠟)；油類(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、,油、玉米油和豆油)；二醇類(例如丙二醇)；多元醇(例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)；酯(例如油酸乙酯和十二酸乙酯)；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲生理鹽水；M液；乙醇；磷酸鹽緩沖液；和其它藥物制劑中使用的無毒性相容物質(zhì)。濕潤劑、乳化劑和潤滑劑，例如硫酸月桂酯鈉和硬脂酸鎂以及著色劑、剝離劑；涂層劑；浙朱劑；調(diào)味劑和香味劑，防腐劑和抗氧化劑也可以存在于該組合物中?？伤幱每寡趸瘎┑膶嵗ㄋ苄钥寡趸瘎?，例如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴香醚(BHA)、丁羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚等；和金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。本發(fā)明的制劑包括那些適于口服、經(jīng)鼻、局部、向頰的(buccal)、舌下、直腸、陰道和/或胃腸外給藥的制劑。該制劑可常規(guī)以單位劑量的形17式存在且可由藥學領(lǐng)域公知的任何方法制備。可以與載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單個劑量形式的活性成分的量通常是產(chǎn)生治療效果的組合物的量。通常在100%中，此量的范圍是約1%至約99%，優(yōu)選約5%至約70%，最優(yōu)選約10%至約30%的活性成分。地一或多種輔助成分組合。通常，通過將本發(fā)明的組合物均一化且直接(intimately)聯(lián)合液體載體或精細分開的固體載體或兩者，然后如果需要使產(chǎn)品成型而制備該制劑。適于口服給藥的本發(fā)明制劑可采用膠嚢、扁嚢劑、丸劑、片劑、錠劑(Lozenges)(使用香味基料，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)，粉劑、顆?；蜃鳛樗曰蚍撬砸后w中的溶液或懸液，或作為水包油或油包水的液體乳劑，或作為酏劑或漿液，或作為錠劑(pastille)(使用惰性M，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或作為漱口劑等，每種含有作為活性成分的預定量的本發(fā)明組合物。本發(fā)明的組合物也可作為大丸劑、藥糖劑或糊劑施用。用于口服給藥的本發(fā)明的固體劑型(膠嚢、片劑、丸劑、糖衣丸、粉劑、顆粒等)中，活性成分與一或多種可藥用載體混合，所述載體例如檸檬酸鈉或磷酸二釣和/或下述任何填料或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合劑，例如，羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕劑，例如甘油；崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸釣、馬鈴薯或木薯粉淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季銨化合物；濕潤劑，例如十六烷醇和單^J旨酸甘油酯；吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸釣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉及其混合物；以及著色劑。膠嚢、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物也可包括緩沖劑。類似類型的固體組合物也可用作使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等作為賦形劑來填充軟性和硬性明皿嚢的填料。片劑可通過任選地與一或多種輔助成分壓制或模塑而制備?？墒褂谜澈蟿?例如，明膠或羥丙基曱基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉或交聯(lián)的羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或M劑制備壓制的片劑。可通過在適當?shù)臋C器上模塑用惰性液體稀釋劑潤濕粉末狀組合物的混合物來制備模塑的片劑。本發(fā)明藥物組合物的片劑和其它固體劑型(例如糖衣丸、膠嚢、丸劑和顆粒)可任選地凈皮刻痕或由包衣和包殼(例如腸溶衣和其它藥物配制領(lǐng)域公知的包衣)制備。也可將其配制為緩釋或可控釋放其中活性成分的形式，例如使用不同比例的羥丙基曱基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球以提供期望的釋放i普。它們可通過例如過濾穿過阻滯細菌的濾膜，或通過臨在使用前將滅菌劑加入到可以溶解在滅菌水或一些其它滅菌注射介質(zhì)中的滅菌固體組合物形式而滅菌。這些組合物也可任選地含有遮光劑且可是僅或優(yōu)選在胃腸道的某部分，任選地以緩釋方式，釋放活性成分的組合物?？梢员皇褂玫陌窠M合物的實例包括聚合的物質(zhì)和蠟?；钚猿煞忠部梢允?敞嚢形式，如果合適，帶有一或多種上述提及的賦形劑。用于口服給藥本發(fā)明組合物的液體劑量形式包括可藥用的乳劑、微乳劑，溶液、懸劑、漿液和酏劑。除了活性成分，液體劑量形式可含有本領(lǐng)域通常^f吏用的惰性稀釋液，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、,、蓖麻和a油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋液，口服組合物也可以包括佐劑，例如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜，未劑、調(diào)味劑、著色劑和香味劑以及防腐劑。除了活性組合物，懸劑可含有懸浮劑，例如乙氧基異硬脂醇、聚乙二醇山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(alumimimmetahydroxide)、膨潤土、瓊脂-瓊脂和黃蓍膠及其組合物。本發(fā)明用于直腸或陰道給藥的藥物組合物的制劑可以栓劑形式存在，其通過混合一或多種本發(fā)明組合物與一或多種適合的無刺激性的賦形劑或載體(包括可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或7JC楊酸鹽)而制備，其在室溫下19為固體但在體溫下為液體，并因此將在直腸或陰道腔中融化且釋放活性組合物。適合陰道施用的本發(fā)明制劑也包括含有如本領(lǐng)域已知的此類合適載體的陰道栓劑、棉塞劑、霜、皿、糊劑、泡沫或噴霧制劑。本發(fā)明組合物的局部或透皮給藥的劑型包括粉劑、噴霧、軟膏、糊劑、霜、乳、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑?；钚越M合物可在滅菌條件下與可藥用載體以及任何可能有需要的防腐劑、緩沖液或推進劑混合。軟膏、糊劑、霜和凝膠除了本發(fā)明的活性組合物可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油類、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、珪烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。粉劑和噴霧除了本發(fā)明的活性組合物以外還可以含有賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸釣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧可以額外含有常用推進劑，例如含氯氟烴和揮發(fā)性未取代烴，例如丁烷和丙烷。透皮貼劑還額外具有向身體提供可控遞送本發(fā)明組合物的優(yōu)點。該劑量形式可以通過在合適介質(zhì)中溶解或分散組合物而制備。吸收增強劑也可以用于增加該組合物經(jīng)皮膚的流動。該流動的速率可以通過提供速度控制膜或在聚合物基質(zhì)或凝膠中^:該活性組合物而得到控制。目艮科制劑、目艮部軟膏、粉劑、溶液等也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。適合胃腸外施用的本發(fā)明藥物組合物包括一或多種本發(fā)明組合物組合一或多種可藥用滅菌等滲水性或非水性溶液、分歉液、懸液或乳液，或在使用前可重構(gòu)成滅菌可注射溶液或M液的滅菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑，使該制劑與預計接受者的血液等滲的溶解物或懸浮劑或增稠劑。可用于本發(fā)明藥物組合物的適合的水性和非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，和其適合的組合物、植物油例如橄欖油和可注射的有機酯，例如油酸乙酯。例如通過使用包衣材料(例如卵磷脂)，在^L液的情形下通過保持所需顆粒尺寸，和通過20使用表面活性劑可以保持適當?shù)牧鲃有?。這些組合物也可含有佐劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分軟劑。通過包括多種抗細菌和抗真菌劑，例如對羥基苯曱酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等可保證對微生物作用的預防。也可希望組合物中包括等滲試劑，例如糖、氯化鈉等。此外，可通過包括延緩吸收的試劑，例如單》更脂酸鋁和明膠而引起可注射藥物形式的延長吸收。一些情況下，為了延長藥物的效果，期望從皮下或肌肉注射減慢藥物吸收。這可通過使用水溶性差的晶體或無定形物質(zhì)的液體懸液而實現(xiàn)。那么藥物的吸收速率取決于其溶解的速率，其相應地可取決于晶體大小和晶體形式?；蛘撸改c外施用的藥物形式的延緩吸收通過在油栽體中溶解或懸浮藥物而實現(xiàn)。可注射儲存形式通過在可生物降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成本發(fā)明組合物的孩m嚢基質(zhì)而制備。根據(jù)藥物與聚合物的比率，以及所用特定聚合物的性質(zhì)可以控制藥物釋》文率。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚原酸酯和聚酐。也通過將藥物裝入到與身體組織相容的脂質(zhì)體或孩l乳劑中而制M存可注射制劑。本發(fā)明的制劑可口服、胃腸外、局部或直腸給予。當然它們以適于每種給藥途徑的形式給予。例如，它們以片劑或膠嚢的形式施用，通過注射、吸入、洗眼液、軟膏、栓劑等施用，通過注射、灌注或吸入施用；通過洗劑或軟膏局部施用；和通過栓劑直腸施用。優(yōu)選口服和/或IV施用。本文使用的短語"胃腸外給藥，，和"胃腸外進行施用，，指除了腸內(nèi)和局部施用以外的施用方式，通常通過注射方式，且包括而不限于靜J3^內(nèi)、肌內(nèi)、動樂K內(nèi)、鞘內(nèi)、嚢內(nèi)、眶內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、M內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、嚢下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射以及灌注。本文使用的短語"全身給藥"，"全身進行施用，，，"外周給藥"和"外周進行施用，，指除了直接向中樞神經(jīng)施用化合物、藥物或其它物質(zhì)以外的給藥方式，以〗更化合物、藥物或其它物質(zhì)i^患者全身并因此進行代謝和其它類似過程，例如皮下給藥。這些化合物可通過任何適合的給藥途徑給予人和其它動物用于治療，該途徑包括口服、經(jīng)鼻(通過例如噴霧器)、直腸、陰道內(nèi)、胃腸外、腦池內(nèi)和局部，如通過粉劑、軟膏或滴劑，包括向頰和經(jīng)舌下施用。不論選擇哪種給藥途徑，可以適合的水化物形式使用的本發(fā)明化合物和/或本發(fā)明藥物組合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法被配制成可藥用的劑量形式。活性成分在本發(fā)明藥物組合物中的實際劑量水平可變化以便獲得對于特定患者、組合物以及給藥途徑實現(xiàn)期望的有效治療反應并對患者無毒性的活性成分的量。所選劑量水平將取決于多種因素，包括所用本發(fā)明特定化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、給藥途徑、給藥時間、所用特定化合物的排泄率、治療持續(xù)期、與所用特定化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)、被治療患者的年齡、性別、體重、狀態(tài)、一般健康和早先病史，以及藥物領(lǐng)域眾所周知的類似因素。具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)可以容易確定并開出有效量所需藥物組合物的處方。例如，內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)可以開始時使用低于實現(xiàn)期望的治療效果所需水平的藥物組合物中所用的本發(fā)明化合物的劑量并逐漸增加劑量直至實現(xiàn)期望的效果。通常，本發(fā)明化合物適合的每日劑量是對產(chǎn)生治療效果有效的化合物的最低劑量。該有效劑量將通常取決于上面所述的因素。通常對于患者，本發(fā)明化合物當用于顯示止痛效果時，靜脈和皮下施用的劑量為約0.0001至約100mg每千克體重每天，更優(yōu)選約0.01至約50mg每千克每天，和還更優(yōu)選約1.0至約100mg每千克每天。有效量是治療胃損傷的量。如果需要，活性化合物的有效每日劑量可在每天中以適當?shù)拈g隔按2、3、4、5、6或更多亞劑量分別施用，任選地以單位劑量的形式施用。盡管能夠單獨施用本發(fā)明的化合物，優(yōu)選作為藥物組合物而施用該化合物。藥盒本發(fā)明還提供用于消費者治療疾病所使用的藥盒。該藥盒包括a)包括本發(fā)明組合物(例如替加色羅或替加色羅組合PPI，例如奧美拉唑)以及可藥用載體、媒介或稀釋劑的藥物組合物；和，任選地b)i兌明使用該藥物組合物治療特定疾病的方法的說明書。該說明書也可表明該藥盒用于治療疾病同時基本上降低與雌激素給藥相關(guān)的副作用伴行的傾向。如本申請^f吏用的"藥盒，，包括含有單獨單位劑量形式(例如分瓶或分開的錫紙包裝)的容器。容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)形狀或形式，其由可藥用物質(zhì)制備，例如紙或卡板紙盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新封口的袋(例如容納"重新裝滿"的片劑以用于裝入不同容器)或者具有單一劑量的水泡眼包裝以用于根據(jù)治療安排而從包裝中壓出。所用容器可以取決于所包括的確切劑型，例如常規(guī)卡板紙盒通常不用于裝液體懸液。一個以上的容器可以以單獨包裝形式一起使用以銷售單一劑量形式是可行的。例如，可在瓶中含有片劑，而將該瓶裝入盒中。該藥盒的實例是所謂的水泡眼包裝。水泡眼包裝是包裝工業(yè)中眾所周知的且廣泛用于包裝藥物單位劑量形式(片劑、膠嚢等)。水泡眼包裝通常由覆蓋箔(優(yōu)選透明塑料材料)的相對堅硬材料的板所組成。包裝過程中，在塑料箔中形成凹槽。該凹槽具有待包裝的單個片劑或膠嚢的尺寸和形狀或可具有容納待包裝的多個片劑和/或膠嚢的尺寸和形狀。接下來，相應地將片劑或膠嚢放入凹槽中并且在與箔形成凹槽相對方向的蕩面上將相對堅硬材料的板密封塑料箔。結(jié)果是如所期望的將片劑或膠嚢在塑料箔和板之間的凹槽中單獨密封或集中密封。優(yōu)選板的強度是使得通過手工施用壓力于凹槽上而使得在凹槽處的板形成開口并因而從水泡眼包裝上可以取出片劑或膠嚢的強度?？梢云谕峁娴挠洃涊o助工具，該書面的記憶輔助工具是含有用于內(nèi)科醫(yī)生、藥劑師或患者的信息和/或指示的樣式，例如，以片劑或膠嚢旁邊的數(shù)字的形式，從而該數(shù)字對應于方案中指定才l^片劑或膠嚢凈皮的日期，或含有相同類型信息的卡片。該記憶輔助工具的另一實例是印在卡上的日歷，例如按照"第一周、星期一、星期二"......"第二周、星期一、星期二"等。記憶輔助工具的其它變化將很容易地是顯而易見的。"每日劑量"可以是給定日期上攝入的單一片劑或膠嚢或若干片劑或膠嚢。藥盒的另一具體實施方式是設計為一次一個分配每日劑量的分配器。優(yōu)選地，分配器裝有記憶輔助工具，以便進一步促進與方案的依從性。該記憶輔助工具的實例是機械計數(shù)器，其指示已分配的每日劑量的數(shù)量。該記憶輔助工具的另一實例是偶聯(lián)有液晶讀出器或聲音提醒信號的電池供電的微芯片，該讀出器例如讀出最后一天服用劑量的日期和/或提醒服用下次劑量的時間。實施例進一步以下述實施例說明本發(fā)明。實施例不應被理解為進一步限制。整個實施例中使用的動物模型是公認的動物模型且在這些動物模型中證明的效力是對在人中效力的預測。確定了替加色羅，部分5-HT4受體激動劑和5-HT2B受體的抑制劑在單獨施用或與PPI組合時具有抗由丐I咮美辛誘發(fā)的粘膜損傷和胃肌肉功能障礙的保護作用。用替加色羅(lmg/kg)、奧美拉唑(20mg/kg)、兩種藥物的組合或載體在實驗前一天以及胃內(nèi)灌注吲咮美辛(50mg/kg)前30分鐘處理大鼠。吲咮美辛處理后6h使動物安樂死并評估胃潰瘍和炎癥。來自經(jīng)吲哚美辛處理的、接收載體的大鼠胃竇的環(huán)形肌條顯示出對高KC1、卡巴膽堿、5-HT和腸神經(jīng)電場刺激(EFS，1-15Hz)增加的收縮反應。單獨或組合施用替加色羅和奧美拉唑的預處理降低了胃潰瘍和粘膜炎癥。丐l哚美辛誘發(fā)的過強收縮不受奧美拉唑影響，而由替加色羅或組合的處理顯著削弱。結(jié)果表明在組合施用藥物時替加色羅引起的胃肌肉收縮性的改善提供了對NSAID-誘發(fā)的胃損害的保護并可增加奧美拉唑的保護作用。1材料和方法1.1動物24將重250畫300g的雄性Sprague畫Dawley大鼠(CharlesRiver，Laboratories,Wilmington,MA)于標準^fr(21-23。C,可控濕度，12h光照/黑暗循環(huán))下》文入籠中，每籠兩只。^使動物在開始藥物處理前馴化一周。實驗方法經(jīng)位于俄克拉荷馬州俄克拉何荷城的V.A.醫(yī)學中心和俄克拉何荷州立大學健康科學中心(V.A.MedicalCenterandtheUniversityofOklahomaHealthScienceCenter的動物實驗管理委員會(AnimalCareandUseCommittees)認可。1.2吲哚美辛誘發(fā)的胃損害實驗前，使大鼠禁食過夜并隨意進水。實驗當天，向大鼠胃內(nèi)管飼溶解于2%NaC03中的50mg/kg巧1哚美辛并用生理鹽水(pH6.8)使體積達到1.5mL。早7:30施用吲哚美辛然后將動物放回其籠中并隨意進進食和進水。吲哚美辛灌注后6h使動物安樂死，分離胃并將其置于充入95%02和5%C02的無Ca"的Krebs緩沖液中。1.3藥物治療將替加色羅和奧美拉唑溶解在丙二醇(100%)中。對每個實驗新鮮制備藥物并在處理間隙儲存于4°C。將大鼠隨機分配為3個處理組(每組6只大鼠)，分別接受1mg/kg替加色羅，20mg/kg奧美拉唑或1mg/kg替加色羅和20mg/kg奧美拉唑的組合。單獨的對照組只接受丙二醇的處理。在實驗前一天的早上8點和下午5點以及實驗當天施用吲咮美辛前30分鐘以0.1mL/100g體重的體積^M內(nèi)施用藥物或栽體。1.4粘膜損傷的評估沿胃小彎切開胃，清理攝取的食物并且將胃底與胃腺部分分離。將所有區(qū)域都釘平在silgard覆蓋底部的盤中，該盤填充有連續(xù)充入95%02和5。/。C02的無Ca"的Krebs緩沖液，并將盤置于解剖顯微鏡的平臺上。觀察到的發(fā)紅以及沿著粘膜襞表面出血的粘膜潰瘍在腺胃中明顯但在胃底區(qū)域沒有。測量寬約1mm的出血損傷的總長度并將其用作潰瘍指數(shù)。小心地從肌肉上剝離粘膜并收集用于測量髓過氧化物酶(MPO)的活性。251.5髓過氧化物酶活性剝離后，將粘膜組織在液氮中速凍并于-80。C保存且同時測定MPO的活性。通過隨后的凍融階段得到的勻漿物在十六烷基(hexadodecyl)三甲基溴化銨(HTAB)磷酸緩沖液(pH6)中進行均勻化和提取MPO。使用3，3，，5，5，-四甲基聯(lián)苯氨TMBMicrowellPeroxidaseSubstrateSystem(Sigma,St.Louis,MO.)檢測10pi樣品中的MPO活性并且將辣根過氧化酶(HRP)作為相對標準。MPO活性表示為相當于室溫下10分鐘轉(zhuǎn)化相同量的TMB底物的相對標準(HRP的ng數(shù))的活性。用每克濕重組織標準化的ng表示該數(shù)據(jù)。1.6平滑肌收縮性組織分離期間使用無Ca"的Krebs緩沖液以最小化肌肉收縮且避免過度牽張。從胃竇分離環(huán)形平滑肌條(10mmx2mm)并以初始負載為0.5g(5mN)懸浮于器官浴。然后將浴溶液換成含2.5mMCa^和等滲性質(zhì)(tone)的Krebs溶液，并在平衡90min后記錄自發(fā)的時相性收縮。通過負載制劑調(diào)節(jié)最佳張力并檢查對80mMKC1的收縮反應。設計實驗方法以表征吲哚美辛誘發(fā)的平滑肌收縮性的改變以及替加色羅和奧美拉唑預防平滑肌功能障礙的能力。進行實驗來調(diào)察1)由非受體依賴性KC1去極化誘發(fā)的收縮反應；2)由于平滑肌毒蕈堿型受體或5-HT受體的激活對卡巴膽堿或5-HT的濃度反應曲線；3)調(diào)節(jié)胃收縮性的腸神經(jīng)的電場刺激(EFS)。使用平行于肌肉條放置的一對鉑電極和GrassS88刺激器(GrassInstituteDivision,W.Warwick,RI)來傳遞10-s矩形脈沖列，該脈沖列具有以1，5,10和15Hz的增加頻率施加的0.5ms脈沖持續(xù)期。向浴溶液中加入河豚桊素(1pM)以證實EFS反應是神經(jīng)介導的。實驗最后將肌肉條吸干并稱重。1.7.溶液和藥物Krebs緩沖液具有下面的組成(mM):NaCl120，KC16，MgCl21.2，NaH2P041.2，CaCl22.5，NaHC0314.4和葡萄糖11.5(當充入95%02時5%C02時pH為7.3-7.4)。替加色羅馬來酸鹽由NovartisPharmaceuticals(EastHanover,NJ)提供。奧美拉唑、丐1咮美辛、卡巴膽堿、硫酸阿托品、5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽和河豚毒素獲得自Sigma(St.Louis，MO)并溶解于蒸餾水中。所有藥物都以體積小于總浴體積1%的量加入浴中。1.8.數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計以靜息張力(mN)的變化測量收縮反應并以克組織濕重標準化。數(shù)據(jù)表示為來自從每個實驗組中5-6只動物中分離的制品的平均值±SEM。當建立了才莫型后，通過與未用藥物處理的大鼠比較使用Studentt檢驗評估P引咮美辛謙發(fā)的異常。使用普通單向ANOVA或非參數(shù)Kruskal-WillisANOVA，隨后使用用于多重比較的Bonferroni或非參數(shù)Dunn檢驗比較奧美拉唑，替加色羅，組合處理或載體對P引咮美辛處理的大鼠的作用，在p<0.05時認為差別是顯著的。2.結(jié)果2.1對吲哚美辛誘發(fā)的胃粘膜損傷的保護作用施用吲哚美辛6h后，在腺胃部中沿著粘膜n面檢測到胃潰瘍但在胃底區(qū)域中沒有檢測到。潰瘍指數(shù)的平均值如圖1所示。相比于未用藥物處理的大鼠，作為中性粒細胞浸潤標記而測量的粘膜MPO活性在用丐l咮美辛處理大鼠的腺胃中顯著提高(圖1B)。用替加色羅，奧美拉唑或兩種藥物的組合預處理的大鼠相比于只用載體處理的大鼠顯著降低胃損傷的形成。然而，盡管潰瘍指數(shù)顯著降低，接受奧美拉唑和替加色羅處理的大鼠中仍然存在出血性損傷。相反，單獨施用奧美拉唑和替加色羅或組合施用兩者進^f亍預處理，將MPO活性降至與未用藥物處理的動物沒有顯著差別的水平。在單獨施用奧美拉唑和替加色羅或組合施用兩者進行預處理的組中所獲得的MPO水平之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著差別。2.2.對吲咪美辛誘發(fā)的胃肌肉功能障礙的保護作用2.2.1.對KC1的過強收縮性反應竇性平滑肌的自發(fā)性收縮活性的特征為具有產(chǎn)生頻率為每分鐘4-6次的時相性收縮的低基礎性質(zhì)。暴露于高KC1誘發(fā)分離自胃竇的所有環(huán)形肌條的緊張性收縮，然而，相比于未用藥物處理的大鼠，在接受栽體預處理的，分離自吲哚美辛誘導的大鼠的條中KCl-誘發(fā)的最大收縮幅度顯著更高(p<0.01)。單獨施用替加色羅和奧美拉唑顯示出防止產(chǎn)生對KC1的過強收縮反應的傾向，然而，兩種藥物的作用相比于載體都沒有達到統(tǒng)計學顯著性。只有在組合施用替加色羅和奧美拉唑時，相比于載體處理的動物中的反應，KC1誘發(fā)的收縮幅度明顯更低(圖2)。2.2.2.對卡巴膽堿的過強收縮性反應從吲味美辛處理的和未用藥物處理的大鼠的胃竇分離的環(huán)形肌條以濃度依賴型收縮方式對加入到浴溶液中的濃度增加的卡巴膽堿(1nM-10mM)進行反應。濃度反應曲線的比較顯示來自吲哚美辛處理的、接收載體大鼠的肌條相比于來自未用藥物處理的大鼠的肌條，其收縮反應幅度顯著增加(圖3A)。竇肌反應性的增加并未顯示出對毒萆堿受體激動劑敏感性的顯著改變，而在未用藥物處理的和丐l哚美辛處理的大鼠中具有相似的ECso值(未用藥物處理的大鼠logEC5o=6.95，95%CL-7.38至-6.51，Hill斜率為1.07對載體預處理的接收P引哚美辛的大鼠logEC5o=-7.32，95%CL-7.62至-7.01，Hill斜率為1.11)。相比于載體的作用，用替加色羅和奧美拉唑組合預處理大鼠導致卡巴膽堿誘導的最大收縮顯著衰減(圖3B)。相比而言，替加色羅或奧美拉唑單獨施用的作用與載體的作用沒有顯著區(qū)別。2.2.3.對5-HT的過強收縮性反應未用藥物處理的或吲咮美辛處理的大鼠的竇平滑肌條以濃度依賴型收縮對施用于浴溶液中的5-HT反應。未用藥物處理的大鼠的肌肉條反應的收縮幅度顯著地(p<0.05)低于經(jīng)過吲咮美辛處理，接收載體的大鼠的幅度。然而，對5-HT的濃M應曲線沒有顯著改變(在未用藥物處理的大鼠中為logEC50=6.299,95%CL-7.097至-5.776，Hill斜率為0.48對logEC50=6.839，95%CL-8.028至-5.805,Hill斜率為0.65)(圖4A)。與載體的效果相比，單獨用替加色羅預處理大鼠或替加色羅與奧美拉唑組合給藥處理大鼠引起了對5HT反應最大幅度的顯著降低。相比而言，奧美拉唑的反應沒有顯著區(qū)別。2.2.4.對腸碎申經(jīng)的EFS的過強收縮性反應施加l-15Hz頻率的EFS誘發(fā)頻率依賴型反應，特征為自發(fā)性活動的初始抑制或低幅度松弛，之后為顯著收縮。抑制性反應和興奮性反應均可由通過向浴溶液中加入lpM河豚毒素而終止，說明EFS誘發(fā)的反應是神經(jīng)原性的。在分離自未用藥物處理的大鼠的肌肉中，EFS誘發(fā)的收縮反應增加與刺激頻率成比例。未用藥物處理的大鼠與用吲咮美辛處理的動物的肌條中經(jīng)EFS誘發(fā)的收縮幅度之間的比^J^明在用載體處理的巧l哚美辛處理大鼠中，幅度顯著提高(圖5)。另外，這些處理對低頻率刺激具有高幅度收縮的應答，同時隨著EFS頻率的增加并未顯現(xiàn)出收縮反應的線性增加(表1,斜率未與0顯著分開)。通過比較由頻率響應數(shù)據(jù)的線性回歸所得的結(jié)果可以評估出替加色羅和奧美拉唑在抵抗P引咮美辛誘發(fā)的對EFS的過強收縮反應中的保護作用(圖6)。用替加色羅或替加色羅和奧美拉唑組合預處理大鼠可以防止對EFS的收縮反應的增加，并保持線性頻率響應關(guān)系(表1)。單獨用奧美拉唑可以保持線性頻率響應關(guān)系，但也能夠防止收縮反應幅度的增長(圖6)。表l.替加色羅和奧美拉唑?qū)Ω]肌肉條中由EFS(0.5ms,1-15Hz)誘發(fā)的收縮反應的線性頻率響應關(guān)系的作用回歸分析未用藥物處理的大鼠吲哚美辛處理的大鼠載體替加色羅奧美拉唑奧美拉唑和替加色羅斜率72.3±5.125.5±2.851.9±5.178.8±9.583.7±4.3R20.990.250.980.970.99F345.50.68102.667.8379.9P(與0的偏差)0.0030.49(ii.s.)0.0090.010.002來自每組5-6只大鼠的數(shù)據(jù)的回歸分析，斜率是平均值士SEM。29表2總結(jié)了替加色羅、奧美拉唑或兩者組合使用在抵抗吲咪美辛誘發(fā)的胃異常M中的保護作用。吲哚美辛劇烈胃內(nèi)給藥引發(fā)的大鼠胃損傷的特征是腺胃部的胃粘膜潰瘍和炎癥，對高KC1,卡巴膽堿，5-HT和EFS的過強收縮反應。如表2所示，用替加色羅和奧美拉唑組合處理降低了丐l咮美辛誘發(fā)的潰瘍和粘膜炎癥，并減弱了平滑肌過強收縮的t艮，而單獨用奧美拉唑處理只對觀察到的異常的一部^作用而并非全部。表2.單獨施用替加色羅和奧美拉唑以及組合施用兩者在防止由-引咮美辛誘發(fā)的胃粘膜損傷和竇肌肉過強收縮發(fā)展中的能力<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>權(quán)利要求1一種藥物組合物，包括替加色羅和質(zhì)子泵抑制劑。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和來明拉唑。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。4.一種對需要治療或預防胃損傷的受試者進^f于治療或預防的方法，包括向受試者施用有效量的替加色羅。5.權(quán)利要求4的方法，其中該胃損傷與NSAID施用相關(guān)。6.權(quán)利要求4的方法，其中替加色羅與質(zhì)子泵抑制劑組合施用。7.權(quán)利要求6的方法，其中該質(zhì)子泵抑制劑選自奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和來明拉唑。8.權(quán)利要求6的方法，其中該質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑。9.權(quán)利要求6的方法，其中首先施用替加色羅，隨后施用質(zhì)子泵抑制劑。10.權(quán)利要求6的方法，其中首先施用質(zhì)子泵抑制劑，隨后施用替加色羅。11.權(quán)利要求6的方法，其中同時施用替加色羅和質(zhì)子泵抑制劑。12.權(quán)利要求4的用途，其中胃損傷選自粘膜損傷、胃肌肉功能障礙、胃炎、胃糜爛、潰瘍和胃損害。13.—種治療受試者疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的包括NSAID和替加色羅的藥物組合物。14.4又利要求13的方法，其中NSAID選自水楊酸、阿司匹林、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉溱、柳氮磺吡啶、對乙酰氨基酚、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、吲咮美辛、，，比羅昔康、塞來考昔、,米考昔和羅非考昔。15.權(quán)利要求13的方法，其中炎癥選自發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、哮喘、支氣管炎、經(jīng)期痙攣、腱炎、粘液嚢炎、皮膚炎性病癥、胃腸道病癥、腸易激惹綜合征、功能性消化不良、血管病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動脈外膜炎、曱狀腺炎、再生障礙性貧血、霍奇金病、硬皮癥、風濕熱、重癥肌無力、結(jié)節(jié)病、腎病綜合征、貝赫切特綜合征、多肌炎、過敏癥、結(jié)膜炎、齦炎、損傷后腫脹和心肌缺血。16.權(quán)利要求15的方法，其中關(guān)節(jié)炎選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎和幼年關(guān)節(jié)炎。17.權(quán)利要求13的方法，其中疼痛選自經(jīng)痛、腰痛、頸痛、骨痛、產(chǎn)后痛、頭痛、偏頭痛相關(guān)疼痛、牙痛、扭傷、過勞、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)變性病、痛風、強直性脊推炎、粘液嚢炎、包括輻射和腐蝕性化學損傷，曬傷的燒傷、骨折、免疫和自身免疫病、細胞的腫瘤性轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移性腫瘤生長以及外科和牙科術(shù)后疼痛。18.—種對需要治療粘膜損傷和/或胃肌肉功能障礙的受試者進行治療的方法，包括向受試者施用有效量的替加色羅。19.權(quán)利要求18的方法，其中替加色羅與奧美拉唑組合施用。20.權(quán)利要求18的方法，其中受試者是人。全文摘要本發(fā)明涉及治療、預防和/或控制受試者的胃損傷，例如NSAID-誘發(fā)的胃損傷的方法，包括向受試者單獨施用替加色羅或組合施用替加色羅和質(zhì)子泵抑制劑。還提供用于本發(fā)明方法中的組合物和藥盒。文檔編號A61K31/19GK101466368SQ200780022230公開日2009年6月24日申請日期2007年6月13日優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日發(fā)明者D·L·伊爾內(nèi)斯特申請人:諾瓦提斯公司