專利名稱：用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的肽類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類肽化合物用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài) (refractory status epilepticus， SE)或相關(guān)病癥的用途。
特別地，本發(fā)明涉及一類肽化合物和用于治療SE的藥物如苯二 氮雜罩類、抗驚厥藥或巴比妥類，尤其是苯二氮雜罩類的組合用于治 療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和與難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)的病癥，如癲 癇發(fā)生或由難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的癲癇發(fā)生的用途。
背景技術(shù)：
美國專利第5，378，729號(hào)描述了肽類化合物，其表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系 統(tǒng)(CNS)活性并且可用于治療癲癇、神經(jīng)性焦慮、精神病和失眠。EP1 541 138描述了克用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的肽類化合物。然而，這些專 利沒有一篇描述了這些化合物用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和相 關(guān)病癥，如癲癇發(fā)生或由難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的癲癇發(fā)生的用途。
癲癇發(fā)作是與導(dǎo)致行為或意識(shí)改變的過度神經(jīng)元活性相關(guān)的陣發(fā) 性腦功能障礙的結(jié)果。癲癇代表兩種或更多種非激發(fā)的癲癇發(fā)作的復(fù) 發(fā)并表示一種慢性腦部疾患。約0.5%的人群患有癲癇，并且至多10% 的人群在他們的 一生中將遭受至少一次癲癇發(fā)作。
癲癇發(fā)作有兩種主要類型部分性或局部性癲癇發(fā)作，其起源于 腦中的部位，但可在事件的過程中擴(kuò)展；以及全身性癲癇發(fā)作，其可 同時(shí)影響兩個(gè)大腦半球。部分性癲癇發(fā)作以多種方式(意識(shí)錯(cuò)亂、自動(dòng)軀體運(yùn)動(dòng)、幻覺等)表現(xiàn)，這取決于其影響的大腦區(qū)域，并且如果它們 在大腦中擴(kuò)展，可以全身性強(qiáng)直-陣享事件(驚厥)終止。復(fù)雜的部分性 癲癇發(fā)為一類源于顳葉的部分性癲癇發(fā)作，且其特征是意識(shí)損傷，經(jīng) 常先有幻覺先兆。如果部分性癲癇發(fā)作在腦中擴(kuò)展，其可終止為全身
性癲癇發(fā)作，例如強(qiáng)直-陣攣性驚厥。全身性癲癇發(fā)作有多種類型驚 厥性(強(qiáng)直-陣攣、強(qiáng)直、陣攣性、肌陣攣)和非驚厥性(失神、失張力)。 通常，所有類型的癲癇發(fā)作均持續(xù)至多幾分鐘，通常少于5分鐘。驚 厥性癲癇發(fā)作，特別是強(qiáng)直-陣車事件，通常導(dǎo)致意識(shí)損傷。
目前，將癲癇持續(xù)狀態(tài)定義為持續(xù)30分鐘或更長時(shí)間的癲癇發(fā) 作，或發(fā)生30分鐘或更長時(shí)間的一系列連續(xù)癲癇發(fā)作，在此期間受試 者沒有完全恢復(fù)意識(shí)。然而，許多臨床醫(yī)師和許多近期主要的研究論 文認(rèn)為如果患者癲癇發(fā)作持續(xù)超過5分鐘，則該患者處于癲癇持續(xù)狀 態(tài)。
對(duì)于本申請(qǐng)的目的，SE將被理解為意指任何癲癇事件，其中全身 性或部分性癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過5分鐘，或其中在超過5分鐘的時(shí) 期間發(fā)生一系列全身性或部分性癲癇發(fā)作，在此期間在癲癇發(fā)作之間 沒有完全恢復(fù)意識(shí)。
癲癇持續(xù)狀態(tài)有兩種主要類型全身性(驚厥性和非驚厥性)和局 部性。全身驚厥性狀態(tài)是最嚴(yán)重的類型并且拌有高發(fā)病率和死亡率。 癲癇持續(xù)狀態(tài)可發(fā)生在先前診斷為癲癇的患者中。然而，狀態(tài)更頻繁 地發(fā)生在先前沒有癲癇的受試者中并且狀態(tài)的發(fā)生經(jīng)常與嚴(yán)重和急性 腦疾病(例如，腦炎或中風(fēng))有關(guān)。除此之外，包括低血糖、高熱、藥 物過量或者酒精或藥物戒斷的各種狀況可能是SE的原因。因此，例
如在復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的模型中或在具有復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的患 者中，化合物或組合的抗驚厥活性不一定預(yù)示著對(duì)抗SE的活性。SE
不4旦是一種威脅生命的疾病而且引起神經(jīng)元細(xì)胞丟失和癲癇發(fā)生。
癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥表示急癥，并且優(yōu)選使用靜脈內(nèi)藥物治 療進(jìn)行藥理學(xué)治療。目前用于初始治療的藥物包括靜脈內(nèi)用的苯二氮 雜罩類(例如地西洋或勞拉西泮)、抗驚厥藥(例如苯妥英、磷苯妥英或丙戊酸)和巴比妥類(例如苯巴比妥)。也使用靜脈內(nèi)丙戊酸。還可使用
直腸或肌內(nèi)給藥途徑。盡管這些為一線治療，但有超過40%的受試者 沒有反應(yīng)。在這些情況下，例如由戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚、高劑 量咪達(dá)唑侖或其他苯二氮雜罩類誘導(dǎo)的藥理昏迷是需要治療狀態(tài)。
最近的基于群體的研究顯示成人中癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的急性死亡 率為27%,并且有一種共識(shí)認(rèn)為使用的常規(guī)藥物不能令人滿意。雖然 如果在癲癇持續(xù)狀態(tài)過程很早期給予，它們作用相對(duì)良好，但是如果 在癲癇發(fā)作持續(xù)超過半小時(shí)它們就很快喪失其功效。巴比妥類和其它 GABA能藥物從未變得完全無效，但可能需要如此高的劑量以至于毒 副作用妨礙了完全有效的治療。例如在動(dòng)物模型中，苯二氮雜罩類的 效能在自持癲癇持續(xù)狀態(tài)的30分鐘內(nèi)可減少20倍。其它抗驚厥藥， 如苯妥英也會(huì)喪失效能，但更慢。因此，在當(dāng)前治療癲癇持續(xù)狀態(tài)中， 早期開始抗驚厥藥是關(guān)鍵并且避免其長時(shí)程后果，例如神經(jīng)元細(xì)胞丟 失和癲癇發(fā)生(關(guān)于綜述，參見Chen JW， Wasterlain CG， Lancet Neurol 2006,5:246-56)。
尚未建立如本文中所定義的難治性SE的最佳治療及其后果的預(yù)防。
癲癇持續(xù)狀態(tài)后癲癇的發(fā)病率較單純性'正常，癲癇發(fā)作后的癲癇 發(fā)病率高3倍，這表明癲癇持續(xù)狀態(tài)是高致癲癇的(參見Chen和 Wasterlain Lancet Neurology 2006)。迄今為止還沒有藥物顯示抑制在 人類中癲癇持續(xù)狀態(tài)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)生。
最頻繁使用的是例如施用咪達(dá)唑侖(參見Claassen等人， Neurology 57 (2001)， 1036-1042)、異丙酚或戊巴比妥(Stecker等人， Epilepsia 39 (1998)， 18-26)?；谟蒀laassen等人(Epilepsia 43 (2002)， 146-153)文獻(xiàn)綜述的難治性SE患者對(duì)用咪達(dá)唑侖、異丙酚或戊巴比妥 治療的反應(yīng)的薈萃分析揭示低治療失敗，但是對(duì)于戊巴比妥有低血壓 的高發(fā)病率，對(duì)于咪達(dá)唑侖有大量的突破性癲癇發(fā)作以及對(duì)于所有治 療有類似的大量的停藥性癲癇發(fā)作。因此，對(duì)于難治性SE的進(jìn)一步 治療選擇存在未滿足的需求。雖然癲癇發(fā)作是癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)的常見癥狀，但是癲癇持續(xù) 狀態(tài)卻頻繁發(fā)生在未患有癲癇的受試者中。各種其他疾病如中風(fēng)、腦 外傷或腦炎或各種病癥象低血糖、高熱、藥物過量或者酒精或藥物停 用可能是癲癇持續(xù)狀態(tài)的原因。因此，在復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的模型 中或在患有復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作的患者中，抗驚厥活性不一定預(yù)示著 對(duì)抗癲癇持續(xù)狀態(tài)的活性。
認(rèn)為現(xiàn)有的抗癲癇藥物通過多種作用機(jī)制起作用，所述機(jī)制包括
例如通過與電壓門控鈉、4丐或鉀通道相互作用改變神經(jīng)元沖動(dòng)傳播， 或者通過加強(qiáng)抑制性GABA (Y-氨基丁酸)系統(tǒng)或通過抑制興奮性谷氨 酸系統(tǒng)影響神經(jīng)傳遞。
(R)-2-乙酰氨基-N-千基J-甲氧基丙酰胺(拉考沙胺，以前稱為 SPM 927或harkoseride)是最初合成為抗驚厥藥的功能化氨基酸。當(dāng) 在一些抗驚厥動(dòng)物模型中評(píng)價(jià)時(shí)，拉考沙胺與其它臨床有效的抗驚厥 藥(苯妥英、卡馬西平)相比似乎作用更強(qiáng)和有效。
拉考沙胺是本文中式(i)、 (n)或/和(ni)包含的一類化合物的代表， 其通常具有優(yōu)良的耐受性。因此，特別是由于無法接受的不良副作用
的風(fēng)險(xiǎn)，通過增加常規(guī)抗癲癇藥的劑量不能克服SE的難治性屬性，
本發(fā)明方法可能是有利的。
發(fā)明內(nèi)容
尚無報(bào)道式(i)、 (n)或/和(in)化合物用于治療難治性癲癇持續(xù)狀 態(tài)的用途。因此，本發(fā)明涉及式(i)、 (n)或/和(iii)化合物在制備用于 預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇病癥，特別是難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或 /和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)的病癥的藥物組合物中的用途。
而且，提供一種在受試者中治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和相關(guān)病 癥的方法，該方法包括向受試者施用至少一種式(i)、 (n)或/和(ni)化 合物。
癲癇持續(xù)狀態(tài)，包括難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的長時(shí)程后果為神經(jīng)元 損傷，例如海馬中的細(xì)胞丟失和癲癇發(fā)生，即在首次癲癇持續(xù)狀態(tài)事件后的數(shù)月到數(shù)年發(fā)生的自發(fā)性癲癇發(fā)作。
本文使用的"與癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)的病癥"或"與難治性癲癇持續(xù) 狀態(tài)相關(guān)的病癥"包括癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的病癥，例如癲癇發(fā)生或神經(jīng) 元細(xì)胞丟失。本文使用的"癲癇發(fā)生"包括癲癇的發(fā)展，如慢性癲癇， 或如本文所描述的癲癇病癥。
令人意外地發(fā)現(xiàn)，在穿質(zhì)通路(perforant path )刺激的大鼠中自 持性癲癇持續(xù)狀態(tài)(SSSE)發(fā)生后40分鐘施用拉考沙胺(50 mg/kg)使癲 癇發(fā)作頻率和累積癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間減少40%。 6個(gè)月后，發(fā)展為慢 性癲癇的大鼠百分比從100%減少到30%。類似地，6個(gè)月后每周的 癲癇發(fā)作次數(shù)減少60%。 SSSE誘導(dǎo)后6個(gè)月，載體處理的動(dòng)物100% 發(fā)展為每周平均癲癇發(fā)作110次的自發(fā)復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作。用拉考沙胺 (30-50 mg/kg)治療后，僅30%的大鼠發(fā)展為自發(fā)復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作并且 癲癇發(fā)作頻率減少60%。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示在該模型中自持性癲癇持續(xù)狀 態(tài)在癲癇持續(xù)狀態(tài)'的前10分鐘內(nèi)對(duì)用苯二氮雜罩類或乙內(nèi)酰脲類(苯 妥英和磷苯妥英)的治療是有反應(yīng)的，但稍后變得對(duì)抗這些藥物 (Mazarati等人1999， Neurosci. Lett. 265: 187-190)。
在SE的大鼠鋰/毛果蕓香堿模型中，在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后10分 鐘用拉考沙胺治療(50 mg/kg)仍然導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)型癲癇發(fā)作癥狀減少，而 常規(guī)抗-狀態(tài)藥物完全無效。雖然常規(guī)抗-狀態(tài)藥物例如苯二氮雜罩類無 效，但令人意外地的是，在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后10分鐘施用的50 mg/kg拉考沙胺和癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后15分鐘施用的20 mg/kg地西 泮聯(lián)合優(yōu)于單獨(dú)施用拉考沙胺，由于通過該聯(lián)合治療在所有大鼠中實(shí) 現(xiàn)了癲癇發(fā)作的完全控制。
從這些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中，得出如下結(jié)論本發(fā)明化合物，特別是拉考 沙胺，或本發(fā)明化合物，特別是拉考沙胺與用于治療SE的其他藥物， 例如苯二氮雜罩類、抗驚厥藥或巴比妥類，特別是苯二氮雜罩類如地 西浮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、氯硝西泮、氯拉罩酸或/和氯巴占的組合， 適用于治療持久的癲癇持續(xù)狀態(tài)，所述癲癇持續(xù)狀態(tài)已變得難治，或 者在其持續(xù)過程中它是難治的或變得難治。本發(fā)明式(i)、 (n)或/和(ni)化合物，特別是拉考沙胺，具有良好 的耐受性，這是優(yōu)于其它通常使用的治療難治性癲癇病癥如難治性癲 癇持續(xù)狀態(tài)的治療劑的優(yōu)點(diǎn)。
不受理論限制，式(i)、 (n)或/和(ni)化合物的作用模式不同于普 通抗癲癇藥。本發(fā)明化合物以與其它已知的抗癲癇藥相當(dāng)?shù)姆绞讲挥?br>
響離子通道，而加強(qiáng)了 GABA-誘導(dǎo)的電流，但是沒有觀察到與任何已 知GABA受體亞型直接的相互作用。減弱了谷氨酸誘導(dǎo)的電流，但所 述化合物不與任何已知的谷氨酸受體亞型直接相互作用。
本文所用的"癲癇病癥"是指一種疾病狀態(tài)，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、 癲癇發(fā)作、反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作。
本文所用的"難治性癲癇病癥"是指一種疾病狀態(tài)，包括癲癇持續(xù) 狀態(tài)、癲癇發(fā)作、反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作，其至少對(duì)在 癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和癲癇的治療中使用的一種或多種藥物部分耐受或
基本耐受。特別地，這些藥物不同于本文定義的式i、 n或/和ni化
合物。更特別的，它涉及一種疾病狀態(tài)，其對(duì)至少一種選自苯二氮雜罩 類、巴比妥類和不同于本文定義的式I、 II或/和III化合物的抗驚厥 藥的藥物部分耐受或基本耐受，所述抗驚厥藥特別地選自地西泮、勞 拉西泮、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡 西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、 異丙酚及其藥學(xué)上可接受的鹽。
具體患者中難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥可事先存在，或可由 癲癇持續(xù)狀態(tài)的持續(xù)引起。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，難治性癲癇病癥包括癲癇持續(xù)狀態(tài)、 癲癇發(fā)作、反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作，由于它的持續(xù)時(shí)間
至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、 至少約45分鐘或至少約60分鐘，優(yōu)選至少約30分鐘、至少約45分 鐘或至少約60分鐘，其已經(jīng)變得至少部分不應(yīng)。
在某些實(shí)施方案中，通過本發(fā)明方法治療的SE最初對(duì)治療本文 所描述的癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和癲癇中所使用的 一種或多種藥物治療是有反應(yīng)的，但是當(dāng)它持續(xù)至少約IO分鐘，例如至少約15分鐘、至少 約20分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘時(shí)變得 至少部分不應(yīng)。
本發(fā)明化合物，特別是拉考沙胺，可用于難治性病癥的一線治療， 所述難治性病癥由于如上述所定義的疾病狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間被認(rèn)為是難 治的。更具體地，本發(fā)明藥物組合物適合用于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或 相關(guān)病癥的一線治療。
本發(fā)明化合物還可用于難治性病癥的二線治療，其中治療耐受性 在先前的治療中已經(jīng)變得明顯，特別是在用苯二氮雜罩類、巴比妥類 和不同于本發(fā)明化合物的抗驚厥藥，特別是苯妥英、磷苯妥英和丙戊 酸鹽的治療中。更具體地，本發(fā)明藥物組合物適用于難治性癲癇持續(xù) 狀態(tài)或相關(guān)病癥的二線治療。
難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)中的癲癇發(fā)作可為局部性癲癇發(fā)作或/和全 身性癲癇發(fā)作。全身性癲癇發(fā)作可為驚厥性全身癲癇發(fā)作，如強(qiáng)直-陣攣、強(qiáng)直、陣攣或肌陣攣性癲癇發(fā)作，或可為非驚厥性癲癇發(fā)作， 如失神或無張力性癲癇發(fā)作。通常，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)包括至少部 分意識(shí)喪失。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥包括 局部性癲癇發(fā)作或/和全身性癲癇發(fā)作。在另一個(gè)實(shí)施方案中，難治性 癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥包括驚厥性癲癇發(fā)作，如強(qiáng)直-陣攣、強(qiáng)直、 陣攣或肌陣攣性癲癇發(fā)作，或/和非驚厥性癲癇發(fā)作，如失神或無張力 性癲癇發(fā)作。
在再另一個(gè)實(shí)施方案中，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥包括急 性反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作。
本發(fā)明的再另一方面為藥物組合物，其包含至少一種如本文中所
定義的式i、 n或/和ni化合物，優(yōu)選拉考沙胺，用于預(yù)防、減輕或/ 和治療難治性癲癇病癥如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥。
如上述討論，令人意外地發(fā)現(xiàn)在癲癇持續(xù)狀態(tài)動(dòng)物模型中癲癇持 續(xù)狀態(tài)開始后15分鐘施用的拉考沙胺和地西泮的組合優(yōu)于單獨(dú)施用
17拉考沙胺，由于通過該聯(lián)合治療在所有大鼠中實(shí)現(xiàn)了癲癇發(fā)作的完全 控制。發(fā)現(xiàn)在這一點(diǎn)上及時(shí)單獨(dú)施用地西洋是無效的。因此，式I、 II 或/和III化合物還可與其它活性劑例如抗癲癇藥，特別是苯二氮雜罩 類藥物一起施用。
本發(fā)明的另一方面為藥物組合物，其包含
(a) 至少一種如本文中所定義的式i、 n或/和in化合物，優(yōu)選拉
考沙胺，以及
(b) 至少一種其它活性劑，例如苯二氮雜罩類，優(yōu)選地西泮、勞拉 西泮、咪達(dá)唑侖、氯硝西泮、氯拉罩酸或/和氯巴占。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述其它活性劑為抗癲癇藥，例如包含 至少一種苯二氮雜罩類、巴比妥類和/或除式(i)化合物以外的抗驚厥藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包括以下具體組合之一拉考沙 胺和地西泮、拉考沙胺和勞拉西泮、或拉考沙胺和咪達(dá)唑侖。在這個(gè) 實(shí)施方案中，(a)化合物為拉考沙胺并且(b)化合物為地西泮、勞拉西泮 或咪達(dá)唑侖。
本文所用的"苯二氮雜罩類"包括用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的任何苯 二氮雜罩類，包括地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、氯硝西泮、氯拉罩酸 和氯巴占。優(yōu)選的苯二氮雜罩類為地西泮、勞拉西泮或/和咪達(dá)唑侖。 另外的抗癲癇劑還包括抗驚厥藥或/和巴比妥類。
上述所定義的包含藥物(a)和(b)的組合的藥物組合物對(duì)預(yù)防、減輕 或/和治療上述所定義的任何癲癇病癥，特別是難治性病癥是有益的。
通過本實(shí)施方案的方法可治療的難治性癲癇病癥不僅包括上述所 定義的難治性SE，而且包括對(duì)用抗癲癇藥物如苯二氮雜罩類、巴比妥 類和/或不同于式(I)化合物的抗驚厥藥的治療至少部分耐受或基本耐 受的癲癇發(fā)作，反復(fù)性癲癇發(fā)作和叢集性癲癇發(fā)作，包括不一定涉及 意識(shí)喪失的癲癇發(fā)作。
本發(fā)明的再另一方面為至少一種如本文中所定義的式I、 II或/和 III化合物，特別是拉考沙胺在制備用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)
18生的藥物組合物中的用途。在該用途中，"癲癇發(fā)生"包括如本文所描 述的癲癇發(fā)生的所有實(shí)施方案。
本發(fā)明的再另一方面為一種預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的方 法，該方法包括向需要的受試者施用至少一種如本文中所定義的式I、
n或/和in化合物，特別是拉考沙胺。在該方法中，"癲癇發(fā)生"包括 本文所描述的癲癇發(fā)生的所有實(shí)施方案。在一個(gè)實(shí)施方案中，癲癇發(fā) 生與癲癇持續(xù)狀態(tài)，如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的 方法包括施用其它活性劑，尤其是苯二氮雜罩類如地西泮、勞拉西泮 或/和咪達(dá)喳侖。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生 的方法中，所述至少一種如本文定義的式i、 n或/和in化合物，特 別是拉考沙胺在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后施用。在本發(fā)明的預(yù)防、減輕或/ 和治療癲癇發(fā)生的方法中，所述至少一種式i、 n或/和in化合物可
在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后至少約io分鐘或至少30分鐘施用。式I、 II 或/和III化合物特別是拉考沙胺，可以約50至約500毫克的劑量施用。
式i、 n或/和ni化合物，特別是拉考沙胺，可靜脈內(nèi)給藥。 式i、 n或/和ni化合物和其它的活性劑，例如苯二氮雜罩類可以 配制在一種藥物制劑(單個(gè)劑型)中用于同時(shí)施用，或可以配制在兩種
或更多種不同的制劑(單獨(dú)的劑型)中用于同時(shí)或/和相繼施用。在單獨(dú) 的劑型中兩種不同制劑可通過相同途徑或不同途徑施用。
單獨(dú)的劑型可任選是共同包裝的，例如在單個(gè)的外包裝內(nèi)的單個(gè) 容器或多個(gè)容器中，或者共同存在于單獨(dú)的包裝中("共同提供")。作 為共同包裝或共同提供的實(shí)例，考慮在單獨(dú)的容器中包含式i、 ii或/ 和in化合物和苯二氮雜罩類的藥劑盒。在另一個(gè)實(shí)例中，可單獨(dú)包裝 式i、 n或/和in化合物和其它活性劑，例如苯二氮雜罩類，并且可用 于彼此獨(dú)立銷售，但是共同銷售或共同推廣用于根據(jù)本發(fā)明的用途。 對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的用途，單獨(dú)的劑型也可單獨(dú)和獨(dú)立地給予患者。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含單個(gè)劑型，該單個(gè)劑型包舍至少一種式I、 II或/和III化合物和至少一種其它活性劑，例如苯二氮雜罩類。
另外，還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種式
i、 n或/和iii化合物，至少一種苯二氮雜罩類，以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物包含單獨(dú)的劑型，其包
含
(i) 包含至少一種式I、 11或/和III化合物的第一組合物，以及
(ii) 包含至少 一種其它活性劑例如苯二氮雜罩類的第二組合物。在本發(fā)明再另一個(gè)實(shí)施方案中，包含至少一種其它活性劑的笫二
組合物(ii)可以是可商購的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制備本發(fā)明藥物組合物施用于哺乳動(dòng)物，優(yōu)選用于人類。
本發(fā)明藥物組合物，特別是包含至少 一種本發(fā)明化合物和至少一種苯二氮雜罩類的組合物可制備用于在癲癇持續(xù)狀態(tài)或相關(guān)病癥發(fā)生
后至少約10分鐘、至少約15分鐘、至少約20分鐘、至少約40分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘，優(yōu)選至少約30分鐘、至少約45分鐘或至少約60分鐘施用。
本發(fā)明藥物組合物，特別是包含至少 一種本發(fā)明化合物和至少一種苯二氮雜罩類的組合物可制備用于向患有難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的患
者施用，其對(duì)在治療癲癇持續(xù)狀態(tài)中使用的藥物至少部分或基本耐受，所述藥物特別地選自地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三"秦、加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及其藥學(xué)上可接受的鹽。
可制備包含(a)至少 一種式(I) 、 (II)或/和(III)化合物和(b)至少 一種其它活性劑，例如苯二氮雜罩類的本發(fā)明藥物組合物，用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇持續(xù)狀態(tài)(包括難治性和非-難治性癲癇持續(xù)狀態(tài))或/和癩癇。
本發(fā)明再另 一方面是一種用于預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇病
20癥的方法，其中所述方法包括對(duì)需要的受試者施用至少一種式I、 II或/和III化合物，特別是拉考沙胺，任選與其它活性劑例如苯二氮雜罩類一起施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包含施用第二活性劑，特別
是選自以下的抗癲癇藥苯二氮雜罩類、巴比妥類和除式(I)化合物外
的抗驚厥劑。
本發(fā)明另一方面是一種用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇病癥的方法，其中所述方法包括以治療有效量對(duì)需要的受試者聯(lián)合施用至少一種式I、 H或/和III化合物，特別是拉考沙胺，以及苯二氮雜罩類，特別是地西泮、勞拉西泮或/和咪達(dá)唑侖。 一個(gè)實(shí)施方案包含聯(lián)合施用以下特定組合之一拉考沙胺和地西泮、拉考沙胺和勞拉西泮、或拉考沙胺和咪達(dá)哇侖。
根據(jù)上述任一個(gè)實(shí)施方案，示例性式(I)化合物是拉考沙胺，(R)-2-乙酰氨基-N-節(jié)基-3-曱氧基丙酰胺。
在本發(fā)明方法中，所述至少一種本發(fā)明化合物，單獨(dú)或與至少一種其它化合物，例如苯二氮雜罩類聯(lián)合，優(yōu)選在病癥發(fā)生后，例如，在病癥發(fā)生后約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約40分鐘、約45分鐘、約60分鐘或更多時(shí)間向需要的受試者施用。
術(shù)語"聯(lián)合施用"是指當(dāng)對(duì)受試者一起或分別施用時(shí)，多種藥物可以共同有效地給受試者帶來治療益處。該聯(lián)合施用也稱作"聯(lián)合"、"聯(lián)合治療"、"共同治療"、"輔助治療"或"附加治療"。例如， 一種藥物可能強(qiáng)化或增強(qiáng)另一種藥物的治療效果，或者減少另一種藥物的不良副作用，或一種或多種藥物能以較單獨(dú)使用時(shí)更低的劑量有效施用，或能提供比單獨(dú)使用時(shí)更大的治療益處，或者能補(bǔ)充地解決疾病或病癥的不同方面、癥狀或病原因素。
聯(lián)合給藥包括在需要的受試者中施用足以達(dá)到或/和維持治療有效的濃度，例如血漿濃度的量的所述藥物的組合。聯(lián)合給藥包括同時(shí)或/和相繼給藥。同時(shí)給藥包括施用作為單個(gè)組合物或作為不同組合物的所述藥物。相繼施用通常包括在至多約90分鐘的時(shí)間間隔內(nèi)，時(shí)間間隔例如至多約60、至多約45、至多約40、至多約30、至多約20、至多約IO或至多約5分鐘內(nèi)施用式(1)、 (ii)或(iii)化合物，例如拉考沙胺，以及第二活性劑。施用時(shí)間間隔可取決于藥物施用的劑型和途徑。可首先
施用式(i)、 (n)或(ni)化合物，例如拉考沙胺，或可首先施用第二活性劑。
如在本實(shí)施方案中，當(dāng)所述方法進(jìn)一步包含施用第二活性劑時(shí)，式(i)、 (ii)或(in)化合物例如拉考沙胺，以及第二活性劑例如苯二氮雜罩類，可以配制在一種藥物制劑(單個(gè)劑型)中用于同時(shí)施用，或可以配
用。單獨(dú)^劑型可通、:^相同途徑或通過不同途徑施用5。 ' ,'
單獨(dú)的劑型可任選是共同包裝的，例如在單個(gè)的外包裝內(nèi)的單一容器或多個(gè)容器中，或者共同存在于單獨(dú)的包裝中("共同存在")。作為共同包裝或共同存在的例子，考慮在單獨(dú)的容器中包含式(i)、 (ii)或(iii)化合物和苯二氮雜罩類的藥劑盒。在另一個(gè)實(shí)例中，可單獨(dú)包裝式(i)、 (ii)或(iii)化合物和苯二氮雜罩類，并且可用于互相獨(dú)立銷售，但是共同銷售或共同推廣用于根據(jù)本發(fā)明的用途。單獨(dú)的劑型也可單獨(dú)和獨(dú)立地給予患者，以用于根據(jù)本發(fā)明的用途。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，治療組合包含至少一種式(i)、 (ii)
或(in)化合物，例如拉考沙胺，以及至少一種苯二氮雜罩類。所述組合可用于治療對(duì)其應(yīng)答的任何醫(yī)學(xué)狀況，包括但不限于癲癇病癥如se，例如如上所述其中此類病癥是難治的或變得難治。
可聯(lián)合使用任何苯二氮雜革類，特別是具有抗癲癇活性的苯二氮雜罩類，如地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、氯硝西泮、氯拉罩酸和氯巴占中的一個(gè)或多個(gè)。
式(i)、 (n)或(ni)化合物例如拉考沙胺，以及苯二氮雜革類例如地西泮、勞拉西泮或咪達(dá)唑侖，克以治療有效的總量和相對(duì)量存在于組合中。例如，在包含拉考沙胺和地西泮的組合中，拉考沙胺可以提供約50至約500毫克劑量的量存在并且地西泮以提供約io至約ioo毫克劑量的量存在。
治療組合的每個(gè)成分可以適于想要的給藥途徑的藥物組合物提 供，例如作為可注射的組合物提供，其中靜脈內(nèi)給予成分。如上更完 全所述的，每個(gè)藥物組合物包含一種或多種輔料成分。所述苯二氮雜罩 類，例如可以可商購的藥物組合物的形式提供。
或者，式(I)、 (II)或(IH)化合物，例如拉考沙胺，以及苯二氮雜罩 類可以適合具體施用途徑的單個(gè)藥物組合物提供。
因此，在本發(fā)明的再另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包舍
(a) 至少一種式(I)、 (II)或(III)化合物，例如拉考沙胺；
(b) 至少一種苯二氮雜罩類，例如地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖、 氯硝西泮、氯拉罩酸和/或氯巴占；以及
(c) 至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。
本文所用的"藥學(xué)上可接受的輔料"包括本領(lǐng)域中熟知的用于藥物 活性物質(zhì)的任何和所有的上述提及的此類物質(zhì)，以及任何和所有的溶 劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑。任 何常規(guī)輔料除了與一種或兩種活性成分不相容的以外，其在本實(shí)施方 案的藥物組合物中的使用都被關(guān)注。除上文所述的那些成分外，可任 選存在一種或多種其它活性劑。
因?yàn)榘d癇持續(xù)狀態(tài)是緊急情況，需要立即施用式I、 II或/和III 化合物和任選的其它活性劑，例如苯二氮雜罩類。相繼施用包括在至 多5分鐘、至多IO分鐘、至多20分鐘、至多30分鐘、至多40分鐘、 至多60分鐘或至多90分鐘的時(shí)間間隔內(nèi)施用式I、 1I或/和III化合
物和其它活性劑。式I、 II或/和III化合物和其它活性劑的施用時(shí)間 間隔可取決于劑型?？墒紫仁┯檬絠、 n或/和in化合物，或可首先 施用其它活性劑。
本發(fā)明的化合物具有通式(i)
23，2
式(I)
其中
R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基 烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且R未被取代或被至少 一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；
R,是氫或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基烷基、烷 基雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，各自未被取代或被至少一 個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；
以及
R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、
芳基烷基、芳基、卣素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基、
環(huán)烷基烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基
團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；
Z是O、 S、 S(0)a、 NR4、 NRV PR4或者化學(xué)鍵；
Y是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卣素、雜環(huán)基、
雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)
或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是卣素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，
或者
ZY—起是NR4NR5R7、 NR4OR5、 ONR4R7、 OPR4R5、 PR4OR5、 SNR4R7 、 NR4SR7 、 SPR4R5 、 PR4SR7 、 NR4PR5R6 、 PR4NR5R7或 NR5R6R7、
A I!>A i
R，6是氫、烷基、烯基或炔基，且其可未被取代或被至少一個(gè)吸電
子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；
R4、 Rs和R6獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基或炔基，
24其中R4、 Rs和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至 少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且
R7是R6或COORs或COR8，該R7可未被取代或被至少一個(gè)吸電 子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；
Rs是氫或烷基或芳基烷基，并且所述芳基或烷基可未被取代或被 至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且
n是l-4;并且
a是l畫3
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)化合物具有通式(II)
H H H
I I I
——R, 式(II)
其中
Ar是芳基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè) 吸電子基團(tuán)取代，優(yōu)選卣素，更優(yōu)選氟；
R,是烷基，優(yōu)選包含l至3個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選甲基；以及
R3如本文中所定義
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)或/和(II)化合物具有通式(III)
式(m)
其中
R9是一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自氬、卣素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、曱酰基、羧基酰氨基、芳基、季銨、鹵代 烷基、芳基烷酰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二
烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷巰基和二硫化物；
R3選自氫、烷基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜環(huán)基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰 基；以及
R,是烷基，優(yōu)選包含1至3個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選甲基 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
用于本發(fā)明的化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳，并且可存在外 消旋形式和旋光活性形式。圍繞各個(gè)不對(duì)稱碳的構(gòu)型可以是D或L型。 現(xiàn)有技術(shù)已知，在Cahn-Prelog-Ingold命名體系中，圍繞手性碳原子 的構(gòu)型也可以描述成R或S。本發(fā)明也關(guān)注圍繞各個(gè)不對(duì)稱碳的所有 各種構(gòu)型，包括各種對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及外消旋混合物， 以及對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或兩者的混合物。
當(dāng)用于本文中時(shí)，盡管分子內(nèi)可存在其它手性中心，術(shù)語構(gòu)型具 體指代圍繞與R2和R3或H和R3連接的碳原子的構(gòu)型。因此，當(dāng)指 代特定構(gòu)型例如D或L時(shí)，應(yīng)該理解指的是與R2和R3或H和R3連 接的碳原子的D或L立體異構(gòu)體。然而，也包括存在于化合物中的其 它手性中心(如果有的話)的所有可能的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物涉及所有旋光異構(gòu)體，即本發(fā)明化合物是L-立體異 構(gòu)體或D-立體異構(gòu)體(在與112和R3或H和R3連接的碳原子處)。這 些立體異構(gòu)體可以L和D立體異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物凈皮 發(fā)現(xiàn)。優(yōu)選D立體異構(gòu)體。
優(yōu)選式(I)化合物是R構(gòu)型。還優(yōu)選式(II)化合物是R構(gòu)型。還優(yōu) 選式(III)化合物是R構(gòu)型。
優(yōu)選R構(gòu)型的式(I)、 (n)或/和(ni)化合物基本上是對(duì)映體純的。
本文所用的術(shù)語"基本上對(duì)映體純的"是指R對(duì)映異構(gòu)體的含量至少 99.5%。這相當(dāng)于對(duì)映體過量(ee)為99%。 R和S對(duì)映異構(gòu)體的各 自的量可通過手性柱色鐠法測(cè)定，例如通過具有"ChiralPak"作為手性固定相的HPLC法測(cè)定。
在一個(gè)實(shí)施方案中化合物，例如拉考沙胺基本上是對(duì)映體純的。
本文所用的術(shù)語"基本上對(duì)映體純的"是指具有至少88%,優(yōu)選至 少90%,更優(yōu)選至少95、 96、 97、 98或99%的對(duì)映體純度。
術(shù)語"烷基"(單獨(dú)或與其它術(shù)語聯(lián)合)是指直鏈或支鏈飽和烴基取 代基，優(yōu)選含1至約20個(gè)碳原子(d-C2(r烷基)、更優(yōu)選1至約8個(gè)碳 原子(d-CV烷基)、甚至更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子(d-C6-烷基)和最優(yōu) 選1至3個(gè)碳原子(d-(V烷基)。所述烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。此外，如果沒有另 外指出，烷基還包括至多全自化的卣代烷基，例如三氟曱基。
術(shù)語"烷氧基"(單獨(dú)或與其它術(shù)語聯(lián)合)是指-O-烷基且是指直鏈或 支鏈烷氧基取代基，優(yōu)選含l至約20個(gè)碳原子(CVC2o-烷氧基)，更優(yōu) 選1至約8個(gè)碳原子(d-Cs-烷氧基)，甚至更優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子 (d-CV烷氧基)和最優(yōu)選1至3個(gè)碳原子(d-CV烷氧基)。所述烷氧基 基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、 戊氧基、己氧基等。此外，如果沒有另外指出，烷氧基包括至多全卣 化的卣代烷氧基。
術(shù)語"烷氧基烷基"是指被至少一種烷氧基取代的烷基。所述烷氧 基烷基包括曱氧基曱基(-CH2-OCH3)基團(tuán)、甲氧基乙基 (-CHrCH2-OCH3)基團(tuán)、乙氧基甲基(- 12-0- 12(:113)基團(tuán)等。
術(shù)語"N-烷氧基氨基"是指被一個(gè)或兩個(gè)烷氧基取代的氨基，例如 -NH-N(OCH3)2。
術(shù)語"N-烷氧基-N-烷基氨基"是指被烷氧基和烷基取代的氨基，例 如畫N(CH3)(OCH3)、 N(CH3)(OCH2-CH3)等。
術(shù)語"N-烷氧羰基"是指被烷氧羰基取代的氨基，例如 -NH(C(0)-0-CH3)、 -NH(C(0)0-CH2-CH3)。
術(shù)語"芳基"，當(dāng)單獨(dú)使用或與其它術(shù)語聯(lián)合使用時(shí)，是指含6至 18個(gè)環(huán)碳原子(C6-ds-芳基)，優(yōu)選6至10個(gè)環(huán)碳原子(CVd。-芳基) 的芳香基團(tuán)，并且包括多核芳族化合物。所述芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、
27三環(huán)或多環(huán)，并且為稠環(huán)。當(dāng)用于本文中時(shí)，多核芳族化合物指的是
包括含10至18個(gè)環(huán)碳原子的雙環(huán)和三環(huán)稠合芳環(huán)系。芳基包括苯基 和多核芳族化合物，例如萘基、蒽基、菲基、奧基等。芳基還包括如 二茂鐵基基團(tuán)。芳基可未被取代或被吸電子或/和給電子基團(tuán)單取代或 多取代。優(yōu)選的芳基是苯基，其可未被取代或被吸電子或/和給電子基 團(tuán)單取代或多取代。
本文使用的術(shù)語"芳基烷基"，單獨(dú)或與其它術(shù)語聯(lián)合是指如本文 中所定義的帶有如本文中所定義的芳基取代基的烷基。優(yōu)選的芳基烷 基是芳基-Ci-C6-坑基、芳基-C1-C3-坑基、C6-Cio-芳基-坑基、CVCio-芳基-CVCV烷基、CVd。-芳基-CVC3-烷基。更優(yōu)選的芳基烷基是苯基
-d-C6-烷基和苯基-d-C3-烷基。甚至更優(yōu)選的芳基烷基包括，例如節(jié)
基、苯乙基、苯丙基、苯基異丙基、苯基丁基、二苯甲基、l，l-二苯
乙基、1，2-二苯乙基等。最優(yōu)選的是千基。
術(shù)語"烯基"(單獨(dú)或與其它術(shù)語聯(lián)合)是指含至少一種雙鍵并且優(yōu)
選含2至約20個(gè)碳原子(CVC2。-烯基)，更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(C2-CV 烯基)，且甚至更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子(C2-CV烯基)，最優(yōu)選2或3 個(gè)碳原子(QrC3-烯基)的直鏈或支鏈烯基取代基。所述烯基可為Z型 或E型。烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、 l-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-曱基-2-戊烯基、(E)-4-曱基-2-戊烯基、戊二烯基，例如l，3-或2，4-戊二烯基等。
術(shù)語"炔基"(單獨(dú)或與其它術(shù)語聯(lián)合)是指含至少一種三鍵并且優(yōu) 選含2至約20個(gè)碳原子(C2-C2(r炔基)，更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(C2-C8-炔基)，且甚至更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子(Q-C6-炔基)，最優(yōu)選2或3 個(gè)碳原子(CVC3-炔基)的直鏈或支鏈炔基取代基。所述炔基包括乙炔 基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。
術(shù)語"環(huán)烷基"，當(dāng)單獨(dú)使用或與其它術(shù)語聯(lián)合使用時(shí)，是指含3 至18個(gè)環(huán)碳原子(CVd8-環(huán)烷基)，優(yōu)選6至10個(gè)環(huán)碳原子(C3-d。-環(huán) 烷基)，更優(yōu)選3至6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基。所述環(huán)烷基可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，并且環(huán)可為稠合的。所述環(huán)烷基可為完全飽和的或 部分飽和的。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)庚烯 基、萘烷基、氫化茚滿基、茚滿基、蔚基、蒎烯基、金剛烷基等。所 述環(huán)烷基包括順式或反式。環(huán)烷基可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給 電子基團(tuán)單取代或多取代。所述取代基可在橋接二環(huán)環(huán)烷基的內(nèi)位或 外位上。
本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語結(jié)合使用的術(shù)語"環(huán)烷基烷基"，是指 如本文中所定義的烷基帶有如本文中所定義的環(huán)烷基取代基。優(yōu)選的 環(huán)烷基烷基為環(huán)烷基-d-CV烷基、環(huán)烷基-d-CV烷基、C6-d。-環(huán)烷基
-烷基、C6-C!。-環(huán)烷基-d-CV烷基、C6-CKr環(huán)烷基-d-Qr烷基。更優(yōu) 選的環(huán)烷基烷基選自環(huán)己基-d-C6-烷基和環(huán)己基-d-CV烷基。
術(shù)語"卣代"或"卣素"包括氟、氯、溴和碘。
前綴"卣代"表示與該前綴連接的取代基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的 鹵素基取代。例如，卣代烷基是指其中至少一種氫基被卣素基替代的 烷基取代基。卣代烷基的實(shí)例包括氯曱基、l-溴乙基、氟曱基、二氟 甲基、三氟曱基、l，l，l-三氟乙基等。進(jìn)一步舉例說明，"卣代烷氧基" 是指其中至少 一種氫基被閨素基替代的烷氧基取代基。卣代烷氧基取 代基的實(shí)例包括氯甲氧基、l-溴乙氧基、氟曱氧基、二氟曱氧基、三
氟曱氧基(也稱為"全氟曱氧基，，)、l，l，l，-三氟乙氧基等。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到， 如果取代基被超過一個(gè)卣素基取代，那些面素基可以是相同的或不同 的(除非另外說明)。
術(shù)語"吸電子"和"給電子"指的是取代基分別相對(duì)于氫而言吸電子 或給電子的能力，如果氫原子占據(jù)了分子內(nèi)的相同位置的話。這些術(shù)
語是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的，并由J. March, John Wiley和Sons討 論在Advanced Organic Chemistry, New York, NY， pp.16-18 (1985)
中，其中的討論通過引用并入本文。吸電子基團(tuán)包括囟素，包括溴、 氟、氯、碘；硝基，羧基，烯基，炔基，甲?；?，羧酰氨基，芳基， 季銨，囟代烷基，如三氟甲基、芳基烷?；⑼檠豸驶?。給電子基團(tuán)包括這些基團(tuán)如羥基，烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等；烷基，如 甲基、乙基等；氨基，烷氨基，二烷基氨基，芳氧基，如苯氧基、巰 基、烷硫基、烷巰基、二硫化物(烷基二硫基)等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員 將理解的是，上述取代基中的一些在不同的化學(xué)條件下可被看作是給 電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)。而且，本發(fā)明還關(guān)注選自上述基團(tuán)的取代基 的任意組合。
所述給電子基團(tuán)或/和吸電子基團(tuán)可獨(dú)立存在于式(l)、(ll)或/和(ni)
中的任一取代基中，例如在本文所定義的R、 Rp R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R，6、 R7、 R8、 R9或/和Rh)中。
所述至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)優(yōu)選獨(dú)立地 選自卣素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、 芳基、季銨、卣代烷基、芳基烷?；⒘u基、烷氧基、烷氧羰基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷疏基、烷巰基、二硫 化物、烷?；?、氨基烷基、芳酰基、氰基、磺?；嗧?、雜環(huán)基、 胍、锍鹽、烷巰基和烷基二硫基。
術(shù)語"石克化物"包含巰基、烷巰基和烷疏基，而術(shù)語二硫化物包含 烷基二硫基。
在本發(fā)明化合物中，所述至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電 子基團(tuán)更優(yōu)選獨(dú)立地選自囟素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲 酰基、羧基酰氨基、芳基、季銨、卣代烷基、芳基烷?；?、羥基、烷 氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷 硫基、烷巰基和二硫化物。
甚至更優(yōu)選，所述至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán) 選自囟素、d-CV烷基、CrCV烯基、C廣C6-炔基、硝基、羧基、曱酰 基、羧基酰氨基、C6-d。-芳基、季銨、Q-CV卣代烷基、C6-Cm-芳基、 CrCV烷酰基、羥基、C廣CV烷氧基、CVC6-烷氧羰基、氨基、c廣cv 烷氨基、C廣C6-二烷基氨基、C6-d。-芳氧基、巰基、d-CV烷硫基、 CrCV烷巰基和二^L化物。
甚至更優(yōu)選，所述吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)還可獨(dú)立地選自卣
30說明書第21/36頁
素、d-CV烷氧基、硝基、羧基、曱酰基、羧基酰氨基、季銨、羥基、 氨基、巰基和二-?；?。
最優(yōu)選的吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)獨(dú)立地選自卣素如氟，以及
d-cv烷氧基如甲氧基和乙氧基。
本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語"烷氧羰基"是指 -co-o-烷基，其中烷基如本文中所定義，考慮-co-o-基團(tuán)提供一個(gè)除
所述烷基的那些碳原子以外的碳原子。所述烷氧羰基優(yōu)選含2至約20 個(gè)碳原子(C2-C2。-烷氧羰基)，更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(C2-CV烷氧羰 基)，甚至更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子(C2-CV烷氧羰基)，且最優(yōu)選2至3 個(gè)碳原子(C2-CV烷氧羰基)。
本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語"烷酰基"，是指烷酰 基-CO-烷基，其中烷基如本文中所定義，考慮-CO-基團(tuán)提供一個(gè)除所 述烷基的那些碳原子以外的碳原子。所述烷?；鶅?yōu)選含2至約20個(gè)碳 原子(C2-C2。-烷?；?，更優(yōu)選2至約8個(gè)碳原子(CVC8-烷?；?，甚至 更優(yōu)選2至約6個(gè)碳原子(C2-CV烷?；?，且最優(yōu)選2至3個(gè)碳原子 (C2-CV烷?；?。所述烷?；蔀橹辨溁蛑ф?。所述烷?；?，例如 曱酰基、乙?；?、丙?；⒍□；惗□；⑹宥□；?、戊酰基和 己?；?。
本文中使用的，雜環(huán)基團(tuán)在環(huán)結(jié)構(gòu)中包含至少一個(gè)雜原子，優(yōu)選 一個(gè)、二個(gè)、三個(gè)或四個(gè)雜原子。所述至少一個(gè)雜原子可獨(dú)立地選自 硫、氮和氧。本發(fā)明關(guān)注的雜環(huán)基團(tuán)包括雜芳族化合物和飽和的和部 分飽和的雜環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)族化合物可為單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)或多環(huán) 且可為稠環(huán)。所述雜環(huán)族化合物還包括所謂的苯并雜環(huán)族化合物。雜 環(huán)基團(tuán)可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。 所述雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選包含至多18個(gè)環(huán)原子，以及至多總共17個(gè)環(huán)碳原
更優(yōu)選地，所述雜環(huán)基團(tuán)可獨(dú)立地選自5或6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)并 且可未被取代或被吸電子基團(tuán)或/和給電子基團(tuán)單取代或多取代。所述 雜環(huán)基團(tuán)還可更優(yōu)選獨(dú)立地選自呋喃基、瘞吩基、吡唑基、吡咯基、
31甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑 基、哌啶基、吡咯啉基、哌溱基、喹啉基、三唑基、四唑基、異*啉 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、 吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑
烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-曱基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧 啶基、吡溱基、吡啶基、環(huán)氧基、氮雜環(huán)丙烷基(aziridino)、氧雜環(huán)丁 烷基、氮雜環(huán)丁烷基、含氮雜環(huán)的N-氧化物，如吡啶基、吡溱基和嘧 啶基的N-氧化物等。甚至更優(yōu)選，所述雜環(huán)部分是前述為單環(huán)的那些 雜環(huán)類基團(tuán)。
所述雜環(huán)基還可更優(yōu)選地獨(dú)立地選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、P引咮基、噁唑基、甲基吡咯基、嗎啉基、 吡啶基、吡溱基、咪唑基、嘧啶基和噠溱基。特別優(yōu)選的雜環(huán)獨(dú)立地 選自呋喃基、嗯唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和噠溱基。 最優(yōu)選的雜環(huán)獨(dú)立地選自呋喃基、吡啶基和嗯唑基。
本發(fā)明化合物中的單環(huán)5-或6-元雜環(huán)雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選具有式(IV):
z、
G > 式(IV)
或其相應(yīng)的部分飽和或完全飽和形式，其中，n是0或l;以及 Rso是H、吸電子基團(tuán)或給電子基團(tuán)；
A、 E、 L、 J和G獨(dú)立地是CH,或選自N、 O、 S的雜原子；但 當(dāng)n是0時(shí)，G是CH，或選自NH、 O和S的雜原子，條件是A、 E、 L、 J和G中最多兩個(gè)是雜原子。
當(dāng)n是0時(shí)，以上雜芳基部分是5元環(huán)，而如果n是l，雜環(huán)部 分是6元單環(huán)雜環(huán)部分。如果式(IV)中描述的環(huán)包含氮環(huán)原子，那么N-氧化物形式也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當(dāng)112或R3是式(IV)的雜環(huán)時(shí)，它可通過環(huán)碳原子與主鏈鍵合。當(dāng)n是0時(shí)，R2或R3可另外通過氮環(huán)原子與主鏈鍵合。
本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語"雜環(huán)基烷基"，是指上述所定義的帶有上述所定義的雜環(huán)基取代基的烷基。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基是雜環(huán)基-d-CV烷基、雜環(huán)基-d-C3-烷基，其中所述雜環(huán)基可以是本文所定義的優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選的雜環(huán)基。
本文單獨(dú)使用或與其他術(shù)語聯(lián)合使用的術(shù)語"烷基雜環(huán)基"，是指如上所定義的帶有上述所定義的至少一種烷基取代基的雜環(huán)基。優(yōu)選的烷基雜環(huán)基是d-CV烷基-雜環(huán)基、d-CV烷基-雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可以是本文所定義的優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選的雜環(huán)基。
優(yōu)選的化合物是其中n是1的那些化合物，但二(11=2)、三0=3)和四肽(n-4)也考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在式(I)或/和(II)中，在代表R2或/和R3的ZY基團(tuán)中，Z可是O、S、 S(O)a，其中a是l-3、 NR4、 NR，6、 PR4或化學(xué)鍵；且Y可是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、卣素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基，并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，條件是當(dāng)Y是卣素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或
ZY—起可是NR4NR5R7、 NR4OR5、 ONR4R7、 OPR4Rs、 PR4OR5、SNR4R7 、 NR4SR7 、 SPR4R5 、 PR4SR7 、 NR4PR5R6 、 PR4NR5R7或N+R5R6R7、
A I) I J H
其中R4、 R5、 R，6、 R6、 R7如本文中所定義。
在式(I)或/和(II)中，代表R2或/和R3的ZY基團(tuán)可為羥基，烷氧
基例如甲氧基、乙氧基，芳氧基例如苯氧基；硫烷氧基例如疏甲氧基、
硫乙氧基；硫芳氧基例如硫苯氧基；氨基；垸基氨基，例如甲基氨基、
乙基氨基；芳基氨基例如苯胺基；二烷基氨基，例如二甲基氨基；三
烷基銨鹽，肼基；烷基肼基和芳基肼基例如N-甲基肼基、N-苯基肼基、烷氧羰基肼基、芳烷氧基羰基肼基、芳氧基羰基肼基；羥基氨基，例
如N-羥基氨基(-NH-OH)、烷氧基氨基[(NHORw)，其中R^是烷基、N-烷基羥基氨基[(NR^)OH，其中R!8是烷基、N-烷基-O-烷基羥基氨基即[N(R!8)OR,9，其中Ru和Rw獨(dú)立地是烷基I和0-羥氨基(-0-NH2);烷基酰氨基例如乙酰氨基；三氟乙酰氨基；烷氧基氨基(例如NH(OCH3);以及雜環(huán)氨基例如吡唑氨基。
在優(yōu)選的ZY基團(tuán)中，Z是O、 NR4或PRt; Y是氫或烷基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，
NR4C-R5 NR4C-OR5
ZY是NR4RsR 、 NR4OR5、 ONR4R7、 0或 O 。更優(yōu)選地，ZY是NR4OR5或ONR4R7。
另一個(gè)更優(yōu)選的ZY是N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-O-烷基羥氨基、O-烷基羥氨基、N-烷氧基-N-烷氨基、N-烷氧基氨基或N-烷氧羰基。
在式(I)中，R優(yōu)選是芳基或芳基烷基，更優(yōu)選R是芳基烷基，其中R未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。R可是苯基或節(jié)基，最優(yōu)選千基，其中R未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。如果R被取代，則R優(yōu)選在芳環(huán)上被取代。在此實(shí)施方案中，所述至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)優(yōu)選卣素，更優(yōu)選氟。
在式(I)、 (n)或/和(III)中，Ri是H或烷基。更優(yōu)選地，Ri是烷基，優(yōu)選包含1至6個(gè)碳原子，更優(yōu)選包含1至3個(gè)碳原子。最優(yōu)選所述&基團(tuán)是曱基。A可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。
另外，優(yōu)選R2和R3中一個(gè)是氫。更優(yōu)選R2是氫。在式(I)中R2的其它優(yōu)選部分是芳基如苯基、芳基烷基如千基和烷基。應(yīng)該理解R2的優(yōu)選基團(tuán)可未被取代或者被給電子或/和吸電子基團(tuán)單或多取代。優(yōu)選R2中所述至少一個(gè)吸電子或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)獨(dú)立地為烷氧基、N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-O-烷基羥氨基或O-烷基羥氨基，并且特別是曱氧基或乙氧基。
在式(i)、 (n)或/和(ni)中，&可是氫、未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基、未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或ZY。
優(yōu)選R3是氫、未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基、未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或ZY，其中Z是O、NR4或PRj; Y是氬或烷基；ZYANR4NR5R7、 NR4OR5、 ONR4R7、NR4C-R5 NFUC-ORs
<formula>formula see original document page 35</formula>
還優(yōu)選R3是未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基；或Z-Y，其中Z-Y如本文中所定義。
還優(yōu)選R3是未被取代或^皮至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基；NR40Rs或ONR4R7，其中R4、 115和117如本文中所定義。
還優(yōu)選R3是CHrQ，其中Q是特別包含l至3個(gè)碳原子的烷氧基；或R3是NR40Rs或ONR4R7，其中R4、 Rs和R7如本文中所定義。
R3還優(yōu)選是烷基，其未被取代或被至少一種特別包含1至3個(gè)碳原子的烷氧基取代。
R3還優(yōu)選是CHrQ，其中Q是烷氧基，優(yōu)選含有1至3個(gè)碳原子，更優(yōu)選Q是乙氧基或甲氧基。
R3還優(yōu)選是NR40Rs或ONR4R7，其中R4、 Rs和R7如本文中所定義，且R4、 Rs和R7如本文中所定義，例如N-烷氧基、N-烷氧基-N-烷氨基或N-烷氧羰基。
R3還優(yōu)選是雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或芳基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。最優(yōu)選的R3中的雜環(huán)基是呋喃基或嗯唑基。
R3還優(yōu)選選自氫、烷基、芳基烷基如節(jié)基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基如苯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、N-烷氧基-N-烷氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基。
應(yīng)該理解的是，優(yōu)選的R3基團(tuán)可未被取代或者被給電子或/和吸
電子基團(tuán)單取代或多取代。優(yōu)選的R3中至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)獨(dú)立地為烷氧基、N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-O-烷基羥氨基或O-烷基羥氨基，并且尤其是甲氧基或乙氧基。R4、 R5、 R6、 R，6、 R7和Rs優(yōu)選獨(dú)立地為氫或烷基。R4、 Rs和R7優(yōu)選獨(dú)立地為氫或優(yōu)選含l至3個(gè)碳原子的烷基。最優(yōu)選的芳基為苯基。最優(yōu)選的囟素為氟。
在式(I)化合物中，R優(yōu)選為芳基烷基，其中R未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。
在式(I)化合物中，優(yōu)選的Ri為烷基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。
在式(I)化合物中，R2和議3優(yōu)選獨(dú)立地為氫、未被取代或被至少
一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的垸基、未被取代或被
至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的芳基、雜環(huán)基、
雜環(huán)基芳基或ZY;其中Z是O、 NR4或PR4;且Y是氫或烷基；或
NFUC-Rs NR4C-OR5II II
ZY是NR4NR5R7、 NR4OR5、 ONR4R7、 0 或 O ，其中R4、 Rs和R7如本文中所定義。
在式(I)化合物中，優(yōu)選的R2和R3基團(tuán)可未被取代或者被給電子
或/和吸電子基團(tuán)單取代或多取代，例如烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-O-烷基羥氨基和O-烷基羥氨基。
在式(I)化合物中，&或/和R3中的至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)優(yōu)選獨(dú)立地為羥基或烷氧基。更優(yōu)選地，在式(I)化合物中，R2是氬。在式(II)化合物中，R,優(yōu)選是曱基。
在優(yōu)選的式(II)化合物中，R3是氫或烷基，所述烷基未被取代或
36被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；或者R3是雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或Z-Y,其中Z-Y和雜環(huán)基如本文中所定義。
在式(II)的其他優(yōu)選化合物中，R3是未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，NR4OR5或ONR4R7，其中R4、 Rs和R7如本文中所定義并且其中所述至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)優(yōu)選選自羥基和烷氧基。
在式(II)的其他優(yōu)選化合物中，R3是CH2-Q，其中Q是烷氧基，優(yōu)選包含1至3個(gè)碳原子，更優(yōu)選甲氧基，或者R3是NR40Rs或ONR4R"其中R4、Rs和R7獨(dú)立地為氫或包含1至3個(gè)碳原子的烷基。
在其它優(yōu)選的式(II)化合物中，R3是-CHrQ，其中Q是包含l-3個(gè)碳原子的烷氧基。
在式(II)化合物中，Ar優(yōu)選是苯基，其未被取代或被至少一個(gè)卣素取代，優(yōu)選被至少一個(gè)氟取代。更優(yōu)選式(II)的Ar中是未取代的苯基。
在優(yōu)選的式(III)化合物中，R9是氫或氟，R3選自甲氧基曱基、苯基、N-曱氧基-N-曱氨基和N-甲氧基氨基，且R是曱基。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-千基-3-甲氧基-丙酰胺；(R)-2-乙酰氨基-]\-千基-3-乙氧基-丙酰胺；O-曱基-N-乙?；?D-絲氨酸-間-氟千基-酰胺；O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對(duì)-氟節(jié)基-酰胺；N-乙酰基-D-苯基甘氨酸千酰胺；D-l，2-(N，0-二曱基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸卡酰胺；D-l ，2-(0-曱基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸千酰胺；D-a-乙酰氨基-N-(2-氟千基)-2-呋喃乙酰胺；D-a-乙酰氨基-N-(3-氟千基)-2-呋喃乙酰胺。
應(yīng)該理解的是，本文描述的Rp R2、 R3、 R和n的馬庫什基團(tuán)的各種組合和排列都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。而且，本發(fā)明還包括化合物和組合物，其包含R，、 R2、 R3、 n和R中的每個(gè)馬庫什基團(tuán)的一個(gè)或多
37個(gè)要素及其各種組合。因此，例如，本發(fā)明關(guān)注的是&可為上文所列 取代基的一個(gè)或多個(gè)，聯(lián)合任意和所有R2、 R3和R取代基，就n的 各個(gè)值而論。
更優(yōu)選的是R構(gòu)型的式(I)、 (n)或/和(ni)化合物，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上對(duì) 映異構(gòu)體純的，其中取代基R是千基，其未被至少一個(gè)卣素基團(tuán)取代， 其中R3是CHrQ，其中Q是含l至3個(gè)碳原子的烷氧基并且其中R, 是甲基。優(yōu)選R是未被取代的千基或被至少一個(gè)卣素基團(tuán)(為氟基團(tuán)) 取代的千基。
根據(jù)取代基，本發(fā)明化合物也可形成加成鹽。所有這些形式都考 慮在本發(fā)明范圍之內(nèi)，包括立體異構(gòu)體形式的混合物。
本發(fā)明中使用化合物的制備描述在美國專利第5，378，729號(hào)和第 5，773，475號(hào)，以及國際申請(qǐng)PCT/EP 2005/010603中，其內(nèi)容通過引 用#皮并入。
用于本發(fā)明的化合物，正如式(I)、 (n)或/和(in)所描述的，以其 自身的形式是有用的，或因其由于游離氨基的存在而具有堿性，可以 以鹽的形式使用。因此，式(I)、 (H)或/和(III)化合物與許多種酸(無機(jī) 酸和有機(jī)酸，包括藥學(xué)上可接受的酸)形成鹽。與治療可接受的酸形成 的鹽當(dāng)然可用于制劑的制備，其中增加的水溶解度是最有利的。
這些藥學(xué)上可接受的鹽也具有治療功效。這些鹽包括無機(jī)酸例如 鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，以及有機(jī) 酸例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯曱酸、高氯酸、乙醇酸、 葡糖酸、琥珀酸、芳磺酸(例如對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸、丙二酸 等的鹽。
用本發(fā)明實(shí)施方案的方法治療的SE對(duì)至少一種抗癲癇藥物是至 少部分耐受或基本耐受的，所述抗癲癇藥物例如苯二氮雜罩類、巴比 妥類或除式(I)、 (II)或(III)化合物以外的抗驚厥藥。在一個(gè)具體實(shí)施方 案中，SE不應(yīng)的至少一種抗癲癇藥物選自地西洋、勞拉西泮、咪達(dá) 唑侖、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三 嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、異丙酚及其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)、 (II)或(III)化合物，例如拉考沙胺以治療有效量使用。 醫(yī)師將確定本發(fā)明治療劑最合適的劑量，并且該劑量將隨給藥形 式和所選的特定化合物而變化，此外，它將隨所治療的患者、患者年 齡、所治療的疾病類型而變化。醫(yī)師通常希望以實(shí)質(zhì)上低于化合物最 佳劑量的小劑量開始治療，以小增量提高劑量，直至達(dá)到這種情況下 的最佳效果。當(dāng)組合物口服給藥時(shí)，將需要較大量的活性劑來產(chǎn)生與 較小量胃腸外給藥相同的效果。以與可比較的治療劑相同的方式，該 化合物是有用的，并且劑量水平與這些其它治療劑通常釆用的劑量水 平具有相同的數(shù)量級(jí)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物以約lmg到約100mg每千克 體重每天的量給藥，更優(yōu)選以約l mg到約10 mg每千克體重每天的 量給藥。該劑量方案可由醫(yī)師調(diào)整，以提供最佳治療應(yīng)答。有這種需 求的患者可用至少50毫克/天、優(yōu)選至少200毫克/天、更優(yōu)選至少300 毫克/天、還更優(yōu)選至少400毫克/天并且最優(yōu)選至少600毫克/天的本 發(fā)明化合物劑量進(jìn)行治療。 一般地，有這種需求的患者可用最大6克/ 天、更優(yōu)選最大1克/天、還更優(yōu)選最大600毫克/天并且最優(yōu)選最大 800毫克/天的劑量進(jìn)行治療。然而在某些情況下，可能需要更高或更 低的劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，增加日劑量直至達(dá)到預(yù)定日劑量，在 進(jìn)一步的治療過程中保持該預(yù)定的日劑量。
本文的劑量以每日為基礎(chǔ)來表達(dá)，例如以毫克/天，而不應(yīng)被解釋 為需要以每日一次的頻率施用。例如，300毫克/天的劑量可以每日三 次，每次100 mg或以每兩天600 mg給予。
更典型地，在緊急情況下，式(i)、 (n)或(iii)化合物，例如拉考沙
胺，不是以日為基礎(chǔ)施用而是需要時(shí)施用(p.r.n.)， 一般在SE發(fā)作 后。例如，拉考沙胺的通常單次劑量是約50至約500毫克量。此類施 用可，例如在發(fā)作后立即至發(fā)作后約60分鐘或甚至更晚的任何時(shí)間進(jìn) 行。在不同的實(shí)施方案中，在發(fā)作后約IO、約15、約20、約30、約45或約60分鐘進(jìn)行施用。
難治性SE，特別是當(dāng)SE是全身性驚厥類型，是緊急情況，并且 通常在發(fā)作后盡可能快地施用藥物治療是重要的。因此，在一個(gè)具體 實(shí)施方案中，式(I)、 (II)或(III)化合物，例如拉考沙胺，在SE發(fā)作后 立即給藥或此后盡可能快地給藥。
式(i)、 (n)或(in)化合物，例如拉考沙胺，可用于一線治療難治性
SE，例如當(dāng)先前的SE發(fā)作已經(jīng)證明對(duì)其它治療不應(yīng)時(shí)。
或者，式(i)、 (n)或(iii)化合物，例如拉考沙胺，可用于難治性
SE的二線治療，其中在前面的一線治療后，耐受性已經(jīng)變得明顯，所
述前面的一線治療，如用一種或多種苯二氮雜罩類、巴比妥類或不同 于式(I)化合物的抗驚厥藥，特別是苯妥英、磷苯妥英或丙戊酸。
通常，在二線治療中，式(I)、 (II)或(III)化合物在SE發(fā)作后至少 約10分4中，例如至少約15、至少約20、至少約30、至少約45或至 少約60分鐘施用。癲癇發(fā)作或叢集性癲癇發(fā)作對(duì)一線治療變得不應(yīng) 時(shí)，該施用可獨(dú)立與時(shí)間地進(jìn)行，但在一個(gè)實(shí)施方案中，在對(duì)所述一 線治療的耐受變得明顯之后立即進(jìn)行或盡可能快地進(jìn)行。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可4日施用數(shù)個(gè)分開的劑量。例如，可每 日施用三次劑量，優(yōu)選每日兩次劑量。更優(yōu)選每日施用單次劑量。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，可施用本發(fā)明化合物的量，其導(dǎo)致O.l 至15 ng/ml (谷)和5至18.5 ng/ml (峰)的血漿濃度，以多個(gè)被治療受試 者的平均數(shù)計(jì)算，緊急治療的靜脈內(nèi)給藥可導(dǎo)致峰質(zhì)粒水平至多為30 ftg/ml。
式(i)、 (n)或/和(ni)化合物可以便利的方式施用，例如通過口服、 靜脈內(nèi)(如果是水溶性的)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、直腸(例如栓劑、凝膠劑、液
體等)或皮下途徑施用。優(yōu)選口服、直腸或/和靜脈內(nèi)(i.v.)施用。在緊
急治療中，最優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。
可制備本發(fā)明的藥物組合物用于上述治療方案，尤其以上述劑量 用于治療，以達(dá)到上述血漿濃度，用于以上述本發(fā)明實(shí)施方案中詳細(xì) 說明的施用周期或/和施用途徑。式(I) 、 (II)或/和(III)化合物可例如與惰性稀釋劑或與可吸收的食 用載體一起口服給藥，或可將它包入硬或軟殼明膠膠嚢，或可將它壓 制成片，或可將它直接摻入到日常飲食的食物中。對(duì)于口服治療給藥
來說，可將式(i)、 (n)或/和(ni)的活性化合物與賦形劑摻合，以可攝 取片、頰含片、錠劑、膠嚢、酏劑、混懸劑、糖漿劑和糯米紙嚢劑等 形式使用。該組合物和制劑應(yīng)當(dāng)包含至少1%的式(1)、 (n)或/和(m) 活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可改變，并可便利地介于所 述單元的重量的約5至約80%。在該治療有用的組合物中，式(i)、 (II) 或/和(in)活性化合物的量是這樣的量，其將獲得適當(dāng)?shù)膭┝俊１景l(fā)明 優(yōu)選的組合物或制劑包含約io毫克至6克的式(i)、 (n)或/和(in)活性
化合物，例如約50至約1000毫克，或約100至約800毫克的所述化合物。
片劑、錠劑、丸劑和膠嚢等也可包含以下成分粘合劑，例如西 黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或訴膠；輔料，例如磷酸二鈣；崩解劑， 例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以 及甜味劑，可加入例如蔗糖、乳糖或糖精；或調(diào)味劑例如薄荷、冬青 油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)劑量單元形式是膠嚢時(shí)，它除了含有以上類型材 料外，還可包含液體載體。
各種其它材料可作為包衣存在或以其它方式改變劑量單元的物理 形式。例如，片劑、丸劑或膠嚢可用蟲膠、糖或這兩者進(jìn)行包衣。糖 漿劑或酏劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì) 羥基苯甲酸曱酯和對(duì)羥基苯曱酸丙酯、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或橙子 香料。當(dāng)然，制備任何劑量單元形式所用的任何材料應(yīng)當(dāng)是藥物純的， 并且所用的量是基本上無毒的。另外，活性化合物可被摻入緩釋制劑 和劑型。例如，關(guān)注緩釋劑型，其中活性成分與離子交換樹脂結(jié)合， 該樹脂可以任選用擴(kuò)散屏障礙涂層進(jìn)行涂覆，以改變樹脂的釋放特性。
活性化合物還可胃腸外或腹膜內(nèi)施用。也可以在甘油、液體、聚 乙二醇及其混合物中和在油中制備分散體。在普通儲(chǔ)存和使用條件下， 這些制劑包含防腐劑以預(yù)防微生物的生長。
41適合于可注射使用的藥物形式包括無菌水溶液(如果是水溶性的) 或分散體以及用于臨時(shí)制備無菌注射用溶液或分散體的無菌粉末。在 所有情況下，劑型必須是無菌的，并且必須是流動(dòng)性的，流動(dòng)性要達(dá) 到易于注射的程度。在制造和儲(chǔ)存條件下，制劑必須是穩(wěn)定的，并且 必須防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是包含例如水、 乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌?物和植物油的溶劑或分散介質(zhì)?？梢岳缤ㄟ^使用包衣如卵磷脂，對(duì) 于分散體來說通過維持所需的粒徑，以及通過使用表面活性劑來維持 適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯曱酸酯 類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等來達(dá)到防止微生物作用。 在很多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如蔗糖或氯化鈉。通過在組合物 中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以實(shí)現(xiàn)可注射組合物 的延長吸收。
通過將所需量的活性化合物摻入具有以上列舉的各種其它成分 (根據(jù)需要)的適當(dāng)溶劑中，接著通過過濾除菌，來制備無菌注射用溶 液。 一般來說，通過將各種無菌活性成分摻入包含基本分散介質(zhì)和選 自以上列舉的所需其它成分的無菌載體中，來制備分散體。對(duì)于制備 用于制備無菌注射用溶液的無菌粉末來說，優(yōu)選的制備方法是真空干 燥或凍干，任選加上任何其它所需成分。
當(dāng)用于本文中時(shí)，"藥學(xué)上可接受的載體，，包括本領(lǐng)域中熟知的用 于藥物活性物質(zhì)的任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗 真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑。任何常規(guī)介質(zhì)或物質(zhì)除了與活性成分 不相容的以外，其在治療組合物中的使用都被考慮到。增補(bǔ)的活性成 分也可以摻入組合物。
配制劑量單元形式或易于給藥和劑量均勻的胃腸外組合物是特別 有利的。本文所用的劑量單元形式指的是以單一劑量適合于受治療的
哺乳動(dòng)物受試者的物理分離單位；各個(gè)單位包含經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需治 療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，聯(lián)合所需的藥物載體。本發(fā)明新劑量單 元形式的特性受以下因素支配和直接取決于以下因素(a)活性物質(zhì)的獨(dú)特特性和要達(dá)到的特定治療效果，以及(b)配制技術(shù)領(lǐng)域中固有的局 限性，例如該活性物質(zhì)是用于治療患有疾病的活體受試者疾病的活性 物質(zhì)，在該疾病中身體健康如本文所詳細(xì)公開的那樣受到損害。
將主要活性成分以有效量與適當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體混合成上文
描述的單位劑型，用于方便且有效給藥。單位劑型可以例如包含約10 毫克至約6克量的主要活性化合物。按比例表述，活性化合物通常存 在于約1至約750 mg/ml載體中。對(duì)于包含增補(bǔ)活性成分的組合物來 說，參考常用劑量和所述成分的給藥方式來決定劑量。
當(dāng)用于本文中時(shí)，術(shù)語"患者，，或"受試者，，指的是溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選 哺乳動(dòng)物，例如貓、狗、馬、牛、豬、小鼠、大鼠和靈長類，包括人。 優(yōu)選的患者是人。
術(shù)語"治療"是指緩解與疾病或病癥有關(guān)的疼痛，以部分至完全解 除患者的疾病或病癥，或緩和患者的疾病或病癥。更具體地，除非上 下文另外要求，本文的術(shù)語"治療"、"治療"或"治療"作為一種療法以 減輕、緩解、減少強(qiáng)度或消除此類病癥或其潛在原因，包括在有風(fēng)險(xiǎn) 患有或具有包括難治性癲癇病癥的預(yù)后的受試者中預(yù)防或預(yù)防性使用 藥物，以及在已經(jīng)經(jīng)歷難治性癲癇病癥的受試者中使用此類化合物。 在一個(gè)具體方面，根據(jù)本發(fā)明方法在SE發(fā)生后施用藥物。施用時(shí)， 所述SE可能已經(jīng)是耐受的，或者基于先前的癲癇發(fā)作或癲癇發(fā)作持 續(xù)時(shí)間，可具有變?yōu)槟褪艿念A(yù)后。
本發(fā)明化合物以有效量給予患有前述類型障礙的患者。這些量等 于上文所述的治療有效量。
通過以下附圖和實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
圖1:拉考沙胺在治療抗性的癲癇持續(xù)狀態(tài)的模型中的效應(yīng)。 圖2:早期治療對(duì)每周SRS次數(shù)的影響。 圖3:晚期治療對(duì)每周癲癇發(fā)作次數(shù)的影響。
4具體實(shí)施例方式
如果在SE病程中非常早地給予常規(guī)抗癲癇藥物，盡管它們可相 對(duì)良好地發(fā)揮作用，但是隨著癲癇發(fā)作持續(xù)，特別是如果癲癇發(fā)作持 續(xù)超過約30分鐘，它們一般失去其功效。
利用癲癇持續(xù)狀態(tài)的穿質(zhì)通路刺激模型和鋰/毛果蕓香堿模型可 以實(shí)驗(yàn)性再現(xiàn)這些臨床特征。在這兩個(gè)模型中，通過在實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)SE 開始后的確定時(shí)間給藥研究了拉考沙胺，此時(shí)常規(guī)藥物的功效減小或 甚至無效。例如Mazarati等人(1999， Neurosci Le仏265: 187-190)描述 在穿質(zhì)通路刺激(PPS)模型中自持性癲癇持續(xù)狀態(tài)(SSSE)過程期間，對(duì) 常規(guī)抗驚厥藥的耐受性是漸進(jìn)發(fā)展的當(dāng)在SSSE發(fā)生前或發(fā)生時(shí)給 予時(shí)，地西泮和苯妥英是高效的，但當(dāng)延遲給藥時(shí)則失去了它們的功 效。
在癲癇持續(xù)狀態(tài)的穿質(zhì)通路刺激模型和鋰/毛果蕓香堿模型中研 究拉考沙胺。在這兩個(gè)模型中研究了拉考沙胺用于治療難治性癲癇持
續(xù)狀態(tài)，其中在實(shí)驗(yàn)性誘導(dǎo)癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后的確定時(shí)期給予拉考 沙胺，此時(shí)常規(guī)藥物的功效減小或甚至無效。
下列實(shí)施例舉例說明了在難治性SE模型中拉考沙胺單獨(dú)和與地 西泮組合的抗驚厥功效。
實(shí)施例1:穿質(zhì)通路刺激模型
將刺激電極植入雄性Wistar大鼠穿質(zhì)通路的角束并且將記錄電 極植入齒狀回的顆粒體細(xì)胞層。用下列參數(shù)遞送穿質(zhì)通路刺激(PPS) 30或60分鐘10 s， lms的20Hz串，每分鐘遞送30 V脈沖以及用 相同的參數(shù)連續(xù)2Hz刺激。
在PPS結(jié)束后40分鐘腹膜內(nèi)注射拉考沙胺，劑量為50 mg/kg。 用下列指數(shù)定量癲癇發(fā)作活動(dòng)累積癲癇發(fā)作時(shí)間(SSSE的持續(xù)時(shí)間， 扣除發(fā)作間的時(shí)間)和癲癇發(fā)作的次數(shù)。另外，為了評(píng)定癲癇持續(xù)狀態(tài) 誘導(dǎo)的癲癇發(fā)生，在誘導(dǎo)SSSE后6個(gè)月測(cè)量自發(fā)性癲癇發(fā)作的次數(shù)。
在PPS后40分鐘開始拉考沙胺治療時(shí)，可大幅減小癲癇發(fā)作頻率和累積癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間，如圖1所示。
實(shí)施例2:鋰/毛果蕓香堿模型
大鼠接受3 mmol/kg鋰，20至24小時(shí)之后施用40 mg/kg毛果蕓 香堿。在EEG上高幅快速連續(xù)脈沖IO分鐘后，開始拉考沙胺治療。 以前在該模型中證明這個(gè)時(shí)間對(duì)抗用常規(guī)臨床抗-SE藥物的治療(參 見，例如a study of response to diazepam by Walton & Treiman (1988) Exp. Neurol. 101: 267-275)。
在常規(guī)抗-狀態(tài)藥物完全無效的情況下，用拉考沙胺(50 mg/kg)的 治療減少了運(yùn)動(dòng)型癲癇發(fā)作癥狀。
另 一組大鼠接受50 mg/kg拉考沙胺，5分鐘后接受20 mg/kg地 西泮。通過該聯(lián)合治療在所有大鼠中實(shí)現(xiàn)了癲癇發(fā)作的完全控制。
結(jié)論是本發(fā)明化合物(特別是拉考沙胺)，或本發(fā)明化合物(特 別是拉考沙胺)與一種或多種其它用于治療SE的藥物(例如苯二氮 雜罩類、抗驚厥藥或巴比妥類，優(yōu)選苯二氛雜罩類，特別是地西泮) 的組合適合用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或治療難治的或在其持續(xù)過 程中變得難治的持續(xù)時(shí)間長的SE。
實(shí)施例3:拉考沙胺的長期作用(改善疾病的作用) 如實(shí)施例1中描述的在大鼠中誘導(dǎo)SSSE。 SSSE誘導(dǎo)后并至少等 待6個(gè)月("靜止期")，將動(dòng)物連續(xù)兩周置于EEG/遙感/錄像中，以進(jìn) 行長期EEG和視頻監(jiān)測(cè)，但使用離麻醉和手術(shù)更遠(yuǎn)的第二周計(jì)算癲 癇發(fā)作頻率(24小時(shí)/天x7)。通過Harmony軟件捕獲電圖癲癇發(fā)作， 并且通過離線手動(dòng)檢查EEG和錄像帶進(jìn)行確認(rèn)。計(jì)數(shù)下列指數(shù)7天 觀察的癲癇發(fā)作脈沖的總次數(shù)、平均癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間、明/暗分布。 穿質(zhì)通路刺激后10分鐘用拉考沙胺治療癲癇持續(xù)狀態(tài)對(duì)癲癇持 續(xù)狀態(tài)的幾種長時(shí)程后果具有顯著影響。每周的自發(fā)性復(fù)法癲癇發(fā)作 (SRSs)的次數(shù)(圖2)由載體處理的動(dòng)物中的110±8次減少到接受3 mg/kg拉考沙胺的大鼠中的85±5次，并且在分別用10 mg/kg、30 mg/kg
45或50 mg/kg治療的動(dòng)物中，所述次數(shù)為66±8、 42±8和34±6。
在查看脈沖頻率時(shí)，也觀察到了小劑量拉考沙胺的此種改善疾病 的作用，所述脈沖頻率由對(duì)照組中的9534±1114次脈沖/周減少到3 mg/kg組的7557±1945脈沖/周，以及在10 mg/kg、30 mg/kg和50 mg/kg 組中分別減少到3536±380、 2969±542和2588±370脈沖/周。
穿質(zhì)通路刺激后40分鐘進(jìn)行治療在兩個(gè)組合的較高劑量治療組 中表現(xiàn)出自發(fā)性復(fù)發(fā)癲癇發(fā)作的動(dòng)物數(shù)量從6/6減少到3/9 (p<0.05)。 當(dāng)兩個(gè)最高治療組組合時(shí)，它們的癲癇發(fā)作次數(shù)從每周110±8次癲癇 發(fā)作減少到55±32次癲癇發(fā)作。分析單獨(dú)治療時(shí)，每周的癲癇發(fā)作次 數(shù)從110±8次到100±7次(拉考沙胺10 mg/kg)、 67±67次(拉考沙胺30 mg/kg)和45±29次(拉考沙胺50 mg/kg)，但這些變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖 3)。然而，在30mg/kg和50mg/kg組中的癲癇發(fā)作的中位數(shù)為0，這 反應(yīng)大多數(shù)動(dòng)物沒有SRSs。
當(dāng)在癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)展中在穿質(zhì)通路刺激后10分鐘并且以10 mg/kg和更高劑量給予時(shí)，拉考沙胺作為抗驚厥藥是有效的，它減少 了癲癇發(fā)作的次數(shù)，以及治療后的癲癇發(fā)作花費(fèi)的累積時(shí)間。
長期地，早期拉考沙胺治療(穿質(zhì)通路刺激后IO分鐘)減少了自發(fā) 性復(fù)發(fā)癲癇發(fā)作的頻率并且減少了脈沖頻率。
穿質(zhì)通路刺激后40分鐘治療建立的自持性癲癇持續(xù)狀態(tài)(晚期治 療)引起癲癇發(fā)作次數(shù)的非顯著的減少。
用高劑量(30至50 mg/kg)拉考沙胺進(jìn)行治療減少慢性SRSs的發(fā) 病率和那些SRSs的頻率，這表明對(duì)慢性癲癇發(fā)生具有改善疾病的作 用。
早期治療減少了后續(xù)慢性癲癇的嚴(yán)重性，這是一種改善疾病的作 用。晚期治療后，當(dāng)將兩個(gè)高劑量組組合用于分析時(shí)，觀察到了改善 疾病的作用。
權(quán)利要求
1. 具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇病癥，尤其是難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)相關(guān)的病癥的藥物組合物中的用途式(I)其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且R未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R1是氫或烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，各自未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代；R2和R3獨(dú)立地是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或Z-Y，其中R2和R3可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且其中R2和R3中的雜環(huán)基是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧基、氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基，或者，當(dāng)所述雜環(huán)中存在N時(shí)，為其N-氧化物；Z是O、S、S(O)a、NR4、NR6’或PR4或者化學(xué)鍵；Y是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基、炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基并且Y可未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，其中雜環(huán)基具有與R2或R3中所述相同的含義，并且條件是當(dāng)Y是鹵素時(shí)，Z是化學(xué)鍵，或者ZY一起是NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、R6’是氫、烷基、烯基或炔基，其可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R4、R5和R6獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、芳基烷基、烯基或炔基，其中R4、R5和R6可獨(dú)立地未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且R7是R6或COOR8或COR8，其中R7可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；R8是氫或烷基，或者芳基烷基，并且所述芳基或烷基可未被取代或被至少一個(gè)吸電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)取代；并且n是1-4；并且a是1-3。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的用途，其中所迷難治性癲癇病癥是癲癇持續(xù) 狀態(tài)、癲癇發(fā)作、反復(fù)癲癇發(fā)作或/和持續(xù)至少約IO分鐘的叢集性癲 癇發(fā)作。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述難治性癩癇病癥至少部 分對(duì)抗或基本上對(duì)抗用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)或/和癲癇的藥物，更具體 地說，對(duì)抗至少一種選自苯二氮雜罩類、巴比妥類和不同于權(quán)利要求 1中所定義的化合物的抗癲癇藥，優(yōu)選選自地西泮、勞拉西泮、咪達(dá) 唑侖、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英、磷苯妥英、奧卡西平、拉莫三 嗪、加巴噴丁、普瑞巴林、丙戊酸、戊巴比妥、硫噴妥、丙泊酚及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物。
4. 根椐權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的用途，其中所述癲癇病癥包括局 部性癲癇發(fā)作或/和全身性癲癇發(fā)作。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的用途，其中所述癲癇病癥包括驚 厥性癲癇發(fā)作，如強(qiáng)直-陣車、強(qiáng)直、陣攣或肌陣攣性癲癇發(fā)作，或/ 和非驚厥性癲癇發(fā)作，如失神或無張力性癲癇發(fā)作。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的用途，其中所述癲癇病癥或相關(guān) 病癥包括急性反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的用途，其中所述難治性癲癇持續(xù) 狀態(tài)相關(guān)的病癥為癲癇發(fā)生。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3之一是氫。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中ii是l。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中R是芳基烷基，特別 是芐基，其中R未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電 子基團(tuán)取代。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中&是烷基，其未被取 代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中R2和R3獨(dú)立地為氫、 烷基、烷氧基或芳基烷基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/ 和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)取代，尤其為烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷 基或ZY;其中Z是O、 NR4或PR4;并且Y是氫或烷基；或者NFUC-FU NR4C-OR5ZY是NR4戰(zhàn)R7、 NR4ORs、 ONR4R7、 0或 O , 其中R4、 Rs和R7如權(quán)利要求1中所定義。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述至少一個(gè)吸電子 基團(tuán)或/和至少一個(gè)給電子基團(tuán)獨(dú)立地選自卣素、烷基、烯基、炔基、 硝基、羧基、曱?；Ⅳ然０被?、芳基、季銨、卣代烷基、芳基烷 ?；?、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷巰基和二硫化物。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中R2或/和R3中的至少 一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè)吸電子基團(tuán)獨(dú)立地為羥基或烷氧基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的用途，其中所迷化合物具有通 式(II)，<formula>formula see original document page 5</formula> 式(II)其中Ar是芳基，其未被取代或被至少一個(gè)給電子基團(tuán)或/和至少一個(gè) 吸電子基團(tuán)取代； Ri是烷基，以及R3如權(quán)利要求l、 11、 12或13中所定義。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中R3是-CHrQ，其中Q是烷氧基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15至16任一項(xiàng)的用途，其中R，是曱基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15至17任一項(xiàng)的用途，其中Ar是未被取代 的苯基或優(yōu)選被至少一個(gè)鹵素，更優(yōu)選被至少 一個(gè)氟取代的苯基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中Ar是未被取代的苯基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中所述化合物是 (R)-2-乙酰氨基-N-千基J-甲氧基-丙酰胺；(R)-2-乙酰氨基-N-節(jié)基-3.乙氧基-丙酰胺； O-曱基-N-乙?；?D-絲氨酸-間-氟節(jié)酰胺；或 O-甲基-N-乙?；?D-絲氨酸-對(duì)-氟節(jié)酰胺。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物具有通 式(III)，G.................. e ■■ ■ N —,"""-' G '-"""""""^Pt ，I R， O 式(III)其中R9是一個(gè)或多個(gè)取代基，該取代基獨(dú)立地選自氫、囟素、烷基、烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季銨、鹵代 烷基、芳基烷酰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷巰基和二硫化物；R3選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基；以及 A是烷基。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中R9是氫或氟、乙氧基甲基和/ 或R,是甲基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21或22的用途，其中R3選自烷氧基烷基，特 別是甲氧基曱基或曱氧基乙基；烷基，特別是曱基或乙基； -NH-OCH3; -N(CH3)OCH3; -NH(C(0)-0-CH3);芳基，特別是苯 基；以及雜環(huán)基，特別是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、嗯唑基 和遂汾基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21、 22或23的用途，其中所述化合物是 N-乙酰基-D-苯基甘氨酸千酰胺； D-l，2-(N，0-二甲基羥氨基)-2-乙酰胺乙酸千酰胺，或 D-l，2-(0-曱基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸節(jié)酰胺。
25. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物是R構(gòu)型。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中所述化合物基本上是對(duì)映體純的。
27. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物， 用于以至少100毫克/天，優(yōu)選至少200毫克/天，更優(yōu)選至少300毫 克/天，還更優(yōu)選至少400毫克/天和最優(yōu)選至少600毫克/天的所述化 合物的劑量進(jìn)行治療。
28. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物， 用于以最大6克/天，更優(yōu)選最大l克/天，還更優(yōu)選最大600毫克/天 和最優(yōu)選最大800毫克/天的所述化合物的劑量進(jìn)行治療。
29. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物， 用于以至少400毫克/天和優(yōu)選600毫克/天或800毫克/天的劑量進(jìn)行 治療。
30，根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物 用于給藥，以多個(gè)被治療的受試者的平均值計(jì)算，該給藥導(dǎo)致0.1至 15 ng/ml (谷)和5至30 ng/ml (峰)的血漿濃度。
31. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物 用于口服、直腸或靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選用于靜脈內(nèi)給藥。
32. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物組合物包含(a) 至少一種如權(quán)利要求1和8至26任一項(xiàng)中所定義的式I、 II 或/和III化合物，優(yōu)選拉考沙胺，以及(b) 至少一種其它活性劑，特別是至少一種苯二氮雜罩類，優(yōu)選西 泮、勞拉西泮或/和咪達(dá)唑侖。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中所述化合物(a)和(b)存在于單 個(gè)劑型中。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32或33的用途，其中所述化合物(a)和(b)存在 于單獨(dú)的劑型中。
35. 根據(jù)權(quán)利要求32至34任一項(xiàng)的用途，其中所述化合物(a)是 拉考沙胺并且所述化合物(b)是地西泮、勞拉西泮或咪達(dá)唑侖。
36. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其中制備所述藥物組合物 用于在哺乳動(dòng)物中，優(yōu)選在人類中給藥。
37. 藥物組合物，其包含(a)至少一種如權(quán)利要求1和8至26任一項(xiàng)中所定義的式I、 II 或/和III化合物，優(yōu)選拉考沙胺，以及(b)至少一種苯二氮雜萆類，優(yōu) 選地西泮、勞拉西泮或/和咪達(dá)唑侖。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述化合物(a)和(b)存在于單個(gè)劑型中。
39. 根據(jù)權(quán)利要求37或38所述的藥物組合物，其中所述化合物 (a)和(b)存在于單獨(dú)的劑型中。
40. 權(quán)利要求37至39任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述化合 物(a)是拉考沙胺并且所述化合物(b)是地西泮、勞拉西泮或咪達(dá)唑侖。
41. 權(quán)利要求36至40任一項(xiàng)的藥物組合物，其用于預(yù)防、減輕 或/和治療癲癇性障礙。
42. 權(quán)利要求37至41任一項(xiàng)所述的組合物，其中所迷至少一種 式(I)化合物是拉考沙胺和所述至少一種苯二氮雜罩類是地西泮，并且 其中各自呈適合靜脈內(nèi)給藥的形式。
43. 權(quán)利要求37至42任一項(xiàng)所述的組合物，其中拉考沙胺以提 供約50至約500毫克劑量的量存在，并且地西泮以提供約10至約100 毫克劑量的量存在。
44. 權(quán)利要求37至43任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述至少一種 式(I)化合物和所述至少 一種苯二氮雜罩類以單獨(dú)的劑型提供。
45. 權(quán)利要求37至44任一項(xiàng)所述的組合物，其進(jìn)一步包含至少 一種藥學(xué)上可接受的輔料。
46. —種預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇病癥的方法，該方法包 括將至少一種如權(quán)利要求1和8至26任一項(xiàng)中所定義的式I、 II或/ 和III化合物，特別是拉考沙胺給予有此需要的受試者。
47. 權(quán)利要求46所述的方法，其中所述難治性癲癇病癥是難治性 癲癇持續(xù)狀態(tài)。
48. 權(quán)利要求46至47任一項(xiàng)所述的方法，其中在癲癇持續(xù)狀態(tài) 開始后給予拉考沙胺。
49. 權(quán)利要求48所述的方法，其中在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后至少約 10分鐘給予拉考沙胺。
50. 權(quán)利要求4 9所述的方法，其中在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后至少約 30分鐘給予拉考沙胺。
51. 權(quán)利要求46至50任一項(xiàng)所述的方法，其中以約50至約500毫克的劑量給予拉考沙胺。
52. 權(quán)利要求46至51任一項(xiàng)所述的方法，其中靜脈內(nèi)給予拉考沙胺。
53. —種預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇病癥的方法，該方法包 括將至少一種如權(quán)利要求l和8至26任一項(xiàng)中所定義的化合物，特別 是拉考沙胺，以及其它活性劑，特別是苯二氮雜萆類如地西泮、勞拉 西泮或/和咪達(dá)唑侖共同給予有此需要的受試者。
54. —種預(yù)防、減輕或/和治療癲癇病癥的方法，該方法包括將至 少一種如權(quán)利要求l和8至26任一項(xiàng)所定義的化合物，特別是拉考沙 胺，以及苯二氮雜罩類如地西泮、勞拉西泮或/和咪達(dá)唑侖共同給予有 此需要的受試者。
55. 根據(jù)權(quán)利要求53或54所述的方法，其中所述的給藥通過口 服、注射(例如靜脈內(nèi)注射或肌內(nèi)注射)或直腸(例如栓劑、凝膠劑、液 體等)，優(yōu)選通過靜脈內(nèi)注射進(jìn)行。
56. 權(quán)利要求1和8至26任一項(xiàng)中所定義的至少一種化合物，特 別是拉考沙胺在制備用于預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的藥物組合物 中的用途。
57. 根據(jù)權(quán)利要求56的用途，其中所述癲癇發(fā)生與癲癇持續(xù)狀 態(tài)，如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)有關(guān)。
58. 根據(jù)權(quán)利要求56或57的用途，其中所述癲癇發(fā)生包括癲癇 如慢性癲癇的發(fā)生，或選自癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、反復(fù)性癲癇發(fā) 作或/和持續(xù)至少約IO分鐘的叢集性癲癇發(fā)作的癲癇病癥。
59. 根據(jù)權(quán)利要求58的用途，其中所述癲癇病癥包括局部性癲癇 發(fā)作或/和全身性癲癇發(fā)作。
60. 根據(jù)權(quán)利要求58或59的用途，其中所述癲癇病癥包括驚厥 性癲癇發(fā)作，如強(qiáng)直-陣攣、強(qiáng)直、陣攣或肌陣攣性癲癇發(fā)作，或/和 非驚厥性癲癇發(fā)作，如失神或無張力性癲癇發(fā)作。
61. 根據(jù)權(quán)利要求58至60任一項(xiàng)的用途，其中所述癲癇病癥或 相關(guān)病癥包括急性反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作。
62. —種預(yù)防、減輕或/和治療癲癇發(fā)生的方法，該方法包括將至 少 一種如權(quán)利要求1和8至26任一項(xiàng)中所定義的式I、 II或/和III化 合物，特別是拉考沙胺給予有此需要的受試者。
63. 權(quán)利要求62所述的方法，該方法包括給予其它活性劑，特別 是苯二氮雜罩類，如地西泮、勞拉西泮或/和咪達(dá)唑侖。
64. 根據(jù)權(quán)利要求62或63所述的方法，其中所述癲癇發(fā)生與癲 癇持續(xù)狀態(tài)，如難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)有關(guān)。
65. 權(quán)利要求64所述的方法，其中在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后給予所 述至少一種式I、 11或/和III的化合物。
66. 權(quán)利要求65所述的方法，其中在癲癇持續(xù)狀態(tài)開始后至少約 10分鐘或至少約30分鐘給予所述至少一種式I、II或/和III的化合物。
67. 權(quán)利要求62至66任一項(xiàng)所述的方法，其中以約50至約500 毫克的劑量給予所述至少一種式I、 11或/和III的化合物。
68. 權(quán)利要求62至67任一項(xiàng)所述的方法，其中靜脈內(nèi)給予所述至少一種式i、 n或/和ni的化合物。
69. 根據(jù)權(quán)利要求62至68任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癲癇發(fā) 生包括癲癇，如慢性癲癇的發(fā)生，或選自癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇發(fā)作、 反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和持續(xù)至少約10分鐘的叢集性癲癇發(fā)作的癲癇病癥。
70. 根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述癲癇病癥包括局部性 癲癇發(fā)作或/和全身性癲癇發(fā)作。
71. 根據(jù)權(quán)利要求69或70所述的方法，其中所迷癲癇病癥包括 驚厥性癲癇發(fā)作，如強(qiáng)直-陣攣、強(qiáng)直、陣攣或肌陣攣性癲癇發(fā)作，或 /和非驚厥性癲癇發(fā)作，如失神或無張力性癲癇發(fā)作。
72. 權(quán)利要求69至71任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癲癇病癥或 相關(guān)病癥包括急性反復(fù)性癲癇發(fā)作或/和叢集性癲癇發(fā)作。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類肽化合物用于預(yù)防、減輕或/和治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的用途。
文檔編號(hào)A61K38/04GK101466390SQ200780022239
公開日2009年6月24日 申請(qǐng)日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月15日
發(fā)明者T·施特爾 申請(qǐng)人:舒沃茨藥物股份公司