專利名稱：：用m1/m4毒蕈堿激動劑(沙可美林)治療前驅(qū)綜合癥的單獨和聯(lián)合療法的制作方法用Ml/M4毒蕈堿激動劑(沙可美林)治療前驅(qū)綜合癥的單獨和聯(lián)合療法本發(fā)明涉及用于治療前驅(qū)綜合癥(prodromalsyndrome)的療法和治療前驅(qū)綜合癥的方法。美國專利No.5278170描述了一類經(jīng)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)毒蕈石咸Ml/M4受體的功能性作用增強膽堿能神經(jīng)元活性的化合物。在該發(fā)明公開內(nèi)容的范圍內(nèi)給出了一種特別優(yōu)選的化合物，其通用名為沙可美林(sabcomeline)。沙可美林的化學(xué)名稱為R-(Z)-(-曱氧基亞氨基)-(-(l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈。對于治療性給藥，優(yōu)選地使用可藥用鹽形式，典型地為鹽酸鹽，但在治療性給藥中也可以使用沙可美林與可藥用酸的可選擇的鹽，例如衍生自沙可美林游離堿和酸的鹽，所述酸包括但不限于氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、草酸和對-甲苯磺酸。沙可美林最初被評價了其在治療阿爾茨海默氏癥中的用途。后來，許多文件公開了沙可美林用于治療精神障礙的用途，例如WO98/46226。WO02/03684進一步公開了通過給藥毒蕈堿激動劑與典型的或非典型的抗精神病藥的組合治療精神障礙。盡管在WO02/03684中公開了沙可美林是許多適于與大量典型的和非典型的抗精神病藥組合的毒蕈堿激動劑之一，但是示例只限于一種毒蕈堿激動劑(咕諾美林)與少量抗精神病藥的組合，沒有報道有關(guān)涉及沙可美林的聯(lián)合治療的具體信息或數(shù)據(jù)。目前發(fā)現(xiàn)功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑比如沙可美林或其可藥用鹽可有利地用于治療前驅(qū)綜合癥。前驅(qū)綜合癥定義為一種由顯示出患者處于發(fā)展為精神病或精神性疾病危險的癥狀群集(constellationofsymptoms)引起的整體功能性損傷。這些癥狀包括，但不限于情感性癥狀比如焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境、睡眠障礙；認知缺損比如精神難以集中(poorconcentration^注意力和/或記憶力障礙；日常行為的變化，包括回避社交、工作和嗜好的興趣喪失、衛(wèi)生和洗漱能力退化(deteriorationofhygieneandgrooming)。這些癥狀可隨患者不同而改變，并可導(dǎo)致發(fā)展為精神性疾病、發(fā)作、紊亂或破壞，但這并非必然是不可避免的結(jié)果。為了避免引起疑問，本文意圖在于術(shù)語精神性疾病涵蓋本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的全譜系的精神障礙。這些包括，但不限于下述精神障礙雙相性精神障礙；精神分裂癥，包括緊張型、錯亂型、類偏執(zhí)型、殘留型和混合型精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；情感分裂性精神障礙；妄想性障礙；短時精神障礙；分享性精神障礙；由于一般醫(yī)學(xué)病癥引起的精神障礙。因此，在第一個方面，本發(fā)明提供一種通過給藥功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽治療前驅(qū)綜合癥的方法。在進一步的方面，本發(fā)明提供功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽在制備用于治療前驅(qū)綜合癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽用于治療前驅(qū)綜合癥的用途。本發(fā)明進一步提供用于治療前驅(qū)綜合癥的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽。本發(fā)明進一步提供a)—種通過給藥功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽治療下述疾病的方法；b)功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途；和c)功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽用于治療下述疾病的用途i)情感性癥狀、認知缺損和/或日常行為的變化；ii)焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境、睡眠障礙、精神難以集中、注意力和/或記憶力障礙、回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化；iii)焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境、睡眠障礙、回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化；iv)焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境和/或睡眠障礙；v)精神難以集中和/或注意力和/或記憶力障礙；vi)回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化；vii)情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境、睡眠障礙、精神難以集中、注意力和/或記憶力障礙、回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化；或viii)情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境和/或睡眠障礙。功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑為主要增強毒蕈堿Ml/M4受體的膽堿能神經(jīng)元活性的化合物。該功能選擇性導(dǎo)致有利于用于治療前驅(qū)綜合癥的安全性和可耐受性的水平。沙可美林是一種這樣的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑。也可使用其它合適的功能性Ml/M4激動劑或其組合。優(yōu)選地，給藥所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽，而不依賴于任何其它藥物。對于根據(jù)本發(fā)明的治療性給藥，所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽特別是沙可美林可以以其游離堿形式應(yīng)用，但優(yōu)選地以可藥用鹽，典型地為鹽酸鹽的形式使用。在治療性給藥中也可以使用所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑特別是沙可美林與可藥用酸的可選擇的鹽，例如衍生自功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑游離堿，特別是沙可美林游離堿和酸的鹽，所述酸包括但不限于氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸、檸檬酸、草酸、乳酸、蘋果酸、曱磺酸和對-曱苯磺酸。所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑特別是沙可美林或如本文描述的其可藥用衍生物的所有溶劑化物和所有可選擇的物理形式，包括但不限于可選擇的結(jié)晶形式、非晶態(tài)形式和多晶型物也都在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本文中提及的所有功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑，特別是沙可美林包括其所有的可藥用鹽和所有的溶劑化物及可選擇的物理形式。對于治療性給藥，所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽或溶劑化物可以以純形式給藥，但優(yōu)選地被配制成在體內(nèi)提供有效水平活性成分的任何合適的可藥用且有效的組合物。最合適的藥物組合物的選擇在本領(lǐng)域的技術(shù)之內(nèi)。合適的制劑包括但不限于片劑、膠嚢、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可重構(gòu)的粉劑或液體制劑比如口服或無菌腸胃外溶液劑或混懸劑。前驅(qū)綜合征的治療可以包括給藥劑量為10(xg-200|ig的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽。優(yōu)選地，所述劑量為20嗎-100昭。更優(yōu)選地，所述劑量為25嗎-50昭。可以以每日單次劑量或兩次劑量給藥所述劑量。理論上，以每日兩次25昭的劑量給藥所述功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽。典型地，向患者給藥所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽的劑量范圍為20至50|ig的總?cè)談┝?，滴?titration)的最佳劑量范圍為10至200pg的總?cè)談┝?。為了獲得給藥一致性，優(yōu)選地所述組合物為單元劑量的形式。用于口服給藥的這樣的單元劑量表現(xiàn)形式可以是固體口服組合物的形式，比如片劑和膠嚢，并可以包含常規(guī)賦形劑比如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；和可藥用潤濕劑比如十二烷基硫酸鈉。固體口服組合物可以通過常規(guī)方法制備，比如共混、填充、壓片等?？梢允褂梅磸?fù)共混操作以將活性劑分布在采用大量填充劑的那些組合物中。這樣的操作屬于本領(lǐng)域的常規(guī)過程?？梢愿鶕?jù)標準藥學(xué)實踐中眾所周知的方法包衣所述片劑，特別是用腸溶衣。本發(fā)明所用的口服液體制劑可以是如下形式例如乳劑、糖漿劑、混懸劑或酏劑，或者可以呈無水產(chǎn)品存在，使用前用水或其它合適的賦形劑重構(gòu)。這樣的液體制劑可以包含常^見添加劑，比如助懸劑例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水f武形劑(其可以包括可食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯比如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑，例如對羥基苯曱酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸；和如果期望，常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。對于腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)、血管內(nèi)或皮下給藥)，利用所述組分或所述組分的組合和無菌賦形劑并根據(jù)所用的濃度將所述組分混懸或溶于賦形劑中制備流體單元劑型。在制備溶液中，可以將所述一種或多種組分溶于注射用水中，并過濾滅菌，然后將其填充到合適的小瓶或安瓿中并密封。有利地，可以將助劑比如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于賦形劑中。為了增加穩(wěn)定性，在將其填充到小瓶中后，可以冷凍該組合物，并在真空下除去水。按基本上相同的方式制備腸胃外混懸劑，不同在于將所述組分懸浮在賦形劑中而不是溶于其中，并且不能通過過濾完成滅菌。在混懸于無菌賦形劑中之前，可以通過將其暴露于氧化乙烯中滅菌所述一種或多種組合均勻分布。可選地，可以將所述組分制成與患者的舌接觸時熔融的固體形式，例如以商品名Z￥013@銷售的口服崩解片。也可以將本發(fā)明的組合物配制成貯存制劑。這樣的長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌內(nèi)注射)或通過肌肉注射給藥。因此，例如可以用合適的聚合材料或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配制本發(fā)明的組分，或?qū)⑵渑渲瞥晌⑷苄匝苌锢缥⑷苄喳}。本發(fā)明的組合物可以包含0.1%至99%重量，優(yōu)選10-60%重量的活性物質(zhì)，依給藥方法而定。所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽特別是沙可美林或其可藥用鹽的單元劑量范圍為10昭-200嗎。優(yōu)選地，所述劑量為20嗎-100昭。更優(yōu)選地，所述劑量為25ng-50|ig?？梢砸悦咳諉未蝿┝炕騼纱蝿┝拷o藥所述劑量。理論上，以每日兩次25昭的劑量給藥所述功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽。還發(fā)現(xiàn)功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽可以與至少一種用于"附加(add-on)治療"的藥劑組合給藥。該組合提供前驅(qū)綜合征的改善的治療。用于附加治療的試劑可以是用于增強膽堿能活性的試劑(以下稱為膽堿能藥劑)，比如非典型的抗精神病藥，或煙堿激動劑或5HT6拮抗劑；或不是經(jīng)由膽堿能機制提供益處的試劑(以下稱為非膽堿能藥劑)比如神經(jīng)保護劑、神經(jīng)弛緩劑、非典型的抗精神病藥、抗抑郁劑、抗焦慮劑或情感穩(wěn)定劑。本發(fā)明的這些組合和相應(yīng)用途及治療方法也對治療未能適當應(yīng)答其它已知的治療或抗其它已知的治療的患者提供了益處。因此，在進一步的方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽和至少一種膽堿能藥劑和/或至少一種非膽堿能藥劑。本發(fā)明還提供包括功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽和至少一種膽堿能藥劑和/或至少一種非膽堿能藥劑的藥物組合物用于治療前驅(qū)綜合征的用途。本發(fā)明的組合療法優(yōu)選地附加給藥。附加給藥指連續(xù)或交錯給藥以分開的藥物組合物或裝置形式的每種組分。其中患者接受功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽和至少一種膽堿能藥劑和/或至少一種非膽堿能藥劑的分開但連續(xù)或交錯的治療性給藥的任一種或所有的治療方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在如本文描述的附加治療性給藥的一個實施方案中，當治療性給藥一種或多種所述組分一段時間，接著接受另外的組分時，患者典型地被穩(wěn)定化。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選地將功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽作為附加治療給藥正在接受給藥至少一種膽堿能藥劑和/或至少一種非膽堿能藥劑的患者。然而，本發(fā)明范圍也包括給正在接受功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽給藥的患者附加治療性給藥至少一種膽堿能藥劑和/或至少一種非膽堿能藥劑。所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑特別地為沙可美林或其可藥用鹽。本發(fā)明的組合療法也可同時給藥。同時給藥指其中以包括或包含兩種或多種組分的單一藥物組合物或裝置形式的單一組分一起給藥的治療方案，或者作為各自包括其中一種組分的分開的組合物或裝置同時給藥。用于同時組合的分開的單獨組分的這樣的組合可以以部份試劑盒(kit-of國parts)的形式提供。用于幫助限制神經(jīng)或神經(jīng)組織比如例如脊髓、腦或神經(jīng)遭受的損壞的化合物。預(yù)期精神障礙或精神疾病可能部分是由神經(jīng)元或神經(jīng)末端破壞以致神經(jīng)完整性破壞而引起。據(jù)信神經(jīng)保護劑有助于預(yù)防或終止神經(jīng)元和神經(jīng)完整性的破壞。給藥神經(jīng)保護劑改變了影響神經(jīng)功能完整性的病理基礎(chǔ)。神經(jīng)保護劑包括，但不限于某些類型的抗氧化劑、抗炎藥和抗精神病藥比如鋰。例如，神經(jīng)保護劑包括，但不限于抗氧化劑例如維生素E、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和抗炎藥比如非甾體抗炎藥、環(huán)加氧酶-2(cox-2)抑制劑和他汀類。術(shù)語神經(jīng)弛緩劑或非典型的抗精神病藥指對降低患有精神病的患者的意識錯亂、妄想、幻覺和精神運動性激越(psychomotoragitation)的抗精神病藥的認知和行為有作用的藥物。也稱為強安定藥和抗精神病藥的神經(jīng)弛緩劑包括但不限于吩噻。秦類，進一步分為脂肪族化合物、哌啶類和哌。秦類、噻噸類(例如氟哌利多)、丁酰苯類(例如氟哌啶醇)、二苯氧氮平類(例如洛沙平)、二氬吲哚酮類(例如嗎吲酮)、二苯丁基哌啶(例如匹莫齊特)、苯并異-惡唑(例如利培酮)。優(yōu)選地，所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽、膽堿能藥劑和/或非膽堿能藥劑的存在范圍分別為1-100%、0.0-99%和0.0-99%。例如，所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽、膽堿能藥劑和/或非膽堿能藥劑可以分別以按重量計10ng-200嗎、0.05貼和0.0-5pg給藥。優(yōu)選地，所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽的存在范圍為20嗎-100昭。更優(yōu)選地，所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽的存在范圍為25昭-50嗎。當所選的神經(jīng)保護劑也是抗精神病藥時，據(jù)信毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽和抗精神病藥的組合的臨床應(yīng)用的功能性可以在非典型的抗精神病藥類別的不同成員間變化，取決于它們對于神經(jīng)化學(xué)受體的多種亞型的不同親和力。例如，除了它們對多巴胺和血清素受體的親和力之外，非典型的抗精神病藥類別的成員可能在對毒蕈堿和組胺受體亞型的親和力方面有所不同。非典型的抗精神病藥對毒蕈堿受體亞型的活性是如此，以至報道了在非典型的抗精神病藥類型之間的如下性質(zhì)可忽略的親和力、弱的激動劑活性和弱的拮抗劑活性。作為一個實例，所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑，特別是沙可美林的Ml/M4受體激動劑性質(zhì)可增強功能性膽堿能活性，并且當組合給藥時，提供如下益處i)與本身對毒蕈堿受體幾乎沒有或沒有親和力的非典型的抗精神病藥(例如利培酮)組合時，增加功能性膽堿能活性；ii)與具有弱的毒蕈堿受體激動劑作用的非典型的抗精神病藥(例如氯氮平或N-去曱基氯氮平)組合時，提供附加的功能性膽堿能活性；iii)竟爭毒蕈堿受體，從而降低具有毒蕈堿受體拮抗劑性質(zhì)的非典型的抗精神病藥(例如奧氮平)的抗膽堿能功能性作用。同毒蕈堿和組胺能受體一樣，存在其它機制，其可能對認知具有益處或副作用。例如，具有5-HT6拮抗劑和腎上腺素能(2拮抗劑性質(zhì)的藥物也可具有益處。某些非典型的抗精神病藥也具有這些益處。對于根據(jù)本發(fā)明的組合治療的附加或同時治療性給藥，所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽和膽堿能藥劑和/或非膽堿能藥劑或其可藥用鹽、衍生物或溶劑化物可以以純的形式分別給藥。然而，優(yōu)選地將每種組分配制成任何合適的可藥用且有效的組合物，其在體內(nèi)提供有效水平的相應(yīng)組分。對于組合治療，膽堿能藥劑和/或非膽堿能藥劑的每日劑量和單元劑量將取決于采用了哪種膽堿能藥劑和/或非膽堿能藥劑，但可典型地為當作為單一療法給藥時具體的膽堿能藥劑和/或非膽堿能藥劑的推薦劑量或批準劑量。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面，附加給藥功能性毒蕈堿Ml艇4激動劑或其可藥用鹽，特別是沙可美林或其可藥用鹽可允許膽堿能藥劑和/或非膽堿能藥劑的劑量比作為單一療法開處方的膽堿能藥劑和/或非膽堿能藥劑時所正常推薦的劑量更低。實施例1一種制備沙可美林的方法的實例如下在10分鐘期間，向在氮氣下^又丁醇鉀(94.1g;0.84mol)在四氬呋喃(250ml)中的攪拌溶液中加入3-(氰基甲基)奎寧環(huán)(quinucidine)(60g;0.4mol)在四氫呋喃(150ml)中的溶液。攪拌該反應(yīng)IO分鐘，然后冷卻至0。C,按照使內(nèi)部溫度不超過25。C的速率加入亞硝酸異戊酯(51.5g0.44mol)。攪拌該反應(yīng)20分鐘，然后用二曱亞砜(500ml)稀釋。按照使溫度不超過35。C的速率加入在二甲亞砜(IOOml)中呈溶液的曱基曱苯磺酸酯(134g;0.72mol)。再過20分鐘后，加入碳酸鉀水溶液(約5wt%500ml),用乙酸乙酯(5x200ml)萃取該反應(yīng)。先用5wt。/。的碳酸鉀水溶液(4x250ml)洗滌該乙酸乙酯萃取液，然后用飽和碳酸鉀(50ml)洗滌。用乙酸乙酯(500ml)再萃取混合的水層，如上洗滌。用無水碳酸鉀(200g)干燥混合的有機萃取物，真空濃縮，得到包含大約80wt。/。的3-[(氰基)(曱氧基亞氨基)-曱基]奎寧環(huán)(呈Z:E異構(gòu)體的4:1混合物)的棕色油狀物，(47.4g;0.245mol;61%)。實施例2下述患者研究是沙可美林對患有急性惡化的慢性精神分裂癥的患者的功效和耐受性的小的IIa期、驗證的(proofofconcept)、51天、多中心、雙盲、安慰劑-對照、升高劑量平行研究?？偣捕嗣颊?，十九名患者接受沙可美林，九名患者接受安慰劑。沙可美林的每日滴注劑量為每日50(g至每日100(g至150(g,給藥九天。研究的主要目標是為了評價沙可美林對患有精神分裂癥的患者的功效(包括對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀和一般精神病理的作用)該研究的第二個目的是評價沙可美林對患有精神分裂癥的患者的神經(jīng)認知(neurocognitive)功能的作用研究沙可美林在治療患有精神分裂癥的患者中的安全性和可耐受性。所述研究的結(jié)果顯示如下1.對PANSS陽性癥狀-妄想、幻覺無效2.PANSS陰性分量(subscale)的趨勢。這些結(jié)果的進一步評價顯示出該治療差異是由沙可美林對癥狀的特定作用引起。參在PANSS陰性中的益處一感情遲鈍(bluntedaffect)、情感回避、抽象思維困難、缺乏自發(fā)性(lackofspontaneity),刻板性思維^在PANSS陰性中沒有益處-情感協(xié)調(diào)差(poorrapport)、；波動的/缺乏情感的回避社交3.在PANSS—般性精神病理學(xué)分量中的趨勢。這些結(jié)果的進一步評價表明該治療差異是由沙可美林對癥狀比如焦慮、抑郁、運動遲緩、思想內(nèi)容異常和缺乏判斷和自知力的特定作用引起。*在PANSS—般病態(tài)人格者中看到的益處一罪惡感、緊張、裝相/擺姿勢、運動遲緩、精神難以集中、意志力差、偏見、焦慮、承卩省卩、主動回避it交。在PANSS—般病態(tài)人格者中沒有看到的益處一思想內(nèi)容異常、缺乏判斷/自知力，*不可分析的PANSS—般精神病理-軀體關(guān)注(somaticconcern)、不合作、定向障礙、沖動控制差4.言語記憶(RivermeadStory試^^的一部分)的趨勢，通過試驗設(shè)計分析。5.選擇性注意和思想靈活性的趨勢(StroopColour試驗的一部分)，通過試驗設(shè)計分析。6.注意力和處理速度的趨勢(TrailMaking試-驗B的一部分)，通過試驗設(shè)計分析。該研究不足以表明統(tǒng)計學(xué)顯著性，而是得到了有關(guān)沙可美林在治療精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀中潛在功效的假設(shè)。如下列出的對8名嚴重患者和4名安慰劑患者的數(shù)據(jù)分析證實沙可美林在治療情感性癥狀、認知缺損和行為改變中有益，顯示出在治療定義為前驅(qū)綜合征的癥狀群集中可能有益。表-對患有至少中度嚴重((4)的每名患者在基準時的陽性和陰性綜合征分數(shù)(PANSS)項目分析_<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*表明癥狀惡化表(續(xù))-對患有至少中度嚴重((4)的每名患者在基準時的陽性和陰性綜合征分數(shù)(PANSS)項目分析_<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*表明癥狀惡化在該研究中沙可美林的安全性和可耐受性數(shù)據(jù)與在其它適應(yīng)癥的臨床研究中的觀測值一致(參見實施例3),顯示出其是一種一般良好耐受的和安全的化合物。實施例3也在兩個24周安慰劑對照實驗中評價了沙可美林每日50(g—次或25(g每日兩次，所述試驗包括880名患有阿爾茨海默氏癥的患者。在檢查的劑量范圍中，沙可美林是安全和良好耐受的。應(yīng)當理解，沙可美林是本發(fā)明所用的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑的一個實例。也可使用其它合適的功能性M1/M4激動劑或其組合。權(quán)利要求1.功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽用于治療前驅(qū)綜合癥的用途。2.功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽在制備用于治療前驅(qū)綜合癥的藥物中的用途。3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療是針對情感性癥狀、認知缺損或曰常行為的變化。4.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療是針對焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境、睡眠障礙、精神難以集中、注意力和/或記憶力障礙、回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化。5.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療是針對焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境和/或睡眠障礙。6.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療是針對精神難以集中和/或注意力和/或記憶力障礙。7.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療是針對回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化。8.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療是針對情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境、睡眠障礙、精神難以集中、注意力和/或記憶力障礙、回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化。9.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所迷治療是針對情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境和/或睡眠障礙。10.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療是針對焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化。11.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療包括給藥劑量為10pg-200|ig的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑沙可美林。12.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療包括給藥劑量為20昭-100昭的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑。13.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療包括給藥劑量為25i!g-50昭的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑沙可美林。14.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療包括給藥功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑，以單劑量或每日兩次給藥。15.如權(quán)利要求3所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述治療包括給藥劑量為25昭的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑，每日兩次。16.如權(quán)利要求1至7中任一項所述的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽的用途，其中所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑是沙可美林。17.—種通過給藥功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽治療前驅(qū)綜合癥的方法。18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療是針對情感性癥狀、認知缺損或日常行為的變化。19.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療是針對焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境、睡眠障礙、精神難以集中、注意力和/或記憶力障礙、回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化。20.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療是針對焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境、睡眠障礙、回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化。21.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療是針對焦慮、情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境和/或睡眠障礙。22.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療是針對精神難以集中和/或注意力和/或記憶力障礙。23.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療是針對回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化。24.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療是針對情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境、睡眠障礙、精神難以集中、注意力和/或記憶力障礙、回避社交、工作和嗜好的興趣喪失和/或衛(wèi)生和儀容修飾退化。25.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療是針對情感淡漠、激動、憤怒或過敏、抑郁心境和/或睡眠障礙。26.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療包括給藥劑量為10昭-200略的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑沙可美林。27.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療包括給藥劑量為20昭-100昭的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑。28.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療包括給藥劑量為25)Lig-50)Lig的功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑沙可美林。29.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療包括給藥功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑，以單劑量或每日兩次給藥。30.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述治療包括給藥劑量為25|ig的功能性毒蕈堿M1/M4激動劑，每日兩次。31.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述功能性毒蕈堿M1/M4激動劑是沙可美林。32.—種藥物組合物，其包括組分功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽和至少一種膽堿能藥劑和/或至少一種非膽堿能藥劑。33.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽是沙可美林或其可藥用鹽。34.包括功能性毒蕈堿Ml/M4激動劑或其可藥用鹽和至少一種膽堿能藥劑和/或至少一種非膽堿能藥劑的藥物組合物用于治療前驅(qū)綜合癥的用途。35.如權(quán)利要求34所述的藥物組合物的用途，其中所述功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽是沙可美林或其可藥用鹽。36.—種通過給藥如權(quán)利要求32所述的藥物組合物治療前驅(qū)綜合癥的方法。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其包括連續(xù)給藥或交錯給藥以分開的藥物組合物或裝置形式的每種組分。38.如權(quán)利要求36所述的方法，其中在治療性給藥一種或多種組分一段時間，接著接受給藥一種或多種其它組分后，患者被穩(wěn)定化。39.如權(quán)利要求36所述的方法，其包括將同時給藥的組分以包括或包含兩種或多種組分的單一藥物組合物或裝置的形式，或者以各自包括一種組分的分開的組合物或裝置的形式一起給藥。全文摘要本發(fā)明涉及功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽在治療前驅(qū)綜合癥和在制備用于治療前驅(qū)綜合癥的藥物中的用途，以及使用功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽治療前驅(qū)綜合癥的方法。本發(fā)明還涉及包含功能性毒蕈堿M1/M4激動劑或其可藥用鹽和至少一種膽堿能藥劑和/或至少一種非膽堿能藥劑的藥物組合物用于治療前驅(qū)綜合癥的用途，以及通過給藥這樣的藥物組合物治療前驅(qū)綜合癥的方法。文檔編號A61K31/439GK101472586SQ200780023233公開日2009年7月1日申請日期2007年4月23日優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日發(fā)明者J·G·C·拉斯穆森,P·C·夏普,P·R·布勞爾申請人:敏斯特研究有限公司