專利名稱：抗菌組合物的制作方法
專利說明抗菌組合物 發(fā)明領域 本發(fā)明涉及適合用作抗菌劑的取代的苯并噻唑和噻唑并吡啶化合物。

背景技術：
II型拓撲異構(gòu)酶通過將一個DNA區(qū)段轉(zhuǎn)運到另一個而催化DNA拓撲異構(gòu)體的互變。細菌編碼兩種II型拓撲異構(gòu)酶，DNA回旋酶和DNA拓撲異構(gòu)酶IV?；匦缚刂艱NA超螺旋和緩解拓撲應力。拓撲異構(gòu)酶IV斷開復制后的子染色體，也能使超螺旋的DNA松弛。細菌II型拓撲異構(gòu)酶形成由兩個亞基組成的異四倍體復合物?；匦感纬捎蒅yrA和GyrB組成的A2B2復合物，而拓撲異構(gòu)酶形成由ParC和ParE組成的C2E2復合物。相反，真核II拓撲異構(gòu)酶是同型二聚體。理想地，可選擇基于抑制細菌II型拓撲異構(gòu)酶的抗生素，針對細菌酶而對真核II型異構(gòu)酶相對惰性。II型拓撲異構(gòu)酶是高度保守的酶，允許設計廣譜抑制劑。而且，GyrB和ParE亞基功能上類似，具有ATP酶活性的N末端區(qū)域和與其他亞基(分別是GyrA和ParC)和DNA相互作用的C-末端區(qū)域。回旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV活性位點間的保守性提示，這些位點的抑制劑可同時靶向兩種II型拓撲異構(gòu)酶。這種雙重靶向抑制劑引人注目，因為它們能夠減緩基于靶標的耐受性的發(fā)展。
II型拓撲異構(gòu)酶是許多抗菌劑的靶點。這些抗菌劑中最引人注目的是喹諾酮。原始喹諾酮類抗生素包括萘啶酸、西諾沙星和奧索利酸。加入氟則產(chǎn)生新一類藥物氟喹諾酮，它具有更廣泛的抗菌譜和改善的藥動學性質(zhì)。氟喹諾酮包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星和第四代喹諾酮加替沙星和莫西沙星。香豆素和環(huán)噻烷(cyclothialidine)是另一類抑制II型拓撲異構(gòu)酶的抗生素，但是因為它們對細菌的滲透性差、具有真核毒性和水溶性低而沒能廣泛使用。這些抗生素的例子包括新生霉素和香豆霉素Al、環(huán)噻烷、西諾啶(cinodine)和克羅菌素(clerocidin)。
抗生素耐受性的不斷呈現(xiàn)要求繼續(xù)開發(fā)新型抗生素。為實現(xiàn)這一目的，WO 02/060879、WO 03/105846和WO 2005/012292描述了抑制細菌回旋酶活性的苯并咪唑和吡啶并咪唑化合物。但是，仍然需要能夠抑制細菌拓撲異構(gòu)酶的可選化合物。
發(fā)明內(nèi)容的概述 本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)取代的苯并噻唑和噻唑并吡啶類化合物具有抗菌活性，如該類化合物的成員能夠抑制細菌生長所證明。該化合物具有對抗革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和非典型細菌的活性，例如葡萄球菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬、嗜血桿菌屬、莫拉菌屬、嗜衣原體(chlamydophilas)、軍團桿菌屬和支原體，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎嗜衣原體、嗜肺性軍團病桿菌和肺炎支原體。因此，認為本發(fā)明化合物適用于治療細菌感染或污染，例如尤其是治療革蘭氏陽性菌感染和后天獲得性肺炎。
雖然本發(fā)明在化合物的作用機制上不受任何具體假設的限制，但目前認為這些活性至少部分地是由于抑制II型細菌拓撲異構(gòu)酶的化合物。
因此，本發(fā)明包括本文所限定的取代的苯并噻唑和噻唑并吡啶化合物的抗菌應用以及該類化合物的新成員。
國際專利申請WO 2001057008涉及苯并噻唑，認為它可用于治療癌癥和血管新生是發(fā)病機制的疾病。該文獻沒有公開或暗示，所述化合物具有抗菌活性，也未描述本文要求的取代的苯并噻唑和噻唑并吡啶化合物。
發(fā)明詳述 根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物在制備抗菌組合物中的應用
式中， m是0或1； Q是氫或環(huán)丙基； Alk是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-連接的任選取代的二價C1-C6亞烷基，亞烯基或亞炔基，其中R是氫、-CN或C1-C3烷基； X是-C(＝O)NR6-、-S(O)NR6-、-C(＝O)O-或-S(＝O)O-，其中R6是氫、任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-Cyc或-(C1-C3烷基)-Cyc，其中Cyc是具有3-7個環(huán)原子的任選取代的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)； Z是N或CH，或CF； R2是基團Q1-[Alk1]q-Q2-，其中 q是0或1； Alk1是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-連接或以這些基團為末端的任選取代的二價直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、或C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基； Q2是具有5或6個環(huán)原子的任選取代的二價單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團或具有9或10個環(huán)原子的任選取代的二價雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團； Q1是氫、任選的取代基、或具有3-7個環(huán)原子的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團； R3是除氫以外的基團Q4-[Alk2]p-[Q3]q-，其中 p和q獨立地是0或1； Alk2是任選取代的二價C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基； Q3是具有5或6個環(huán)原子的任選取代的二價單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團或具有9或10個環(huán)原子的任選取代的二價雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團； Q4是氫、任選的取代基、或具有3-7個環(huán)原子的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)。
在其他廣泛的方面，本發(fā)明包括 (i)治療對象細菌感染，或預防對象細菌感染的方法，該方法包括給予對象足夠量的上述化合物(I)以抑制細菌生長； (ii)治療或預防基材細菌污染的方法，該方法包括對污染或潛在污染部位施加足夠量的上述化合物(I)以抑制細菌生長； (iii)上述化合物(I)在人體治療方法中的應用； (iv)上述化合物(I)在治療或預防細菌感染中的應用； 認為取代基R3中q為1的上述式(I)化合物及其鹽、水合物、溶劑合物和N-氧化物本身是新的，因而構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。具體說，Q2是任選取代的吡啶、嘧啶、或吡嗪環(huán)或任選取代的吡啶-2-酮環(huán)的化合物構(gòu)成本發(fā)明的一方面。
術語 本文所用術語“(Ca-Cb)烷基”(其中，a和b是整數(shù))表示具有a-b個碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此，例如當a為1，b為6時，該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用術語＂二價(Ca-Cb)亞烷基＂(其中，a和b是整數(shù))表示具有a-b個碳原子和兩個不飽和化合價的飽和烴鏈。該術語包括例如，亞甲基、亞乙基、正亞丙基和正亞丁基。
本文所用術語“(Ca-Cb)烯基”(其中，a和b是整數(shù))表示具有至少一個E或Z立體化學雙鍵(適當時)的具有a-b個碳原子的直鏈或支鏈烯基部分。該術語包括例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
本文所用術語＂二價(Ca-Cb)亞烯基＂表示具有a-b個碳原子、至少一個雙鍵和兩個不飽和化合價的烴鏈。該術語包括例如、-CH＝CH-(亞乙烯基)、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-。
本文所用術語＂Ca-Cb炔基＂(其中，a和b是整數(shù))表示具有a-b個碳原子和至少一個三鍵的直鏈或支鏈烴基。該術語包括例如、乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
本文所用術語＂二價(Ca-Cb)亞炔基＂(其中，a和b是整數(shù))表示具有a-b個碳原子和至少一個三鍵的二價烴鏈。該術語包括例如，-C≡C-、-C≡C-CH2-和-CH2-C≡CH-。
本文所用術語＂碳環(huán)＂表示所有環(huán)原子都是碳的最多具有16個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團，包括芳基和環(huán)烷基。
本文所用術語＂環(huán)烷基＂表示具有3-8個碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)基團，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基。
本文所用術語＂芳基＂表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)芳香族基團，包括具有通過共價鍵直接連接的兩個單環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)的基團。該基團的例子是苯基、聯(lián)苯基和萘基。
本文所用術語＂雜芳基＂表示含有一個或多個選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香族基團，包括具有兩個這樣的單環(huán)，或具有一個這樣的單環(huán)和一個單環(huán)芳環(huán)的基團，它們通過共價鍵直接連接。該基團的例子是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
本文所用術語＂雜環(huán)基＂或＂雜環(huán)＂包括上述定義的＂雜芳基＂，對于其非芳香性含義則表示含有一個或多個選自S、N和O的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳香性基團，表示共價連接于另一個這樣的基團或單環(huán)碳環(huán)基團的包含一個或多個這種雜原子的單環(huán)非芳香性基團構(gòu)成的基團。該基團的例子是吖丁啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、馬來酰亞胺和琥珀酰亞胺基團。
除非另有說明，本文任意部分中使用的術語“取代的”表示最多被四個相容的取代基取代，各個取代基獨立地是例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、巰基、巰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵素(包括氟、溴和氯)、完全或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、氧代(＝O)、苯基、苯基(C1-C3)烷基-、苯氧基、單環(huán)雜芳基、雜芳基(C1-C3)烷基-、或5-6個環(huán)原子的雜芳氧基、3-6個環(huán)碳原子的的環(huán)烷基、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-CONHNH2、-SO2NRARB、-NRARB、-NHNH2、-OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，或者當RA和RB與同一氮原子相連的情況下，RA和RB與該氮原子一起形成環(huán)狀氨基環(huán)如嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或4-(C1-C6)烷基-哌嗪基如4-甲基-哌嗪基。如果取代基是苯基、苯基(C1-C3)烷基-、苯氧基或單環(huán)雜芳基、雜芳基(C1-C3)烷基-、或5或6個環(huán)原子的雜芳氧基，則苯基或雜芳環(huán)本身可被除苯基、苯基(C1-C3)烷基-、苯氧基、雜芳基、雜芳基(C1-C3)烷基-或雜芳氧基以外的任意上述取代基所取代?！叭芜x的取代基”或“取代基”可以是上文指出的基團之一。
本文所用術語“鹽”包括堿加成鹽、酸加成鹽和季銨鹽。酸性的本發(fā)明化合物可與堿形成鹽，包括藥學上可接受的鹽，所述堿包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如鈣、鋇、鎂的氫氧化物；有機堿如N-甲基-D-葡萄糖胺、膽堿三(羥甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等。堿性化合物(I)可與酸形成鹽，包括藥學上可接受的鹽，所述酸包括無機酸如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，有機酸如醋酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和苦杏仁酸等。對合適的鹽的綜述參見Stahl和Wermuth的《藥學鹽手冊性質(zhì)、洗擇和使用》(Handbookof Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use)(Wiley-VCH，Weinheim，德國，2002)。
術語‘溶劑合物’用于描述包含本發(fā)明化合物以及化學計量的一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復合物。當所述溶劑是水時采用術語“水合物”。
因為不對稱碳原子的存在，包含一個或多個實際或潛在手性中心的本發(fā)明化合物可以各種非對映異構(gòu)體的形式存在，每個手性中心為R或S立體化學。本發(fā)明包括所有這些非對映異構(gòu)體及其混合物。
結(jié)構(gòu)特征 本發(fā)明的化合物可以具有任意相容組合形式的以下特征 Z是N或CH，或CF。目前優(yōu)選Z是CH，因而化合物(I)是取代的苯并噻唑。
X可以是例如，-C(O)O-或-C(O)NH-。在該子集中，m可為0，Q可以是例如，氫、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。該子集中，m也可為1，Q是氫，Alk例如是-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-。目前，如果m為1，則優(yōu)選X是-C(O)NH-，Alk是-(CH2)2-，Q是氫。
R3是除氫以外的基團Q4-[Alk2]p-[Q3]q-。在一些實施方式中，q是1而p是0或1。在其它實施方式中，q是0而p是0或1。
Alk2如果存在(即p是1)，是任選取代的二價C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，例如任選取代的-CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH＝CH-、-CH2C≡C-。目前優(yōu)選是任選取代的二價C1-C3亞烷基。
Q3如果存在，是任選取代的二價單環(huán)碳環(huán)基團，或具有或6個環(huán)原子的任選取代的雜環(huán)基團，或具有9或10個環(huán)原子的任選取代的二價雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團。這些基團的例子包括那些具有任選取代的噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吖丁啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基和萘基環(huán)的基團。
Q4是氫，任選的取代基，或具有3-7個環(huán)原子的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團。任選的取代基包括在上文術語“任選的取代基”中詳細討論的那些基團。具有3-7個環(huán)原子的碳環(huán)或雜環(huán)包括前一段列出的那些單環(huán)以及環(huán)戊基和高哌嗪基環(huán)。
目前優(yōu)選存在Q3(即q是1)，在這種情況下Q3可以是例如，任選取代的吡啶環(huán)，任選取代的嘧啶環(huán)或任選取代的吡嗪環(huán)，如任選取代的吡啶-2-基環(huán)、任選取代的嘧啶-2-基環(huán)或任選取代的吡嗪-2-基環(huán)。Q3中任選的取代基包括CH3O-、-NH2、-CN、Cl、CH3-和-CF3。
在p和q各自是0的實施方式中，Q4可以是上文詳細描述的任選取代基之一，例如，鹵素如氯或溴、-CONHRA、-NHCONHRB，其中RA和RB是氫或(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
目前優(yōu)選R3基團包括
R2是基團Q1-[Alk1]q-Q2-。
Alk1如果存在，是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-連接或以這些基團為末端的任選取代的二價直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、或C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基。這些基團的例子包括-CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH＝CH-、-CH2C≡C-、-CH2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2OCH2-、-CH2CH2C(＝O)NH-。
Q2是具有5或6個環(huán)原子的任選取代的二價單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團或具有9或10個環(huán)原子的任選取代的二價雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團。這些基團的例子包括上文基團Q3中具體討論的那些。
Q1是氫，任選的取代基，或具有3-7個環(huán)原子的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團。這些基團的例子包括上文基團Q4中具體討論的那些。
在基團R2中，Q2可以是具有5或6個環(huán)原子的任選取代的二價含氮雜環(huán)基團，如任選取代的二價吡啶酮基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噻唑基或吡咯基，或者Q2如果存在，可以是具有9或10個環(huán)原子的二價含氮雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團，如喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基或5-氮雜吲哚基。目前優(yōu)選，Q2環(huán)包括任選取代的吡啶、嘧啶、吡嗪或吡啶-2-酮環(huán)，如任選取代的吡啶-3-基環(huán)、任選取代的嘧啶-5-基環(huán)、任選取代的吡嗪-2-基環(huán)或任選取代的吡啶-2-酮-4-基環(huán)。目前優(yōu)選Q2中任選的取代基包括CH3-、CH3O-、-CN和-NH2。
在基團R2中，q是0或1。如果q是1，則Alk1存在，可以是例如，任選取代的二價C1-C3亞烷基，可任選地包含-NH-連接，或任選地以-NH-連接為末端與Q2相連。在具體的情況下，Alk1是與Q2之間以-NH-連接為末端的二價C2-C3亞烷基，在與-NH-連接相鄰的碳原子上被氧取代，因而Alk1具有通式-(CH2)0-2C(＝O)NH-。在其他情況下，Alk1具有通式-(CH2)1-2NHC(＝O)-，(C＝O)與Q2相連。
在基團R2中，Q1可以是例如，氫、或上文詳細描述的任選取代基。在一些實施方式中，Q1是通式-NRARB的基團，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，或RA和RB與氮原子一起形成環(huán)狀氨基環(huán)，例如哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或哌嗪環(huán)，后者任選地被C1-C3烷基N-取代。
目前優(yōu)選R2基團包括
應用與組合物 如上所述，本發(fā)明所涉及的化合物是抗菌活性劑，因而可用作局部抗菌消毒劑，或者用于治療人和除人以外其他動物(例如其他哺乳動物，鳥和魚)的微生物感染。因為本發(fā)明化合物的II型拓撲異構(gòu)酶靶點是普遍細菌酶，所以本發(fā)明化合物能夠抑制各種革蘭氏陽性和/或革蘭氏陰性菌和非典型細菌等菌種的生長，例如葡萄球菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬、嗜血桿菌屬、莫拉菌屬、嗜衣原體(chlamydophilas)、軍團桿菌屬和支原體，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎嗜衣原體、嗜肺性軍團病桿菌和肺炎支原體。因此，本發(fā)明考慮的化合物可用于治療細菌感染或污染，例如用于治療革蘭氏陽性菌感染和后天獲得性肺炎等。
應理解，任何特定患者的具體劑量水平將取決于許多因素，包括所采用的特定化合物的活性、患者年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物組合以及進行治療的具體疾病的嚴重性。最佳劑量水平和給藥頻率將通過本領域所要求的臨床試驗來進行確定。
可制備本發(fā)明的化合物用于通過與其藥動學性質(zhì)相一致的任何途徑給藥?？诜o藥的組合物可以是片劑、膠囊、粉末劑、顆粒劑、錠劑、液體或凝膠制劑的形式，例如口服、外用、無菌胃腸外溶液劑或混懸劑。口服給藥的片劑和膠囊可以是單位劑量呈現(xiàn)形式，可包含常規(guī)輔料如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯基-吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米-淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉，或可接受的濕潤劑如十二烷基硫酸鈉。片劑可根據(jù)一般藥學實踐所公知的方法進行包衣。口服液體制劑可以是例如水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式，或者是干燥制品的形式，臨用前用水或其他合適的運載體進行重建。這些液體制劑可包含常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、去水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水運載體(可包含食用油)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要時還包括常規(guī)芳香劑或著色劑。
皮膚局部應用時，藥物可制成乳膏、洗劑或軟膏。適合藥用的乳膏或軟膏制劑是本領域公知的常規(guī)制劑，例如藥學標準參考書中所述，如英國藥典。
眼睛局部應用時，藥物可在合適的無菌水性或非水性運載體中制成溶液劑或混懸劑。也可包含添加劑，例如緩沖液如偏亞硫酸氫鈉或依地酸二鈉；防腐劑，包括殺菌劑和殺真菌劑如苯基醋酸汞或硝酸汞、苯扎氯銨或氯己定，以及增稠劑如羥丙甲纖維素。
活性劑也可在無菌介質(zhì)中胃腸外給予。根據(jù)所用運載體和濃度，藥物可懸浮或溶解在運載體中。有益地，可將輔助試劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解在運載體中。
合成與示例性化合物 存在許多用于合成本發(fā)明化合物(I)的合成方案，但所有方案都依賴于合成有機化學家已知的已知化學反應。因此，通式(I)的化合物可根據(jù)標準文獻中描述的方法來合成，這些方法是本領域技術人員眾所周知的。典型的文獻來源是《高等有機化學》(“Advanced OrganicChemistry”)，第4版(Wiley)，J March，《有機轉(zhuǎn)化反應綜述》(“Comprehensive Organic Transformation”，第2版(Wiley)，R.C.Larock，《雜環(huán)化學手冊》(“Handbook of Heterocyclic Chemistry”)，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)，綜述文獻參見“Synthesis”，“Acc.Chem.Res.”，“Chem.Rev”，或標準文獻在線搜索鑒定的一次文獻來源或二次來源如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”。
用于制備化合物(I)的合成路徑和方案的例子如本文實施例中所述。
現(xiàn)在將參考以下實施例來闡述本發(fā)明 縮寫 DMF-N，N -二甲基甲酰胺 DMSO -二甲基亞砜 HPLC-MS -高效液相色譜-質(zhì)譜 NMR -核磁共振 Rt-保留時間 THF -四氫呋喃 方案1
步驟14-溴-2-碘代-6-硝基苯胺。
將4-溴-2-硝基苯胺(14.3g，0.0659mol)一次性加入溶解在乙醇(300ml)中的碘(17.6g，0.0692mol)中，然后加入硫酸銀(I)(20.4g 0.0659mol)。環(huán)境溫度下攪拌18小時后，將反應液過濾，所得固體用二氯甲烷洗滌直到所有有機產(chǎn)物溶解。將合并的濾液真空蒸發(fā)，所得固體用乙醚/40-60石油醚(1:1)洗滌，過濾得到橙色固體4-溴-2-碘代-6-硝基苯胺(19.8g，88％)，無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)6.15(2H，br s)，8.00(1H，s)，8.42(1H，s)。
步驟23-溴-5-碘代硝基苯。
將4-溴-2-碘代-6-硝基苯胺(5g，0.0145mol)分批加入到攪拌的濃硫酸(60ml)中，保持溫度0-5℃。冷環(huán)境中攪拌1小時后，加入亞硝酸鈉(2.3g，0.0326mol)并將反應混合物在冷環(huán)境中再攪拌2小時。然后將反應混合物倒入冰(250ml)中，將所得混合物分批加入硫酸銅(II)(0.36g，0.00145mol)在乙醇(150ml)中的沸騰溶液中，沸騰再持續(xù)2小時。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯萃取(300ml)，用飽和碳酸氫鈉溶液(250ml)洗滌并干燥(MgSO4)。真空去除溶劑，得到黃色固體3-溴-5-碘代硝基苯(4.21g，88％)，無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)8.18(1H，s)，8.34(1H，s)，8.50(1H，s) 步驟33-溴-5-碘代苯胺。
將3-溴-5-碘代硝基苯(4.21g，0.0128mol)和鐵粉(3.6g，0.0642mol)在冰醋酸(50ml)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。然后使反應混合物通過硅藻土濾墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。真空蒸發(fā)濾液，得到褐色油。將其重新溶解在乙酸乙酯中，加載到大的硅膠墊上，用乙酸乙酯洗脫。真空蒸發(fā)濾液，得到褐色固體3-溴-5-碘代苯胺(3.67g，96％)，無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)3.72(2H，br s)，6.77(1H，s)，6.95(1H，s)，7.21(1H，s)。
步驟41-苯甲?；?3-(3-溴-5-碘代苯基)-硫脲。
用苯甲酰氯(6.47ml，0.05583mol)逐滴處理硫氰酸銨(4.45g，0.0585mol)的無水丙酮(48ml)溶液，并在環(huán)境溫度攪拌1小時。然后一次性加入3-溴-5-碘代苯胺(15.85g，0.05319mol)的無水丙酮(48ml)溶液并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。將所得懸浮液倒入水(300ml)中，攪拌0.5小時。過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，再用40-60°石油醚洗滌，真空干燥，得到1-苯甲酰基-3-(3-溴-5-碘代-苯基)-硫脲(20.70g，84％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)7.56(2H，m)，7.67(1H，m)，7.76(1H，s)，7.90(2H，d)，7.99(1H，s)，8.05(1H，s)，9.17(1H，br s)，12.70(1H，br s)。
步驟5(3-溴-5-碘代-苯基)-硫脲。
將攪拌的1-苯甲?；?3-(3-溴-5-碘代苯基)-硫脲(20.70g，0.0449mol)在甲醇(303ml)中的懸浮液用甲醇鈉(2.42g，0.0449mol)處理并在環(huán)境溫度下攪拌4小時。將所得懸浮液減壓蒸發(fā)至干。將殘留物與水(500ml)混合，用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到殘留物，殘留物用40-60°石油醚/乙醚(1:1)研磨，得到灰白色固體(3-溴-5-碘代苯基)-硫脲(14.35g，89％)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)7.67(1H，s)，7.83(1H，s)，7.89(1H，s)，9.87(1H，br s)。
步驟67-溴-5-碘代-苯并噻唑-2-基胺和5-溴-7-碘代-苯并噻唑-2-基胺。
將攪拌的(3-溴-5-碘代-苯基)-硫脲(2.83g，0.00723mol)在氯仿(65ml)中的懸浮液用溴(1.16g，0.4ml，0.00723mol)處理，回流煮沸5小時。冷卻至環(huán)境溫度后，用醚(200ml)稀釋混合物。過濾收集固體物質(zhì)，用碳酸氫鈉水溶液(200ml)洗滌，再用水(200ml)洗滌，真空干燥，得到1:1的7-溴-5-碘代-苯并噻唑-2-基胺和5-溴-7-碘代-苯并噻唑-2-基胺的混合物(2.87g，100％)，無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)3.40(2H，br s)，7.50-7.95(2H，m)。
步驟71-(7-溴-5-碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲和1-(5-溴-7-碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。
將攪拌的步驟6的產(chǎn)物(2.87g，0.00808mol)、無水1，4-二噁烷(95ml)、異氰酸乙酯(2.87g，3.2ml，0.0404mol)和二乙酸二丁基錫(0.2ml)的混合物在100℃下加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，將反應混合物蒸發(fā)至干，殘留物用乙醚(250ml)研磨。過濾收集固體物質(zhì)，真空干燥，得到白色固體1:1的1-(7-溴-5-碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲和1-(5-溴-7-碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲的混合物(2.17g，63％)，無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.12(3H，m)，3.23(2H，m)，6.77(1H，br t)，7.72-8.00(2H，m)。
步驟81-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[實施例2]和1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[實施例3] 將攪拌的步驟7的產(chǎn)物(3.66g，0.00859mol)、3-吡啶硼酸(1.06g，0.00859mol)、三堿磷酸鉀粉末(2.18g，0.0103mol)、無水1，4-二噁烷(58ml)和無水甲醇(117ml)的混合物用氮氣吹掃15分鐘。加入1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(0.70g，0.000859mol)并將混合物在氮氣環(huán)境下80℃加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，使混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液，所得殘留物通過“快速”硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯洗脫得到1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(1.0g，30％)，5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫得到1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.857g，26％)。
1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲1HNMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.10(3H，t)，3.20(2H，m)，6.76(1H，br t)，7.56(1H，s)，7.62(1H，m)，7.90(1H，s)，8.17(1H，d)，8.71(1H，d)，8.92(1H，s)。
1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲1HNMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.15(3H，t)，3.23(2H，m)，6.78(1H，brt)，7.53(1H，m)，7.81(1H，s)，8.00(1H，s)，8.20(1H，d)，8.62(1H，d)，9.00(1H，s)。
LC-MS m/z 377[M+H]+保留時間＝2.63分鐘。
類似地制備以下化合物 方案1A
步驟11，3-二溴-5-硝基-苯。
恒定攪拌下，30-45分鐘內(nèi)向冰冷的2，6-二溴-4-硝基-苯胺(100g，0.34mol)在1.50L乙醇中的溶液中逐滴滴加濃H2SO4(116ml，2.15mol)。將反應混合物加熱至60℃，將亞硝酸鈉(72g，1.09mol)分批加入反應混合物中。將所得黃色反應混合物緩慢加熱至90℃，回流2-2.5小時。冷卻至室溫后，將混合物倒入冰水中。從而獲得赤褐色固體，將其過濾，用水洗滌，干燥后得到褐色固體的所需化合物(85.0g，90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.38(d，J＝1.20Hz，1H)和8.40Hz，brs，2H)。
步驟23，5-二溴苯胺。
室溫下，向1，3-二溴-5-硝基-苯(85.0g，0.30mol)的1L乙醇溶液中分批加入SnCl2.2H2O(341.0g，1.50mol)。將反應混合物在回流下80℃加熱1.5小時。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，從而獲得白色固體粗品，用4NNaOH溶液將該固體堿化至pH 12。用乙酸乙酯(x3)萃取混合物，合并的有機層用鹽水溶液洗滌，用Na2SO4干燥。減壓去除溶劑，得到褐色固體的所需化合物(65.0g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 5.71(br s，2H)，6.71(s，2H)和6.77(s，1H)。
步驟31-苯甲酰基-3-(3，5-二溴-苯基)-硫脲。
向3，5-二溴苯胺(65.0g，0.26mol)的無水丙酮(1.6L)溶液中加入苯甲?；惲蚯杷狨?46.4g，0.28mol)并在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘。蒸餾去除丙酮，殘留物粗品用己烷洗滌，得到黃色固體的所需化合物(96.5g，90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.56(t，J＝7.60Hz，2H)，7.67(t，J＝7.20Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.96-7.98(m，4H)，11.76(br s，1H)和12.54(br s，1H)。
步驟4(3，5-二溴-苯基)-硫脲。
將NaOH(46.30g，1.16mol)溶解在480mL H2O中的溶液加入1-苯甲?；?3-(3，5-二溴-苯基)-硫脲(96.0g，0.23mol)在1.20L THF中的溶液中。所得反應混合物在70℃下攪拌12小時。蒸餾去除THF，用乙酸乙酯萃取(x3)。將合并的有機層在Na2SO4上干燥，過濾，蒸餾，得到殘留物粗品，殘留物用己烷洗滌，得到灰色固體的所需化合物(68g，95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.49(s，1H)，7.84(s，2H)，7.98(br s，2H)和10.48(br s，1H)。MS310.88(M+H)+。
步驟55，7-二溴-苯并噻唑-2-基胺。
-55-60℃下，1小時的時間內(nèi)向(3，5-二溴-苯基)-硫脲(35g，0.11mol)的CHCl3(600mL)溶液中逐滴滴加Br2溶液(40.40g，0.25mol，在100mlCHCl3中)。將該反應混合物在-55-60℃下攪拌15分鐘，然后在70-75℃下回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，得到殘留物粗品，殘留物用己烷和乙醚洗滌。所得固體溶解在H2O中，用氨水溶液堿化至pH10-12，攪拌30分鐘。將所得固體過濾，用水洗滌，得到所需產(chǎn)物(34.0g，98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.39(s，1H)，7.48(s，1H)和7.95(br s，2H)。MS308.96(M+H)+。
步驟61-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。
向5，7-二溴-苯并噻唑-2-基胺(20.0g，0.65mol)的二噁烷(400mL)溶液中加入異氰酸乙酯(27.83g，0.39mol)，將反應混合物在75-80℃下攪拌15小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸發(fā)溶劑，殘留物提取到H2O中并在70-75℃下攪拌15小時。將固體過濾，用熱水洗滌，高真空下干燥，得到所需產(chǎn)物(19.65g，80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.08(t，J＝6.80Hz，3H)，3.18(m，2H)，6.76(br s，1H)，7.62(s，1H)，7.82(s，1H)和11.10(br s，1H)。MS379.90(M+H)+。
步驟71-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[實施例2] 1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[實施例3] 1-(5，7-二-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[實施例4] 室溫氮氣環(huán)境下，向1-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(1.60g，0.40mmol)的DMF-H2O(21，48mL)溶液中加入吡啶-3-硼酸(0.51g，0.42mmol)和K3PO4(0.90g，0.42mmol)。然后將該反應混合物脫氣30分鐘，加入[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)絡合物和CH2Cl2(0.35g，0.042mmol)。然后將該反應混合物再次脫氣30分鐘，氮氣環(huán)境下120℃加熱1小時。蒸餾去除DMF，將水加入反應混合物中，用乙酸乙酯萃取(x3)。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥，并減壓蒸發(fā)至干?；衔镌诠枘z(230-400M)上純化，用乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脫，得到所需化合物。
1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲60％ EtOAc-己烷(產(chǎn)率14％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.07(t，J＝7.20Hz，3H)，3.14(m，2H)，6.73(br s，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.87(s，1H)，8.11-8.13(m，1H)，8.67-8.69(m，1H)，8.89(m，1H)和10.99(br s，1H)。MS378.99(M+H)+。
1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲80％ EtOAc-己烷(產(chǎn)率17％)，熔點345℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.11(t，J＝7.20Hz，3H)，3.20(m，2H)，6.75(br s，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.63(s，1H)，7.79(s，1H)，8.18(m，1H)，8.60(m，1H)，8.97(s，1H)和11.01(br s，1H)。MS377.17(M+H+)。
1-(5，7-二-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。95％ EtOAc-MeOH(產(chǎn)率25％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.15-3.22(m，2H)，6.57(s，3H)，6.75(br s，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.70(s，1H)，8.02(s，1H)，8.21-8-26(m，2H)，8.34(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，9.00(s，1H)和11.0(br s，1H)。MS376.07(M+H+)。
類似地制備以下化合物 方案1B。

步驟11，3-二碘代-5-硝基-苯。
恒定攪拌下，30-45分鐘內(nèi)，向冰冷的2，6-二碘代-4-硝基-苯胺(25.0g，0.06mol)的乙醇(625mL)溶液中逐滴滴加濃H2SO4(50.0ml，0.90mol)。將該反應混合物加熱至60℃，向反應混合物中分批加入亞硝酸鈉(9.70g，0.14mol)。將所得黃色反應混合物緩慢加熱至90℃，回流2-2.5小時。冷卻至室溫后，將混合物倒入冰水中。將所得赤褐色固體過濾，用水洗滌，干燥，得到黃色固體的所需化合物(17.0g，72％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.48(s，2H)和8.56(s，1H)。
步驟23，5-二碘代苯胺。
室溫下，向1，3-二碘代-5-硝基-苯(15.80g，0.042mol)的乙醇(200mL)溶液中分批加入SnCl2.2H2O(28.50g，0.13mol)。將該反應混合物在80℃下回流加熱1.5小時。冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，所得固體粗品用4N NaOH溶液堿化至pH12。將混合物用乙酸乙酯(x3)萃取，合并的有機層用鹽水溶液洗滌，用Na2SO4干燥。減壓去除溶劑，得到黃色固體的所需化合物(11.0g，75％)。
步驟31-苯甲?；?3-(3，5-二碘代-苯基)-硫脲。
向3，5-二碘代苯胺(5.0g，0.01mol)的無水丙酮(150mL)溶液中加入苯甲酰異硫氰酸酯(2.81g，0.012mol)并在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘。蒸餾去除丙酮，粗品殘留物用己烷洗滌，得到黃色固體的所需化合物(6.35g，91％)。
步驟4(3，5-二碘代-苯基)-硫脲。
將溶解在35mL H2O中的NaOH(1.30g，0.033mol)溶液加入1-苯甲?；?3-(3，5-二碘代-苯基)-硫脲(6.30g，0.013mol)的75mL THF溶液中。將得到的反應混合物在70℃下攪拌12小時。蒸餾去除THF，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機層在Na2SO4上干燥，過濾，蒸餾，得到粗品殘留物，殘留物用己烷洗滌，得到所需化合物(4.0g，75％)。
MS405.06(M+H+)。
步驟55，7-二碘代-苯并噻唑-2-基胺。
-55-60℃下，15分鐘的時間內(nèi)向(3，5-二碘代-苯基)-硫脲(4.0g，0.01mol)的CHCl3(160mL)溶液中逐滴滴加Br2溶液(4.72g，0.02mol，在25ml CHCl3中)。將該反應混合物在-55-60℃下攪拌15分鐘，然后在70-75℃下回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，得到粗品殘留物，殘留物用己烷和乙醚洗滌。所得固體溶解在H2O中，用氨水溶液堿化至pH 10-12，攪拌30分鐘。將所得固體過濾，用水洗滌，得到所需產(chǎn)物(3.50g，88％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.59(d，J＝1.0Hz，1H)，7.62(d，J＝1.0Hz，1H)和7.85(br s，2H)。MS403.06(M+H+)。
步驟61-(5，7-二碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。
向5，7-二碘代-苯并噻唑-2-基胺(8.0g，0.02mol)的二噁烷(160mL)溶液中加入異氰酸乙酯(ethylisocyante)(10.70g，0.15mol)，并將反應混合物在75-80℃下攪拌15小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸發(fā)溶劑，殘留物提取到H2O中，70-75℃下攪拌15小時。將固體過濾，用熱水洗滌，高真空下干燥，得到所需產(chǎn)物(5.0g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.16-3.19(m，2H)，6.73(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.94(s，1H)和10.97(br s，1H)。MS474.12(M+H+)。
步驟71-乙基-3-(5-碘代-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[實施例8]和1-乙基-3-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[實施例9]。
室溫氮氣環(huán)境下，向1-(5，7-二碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.20g，0.42mmol)的DMF(5mL)溶液中加入吡啶3-硼酸(0.076g，0.63mmol)和K3PO4(0.133g，0.63mmol)。將該反應混合物脫氣半小時，然后加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.0044g，0.063mmol)。將該反應混合物再次脫氣半小時，然后在氮氣環(huán)境下120℃加熱1小時。蒸餾去除DMF，加水，用乙酸乙酯萃取(x3)。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠(230-400M)上進行色譜純化，用DCM/甲醇(99∶1)洗脫得到灰白色固體1-乙基-3-(5-碘代-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(0.025g，14％)，用DCM/甲醇(98:2)洗脫得到灰白色固體1-乙基-3-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(0.025g，14％)。
1-乙基-3-(5-碘代-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.07(t，J＝7.20Hz，3H)，3.16(m，2H)，6.76(br s，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.11(dd，J＝1.6和8.0Hz，1H)，8.69(d，J＝4.40Hz，1H)，8.88(s，1H)，11.01(br s，1H)。MS425.00(M+H+)。
1-乙基-3-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.09(t，J＝7.20Hz，3H)，3.19(m，2H)，6.77(br s，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.88(s，1H)，7.94(s，1H)，8.12-8.15(m，1H)，8.58(br s，1H)，8.93(s，1H)和10.96(br s，1H)。MS425.0(M+H+)。
步驟81-(5，7-二-吡嗪-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[實施例10] 室溫氮氣環(huán)境下，向1-(5，7-二碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.50g，1.0mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入2-三丁基甲錫烷基(stannyl)-吡嗪(0.78g，2.0mmol)。將該反應混合物脫氣半小時，然后加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.18g，0.10mmol)。將反應混合物再次脫氣半小時，然后在氮氣環(huán)境下120℃加熱2小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除DMF，加水，用乙酸乙酯萃取(x3)。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。化合物在硅膠(230-400M)上進行色譜純化，用乙酸乙酯/甲醇)(95:5)洗脫，得到灰白色固體的標題化合物(0.025g，6.5％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.11(t，J＝7.2Hz，3H)，3.22(q，J＝8.4Hz，2H)，6.79(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.68(s，1H)，8.72(s，1H)，8.79(s，1H)，8.86(s，1H)，8.90(s，1H)，9.60(s，1H)，9.78(s，1H)和10.83(br s，1H)。MS378.18(M+H+)。
步驟91-乙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例11] 室溫氮氣環(huán)境下，向1-乙基-3-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(0.10g，0.24mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入N-甲基-2-三丁基甲錫烷基-1H-吡咯(0.18g，0.47mmol)。將將該反應混合物脫氣半小時，然后加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.027g，0.024mmol)。將反應混合物再次脫氣半小時，然后在氮氣環(huán)境下120℃加熱20小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除DMF，加水，用乙酸乙酯萃取(x3)。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥，并減壓蒸發(fā)至干。粗品殘留物通過制備型-HPLC純化，得到灰白色固體的標題化合物(0.005g，6.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.08(t，J＝6.80Hz，3H)，3.17(q，J＝6.0Hz，2H)，3.68(s，3H)，6.19(s，1H)，6.41(m，1H)，6.77(br s，1H)，6.96(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.89(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59(m，1H)，9.00(s，1H)和10.80(br s，1H)。
MS378.15(M-H+)。
定性HPLC純度(Xbridge C18，250×4.6mm，275nm)98.22％(Rt＝14.25分鐘)。
方案1C
步驟13-溴-5-吡唑-1-基-苯基胺。
向3，5-二溴苯胺(0.50g，1.99mmol)的DMSO(2.0mL)溶液中按順序加入L-脯氨酸(0.041g，0.36mmol)，Cs2CO3(1.16g，3.58mmol)，CuI(0.038g，0.20mmol)和吡唑(0.12g，1.80mmol)。將該反應混合物脫氣10分鐘，然后加熱至110℃持續(xù)48小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，將反應混合物冷卻至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘留物進行硅膠純化(230-400M，15％ EtOAc-己烷)，得到所需化合物(0.18g，37％)。
步驟21-苯甲?；?3-(3-溴-5-吡唑-1-基-苯基)-硫脲。
向3-溴-5-吡唑-1-基-苯基胺(0.18g，0.76mmol)的無水丙酮(5.0mL)溶液中加入苯甲酰基異硫氰酸酯(0.14g，0.83mmol)并在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘。蒸餾去除丙酮，粗品殘留物用己烷洗滌，得到所需化合物(0.27g，89％)。
步驟3(3-溴-5-吡唑-1-基-苯基)-硫脲。
將溶解在1.0mL H2O中的NaOH(0.13g，3.35mmol)溶液加入到1-苯甲酰基-3-(3-溴-5-吡唑-1-基-苯基)-硫脲3(0.27g，0.67mmol)的5.0mLTHF溶液中。將得到的反應混合物在70℃下攪拌12小時。蒸餾去除THF，用乙酸乙酯萃取(x3)。將合并的有機層在Na2SO4上干燥，過濾，蒸餾，得到粗品殘留物，殘留物用2％乙酸乙酯-己烷洗滌，得到所需化合物(0.17g，85％)。
步驟47-溴-5-吡唑-1-基-苯并噻唑-2-基胺。
0℃下，15分鐘的時間內(nèi)向(3-溴-5-吡唑-1-基-苯基)-硫脲(1.0g，3.0mmol)的DCM(17.0mL)溶液中逐滴加入Br2溶液(1.07g，6.0mmol，在3.0ml DCM中)。將該反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫并過濾，得到粗品殘留物，殘留物用己烷和乙醚洗滌。所得固體溶解在H2O中，用氨水溶液堿化至pH 10-12，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有機層用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘留物在硅膠上純化(230-400M，25％ EtOAc-己烷)，得到所需產(chǎn)物(0.30g，30％)。
步驟51-(7-溴-5-吡唑-1-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。
向7-溴-5-吡唑-1-基-苯并噻唑-2-基胺(0.10g，0.34mmol)的二噁烷(5.0mL)溶液中加入異氰酸乙酯(0.24g，3.34mmol)并將反應混合物在55℃下攪拌15小時。反應完成后(TCL監(jiān)測)，蒸發(fā)溶劑，殘留物用己烷洗滌，得到所需產(chǎn)物(0.11g，88％)。
步驟61-乙基-3-(5-吡唑-1-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[實施例12] 室溫氮氣環(huán)境下，向1-(7-溴-5-吡唑-1-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.27g，0.74mmol)的DMFH2O(2:1，15mL)溶液中加入3-吡啶基硼酸(0.11g，0.88mmol)和K3PO4(0.17g，0.81mmol)。然后將該反應混合物脫氣半小時，然后加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.077g，0.11mmol)。然后對該反應混合物再次脫氣半小時并在氮氣環(huán)境下120℃加熱2小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除DMF；將水加入反應混合物中并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層干燥在無水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。粗品殘留物在硅膠(230-400M)上純化，用EtOAc-己烷(70:30)洗脫，得到標題化合物(0.066g，22％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，3.17(m，2H)，6.57(s，1H)，6.75(br s，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.78(s，1H)，7.86(s，1H)，8.13-8.20(m，2H)，8.70(s，1H)，8.97(s，1H)和11.0(br s，1H)。MS365.24(M+H+)。
方案2A
1-乙基-3-(7-吡啶-3-基-5-嘧啶-5-基-苯并噻唑-2-基)-脲[實施例13] 將攪拌的1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(250mg，0.663mmol)，嘧啶-5-硼酸(86mg，0.696mmol)，三堿化磷酸鉀粉末(167mg，0，796mmol)和1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(81mg，0,0995mmol)的無水1，4-二噁烷(5ml)和無水甲醇(10ml)的混合液用氮氣吹掃5分鐘，在密閉容器中80℃下加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，混合液通過硅藻土過濾。用甲醇徹底洗滌硅藻土，并將合并的濾液真空蒸發(fā)至干，得到粗品1-乙基-3-(7-吡啶-3-基-5-嘧啶-5-基-苯并噻唑-2-基)-脲，通過“快速”硅膠色譜純化，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。得到57mg(22％)灰白色固體。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.13(3H，t)，3.22(2H，m)，6.79(1H，br t)，7.66(1H，m)，7.85(1H，s)，8.18(1H，s)，8.28(1H，d)，8.74(1H，d)，9.07(1H，s)，9.25(1H，s)，9.36(2H，s)，10.95(1H，br s)。
LC-MS m/z 377[M+H]+Rt＝2.59分鐘 類似地制備以下化合物 采用1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(方案10)類似地制備以下化合物 采用1-[7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-5-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1)類似地制備以下化合物 方案2B
步驟11-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲。
將1-(5-溴-7-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(100mg，0.265mmol)、雙聯(lián)(新戊基)二醇硼酸酯(bis(neopentyl)glycolatodiboron)(120mg，0.530mmol)和乙酸鉀(78mg，0.796mmol)的二甲亞砜(4ml)混合液用氮氣吹掃5分鐘。加入雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(22mg，0.0265mmol)，密封反應混合物并在80℃下加熱16小時。
步驟21-乙基-3-(5-吡嗪-2-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[實施例43] 將步驟1的反應混合物冷卻至環(huán)境溫度。加入2-氯吡嗪(46mg，0.405mmol)，再加入碳酸銫水溶液(3.7M，0.1ml，0.405mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃5分鐘，用四(三苯基膦)鈀(O)(21mg，0.0265mmol)處理，密封并在80℃下加熱8小時。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(3×10ml)，再用鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)。真空去除溶劑，殘留物通過快速硅膠色譜純化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到淡褐色固體1-乙基-3-(5-吡嗪-2-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(15mg，2個步驟的產(chǎn)率為15％)。
1HNMR(400MHz，δ，CDCl3＝CD3OD)1.26(3H，t)，3.37(2H，m)，7.51(1H，m)，7.99(1H，s)，8.14(1H，d)，8.30(1H，s)，8.56(1H，s)，8.66(1H，d)，8.70(1H，s)，8.93(1H，s)，9.14(1H，s)。
LC-MS m/z 377[M+H]+Rt＝2.36分鐘 類似地制備以下化合物 采用1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(方案10)類似地制備以下化合物 采用1-[7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-5-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1)類似地制備以下化合物 方案3A
1-乙基-3-[7-(2-氟-苯基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例75] 將攪拌的1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(50mg，0.133mmol)，2-氟代苯硼酸(19mg，0.139mmol)、三堿化磷酸鉀粉末(34mg，0.160mmol)和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(16mg，0.01995mmol)的無水1，4-二噁烷(1ml)和無水甲醇(2ml)的混合液用氮氣吹掃5分鐘，并在密封容器中80℃加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，使混合液通過硅藻土過濾。用甲醇徹底清洗硅藻土，將合并的濾液真空蒸發(fā)至干，得到粗品1-乙基-3-[7-(2-氟-苯基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲，其通過“快速”硅膠色譜進行純化，用0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。得到12mg淡褐色固體。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.12(3H，t)，3.21(2H，m)，6.77(1H，br t)，7.46(2H，m)，7.55(2H，m)，7.62(1H，s)，7.74(1H，t)，8.05(1H，s)，8.24(1H，d)，8.63(1H，d)，9.05(1H，s)，10.88(1H，brs )。
LC-MS m/z 393[M+H]+ Rt＝2.79分鐘 類似地制備以下化合物 采用以下替代條件類似地制備下述化合物 A溶劑DMF:水(2:1)。堿磷酸鉀。催化劑雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)。溫度120℃。
B溶劑甲苯:水(9:1)。堿磷酸鉀。催化劑乙酸鈀(II)和三環(huán)己基膦。溫度110℃。
C溶劑DMF:水(2:1)。堿磷酸鉀。催化劑1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物。溫度120℃。
D溶劑DMF:水(2:1)。堿碳酸鈉。催化劑1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物。溫度120℃。
E溶劑DMF:水(2:1)。堿磷酸鉀。催化劑四(三苯基膦)鈀(O)。溫度120℃。
F溶劑DMF:水(2:1)。堿碳酸鈉。催化劑四(三苯基膦)鈀(O)。溫度120℃。
方案3B
步驟11-[7-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 將1-(7-溴-5-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(41mg，0.11mmol)、雙聯(lián)(新戊基)二醇硼酸酯(50mg，0.22mmol)和乙酸鉀(74mg，0.33mmol)的二甲亞砜(2mL)混合液用氮氣吹掃5分鐘。加入雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(10mg，0.011mmol)，密封反應混合物并在80℃下加熱16小時。
步驟21-乙基-3-[7-(3-氟-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例91] 將步驟1的反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，用2-氯-3-氟-吡啶(15mg，0.11mmol)和碳酸銫(53mg，0.165mmol)處理。反應混合物用氮氣吹掃5分鐘，用四(三苯基膦)鈀(O)(13mg，0.011mmol)處理，密封并在80℃下加熱8小時。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(3×10mL)再用鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)。真空去除溶劑，殘留物通過快速硅膠色譜進行純化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到白色固體1-乙基-3-[7-(3-氟-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲(7.5mg，17％)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.15(3H，t)，3.26(2H，m)，6.85(1H，br t)，7.58(1H，m)，7.65(1H，m)，8.02(1H，m)，8.12(1H，s)，8.23(2H，m)，8.66(1H，m)，8.75(1H，d)，9.05(1H，s)，10.74(1H，br s)。
LC-MS m/z 394[M+H]+Rt＝2.47分鐘 類似地制備以下化合物 采用N-{5-[7-溴-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(方案1A)類似地制備以下化合物 采用1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1A)類似地制備以下化合物 采用1-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1)類似地制備以下化合物 方案3C
步驟11-[7-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲。
將攪拌的1-(7-溴-5-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(100mg，0.2652mmol)、雙聯(lián)(新戊基)二醇硼酸酯(120mg，0.5303mmol)和乙酸鉀(78mg，0.7957mmol)的二甲亞砜(4ml)混合液用氮氣吹掃5分鐘，用1，1’雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(22mg，0.02653mmol)處理，80℃下加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，將混合液用二氯甲烷(50mL)稀釋，用水洗滌(3 X 10mL)，用MgSO4干燥，真空去除溶劑，得到粗品1-[7-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲，無需進一步純化即可用于下一步驟。
步驟21-乙基-3-(7-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[實施例140] 將粗品1-[7-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(116mg，0.339mmol)、吡唑(25mg，0.373mmol)、乙酸銅(II)(71mg，0.39mmol)、無水三乙胺(188mg，1.865mmol)和4A分子篩粉末(8粒)的無水二氯甲烷的混合液在環(huán)境溫度下開放容器中攪拌2天。所得混合液過濾，真空去除溶劑，得到粗品1-乙基-3-(7-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲，通過制備型HPLC對其進行純化。得到灰白色固體產(chǎn)物(8mg)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.13(3H，t)，3.23(2H，m)，6.71(1H，s)，7.06(1H，br s)，7.58(1H，br t)，7.93(1H，s)，7.96(1H，s)，8.08(1H，s)，8.33(1H，d)，8.66(1H，br s)，8.98(1H，s)，9.15(1H，br s)，10.80(1H，br s)。
LC-MS m/z 365[M+H]+Rt＝2.41分鐘 方案3D
步驟1. 1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 將攪拌的1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(100mg，0.2652mmol)、雙聯(lián)(新戊基)二醇硼酸酯(120mg，0.5303mmol)和乙酸鉀(78mg，0.7957mmol)的二甲亞砜(4ml)混合液用氮氣吹掃5分鐘，用1，1’雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(22mg，0.02653mmol)處理，80℃加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，將混合液用二氯甲烷(50mL)稀釋，用水洗滌(3 X 10mL)，用MgSO4干燥，真空去除溶劑，得到粗品1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲，無需進一步純化即可用于下一步驟。
步驟21-乙基-3-[5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例141] 將粗品1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲、2-羥基吡啶(88mg，0.292mmol)、乙酸銅(II)(56mg，0.305mmol)、無水三乙胺(147mg，1.458mmol)和4A分子篩粉末(6粒)的無水二氯甲烷(21ml)混合液在環(huán)境溫度下開放容器中攪拌5天。將所得混合液過濾，真空去除溶劑，得到粗品1-乙基-3-[5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲，通過制備型HPLC對其進行純化。得到褐色固體產(chǎn)物(17mg)。
LC-MS m/z 392[M+H]+Rt＝2.39分鐘 采用1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(方案10)類似地制備以下化合物 方案4
步驟11-[5，7-雙(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲[實施例143] 將攪拌的1-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基-3-乙基脲(100mg，0.264mmol)、三堿化磷酸鉀粉末(67mg，0.317mmol)、(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)氯化物(32mg，0.0386mmol)、3-甲氧基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯(248mg，1.056mmol)的無水1，4-二噁烷(1.8ml)和無水甲醇(3.6ml)的混合液用氮氣吹掃5分鐘，80℃加熱16小時。使反應混合物通過硅藻土過濾，并用乙酸乙酯洗滌。真空蒸發(fā)濾液，得到粗品1-[5，7-雙(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲，通過制備型HPLC對其進行純化，得到茶褐色固體(20mg，17％)。
1HNMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.12(3H，t)，2.58(6H，s)，3.22(2H，m)，7.03(1H，m)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)，7.84(1H，s)，8.08(1H，s)，8.25(1H，s)，8.46(1H d)，8.46(1H，d)，8.65(1H，s)，8.69(1H，s)。
LC-MS m/z 436[M+H]+Rt＝2.52分鐘 類似地制備以下化合物 方案5
步驟1. 4-溴-2，6-二硝基苯胺。
將攪拌的2，6-二硝基苯胺(5g，27.3mmol)的冰醋酸(50ml)懸浮液逐滴加入溴(1.5ml，30mmol)進行處理，并在120℃下加熱2小時。冷卻至環(huán)境溫度后，將所得混合液倒入水中(500ml)。過濾收集沉淀的固體，用水洗滌，真空干燥，得到黃色固體4-溴-2，6-二硝基苯胺(6.5g，91％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)8.45(2H，br s)，8.65(2H，s)。
步驟22，6-二硝基-4-吡啶-3-基-苯胺。
將攪拌的4-溴-2，6-二硝基苯胺(3g，11.45mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(83ml)溶液用氮氣吹掃15分鐘，用碳酸氫鈉水溶液(1M，22.8ml)處理，再用吡啶3-硼酸(2.1g，17.17mmol)和1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(0.94g，1.15mmol)處理。所得混合物在氮氣環(huán)境中回流煮沸18小時。冷卻至環(huán)境溫度后，深色混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。進行干燥(MgSO4)并真空去除溶劑，得到殘留物，殘留物通過快速硅膠色譜進行純化，用30％-100％乙酸乙酯的40-60石油醚洗脫。得到黃色固體2，6-二硝基-4-吡啶-3-基-苯胺(1.46g，49％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)7.44(1H，m)，7.90(1H，m)，8.56(2H，br s)，8.68(1H，m)，8.80(2H，s)，8.87(1H，d)。
步驟3. 3-(3，5-二硝基-4-氰硫基(thiocyanato)-苯基)-吡啶。
將2，6-二硝基-4-吡啶-3-基-苯胺(1.24g，4.76mmol)的水性硫酸(50％v/v，12ml)懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后在冰浴中冷卻，5分鐘內(nèi)用亞硝酸鈉水溶液(20％w/v，2.0ml)處理。將混合液在冷環(huán)境中攪拌1.5小時，然后一次性用硫氰酸鉀(0.6g)的水(1.4ml)溶液進行處理。所得混合液在冷環(huán)境中攪拌15分鐘，然后加入到硫氰酸銅(I)(1.0g)在水(4ml)中的懸浮液中，同時冰浴中冷卻。將混合液在冷環(huán)境中攪拌2小時，然后加熱至70℃持續(xù)20分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，將混合液倒入飽和碳酸氫鈉(200ml)水溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，用鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)。真空去除溶劑得到殘留物，殘留物通過快速(硅膠)色譜進行純化，用80％-100％乙酸乙酯的40-60石油醚溶液洗脫。得到黃色固體3-(3，5-二硝基-4-氰硫基-苯基)-吡啶(1.07g，74％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)7.54(1H，m)，7.99(1H，m)，8.49(2H，s)，8.82(1H，m)，8.95(1H，d)。
步驟47-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基胺。
3-(3，5-二硝基-4-氰硫基-苯基)-吡啶(0.66g，2.19mmol)的冰醋酸(15ml)溶液用鐵粉(0.61g，11.0mmol)處理，環(huán)境溫度下攪拌16小時。將所得混合液用水(200ml)稀釋，加入濃氨水溶液堿化。過濾收集固體物質(zhì)，用水、再用乙酸乙酯洗滌。然后將過濾的固體用煮沸的乙醇(3×200ml)萃取，真空去除乙醇，得到淡黃色固體7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基胺(0.57g，95％)。
LC-MS m/z 273[M+H]+ Rt＝2.24分鐘 步驟51-乙基-3-(7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲。
密閉容器中，將攪拌的7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基胺(100mg，0.3676mmol)、異氰酸乙酯(0.18ml，1.831mmol)和二乙酸二丁基錫(10滴)在無水1，4-二噁烷(10ml)中的混合液在100℃下加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，過濾收集沉淀的固體，用1，4-二噁烷洗滌，真空干燥，得到黃色固體1-乙基-3-(7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(30mg，24％)。
LC-MS m/z 344[M+H]+ Rt＝2.59分鐘 步驟61-(7-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[實施例149] 將攪拌的1-乙基-3-(7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(25mg，0.0728mmol)在乙醇(0.5ml)和濃鹽酸(0.5ml)中的懸浮液用氯化錫(II)(69mg，0.364mmol)處理，80℃下加熱5小時。冷卻至環(huán)境溫度后，混合液用水(50ml)稀釋，通過加入濃氨水使其堿化(pH 11)。1-(7-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到灰白色固體(37mg)，無需進一步純化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.14(3H，t)，3.24(2H，m)，5.63(2H，br s)，6.79(1H，br t)，6.80(1H，s)，7.22(1H，br s)，7.50(1H，m)，8.03(1H，d)，8.58(1H，d)，8.86(1H，s)，10.62(1H，br s)。
步驟71-乙基-3-[2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-基]-脲[實施例150] 在密封容器中，將攪拌的1-(7-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(15mg，0.048mmol)、異氰酸乙酯(0.03ml)和二乙酸二丁基錫(2滴)的無水1，4-二噁烷(2ml)混合液在100℃下加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，通過制備型HPLC分離白色固體1-乙基-3-[2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-基]-脲(5.4mg，29％)。
1H NMR(400MHz，δ，CD3OD)1.23(6H，m)，3.29(4H，m)，7.56(1H，m)，7.66(1H，s)，7.79(1H，s)，8.16(1H，d)，8.43(1H，br s)，8.55(1H，br s)，8.87(1H，brs)。
LC-MS m/z 385[M+H]+ Rt＝2.00分鐘 方案6
步驟15-溴-3-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙?；被?-苯甲酸甲酯。
將攪拌的三氟乙酸酐(120ml)在冰-鹽浴中冷卻，5分鐘內(nèi)用甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(10g，43.5mmol)處理，保持溫度低于6℃。加入完全后，將所得懸浮液在冷環(huán)境中繼續(xù)攪拌15分鐘，同時一次性加入硝酸鉀(5.27g，52.2mmol)。使反應混合物恢復到環(huán)境溫度，攪拌16小時。將所得混合液通過蒸發(fā)濃縮，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×250ml)，用鹽水(300ml)洗滌，干燥(MgSO4)。真空去除溶劑，得到粗品，粗品通過快速(硅膠)色譜進行純化，用10％-90％乙酸乙酯的40-60石油醚溶液洗脫。洗脫副產(chǎn)物(5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙?；被?-苯甲酸甲酯)之后，洗脫得到黃色固體5-溴-3-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙?；被?-苯甲酸甲酯(11.1g，69％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)4.03(3H，s)，7.26(1H，s)，8.33(1H，d)，8.44(1H，d)，11.23(1H，br s)。
步驟22-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯。
將攪拌的5-溴-3-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙?；被?-苯甲酸甲酯(8g，21.56mmol)在甲醇(150ml)中的懸浮液用鹽酸(6M，75ml)處理，80℃下加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，過濾收集黃色固體，用冷水洗滌，真空干燥，得到2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g，84％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)3.99(3H，s)，8.33(1H，d)，8.40(2H，br s)，8.51(1H，d)。
步驟32-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯。
將攪拌的2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(2g，7.27mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(53ml)溶液用氮氣吹掃15分鐘，用碳酸氫鈉水溶液(1M，14.5ml)處理，再用吡啶3-硼酸(1.33g，10.9mmol)和1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(0.6g，0.733mmol)處理。所得混合物在氮氣環(huán)境下回流沸騰18小時。冷卻至環(huán)境溫度后，深色混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。用鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑得到殘留物，殘留物通過快速(硅膠)色譜進行純化，用30％-100％乙酸乙酯的40-60石油醚溶液洗脫。得到黃色固體2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯(1.1g，56％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)3.97(3H，s)，7.39(1H，m)，7.87(1H，m)，8.52(1H，d)，8.55(2H，br s)，8.62(1H，m)，8.65(1H，d)，8.84(1H，m)。
步驟43-硝基-5-吡啶-3-基-2-氰硫基-苯甲酸甲酯。
將2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯(0.92g，3.37mmol)在水性硫酸(50％ v/v，9ml)中的懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后在冰浴中冷卻并在5分鐘內(nèi)用亞硝酸鈉水溶液(20％ w/v，1.4ml)處理。將混合液在冷環(huán)境中攪拌1.5小時后，一次性用硫氰酸鉀(0.42g)的水(1.0ml)溶液進行處理。所得混合液在冷環(huán)境中攪拌15分鐘后，加入硫氰酸銅(I)(0.71g)在水(2.8ml)中的懸浮液中，同時在冰浴中冷卻。將混合液在冷環(huán)境中攪拌2小時，然后加熱至70℃持續(xù)20分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，將混合液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，用鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)。真空去除溶劑得到殘留物，殘留物通過快速(硅膠)色譜進行純化，用80％-100％乙酸乙酯的40-60石油醚溶液洗脫。得到淡黃色固體3-硝基-5-吡啶-3-基-2-氰硫基-苯甲酸甲酯(0.78g，74％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)4.12(3H，s)，7.49(1H，m)，7.96(1H，m)，8.34(1H，d)，8.40(1H，d)，8.76(1H，m)，8.92(1H，d)。
步驟52-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯。
3-硝基-5-吡啶-3-基-2-氰硫基-苯甲酸甲酯(1.1g，3.49mmol)的冰醋酸(23ml)溶液用鐵粉(0.97g，17.5mmol)處理并在環(huán)境溫度下攪拌16小時。所得混合液用水(200ml)稀釋，并通過加入濃氨水溶液使其堿化。將混合物過濾，濾液用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。濾過的固體用沸騰乙醇(3×250ml)進行萃取，將合并的有機餾份蒸發(fā)至干，得到灰白色固體2-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(0.46g，46％)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)3.98(3H，s)，7.55(1H，m)，7.81(2H，br s)，7.95(2H，s)，8.18(1H，m)，8.64(1H，m)，8.98(1H，s)。
步驟62-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯[實施例151] 在CEM發(fā)現(xiàn)反應器中，將攪拌的2-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(20mg，0.07mmol)、異氰酸乙酯(0.03ml，0.35mmol)和二乙酸二丁基錫(2滴)在無水1，4-二噁烷(1.5ml)中的混合液通過微波輻射加熱，125℃下持續(xù)1小時。冷卻至環(huán)境溫度后，通過制備型HPLC分離白色固體2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(7.4mg，30％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3+CD3OD)1.26(3H，t)，3.38(2H，m)，4.06(3H，s)，7.51(1H，m)，8.06(1H，d)，8.08(1H，m)，8.19(1H，d)，8.59(1H，m)，8.88(1H，d)。
LC-MS m/z 357[M+H]+Rt＝2.25分鐘 步驟72-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸乙酰胺[實施例152]和2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸。
密封容器中，將攪拌的2-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(125mg，0.439mmol)、異氰酸乙酯(0.21ml，2.187mmol)和二乙酸二丁基錫(12滴)在無水1，4-二噁烷(10ml)中的混合液在100℃下加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，真空去除溶劑，得到2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯，無需進一步純化即可使用。在CEM發(fā)現(xiàn)反應器中，將攪拌的2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(78mg，0.22mmol)和乙胺水溶液(70％ w/v，3ml)的混合物通過微波輻射加熱，100℃下持續(xù)1小時。反應混合物通過制備型HPLC進行純化，得到白色固體2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸乙酰胺(8.7mg，5％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3+CD3OD)1.28(6H，m)，3.40(2H，m)，3.53(2H，m)，7.51(1H，m)，7.99(2H，d)，8.12(1H，d)，8.35(1H，br d)，8.57(1H，br s)，8.91(1H，s)。
LC-MS m/z 370[M+H]+ Rt＝2.05分鐘 還分離得到白色固體2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸(2.5mg，2％)。
LC-MS m/z 343[M+H]+ Rt＝1.91分鐘 方案7
1-乙基-3-(7-肼基羰基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[實施例153] 2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(319mg，0.895mmol)在甲醇(10ml)中的懸浮液用水合肼(2ml)進行處理并在環(huán)境溫度下攪拌16小時。HPLC表明該反應混合物仍然包含相當多的起始物質(zhì)，所以再加入1ml水合肼，再繼續(xù)攪拌24小時。所得混合物用水(50ml)稀釋，過濾收集固體。用水(25ml)，然后用乙醇(25ml)洗滌，真空干燥，得到灰白色固體1-乙基-3-(7-肼基羰基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(312mg，98％)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.15(3H，t)，3.26(2H，m)，4.69(2H，br s)，6.86(1H，br t)，7.57(1H，m)，8.15(1H，s)，8.22(1H，s)，8.29(1H，d)，8.65(1H，d)，9.12(1H，s)，10.24(1H，br s)，10.71(1H，br s)。
LC-MS m/z 357[M+H]+ Rt＝2.22分鐘 方案9
步驟11-[7-溴-5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 將攪拌的1-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基-3-乙基脲(300mg，0.79mmol)、碳酸鈉(167mg，1.58mmol)、(1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)(45mg，0.05mmol)、3-甲氧基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯(186mg，0.79mmol)在二甲基甲酰胺(8ml)和水(2ml)中的混合物用氮氣吹掃5分鐘，100℃下加熱1小時。然后將反應混合物真空濃縮，在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機相進行干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗品物質(zhì)通過硅膠色譜進行純化，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到白色固體1-[7-溴-5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲1(49mg，15％)。
1HNMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(3H，t)，3.39(2H，q)，3.98(3H，s)，7.42(1H，s)，7.50(1H，m)，7.58(1H，s)，7.67(1H，m)，7.80(1H，s)，8.29(1H，s)8.42(1H，s)。
LC-MS m/z 407和409[M+H]+(79Br和81Br)。Rt＝3.22分鐘 步驟21-乙基-3-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例179] 向攪拌的1-[7-溴-5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(90mg，0.22mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(10mg，0.015mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液中，加入溴化2-吡啶基鋅(3.1ml，1.5mmol，0.5M的THF溶液)。反應液用氮氣吹掃，然后在60℃下加熱16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液、再用鹽水進行洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗品物質(zhì)通過制備型HPLC進行純化，得到白色固體1-乙基-3-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲(25mg，27％)。
1HNMR(400MHz，δ，CDCl3)1.31(3H，t)，3.48(2H，q)，3.90(3H，s)，7.21(1H，m)，7.50(1H，s)，7.80(1H，m)，8.32(1H，s)，8.57(1H，br s)，8.60(1H，s)，10.52(1H，br s)。
LC-MS m/z 406[M+H]+。Rt＝2.91分鐘 采用1-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1)類似地制備以下化合物 方案9A
1-乙基-3-(5-吡啶-2-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[實施例155] 室溫氮氣環(huán)境下，在1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.20g，0.53mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-三丁基甲錫烷基吡啶(0.23g，0.53mmol)。然后將該反應混合物脫氣半小時，再加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.061g，0.053mmol)。然后該反應混合物再次脫氣并在氮氣環(huán)境下120℃加熱8小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除DMF；將水加入反應混合物中，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。粗品殘留物在硅膠(230-400M)上純化，用EtOAc-己烷(80∶20)洗脫，得到灰白色固體的標題化合物(0.012g，6％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.10-3.20(m，2H)，6.73(s，3H)，7.37-7.40(m，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.87-.7.93(m，1H)，8.07(s，1H)，8.17-8.21(m，1H)，8.38(s，1H)，8.69-8.70(m，1H)，8.98(m，1H)和10.78(br s，1H)。MS376.09(M+H+)。
方案9B
1-(7-烯丙基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[實施例156] 室溫氮氣環(huán)境下，向1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.14g，0.37mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三丁基烯丙基錫(0.15g，0.45mmol)。然后將該反應混合物脫氣半小時，再加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.043g，0.0371mmol)。然后該反應混合物再次脫氣半小時，并在氮氣環(huán)境下120℃加熱20小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除DMF；將水加入反應混合物中，用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有機層在無水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。粗品殘留物在硅膠(230-400M)上純化，用EtOAc-MeOH(95:5)洗脫，得到灰白色固體的標題化合物(0.034g，27％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，3.12-3.28(m，2H)，3.65(m，2H)，5.14-5.23(m，2H)，5.97-6.07(m，1H)，6.74(br s，1H)，7.43(s，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.83(s，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.56-8.57(m，1H)，8.93-8.94(m，1H)和10.77(br s，1H)。MS337.13(M-H)。
類似地制備以下化合物 方案9C
步驟-14-吡啶-2-基-嗎啉 將2-氯代吡啶(1.0g，8.78mmol)、嗎啉(1.14g，13.18mmol)，NaOtBu(1.27g，13.18mmol)、Pd(OAc)2(0.098g，0.44mmol)和BINAP(0.12g，0.18mmol)在甲苯(10ml)中的混合液脫氣20分鐘。將該反應混合物120℃回流16小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除甲苯，將水加入反應物料中，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥并蒸發(fā)至干。粗品殘留物通過硅膠(60-120M)進行純化，用EtOAc-己烷(5:95)洗脫得到黃色油狀化合物(1.10g，76％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 3.48-350(m，4H)，3.81-3.83(m，4H)，6.62-6.67(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，8.20(d，J＝8.80Hz，1H)。MS165.15(M+H)+。
步驟24-(6-三丁基錫烷基(stannanyl)-吡啶-2-基)-嗎啉 氮氣環(huán)境下，向冷卻在-5℃的2-二甲基氨基乙醇(0.46mL，4.56mmol)的己烷(7.0mL，HPLC級)溶液中逐滴加入n-BuLi(1.60M，5.70mL，9.12mmol)。0℃下30分鐘后，逐滴加入用己烷(2.0mL)配制的4-吡啶-2-基-嗎啉(0.25g，1.52mmol)。將該反應混合物在0-5℃下攪拌1小時后，將反應介質(zhì)冷卻至-78℃，然后逐滴加入氯化三丁基錫(1.03mL，3.70mmol)。將得到的反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后在0-5℃下攪拌2小時。然后使該反應混合物恢復到室溫。反應完成后(TLC監(jiān)測)，將反應物料冷卻至0℃，緩慢加入水。用乙醚(3×20mL)萃取水相。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥并蒸發(fā)至干。粗品殘留物在硅膠(230-400M)上純化，用EtOAc-己烷(2:98)洗脫得到黃色油狀化合物(0.050g，7.20％)。
MS455(M+H)+。
步驟31-乙基-3-[7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 [實施例166] 室溫氮氣環(huán)境下，向1-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.15g，0.35mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-(6-三丁基錫烷基-吡啶-2-基)-嗎啉(0.30g，0.70mmol)。然后將該反應混合物脫氣半小時，接著加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.020g，0.018mmol)。然后將該反應混合物再次脫氣半小時，并在氮氣環(huán)境下120℃加熱15小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除DMF；將水加入反應混合物中，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥并減壓蒸發(fā)至干。粗品殘留物通過制備型HPLC進行純化，得到白色固體的標題化合物(0.01g，6.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.09(t，J＝7.20Hz，3H)，3.21(m，2H)，3.70-3.71(m，4H)，3.78-3.79(m，4H)，6.89-6.91(m，1H)，7.07(br s，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.68-7.77(m，2H)，7.98(s，1H)，8.15(s，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.59(m，1H)，9.08(s，1H)和10.64(br s，1H)。MS461.24(M+H)+。
定性HPLC純度(Xbridge C18，250×4.6mm，260nm)90.43％(Rt＝14.25分鐘)。
方案9D
步驟12-甲氧基-吡啶 在鋼罐中，將2-氯吡啶(5.0g，44.0mmol)和KOMe(3.10g，44.0mmol)在MeOH(50.0mL)中的混合液在180℃下加熱48小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除MeOH，殘留物通過硅膠(60-120M，2％ EtOAc-己烷)進行純化，得到標題化合物(0.60g，12％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 3.93(s，3H)，6.75(8.80Hz，1H)，6.84-6.87(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)和8.15-8.17(m，1H)。
步驟22-甲氧基-6-三丁基錫烷基-吡啶 氮氣環(huán)境下，向冷卻在-5℃的2-二甲基氨基乙醇(3.50mL，16.36mmol)的己烷(20.0mL，HPLC級)溶液中逐滴加入n-BuLi(3.60M，9.0mL，32.40mmol)。0℃下30分鐘后，逐滴加入用己烷(20.0mL)配制的2-甲氧基-吡啶(0.60g，5.45mmol)。將該反應混合物在0-5℃下攪拌1小時后，使反應介質(zhì)冷卻至-78℃，再逐滴加入氯化三丁基錫(3.70mL，13.62mmol)。將得到的反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后在0-5℃下攪拌30分鐘。接著讓反應混合物恢復到室溫。反應完成后(TLC監(jiān)測)，將反應物料冷卻至0℃，緩慢加入水。用乙醚(3×50mL)萃取水相。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥并蒸發(fā)至干。粗品殘留物(1.80g，72％)無需進一步純化即可用于下一步驟。
步驟31-乙基-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例167] 室溫氮氣環(huán)境下，向1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.50g，1.32mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入2-甲氧基-6-三丁基錫烷基-吡啶(1.05g，2.65mmol)。然后將該反應混合物脫氣半小時，再加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.23g，0.20mmol)。然后使該反應混合物再次脫氣半小時，并在氮氣環(huán)境下120℃加熱6小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除DMF；將水加入反應混合物中并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥并減壓蒸發(fā)至干。粗品殘留物通過制備型HPLC進行純化，得到白色固體的標題化合物(0.06g，11％)。熔點300.10℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，3.21(q，J＝7.20Hz，2H)，4.17(s，3H)，6.81(br s，1H)，6.89(d，J＝8.40Hz，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.92(t，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(m，1H)，9.10(s，1H)和10.65(br s，1H)。MS406.18(M+H)+。
定性HPLC純度(Xbridge C18，250×4.6mm，261nm)94.90％(Rt＝14.73分鐘)。
方案9E
步驟-1二甲基-吡啶-2-基-胺 向冰冷的2-氨基吡啶(5.0g，53.12mmo1)的乙腈(150.0mL)溶液中按順序加入水(33.0mL)，甲醛(37％水溶液，50.0mL)和氰基硼氫化鈉(10.0g，159.13mmo1)。將得到的反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，再逐滴加入乙酸(12.0mL)。然后將該反應混合物在室溫下攪拌15小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸發(fā)溶劑，殘留物用NaOH水溶液(2N，50.0mL)處理，用己烷(3×50.0mL)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘留物通過硅膠(100-200M，2％ EtOAc-己烷)進行純化，得到所需化合物(3.50g，55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.99(s，6H)，6.52-6.55(m，1H)，6.61(d，J＝8.80Hz，1H)，7.44-7.49(m，1H)和8.07(m，1H)。MS123.10(M+H)+。
步驟-2二甲基-(6-三丁基錫烷基-吡啶-2-基)-胺 氮氣環(huán)境下，向冷卻在-5℃的2-二甲基氨基乙醇(0.65mL，9.60mmol)的己烷(10.0mL，HPLC級)溶液中逐滴加入n-BuLi(1.60M，11.38mL，18.20mmol)。0℃下30分鐘后，逐滴加入用己烷(5.0mL)配制的二甲基-吡啶-2-基-胺(0.40g，3.20mmol)。將該反應混合物在0-5℃下攪拌1小時后，將反應介質(zhì)冷卻至-78℃，再逐滴加入氯化三丁基錫(1.55mL，8.0mmol)。將得到的反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后在0-5℃下攪拌1小時。然后將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，使反應物料冷卻至0℃，緩慢加入水。用乙醚(3×20mL)萃取水相。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥并蒸發(fā)至干。粗品殘留物無需進一步純化即可用于下一步驟。MS413.22。
步驟-31-[7-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲[實施例168] 室溫氮氣環(huán)境下，向1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.125g，0.33mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二甲基-(6-三丁基錫烷基-吡啶-2-基)-胺(0.14g，0.33mmol)。然后將該反應混合物脫氣半小時，再加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.023g，0.033mmol)。然后將該反應混合物再次脫氣半小時，并在氮氣環(huán)境下100℃加熱15小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除DMF；將水加入反應混合物中，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥并減壓蒸發(fā)至干。粗品殘留物通過制備型HPLC純化，得到灰白色固體的標題化合物(0.006g，5.0％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.10(t，J＝6.80Hz，3H)，3.19(m，2H)，3.23(s，6H)，6.84(d，J＝8.40Hz，1H)，6.97(br s，1H)，7.51(m，1H)，7.58(d，J＝7.20Hz，1H)，7.67(t，J＝7.60Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.13(s，1H)，8.27(m，1H)，8.60(m，1H)，9.07(s，1H)和11.03(br s，1H)。MS419.24(M+H)+。
HPLC(Xbridge C18，250×4.6mm，259nm)92.51％(Rt＝14.81分鐘)。
從步驟2開始通過相同的方法還制備了以下化合物 方案10
1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲 氮氣下，通過注射器向攪拌的1-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基-3-乙基脲(2.62g，0.00687mol)和二氯雙(三苯基膦)-鈀(0.48g 0.000687mol)的混合物一次性加入溴化2-吡啶基鋅溶液(0.5M THF溶液，7.66g，0.0344mol)進行處理。攪拌下，將該反應混合物在55℃下加熱18小時，冷卻，倒入含約5ml濃鹽酸的500ml水中。攪拌該懸浮液，過濾固體，用水洗滌，然后用20ml 1∶1DCM/甲醇混合液洗滌，得到粗品1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(1.43g)。通過“快速”硅膠色譜純化，用0-100％己烷/乙酸乙酯，再是0-100％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到淺褐色固體的所需產(chǎn)物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.13(3H，t)，3.23(2H，m)，6.83(1H，t)，7.50(1H，m)，7.91(1H，s)，8.02(1H，t)，8.20(1H，s)，8.36(1H，d)，8.84(1H，dd)，10.76(1H，br s)。
LC-MS m/z 377[M+H]+ Rt＝3.82分鐘 1-(4，6-二吡啶-2-基苯并噻唑-2-基)3-乙基脲[實施例170] 純化過程中還分離了灰白色固體樣品1-(4，6-二吡啶-2-基苯并噻唑-2-基)3-乙基脲。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.16(3H，t)，3.26(2H，m)，6.88(1H，t)，7.44(1H，m)，7.50(1H，m)，7.97(1H，m)，8.06(1H，m)，8.29(1H，d)，8.46(2H，d)，8.71(1H，s)，8.77(1H，d)，8.65(1h，d)，10.70(1h，s)。
LC-MS m/z 376[M+H]+Rt＝2.90分鐘 實施例171 方案13A
1-乙基-3-[7-(2-羥基-噻唑-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例172] 0℃氮氣環(huán)境下，向1-乙基-3-[7-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲(0.05g，0.12mmol)的無水DCM(5mL)溶液中加入BBr3(0.20mL)。然后在氮氣環(huán)境下，將該反應混合物50℃加熱24小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，將反應混合物冷卻至0℃，然后用冰冷的水淬滅，用DCM萃取。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥，減壓蒸發(fā)至干。粗品殘留物通過硅膠(230-400M)進行純化，用DCM-MeOH(96∶4)洗脫得到淺綠色固體的標題化合物(3.5mg，7％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，3.21(q，J＝7.20Hz，2H)，6.77(br s，1H)，6.87(s，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.79(s，1H)，8.01(s，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.62(br s，1H)，9.09(s，1H)，10.95(s，1H)和11.99(s，1H)。MS398.07(M+H)+。
定性HPLC純度(Xbridge C18，250×4.6mm，263nm)88.40％(Rt＝13.21分鐘)。
方案13B
1-乙基-3-[7-(6-羥基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例173] 0℃氮氣環(huán)境下，向1-乙基-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲(0.04g，0.098mmol)的無水DCM溶液中加入BBr3(0.50ml)。然后在氮氣環(huán)境下，將該反應混合物50℃下加熱6小時。由于起始物質(zhì)不再被消耗(TLC監(jiān)測)，將甲苯(5mL)加入反應混合物中，120℃下加熱16小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，將反應混合物冷卻至0℃，用冰冷的水淬滅。蒸餾去除甲苯，加水，用DCM萃取。將合并的有機層在無水Na2SO4上干燥，并減壓蒸發(fā)至干。粗品殘留物通過硅膠(100-200M)進行純化，用DCM-MeOH(96:4)洗脫得到灰白色固體的標題化合物(2.5mg，6％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，3.19(q，J＝7.20Hz，2H)，6.60(br s，1H)，7.0-7.06(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.0(m，2H)，8.28(d，J＝7.60Hz，1H)，8.60(m，1H)，9.08(s，1H)和10.91-11.02(br s，2H)。MS392.23(M+H)+。
定性HPLC純度(Xbridge C18，250×4.6mm，261nm)95.09％(Rt＝11.74分鐘)。
方案14
步驟15-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基胺 在高壓容器中，將1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-脲(0.19g，0.53mmol)的DMF(10mL)溶液在120℃下加熱10小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸餾去除DMF，加水，用乙酸乙酯萃取。粗品固體(0.14g，90％)可直接用于下一步驟。
步驟2(5-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯[實施例174] 室溫下，向5-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基胺(0.10g，0.33mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入三乙胺(0.10ml，0.07mmol)。將該反應混合物加熱至40℃，然后加入氯甲酸乙酯(0.17g，0.16mmol)。氮氣環(huán)境下，將得到的反應混合物在70℃下攪拌16小時。反應完成后(TLC監(jiān)測)，減壓蒸發(fā)甲苯。粗品殘留物固體用水洗滌，在硅膠(230-400M)進行色譜純化，用乙酸乙酯己烷(60:40)洗脫，得到白色固體的標題化合物(0.046g，38％)。熔點235℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 1.31(t，J＝7.20Hz，3H)，4.25-4.30(m，2H)，7.45-7.48(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，8.02(t，J＝7.60Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H，J＝8.0Hz)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，8.63(d，J＝4.80Hz，1H)，8.84(m，1H)，9.13(s，1H)和11.97(br s，1H)。MS377.16(M+H+)。
定性HPLC純度(Xbridge C18，250×4.6mm，260nm)96.88％(Rt＝14.77分鐘)。
方案16
步驟-11-乙基-3-[7-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例175] 向1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.25g，0.66mmol)的無水DMF(5.0mL)溶液中加入K2CO3(0.28g，1.99mmol)，將所得溶液用氮氣吹掃15分鐘。將與二氯甲烷(0.054g，0.066mmol)復合的[1，1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)加入反應混合物中，再用氮氣吹掃15分鐘，然后加入溴化5-甲基-2-吡啶基鋅(3.32mL，1.66mmol)。將得到的反應混合物在100℃下攪拌15小時，然后真空去除DMF。加水，用EtOAc(3×20mL)萃取。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。殘留物通過制備型-HPLC進行純化，得到灰白色固體的所需產(chǎn)物(0.011g，4％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.13(t，J＝6.80Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.21(m，2H)，6.93(br s，1H)，7.53(m，1H)，7.83(m，1H)，8.01(s，1H)，8.27-8.31(m，2H)，8.41(d，J＝8.40Hz，1H)，8.61-8.65(m，2H)，9.11(br s，1H)和10.71(br s，1H)。MS390.19(M+H)+。熔點231.0℃ 定性HPLC純度(Xbridge C18，250×4.6mm，265nm)98.58(Rt＝14.41分鐘)。
類似地制備以下化合物 實施例178 方案18
步驟1. 2-氨基-3-溴-5-硝基-苯酚 向冰冷的2-氨基-5-硝基苯酚(40.0g，259.52mmol)的DCM(1.0L)溶液中，逐滴加入溴(13.38mL，259.52mmol)。室溫下將得到的反應混合物攪拌45分鐘。反應完成后(TLC監(jiān)測)，加水，用EtOAc(3×1.0L)萃取。合并的有機相在無水Na2SO4上干燥并減壓濃縮。粗品(55.0g，92％)無需進一步純化即可用于下一步驟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.06(s，2H)，7.48(s，1H)，7.85(s，1H)和10.68(s，1H)。
步驟23-溴-5-硝基-苯酚 向冰冷的2-氨基-3-溴-5-硝基-苯酚(6.50g，27.89mmol)的EtOH(150.0mL)溶液中分批加入濃H2SO4(9.40mL，177.13mmol)。然后將該反應混合物加熱至50℃，再分批加入NaNO2(6.19g，89.82mmol)。將所得溶液在80℃下回流2小時。然后用水稀釋反應混合物，用EtOAc(3×150.0mL)萃取。將合并的有機相在無水Na2SO4上干燥并減壓濃縮。粗品在硅膠(100-200M，10％ EtOAc-己烷)上進行純化，得到所需產(chǎn)物(5.0g，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.37(s，1H)，7.53(s，1H)，7.77(s，1H)和10.91(s，1H)。
步驟33-芐氧基-5-溴-硝基苯 向冰冷的3-溴-5-硝基-苯酚(21.0g，96.33mmol)的丙酮(420.0mL)溶液中加入K2CO3(40.0g，289.41mmol)，再加入芐基溴(17.20mL，144.40mmol)。室溫下將得到的反應混合物攪拌2小時。然后用水稀釋反應混合物，用EtOAc(3 x 250.0mL)萃取。將合并的有機相在無水Na2SO4上干燥，并減壓濃縮。粗品在硅膠(100-200M，5％ EtOAc-己烷)上純化，得到所需產(chǎn)物(27.0g，91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 5.13(s，2H)，7.35-7.45(m，6H)，7.75(s，1H)和7.98(s，1H)。
步驟43-芐氧基-5-溴-苯基胺 向3-芐氧基-5-溴-硝基苯(27.0g，87.60mmol)的THF(800.0mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(99.0g，438.30mmol)，并將得到的反應混合物在65℃下加熱回流2小時。然后將反應物料冷卻至0-5℃，用飽和NaHCO3溶液堿化到pH 8，然后用EtOAc(3×1.0L)萃取。將合并的有機相在無水Na2SO4上干燥并減壓濃縮。所得殘留物(23.60g，95％)無需進一步純化即可用于下一步驟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.70(br s，2H)，5.03(s，2H)，6.25(s，1H)，6.46(s，1H)，6.65(s，1H)和7.33-7.52(m，5H)。MS278.04(M+H)+。
步驟51-苯甲?；?3-(3-芐氧基-5-溴-苯基)-硫脲 向3-芐氧基-5-溴-苯基胺(23.50g，84.40mmol)的丙酮(550.0mL)溶液中加入苯甲酰異硫氰酸酯(18.50mL，93.13mmol)，并在室溫下將該反應混合物攪拌30分鐘。反應完成后(TLC監(jiān)測)，蒸發(fā)溶劑，所得殘留物用己烷洗滌，得到所需產(chǎn)物(33.0g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.05(s，2H)，7.05(m，1H)，7.38-7.50(m，6H)，7.52-7.55(m，3H)，7.57-7.67(m，1H)，7.90(d，J＝7.60Hz，2H)，9.05(br s，1H)和12.67(br s，1H)。
步驟6(3-芐氧基-5-溴-苯基)-硫脲 向冰冷的1-苯甲?；?3-(3-芐氧基-5-溴-苯基)-硫脲(33.0g，74.70mmol)的THF(500.0mL)溶液中加入NaOH(15.0g，375.0mmol)的H2O(180.0mL)溶液。將得到的反應混合物在65℃下攪拌15小時。然后將反應物料冷卻至室溫，加水，用EtOAc(3×1.0L)萃取。將合并的有機相用水洗滌，在無水Na2SO4上干燥，減壓濃縮，得到所需化合物(23.50g，94％)，無需進一步純化即可用于下一步驟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.10(s，2H)，6.97(s，1H)，7.14(s，1H)，7.29(s，1H)，7.32-7.44(m，7H)和9.78(br s，1H)。MS337.04(M+H)+。
步驟75-芐氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基胺 將(3-芐氧基-5-溴-苯基)-硫脲(2.0g，5.93mmol)的CHCl3(80.0mL)溶液冷卻至-60℃后，逐滴加入溴(0.30mL，5.93mmol)的CHCl3(20.0mL)溶液。室溫下將得到的反應混合物攪拌15分鐘，然后在70℃下回流1小時。然后冷卻反應物料并用25％氨水溶液堿化至pH 8-9，再用EtOAc(3×150.0mL)萃取。將合并的有機相在無水Na2SO4上干燥并減壓濃縮。粗品殘留物在硅膠(60-120M，40％ EtOAc-己烷)上進行純化，得到所需化合物(1.35g，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 5.12(s，2H)，6.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H)和7.70(br s，2H)。MS335.0(M+H)+。
步驟81-(5-芐氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲 向5-芐氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基胺(1.35g，4.02mmol)的二噁烷(50.0mL)溶液中加入異氰酸乙酯(1.90mL，24.22mmol)，并將得到的反應混合物加熱至80℃持續(xù)15小時。然后蒸發(fā)溶劑并將殘留物在水中85℃下攪拌5-6小時。然后過濾溶液，所得固體用熱水和己烷洗滌，得到灰白色固體的所需產(chǎn)物(1.50g，92％)。熔點294.2℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.21(m，2H)，5.24(s，2H)，6.71(br s，1H)，7.15(s，1H)，7.21(s，1H)，7.26-7.47(m，5H)和10.83(br s，1H)。MS406.0(M+H)+。
步驟91-[5-芐氧基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 將1-[5-芐氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(406mg，1.0mmol)、雙聯(lián)(新戊基)二醇硼酸酯(452mg，2.0mmol)和乙酸鉀(294mg，3.0mmol)的二甲亞砜(7ml)的混合液用氮氣吹掃5分鐘。加入雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(82mg，0.1mmol)，密封反應混合物并在80℃下加熱16小時。
將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度。加入2-溴-4-甲基吡啶(258mg，1.5mmol)，再加入碳酸銫水溶液(3.7M，0.405ml，1.5mmol)。將該反應混合物用氮氣吹掃5分鐘，用四(三苯基膦)鈀(O)(115mg，0.1mmol)處理，密封，并在80℃下加熱8小時。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用水(3×20ml)、再用鹽水(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)。真空去除溶劑，殘留物通過快速硅膠色譜純化，用1:1乙酸乙酯石油醚洗脫，得到灰白色固體1-[5-芐氧基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(290mg，69％)。
LC-MS m/z 419[M+H]+ Rt＝4.11分鐘 步驟101-乙基-3-[5-羥基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 將攪拌的1-[5-芐氧基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(100mg，0.239mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液用甲磺酸(0.25ml)進行處理，并在環(huán)境溫度保持2小時。然后蒸發(fā)去除二氯甲烷，殘留物用水(3ml)處理。所得混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，水相部分用碳酸氫鈉堿化。所得混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到粗品灰白色固體1-乙基-3-[5-羥基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(38mg，46％)，無需進一步純化即可使用。
LC-MS m/z 329[M+H]+ Rt＝2.86分鐘 步驟11三氟-甲磺酸2-(3-乙基-脲基)-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-5-基酯 將攪拌的粗品1-乙基-3-[5-羥基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(38mg，0.116mmol)在無水二氯甲烷(3ml)中的懸浮液用無水吡啶(31mg，0.394mmol)處理。將所得溶液在冰浴中冷卻，用三氟甲磺酸酐(111mg，0.394mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，將溶液用二氯甲烷(75ml)稀釋，用水洗滌(4×25ml)，干燥(MgSO4)，去除溶劑，得到粗品三氟-甲磺酸2-(3-乙基-脲基)-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-5-基酯(44mg，100％)，無需進一步純化即可使用。
步驟121-乙基-3-[7-(4-甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[實施例176] 將攪拌的粗品三氟-甲磺酸2-(3-乙基-脲基)-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-5-基酯(44mg，0.096mmol)、3-吡啶硼酸(13mg，0.106mmol)、三堿化磷酸鉀粉末(25mg，0.115mmol)、無水1，4-二噁烷(0.7ml)和無水甲醇(1.2ml)的混合液用氮氣吹掃15分鐘。加入1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(12mg，0.0144mmol)并在氮氣環(huán)境下將混合物80℃下攪拌16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，使混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌。將濾液真空蒸發(fā)，得到粗品1-乙基-3-[7-(4-甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲。
LC-MS m/z 390[M+H]+ Rt＝2.63分鐘 方案18b
步驟1-8如方案18所述。
步驟91-[5-芐氧基-7-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 將1-[5-芐氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(406mg，1.0mmol)、雙聯(lián)(新戊基)二醇硼酸酯(452mg，2.0mmol)和乙酸鉀(294mg，3.0mmol)在二甲亞砜(7ml)中的混合液用氮氣吹掃5分鐘。加入雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡合物(82mg，0.1mmol)，密封反應混合物，并在80℃下加熱16小時。
將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度。加入2-氯-4-氰基吡啶(208mg，1.5mmol)，再加入碳酸銫水溶液(3.7M，0.405ml，1.5mmol)。將該反應混合物用氮氣吹掃5分鐘，用四(三苯基膦)鈀(O)(115mg，0.1mmol)處理，密封，并在80℃下加熱8小時。將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用水(3×20ml)、再用鹽水(25ml)洗滌，并干燥(MgSO4)。真空去除溶劑，殘留物通過快速硅膠色譜進行純化，用1:1乙酸乙酯:石油醚洗脫，得到淡黃色固體1-[5-芐氧基-7-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(140mg，32％)。
LC-MS m/z 430[M+H]+ Rt＝3.92分鐘 步驟101-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-羥基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 將攪拌的1-[5-芐氧基-7-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(110mg，0.26mmol)的無水二氯甲烷(3ml)溶液用甲磺酸(1ml)進行處理，并在環(huán)境溫度下保持2小時。有機層用乙酸乙酯稀釋，然后用水(3×30ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到粗品灰白色固體1-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-羥基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(80mg，90％)，無需進一步純化即可使用。
LC-MS m/z 340[M+H]+ Rt＝2.96分鐘 步驟11三氟-甲磺酸7-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基酯 將攪拌的粗品1-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-羥基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(80mg，0.23mmol)在無水二甲基甲酰胺(3ml)中的懸浮液用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)(99mg，0.276mmol)和無水三乙胺(32μl，0.23mmol)進行處理。環(huán)境溫度下攪拌2小時后，溶液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水洗滌(3×30ml)，干燥(MgSO4)，去除溶劑，得到粗品三氟-甲磺酸7-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基酯(108mg，100％)，無需進一步純化即可使用。
步驟121-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲[實施例107] 將攪拌的粗品三氟-甲磺酸7-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基酯(108mg，0.23mmol)、3-吡啶硼酸(56mg，0.46mmol)、碳酸銫水溶液(0.155ml，0.57mmol，3.7M)、二甲基甲酰胺(2.4ml)和水(0.4ml)的混合物用氮氣吹掃15分鐘，用四(三苯基膦)鈀(O)(27mg，0.023mmol)處理，密封，并在80℃下加熱8小時。冷卻至環(huán)境溫度后，使混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液，得到褐色固體粗品1-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲。
LC-MS m/z 401[M+H]+ Rt＝2.61分鐘 上述合成過程中采用的分析方法 典型的分析和制備方法如下所述 標準酸性LC-MS條件(3cm_模式_甲酸) 分析HPLC設定 溶劑-含0.1％(V/V)甲酸的乙腈(遠UV級) 含0.1％甲酸的水(通過Elga UHQ裝置的高純度) 柱-Phenomenex Luna 5μ C18(2)，30×4.6mm。
流速-2ml/分鐘 梯度- A水/甲酸 BMeCN/甲酸 時間 A％ B％ 0.00 80 20 2.50 0.00100 3.50 0.00100 3.60 80 20 4.50 80 20 HP或Waters DAD的UV檢測 開始波長(nm)210 終止波長(nm) 4 00波長間隔(nm) 4.0 其他波長追蹤來自DAD數(shù)據(jù)。
MS檢測微質(zhì)量平臺或ZQ，兩者都是單一四極LC-MS裝置。
分流器向質(zhì)譜儀輸送約300μl/分鐘 MS數(shù)據(jù)(m/z)掃描范圍 開始(m/z) 100 結(jié)束(m/z) 650或需要時1000 帶有+ve/-ve開關 離子化是電噴霧或APCI，取決于化合物類型(ZQ具有ESCI選項，可以在一次運行過程中同時給出ESI和APCI數(shù)據(jù))。
典型ESI電壓和溫度是 來源120-150C 3.5KV毛細管25V圓錐 典型APCI電壓和溫度是 來源140-160C 17uA電暈 25V圓錐 去溶劑化(平臺(Platform))350C HPLC純化條件 Trilution標準條件-(分析樣品的保留時間0-2分鐘，酸性) 制備型HPLC設定1 溶劑-含0.1％甲酸的乙腈(遠UV級) 含0.1％甲酸的水 柱-Waters Sunfire C18，100 x 19mm(加保護性預柱(Plus guardcartridge)) 流速-10ml/分鐘 梯度- A水/甲酸 B MeCN/甲酸 時間 A％ B％ 0.00 955 10 8020 22 0 100 25 0 100 26 955 33 955 通常注入100-600ul(10-50mg/ml) 通過Gilson雙波長檢測器進行UV檢測 由LC-MS DAD結(jié)果選擇收集和“觀察”波長。
Trilution標準條件-(分析樣品的保留時間2-3分鐘，酸性) 制備型HPLC設定2 溶劑-含0.1％甲酸的乙腈(遠UV級) 含0.1％甲酸的水 柱-Waters Sunfire C18，100 x 19mm(加保護性預柱) 流速-10ml/分鐘 梯度- A水/甲酸 BMeCN/甲酸 時間A％ B％ 0.0095 5 6 90 10 18 0100 23 0100 23.595 5 30 95 5 通常注入用相容性溶劑配制的100-600ul(10-50mg/ml) 通過Gilson雙波長檢測器進行UV檢測 從LC-MS DAD結(jié)果選擇收集和“觀察”波長。
NMR 在400MHz NMR機器上記錄1H NMR波譜。
表1本文所述實施例的結(jié)構(gòu)





生物學數(shù)據(jù) 最小抑制濃度(MIC)試驗 通過在液體介質(zhì)中或固體介質(zhì)上的易感性試驗測定本發(fā)明化合物的抗微生物活性。根據(jù)臨床實驗室與標準協(xié)會(Clinical Laboratories andStandards Institute)，過去稱為美國臨床實驗室標準化委員會(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards)的規(guī)定(臨床實驗室與標準協(xié)會，需氧菌的抗微生物易感性測試方法(Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Testsfor Bacteria That Grow Aerobically)；認可標準-第7版(Approved Standard-Seventh Edition)，文章M7-A7，CLSI，Wayne，Pa，2006；臨床實驗室與標準協(xié)會，厭氧菌的抗微生物易感性測試方法(Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria)；認可標準-第6版，文章M11-A6，CLSI，Wayne，Pa，2004)，采用肉湯微稀釋法或瓊脂稀釋法測定化合物對每種菌株的MIC。采用顯微滴度組織培養(yǎng)摻入技術來通過免疫熒光染色顯色測定抗沙眼衣原體和肺炎嗜衣原體的MIC。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在上述MIC試驗中具有抗微生物活性。
回旋酶ATP酶試驗 回旋酶將ATP轉(zhuǎn)化為ADP和無機磷酸鹽。可加入孔雀綠溶液，通過檢測600nm處吸光度的增加來檢測釋放的磷酸鹽。
ATP酶試驗在含4.8μg/ml回旋酶(大腸桿菌的A2B2復合物)、0.08μg/ml ssDNA、35mM Tris pH 7.5、24mM KCl、2mM MgCl2、6.5％甘油、2mM DTT、1.8mM亞精胺、0.5mg/ml BSA和含抑制劑的5％ DMSO溶液的緩沖液中進行。加入ATP至最終濃度1mM而開始反應，并在30℃下溫育60分鐘。加入200μl孔雀綠溶液(0.034％孔雀綠，10mM鉬酸銨、1M HCl、3.4％乙醇、0.01％吐溫20)終止反應。產(chǎn)生顏色5分鐘，在600nm處分光光度法測定吸光度。使用沒有化合物也沒有酶的樣品作為對照，由吸光度讀數(shù)測定IC50值。
發(fā)現(xiàn)上面實施例中所述本發(fā)明的所有化合物都能抑制回旋酶ATP酶試驗，50％抑制濃度(IC50)小于0.75微摩爾。
所有實施例都能抑制細菌生長。表2顯示了在上述MIC試驗中各個實施例抗糞腸球菌ATCC 29212的MIC值?；钚浴癈”表示MIC為2-16μg/ml?；钚浴癇”表示MIC為0.25-1μg/ml?；钚浴癆”表示MIC<0.25μg/ml。
表2抗糞腸球菌的MIC 還檢測了一些實施例化合物針對其他菌種的活性。例如，表3顯示了實施例163抗各個菌種的MIC?；钚浴癈”表示MIC為2-16μg/ml?；钚浴癇”表示MIC為0.25-1μg/ml?；钚浴癆”表示MIC<0.25μg/ml。
表3抗各種細菌的MIC 還測試了一些實施例化合物在小鼠金黃色葡萄球菌敗血癥感染模型中的活性。例如，表4顯示了腹膜內(nèi)接種致死量的金黃色葡萄球菌后1小時或1和6小時，用一個或兩個劑量的各個實施例4、91和163的化合物進行腹膜內(nèi)治療感染小鼠在第7天的存活率。
表4小鼠存活率
權利要求
1.式(I)的化合物、或其鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物在制備抗菌組合物中的用途，
式中，
m是0或1；
Q是氫或環(huán)丙基；
Alk是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-連接的任選取代的二價C1-C6亞烷基，亞烯基或亞炔基，其中R是氫、-CN或C1-C3烷基；
X是-C(＝O)NR6-、-S(O)NR6-、-C(＝O)O-或-S(＝O)O-，其中R6是氫、任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-Cyc或-(C1-C3烷基)-Cyc，其中Cyc是具有3-7個環(huán)原子的任選取代的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)；
Z是N或CH，或CF；
R2是基團Q1-[Alk1]q-Q2-，其中
q是0或1；
Alk1是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-連接或以這些基團為末端的任選取代的二價直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、或C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基；
Q2是具有5或6個環(huán)原子的任選取代的二價單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團或具有9或10個環(huán)原子的任選取代的二價雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團；
Q1是氫、任選的取代基、或具有3-7個環(huán)原子的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團；
R3是除氫以外的基團Q4-[Alk2]p-[Q3]q-，其中
p和q獨立地是0或1；
Alk2是任選取代的二價C1-C6亞烷基或C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基；
Q3是具有5或6個環(huán)原子的任選取代的二價單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團或具有9或10個環(huán)原子的任選取代的二價雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團；
Q4是氫、任選的取代基、或具有3-7個環(huán)原子的任選取代的碳環(huán)或雜環(huán)、。
2.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物中，Z是CH。
3.如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物中，m是1而Q是氫。
4.如前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物中，X是-C(O)NH-。
5.如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物中，m是1，Q是氫，Alk是-CH2CH2-，X是-C(O)NH-。
6.如前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q2是任選取代的吡啶、嘧啶、吡嗪或吡啶-2-酮環(huán)。
7.如權利要求1-5中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q2是任選取代的吡啶-3-基環(huán)、任選取代的嘧啶-5-基環(huán)、任選取代的吡嗪-2-基環(huán)或任選取代的吡啶-2-酮-4-基環(huán)。
8.如前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q2中任選的取代基選自CH3-、CH3O-、-CN或-NH2。
9.如前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Alk1存在，且是任選取代的二價C1-C3亞烷基。
10.如權利要求1-8中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Alk1存在，且是任選取代的二價C1-C3亞烷基，其包括-NH-連接，或任選地以-NH-連接為末端與Q2相連。
11.如權利要求10所述的用途，其特征在于，Alk1是二價C2-C3亞烷基，以-NH-連接為末端與Q2相連，在與-NH-連接相鄰的碳原子上氧代取代，因而Alk1具有通式-(CH2)0-2C(＝O)NH-。
12.如權利要求10所述的用途，其特征在于，Alk1具有通式-(CH2)1-2NHC(＝O)-，其中(C＝O)與Q2相連。
13.如權利要求9-12中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q1是伯氨基、仲氨基或環(huán)氨基。
14.如權利要求9-12中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q1是通式-NRARB的基團，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
15.如權利要求9-12中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q1是通式-NRARB的基團，其中RA和RB與氮原子一起形成環(huán)狀氨基環(huán)。
16.如權利要求15所述的用途，其特征在于，所述環(huán)狀氨基環(huán)是嗎啉基、哌啶基或哌嗪基環(huán)。
17.如權利要求1-5中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2選自以下基團
18.如前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，q是1。
19.如權利要求18所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，p是1。
20.如權利要求19所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Alk2是任選取代的二價C1-C3亞烷基。
21.如權利要求18所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Q4是氫，p是0。
22.如權利要求18-21中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Q3是任選取代的吡啶環(huán)、任選取代的嘧啶環(huán)或任選取代的吡嗪環(huán)。
23.如權利要求18-21中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Q3是任選取代的吡啶-2-基環(huán)、任選取代的嘧啶-2-基環(huán)或任選取代的吡嗪-2-基環(huán)。
24.如前述權利要求中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Q3中任選的取代基選自CH3O-、-NH2、-CN、Cl、CH3-或-CF3。
25.如權利要求1-17中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，p和q是0，Q4選自鹵素、-CONHRA、-NHCONHRB，其中RA和RB是氫或(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
26.如權利要求1-17中任一項所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3選自以下基團
27.一種處理或預防基材細菌污染的方法，所述方法包括將足以抑制細菌生長的量的權利要求1-26中任一項所述的化合物(I)施加到污染或存在潛在污染的部位。
28.一種治療患有細菌感染的對象或預防對象細菌感染的方法，所述方法包括將抗菌有效量的權利要求1-26中任一項所述的化合物給予所述對象。
29.如權利要求1所限定的式(I)的化合物，或其鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物，其特征在于，取代基R3中，q是1。
30.如權利要求29所述的化合物，其特征在于，Z是CH。
31.如權利要求29或30所述的化合物，其特征在于，m是1，Q是氫。
32.如權利要求29-31中任一項所述的化合物，其特征在于，X是-C(O)NH-。
33.如權利要求29或30所述的化合物，其特征在于，m是1，Q是氫，Alk是-CH2CH2-，X是-C(O)NH-。
34.如權利要求29-33中任一項所述的化合物，其特征在于，Q2是任選取代的吡啶、嘧啶、或吡嗪環(huán)或任選取代的吡啶-2-酮環(huán)。
35.如權利要求29-33中任一項所述的化合物，其特征在于，Q2是任選取代的吡啶-3-基環(huán)、任選取代的嘧啶-5-基環(huán)、任選取代的吡嗪-2-基環(huán)或任選取代的吡啶-2-酮-4-基環(huán)。
36.如權利要求29-35中任一項所述的化合物，其特征在于，Q2中任選的取代基選自CH3-、CH3O-、-CN或-NH2。
37.如權利要求29-36中任一項所述的化合物，其特征在于，Alk1存在，且是任選取代的二價C1-C3亞烷基。
38.如權利要求29-34中任一項所述的化合物，其特征在于，Alk1存在，且是任選取代的二價C1-C3亞烷基，包括-NH-連接，或任選地以-NH-連接為末端與Q2相連。
39.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，Alk1是二價C2-C3亞烷基，以-NH-連接為末端與Q2相連，在與-NH-連接相鄰的碳原子上氧代取代，因而Alk1具有通式-(CH2)0-2C(＝O)NH-。
40.如權利要求38所述的化合物，其特征在于，Alk1具有通式-(CH2)1-2NHC(＝O)-，其中(C＝O)與Q2相連。
41.如權利要求37-39中任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q1是伯氨基、仲氨基或環(huán)氨基。
42.如權利要求37-40中任一項所述的化合物，其特征在于，Q1是通式-NRARB的基團，其中RA和RB獨立地是氫或(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
43.如權利要求37-40中任一項所述的化合物，其特征在于，Q1是通式-NRARB的基團，其中RA和RB與氮原子一起形成環(huán)狀氨基環(huán)。
44.如權利要求43所述的化合物，其特征在于，所述環(huán)狀氨基環(huán)是嗎啉基、哌啶基或哌嗪基環(huán)。
45.如權利要求29-33中任一項所述的化合物，其特征在于，R2選自以下基團
46.如權利要求29-45中任一項所述的化合物，其特征在于，p是1。
47.如權利要求46所述的化合物，其特征在于，Alk2是任選取代的二價C1-C3亞烷基。
48.如權利要求29-45中任一項所述的化合物，其特征在于，Q4是氫，p是0。
49.如權利要求46-48中任一項所述的化合物，其特征在于，Q3是任選取代的吡啶環(huán)、任選取代的嘧啶環(huán)或任選取代的吡嗪環(huán)。
50.如權利要求46-48中任一項所述的化合物，其特征在于，Q3是任選取代的吡啶-2-基環(huán)、任選取代的嘧啶-2-基環(huán)或任選取代的吡嗪-2-基環(huán)。
51.如權利要求29-50中任一項所述的化合物，其特征在于，Q3中任選的取代基選自CH3O-、-NH2、-CN、Cl、CH3-和-CF3。
52.如權利要求29-45中任一項所述的化合物，其特征在于，R3選自以下基團
53.如權利要求29或30所述的化合物，其特征在于，m是1，Q是氫，Alk是-CH2CH2-，X是-C(O)NH-，R2選自權利要求45中列舉的那些基團，R3選自權利要求52中列舉的那些基團。
54.一種藥物組合物，其包含權利要求29-53中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的運載體。
全文摘要
具有抗菌活性的式(I)的化合物，式中，m是0或1；Q是氫或環(huán)丙基；Alk是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-連接的任選取代的二價C1-C6亞烷基，亞烯基或亞炔基，其中R是氫、-CN或C1-C3烷基；X是-C(＝O)NR6-、-S(O)NR6-、-C(＝O)O-或-S(＝O)O-，其中R6是氫、任選取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-Cyc或-(C1-C3烷基)-Cyc，其中Cyc是具有3-7個環(huán)原子的任選取代的單環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)；Z是N或CH，或CF；R2和R3如說明書所限定。
文檔編號A61K31/428GK101472585SQ200780023251
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月21日 優(yōu)先權日2006年6月22日
發(fā)明者D·J·海登, L·G·洽普勒斯基, N·J·帕爾瑪, D·R·米切爾, J·F·阿瑟奧, C·R·斯蒂爾, T·拉杜瓦赫蒂 申請人:普羅利西斯有限公司