專利名稱：貼劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及使用皮膚貼劑使物質(zhì)送遞至或暴露于個體并涉及其 用途。本發(fā)明也涉及通過使用皮膚貼劑施加變應(yīng)原而篩查患者對該變應(yīng)原 的敏感性的裝置。
背景技術(shù)：
變態(tài)反應(yīng)通常使用一組試驗(yàn)進(jìn)行診斷，其中皮膚試驗(yàn)是最普遍的。變態(tài) 反應(yīng)可以通過測試接觸變應(yīng)原時的皮膚反應(yīng)性進(jìn)行診斷。陽性結(jié)果通常本 身表現(xiàn)為局部炎性皮膚反應(yīng)，其或是溫和的紅斑形式(炎性反應(yīng)的首要臨床 要素)，或是也提示存在局部水腫的丘疹形式(炎性反應(yīng)的另一組分)。
皮膚反應(yīng)性也可以在接觸除接觸性變應(yīng)原之外的變應(yīng)原(例如呼吸性 變應(yīng)原或食物變應(yīng)原)時產(chǎn)生反應(yīng)。這種皮膚反應(yīng)性由免疫成分持續(xù)循環(huán)于 血液中，從而使被變應(yīng)原致敏的淋巴細(xì)胞累積在皮膚內(nèi)進(jìn)行解釋，其中所 述的變應(yīng)原已經(jīng)通過呼吸道或消化道進(jìn)入身體。
幾種皮膚試驗(yàn)?zāi)壳耙阎糜跈z測個體針對接觸性變應(yīng)原和呼吸性及食 物變應(yīng)原的致敏狀態(tài)。
這些試驗(yàn)中， 一項稱作"點(diǎn)刺試驗(yàn)"的試驗(yàn)是特別熟知的。點(diǎn)剌試驗(yàn) 可以用于能觸發(fā)針對食物變應(yīng)原或呼吸性變應(yīng)原的速發(fā)型皮膚反應(yīng)的全部 變應(yīng)原。在此試驗(yàn)期間，將含有所述變應(yīng)原的溶液放置在皮膚上，并且隨后使變應(yīng)原借助口錐或針與免疫要素接觸，其中所述的口錐或針用來刺穿 位于該溶液近旁的真皮的表層部分。在使變應(yīng)原與真皮接觸半小時之后分 析點(diǎn)刺試驗(yàn)。換句話說，并且如前已經(jīng)提及，此試驗(yàn)使得可以檢測通常為
IgE依賴性的速發(fā)型反應(yīng)，即利用了 E型免疫球蛋白反應(yīng)性。該分析通過 比較在檢驗(yàn)部位處的反應(yīng)與陽性對照部位(例如暴露于組胺的區(qū)域)和陰性 對照部位(例如暴露于用來稀釋變應(yīng)原的生理鹽水或溶劑的區(qū)域)而進(jìn)行。點(diǎn) 刺試驗(yàn)的一個缺點(diǎn)是患者因以口錐或針穿刺真皮而感到疼痛。點(diǎn)刺試驗(yàn)的 另一個缺點(diǎn)是它僅用于評估速發(fā)型反應(yīng)性。開展這樣的試驗(yàn)要求專業(yè)人員 在場以便在過敏反應(yīng)的情況下迅速采取行動。這就是為什么逐漸放棄點(diǎn)刺 試驗(yàn)的原因。
眾多的變態(tài)反應(yīng)似乎以遲發(fā)型或半遲發(fā)型方式例如在幾小時至幾天時 間內(nèi)發(fā)生。另外，已經(jīng)指出皮膚與變應(yīng)原之間的單純接觸可以導(dǎo)致出現(xiàn)全 身反應(yīng)。因而假定變應(yīng)原以如此方式經(jīng)過皮膚擴(kuò)散，以至如該變應(yīng)原可以 觸發(fā)遲發(fā)型反應(yīng)那樣，它可以觸發(fā)速發(fā)型反應(yīng)。
因此，已經(jīng)建議將變應(yīng)原置于一種支持物上，其中將該支持物設(shè)置成 維持與皮膚接觸持續(xù)延長的時間，從而允許所述變應(yīng)原通過皮膚并由此觸 發(fā)皮膚反應(yīng)。己經(jīng)開發(fā)了兩種主要類型的試驗(yàn)并且類屬地稱作"斑貼試驗(yàn)"。
第一種斑貼試驗(yàn)在名稱FINN CHAMBERS (芬蘭Tuusula的Epitest Ltd.的注冊商標(biāo))下已知。該試驗(yàn)包含與直徑約1厘米及深度2-3毫米的金 屬小杯狀吸盤(cupule)結(jié)合的粘性支持物。這些杯狀吸盤容納沉積在纖維素
墊上的稀釋的變應(yīng)原混合物，其中所述的纖維素墊在杯狀吸盤內(nèi)受到支撐。 該混合物現(xiàn)場從天然產(chǎn)物或從混懸液中的變應(yīng)原制備。纖維素墊放在杯狀 吸盤底部并且將杯狀吸盤附著至患者的皮膚。48小時后，在移去材料、清 潔皮膚并等待一小段短時間(大約半小時)以允許與杯狀吸盤邊緣在皮膚上 的壓力或與粘合劑存在相關(guān)的特定局部現(xiàn)象消失后，分析該試驗(yàn)。
當(dāng)使用FINN CHAMBERS⑧時，陽性反應(yīng)兼有在接觸點(diǎn)處的紅斑、水 腫和斑疹，其相比于陰性對照(單純用水浸濕的纖維素支持物)所引起的任何 反應(yīng)。解釋通常是容易的，但該反應(yīng)不是可精確定量的。FINN CHAMBERS⑧可以用來檢驗(yàn)眾多類別的變應(yīng)原，無論是接觸性變應(yīng)原或是 其它變應(yīng)原。尤其，現(xiàn)場制備的變應(yīng)原/纖維素混合物可以例如含有食物以
6研究食物過敏，含有花粉以研究呼吸性變態(tài)反應(yīng)或者含有染料或金屬以研 究接觸性變態(tài)反應(yīng)。
雖然上述方法可以使用無限種類的變應(yīng)原，然而它具有難以使用的缺
點(diǎn)。尤其可能獲得錯誤結(jié)果，例如，f原因在于 纖維素墊在施加杯狀吸盤時移^;
若過量存在，變應(yīng)原混合物與相鄰腔中的變應(yīng)原污染； 使用太低而不能引起變態(tài)反應(yīng)的變應(yīng)原濃度；和/或 因各試驗(yàn)間所用變應(yīng)原的量變異而缺少檢驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化。 此外，若使用該試驗(yàn)檢測幾種變應(yīng)原，則在解釋期間存在混淆的風(fēng)險， 其原因在于所用變應(yīng)原不能在粘性支持物上精確定位。此外，該類型的試 驗(yàn)要求使用新鮮或處在混懸液中的并且必須現(xiàn)場(即恰在該試驗(yàn)應(yīng)用于皮 膚之前)溶解或分散于溶劑中的變應(yīng)原。
前述全部因素促使利用FINN CHAMBERS⑧獲得的結(jié)果無規(guī)律，除非 由高度受訓(xùn)的人員使用，因而這些系統(tǒng)的使用限于專業(yè)中心。因此，對上 述試驗(yàn)的例行使用是受限的，尤其就醫(yī)生工作室而言。
一種與FINN CHAMBERS⑧貼劑相似的貼劑可在名稱LEUKOTEST (Cambridge Biotech Corp.注冊商標(biāo)，Worcester, MA)下獲得。然而在該裝 置中，在粘性支持物中包含PVC腔室并且它們不與該粘性支持物結(jié)合。此 腔室中含有不可移除而是仍與杯狀吸盤附著的纖維素墊。該試驗(yàn)用新鮮或
處在混懸液中的即用型變應(yīng)原現(xiàn)場準(zhǔn)備。它比FINN CHAMBERS⑧更容易 使用，不過也存在許多操作錯誤風(fēng)險。 注意以下缺點(diǎn)
缺乏對導(dǎo)入每個腔室內(nèi)的變應(yīng)原量的控制； 缺乏有關(guān)塑料支持物上所用變應(yīng)原的性質(zhì)的指示；并且 還需要使變應(yīng)原處于適于沉積在纖維素墊上的形式。 另一類型貼劑可在名稱T.R.U.E.TEST⑧貼劑(Mekos Laboratories of Hillerod，Denmark)下獲得并在授予Fischer的美國專利號4,836,217中描述。
1\11.1;衛(wèi);1￡3丁 取消了金屬杯狀吸盤的存在，代之以變應(yīng)原摻入其中的凝 膠，所述的凝膠直接施加在粘合帶上。僅接觸變應(yīng)原可以摻入所述凝膠。 因而，如果變應(yīng)原是在凝膠內(nèi)所含溶劑中可溶解的，則該變應(yīng)原可以直接摻入凝膠。另一方面，如果該變應(yīng)原是不溶性的，則需要盡可能均一地將 該變應(yīng)原直接分散至凝膠中。此類型貼劑的主要缺點(diǎn)是存在可以與變應(yīng)原 相互作用的凝膠基質(zhì)。因此可能無法保證維持變應(yīng)原在其有機(jī)來源中或于 原始的反應(yīng)原性狀態(tài)下。
更特別適用于變應(yīng)原情況的是，將希望提供一種可能檢驗(yàn)所有變應(yīng)原 并且還確保維持有機(jī)變應(yīng)原在其反應(yīng)原性狀態(tài)下的貼劑。
也希望提供一種即用型貼劑，即如此貼劑，在該貼劑應(yīng)用于患者或個 體之前，它不需現(xiàn)場制備變應(yīng)原。
還希望提供一種能夠含有并在接觸皮膚時送遞在貼劑間為恒定的預(yù)定 量的生物活性物質(zhì)，因而確保治療或檢驗(yàn)是可靠的及可重復(fù)的。
發(fā)明概述
鑒于上述內(nèi)容，本發(fā)明的目的是提供一種貼劑，其可以使粉末形式的 任何生物活性物質(zhì)暴露于或者送遞至或經(jīng)過哺乳動物個體的皮膚。
本發(fā)明的又一個目的是提供一種貼劑，其誘發(fā)檢驗(yàn)區(qū)內(nèi)皮膚排汗和增 濕以增強(qiáng)在貼劑上提供的活性成份的經(jīng)皮輸送。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種即用型貼劑，即如此貼劑，在該貼劑 應(yīng)用于患者或個體之前，它不需現(xiàn)場制備生物活性物質(zhì)。
本發(fā)明的又一個目的是提供一種能夠含有并在接觸皮膚時送遞在貼劑 間為恒定的預(yù)定量的生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)，從而確保治療或檢驗(yàn)是可 靠的及可重復(fù)的。
本發(fā)明的另一個目的是提供可以檢驗(yàn)所有變應(yīng)原并且還基本上確保維 持有機(jī)變應(yīng)原在其反應(yīng)原性狀態(tài)下的一種貼劑。
本發(fā)明的這個目的和其它目的通過提供包含靜電支持物的貼劑而實(shí)
工見，兵T所處tfJf爭屯又付物旭3^I爭tfi刀勺夂物-不狀r土柳厄T土'切乂貝且伎現(xiàn)問伎 結(jié)合，所述貼劑在施用至個體的皮膚時形成允許通過增濕作用釋放生物活 性物質(zhì)的腔室。
在具體的實(shí)施方案中，該貼劑包含靜電支持物和粉末狀生物活性物質(zhì)， 所述的靜電支持物包括具有電荷的表面，所述的粉末狀生物活性物質(zhì)通過 靜電力粘附至所述靜電支持物的第一部分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該貼劑包含粘合劑或旨在將該貼劑固定在皮膚 上的任何其它合適裝置，它們通常覆蓋所述靜電支持物的第二部分。
在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種貼劑，其包含具有靜電性的支 持物，該支持物的周緣用粘性材料涂敷，該支持物的非粘性表面的全部或 者部分直接用顆粒形式的至少一種生物活性物質(zhì)或成分覆蓋，所述的顆粒 通過靜電力粘附至該支持物的非粘性表面。
本發(fā)明的又一個目的涉及制造皮膚貼劑的方法，包括
提供具有帶電表面的靜電支持物；
提供粉末狀活性物質(zhì)；并且
使所述粉末狀活性物質(zhì)與靜電支持物接觸，從而該粉末狀活性物質(zhì)通 過靜電力與靜電支持物偶聯(lián)。
如將討論，生物活性物質(zhì)或成分可以是用于診斷、治療、化妝品或預(yù) 防(例如疫苗)目的任何物質(zhì)，如變應(yīng)原、抗原、藥物、多肽等。在優(yōu)選的實(shí) 施例中，生物活性物質(zhì)選自變應(yīng)原、抗原或生物活性多肽(或肽)。所述物質(zhì) 可以獲得作為一種粉末或經(jīng)過轉(zhuǎn)化或處理以變成粉末(例如通過凍干法、加 熱及噴霧法、微粉化等)。
無論所用的生物活性物質(zhì)是什么，通常在真空下制備和/或保存貼劑。 此外，貼劑可以在支持物對面具有標(biāo)簽，其可以剝下并且意圖在將該貼劑 施用至皮膚之前去除。
本發(fā)明的又一個目的涉及如上所述貼劑用于篩查個體對變應(yīng)原的致敏 狀態(tài)的用途。本發(fā)明也涉及用于篩選個體對變應(yīng)原的致敏狀態(tài)的方法，該 方法包括將如上所述貼劑施用至皮膚，并且檢測皮膚反應(yīng)的存在或不存在。
本發(fā)明的又一個目的涉及如上所述貼劑誘導(dǎo)或刺激個體中針對抗原的 免疫應(yīng)答的用途。更具體地，本發(fā)明的又一個目的涉及如上所述貼劑用于 個體針對抗原作表皮接種的用途。本發(fā)明也涉及用于誘導(dǎo)或刺激個體中針 對抗原的免疫應(yīng)答的方法，該方法包括將如上所述貼劑施用至個體的皮膚， 持續(xù)一段時間足以允許該抗原滲入皮膚。
本發(fā)明的又一個目的涉及如上所述貼劑送遞藥物至個體的用途。更具 體地，本發(fā)明的又一個目的涉及如上所述貼劑用于經(jīng)皮送遞藥物至個體的 用途。本發(fā)明也涉及用于送遞藥物至個體的方法，該方法包括將如上所述貼劑施用至皮膚，持續(xù)一段時間足以允許送遞該藥物經(jīng)過皮膚。所述藥物 可以是合成藥物或生物藥物，例如小分子藥物、蛋白質(zhì)或多肽(包括肽)。此 類藥物可以是抗體、激素、細(xì)胞因子、生長因子等。
本發(fā)明允許使用顆粒形式的處于純態(tài)下或轉(zhuǎn)化后的生物活性物質(zhì)，因 而可以包含全部物質(zhì)，無論它們在新鮮狀態(tài)下的一致性及形式如何。此外， 使用純的、天然、完整或分級形式的變應(yīng)原(即處于其原始反應(yīng)原性狀態(tài)下 并且沒有凝膠、溶劑或支持物的任何添加)不僅可以獲得不使該變應(yīng)原變化 的貼劑，也可以獲得除其應(yīng)用前準(zhǔn)備好皮膚以外即可使用的貼劑。本發(fā)明 的有利之處還在于不需要對皮膚作任何處理，也不需要使用任何侵入式器 件(針、電流等)。
附圖簡述
本發(fā)明的以上及其它目的和優(yōu)勢將連同以下附圖在考慮后續(xù)詳細(xì)描述 時是顯而易見的，在附圖中相似的參考符號自始至終指相似的部分，并且 其中


圖1是本發(fā)明貼劑的實(shí)施方案的示意圖。 圖2是圖1貼劑的剖面圖。
圖3是本發(fā)明貼劑的可選實(shí)施方案的示意圖。
圖4是圖3貼劑的剖面圖。
圖5是本發(fā)明貼劑的另一可選實(shí)施方案的示意圖。 圖6是圖5貼劑的剖面圖。
圖7是用來產(chǎn)生本發(fā)明靜電支持物的膜材料的側(cè)視圖。 圖8是說明用于產(chǎn)生本發(fā)明靜電支持物的方法中步驟的示意圖；箭頭 的極性也可以是正向的。
圖9是本發(fā)明靜電支持物的側(cè)視圖；帶箭頭的E代表靜電場。或者，
該支持物可包含負(fù)電荷，所述電場可以具有另一個方向。
圖10是通過在貼劑上分散并收集粉末的涂敷裝置的剖面圖。 圖11顯示本發(fā)明的貼劑可以用來使人個體對變應(yīng)原脫敏。發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及用于送遞或暴露生物活性物質(zhì)至表皮或經(jīng)過表皮的貼劑。 尤其，可以設(shè)置該貼劑用于篩查個體對變應(yīng)原的致敏狀態(tài)、用于表皮接種 或用于藥物送遞。還提供制造并使用旨在篩査個體對變應(yīng)原的致敏狀態(tài)、 用于接種或用于藥物送遞的本發(fā)明貼劑的方法。
定義
如本說明書中所用，術(shù)語"生物活性物質(zhì)"和"有效成分"指用于診 斷性、治療性、化妝品或預(yù)防(例如疫苗)目的任何物質(zhì)。該物質(zhì)可以是變應(yīng) 原、抗原、藥物、多肽、核酸等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述生物活性物 質(zhì)選自變應(yīng)原、抗原或生物活性多肽(或肽)。
如下文將討論，該物質(zhì)一般是"粉末狀"的。然而，在具體的實(shí)施方 案中，此活性物質(zhì)可以備選地處于液體形式。在這種情況下，貼劑用中性 粉末通過靜電力加以涂敷，從而允許支持物結(jié)合液體形式的此活性物質(zhì)。
當(dāng)術(shù)語"粉末狀"在與活性物質(zhì)或成分一起使用時，表示該物質(zhì)處于 固態(tài)， 一般處于顆粒形式，其可以是獨(dú)立的或團(tuán)集的顆粒。顆粒的大小可 以由本領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)整。
所述物質(zhì)可以是天然地或商業(yè)地以粉末形式，即以獨(dú)立的顆粒形式獲 取，從而該物質(zhì)不需要任何特別的處理或轉(zhuǎn)化，除了可能根據(jù)需要縮減由 該物質(zhì)制成的顆粒的大小。
該物質(zhì)可以備選地以較大的固體形式獲得。在這種情況下，可以首先 優(yōu)選將該物質(zhì)縮小成獨(dú)立的顆粒，任選地在轉(zhuǎn)化之后進(jìn)行，旨在確保保存 物質(zhì)而不變性。
在又一備選方案中，所述天然物質(zhì)可以處于液體形式。在這種情況下， 可以將該物質(zhì)凍干，從而獲得粉末形式。這種粉末形式可以通過熟知技術(shù) 如凍干法(在真空下冷凍并升華)或加熱及噴霧法獲得。這些技術(shù)的選擇，尤 其微粉化程度留給本領(lǐng)域的技術(shù)人員評估作為所考慮物質(zhì)的物理化學(xué)特征 的函數(shù)。
為確保貼劑在其包裝物中的保存，并且尤其避免該物質(zhì)因環(huán)境空氣而 改性，顆粒一般經(jīng)受特定的處理，如凍干、巴斯德消毒或離子化，并且更 具體地經(jīng)受本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何處理。
11在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"靜電力"通常代表涉及電荷的任何非共
價力。更具體地，該術(shù)語可指可以單獨(dú)或共同發(fā)揮作用的兩種類型力 -表面的空間電荷和離子化顆粒之間的庫侖力，
-表面的空間電荷和該顆粒之間的范德瓦爾斯力，所述力有三種
永久偶極力，
誘導(dǎo)偶極力，和
倫敦-范德瓦爾斯力。
表面與顆粒之間的力的強(qiáng)度可以因薄水膜存在而增強(qiáng)或降低，其中所 述的薄水膜由于濕氣的存在引起。 一般，在干燥地點(diǎn)制造并保存貼劑。濕 氣應(yīng)當(dāng)?shù)偷阶阋栽试S保護(hù)活性有效成份?？梢哉{(diào)節(jié)濕度以獲得最大的粘合 力。
如本文中所用，表述語"靜電支持物"和"駐極電介體"意指由如此 材料制成的任何支持物，其中所述的材料能夠例如因摩擦、加熱或電離而 積累靜電荷并能夠保存此類電荷。靜電支持物通常包含具有空間電荷的表 面，其中所述的空間電荷可以均勻地或不均勻地分散。在所述支持物的表 面的一側(cè)或另一側(cè)上出現(xiàn)的電荷可以是正電荷或負(fù)電荷，這取決于構(gòu)成該 支持物的材料并取決于用來產(chǎn)生所述電荷的方法。在全部情況下，遍及支 持物表面分布的正電荷或負(fù)電荷在導(dǎo)電材料或非導(dǎo)電材料上產(chǎn)生吸引力， 在符合這一點(diǎn)的例子中，在處于單獨(dú)或團(tuán)集顆粒形式的物質(zhì)上產(chǎn)生吸引力。 顆粒也可以離子化，因而在該顆粒與此支持物之間產(chǎn)生相同類型的靜電吸 引力。
貼劑
本發(fā)明公開了一種新貼劑及其將物質(zhì)送遞或暴露經(jīng)過或至哺乳動物個 體的皮膚的用途。如上所討論，該物質(zhì)通過靜電力直接或間接地與該貼劑 的表面結(jié)合。
在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含靜電支持物的貼劑，其中 (粉末狀)生物活性物質(zhì)通過靜電力直接或間接地與所述靜電支持物結(jié)合，所 述貼劑在施用至個體的皮膚時形成腔室，從而允許通過增濕作用釋放所述 生物活性物質(zhì)。
在又一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及皮膚貼劑，其包含靜電支持物；
通過靜電力直接或間接地與所述支持物表面的至少一部分結(jié)合的(粉
末狀)生物活性物質(zhì)；和
旨在將該貼劑維持在哺乳動物個體皮膚上因而形成腔室的裝置，其中所述的腔室包含所述生物活性物質(zhì)。
在具體的實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)是粉末狀的，具有與靜電支持物的電荷相反的電荷，或是電中性的，和/或通過靜電力而直接粘附至支持物的表面。
在又一具體實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)是液體并且通過水凝膠間接地結(jié)合至支持物的表面上，其中所述的水凝膠通過靜電力粘附至支持物的表面。
在另一個具體實(shí)施方案中，將貼劑維持在皮膚上的裝置包含粘合劑，其優(yōu)選地覆蓋靜電支持物的第二部分。
本發(fā)明貼劑的優(yōu)點(diǎn)之一是它允許精確計量生物活性物質(zhì)的表面質(zhì)量(mass)作為下列對象的函數(shù)，其中所述的表面質(zhì)量是沉積的并且在批次之間
是恒定的
首先作為選擇支持物以及在該支持物表面上貯存電荷的能力的函
數(shù)；
作為生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)的顆粒類型的函數(shù)；以及
作為在沉積生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)于該支持物非粘性表面的階段期間顆粒流的函數(shù)。
在實(shí)踐中，可以使用任何物質(zhì)作為支持物，只要是它具備所需的靜電性品質(zhì)。尤其，所述支持物可以包含玻璃或選自纖維素塑料(CA， CP)、聚乙烯(PE)、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯酸類尤其聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、含氟聚合物(例如PTFE)等的聚合物。上述名單無論如何沒有限制性。在需要低變應(yīng)性支持物的情況下，玻璃是特別有利的。
因而支持物可以是堅硬或柔韌的，可以是或可以不是親水性的，可以是或可以不是半透明的，這取決于組成材料。在玻璃的情況下，支持物可以因粘合一層塑料至玻璃而具有抗破碎性。在一個實(shí)施方案中，選擇了透明的支持物，因而在適宜的情況下，可以直接觀察反應(yīng)的出現(xiàn)，而沒必要必須取下該貼劑。
為更進(jìn)一步改進(jìn)對炎性反應(yīng)的檢測，貼劑可以在粘性表面上或在非粘性表面上帶有對局部炎性反應(yīng)期間醒目的皮膚物理化學(xué)反應(yīng)敏感的裝置，其中所述的局部炎性反應(yīng)例如由針對變應(yīng)原的陽性反應(yīng)誘導(dǎo)。此裝置可以例如是對PH值局部變化敏感的有色指示器。在這種情況下，可以構(gòu)思促進(jìn)判讀的讀數(shù)系統(tǒng)，其與局部反應(yīng)無關(guān)。
為了恰在施加前激活支持物表面上的靜電力并且由此強(qiáng)化生物活性物質(zhì)(尤其變應(yīng)原)與支持物的鍵，該支持物的背面可以用標(biāo)簽覆蓋，其中所述的標(biāo)簽可以恰在施用之前剝下。當(dāng)支持物是至少部分地半透明時，該標(biāo)簽也可以在黑暗中存儲生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)。
可以構(gòu)思貼劑的各種結(jié)構(gòu)。在這個方面，在具體的實(shí)施方案中，所述物質(zhì)所粘附的靜電支持物的第一部分是多個(基本上平行(例如線形)、圓形或橢圓形)條帶，并且第二部分是插在在第一部分的相鄰條帶之間的多個(基本上平行(例如線形)、圓形或橢圓形)條帶，其中所述的第二部分包含將貼劑維持在皮膚上的裝置。在這種貼劑中的靜電支持物可以例如是矩形的。
在另一個具體實(shí)施方案中，靜電支持物的第一部分是圓形或橢圓形的并且第二部分圍繞第一部分。這種第二部分通常是環(huán)狀的，并且這種靜電
支持物通常是圓盤形的(見例如圖3)
在操作中，通過腔室內(nèi)的皮膚(即由貼劑界定及至少部分地封閉并且在接觸生物活性物質(zhì)時承載此生物活性物質(zhì)的區(qū)域)所分泌的汗液確保將貯存在該貼劑中的生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)性分子)送遞或暴露至皮膚。貼劑的功效及因而其敏感性因此很大程度上受液相的產(chǎn)生影響，在所述液相中生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)處于溶液或混懸液中，從而促進(jìn)該生物活性物質(zhì)通過毛孔。
優(yōu)選地，貼劑使得(1)阻止汗液蒸發(fā)和(2)允許汗液循環(huán)成為可能。上述第一個目的通過使支持物不透水并且使用形成氣密連接的周緣粘性區(qū)實(shí)現(xiàn)。以這種方式，貼劑界定了支持物與皮膚之間的一個氣密性合閉空間。
第二個目的，即允許汗液循環(huán)，則通過在沒有用粘性材料涂敷的區(qū)域內(nèi)提供在支持物中形成的空心凹陷而實(shí)現(xiàn)。這種凹陷通過在熱條件下或在冷條件下成形而獲得，并且可以沉積生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)于此空穴中，從而所述的生物活性物質(zhì)不壓緊皮膚并且不改變在所考慮區(qū)域中的血液循環(huán)。該凹陷也使得生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)不與可以剝下的層接觸成為可能，其中所述的層在將貼劑施用至皮膚前去除。有利地，由空穴限定的區(qū)域維持在真空下。
可以通過改變貼劑的結(jié)構(gòu)來加速或減緩貼劑的效果。例如，腔室容量的減少或增加可以用來改變從支持物釋放生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)所需要的時間量。此外，降低或增加支持物的通透性可以改變排汗發(fā)生的速率，后者也影響釋放生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)的速率。此外，可以選擇生物活性物質(zhì)顆粒的大小以提供想要的效果。尤其，對于需要快速輸送活性物質(zhì)的治療用貼劑，想要具有盡可能小的腔室的貼劑，以便含水率高到足以觸發(fā)活性成分的快速溶解和經(jīng)皮輸送。
換言之，在濕氣增加并與汗液混合時，以原初及可逆方式維持在支持物上的生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)通過靜電力完全地釋放到該腔室中，其中所述汗液因局部熱度增加及隨之而來的過度血管化而更輕易地分泌。生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)經(jīng)皮膚毛孔的穿透因而得到促進(jìn)，并且過度血管化也允許免疫學(xué)有效要素流入。在移除支持物并且經(jīng)過足夠量的時間以便排除由粘性材料引起的任何非特異性紅斑后，可以實(shí)施對任何反應(yīng)或處理的讀數(shù)或者分析。
為提高效率，將粉末物質(zhì)有利地以取決于所用生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)的量分布在支持物的整個表面范圍內(nèi)。如已經(jīng)提及，本發(fā)明的貼劑有利地提供使預(yù)定量的生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)完全送遞的裝置，這可以使此
貼劑標(biāo)準(zhǔn)化。例如，貼劑可以包含以0.001-1 g/cn^量在支持物范圍內(nèi)分布的物質(zhì)顆粒。
根據(jù)具體實(shí)施方案，該貼劑將在同一區(qū)域展示幾種生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)的混合物。
本發(fā)明也涉及包含多個如上所述貼劑的貼劑試劑盒，該試劑盒的每個貼劑含有累進(jìn)或恒定量的生物活性物質(zhì)(例如變應(yīng)原)，因而可以在整個治療期間增加或維持劑量。
使用干燥狀態(tài)下直接附著支持物的處于顆粒形式下的生物活性物質(zhì)
15(例如變應(yīng)原)具有諸多優(yōu)點(diǎn)。尤其，可以通過使所涉及的分子僅與皮膚接觸而避免可能干擾該分子的功能、免疫原性或變應(yīng)過程或者對其誤診的任何化學(xué)相互作用或任何反應(yīng)。此外，顆粒的使用可以將所述物質(zhì)保存在適宜包裝物中，因此不再有實(shí)施現(xiàn)場準(zhǔn)備的任何需要。最后，顆粒與皮膚所排除汗液的接觸可以獲得促進(jìn)分子經(jīng)表皮迅速穿透的極濃溶液。
如上所討論，本發(fā)明也可以有利地以液體形式的活性物質(zhì)使用。在這種情況下，靜電支持物通常用中性粉劑如親水聚合物(也稱為水凝膠)涂敷，從而允許該支持物結(jié)合處于液體形式的活性物質(zhì)。此類水凝膠的實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、甲基乙烯基醚與馬來酐的共聚物。當(dāng)將液體置于此親水聚合物層上時，聚合物顆粒吸收液體并留住它，迅速地膨脹起來并構(gòu)成潮濕的復(fù)合物。
只要該貼劑貼在皮膚上，則該復(fù)合物緊密接觸位于背面(backing)下方的皮膚部分。與經(jīng)典的斑貼試驗(yàn)如Finn Chamber相比，存在幾個優(yōu)點(diǎn)
-非常容易進(jìn)行斑貼試驗(yàn)，該貼劑是完全即用型的；醫(yī)生僅需將一滴液體置于背面上并且該液滴立即固定至該貼劑上，即使該貼劑翻轉(zhuǎn)過去。
-生物活性物質(zhì)至皮膚的釋放甚佳。
該貼劑可以根據(jù)本領(lǐng)域本身已知的多種技術(shù)制備。在此方面，在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制造皮膚貼劑的方法，包括提供具有帶電表面的靜電支持物；
提供粉末狀生物活性物質(zhì)，其中所述的活性物質(zhì)是電中性的或具有與所述靜電支持物的電荷相反的電荷；
使粉末狀活性物質(zhì)接觸該靜電支持物，從而使粉末狀活性物質(zhì)通過靜電力偶聯(lián)于此靜電支持物。
在具體的實(shí)施方案中，提供靜電支持物(駐極電介體)包括
選取膜；
加熱該膜；
對該膜施加電場持續(xù)預(yù)定時間段以使該膜表面帶電；
冷卻該膜，從而帶電的表面保持帶電狀態(tài)；以及
撤除電場，因而將該膜轉(zhuǎn)化成具有永久帶電的表面的靜電支持物。
根據(jù)該方法的具體實(shí)施方案，將該膜加熱至大約80° C，和/或者所述電場具有大約10kV電勢；和/或預(yù)定的持續(xù)時間是大約15分鐘；和/或所
述電場通過電暈效應(yīng)(corona effect)施加，電暈效應(yīng)通常由多個與所述膜隔開的帶電針產(chǎn)生。
在以上方法中，優(yōu)選地通過以下方式使粉末狀活性物質(zhì)接觸靜電支持
物
使粉末狀活性物質(zhì)在容器中循環(huán)；以及
使靜電支持物的帶電表面的至少部分暴露于正在循環(huán)的粉末。
或者，可以通過用壓縮空氣將粉末狀活性物質(zhì)吹向靜電支持物的帶電表面而使該粉末狀活性物質(zhì)接觸靜電支持物。
在另一種變體中，通過使用電場將粉末狀活性物吸引向靜電支持物的帶電表面而使該粉末狀活性物質(zhì)接觸靜電支持物。
如以上討論，粉末狀活性物質(zhì)可以通過如此方式提供，即通過凍干或加熱及噴霧產(chǎn)生活性物質(zhì)的固體形式，并且
研磨該固體形式以產(chǎn)生具有預(yù)定大小的固體顆粒。
檢驗(yàn)個體致敏狀態(tài)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明也涉及如上所述貼劑用于篩査個體對變應(yīng)原的致敏狀態(tài)的用途，包括如下步驟將該貼劑施用至皮膚，并且隨后，任選在取下該貼劑
后，檢測皮膚反應(yīng)的存在或不存在。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，貼劑用于篩查個體對產(chǎn)品中所含食物變應(yīng)原的致敏狀態(tài)，其中所述的產(chǎn)品選自牛乳、蛋、小麥和花生。
在另一個實(shí)施方案中，貼劑用于篩查對乳汁(latex)中所含變應(yīng)原敏感的個體。
本發(fā)明的貼劑可以用于通過使選定的接觸變應(yīng)原接觸皮膚而診斷接觸變態(tài)反應(yīng)(不添加凝膠、吸水紙(blotter)或溶劑)。
如本文中所用，短語"接觸變應(yīng)原"指任何變應(yīng)原，當(dāng)使所述變應(yīng)原與個體身體接觸時，它能夠引起直接接觸的皮膚發(fā)生反應(yīng)，而隔開一段距離的皮膚無任何反應(yīng)。此類型的變應(yīng)原存在于一定數(shù)目的天然或人工產(chǎn)物中，當(dāng)使它們與個體的皮膚接觸時，引起"接觸性"變態(tài)反應(yīng)，其引起以多種現(xiàn)象(如疹、瘙癢、出現(xiàn)水泡和濕疹)為特征的局部皮膚反應(yīng)。這類變應(yīng)原是本領(lǐng)域技術(shù)人員完全已知的并在文獻(xiàn)如美國專利號4，836,217中明確地列出。例如，對于金屬的接觸變應(yīng)原是己知的，如表帶所含的鎳或水泥所 含的鉻，對香料及對化妝產(chǎn)品中所含羊毛脂的變應(yīng)原，對活性物質(zhì)如某些 醫(yī)藥產(chǎn)品中所含新霉素、黃素等的變應(yīng)原。
本發(fā)明不僅涉及接觸變態(tài)反應(yīng)，而且并尤其涉及可能不僅專門通過與 變應(yīng)原接觸時的皮膚反應(yīng)，而且還通過一定數(shù)量的癥狀(如變應(yīng)性休克、腹 瀉、竇炎、哮喘、泛發(fā)性濕疹、蕁麻疹等)而自我表現(xiàn)的全部變態(tài)反應(yīng)，其 中所述的癥狀在隔開變應(yīng)原接觸部位一段距離的位置出現(xiàn)。就針對螨、花 粉、動物毛發(fā)、多種食物和各種動物源或植物源物質(zhì)的變態(tài)反應(yīng)而言，這 確實(shí)如此。這因此涉及許多變應(yīng)原，例如，有時稱作"呼吸"變應(yīng)原的螨、 花粉、動物毛發(fā)或羽毛等是鼻炎型或哮喘型呼吸道癥狀的病因。類似地， 有時稱作"食物"變應(yīng)原的花生、蛋、牛乳和小麥?zhǔn)窍啦?如小兒慢性 腹瀉)的病因，或是過敏性疾病(如應(yīng)答例如攝入花生時的過敏性休克)。對 乳汁的變態(tài)反應(yīng)也是完全已知的并且引起過敏型癥狀，造成患者面臨潛在
嚴(yán)重的操作風(fēng)險。在歐洲專利107832中描述了這些變應(yīng)原的大多數(shù)。
就用于檢測針對變應(yīng)原的敏感性而言，特別有利的是使用透明支持物， 因而在適宜的情況下可以直接觀察反應(yīng)的出現(xiàn)，實(shí)際上不必取下該貼劑。
另外，如上討論，為了更進(jìn)一步改進(jìn)對炎性反應(yīng)的檢測，貼劑可以在 粘性表面上或在非粘性表面上帶有對局部炎性反應(yīng)期間醒目的皮膚物理化 學(xué)反應(yīng)敏感的裝置，其中所述的局部炎性反應(yīng)由陽性反應(yīng)誘導(dǎo)此裝置可以 例如是對PH值局部變化敏感的有色指示器。在這種情況下，可以構(gòu)思促 進(jìn)判讀的讀數(shù)系統(tǒng)，其與局部反應(yīng)無關(guān)。
此外，并且在優(yōu)選的實(shí)施方案中，支持物具有一個變應(yīng)原標(biāo)記裝置， 因而能使用戶在應(yīng)用或取下貼劑時避免記錄錯誤。該標(biāo)記裝置可以包含印 刷在支持物背面的標(biāo)記，其中所述的標(biāo)記在該貼劑取下時在皮膚表面留下 臨時圖案，或在自粘性圓片的表面留下臨時圖案，其中所述的自粘性圓片 維持在支持物的粘性部分上并且在該貼劑取下時與粘性部分分離。
為允許觸發(fā)皮膚反應(yīng)，將顆粒以取決于所用變應(yīng)原的量分布在支持物 上。如已經(jīng)提到，本發(fā)明的貼劑有利地提供使預(yù)定量的變應(yīng)原完全送遞的 裝置，這可以使貼劑標(biāo)準(zhǔn)化。例如，檢驗(yàn)乳變態(tài)反應(yīng)的貼劑可以包含以 0.001-1 g/cr^的量分布在在支持物上的乳粒。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，變應(yīng)原可以在新鮮狀態(tài)下使用。在第一實(shí)施 方案中，天然變應(yīng)原處于粉末形式，即已經(jīng)處于獨(dú)立顆粒的形式，以至于 實(shí)際上不需要進(jìn)行轉(zhuǎn)化(例如小麥粉)，除了可能縮減天然變應(yīng)原顆粒的大小 之外。
在另一個實(shí)施方案中，變應(yīng)原處于較大的固體形式。在這種情況下， 首先需要將該變應(yīng)原縮小成獨(dú)立的顆粒，任選地在轉(zhuǎn)化之后進(jìn)行，旨在確 保其保存而不變性。這對于花生而言即是如此，例如，在對花生的食物過 敏例子中。
在第三實(shí)施方案中，滅然變應(yīng)原處于液體形式。這對于還參與一些食 物過敏的乳而言即是如此，在這種情況下，乳必須進(jìn)行凍干或空氣干燥從 而獲得粉末形式。在某些情況下，必需僅使用試驗(yàn)變應(yīng)原的一個純化級分。 例如這對于蛋、白蛋白或牛乳的蛋白質(zhì)級分而言即是如此，或甚至僅對提 取自牛乳的乳清的蛋白質(zhì)而言亦是如此。
本發(fā)明也涉及包含多個如上所述貼劑的試劑盒，該試劑盒的每個貼劑 含有恒定或累進(jìn)量的一種變應(yīng)原和/或不同變應(yīng)原。
的確，本發(fā)明的貼劑尤其能夠篩査針對給定變應(yīng)原的致敏狀態(tài)，即便 一次針對幾種變應(yīng)原。在后一情況下，支持物含有具備靜電性的幾個區(qū)域， 其有利地處于空穴形式，每個空穴用不同的試驗(yàn)變應(yīng)原涂敷，每一靜電區(qū) 域由非靜電區(qū)域分隔。
根據(jù)另一實(shí)施方案，貼劑將在同一區(qū)域展示幾種變應(yīng)原的混合物，該 混合物用于篩査原個體對一系列給定變應(yīng)原的致敏狀態(tài)。這可以有利于例 如確定個體對一系列食物變應(yīng)原的致敏狀態(tài)。在組合幾種變應(yīng)原即排列在 分立的靜電支持物上或在同種支持物上混合的情況下，變應(yīng)原的選擇依賴 于參與最常見病理的變應(yīng)原的目錄，其中所述的最常見病理與來自文獻(xiàn)的 數(shù)據(jù)一致。作出這種選擇從而形成對于主要年齡組的每一組中的每種病理 學(xué)狀況為特異的組合。另外，這些變應(yīng)原目錄能夠作為飲食習(xí)慣或環(huán)境條 件的函數(shù)調(diào)整，其中所述的函數(shù)對于貼劑在其中分布的位置是特異性的。 在某些情況下，變應(yīng)原可以選自衛(wèi)生部門公布的任何目錄。
本發(fā)明的目的因而涉及用于篩查個體對變應(yīng)原的致敏狀態(tài)的方法，該 方法包括將如上所述貼劑施用至皮膚，并且檢測皮膚反應(yīng)的存在或不存在。本發(fā)明的目的也涉及用于檢測個體對變應(yīng)原的應(yīng)答的方法，該方法包 括將如上所述貼劑施用至皮膚，并且檢測皮膚反應(yīng)的存在或不存在。
在具體的實(shí)施方案中，E-貼劑技術(shù)也用于檢驗(yàn)對液體形式的變應(yīng)原的
致敏狀態(tài)。事實(shí)上，許多變應(yīng)原提取物處于溶液中并且以如此形式出售給 醫(yī)生。為允許這種提取物與本發(fā)明的靜電性貼劑一起使用，貼劑支持物不 直接用該活性成分涂敷而用中性粉末涂敷，其中所述的中性粉末優(yōu)選地是 親水聚合物，也稱作水凝膠。此種聚合物的涂敷過程極其類似于活性成分
的涂敷過程將顆粒研磨并運(yùn)送到駐極電介體上以便在駐極電介體上形成 規(guī)則及纖薄的粉末層。當(dāng)將液體置于親水聚合物層上時，聚合物顆粒吸收 液體并留住它，迅速地膨脹起來并構(gòu)成潮濕的復(fù)合物。只要該貼劑貼在皮 膚上，則所述復(fù)合物緊密接觸位于背面下面的皮膚部分。 接種或脫敏的方法
除了檢測對變應(yīng)原的敏感性的用途外，本發(fā)明的貼劑也可以用于使個 體對一種或多種給定抗原脫敏，或用于接種目的。在這種情況下，將貼劑 施用至皮膚持續(xù)取決于待送遞變應(yīng)原量的特定時間量?？梢允褂冒f增 或恒定量的抗原的貼劑。因而可以有利地構(gòu)思從貼劑中程序化地釋放抗原。
本發(fā)明的又一目的因而也涉及如上所述貼劑誘導(dǎo)或刺激或調(diào)節(jié)個體中 針對抗原的免疫應(yīng)答、尤其抗體應(yīng)答、細(xì)胞免疫或調(diào)節(jié)性細(xì)胞的用途。激 發(fā)的免疫應(yīng)答可以意在保護(hù)個體免受病原體或疾病(例如癌癥或自身免疫 性疾病)影響。激發(fā)的免疫應(yīng)答可以意在治療個體抵抗慢性感染或疾病(例如 癌癥或自身免疫性疾病)。
本發(fā)明的又一個目的涉及如上所述貼劑用于使個體針對抗原作表皮接 種的用途。
本發(fā)明的又一個目的涉及如上所述貼劑用于使個體針對抗原作表皮接 種的用途，其中所述的抗原與佐劑一起配制。
本發(fā)明的又一個目的涉及如上所述貼劑用于靠近個體皮下或肌內(nèi)疫苗 注射部位處施用針對抗原的免疫刺激性(佐劑)化合物的用途。
本發(fā)明也涉及用于誘導(dǎo)或刺激個體中針對抗原的免疫應(yīng)答的方法，該 方法包括將如上所述貼劑施用至個體的皮膚持續(xù)一段時間，其足以送遞所 述抗原的有效量。本發(fā)明也涉及使個體對一種或多種變應(yīng)原脫敏的方法，該方法包括將 如上所述貼劑施用至個體的皮膚持續(xù)一段時間，其足以送遞所述變應(yīng)原的 脫敏量。
本發(fā)明也涉及包含多個如上所述貼劑的貼劑試劑盒，該試劑盒的每個 貼劑含有累進(jìn)或恒定量的變應(yīng)原，因而可以在脫敏治療期間增加變應(yīng)原劑
經(jīng)皮免疫(TCI)，即在皮膚上局部應(yīng)用疫苗制劑，提供了抵達(dá)皮膚免 疫系統(tǒng)的途徑，其中所述的皮膚免疫系統(tǒng)中稠密分布及有力的抗原呈遞細(xì) 胞(郎罕氏細(xì)胞(LC))占據(jù)優(yōu)勢，其中可以刺激所述抗原呈遞細(xì)胞以協(xié)調(diào)特異 性及強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答(Babiuk, Baca-Estrada等，2000， "Cutaneous vaccination: the skin as an immunologically active tissue and the challenge of antigen delivery." J Control Release 66(2-3): 199-214.)。近年來，出于接種目的而 利用皮膚的潛力已受到極大關(guān)注。有關(guān)TCI的最初懷疑和在簡單溶液中的 大分子可能實(shí)質(zhì)穿透皮膚的新發(fā)現(xiàn)已經(jīng)促使不同實(shí)驗(yàn)室解決深層問題，包 括誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答、佐劑用途、誘導(dǎo)功能性全身免疫應(yīng)答、限制抗原 大小等(Gle皿，Scharton-Kersten等，1999, "Advances in vaccine delivery:
Kaiserlian禾卩Etchart 1999 "Epicutaneous and transcutaneous immunization using DNA or proteins." Eur J Dermatol 9(3): 169-76; Partidos, Beignon等. 2003 "Delivering vaccines into the skin without needles and syringes." Expert Rsv Vaccines 2(6): 753-61; "Immunity under the skin: potential application for topical delivery of vaccines." Vaccine 21(7-8): 776-80.)。
可以通過施用本發(fā)明的皮膚貼劑實(shí)現(xiàn)利用正常免疫防御機(jī)制意在免疫 保護(hù)或免疫調(diào)節(jié)。尤其，本發(fā)明顯示本發(fā)明的貼劑可以對TCI使用，因而 誘導(dǎo)個體中的全身性抗體免疫應(yīng)答，并且顯示這些應(yīng)答可以為免疫策略加 以利用。
對于TCI,可以隨本發(fā)明一起使用或送遞任何抗原，如肽、蛋白質(zhì)、 核酸等。通常，抗原是包含至少一個表位的蛋白質(zhì)或者多肽或肽?？乖?以是任何天然存在的抗原，其可以通過本領(lǐng)域已知技術(shù)(如合成技術(shù)或重組技術(shù))產(chǎn)生。在具體的實(shí)施方案中，抗原包括一種肽或不同肽的混合物。另 外，對于該說明可以使用包含佐劑和/或皮膚水合增強(qiáng)劑的具體制劑。本發(fā) 明可以用來誘導(dǎo)針對多種類型的因子(如病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲、毒素、 自身抗原、腫瘤等)的免疫應(yīng)答。 藥物送遞的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的貼劑也可以用來施用生物活性物質(zhì)至個體，例如，目的是獲 得治療(醫(yī)藥產(chǎn)品)、膳食、診斷(例如造影劑)或化妝作用。
本發(fā)明的確顯示使用本發(fā)明貼劑而暴露于皮膚表面的分子能夠穿透皮 膚并在體內(nèi)擴(kuò)散。因此，本發(fā)明的貼劑也可以用來通過經(jīng)皮送遞作用送遞 活性分子。
本發(fā)明可以用來送遞任何類型的活性分子，如小分子藥物、蛋白質(zhì)、 多肽、肽、核酸等。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明用來送遞具有生物活性 的多肽(或肽)，如激素、生長因子、細(xì)胞因子、酶、凝血因子等。
本發(fā)明的目的因此涉及送遞生物活性分子至個體的方法，該方法包括 將含有所述分子的如上所述貼劑施用至個體的皮膚持續(xù)一段時間，其足以 允許送遞。如本實(shí)施方案中所用的貼劑優(yōu)選地具有增加送遞效率的有限腔 室。
本發(fā)明的又一個目的也涉及如上所述貼劑送遞藥物至個體的用途。更 具體地，本發(fā)明的又一個目的涉及如上所述貼劑用于經(jīng)皮送遞藥物至個體 的用途。本發(fā)明也涉及用于送遞藥物至個體的方法，該方法包括將如上所 述貼劑施用至皮膚。
參照圖1，描述根據(jù)本發(fā)明示意所構(gòu)建貼劑的示意性實(shí)施方案貼劑1
包含由例如聚乙烯制成的靜電支持物2，該靜電支持物2的周緣用粘性材料 3涂敷。支持物2的背面用可以剝下的標(biāo)簽4履蓋。變應(yīng)原(5)以粉碎或粉 末形式分布在支持物2的非粘性區(qū)域6上。
參考圖2，支持物2使凹陷7置于非粘性表面上，其中變應(yīng)原5的獨(dú)立 顆粒粘附至所述的非粘性表面。貼劑1包括可以剝下的第二標(biāo)簽8，其面向 支持物2和標(biāo)簽4。在將貼劑施用至目的區(qū)域之前剝下標(biāo)簽8。
參照圖3和4，描述了本發(fā)明貼劑的備選實(shí)施方案。貼劑l'包括靜電 支持物2和分布在支持物2'外周部分的粘合劑3'。支持物2'是圓形的并且
22包含因缺少粘合劑形成于支持物2'的中央部分的圓形凹陷7'，如圖4中所 示。粉末狀變應(yīng)原5'分布在支持物2'的中央非粘性表面6'上并且利用靜電 力偶聯(lián)于非粘性表面6'，如將在下文更詳細(xì)地描述。優(yōu)選地，支持物2'的 直徑是約12mm并且形成處于薄層中的粘合劑3'，從而當(dāng)施用貼劑時，變 應(yīng)原5'基本上與皮膚接觸。這種圓形實(shí)施方案可以尤其用于接種或用于送 遞少量變應(yīng)原。
參照圖5和6，描述了本發(fā)明貼劑的另一個備選方案。類似于先前所述 的實(shí)施方案，貼劑1"包括靜電支持物2"、分布在支持物2"的一部分上的粘 合劑3"和分布在支持物2"的非粘性表面6"帶上的變應(yīng)原5"。支持物2"示 意性地是矩形并且粘合劑分布在沿支持物2"平行條帶中。變應(yīng)原5"分布在 支持物的非粘性表面6"條帶(置于粘合劑3"條帶之間)。優(yōu)先地，粘合劑3" 的條帶比非粘性表面6"的條帶更狹窄。這種結(jié)構(gòu)可以尤其充分地適于送遞 大量變應(yīng)原5"。
參考圖7-9，描述了在靜電支持物(如支持物2、 2'和2")上加強(qiáng)或產(chǎn)生 靜電力的方法。首先，選取極性或非極性膜IO，如50微米厚的聚乙烯膜。 膜10置于電學(xué)地與導(dǎo)電接地(electrical ground)14偶聯(lián)的平板(plate)12上。 將平板12加熱到約8(TC并且隨后使膜10暴露于由尖銳電針16產(chǎn)生的具有 大約10kV電勢的電場，其中所述的尖銳電針16與膜10間隔大約10mm， 如圖8中描述。將所述溫度和電壓施加約15分鐘并且隨后冷卻膜10，同時 不撤除電壓，因而將該膜轉(zhuǎn)化成適用于產(chǎn)生本發(fā)明貼劑中的靜電支持物。
基于想要的活性物質(zhì)的天然極性選擇電針16的極性。例如，乳粉傾向 于具有正電荷并且選擇電針16的極性以便使膜10的表面帶負(fù)電荷，其中 膜10將暴露于乳粉。
應(yīng)當(dāng)理解的是可以將柵極置于電針16與平板12之間以控制在膜10表 面上的電場殘余強(qiáng)度。也當(dāng)理解該方法可以包括在施加電場和熱后快速冷 卻膜10的步驟?？梢允褂萌魏魏线m的加熱和冷卻裝置，如電加熱器和/或 基于流體的加熱及冷卻裝置。
參照圖10，描述了用粉末狀活性物質(zhì)(如變應(yīng)原5)涂敷靜電支持物(如 支持物2)的優(yōu)選方法。涂敷裝置20包括裝有可旋轉(zhuǎn)槳葉24的容器22。容 器22限定在涂敷過程期間用以容納粉末狀變應(yīng)原5的腔室。開口 25位于
23容器22頂部并且通過把法蘭26或其它支持裝置放在中心而進(jìn)行限定，其 中將所述的支持裝置設(shè)置成支持靜電支持物并使其位于開口 25處的中心， 從而靜電支持物2的接受變應(yīng)原5的表面朝向容器22
槳葉24位于容器22的底部并且設(shè)置成在容器22中轉(zhuǎn)動。槳葉24可 以通過任何合適的設(shè)備(如電機(jī))轉(zhuǎn)動，以至于槳葉24的轉(zhuǎn)動引起空氣在容 器22中循環(huán)。在容器22中循環(huán)的空氣引起摩擦電離的粉末狀變應(yīng)原5在 容器22中循環(huán)并接觸靜電支持物2。變應(yīng)原5在接觸時粘附至靜電支持物 2，從而用帶電粉末狀顆料涂敷該靜電支持物。
可以使用涂敷靜電支持物2的備選方法。例如，可以例如通過使用電 暈效應(yīng)而使粉末狀變應(yīng)原5帶電。該帶電粉末隨后可以累積并且將靜電支 持物2置于累積的粉末附近。最后，可以在支持物2后面產(chǎn)生靜電場(即， 支持物2位于累積的粉末與電場源之間)，其中所述的靜電場具有與粉末狀 變應(yīng)原5的電荷相反的電荷。該電場相對于粉末的相反電荷促使此粉末向 此電場移動并碰撞支持物2。
涂敷支持物2的又一可選方法可以利用工業(yè)涂裝技術(shù)。具體而言，用 壓縮空氣將粉末狀變應(yīng)原5經(jīng)具有幾千伏電勢的電針吹向支持物2。當(dāng)粉末 狀變應(yīng)原5運(yùn)動經(jīng)過電針時，粉末狀變應(yīng)原5因電暈效應(yīng)而變得帶電并粘 附至帶有相反電荷的支持物2上。
由支持物2以靜電方式固定的粉末狀變應(yīng)原5的量取決于多種因素， 包括在支持物2上生成的靜電荷的強(qiáng)度(power)。該強(qiáng)度又是支持物2與變 應(yīng)原5之間距離的函數(shù)，并且隨兩者之間距離增加而迅速減弱。因而，在 支持物2上的更有力的電荷允許更多活性物質(zhì)加載到支持物2上。此外， 粉末狀變應(yīng)原5顆粒的大小及形狀影響承受的量。因此，優(yōu)選的是應(yīng)當(dāng)嚴(yán) 密控制用于產(chǎn)生粉末狀變應(yīng)原5的過程以便實(shí)現(xiàn)用于涂敷支持物2的過程 的可重復(fù)性。
實(shí)施例l:變應(yīng)原敏感性
在本實(shí)施例中，本發(fā)明貼劑的有效性將與現(xiàn)有技術(shù)FINN CHAMBERS⑧型貼劑的有效性比較。
裝置與方法本發(fā)明的貼劑施用至15名兒童的背部。這些兒童顯示體征以至于疑似
有對牛乳蛋白質(zhì)(CMA)的變態(tài)反應(yīng)。
該貼劑具有兩個區(qū)域；包含在其上面放置一種片劑的粘性支持物的第一上部區(qū)域，所述片劑包含粉末狀脫脂奶粉而無任何其它相關(guān)成分，所述第一上部區(qū)域?qū)?yīng)于本發(fā)明的貼劑；包含在其上面放置杯狀吸盤的粘性支持物的下部區(qū)域，所述的杯狀吸盤的底部用吸附于FINN CHAMBERS⑧型纖維素墊上的稀釋脫脂乳填充。
試驗(yàn)讀數(shù)在去除粘合劑后于48小時后進(jìn)行。紅斑反應(yīng)或黃斑反應(yīng)的存在指示陽性。
結(jié)果
使用一種雙重貼劑，對五(5)周齡至十一(11)歲和三(3)月齡的十五(15)名兒童測試牛乳過敏。所獲得的反應(yīng)在施用該貼劑48小時后評估。
全部兒童表現(xiàn)了提示對RGO牛乳蛋白質(zhì)的可能變態(tài)反應(yīng)的臨床體征對常規(guī)冶療手段的抵抗性(9例)，濕疹(6例)、嘔吐(2例)、慢性腹痛(2例)、慢性腹瀉(3例)、無法解釋的疼痛表現(xiàn)(4例)、廣泛不適感(l例)。
這兩個試驗(yàn)在三個(3)病例中呈陽性并在十個(10)病例中呈陰性，F(xiàn)INNCHAMBERS在一個病例中呈陽性而所述貼劑呈陰性，而反之，F(xiàn)INNCHAMBERS在一個病例中呈陰性而所述貼劑呈陽性。
在懷疑具有對牛乳蛋白質(zhì)的食物過敏的15名兒童中，證明本發(fā)明的貼劑與FINN CHAMBERS—樣敏感的。在兩個病例中，證明結(jié)果是矛盾的，不能區(qū)別這兩種方法。
實(shí)施例2:表皮特異性免疫療法
此實(shí)施例意在例舉通過施用本發(fā)明的治療性貼劑使食物過敏個體脫敏的方法。在患有牛乳過敏的2名兒童中實(shí)施通過表皮途徑使兒童脫敏的首次嘗試，其中所述的牛乳過敏體現(xiàn)為速發(fā)型反應(yīng)和升高的牛乳特異性IgE。每隔三日在皮膚表面上放置含有0.800mg乳粉的表皮貼劑試驗(yàn)物并且在一個月和兩個月后在5次標(biāo)準(zhǔn)化激發(fā)方法期間量化對乳的耐受，從而允許精確地確定兒童在哪個累計的食物水平上反應(yīng)。如圖11中所示，兩個病例顯示耐受性食物量的增進(jìn)，在治療第一個月結(jié)束時，牛乳特異性IgE增加(在一個病例中顯著而在另一個病例中輕微)，這表明可以使用本發(fā)明的貼劑實(shí) 現(xiàn)抗原-脫敏。
雖然上文描述了本發(fā)明優(yōu)選的示意性實(shí)施方案，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員 顯而易見的時可以做出多種改變和修改而不脫離本發(fā)明。在所附帶的權(quán)利 要求書中將意圖涵蓋處于本發(fā)明真實(shí)精神及范圍內(nèi)的全部改變和修改。
權(quán)利要求
1. 一種皮膚貼劑，其包含靜電支持物；通過靜電力直接或間接與該支持物表面的至少一部分結(jié)合的生物活性物質(zhì)；和將該貼劑保持在哺乳動物個體皮膚上從而形成包含所述生物活性物質(zhì)的腔室的裝置。
2. 權(quán)利要求1所述的貼劑，其中所述的生物活性物質(zhì)是粉末狀的，具 有與所述靜電支持物的電荷相反的電荷，或是電中性的，并且通過靜電力 而直接粘附至該支持物的表面。
3. 權(quán)利要求1所述的貼劑，其中所述的生物活性物質(zhì)是液體并且通過 水凝膠間接地結(jié)合至所述支持物的表面，其中所述的水凝膠通過靜電力粘 附至該支持物的表面。
4. 權(quán)利要求1所述的貼劑，其中將所述貼劑保持在皮膚上的裝置包含 粘合劑。
5. 權(quán)利要求1所述的皮膚貼劑，其包含 包括具有電荷的表面的靜電支持物；電中性或帶電的粉末狀生物活性物質(zhì)，所述的粉末狀生物活性物質(zhì)通 過靜電力粘附至所述靜電支持物的第一部分；和 覆蓋所述靜電支持物的第二部分的粘合劑。
6. 權(quán)利要求1所述的皮膚貼劑，其中所述物質(zhì)所粘附的靜電支持物的 第一部分是多個線形、圓形或橢圓形條帶，并且包含所述粘合劑的該支持 物的第二部分是置于第一部分的相鄰條帶之間的多個線形、圓形或橢圓形 條帶。
7. 權(quán)利要求6所述的皮膚貼劑，其中所述的靜電支持物是矩形的。
8. 權(quán)利要求1所述的皮膚貼劑，其中所述物質(zhì)所粘附的靜電支持物的 第一部分是圓形的，并且包含所述粘合劑的該支持物的第二部分圍繞所述 的第一部分。
9. 權(quán)利要求8所述的皮膚貼劑，其中所述的第二部分是環(huán)狀的。
10. 權(quán)利要求9所述的皮膚貼劑，其中所述的靜電支持物是圓盤形的。
11. 權(quán)利要求1所述的皮膚貼劑，其中所述生物活性物質(zhì)的釋放由減 少或增加腔室的體積和/或減少或增加支持物的通透性而決定。
12. 權(quán)利要求1所述的皮膚貼劑，還包含以可去除方式偶聯(lián)于同所述 的靜電支持物相對的粘合劑一側(cè)上的粘合劑的標(biāo)簽。
13. 權(quán)利要求1所述的皮膚貼劑，其中所述的活性物質(zhì)選自變應(yīng)原、 抗原和生物活性多肽。
14. 一種制造皮膚貼劑的方法，其包括 提供具有帶電的表面的靜電支持物；提供粉末狀活性物質(zhì)，其中所述的生物活性物質(zhì)是電中性的或具有電 荷-，并且使該粉末狀活性物質(zhì)與所述靜電支持物接觸，從而該粉末狀活性物質(zhì) 通過靜電力偶聯(lián)于所述的靜電支持物。
15. 權(quán)利要求14所述的方法，其中提供靜電支持物(駐極電介體)包括選取膜； 加熱該膜；施加電場至該膜持續(xù)預(yù)定的時間段以使該膜的表面帶電； 冷卻該膜從而使帶電的表面保持帶電；并且撤除所述電場，從而將所述膜轉(zhuǎn)化成具有永久帶電表面的靜電支持物。
16. 權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的電場通過電暈效應(yīng)施加。
17. 權(quán)利要求15所述的方法，其中使所述粉末狀活性物質(zhì)與所述靜 電支持物接觸包括-使該粉末狀活性物質(zhì)在容器中循環(huán)；以及使所述靜電支持物的帶電表面的至少部分暴露于正在循環(huán)的粉末。
18. 權(quán)利要求15所述的方法，其中使所述粉末狀活性物質(zhì)與所述靜 電支持物接觸包括用壓縮空氣將該粉末狀生物活性物質(zhì)吹向所述靜電支持 物的帶電表面。
19. 權(quán)利要求15所述的方法，其中使所述粉末狀生物活性物質(zhì)與所 述靜電支持物的接觸包括使用電場將該粉末狀生物活性物質(zhì)吸引至所述靜電支持物的帶電表面。
20. 權(quán)利要求15所述的方法，其中提供所述粉末狀生物活性物質(zhì)包括通過凍干或加熱及噴霧而產(chǎn)生活性物質(zhì)的固體形式；以及 研磨所述固體形式以產(chǎn)生具有預(yù)定及受控大小的固體顆粒。
21. 用于篩查或檢驗(yàn)個體對變應(yīng)原的致敏狀態(tài)的方法，所述方法包括 將權(quán)利要求1的貼劑施用至個體的皮膚，所述貼劑包含所述的變應(yīng)原作為 生物活性物質(zhì)，以及檢測皮膚反應(yīng)的存在或不存在。
22. 用于誘導(dǎo)或剌激個體針對抗原的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括 將權(quán)利要求1的貼劑施用至個體的皮膚，所述貼劑包含所述抗原或其表位 作為生物活性物質(zhì)。
23. 權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的抗原是多肽或蛋白質(zhì)。
24. 用于送遞藥物至個體的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的貼劑 施用至個體的皮膚，所述貼劑包含所述藥物作為生物活性物質(zhì)。
25. 權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的藥物是多肽或蛋白質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含具有靜電性的支持物的貼劑，其中該支持物的周緣用粘性材料涂敷，并且該支持物的非粘性表面的全部或者部分用顆粒形式的至少一種生物活性物質(zhì)覆蓋，其中所述的生物活性物質(zhì)通過靜電力粘附至該支持物的非粘性部分。
文檔編號A61B10/00GK101484075SQ200780023894
公開日2009年7月15日 申請日期2007年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月26日
發(fā)明者B·杜邦, C·杜邦, J·龍科, P-H·貝納姆, P-Y·瓦內(nèi)龍 申請人:Dbv技術(shù)公司