專利名稱：：用于治療過度興奮障礙和與離子通道功能障礙相關(guān)的疾病的肽化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類肽化合物在治療與過度興奮相關(guān)的疾病(例如與過度興奮組織相關(guān)的疾病)中的用途。本發(fā)明還涉及一類肽化合物在治療與離子通道功能障礙相關(guān)的疾病中的用途。本申請要求2006年10月12日提交的EP06021470.7、2006年10月12日提交的EP06021469.9、2006年6月30日提交的EP06013655.3和2006年11月22日提交的EP06024241.9的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容以引用方式并入本文。
背景技術(shù)：
：已知某些多肽具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性并可用于治療癲癇癥和其他CNS障礙。這些多肽描述于美國專利No.5，378,729和美國專利No.5,773,475，其以引用方式并入本文。WO02/074297涉及縮氨酸化合物(peptidiccompound)在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療涉及外周神經(jīng)源性疼痛的痛覺異常。WO02/074784涉及具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)的縮氨酸化合物用于治療不同類型和癥狀的急性和慢性疼痛，特別是非神經(jīng)性炎性疼痛(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛或/和繼發(fā)性炎性骨關(guān)節(jié)炎疼痛)的用途。根據(jù)離子通道的調(diào)節(jié)模式，它們可分為電壓門控離子通道和配體門控離子通道。配體門控離子通道也指受體。電壓門控離子通道的實例為電壓門控鈉通道、電壓門控鈣通道、電壓門控鉀通道和電壓門控氯通道。配體門控離子通道的實例為煙堿乙酰膽堿受體、蘭尼堿(ryanodine)受體(鉀釋放通道)、環(huán)核苷酸門控受體、ATP-受體、GABA-A受體、谷氨酸-NMDA受體、甘氨酸-受體、5-HT3-受體、和pH敏感通道例如酸敏感離子通道(ASIC)和TRP受體。增加。此外，過度興奮也指任何可興奮膜(例如肌細(xì)胞膜)對生理學(xué)信號或由病理生理學(xué)信號引起的興奮毒性應(yīng)答的異常增加。過度興奮組織的實例為所有神經(jīng)支配組織例如中樞或外周神經(jīng)組織、肌肉組織和其他器官組織。與過度興奮相關(guān)的疾病的實例為離子信道疾病、焦慮癥和應(yīng)激性疾病。過度興奮可以由離子通道的功能障礙誘導(dǎo)。根據(jù)離子通道的調(diào)節(jié)模式，它們可分為電壓門控離子通道和配體門控離子通道。配體門控離子通道也指受體。電壓門控離子通道的實例為電壓門控鈉通道、電壓門控釣通道、電壓門控鉀通道和電壓門控氯通道。配體門控離子通道的實例為煙堿乙酰膽堿受體、蘭尼堿受體(鈣釋放通道)、環(huán)核苷酸門控受體、ATP-受體、GABA-A受體、谷氨酸-NMDA受體、甘氨酸-受體、5-HT3-受體、和pH敏感通道例如酸敏感離子通道(ASIC)和TRP受體。離子通道功能障礙可以是遺傳性原因或其他原因如組織損傷。由編碼調(diào)節(jié)其的離子通道亞基或蛋白的基因的一個或多個突變引起的疾病被稱為離子信道疾病。已知大量不同的功能障礙由離子通道突變引起。它們包括一組異源的常見遺傳性障礙，所述障礙在大多數(shù)情況下臨床表征為神經(jīng)或肌肉細(xì)胞興奮性紊亂發(fā)作。構(gòu)建離子通道的基因在哺乳動物中是高度保守的，并且首次Impressive(—匹純種賽馬)的后代中確定了一種病癥(即高鉀血性周期性癱瘓)。熟知地已鑒定的離子信道疾病的實例是骨骼肌疾病(如高、低和正常鉀血性(高、低和正常鉀血濃度)周期性癱瘓、突發(fā)性張力障礙、先天性肌強(qiáng)直和先天性副肌強(qiáng)直)、興奮性的中樞神經(jīng)障礙(如間歇性共濟(jì)失調(diào)和遺傳性癲癇癥的若干形式)、和心律不齊(如長QT綜合征)。離子通道功能障礙還可能由離子通道基因的變異引起，所述變異沒有嚴(yán)重到被歸類為突變，而是被稱為多形態(tài)。所述多形態(tài)可歸因于在這些基因變體的載體中獨特的藥物應(yīng)答(Kass，RS，JClinInvest(2005)，115:1986-1989)。電壓門鈉通道負(fù)責(zé)興奮細(xì)胞中動作電扭的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。組織興奮12性主要取決于可用于激活的電壓門控鈉通道的數(shù)目?？捎糜诩せ畹拟c通道所占的分?jǐn)?shù)由快速失活調(diào)節(jié)，快速失活以毫秒的時間量度發(fā)生，而慢失活在秒或分鐘內(nèi)發(fā)生。已知編碼鈉通道的基因突變引起許多特征病。大多數(shù)與人類疾病相關(guān)的遺傳性鈉通道突變改變失活過程，從而改變電脈沖持續(xù)時間的基本控制，其通過轉(zhuǎn)變成失活狀態(tài)而受影響(Jurkat-Rott，K，JClinInvest(2005)，115:2000-2009)。大多數(shù)被很好表征的突變在編碼骨骼肌鈉通道的oc-亞基的SCN4A鈉通道基因上。下述關(guān)于SCN4A基因的疾病列于NCBI的OMIM數(shù)據(jù)庫中痙攣，家族性鉀-惡化MIM:603967高血鉀周期性癱瘓MIM:170500低血鉀周期性癱瘓MIM:170400先天性肌強(qiáng)直，非典型性乙酰唑胺-應(yīng)答MIM:608390先天性副肌強(qiáng)直MIM:168300。肌張力障礙(字面上指"異常肌張力")是用于描述涉及非自發(fā)的持久性肌肉收縮的神經(jīng)學(xué)上運動障礙的術(shù)語。肌張力障礙可能影響貫穿身體(廣義的)、在身體的某些部分(部分的)的肌肉，或可能被限制在特定的肌肉或肌肉群(病灶性的)中。原發(fā)性肌張力障礙由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理引起，如起源于涉及運動功能的那些大腦部分，例如基底節(jié)。與電壓門控鈉通道的動能失調(diào)相關(guān)的肌張力障礙的實例是突發(fā)性肌張力障礙。肌無力(或"沒有力量")指不能對其肌肉施力到預(yù)期實現(xiàn)個人一般體力的程度。在病因?qū)W確立之前，通常在診斷肌肉障礙過程中使用力量測試。該術(shù)語包括兩個其他更具體的術(shù)語，真正無力和感覺無力。真正無力(或"客觀無力")描述當(dāng)肌肉施加的瞬時力小于預(yù)期的力的病癥。例如，如果病人患有肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)，運動神經(jīng)元受損傷并不能再刺激肌肉以施加正常的力。感覺無力(或"主觀無力")描述似乎患者需要多于正常的努力來施加給定力的，病癥。例如，患有慢性疲勞綜合征的患者努力爬上一組樓梯是會感覺到非常疲勞，但如果其肌力被客觀測量(例如，他們用腿壓的最大重量)時是基本正常的。在一些情況下，如當(dāng)休息時肌無力的重型肌力是正常的，但在肌肉進(jìn)行運動后出現(xiàn)真正無力。肌強(qiáng)直是神經(jīng)肌肉障礙，其特征在于自發(fā)收縮或電刺激后肌肉的緩慢放松。通常需要重復(fù)努力來放松肌肉，并且在肌肉暖身后病癥得到改善。然而，長時間的劇烈運動還可能觸發(fā)這中病癥?；加性撜系K的個人可能在放開他們握緊的物品時有困難或可能從坐著到站起來時會有困難并具有僵硬笨拙的步伐。在懷孕期間，婦女會更頻繁地經(jīng)歷肌強(qiáng)直的癥狀。肌強(qiáng)直能影響所有的肌肉群。其可以是獲得性的或遺傳性的，并由肌膜異常引起。肌強(qiáng)直通常為在患有強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良和離子信道疾病的患者中發(fā)現(xiàn)的癥狀。離子信道疾病引起的肌強(qiáng)直會因暴露于寒冷、吃富含鉀的食物(如香蕉)和施力而加重。肌無力是具有若干突出特點的一組障礙，一個基本特點是肌肉的波動性無力和疲勞。通常在所有時侯都有一定程度的疲勞但活動使其加劇。無力和疲勞反映了神經(jīng)肌接頭的生理學(xué)異常，所述異常通過臨床癥狀和具體的電生理學(xué)測試得到證實。癱瘓是指一個或多個肌肉群完全失去肌肉功能。主要原因是中風(fēng)、外傷、小兒麻痹癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、肉毒桿菌中毒、脊柱裂和格林-巴利(Guillain-Barr6)綜合征。癱瘓最常見是由神經(jīng)系統(tǒng)或大腦，特別是脊髓的損傷引起。癱瘓通常包括在受影響的區(qū)域中喪失感覺。先天性副肌強(qiáng)直(PC)是一種少見的先天性常染色體顯性的神經(jīng)肌肉障礙，其特征在于"反常"肌強(qiáng)直。這種肌強(qiáng)直被稱為是反常的，因為它隨著運動而惡化而典型的肌強(qiáng)直，如在先天性肌強(qiáng)直中發(fā)現(xiàn)的，肌強(qiáng)直通過運動得到緩解。PC的不同還在于它可以由低溫誘導(dǎo)。雖然周期性癱瘓障礙(periodicparalyticdisorders)是更典型的，患;fPC的患有還可能患有鉀離子引起的癱瘓。PC通常存在于生命的第14一個十年期間并具有100%的外顯率?；加羞@種障礙的患者通常在臉或上肢中呈現(xiàn)肌強(qiáng)直。下肢通常較少被影響。然而一些其他相關(guān)障礙導(dǎo)致肌肉萎縮，這對于pc來說不是正常情況。該疾病還可能以高血鉀性周期性癱瘓呈現(xiàn)，且關(guān)于這兩種障礙實際上是否有區(qū)別存在爭議。患者通常抱怨可持續(xù)為病灶性無力的肌肉僵硬。這種肌肉僵硬與先天性肌強(qiáng)直相比不能消除。在寒冷環(huán)境下這些癥狀加重(且有時被誘導(dǎo))。例如，據(jù)報導(dǎo)一些患者因吃水淇淋導(dǎo)致喉嚨僵硬。對于其他患者，持續(xù)運動引起肌強(qiáng)直和/或無力癥狀。其典型表現(xiàn)在在磚坐或重復(fù)握拳過程中。一些患者還表示特定的食物能引起先天性副肌強(qiáng)直的癥狀。單獨的案例已經(jīng)報導(dǎo)胡蘿卜和西瓜能引起這些癥狀。該障礙的標(biāo)準(zhǔn)定義排除該障礙定義中的永久無力。然而在實踐中，這沒有嚴(yán)格的遵照文獻(xiàn)。在評價患者癥狀和病歷后進(jìn)行先天性副肌強(qiáng)直的診斷。肌強(qiáng)直應(yīng)當(dāng)隨著鍛煉/運動而增加且通常應(yīng)當(dāng)在低溫下惡化。表現(xiàn)永久無力的患者通常不表征為患有pc?？梢允褂眉‰妶D學(xué)來區(qū)別先天性副肌強(qiáng)直和先天性肌強(qiáng)直。臨床醫(yī)生還嘗試在患者中引起發(fā)作或肌強(qiáng)直以及無力/癱瘓以確定患者是否患有pc、高鉀血性周期性癱瘓或所述的鉀惡化肌強(qiáng)直之一。scn4a基因的基因組測序是確定的診斷決定因素。一些患者不需要治療來控制副先天性肌強(qiáng)直的癥狀。然而其他患者需要治療他們的肌肉僵硬并通常發(fā)現(xiàn)美西律(mexiletine)是有幫助的。其他還發(fā)現(xiàn)乙酰唑胺也是有幫助的。避免肌強(qiáng)直觸發(fā)事件也是預(yù)防肌強(qiáng)直的有效方法。先天性副肌強(qiáng)直(以及高血鉀性周期性癱瘓和鉀-惡化肌強(qiáng)直)由scn4a中的突變引起。具有這些突變的患者的表型顯示于下表l。這些突變影響所編碼的鈉通道的快速失活。還顯示一些突變導(dǎo)致改變的激活和去激活的癥候。通道動力學(xué)中這些改變的結(jié)果是在肌興奮后存在內(nèi)向電流(去極化)。由于通道動力學(xué)電壓敏感度的變化，還引入"窗口電流"。15區(qū)域I693TD2S4-S5T704M*D2S5S804F**D2S6A1152DD3S4-S5A1156T*D3S4-S5V1293ID3S4G1306V**D3-4T1313AD3-4T1313MD3-4M1360V*D4S1M1370V*D4S1L1433RD4S3R1448CD4S4R1448HD4S4R1448PD4S4R1448SD4S4R1456ED4S4V1458FD4S4F1473SD4S4-S5M1592V*D4S6G1702KF1795IC一表l:SCN4A的突變(根據(jù)Vicart等人，2005編寫)。突變區(qū)域的命名為結(jié)構(gòu)域號(例如，Dl)后為片段號(例如，S4)。因此D2S3表示突變在第二結(jié)構(gòu)域的第三跨膜環(huán)中。有些突變發(fā)生在片段之間并類似地表啦,如，D4S4-S5發(fā)生在第四結(jié)構(gòu)域的第四和第五片,段之間)。其他突變位于結(jié)構(gòu)域之間并表示為DX-Y，其中X和Y為結(jié)構(gòu)域號。c-端指羧基-端。*PC和高鉀型(hyperKPP)(周期性癱瘓副肌強(qiáng)直)的癥狀**也診斷為鉀-惡化性肌強(qiáng)直過度興奮相關(guān)疾病或/和離子通道功能障礙相關(guān)疾病可能由電壓-或配體門控離子通道的遺傳性功能障礙引起，例如電壓門控鉤通道、電壓門控鉀通道、電壓門控氟通道、煙堿乙酰膽堿受體、蘭尼堿受體(鈣釋放通道)、環(huán)核苷酸門控受體、ATP-受體、GABA-A受體、谷氨酸-NMDA受體、甘氨酸-受體、5-HT3-受體和pH敏感通道如酸敏感離子通道(ASIC)和TRP受體。與這些離子通道功能障礙相關(guān)的疾病包括，尤其是共濟(jì)失調(diào)、肌強(qiáng)直、肌無力、長QT綜合征、癲癇綜合癥和高熱。其他過度興奮相關(guān)的疾病的實例是焦慮和應(yīng)激，所述的其他過度興奮相關(guān)的疾病可能由除編碼調(diào)節(jié)其的離子通道亞基或蛋白的基因突變和多態(tài)性之外的其他原因引起。應(yīng)激和其他基因焦慮刺激能引起扁$匕體^申經(jīng)元的過度興奮(Rainnie等人，JNeuroscience200424(14):3471-3479)。由于扁桃體是情緒的關(guān)鍵腦中心，急性重型或慢性溫和應(yīng)激能導(dǎo)致情緒的持續(xù)性變化，如在患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的患者中發(fā)現(xiàn)的。拉科酰胺不通過影響電壓門控Na+通道的快速失活來影響神經(jīng)元興奮性(Errington等人，Neuropharmacology,2006，50:1016-1029)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明證實如本文所定義的式(i)、(n)、或/和(ni)化合物，尤其是拉科酰胺，能選擇性地增強(qiáng)電壓門控鈉通道的慢失活同時保持激活和快速失活行為正常。這構(gòu)成了式(i)、(n)、或/和(ni)化合物的新的作用機(jī)理，其因此能積極地影響過度興奮相關(guān)的疾病。由于這種新的作用機(jī)理，所述式(i)、(n)、或/和(in)化合物能有效地使額外的鈉通道功能例如降低的慢失活(例如在突變通道中看到的)正常。此外，這種新的作用機(jī)理能補(bǔ)償其他離子通道，例如電壓門控鈣通道、電壓門控鉀通道、電壓門控氯通道、煙堿乙酰膽堿受體、蘭尼堿受體(鈣釋放通道)/壞核苷酸門控受體、ATP-受體、GABA-A受體、谷氨酸-NMDA受體、甘氨酸-受體、5-HT3-受體、和pH敏感通道如酸敏感離子通道(ASIC)和TRP受體的額外功能。式(I)、(II)或/和(III)的化合物的作用模式與用于治療電壓門控鈉通道相關(guān)疾病的普通藥物的作用模式不同。用于治療電壓門控鈉通道相關(guān)疾病的普通藥物通常影響電壓門控鈉通道的快速失活從而影響興奮組織中的信號傳導(dǎo)。相比之下，式(i)、(n)或/和(in)的化合物引起慢失活曲線變化到更負(fù)的電位，其降低興奮性，但不影響信號傳導(dǎo)。Lehmann-Horn等人(CurrentNeurologyandNeuroscienceReports(2002)2:61-69)報導(dǎo)在所有已知的間歇式-無力表型中無興奮性的一般機(jī)理，如間歇式家族周期性癱瘓，是一種使鈉離子通道失活的長期去極化。通過本發(fā)明的化合物，失活至少可以在所述患者中部分恢復(fù)。式(I)、(11)、或/和(III)化合物在治療過度興奮相關(guān)疾病或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病中的用途尚未有報道。因此本發(fā)明關(guān)注式(I)、(n)或/和(ni)的化合物在制備用于預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的藥物組合物的用途。本發(fā)明還關(guān)注式(I)、(II)或/和(III)的化合物在制備用于預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的藥物組合物的用途。在本發(fā)明中，過度興奮包括*離子通道相關(guān)機(jī)能亢進(jìn)拉科酰胺與電壓門控鈉通道以新的方式相互作用(實施例1和4):與所有其他藥物相比，其能增強(qiáng)這些離子通道的慢失活，而非快速失活。這是一種有效減輕例如，由鈉通道病引起的病理性鈉通道機(jī)能亢進(jìn)的方式。通過增強(qiáng)鈉通道的慢失活，還可以減輕與不同于鈉通道的通道相關(guān)的通道病的機(jī)能亢進(jìn)。*機(jī)能亢進(jìn)引起神經(jīng)變性；例如，由損壞的鈉通道活性介導(dǎo)的過度興奮能導(dǎo)致神經(jīng)變性(一種稱為興奮毒性的現(xiàn)象)。拉科酰胺有效地阻塞興奮毒性(實施例3)從18而防止過度興奮的毒性影響。因此這些影響區(qū)別于對過度興奮的直接影響，因為在這種情況下所述結(jié)果受影響但過度興奮本身不受影響。所述影響是許多具有進(jìn)行性神經(jīng)變性的CNS疾病，如帕金森病、阿爾茨海默病、雙向精神障礙和精神分裂癥的潛在原因。行為上的機(jī)能亢進(jìn)(即，高反應(yīng)性)行為水平上的過度興奮以對應(yīng)激夸大的應(yīng)答來呈現(xiàn)自身，如在焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、或強(qiáng)迫性障礙等疾病中觀察到的。行為上的過度興奮不需要依賴細(xì)胞過度興奮，如在癲癇癥和神經(jīng)性疼痛等障礙中觀察到的。拉科酰胺削弱應(yīng)激-誘導(dǎo)的焦慮(實施例2)，證實其在行為水平上也具有減輕過度興奮的能力。在一個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病為過度興奮組織相關(guān)的疾病。在另一個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病為行為水平上的過度興奮相關(guān)疾病(即，高反應(yīng)性相關(guān)疾病)。在另一個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病為神經(jīng)變性相關(guān)疾病，例如，帕金森病、阿爾茨海默病、雙向精神障礙和精神分裂癥。所述過度興奮相關(guān)疾病可以是離子通道(例如電壓門控離子通道或配體門控離子通道)功能障礙相關(guān)疾病。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病與電壓門控離子通道的功能障礙相關(guān)，所述電壓門控離子通道選自電壓門控鈉通道、電壓門控鈣通道、電壓門控鉀通道、和電壓門控氯通道，或與配體門控離子通道的功能障礙相關(guān)，所述配體門控離子通道選自煙堿乙酰膽堿受體、蘭尼堿受體、環(huán)核苷酸門控受體、ATP-受體、GABA-A受體、谷氨酸-NMDA受體、甘氨酸-受體、5-HT3-受體和pH敏感通道。所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病可能與電壓門控鈉通道的功能障礙相關(guān)。與健康的受試者相比，電壓門控鈉通道的功能障礙相關(guān)疾病可能是與電壓門控鈉通道改變的失活(尤其是改變的慢失活)相關(guān)的疾病。與健康的受試者相比，電壓門控鈉通道的功能障礙相關(guān)疾病還可能是與電壓門控鈉通道改變納失活相關(guān)的疾病，其中鈉通道快速失活受到改變。在所述過度興奮相關(guān)疾病或/和離子通道功能障礙相關(guān)的疾病中，鈉通道的慢失活曲線可能受到影響，尤其是與健康受試者的慢失活曲線相比慢失活曲線移至去極化電位。所述功能性改變可以通過本發(fā)明的化合物完全逆轉(zhuǎn)或至少部分逆轉(zhuǎn)。所述電壓門控鈉通道可以是任何已知類型的電壓門控鈉通道，尤其是任何在興奮組織如肌肉和神經(jīng)中表達(dá)的任何類型。編碼電壓門控鈉通道或/和其亞基的基因的實例包括SCN1A、(Navl.l)、SCN2A(Nav1.2)、SCN4A(Nav1.4)、SCN5A(Nav1.5)、SCN8A(Nav1.6)、SCN9A(Nav1.7)、Nav1.8(SNS或PN3)和Nav1.9(NaN、SNS-2或PN-5)。所述電壓門控鈉通道可以包括IV型a亞基SCN4A。所述電壓門控鈉通道還可以包括Na丄2。所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病可能與不同于電壓門控鈉通道的離子通道相關(guān)，例如電壓門控鈣通道、電壓門控鉀通道、電壓門控氯通道、煙堿乙酰膽堿受體、蘭尼堿受體、環(huán)核苷酸門控受體、ATP-受體、GABA-A受體、谷氨酸-NMDA受體、甘氨酸-受體、5-HT3-受體或pH敏感通道。不同于電壓門控鈉通道的離子通道功能障礙可能引起體液中，尤其是細(xì)胞內(nèi)液或/和細(xì)胞外液中(如血漿中)電解液組成的改變，所述改變例如可能通過改變靜息膜電位來影響鈉通道的激活或/和失活狀態(tài)。電解液組成的改變包括Na+、K+、或/和Cr濃度或pH的改變。不同于電壓門控鈉通道的離子通道功能障礙還可能引起突觸前或/和突觸后控制的改變，和突觸遞質(zhì)釋放或/和突觸后遞質(zhì)作用的改變。不同于電壓門控鈉通道的離子通道功能障礙可能導(dǎo)致過度興奮相關(guān)疾病，所述過度興奮相關(guān)疾病可以通過電壓門控鈉通道的活性調(diào)節(jié)劑進(jìn)行預(yù)防、緩解或/和治療。不同于電壓門控鈉通道的離子通道功能障礙相關(guān)疾病可以通過電壓門控鈉通道的活性調(diào)節(jié)劑進(jìn)行預(yù)防、緩解或/和治療。編碼電壓門控鉤通道或/和其亞塞'的基因的實例包括CACNA1A、20CACNA1S、CACNA1A、CACNB4。編碼電壓門控鉀通道或/和其亞基的基因的實例包括KCNA1、KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4、KCNE1、KCNE2、hERG。編碼氯通道或/和其亞基的基因的實例包括CLCN1、CLCN5、CLCNKB。編碼配體門控離子通道或/和其亞基的基因的實例包括CHRNA4(煙堿乙酰膽堿受體)、RYR1(蘭尼堿受體)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的疾病是離子信道疾病。所述離子信道疾病可能與如本文所述的電壓門控鈉通道、電壓門控4丐通道、電壓門控鉀通道、電壓門控氯通道、煙堿乙酰膽堿受體、蘭尼堿受體、環(huán)核苷酸門控受體、ATP-受體、GABA-A受體、谷氨酸-NMDA受體、甘氨酸-受體、5-HT3-受體、或/和pH敏感通道的功能障礙相關(guān)，所述功能障礙可能由突變引起。所述離子信道疾病可以選自家族性鉀-惡化痙攣(例如，MIM:603967)、肌無力綜合征(例如，MIM:603967)、高血鉀性周期性癱瘓(例如，MIM:170500)、低血鉀周期性癱瘓(例如，MIM:170400)、非典型的、乙酰唑胺-應(yīng)答性先天性肌強(qiáng)直(例如，MIM:608390)和先天性副肌強(qiáng)直(例如，MIM:168300)。所述離子信道疾病還可能與SCN4A多肽下述突變的至少一種相關(guān)1693T、T704M、S804F、A1152D、A1156T、V1293I、G1306V、T1313A、T1313M、M1360V、M1370V、L1433R、R1448C、R1448H、R1448P、R1448S、R1456E、V1458F、F1473S、M1592V、G1702K和F17951。在另一個實施方案中，本發(fā)明的疾病，尤其是離子通道功能障礙相關(guān)疾病，是肌肉障礙。本發(fā)明的疾病可以是骨骼肌障礙或/和運動障礙，尤其是運動障礙。所述骨骼肌或/和運動障礙可以選自肌強(qiáng)直和癱瘓，尤其選自遺傳性肌強(qiáng)直和周期性癱瘓、如先天性副肌強(qiáng)直、鉀惡化肌強(qiáng)直、肌強(qiáng)直波動、永久性肌強(qiáng)直、乙酰唑胺應(yīng)答性肌強(qiáng)直、高鉀血性周期性癱瘓、血鉀量正常的癱瘓、突發(fā)性張力障礙、莫旺(Morvan)綜合征和伊薩克綜合征。癱瘓可能與受影響區(qū)域中感覺喪失啡目關(guān)1。此外，癱瘓可能與中風(fēng)、21外傷、小兒麻瘠癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、肉毒桿菌中毒、脊柱裂、格林-巴利(Guillain-Barr6)綜合征，或/和神經(jīng)系統(tǒng)或/和大腦(特別是脊髓)的損傷有關(guān)。所述骨骼肌或/和運動障礙還可以選自共濟(jì)失調(diào)，尤其是選自間歇性共濟(jì)失調(diào)2、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6和間歇性共濟(jì)失調(diào)。所述骨骼肌或/和運動障礙還可以選自肌強(qiáng)直，尤其是選自Thomsen肌強(qiáng)直、Becker肌強(qiáng)直、先天性肌強(qiáng)直、全身性肌強(qiáng)直、levior肌強(qiáng)直。所述肌強(qiáng)直可能與自發(fā)收縮或電刺激后肌肉的緩慢放松相關(guān)。所述肌強(qiáng)直可以選自獲得性和遺傳性肌強(qiáng)直。所述肌強(qiáng)直可能由肌膜異常引起。所述肌強(qiáng)直可能與強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良或/和離子信道疾病(尤其是由肌膜中氯、鈉或鉀離子通道中的突變引起的離子信道疾病)相關(guān)。所述肌強(qiáng)直可能會因暴露于寒冷、富含鉀的飲食(如吃香蕉)、或/和施力，如延長的、劇烈的運動而加劇。所述骨骼肌或/和運動障礙可以是選自肌纖維顫搐和低血鉀周期性癱瘓1的肌無力。所述肌肉障礙可以是心律不齊，所述心律不齊選自長QT綜合征3、長QT綜合征5、Jervell-和Lange-Nielsen綜合征、誘導(dǎo)性長QT綜合征、長QT綜合征1和長QT綜合征2。本發(fā)明的疾病可是癲癇綜合征，所述癲癇綜合征選自全身性癲癇伴熱性驚厥疊加癥(GEFS+)、嬰兒重癥肌陣攣癲癇(SMEI)、良性家族性新生兒發(fā)作(BNIFS)、伴有全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的兒童頑固性癲癇癥(ICEGTC)、嬰兒痙攣癥(West綜合征)、與CACNB4功能障礙相關(guān)的全身性癲癇癥、良性家族性新生兒驚厥1、良性家族性新生兒驚厥2和夜間額葉癲癇癥。本發(fā)明的疾病可以是選自紅斑性肢痛病和家族性直腸疼痛(也稱為"突發(fā)性劇痛障礙，，)的疼痛性綜合征。本發(fā)明的疾病可以選自顯性耳聾、惡性:薦鄰5、惡性高熱1、多嚢腎病1、Dent病、巴特(Bartter)綜合征、中央軸空障礙和與CACNA1A相關(guān)的大腦皮層過度興奮。在另一個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病可以是鈉通道病，如選自表2a中所列的疾病的離子信道疾病。在進(jìn)一步的實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病是鉀通道病，如選自表2b中所列的鉀通道相關(guān)疾病的離子信道疾病。在進(jìn)一步的實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病是釣通道病，如選自表2b中所列的鉤通道相關(guān)疾病的離子信道疾病。在另一個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病是氯通道病，如選自表2b中所列的氯通道相關(guān)疾病的離子信道疾病。在進(jìn)一步的實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病選自表2c中所列的疾病。在另一個實施方案中，所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病是鈉通道病，如選自表2a中所列的疾病的離子信道疾病。在另一個實施方案中，所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病是鉀通道病，如選自表2b中所列的鉀通道相關(guān)疾病的離子信道疾病。在進(jìn)一步的實施方案中，所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病是鈣通道病，如選自表2b中所列的鈣通道相關(guān)疾病的離子信道疾病。在另一個實施方案中，所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病是氯通道病，如選自表2b中所列的氯通道相關(guān)疾病的離子信道疾病。表2.興奮組織中電壓門控Na+通道慢失活的選擇性增強(qiáng)劑的目標(biāo)疾病表2a.電壓門控鈉通道的功能障礙(鈉通道病)受影響的組織骨骼肌心肌CNSPNS遺傳性肌強(qiáng)直和周期性癱瘓SCN4A(Nav1.4)cAs//:e/o;7sfA/es.org,先天拔副肌強(qiáng)直鉀惡化肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直波動永久性肌強(qiáng)直乙酰唑胺應(yīng)答性肌強(qiáng)直高鐘血性周期性癱瘓血鐘量正常的癱瘓運動障礙SCN8A(Nav1.6)突發(fā)性張力障礙C/e;7爭乂，"。"莫旺綜合征伊廬義祭合在心律不齊SCN5A(Na,1.5)長QT綜合征3癲癇綜合征SCN1A,(Na,1.1)，SCN2A(Nau1.2)全身性癲癇伴熱性驚厥疊加癥(GEFS+)嬰兒重癥肌陣攣癩癇(SMEI)良性家族性新生兒發(fā)作(BNIFS)伴有全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的兒童頑固性癲癇癥(ICEGTC)嬰兒痙攣癥(West綜合征)《ear/e/,請"疼痛性綜合征SNC9A(Na,1.7)紅斑性肢痛病(=erythromelagia)(T呵爭人，2卿家族性直腸疼痛請"24表2b.其他電壓門控離子通道的功能障礙(離子信道疾病)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表2c.由過度興奮組織引起的其他疾病(過度興奮障礙)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>參考文獻(xiàn)Farber，NB等人，MolecularPsychiatry(2002)，7:726-733Lehmann-Horn，Jurkat-Rottwww.channelopathies.orgMeislerMH，KearneyJA.JClinInvest,2005Aug;115(8):2010—7.PMID:16075041SiepE等人，NeurobiolDis.2002Mar;9(2):258-68。VictorM，RopperAHAdamsandVictor'sPrinciplesofNeurology.7thedition,McGraw-HillNewYork2001。YangY等人，JMedGenet.2004Mar;41(3):171-4。基于這樣一個發(fā)現(xiàn)，即本發(fā)明的化合物能增加電壓門控鈉通道的慢失活從而對抗過度興奮，結(jié)論為本發(fā)明的藥物組合物適用于治療與過度興奮相關(guān)的疾病，如焦慮或/和應(yīng)激。因此，在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病是選自下述的疾病焦慮、應(yīng)激、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫性障礙和外周神經(jīng)過度興奮綜合征。所述疾病可以是應(yīng)激-誘導(dǎo)的焦慮，例如在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中所看到的。過度興奮可能引起神經(jīng)變性。本發(fā)明實施例3證實本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護(hù)作用。在一個實施方案中，過度興奮相關(guān)疾病的預(yù)防、緩解或/和治療受神經(jīng)保護(hù)影響，特別是受短期神經(jīng)保護(hù)影響。在本發(fā)明的這個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病是與神經(jīng)元損傷或/和神經(jīng)變性相關(guān)的病癥。尤其是，所述過度興奮相關(guān)疾病是與由神經(jīng)變性疾病或/和精神病引起的神經(jīng)元損傷或/和神經(jīng)變性相關(guān)的疾病。所述神經(jīng)變性疾病或/和精神病可以選自阿爾茨海默病、帕金森病、雙向精神障礙和精神分裂癥。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病不是癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、疼痛、神經(jīng)性疼痛、痛覺異?；蛲从X過敏。在另一個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病不是癲癇相關(guān)病癥或神經(jīng)性疼痛相關(guān)病癥。在進(jìn)一步的實施方案中，如本文所述的癲癇和疼痛的具體形式不是這些放棄保護(hù)的主題。26在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病不是癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、疼痛、神經(jīng)性疼痛、痛覺異?；蛲从X過敏。在另一個實施方案中，所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病不是癲癇相關(guān)病癥或神經(jīng)性疼痛相關(guān)病癥。在進(jìn)一步的實施方案中，本文所述的癲癇和疼痛的具體形式不是這些放棄保護(hù)的主題。在另一個實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病不是肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥或格林-巴利綜合征。在進(jìn)一步的實施方案中，與本文所述的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥或/和格林-巴利綜合征相關(guān)的癱瘓不是放棄保護(hù)的主題。在進(jìn)一步的實施方案中，所述離子通道功能障礙相關(guān)疾病不是肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥或格林-巴利綜合征。在進(jìn)一步的實施方案中，與本文所述的肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥或/和格林-巴利綜合征相關(guān)的癱瘓不是放棄保護(hù)的主題。在進(jìn)一步的實施方案中，所述過度興奮相關(guān)疾病不是阿爾茨海默病、帕金森病、雙向精神障礙或精神分裂癥。在進(jìn)一步的實施方案中，的病癥不是放棄保護(hù)的主題，所述神經(jīng)變性疾病或/和精神病選自阿爾茨海默病、帕金森病、雙向精神障礙和精神分裂癥。在另一個實施方案中，過度興奮相關(guān)疾病不是耳鳴或強(qiáng)迫性障礙。本發(fā)明式(i)、(n)或/和(in)的化合物，尤其是拉科酰胺，與其他通常用于治療過度興奮相關(guān)疾病或/和離子通道功能障礙相關(guān)疾病的治療劑相比的一個優(yōu)點是具有良好的耐受性。本發(fā)明的化合物，尤其是拉科酰胺，可以在本文所述疾病的一線治療中使用。因此，本發(fā)明的藥物組合物適合于本文所迷疾病的一線治療。本發(fā)明的化合物還可以在本文所述疾病的二線治療中使用。因此，本發(fā)明的藥物組合物還適合于本文所述疾病的二線治療。本發(fā)明的另一個方面是一種用于預(yù)防、緩解或/和治療本文所定義的過度興奮相關(guān)疾病的藥物組合物，其包括至少一種如本文所定義的27式(i)、(n)、或/和(ni)化合物，優(yōu)選拉科酰胺。本發(fā)明的另一方面是一種用于預(yù)防、緩解或/和治療本文所定義的離子通道功能障礙相關(guān)疾病的藥物組合物，其包括至少一個本文所定義的式(i)、(n)、或/和(in)的化合物，優(yōu)選拉科酰胺。式(i)、(n)、或/和(ni)的組分還可以與用于治療如本文所定義的過度興奮相關(guān)疾病的其他活性試劑一起施用。式(i)、(n)、或/和(in)的組分還可以與用于治療如本文所定義的離子通道功能障礙相關(guān)疾病的其他活性試劑一起施用。本發(fā)明的另一個方面涉及藥物組合物。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括(a)至少一個如本文所定義的式(i)、(n)、或/和(in)化合物，優(yōu)選拉科酰胺，和(b)至少一個用于預(yù)防、緩解或/和治療如本文所定義的過度興奮相關(guān)疾病的其他活性試劑。在另一個實施方案中，所述藥物組合物包括(a)至少一個如本文所定義的式(i)、(n)、或/和(ni)的化合物，優(yōu)選拉科酰胺，和(b)至少一個用于預(yù)防、緩解或/和治療如本文所定義的離子通道功能障礙相關(guān)疾病的其他活性劑。在如上所述的實施方案中，所述的式(i)、(n)、或/和(ni)化合物和其他活性劑(b)可以制成同時施用的一個藥物制劑(單一劑型)或可以制成同時或/和連續(xù)施用的兩個或多個分開的制劑(獨立劑型)。在獨立劑型中兩個分開的制劑可以相同或不同的途徑施用。獨立劑型任選可以為共同包裝的，例如在單一的容器中或在單一外包裝內(nèi)的多個容器中，或共同存在于獨立包裝中("共同呈遞")。做為共同包裝或共同呈遞的一個實例，預(yù)期試劑盒在獨立容器中包括式(i)、(n)或/和(in)的化合物和其他活性劑(b)。在另一個實施例中，式(i)、(n)或/和(in)的化合物或/和其他活性劑(b)獨立包裝并互相獨立銷售，但根據(jù)本發(fā)明用途，為共同銷售或共同促進(jìn)的。根據(jù)28本發(fā)明目的，所述獨立劑型還可以分別和獨立地呈遞給受試者。在一個實施方案中，所迷藥物組合物包括單一劑型，所述單一劑型包括至少一種式(i)、(n)、或/和(in)的化合物和至少一種其他活性劑(b)。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括獨立劑型，所述劑型包括(i)第一組合物，其包括至少一個式(i)、(n)、或/和(ni)化合物，和(ii)第二組合物，其包括至少一個用于預(yù)防、緩解或/和治療如本文所定義的過度興奮相關(guān)疾病的其他活性劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包括獨立劑型，所述劑型包括(i)第一組合物，其包括至少一個式(i)、(n)、或/和(ni)化合物>和(ii)第二組合物，其包括至少一個用于預(yù)防、緩解或/和治療如本文所定義的離子通道功能障礙相關(guān)疾病的其他活性劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，第二組合物(ii)包括的至少一個其他活性劑可以是商購可獲得的組合物?？梢灾苽浔景l(fā)明的藥物組合物給哺乳動物(例如人)施用?？梢灾苽浒?a)至少一種式(I)、(n)或/和(in)的化合物和(b)至少一種其他活性劑的本發(fā)明藥學(xué)組合物用于預(yù)防、緩解或/和治療如本文所述的過度興奮相關(guān)疾病?？梢灾苽浒?a)至少一種式(i)、(n)或/和(ni)的化合物和(b)至少一種其他活性劑的本發(fā)明藥學(xué)組合物用于預(yù)防、緩解或/和治療如本文所述的離子通道功能障礙相關(guān)疾病。本發(fā)明的另一方面是預(yù)防、緩解或/和治療疾病的方法。在一個實施方案中，所述方法是預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的方法，其中所述方法包括給需要其的受試者施用至少一種式(1)、(11)、或/和(111)的化合物'，；尤其是拉科酰胺。29在另一個實施方案中，所述方法是預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的方法，其中所述方法包括給需要其的受試者共同施用至少一種式(i)、(n)、或/和(ni)化合物，尤其是拉科酰胺，和治療有效量的用于預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的其他活性劑。在另一個實施方案中，所述方法是預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的方法，其中所述方法包括給需要其的受試者施用至少一種式(i)、(n)、或/和(ni)化合物，尤其是拉科酰胺。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法是預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的方法，其中所述方法包括給需要其的受試者共同施用至少一種式(i)、(11)、或/和(in)化合物，尤其是拉科酰胺，和治療有效量的用于預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的其他活性劑。所述至少一種式(i)、(n)、或/和(ni)化合物，尤其是拉科酰胺，可以與下述藥物共同施用美西律、碳酸酐酶抑制劑(如乙酰唑胺或二氯磺胺)、苯并二氮革類(如地西泮、咪噠唑侖、阿普唑侖)、SSRIs(選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑，如氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、文拉法辛、米氮平)、巴氯芬、奎寧、苯妥英和其它抗驚厥藥物(如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、卡馬西平、奧卡西平、噻加賓、氨己烯酸、唑尼沙胺)、三環(huán)抗抑郁藥(如阿米替林、丙咪"秦、地昔帕明)、非類固醇的消炎藥(NSAID，如乙?；畻钏帷銦嵯⑼?、布洛芬、萘普生)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE)抑制劑(如他克林、卡巴拉汀、加蘭他敏、donezepil、多巴脫羧酶抑制劑、多巴胺激動劑(如羅匹尼羅、普拉克索、麥角乙脲、培高利特、吡貝地爾)、單胺氧化酶B和COMT抑制劑(如托卡朋、恩他卡朋、阿樸嗎啡、雷沙吉蘭)、非典型性抗精神病藥(如氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑和阿米舒必利)或鉀片。術(shù)語"共同施用"指多個試劑，當(dāng)一起或分別給受試者施用時，在給受試者帶來治療效果時具有聯(lián)合活性。所述施用也被稱為"組合"、"聯(lián)合治療"、"綜合治療"、"i^助治療，，或"添加治療"。例如，一個試劑可以增強(qiáng)另一試劑的治療效果，或降低另一試劑的不利副作用，或一個或多個試劑可以在比單獨使用時更低的劑量實現(xiàn)有效施用，或可以提供比在單獨使用時更好的治療效果，或可以補(bǔ)充處理疾病或病癥的不同方面、癥狀或致病因素。共同施用包括以足以在需要其的受試者中獲得或/和維持治療有效濃度(例如，血藥濃度)的量施用試劑組合。共同施用包括同時或/和連續(xù)施用。同時施用包括施用作為單一或不同組合物的試劑。式(i)、(n)、或/和(in)化合物或/和其他活性劑的施用間隔可能取決于劑型?？梢允紫仁┯盟鍪?i)、(n)、或/和(iii)化合物，或可以首先施用其他活性劑(b)。本發(fā)明化合物具有通式(i)H-N--C——CNH-0R30式(i)其中R為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，且R是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；k為氫或烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，且各自可以是未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代；和R2和RJ蟲立地為氬、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、芳基、囟素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或Z-Y，其中R2和R3各自是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；Z為0、S、S(0)a、NR4、NR'6、PR4或化學(xué)鍵;Y為氫、烷基、芳基、芳基烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基，且Y可以是來取代的或被至少一個供電子31基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代，如果當(dāng)Y為卣素時，Z為化學(xué)鍵，或ZY—起為NR4NR5R7、歸R"ONR4R7、OPR4R5、PR肌、S歸"NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、nr4c.r5、scr5、nr4c.or5、IIIIII00oSC-OR5NR^NFVOOReIIli0、O;R、為氫、烷基、鏈烯基或炔基，其可以是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；R4、115和116獨立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、鏈烯基或炔基，其中R4、Rs和1可以獨立地未被取代或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；R,為l或C00Rs或C0R8，其中R7可以是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；Rs為氫、烷基或芳基烷基，且所述芳基或烷基可以是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；和n為1-4;且a為1-3;在一個優(yōu)選的實施方案中，式(I)化合物具有通式(II)，HHHAr—CH2——N——C——C——N——C——0R3式(n)其中.-Ar為未被取代或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)(優(yōu)選g素，更優(yōu)選氟)取代的芳基；R,為烷基，優(yōu)選含l-3個碳原子的烷基，更優(yōu)選甲基；且R3如本文所定義。在一個更優(yōu)選的實施方案中，所述式(1>*4和《11)的化合物具有通式(in)，32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R,為一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自氫、卣素、烷基、鏈烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季銨鹽、鹵代烷基、芳基鏈烷?；?、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷基巰基和二硫化物；R3選自氫、烷基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基；且R,為烷基，優(yōu)選含l-3個碳原子的烷基，更優(yōu)選曱基。本發(fā)明中使用的化合物可以含有一個或多個非對稱碳且可以外消旋和旋光活性的形式存在。每個非對稱碳的構(gòu)型可以是D或L構(gòu)型。在本領(lǐng)域中已知每一個手性碳原子的構(gòu)型在Cahn-Prelog-Ingold命名系統(tǒng)中可以描述為R或S。每個非對稱碳的所有的各種構(gòu)型，包括各種對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及外消旋混合物，和對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或兩者的混合物，預(yù)期包括在本發(fā)明中。如本文所使用的，術(shù)語"構(gòu)型"具體指與R2和R3，或與H和R3相連的碳原子的構(gòu)型，雖然分子中可能存在其他手性中心。因此，當(dāng)指具體構(gòu)型如D或L時，應(yīng)當(dāng)理解為指在與R2和R"或H和R3相連的碳原子處的D-或L-立體異構(gòu)體。然而，在化合物中存在的其他手性中心的所有可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體(如果存在的話)也包括在本文中。本發(fā)明的化合物涉及所有的光學(xué)異構(gòu)體，即本發(fā)明的化合物是L-立體異構(gòu)體或D-立體異構(gòu)體(在112和R3，或H和R3所連接的碳原子處)?？梢栽贚和D立體異構(gòu)體的混合物(例如外消旋混合物)中發(fā)現(xiàn)這些立體異構(gòu)體。優(yōu)選D立體異構(gòu)體。33優(yōu)選式(i)化合物為R構(gòu)型。還優(yōu)選式(n)化合物為R構(gòu)型。還優(yōu)選式(III)化合物為R構(gòu)型。優(yōu)選R構(gòu)型中的式(I)、(II)或/和(III)的化合物基本上為對映異構(gòu)體純。如本文所使用的，術(shù)語"基本上對映異構(gòu)體純"指至少99.5%的R對映異構(gòu)體的量。這對應(yīng)于99%的對映體過量(ee)。R和S對映異構(gòu)體各自的數(shù)量可以通過手性柱色語測定，例如，以"ChiralPak"作為手性固定相的HPLC。術(shù)語"烷基"(單獨或與其他術(shù)語組合)指優(yōu)選含有1至約20個碳原子(d-C2Q-烷基)，更優(yōu)選含有1至約8個碳原子(d-C廣烷基)，甚至更優(yōu)選含有1至約6個碳原子(d-Ce-烷基)，和最優(yōu)選的含有1至3個碳原子(d-Cf烷基)的直鏈或支鏈飽和烴取代基。所述烷基包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。此外，如果沒有另外指出，烷基還包括卣代烷基直至全囟化，例如，三氟曱基。術(shù)語"烷氧基"(單獨或與其他術(shù)語組合)指-o-烷基并指優(yōu)選含有1至約20個碳原子(d-Cf烷氧基)，更優(yōu)選含有1至約8個碳原子(d-Cs-烷氧基)，甚至更優(yōu)選含有1至約6個碳原子(d-C6-烷氧基)，和最優(yōu)選的含有1至3個碳原子(d-C3-烷氧基)的直鏈或支鏈烷氧基取代基。所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。此外，如果沒有另外指出，烷氧基包括卣代烷氧基直至全卣化。術(shù)語"烷氧基烷基"指被至少一個烷氧基取代的烷基。所述烷氧基烷基包括甲氧基曱基(-CH2-0CH3)、曱氧基乙基(-CH廠CH2-0CH3)、乙氧基甲基(-CH廣0-CH2CH3)等。術(shù)語"N-烷氧氨基"指被一個或兩個烷氧基取代的氨基，例如-NH-N(OCH3)2。術(shù)語"N-烷氧基-N-烷基氨基"指被一個烷氧基和一個烷基取代的氨基，例如，-N(CH3)(0CH3)、-N(CH3)(0CH廣CH3)等。術(shù)語"N-烷氧羰基"指被烷氧羰基取代的氨l:例'如，-NH(C(0)-0-CH3)、-NH(C(0)0-CH2-CH3)。術(shù)語"芳基"，當(dāng)單獨或與其他術(shù)語組合使用時，指含有6至18個環(huán)碳原子(C6-d廣芳基)，優(yōu)選含有6至10個環(huán)碳原子(C廣d。-芳基)的芳香基團(tuán)，并包括多核芳香基。所述芳基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，且可以是稠合的。如本文中所使用的多核芳香化合物指包括含有10至18個環(huán)碳原子的雙環(huán)和三環(huán)稠合芳香環(huán)體系。芳基包括苯基、多核芳香基(例如，奈基、蒽基、菲基、甘菊環(huán)基等)。芳基還可以包括基團(tuán)例如二茂鐵基。芳基可以是未取代的或被吸電子或/和供電子基團(tuán)單或多取代。優(yōu)選的芳基是未取代的或被吸電子或/和供電子基團(tuán)單或多取代的苯基。術(shù)語"芳基烷基"，如在本文中單獨使用或與其他術(shù)語組合使用，指攜帶如本文所定義的芳基取代基的烷基。優(yōu)選的芳基烷基是芳基-C「C6-烷基、芳基-d-C廣烷基、"-d。-芳基-烷基、C6-d。-芳基-d-C6-烷基、C6-d。-芳基-d-C「烷基。更優(yōu)選的芳基烷基為苯基-d-C「烷基和苯基-C「Cf烷基。甚至更優(yōu)選的芳基烷基例如包括芐基、苯乙基、苯丙基、苯異丙基、苯丁基、二苯曱基、1,1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。最優(yōu)選的是千基。術(shù)語"鏈烯基，，(單獨或與其他術(shù)語組合)指含有至少一個雙鍵，且優(yōu)選含有2至約20個碳原子(C2-C2。-鏈烯基)，更優(yōu)選含有2至約8個碳原子(C廣C「鏈烯基)，且甚至更優(yōu)選含有2至約6個碳原子(C2-C6-鏈烯基)，和最優(yōu)選含有2或3個碳原子(C2-C3-鏈烯基)的直鏈或支鏈鏈烯基取代基。所述鏈烯基可以是Z型或E型。鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基、l-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-:2-戊烯基、戊二烯，例如l，3或2，4-戊二烯等。術(shù)語'"炔基，，(單獨或與其他術(shù)語組合)指含有至少一個三鍵，并優(yōu)選含有2至約20個碳原子(C2-Cf炔基)，更優(yōu)選含有2至約8個碳原子(C廣C「炔基)，甚至更優(yōu)選含有2至約6個碳原子(C廠C「炔基)，和最優(yōu)逸含有2或3個碳原子(C廣C廣炔基)的直鏈或支鏈炔基取我基。所述炔基包括乙炔、丙炔、l-丁炔、2-丁炔、l-戊炔、2-戊炔、3-曱基-l-戊炔、3-戊炔、l-己炔、2-己炔、3-己炔等。術(shù)語"環(huán)烷基"，當(dāng)單獨或與其他術(shù)語組合使用時，指含有3至18個環(huán)碳原子(C3-C18-環(huán)烷基)，優(yōu)選含有6至IO個環(huán)碳原子(C「d。-環(huán)烷基)的環(huán)烷基。環(huán)垸基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，且環(huán)可以是稠合的。環(huán)烷基可以是完全飽和或部分飽和的。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)庚烯基、萘烷基、茚烷基(hydroindanyl)、茚滿基、蔚基、蒎烯基、金剛基等。環(huán)烷基包括順式或反式。環(huán)烷基可以是未取代的或被吸電子或/和供電子基團(tuán)單或多取代。此外，所述取代基可以處于橋連二環(huán)環(huán)烷基的內(nèi)型-或外型位置。術(shù)語"環(huán)烷基烷基，，如在本文中單獨或與其他術(shù)語組合使用，指攜帶如上定義的環(huán)烷基取代基的烷基。優(yōu)選的環(huán)烷基烷基為環(huán)烷基-d-C6-烷基、環(huán)烷基-d-Cf烷基、C6—d。-環(huán)烷基-烷基、C6—d。-環(huán)烷基-C廠C「烷基、C6—d。-環(huán)烷基-d-C廠烷基。更優(yōu)選的環(huán)烷基烷基選自環(huán)己基-d-C6-烷基和環(huán)己基-d-Cf烷基。術(shù)語"卣代"或"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。前綴"囟代，，表示與前綴相連的取代基被一個或多個獨立選自鹵素的基團(tuán)取代。例如，鹵代烷基指其中至少一個氫基被面素基團(tuán)取代的烷基取代基。囟代烷基的實例包括氯代曱基、l-渙乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、l，l，l-三氟乙基等。進(jìn)一步說明，"鹵代烷氧基"指其中至少一個氫基被卣素基團(tuán)取代的烷氧基取代基。卣代烷氧基取代基的實例包括氯代曱氧基、1-溴代乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也稱為"全氟曱氧基")、l，l，l，-三氟乙氧基等。應(yīng)該認(rèn)為如果取代基被超過一個卣素基團(tuán)取代，除非另有說明，這些卣素基團(tuán)可以是相同或不同的。術(shù)語"吸電子"和"供電子"分別指取代基相對于氫(如果占據(jù)分子中相同位置的氫)的吸電子或供電子能力。這些術(shù)語對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說'是很好理解的以及在J.March(1985)，Advanced36OrganicChemistry,NewYorkNY,:JohnWiley&Sons,pp.16-18中所討論的，其公開的內(nèi)容通過引入并入本文。吸電子基包括卣素(包括溴、氟、氯和碘)、硝基、羧基、鏈烯基、炔基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季銨鹽，卣代烷基(例如三氟甲基)、芳基烷酰基、烷氧羰基等。供電子基團(tuán)包括羥基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、烷基(包括甲基、乙基等)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基(例如苯氧基)、巰基、烷硫基、烷基巰基、二硫化物(烷基二硫基)等。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解前述取代基的一些在不同的化學(xué)環(huán)境下可以被認(rèn)為是供電子或吸電子的。此外，本發(fā)明預(yù)期包括選自上述基團(tuán)的取代基的任意組合。供電子或/和吸電子基團(tuán)可以獨立地以式(i)，(n)或/和(in)中取代基的任何一個存在，例如本文所定義的R、R!、R2、R3、R4、R5、R6、IT6、R7、R8、119或/和R10。所迷至少一個吸電子或/和至少一個供電子基團(tuán)優(yōu)選獨立地選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季銨、囟代烷基、芳基烷?；?、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷基巰基、二硫化物、烷酰基、氨基烷基、芳?；?、氰基、磺?；?、亞砜、雜環(huán)基、胍基、锍鹽、巰基烷基和烷基二硫基。術(shù)語"石危化物"包括巰基、巰基烷基和烷石?；g(shù)語二石克化物包括烷基二硫代。在本發(fā)明的化合物中，所述至少一個吸電子或/和至少一個供電子基團(tuán)更優(yōu)選地獨立地選自面素、烷基、鏈烯基、炔基、硝基、羧基、甲?；Ⅳ然０被?、芳基、季銨、卣代烷基、芳基烷酰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷基巰基和二疏化物。甚至更優(yōu)選地，所述至少一個吸電子或/和至少一個給電子基團(tuán)選自鹵素、d-C「烷基、C廣C「鏈烯基、d-C6-炔基、硝基、羧基、曱?；Ⅳ然０被?，C6-d。-芳基、季銨、C廣C6-鹵代烷基、C6-d。-芳基C2-C「37烷?；?、羥基、d-Cr烷氧基、C廣C6-烷氧羰基、氨基、d-C廠烷基氨基、d-C廣二烷基氨基、C6-d。-芳氧基、巰基、d-C廣烷硫基、d-C6-烷基巰基和二-克化物。甚至更優(yōu)選地，所述吸電子或/和供電子基團(tuán)還可以獨立地選自卣素、C廣C6-烷氧基、硝基、羧基、曱酰基、羧基酰氨基、季銨、羥基、氨基、巰基和二硫化物。最優(yōu)選的吸電子或/和供電子基獨立地選自卣素(例如氟)和d-C6-烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)。術(shù)語"烷氧羰基"，如在本文中單獨或與其他術(shù)語組合使用，指-co-o-烷基，其中烷基如本文所定義，考慮-co-o-基除了烷基的碳原子外還提供了一個碳原子。所述烷氧羰基優(yōu)選含有2至約20個碳原子(C2-C2。-烷氧羰基)，更優(yōu)選含有2至約8個碳原子(C2-C8-烷氧羰基)，甚至更優(yōu)選含有2至約6個碳原子(C2-C6-烷氧羰基)和最優(yōu)選含有2至3個碳原子(C2-C3-烷氧羰基)。術(shù)語"烷?；?，如在本文中單獨或與其他術(shù)語組合使用，指烷酰基-C0-烷基，其中烷基如本文所定義的，考慮-C0-基除了烷基的碳原子外還提供了一個碳原子。所述烷?；鶅?yōu)選含有2至約20個碳原子(C「C2。-烷?；?，更優(yōu)選含有2至約8個碳原子(CfCs-烷酰基)，甚至更優(yōu)選含有2至約6個碳原子(C廣C廣烷?；?和最優(yōu)選含有2至3個碳原子(C「C「烷?；?。所述烷酰基可以是直鏈或支鏈的。所述烷?；绨柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；⑹宥□；?、戊?；图乎；?。如本文所使用的，雜環(huán)基在環(huán)結(jié)構(gòu)中含有至少一個雜原子，優(yōu)選一個、兩個、三個或四個雜原子。所述至少一個雜原子可以獨立地選自硫、氮和氧。本發(fā)明預(yù)期的雜環(huán)基包括雜芳基，以及飽和和部分飽和的雜環(huán)基。所述雜環(huán)基可以是單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)且可以是稠合的。所述雜環(huán)基還包括所謂的苯并雜環(huán)基。雜環(huán)基可以是未取代的或被吸電子或/和供電子基團(tuán)單或多取代。所述雜環(huán)基優(yōu)選含有至多18環(huán)原子和至多總共17個環(huán)碳原子且可以是未取代的或被吸電子或/和供電子基團(tuán)單或多取代。更優(yōu)選地，所述雜環(huán)基可以獨立地選自5或6-元單環(huán)雜環(huán)基和可以是未取代的或被吸電子或/和供電子基團(tuán)單或多取代。所述雜環(huán)基還可以更優(yōu)選地獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲咮基、噻唑基、噍唑基、異噻唑基、異喁唑基、哌咬基、吡咯啉基、哌溱基、會啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并喁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲咮基、吡唑烷基(pyrazolindinyl)、咪唑啉基、咪唑烷基(i隨dazolindinyl)、吡咯烷基、呋咱基、N-曱基吲哚基、甲基呋喃基、噠喚基、嘧啶基、吡溱基、吡啶基、環(huán)氧基、吖丙啶(aziridino)、氧雜環(huán)丁基和吖丁啶基、以及含氮雜環(huán)的N-氧化物，例如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。甚至更優(yōu)選地，所述雜環(huán)基部分是為單環(huán)的前述雜環(huán)基。雜環(huán)基還可以更優(yōu)選地獨立地選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、噁唑基、曱基吡咯基、嗎啉基、吡啶基、吡溱基、咪唑基、嘧啶基和噠嗪基。尤其優(yōu)選地雜環(huán)基是呋喃基、嗜.唑基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和噠嗪基。最優(yōu)選的雜環(huán)基獨立地選自呋喃基、吡啶基和嗜.唑基。在發(fā)明化合物中，單環(huán)5-或6-元雜環(huán)基優(yōu)選為式(IV)，.A、-R5C、CH)n式(IV)或?qū)?yīng)其部分或完全飽和形式的那些，其中n為0或l;和Rs。為H、吸電子基或供電子基；A，E，L，J和G獨立地為CH，或選自N、0和S的雜原子；但當(dāng)n為0，G為CH，或選自NH、0和S的雜原子；條件是A，E，L，J和G的至多兩個為雜原子。當(dāng)n為0時，上述雜芳基部M5-元環(huán)，而如果n為l,該雜環(huán)39部分為6-元單環(huán)雜環(huán)部分。如果式(IV)中所述的環(huán)包含氮環(huán)原子，那么所述N-氧化物形式也預(yù)期包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)R2或R3為式(IV)的雜環(huán)基，其可以通過環(huán)碳原子與主鏈鍵連。當(dāng)n為O時，l或R3還可以通過氮環(huán)原子與主鏈鍵連。術(shù)語"雜環(huán)基烷基"，如在本文中單獨或與其他術(shù)語組合使用，指攜帶如上所定義的雜環(huán)基取代基的烷基。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基為雜環(huán)基-d-(V"烷基、雜環(huán)基-d-C廠烷基，其中所述雜環(huán)基可以是如本文所定義的優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選的雜環(huán)基。術(shù)語"烷基雜環(huán)基"，如在本文中單獨或與其他術(shù)語組合使用，指攜帶至少一個如上所定義的烷基取代基的雜環(huán)基。優(yōu)選的烷基雜環(huán)基為d-Cr烷基-雜環(huán)基、d-C廣烷基-雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可以是如本文所定義的優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選的雜環(huán)基。優(yōu)選的化合物為那些，其中n為l，但二肽(n=2)、三肽(11=3)和四肽(n=4)也預(yù)期包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在式(I)或/和(II)中，在代表R2和/或l的ZY基中，Z可以是O、S、S(O)a,其中a為1-3、NR4、NR、、PR4或化學(xué)鍵；且Y可以是氫、烷基、芳基、芳基烷基、鏈烯基、炔基、卣素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基，且Y可以是未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代，只要當(dāng)Y為鹵素時，Z為化學(xué)鍵，或ZY—起為NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7i^N+R5R6R7、nr4c-r5、scr5、nr4c-or"IIIIII00oSC-OR5Nf^NRrOOReIIiiO、O;其中R4、R5、R'6、R6、R7如本文所定義。在式(I)或/和(II)中，代表IU和/或l的ZY基可以是羥基、烷氧基(例如曱氧基和乙氧基)、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基(例如硫代曱氧基和硫代乙氧基)、硫代芳氧基(例如硫代苯氧基)、氨基、烷40基氨基(例如曱基氨基和乙基氨基)、芳基氨基(例如苯胺基)、二烷基氨基(例如二甲基氨基)、三烷基銨鹽、肼基、烷基肼基和芳基肼基(例如N-甲基肼基和N-苯基肼基)、烷氧羰基肼基、芳烷氧羰基肼基、芳氧基羰基肼基、羥氨基(例如N-羥氨基(-NH-0H))、烷氧基氨基[(NH0R18)其中R"是烷基]、N-烷基羥氨基[(NR18)0H其中R18是烷基]、N-烷基-0-烷基羥氨基，即[N(RJ0R"其中Ru和Rn獨立地為烷基]、和0-羥氨基(-0-NH》、烷基酰氨基(例如，乙酰氨基、三氟乙酰氨基)、烷氧氨基(例如，NH(OCH》)和雜環(huán)基氨基(例如，吡唑基氨基)。在一個優(yōu)選的ZY基團(tuán)中，Z為O、NR4或PR4;Y為氫或烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，ZY為NR4R5R7，NR肌，ONR4R7、nr4C-r5i^nr4C-0r5。IIIIoo在一個更優(yōu)選的實施方案中，ZY為NR,0R5或ONR4R7。另一個更優(yōu)選的ZY為N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-O-烷基羥氨基、0-烷基羥氨基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基或N-烷氧羰基。在式(I)中，R優(yōu)選為芳基或芳基烷基，更優(yōu)選地R為芳基烷基，其中R為未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代。R可以為苯基或芐基，最優(yōu)選地芐基，其中R為未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代。如果R為取代的，R優(yōu)選在芳環(huán)上取代。在該實施方案中，所述至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選地為氟。在式(i)、(n)或/和(ni)中，K為H或烷基。更優(yōu)選地，Ri為優(yōu)選含有1至6個碳原子的烷基，更優(yōu)選地含有1至3個碳原子的烷基。最優(yōu)選地，所述Ri基團(tuán)為曱基。Ri可以是未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代。此外，優(yōu)選R2和R3之一為氫。更優(yōu)選的R2為氫。在式(I)中R2的其他優(yōu)選部分為芳基例如苯基、芳基烷基如芐基和烷基。應(yīng)該理解R2的優(yōu)選基團(tuán)可以是未取代的或被供電子或/#^^%子基團(tuán)單或多取代。41優(yōu)選在R2中至少一個吸電子或/和至少一個供電子基獨立地為烷氧基、N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-O-烷基羥氨基或0-烷基羥氨基，且尤其是甲氧基或乙氧基。在式(i)、(n)或/和(ni)中，r3可以是氫、未被取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的烷基，未被取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或ZY。優(yōu)選l為氫、未被取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的烷基、未被取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或ZY，其中Z為0、NR4或PR4;Y為氫或烷基；ZY為NR4NR5R7、歸R"ONR4R7、nr4c-r5ilnr4c-or5IIII0o還優(yōu)選R3為未被取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的烷基；或Z-Y，其中Z-Y如本文所定義。還優(yōu)選R3為未被取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的烷基；冊40115或ONR4R7，其中R"R5和R7如上所定義。還優(yōu)選l為CH2-Q，其中Q為烷氧基，特別是含有1-3碳原子的烷氧基；或1(3為NIU)R5或0NR4R7,其中R4、115和117如本文所定義。R3還優(yōu)選是未取代的或被至少一個烷氧基(特別是含有1-3碳原子的烷氧基)取代的烷基。R3還優(yōu)選是CH廠Q，其中Q為烷氧基，優(yōu)選為含有1-3碳原子的烷氧基，更優(yōu)選地Q為乙氧基或甲氧基。R3還優(yōu)選是冊40115或0NR4R7，其中R4、Rs和117如本文所定義，且R4、115和117如本文所定義，例如，N-烷氧基、N-烷氧基-N-烷基氨基或N-烷氧羰基。R3還優(yōu)選雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或芳基，其為未取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代。在R3中，最優(yōu)選的雜環(huán)基為呋喃基或喁唑基。42R3還優(yōu)選選自氫、烷基、芳基烷基如千基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基如苯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧基氨基和N-烷氧羰基。應(yīng)該理解R3的優(yōu)選基團(tuán)可以是未取代的或被供電子或/和吸電子基團(tuán)單或多取代。優(yōu)選在R3中的至少一個吸電子或/和至少一個供電子基團(tuán)獨立地為烷氧基、N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-0-烷基羥氨基或0-烷基羥氨基，且特別是曱氧基或乙氧基。R4、R5、R6、R、、R7和Rs優(yōu)選獨立地為氫或烷基。R4、115和117優(yōu)選獨立地為氫或優(yōu)選含有l(wèi)-3個碳原子的烷基。最優(yōu)選的芳基為苯基。最優(yōu)選的鹵素為氟。在式(I)化合物中，R優(yōu)選為芳基烷基，其中R為未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代。在式(I)化合物中，Ri優(yōu)選為未被取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的烷基。在式(I)化合物中，112和1優(yōu)選獨立地為氫、未被取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的烷基、未被取代的或被至少一個供電子或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基芳基或ZY;其中Z為0、服4或PR"且Y為氫或烷基；或ZY為NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、NR4C-R5i^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中R4、Rs和R7如本文所定義。在式(I)化合物中，R2和R3的優(yōu)選基團(tuán)可以是未取代的或被供電子或/和吸電子基團(tuán)單或多取代，如烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基等)、N-羥氨基、N-烷基羥氨基、N-烷基-0-烷基羥氨基和0-烷基羥氨基。在式(I)化合物中，在Rs或/和R3中所迷至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)優(yōu)選獨立地為羥基或烷氧基。更優(yōu)選的是在式(I)化合物中，R2為氫。在式(II)的化合物中，R!優(yōu)選為甲基。在優(yōu)選的式(II)化合物中，R3為氫或未取代或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的烷基；或R3為雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、或Z-Y，其中Z-Y和雜環(huán)基如本文所定義。在其他優(yōu)選的式(II)化合物中，R3為未取代或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的烷基、NR,0R5或ONR4R7，其中R4、R5和R7如本文所定義，并且其中至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)優(yōu)選選自羥基和烷氧基。在其他優(yōu)選的式(n)化合物中，R3為CHfQ，其中Q為烷氧基，優(yōu)選含有l(wèi)-3碳原子，更優(yōu)選地甲氧基、或113為NFUORs或ONR4R7,其中R4、Rs和R7獨立地為氫或含1-3個碳原子的烷基。在其他優(yōu)選的式(II)化合物中，R3為-CH2-Q，其中Q為含l-3個碳原子的烷氧基。在式(II)的化合物中，Ar優(yōu)選為未取代的或被至少一個卣素，優(yōu)選被至少一個氟取代的苯基。更優(yōu)選地在式(II)中Ar為未取代的苯基。在優(yōu)選的式(III)化合物中，R,為氫或氟，R3選自甲氧基甲基、苯基、N-甲氧基-N-甲基氨基和N-曱氧基氨基，并且Id為曱基。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物包括(R)-2-乙酰氨基-N-千基-3-曱氧基丙酰胺；(R)-2-乙酰氨基-N-節(jié)基-3-乙氧基丙酰胺；0-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-m-氟苯甲酰胺；0-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-p-氟苯甲酰胺；N-乙?；?D-苯基甘氨酸苯甲酰胺；D-l，2-(N，0-二甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯曱酰胺；D-l，2-(0-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺；D-ot-乙酰氨基-N-(2-氟爺基)-2-呋喃乙酰胺；D-oc-乙酰氨基-N-(3-氟千基)-2-呋喃乙酰胺。應(yīng)當(dāng)理解如本文所述的馬庫什基團(tuán)K、R2、R3、R和n值可以組合和排列。各種沒有在本文中明確描述的組合和排列也預(yù)期包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明還包括這樣的化合物和組合物，其包含一個或多個下述要素R!、R2、R3、n和R中的馬庫什基團(tuán)的每一個，及其組合。因此，例如，本發(fā)明預(yù)期R,可以為一個或多個上文所列的取代基與任意的和所有的R2、113和R取代基的組合，且對應(yīng)于每一個n值。更優(yōu)選的是R構(gòu)象的式(i)，(n)或/和(in)化合物，優(yōu)選基本上為對映異構(gòu)體純，其中所述取代基R為沒有被至少一個閨素取代的千基，其中R3為CHfQ，其中Q為含1-3個碳原子的烷氧基，并且其中K為曱基。優(yōu)選地R為未取代的節(jié)基或被至少一個為氟的鹵素基團(tuán)取代的節(jié)基。根據(jù)取代基的情況，本發(fā)明化合物還可以形成加成鹽。預(yù)期將所有這些形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，包括立體異構(gòu)體形式的混合物。本發(fā)明所使用的化合物的制備描述于美國專利No.5，378,729和5，773，475和國際申請PCT/EP2005/010603，其內(nèi)容以引用方式并入本文。本發(fā)明所使用的化合物與如式(i)、(n)或/和(ni)中所述的一樣有用，或考慮由于游離氨基的存在而具有的堿性性質(zhì)，本發(fā)明所使用的化合物可以鹽的形式使用。因此，式(i)、(n)或/和(in)的化合物可以與各種無機(jī)和有機(jī)酸(包括藥學(xué)可接受的酸)形成鹽。當(dāng)水溶性增加是最有利的情況下，所述與藥學(xué)可接受的酸形成的鹽當(dāng)然可用于制備制劑。這些藥學(xué)可接受的鹽還具有治療功效。這些鹽包括無機(jī)酸鹽，所述無機(jī)酸例如為鹽酸、氫碘酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，及有機(jī)酸鹽，所述有機(jī)酸例如為酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯曱酸、高氯酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳基磺酸(例如，對甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等。醫(yī)師將確定本發(fā)明治療劑的最合適劑量，其可以根據(jù)施用形式和所選的具體化合物而變化，此外，其隨接受治療的患者、患者年齡和被治療疾病時類型而變化。醫(yī)師通常希望以小劑量例如基本上低于該^45化合物的最佳劑量開始治療，并通過小的增量來增加劑量直至達(dá)到在這種情況下的最佳效果。當(dāng)口服施用所述組合物時，將需要更大量的所述化活性劑來產(chǎn)生與腸胃外給予的較小量相同的治療效果。所述化合物與相當(dāng)?shù)闹委焺┮韵嗤姆绞狡鹱饔茫⑶覄┝克绞桥c其他治療劑通常所使用的數(shù)量級相同。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物以約1mg-約100mg/kg體重/天的量或以約1mg-約10mg/kg體重/天的量施用。劑量方案可以根據(jù)醫(yī)師調(diào)整以提供最佳的治療反應(yīng)。用下述量的本發(fā)明化合物治療需要其的患者至少50mg/天的劑量，至少200mg/天，至少300mg/天，至少400mg/天或至少600mg/天的劑量。通常，用最大6g/天，最大1g/天，最大800mg/天或最大600mg/天的劑量治療需要其的病人。然而，在一些情況下，可能需要更高或更低的劑量。在另一個實施方案中，增加日劑量直至達(dá)到在進(jìn)一步治療中維持的預(yù)定日劑量。在另一個實施方案中，每天可以施用若干個獨立的劑量。例如，可以施用3個劑量/天、2個劑量/天、或單一劑量/天。在另一個實施方案中，施用這樣量的本發(fā)明化合物，所述量導(dǎo)致所述化合物的血漿濃度為0.1-15ng/ml(波谷)和5-18.5jng/ml(波峰)，計算為多個被治療受試者的平均值，急救時靜脈內(nèi)施用得到的最大血藥濃度至多為30pg/ml。式(i)、(n)或/和(in)的化合物可以方便的方式施用，例如通過口服、靜脈內(nèi)(當(dāng)為水溶液時)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、直腸(例如，栓劑、明膠、液體等)、皮下途徑施用。尤其是，式(i)、(n)或/和(in)的化合物可以口服、直腸或/和靜脈內(nèi)施用。在急救中，可以靜脈施用式(i)、(n)或/和(in)的化合物?？梢愿鶕?jù)上述的治療方案制備本發(fā)明的藥學(xué)組合物，特別用上述劑量治療，以實現(xiàn)上述血藥濃度，如上所述的本發(fā)明實施方案中所說明的施用周期或/和施用途徑。式(i)、(n)或/和(in)化合物例如可以與惰性稀釋劑或可吸收的46食用載體一起口服施用，或可以將式(i)、(n)或/和(in)的化合物封裝在硬殼或軟殼明膠膠嚢中，或可以壓制成片劑，或可以直接摻入到飲食的食物中。對于口服治療劑的施用，式(i)、(n)或/和(in)的活性化合物可以摻入賦形劑并以可吸收片劑、口腔片劑、錠劑、膠嚢、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙等形式使用。所述組合物和制劑應(yīng)該包含至少約1%的式(1)、(n)或/和(in)的活性化合物。組合物和制劑的百分比當(dāng)然也可以變化并適宜地為約5%-約80%之間的單位重量。在所述治療有用的組合物中，式(i)、(n)或/和(ni)的活性化合物的量為將獲得的合適劑量。根據(jù)本發(fā)明的組合物或制劑可以含有約10mg-6g之間的式(i)、(ii)或/和(ni)的活性化合物。片劑、錠劑、丸劑和膠嚢等還可以含有下述成分粘合劑例如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩解劑例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸等；潤滑劑例如硬脂酸鎂；且可以加入甜味劑例如蔗糖、乳糖或糖精和/或調(diào)味劑例如薄荷油、冬青油，或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型是膠嚢時，除上述類型的材料外，其可以含有液體載體。形。例如，片劑、丸劑或膠嚢可以用蟲膠、糖或兩者包衣。糖漿或酏劑可以含有所述活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或桔子味的調(diào)味劑。當(dāng)然，在制備任何單位劑型中使用的任意材料應(yīng)該是藥學(xué)純的并在使用量下為基本無毒的。此外，可以將所述活性化合物摻入到緩釋的配制物和制劑中。例如，預(yù)期緩釋劑型，其中所述活性成分與離子交換樹脂連接，所述樹脂任選地能被擴(kuò)散阻擋層包衣以修飾樹脂的釋放性質(zhì)?；钚曰衔镞€可以腸胃外或腹膜內(nèi)施用。還可以在甘油、液體、聚乙二醇，及其混合物和油中制備分散劑。在普通的貯藏和使用條件下，這些配制物含有防腐劑以防止微生物生長。適合于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液(當(dāng)為水溶性時)或分散劑和用于即刻制備無菌注射溶液或分散劑的無菌粉劑。在所有情況下，所述形式必須是無菌的且必須具有足夠的流動性以易于注射。其在制備和儲存條件下必須是穩(wěn)定的且必須通常在抗微生物(例如細(xì)菌和真菌)的污染作用下保存。所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，例如包含水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等)、其合適的混合物和植物油。例如通過使用包衣例如卵磷脂，通過在分散中維持所需的顆粒大小，并通過使用表面活性劑來維持合適的流動性?？梢酝ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑，例如，尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、疏柳汞等，產(chǎn)生抑制微生物作用。在許多情況下，將優(yōu)選包括等滲劑，例如糖或氯化鈉?？梢酝ㄟ^在組合物中使用延長吸收的試劑例如單硬脂酸鋁或明膠來實現(xiàn)可注射組合物的延長吸收。無菌注射溶液可以通過將需要量的活性化合物摻入到根據(jù)需要含有各種其他上述成分的合適溶劑中來制備，然后無菌過濾。通常，通過將各種無菌活性化合物摻入無菌載體中來制備分散劑，所述無菌栽體含有基本的分散介質(zhì)和來自上面列舉的那些的其他所需成分。在制備用于生產(chǎn)無菌注射溶液的無菌粉劑時，優(yōu)選的制備方法為任選與任何其他所需的成分一起真空干燥或冷凍干燥。如本文所使用的，"藥學(xué)可接受的載體"包括任何和所有的本領(lǐng)域熟知的用于藥物活性物質(zhì)的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌和抗真菌劑、等滲劑和延長吸收劑。目前為止除了任何與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或試劑外，其在治療組合物中的用途是可預(yù)料的。還可以在組合物中摻入輔助的活性組分。特別有利的是將腸胃外施用的組合物制成單位劑型或易于施用和均勻劑型。本文所使用的單位劑型指物理上分離的單位，適合于待治療的哺乳動物受試者的單一劑型；每一個單位包含預(yù)定量的活性材料，經(jīng)計算所述預(yù)定量與所需的藥學(xué)載體一起能產(chǎn)生所需治療效果。用于本發(fā)明的新單位劑型的特效藥由下述決定并直接取決于(a)活性材料的獨特特性，將獲得的具體治療效果，和(b)在配方領(lǐng)域中的局限性，如用于治療活受試者中疾病的活性材料，其中如本文詳細(xì)公開的所述受試者患有疾病病癥且其身體健康受到損害。48將主要的活性成分與合適的藥學(xué)可接受載體配制成以有效量方便和有效施用的如上文中所述的單位劑型。單位劑型例如可以包含主要的活性化合物，其量為約10mg至約6g。以比例表示，所述活性化合物通常以約1-約750mg/ml栽體存在。在含有輔助活性組分的組合物中，所述劑量通過參考所述組分的常用施用劑量和方式來確定。如本文所使用的，術(shù)語"患者"或"受試者"指恒溫動物，優(yōu)選哺乳動物諸如，例如貓、狗、馬、牛、豬、小鼠、大鼠和靈長類動物(包括人)。優(yōu)選的患者是人。術(shù)語"治療"指減輕與疾病或病癥相關(guān)的疼痛，或偏向于完全減輕患者疾病或病癥或減緩患者疾病或病癥的傾向。給患有前述類型障礙的患者施用有效量的本發(fā)明的化合物。這些量相當(dāng)于上文中所述的治療有效量。通過下述實施例和附圖進(jìn)一步說明本發(fā)明。圖1A:分別在-100mV和-60mV的復(fù)極化脈沖后，可利用通道的分?jǐn)?shù)。LTG:拉莫三漆，CBZ:卡馬西平，DPH:苯妥英，LCM:拉科酰胺(lacosamide)。圖1B:在拉科酰胺(LCM)存在或不存(預(yù)處理)下電壓依賴性的慢失活。細(xì)胞維持在-80mV下并去極化10秒直至-10mV,然后在試驗脈沖前進(jìn)行1.5秒的恢復(fù)間隔。使用1.5秒的恢復(fù)間隔完全允許快速失活恢復(fù)，使慢失活狀態(tài)的占據(jù)為第二測試脈沖振幅的唯一決定因素。使用測試脈沖來測量可獲得的峰值電流。圖2:利眠寧(CDP)、普瑞巴林和拉科酰胺(LCM，3-30mg/kg)對SIH的影響。數(shù)據(jù)表示11-12只小鼠/治療組的平均值士SEM。*:與鹽水具有顯著差異，P<0.05。圖3和4:在谷氨酸興奮毒性(Glut)后，拉科酰胺在CA1-CAS中對神經(jīng)元損傷的影響。在Glut(15mM，持續(xù)24h)之前2小時，用媒介物(Glut)、IOjjMMK-801、l|jM河豚毒素(TTX)、lpM(Sl)、10|jM(S2)和100jjM(S3)的拉科酰胺處理培養(yǎng)粉，化合物從Glut發(fā)作前2個小時直至Glut發(fā)作后24小時持續(xù)存在。Glut發(fā)作后24小時，通過碘化丙啶(PI)吸收的光密度定量(圖3)或通過LDH釋放的色度定量(圖4)來評估神經(jīng)元損傷。設(shè)定Glut損傷為100。/。，數(shù)據(jù)表示為％Glut損傷。合并來自2-4個獨立實驗的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)以平均值+STD給出(***p<0.001vsGlut;**p<0.01vsGlut,單因素方差分析后的Tukey事后分析)。圖5:在表達(dá)大鼠II型鈉通道的oc亞基的爪蟾屬卵母細(xì)胞中，拉科酰胺改變慢失活電壓曲線至更超極化的膜電位(圖5A)。在大鼠后跟神經(jīng)節(jié)中，100juM的拉科酰胺增加慢失活的TTX-抗性鈉電流的最大分?jǐn)?shù)(圖5B)。拉科酰胺不延遲慢失活的恢復(fù)(圖5C)。實施例1最初的研究表明拉科酰胺對鈉通道門控的快速失活產(chǎn)生變化的方式與現(xiàn)有抗癲癇藥劑的影響不一致。拉科酰胺對動作電位啟動非常有限的影響證實了這點，所述動作電位啟動由簡潔的去極化步驟或變壓(ramps)引起。在僅表達(dá)鈉通道oc亞基的爪蟾屬卵母細(xì)胞上進(jìn)行的實驗進(jìn)一步支持了拉科酰胺對快速失活沒有影響。此外，如在成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞中觀察到的，拉科酰胺不改變快速失活電壓曲線或不延遲其從穩(wěn)態(tài)快速失活中恢復(fù)。與拉科酰胺沒有影響相反，卡馬西平、拉莫三溱和苯妥英均顯著地改變這些門控過程。但是，在卵母細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)中，拉科酰胺仍然能快速和深刻地電壓依賴性的抑制鈉電流。在小鼠成神經(jīng)細(xì)胞瘤N1E-ll5細(xì)胞中的鈉通道，當(dāng)暴露于延長的去極化周期中，除快速失活外還經(jīng)歷慢失活的生理過程。在快速失活構(gòu)象中鈉通道通過500ffls的超極化脈沖可以恢復(fù)活性。接下來的測試脈沖將選擇性地顯示慢失活的鈉通道的數(shù)量。因此成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞維持在-60mV的鉗制電位以誘導(dǎo)快速和慢失活并通過10ms的測試脈沖去極化到0mV以測量可利用通道的量。這個方案在每個細(xì)胞中重復(fù)，在去極化測試脈沖之前用500ms的超極化脈沖至-100mV以選擇性地除去快失活。在所有測試的細(xì)胞中，卡馬西平(CBZ)、拉莫三溱(LTG)、苯妥英(DPH)和拉科酰胺(LCM，所有的藥物均在100iliM下測試)在鉗制電'餘為-60mV時電流降低。對50于CBZ、LTG和DPH，應(yīng)用500ms超極化脈沖至-100mV逆轉(zhuǎn)了對通道的阻斷作用，可荻得的分?jǐn)?shù)與對照值相比分別為0.94±0.19、0.88±0.06和0.99±0.05(圖1A)。與臨床使用的調(diào)節(jié)鈉通道的抗痙攣劑的結(jié)果相比較，超極化預(yù)脈沖(即通過快速失活除去)不改變由LCM產(chǎn)生的抑制。這表示雖然經(jīng)典的調(diào)節(jié)鈉通道的抗痙攣劑(拉莫三溱、卡馬西平和苯妥英)選擇性地作用于快速失活，但拉科酰胺通過增強(qiáng)慢失活來單獨對鈉電流起作用。為了評價拉科酰胺對鈉通道進(jìn)入慢失活狀態(tài)的濃度依賴性，細(xì)胞維持在-80mV并去極化10秒直至-10mV，然后在測試脈沖前1.5秒的恢復(fù)間隔以測量可獲得的峰值電流。使用1.5秒的恢復(fù)間隔完全允許快速失活恢復(fù)，使慢失活狀態(tài)的占據(jù)為第二測試脈沖振幅的唯一決定因素。當(dāng)成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞去極化IO秒時，可獲得的峰值電流降至預(yù)處理測試脈沖的O.73±0.01。拉科酰胺以濃度依賴性方式增強(qiáng)鈉通道進(jìn)入慢失活狀態(tài)(％處于慢失活狀態(tài)的通道VEH:271LCM32^M:37%，LCMlOOjiiM:50%，LCM320^M:62%)。拉科酰胺(100^M)使由進(jìn)入慢失活狀態(tài)導(dǎo)致的鈉通道利用率降低大于2倍。生理上進(jìn)入慢失活的時間常數(shù)為12.0秒。在藥物存在下，通道進(jìn)入慢失活狀態(tài)更快(即，進(jìn)入的時間常數(shù)為4.8秒)。與其更快的對應(yīng)物(counterpart)—樣，鈉通道在穩(wěn)態(tài)下經(jīng)歷慢失活過程的程度取決于膜電位。在N1E-115細(xì)胞中，評價慢失活的電壓依賴并在高于-80mV的去極化電位下顯示生理上的慢失活。然而，慢失活在-10mV的最大調(diào)節(jié)脈沖下只有30%完成。拉科酰胺以濃度依賴性方式將慢失活電壓曲線移至更高的超極化膜電位。在100pMLCM存在下和在-80mV的調(diào)節(jié)電位下注意到通道利用度的首次顯著變化；比許多神經(jīng)元的典型靜息電位更高的超極化。LCM施用顯著增加了電流的最大分?jǐn)?shù)，所述電流通過在-80mV和-10mV之間的電位范圍內(nèi)去極化而不可利用(-10mV，對照O.70±0.02，LCM0.41±0.04)。拉科酰胺(32pM和lOOpM)引起慢失活的Vt移至更負(fù)的電位(圖511B)，即拉科酰胺將鈉通道慢失活電壓曲線移至更高的超極化電位。因此，在給定的穩(wěn)態(tài)電位下，拉科酰胺降低可用于活化的鈉通道的量。在大鼠皮層神經(jīng)元、NIE-115細(xì)胞和爪蟾屬卵母細(xì)胞中鑒定了拉科酰胺對鈉通道的下述作用*在正常的生理條件下拉科酰胺不調(diào)節(jié)突觸傳遞。拳拉科酰胺以立體選擇性和濃度依賴性方式不加選擇地削弱培育的神經(jīng)元中的突觸轉(zhuǎn)運速率。*拉科酰胺沒有降低微型興奮突觸后電位的頻率。*拉科酰胺對靜電阻沒有影響。參拉科酰胺不影響持續(xù)性重復(fù)啟動。*拉科酰胺抑制皮質(zhì)神經(jīng)元中緩慢延長的脈沖(bursting)。*拉科酰胺抑制動作電位的延長持續(xù)的重復(fù)啟動。參拉科酰胺不改變穩(wěn)態(tài)快速失活電壓曲線。參拉科酰胺不改變鈉通道快速失活的速率。參鈉通道從不可利用的慢失活狀態(tài)恢復(fù)的速率沒有變化。總之，這些實驗證實拉科酰胺選擇性地增強(qiáng)電壓門控鈉通道的慢失活而不影響正常的快速失活。這形成了一個新的作用機(jī)制，其有效地使例如在突變的通道中看到的過量鈉通道功能正常化。尤其是，由于其對鈉通道的慢失活的作用，拉科酰胺適合于預(yù)防、緩解或/和治療與過度興奮相關(guān)的疾病。此外，由于其對鈉通道的慢失活的作用，拉科酰胺適合于預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病。實施例2:在應(yīng)激-誘導(dǎo)焦慮的動物模型中的拉科酰胺在研究中測試了拉科酰胺在應(yīng)激-相關(guān)焦慮的動物模型中的影響。在該動物模型中，通過測量直腸溫度來誘導(dǎo)應(yīng)激。所述應(yīng)激-誘導(dǎo)高熱(SIH)測試基于小鼠對應(yīng)激具有天生高熱應(yīng)答的原理，所述高熱應(yīng)答反映應(yīng)激-誘導(dǎo)焦慮的水平。在該模型中，比較拉科酰胺影響與在臨床上對作一線抗焦慮治療的參考化合物利眠寧(CDP)的影喻。此外，新抗痙攣劑普瑞巴林(其也被研發(fā)用于全身焦慮障礙)用作其他參考化合物。材料和方法在本研究中使用來自Taconic實驗室(Germantown，NY)的成年雄性129SVEV小鼠(8周齡)。小鼠寄養(yǎng)在具有過濾頂?shù)臉?biāo)準(zhǔn)聚碳酸酯籠里。每籠寄養(yǎng)4只，并且除非另有說明在研究期間隨意取食和飲水。在研究開始前，檢查動物以確保足夠健康和適合；測試前所述動物接受為期兩天的處理，以使與測試相關(guān)的非特異性應(yīng)激最小化。維持小鼠在12/12光/暗周期中，光從上午6點開始。室溫維持在20和23X:之間，相對濕度維持在30%和70%之間。將利眠寧(CDP10mg/kg;批號94H1023,Sigma)溶于無菌水中。拉科酰胺(批號WE11837(537.1008，SIFA))和普瑞巴林(批號HS3730)溶于鹽水中。所有的藥物在測試前60分鐘i.p.施用。所述測試涉及在同一動物中重復(fù)的兩次直腸溫度的測量，每次間隔IO分鐘。在測試前一天，在預(yù)定光熄滅前一個小時將小鼠帶到實驗室并單獨寄養(yǎng)過夜，可隨意取食和飲水。在實驗的早晨，首先用鹽水、CDP(10mg/kg)或拉科酰胺(3、10或30mg/kg)注射動物。注射后一小時，使每個動物離開寄養(yǎng)的籠中，并保持仰臥的姿勢，通過慢慢將直腸探針插入到動物的直腸約0.5cm的長度來測量直腸溫度。直腸探針與溫度讀數(shù)準(zhǔn)確度為0.1X:的PhysiTemp數(shù)字溫度計(FisherScientific)相連。探針保持在動物中約5秒，或直至體溫達(dá)到穩(wěn)定。記錄該溫度為基準(zhǔn)直腸溫度(T1)。直接將動物放回所居住的籠中，并在10分鐘間隔后以測量T1相同的程序獲得第二個直腸溫度(T2)。在完成兩次直腸溫度測量后，將動物返回到寄居的籠中然后返回到群居的房間。在每次插入之前，用酒精棉清潔直腸探針并用無菌K-Y膠潤滑。所有的SIH研究在上午8:00-11:OO進(jìn)行。使用單因素方差分析(AN0VA)然后用FisherPLSD事后分析來分析所有數(shù)據(jù)。從最終分析中除去大于和小于平均值兩個標(biāo)準(zhǔn)偏差的異常值。53結(jié)果單因素方差分析發(fā)現(xiàn)顯著的治療效果。FisherPLSD事后分析顯示與鹽水處理的小鼠相比，參考化合物CDP(10mg/kg)顯著降低小鼠溫度(圖2)。類似地，與鹽水相比，3和10mg/kg劑量的拉科酰胺顯著削弱SIH(下圖)。發(fā)現(xiàn)普瑞巴林或拉科酰胺(30mg/kg)對SIH均沒有顯著影響。結(jié)論拉科酰胺在應(yīng)激-誘導(dǎo)焦慮的動物模型是有效的。因此，本發(fā)明的化合物，尤其是拉科酰胺，適合于預(yù)防、緩解、或/和治療過度興奮相關(guān)疾病，例如焦慮或/和應(yīng)激。實施例3本研究的焦點是分析拉科酰胺在作為興奮性毒性損傷模型的接觸谷氨酸(Glut)后的大鼠海馬趾切片培養(yǎng)物中的潛在神經(jīng)保護(hù)作用。在損傷前2小時施用拉科酰胺并直到損傷后24小時實驗結(jié)束時。通過碘化丙啶(PI)吸收(在CA1-CA3區(qū)中神經(jīng)元細(xì)胞死亡)和乳酸脫氫酶(LDH)釋放(在整個切片中細(xì)胞死亡)進(jìn)行壞死細(xì)胞死亡的定量分析。拉科酰胺顯示Glut后對壞死細(xì)胞死亡的保護(hù)作用。由于在本研究中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)保護(hù)作用，推測拉科酰胺在治療與興奮性毒性損傷相關(guān)的障礙中是有效的。實驗方法模型系統(tǒng)器官型海馬切片培養(yǎng)物(OHC)。器官型切片培養(yǎng)物，其中海馬切片培養(yǎng)物表示保持不同細(xì)胞類型并維持復(fù)雜的三維神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)的體外模型。由于OHC和體外系統(tǒng)的易接近性/速度和體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的各個組織保持的3-D結(jié)構(gòu)，它們代表一種用于快速評價化合物對CNS中細(xì)胞增殖/分化影響的優(yōu)秀模型。OHC大大降低了實驗動物的數(shù)量和所需的時間。此外，它們非常適合檢測代謝相關(guān)作用，藥物-毒性機(jī)制且甚至適合于評估對總體功能的影響。損傷模型根據(jù)St訂ppini等人(1991，JNeurosciMethods,37(2):173工82)54制備7-8-周0HC間期培養(yǎng)物，從年輕動物(大鼠；出生后7-9天)獲得0HC(40(VM切片厚度)；前兩天將培養(yǎng)物維持在補(bǔ)充有25%馬血清的培養(yǎng)基中以有利于恢復(fù)。之后，在整個實驗中使用無血清(Neurobasal)培養(yǎng)基。因為排除了血清成分的不需要的影響，無血清培養(yǎng)物更適合外來施加因素的分析。在第11天，用2.5PI培育培養(yǎng)物12個小時，然后進(jìn)行預(yù)選以確定在實驗中只使用高質(zhì)量切片(無PI吸收，無解剖損害)。在第12天后，在損傷前兩個小時用拉科酰胺(1，10，和100nM)、媒介物對照(DMS0)和參考物質(zhì)處理0HC。損傷發(fā)作后24小時分析培養(yǎng)物。在神經(jīng)損傷前兩個小時直至神經(jīng)損傷后24小時，將0HC連續(xù)接觸拉科酰胺。因此，拉科酰胺在所有的測試階段過程中都存在。谷氨酸通過作用于所有的谷氨酸受體亞型(kainate、NMDA和AMPA受體)來誘導(dǎo)興奮毒性(壞死和凋亡)細(xì)胞死亡。用拉科酰胺或兩個神經(jīng)保護(hù)參考物質(zhì)之一(NMDA拮抗劑MK-801(10pM)或Na-通道阻斷劑TTX(1|aM))處理0HC。兩個小時后，通過施用15mM谷氨酸持續(xù)24小時來對0HC進(jìn)行興奮性毒性損傷。損傷的定量分析PI-吸收(壞死)-評估神經(jīng)元損傷。在各個損傷后"小時，培養(yǎng)物用碘化丙啶(PI)染色2個小時(PI吸收/摻入作為細(xì)胞退化的標(biāo)記)。半自動化的獲得熒光圖《象(Nikonmotorizedstage;LUCIA軟件)和通過密度計量學(xué)來分析以定量壞死細(xì)胞死亡(LUCIA圖像分析軟件)。只在CA區(qū)域(CA1-CA2-CA3)中分析損傷從而表示神經(jīng)元損傷。證實PI染色不適合于AD中的可靠的細(xì)胞死亡分析。為了合并各個實驗的數(shù)據(jù)，各個實驗的各個損傷的光密度平均值設(shè)定為1009/。破壞。所有其他數(shù)據(jù)以%損傷破壞給出。LDH釋放(壞死)-評估總的細(xì)胞死亡。從與PI吸收研究相同的培養(yǎng)物中獲得用于該分析的培養(yǎng)基樣品。損傷后24小時，收集來自細(xì)胞培養(yǎng)基的等分試樣(2-3個切片共享一個孔)，冷凍并保持在4<€。使用CytoTox96(PromegaCorp)細(xì)胞毒性比色測定法進(jìn)行LDH活性的隨后樣品分析。測量在Magellan平板讀數(shù)儀(492nmvs.620nm)上進(jìn)行。該試驗檢測從所有受損細(xì)胞中釋放的LDH，因此代表在切片培養(yǎng)物中總的細(xì)胞死亡的評估。為了合并來自單個實驗的數(shù)據(jù)，設(shè)定單個實驗各個損傷的平均值為100%破壞。所有其他數(shù)據(jù)以％損傷破壞表示。實驗設(shè)備和分析范圍。在體外第12天只選擇高質(zhì)量的切片并在損傷發(fā)作前2小時用拉科酰胺(1、IO和IOOjjM)處理。在損傷發(fā)作前2小時直至損傷發(fā)作后24小時拉科酰胺一直存在。損傷后24小時結(jié)束測試，并將培養(yǎng)物用于分析l)獲得用于LDH釋放測量的培養(yǎng)基樣品。2)在培養(yǎng)物中分析PI吸收。通過CA1和CA3區(qū)域中PI吸收的光密度定量來評估神經(jīng)元損傷。在所有圖中，誤差范圍表示標(biāo)準(zhǔn)偏差。通過單因素方差分析然后通過Tukey成對多重比較事后測試來分析數(shù)據(jù)。統(tǒng)計學(xué)顯著#皮定義為*p<0.05、**p<0.01或***p<0.001。結(jié)果在谷氨酸(Glut)損傷后拉科酰胺的影響神經(jīng)元損傷。如通過光密度PI吸收分析所評估的，在Glut后24小時，拉科酰胺在所有的CA子域(由CA1，CA2,CA3組合)內(nèi)對神經(jīng)元損傷具有統(tǒng)計學(xué)顯著的影響(圖3)。這對所測試的三個濃度的拉科酰胺來i兌都是正確的(p<0.01SIvs.Glut;p<0.001S2和S3vs.Glut)。參考物質(zhì)MK-801(1(^M)對Glut-誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷具有顯著的保護(hù)作用(對MK-801vs.Glut,p<0.001)。第二個參考物質(zhì)河豚毒素(ljnMTTX)也顯示Glut后的神經(jīng)保護(hù)作用(p〈0.01;TTXvs.Glut)。拉科酰胺介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)程度與TTX類似但比MK-801小?？倱p傷如通過LDH釋放的色度測量所評估的，Glut后24小時，拉科酰胺對總損傷具有統(tǒng)計學(xué)顯著作用(圖4)。這對所測量的三個濃度的拉科酰胺來i兌都是正確的(p<0.01S1和S3vs.Glut;p<0.001S2vs.Glut)。參考物質(zhì)MK-801(lOyM)對Glut-誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷具有顯著的保護(hù)作用(對MK-801vs.Glut,p<0.001)。第二參考物質(zhì)河豚毒素(IjjMTTX)也顯示Glut后的神經(jīng)保護(hù)作用(p<0.01;TTXvs.Glut)。拉科酰胺介導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)程度與TTX和MK-801類似。討論和結(jié)論設(shè)計所述研究來研究在體外神經(jīng)損傷后，拉科酰胺的電位保護(hù)作用。在終點時，使用兩個不同的讀數(shù)通過光密度PI吸收分析定量在CA區(qū)域中具體的神經(jīng)元壞死損傷并通過測量整個切片的LDH釋放來評估計整體細(xì)胞壞死損傷。高谷氨酸水平(Glut)引起大量的神經(jīng)元壞死細(xì)胞死亡(CA1受的影響比CA3大)。施用NMDA拮抗劑MK-801降低約80%的神經(jīng)元損傷并降低約50%的總損傷。這表明MK-801對神經(jīng)元提供的保護(hù)但對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不提供保護(hù)。所述Na-通道阻斷劑TTX提供約50%的神經(jīng)元損傷下降和約20-40%的總損傷下降。拉科酰胺顯示在Glut后對神經(jīng)元(CA1和CA3)和總損傷具有顯著的保護(hù)作用。拉科酰胺顯著降低了約40-50%的Glut-誘導(dǎo)的神經(jīng)壞死和約30-40%的總損傷。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，拉科酰胺似乎在興奮性毒性損傷的模型(Glut)中具有抗壞死作用。因此，本發(fā)明的化合物，尤其是拉科酰胺，可能適用于神經(jīng)保護(hù)性預(yù)防、緩解或/和治療，尤其是神經(jīng)變性疾病或/和精神病。實施例4拉科酰胺-誘導(dǎo)的慢失活電壓曲線變化為更高的超極化膜電位(參見圖1B)和/或在不同細(xì)胞系統(tǒng)中觀察到慢失活鈉通道的分?jǐn)?shù)增加。圖5A顯示在表達(dá)大鼠II型鈉通道cc亞基(Na丄2)的爪蟾卵母細(xì)胞中，在IOOnM拉科酰胺的存在下，電壓曲線明顯變化。在大鼠后跟神經(jīng)節(jié)中，100pM拉科酰胺顯著地增加了TTX-抗性鈉電流的慢失活(圖5B)。雖然拉科酰胺(100jiM)顯著增加了由10秒去極化脈沖而緩慢失活的鈉通道的分?jǐn)?shù)，但通道恢復(fù)的半衰期(t)沒有被顯著改變(圖5C)。5權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的藥物組合物中的用途，式(I)其中R為氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，且R是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；R1為氫或烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基，且各自是未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代；和R2和R3獨立地為氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、芳基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、或Z-Y，其中R2和R3可以是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；和其中R2和R3中的雜環(huán)是呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嗎啉基、苯并噁唑基、四氫呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氫吲哚基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、環(huán)氧基、吖丙啶、氧雜環(huán)丁基、吖丁啶基，或當(dāng)雜環(huán)中存在N時，其N-氧化物；Z為O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化學(xué)鍵；Y為氫、烷基、芳基、芳基烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基，且Y可以是未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代，其中雜環(huán)基與在R2或R3中的意義相同，并且如果當(dāng)Y為鹵素時，Z為化學(xué)鍵，或ZY一起為NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7或N+R5R6R7、或R′6為氫、烷基、鏈烯基或炔基，其可以是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；R4、R5和R6獨立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、鏈烯基、或炔基，其中R4、R5和R6可以獨立地未被取代或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；R7為R6、COOR8或COR8，其中R7可以是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；R8為氫、烷基或芳基烷基，且所述芳基或烷基可以是未取代的或被至少一個吸電子基團(tuán)或/和至少一個供電子基團(tuán)取代；和n為1-4；且a為1-3。2.權(quán)利要求l的用途，其中所述過度興奮相關(guān)疾病是與過度興奮組織相關(guān)的疾病。3.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述疾病是離子通道功能障礙相關(guān)疾病。4.權(quán)利要求3的用途，其中所述離子通道為電壓門控離子通道或配體門控離子通道。5.權(quán)利要求4的用途，其中所述電壓門控離子通道選自電壓門控鈉通道、電壓門控釣通道、電壓門控鉀通道、和電壓門控氯通道，或/和所述配體門控離子通道選自煙堿乙酰膽堿受體、蘭尼堿受體、環(huán)核苷酸門控受體、ATP-受體、GABA-A受體、谷氨酸-NMDA受體、甘氨酸-受體、5-HT3-受體和pH敏感通道。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5中任一項的用途，其中所述疾病為離子信道疾病。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6中任一項的用途，其中所述疾病是肌肉障礙。8.權(quán)利要求7的用途，其中所述疾病是骨骼肌障礙或/和運動障礙。9.權(quán)利要求8的用途，其中所述疾病為運動障礙。10.權(quán)利要求8的用途，其中所述骨骼肌或/和運動障礙選自肌強(qiáng)直和癱瘓。11.權(quán)利要求10的用途，其中所述障礙選自遺傳性肌強(qiáng)直和周期性癱瘓。12.權(quán)利要求10或11的用途，其中所述障礙選自先天性副肌強(qiáng)直、鉀惡化肌強(qiáng)直、肌強(qiáng)直波動、永久性肌強(qiáng)直、乙酰唑胺應(yīng)答性肌強(qiáng)直、高鉀血性周期性癱瘓、血鉀量正常的癱瘓、突發(fā)性張力障礙、莫旺綜合征和伊薩克綜合征。13.權(quán)利要求8的用途，其中所述骨骼肌或/和運動障礙選自共濟(jì)失調(diào)。14.權(quán)利要求13的用途，其中所述共濟(jì)失調(diào)選自間歇性共濟(jì)失調(diào)2、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)6和間歇性共濟(jì)失調(diào)。15.權(quán)利要求8的用途，其中所述骨骼肌或/和運動障礙選自肌強(qiáng)直。16.權(quán)利要求15的用途，其中所述肌強(qiáng)直選自Thomsen肌強(qiáng)直、Becker肌強(qiáng)直、先天性肌強(qiáng)直、全身性肌強(qiáng)直、levior肌強(qiáng)直。17.權(quán)利要求8的用途，其中所述骨骼肌或/和運動障礙是選自肌纖維顫搐和低血鉀周期性癱瘓l的肌無力。18.權(quán)利要求7的用途，其中所述肌肉障礙是選自下述的心律不齊長QT綜合征3、長QT綜合征5、Jervell-和Lange-Nielsen綜合征、誘導(dǎo)性長QT綜合征、長QT綜合征1和長QT綜合征2。19.權(quán)利要求l-6中任一項的用途，其中所述疾病是選自下述的癲癇錄合拄全身性癲癇伴熱性驚厥疊加癥(GEFS+》:v嬰兒重癥肌陣攣癲癇(SMEI)、良性家族性新生兒發(fā)作(BNIFS)、伴有全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作的兒童頑固性癲癇癥(ICEGTC)、嬰兒痙攣癥(West綜合征)、與CACNB4功能障礙相關(guān)的全身性癲癇癥、良性家族性新生兒驚厥1、良性家族性新生兒驚厥2和夜間額葉癲癇癥。20.權(quán)利要求l-6中任一項的用途，其中所述疾病是選自紅斑性肢痛病和家族性直腸疼痛的疼痛性綜合征。21.權(quán)利要求l-6中任一項的用途，其中所述疾病選自顯性耳聾，惡性高熱5、惡性高熱1、多囊腎病1、Dent病、巴特綜合征、中央軸空障礙和與CACNAU相關(guān)的大腦皮層過度興奮。22.權(quán)利要求l-6中任一項的用途，其中所述疾病選自焦慮、應(yīng)激、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫性障礙和外周神經(jīng)過度興奮綜合征。23.權(quán)利要求l-6中任一項的用途，其中所述過度興奮相關(guān)疾病是與神經(jīng)元損傷或/和神經(jīng)變性相關(guān)的病癥。24.權(quán)利要求23的用途，其中所述過度興奮相關(guān)疾病是由神經(jīng)變性疾病或/和精神病引起的病癥。25.權(quán)利要求24的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病或/和精神病選自阿爾茨海默病、帕金森病、雙向精神障礙和精神分裂癥。26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中R2和1之一為氫。27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中n為l。28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中R為芳基烷基，特別是千基，其中R為未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代。29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中Ri為未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的烷基。30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中R2和R3獨立地為氫、烷基、烷氧基或芳基烷基，其是未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代，尤其是烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或ZY;其中Z為0、NIU或PR4;和Y為氫或烷基；或其中R4、Rs和117如權(quán)利要求1中所定義。31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述至少一個吸電子或/和至少一個供電子基團(tuán)獨立地選自卣素、烷基、鏈烯基、炔基、硝基、羧基、甲?；Ⅳ然０被?、芳基、季銨、卣代烷基、芳基烷?；⒘u基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷》?；?、烷基巰基和二^危化物。32.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中在R2或/和R3中至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)獨立地為羥基或烷氧基。33.根據(jù)權(quán)利要求l-32中任一項的用途，其中所述化合物具有通<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中Ar為未取代的或被至少一個供電子基團(tuán)或/和至少一個吸電子基團(tuán)取代的芳基；K為烷基，且R3如權(quán)利要求l、26、30或32所定義的。34.根據(jù)權(quán)利要求33的用途，其中R3為-CHfQ，其中Q為烷氧基。35.根據(jù)權(quán)利要求33或34的用途，其中Ri為甲基。36.根據(jù)權(quán)利要求33-35中任一項的用途，其中Ar為未取代的或優(yōu)選被至少一個卣素，更優(yōu)選地被至少一個氟取代的苯基。37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中Ar為未取代的苯基。38.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中所述化合物為(R)-2-乙酰氨基-N-千基-3-甲氧基-丙酰胺；(R)-2-乙酰氨基-N-節(jié)基-3-乙氧基-丙酰胺；O-甲基-N-乙酰基-D-絲氨酸-m-氟苯曱酰胺；或0-曱基-N-乙酰基-D-絲氨酸-p-氟苯甲酰胺。39.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項的用途，其中所述化合物具有通Rs為一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自氫、卣素、烷基、鏈烯基、炔基、硝基、羧基、曱酰基、羧基酰氨基、芳基、季銨鹽、鹵代烷基、芳基烷酰基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巰基、烷硫基、烷基巰基和二硫化物；R3選自氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、N-烷氧基-N-烷基氨基、N-烷氧氨基和N-烷氧羰基；且Id為烷基。40.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其中R9為氫或氟、乙氧基甲基和/或Ri為曱基。41.根據(jù)權(quán)利要求39或40的用途，其中R3選自烷氧基烷基，特別是甲氧基甲基和甲氧基乙基；烷基，特別是曱基和乙基；-NH-0-CH3;-N(CH3)-0-CH"-NH(C(0)-0-CH3);芳基，特別是苯基；和雜環(huán)基，特別是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喁唑基和噻吩基。42.根據(jù)權(quán)利要求39-41中任一項的用途，其中所述化合物為N-乙?；?D-苯基甘氨酸苯曱酰胺，D-l，2-(N，0-二甲基幾氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺，或D-l，2-(0-甲基羥氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯曱酰胺。43.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述化合物為R構(gòu)型。44.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中所述化合物基本上為對映異構(gòu)式(III)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(III)其中:體純。45.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于化合物的劑量為至少IOOmg/天、優(yōu)選至少200mg/天、更優(yōu)選地至少300mg/天、仍更優(yōu)選地至少400mg/天和最優(yōu)選地至少600mg/天的治療。46.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于化合物的劑量為最多6g/天、更優(yōu)選地最多l(xiāng)g/天、仍更優(yōu)選地最多800mg/天和最優(yōu)選地最多600mg/天的治療。47.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于劑量為至少400mg/天和優(yōu)選600mg/天或800mg/天的治療。48.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于給藥，所述給藥導(dǎo)致血漿濃度為O.1-15ijg/ml(波谷)和5-30pg/ml(波峰)，計算作為多個被治療受試者的平均值。49.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于口服、直腸或靜脈施用，優(yōu)選靜脈施用。50.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中所述藥物組合物包含(a)至少一種如權(quán)利要求l和26-44中任一項定義的式(1)、(11)、或/和(in)的化合物，優(yōu)選拉科酰胺，和(b)至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的其他活性劑。51.根據(jù)權(quán)利要求50的用途，其中所述化合物(a)和(b)以單一劑型存在。52.根據(jù)權(quán)利要求50的用途，其中所述化合物(a)和(b)以獨立劑型存在。53.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于哺乳動物施用。54.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于人施用。55.藥物組合物，包含(a)至少一種如權(quán)利要求1和26-44中任一項定義的式(1)、(11)、或/和(III)的化合物，優(yōu)選拉科酰胺，和(b)至少一種預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的其他活性劑。56.預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的方法，包括給需要其的受試者施用至少一種如權(quán)利要求l和26-44中任一項定義的化合物，尤其是拉科酰胺。57，預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的方法，包括給需要其的受試者共同施用至少一種如權(quán)利要求l和26-44中任一項定義的化合物，尤其是拉科酰胺，和用于預(yù)防、緩解或/和治療過度興奮相關(guān)疾病的其他活性劑。58.根據(jù)權(quán)利要求56或57的方法，其中所述施用通過口服、注射(例如，靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi))或直腸(例如，栓劑、明膠、液體等)，優(yōu)選通過靜脈注射。59.如權(quán)利要求l和26-44中任一項定義的化合物在制備用于預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的藥物組合物中的用途。60.權(quán)利要求59的用途，其中所述疾病選自如權(quán)利要求3-25中任一項定義的疾病。61.根據(jù)權(quán)利要求59或60的用途，其中所述藥物組合物包含(a)至少一種如權(quán)利要求l和26-44中任一項定義的式(1)、(11)、或/和(III)的化合物，優(yōu)選拉科酰胺，和(b)至少一種預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的其他活性劑。62.根據(jù)權(quán)利要求59-61中任一項的用途，其中化合物(a)和(b)以單一劑型存在。63.根據(jù)權(quán)利要求59-62中任一項的用途，其中所述化合物(a)和(b)以獨立的劑型存在。64.根據(jù)權(quán)利要求59-63中任一項的用途，其中制備所述藥物組合物用于哺乳動物施用。65.根據(jù)權(quán)利要求64的用途，其中制備所述藥物組合物用于人施用。66.藥物組合物，包含(a)至少一種如權(quán)利要求l和26-44中任一項定義的式(1)、(11)、或/和(III)的化合物，優(yōu)選拉科酰胺，和(b)至少一種用于預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的其他活性劑。67.預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的方法，包括給需要其的受試者施用至少一種如權(quán)利要求l和26-44中任一項定義的化合物，尤其是拉科酰胺。68.預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的方法，包括給需要其的受試者共同施用至少一種如權(quán)利要求l和26-44中任一項定義的化合物，尤其是拉科酰胺，和用于治療預(yù)防、緩解或/和治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病的其他活性劑。全文摘要本發(fā)明涉及一類肽化合物在治療過度興奮相關(guān)的疾病中的用途。本發(fā)明還涉及一類肽化合物在治療離子通道功能障礙相關(guān)疾病中的用途。文檔編號A61K45/06GK101489591SQ200780024517公開日2009年7月22日申請日期2007年6月29日優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日發(fā)明者B·拜羅伊特爾,C·希爾斯,T·斯多爾申請人:舒沃茨藥物股份公司