專利名稱：：用于治療炎癥性肺部疾病的HMG-CoA還原酶抑制劑與磷酸二酯酶4抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療目的的特定已知治療化合物的組合。在根據(jù)本發(fā)明的組合中使用的物質(zhì)是來(lái)自磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑類別的已知活性劑與來(lái)自HMG-CoA還原酶抑制劑類別的活性劑。
背景技術(shù)：
：他汀類藥物被廣泛地用作降膽固醇治療劑。它們通過(guò)3-羥基-3-曱基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的竟?fàn)幮砸种苼?lái)降低膽固醇水平，3-羥基-3-曱基戊二酰輔酶A(MG-CoA)還原酶是調(diào)節(jié)膽固醇合成的關(guān)鍵酶。他汀類藥物的降低膽固醇作用也是由于細(xì)胞內(nèi)膽固醇消耗和低密度脂蛋白(LDL)受體增強(qiáng)的表達(dá)所導(dǎo)致的細(xì)胞對(duì)膽固醇吸收的增力口。但是，他汀類藥物除了其降脂作用之外還具有其它的性質(zhì)。這些非降脂性質(zhì)涉及對(duì)包括膽固醇前體曱羥戊酸的類異戊二烯途徑的抑制，膽固醇前體甲羥戊酸是對(duì)多種蛋白質(zhì)產(chǎn)生異戊烯化作用導(dǎo)致功能變化所需的前體[DrugsofToday;2004;40:975-990]。舉例而言，辛伐他汀通過(guò)人內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的櫳牛兒基雜牛兒基類異戊二烯途徑調(diào)節(jié)趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)[VeUlardNR等人，辛伐他汀通過(guò)人內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)的櫳牛兒基維牛兒基類異戊二烯途徑調(diào)節(jié)趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)(Simvastatinmodulateschemokineandchemokinereceptorexpressionbygemnylgeranylisoprenoidpathwayinhumanendothelialcellsandmacrophages);Atherosclerosis;2005年11月28日；Epubaheadofprint]。他汀類藥物也具有導(dǎo)致炎癥下調(diào)的抗氧化劑的潛在作用[DrugsofToday;2004;40:975-990]。近來(lái)的研究數(shù)據(jù)表明他汀類藥物抑制由干擾素-Y(IFN-Y)對(duì)主要組織相容性(MHC)類別II表達(dá)的誘導(dǎo)，導(dǎo)致MHCII-介導(dǎo)的T細(xì)胞活化的抑制。而且，他汀類藥物抑制單核細(xì)胞上特定表面細(xì)胞受體、粘附分子的表達(dá)以及整合素依賴的白細(xì)胞粘附[TimelyTopMedCardiovascDis;2005;9:E3]。在體外試驗(yàn)中，他汀類藥物通過(guò)降低人血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)中IL-6、IL-8和MCP-1合成而具有對(duì)炎癥的額外作用[CardiovasRes;2003;59:755-66]。辛伐他汀抑制生長(zhǎng)因子表達(dá)并調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞中的致纖維性標(biāo)記[AmJRespirCellMolBiol.2005;32:290-300]。而且，他汀類藥物增加氧化氮的生物利用度。西立伐他汀增加eNOS表達(dá)，一種人內(nèi)皮細(xì)胞中的NO釋放[JPhysiolPharmacol.2002;53:585-95〗。在體內(nèi)試驗(yàn)中，在如哮喘和COPD的炎癥呼吸道疾病的許多模型中，他汀類藥物發(fā)揮抗炎癥作用。在小鼠中變應(yīng)原激發(fā)后，辛伐他汀展示出抑制肺炎癥細(xì)胞積聚和IL-4和IL-5到肺泡腔內(nèi)的釋放[JImmunol.2004;172:2903-8]。辛伐他汀抑制在大鼠肺中抽煙誘導(dǎo)的肺氣腫和肺動(dòng)脈高壓[AmJRespirCritCareMed.2005;172:987-93]?？傮w上他汀類藥物具有對(duì)炎癥的抑制性質(zhì)和對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。在國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/48626(華盛頓大學(xué)(UniversityofWashington))中，描述了HMG-CoA還原酶抑制劑的氣溶膠組合物，其用于抑制與肺病(諸如哮喘、間質(zhì)性肺炎、肺氣腫、慢性支氣管炎、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)以及嚢性纖維化)相關(guān)聯(lián)的炎癥。在EP1275388(Takeda)中，描述了若干種他汀類藥物適用于治療TNFoc關(guān)聯(lián)的疾病，諸如炎癥疾病，包括哞喘和COPD。在US20050119330中，描述了使用HMG-CoA還原酶抑制劑來(lái)治療肺增殖性血管障礙，諸如，肺動(dòng)脈高壓和肺纖維化。迫切需要改進(jìn)對(duì)如哮喘和COPD的炎癥性肺病疾病的治療。這些炎癥疾病的特征在于多因子病理。涉及多種炎癥介質(zhì)以及各種細(xì)胞類型。因此，在對(duì)于(例如)哮喘和COPD治療的醫(yī)療實(shí)踐中，單個(gè)介質(zhì)或細(xì)胞類型的靶向不能得到令人滿意的結(jié)果。對(duì)于哮喘和COPD,目前使用組合療法，但在許多情形中，僅取得了有限的成功，尤其是在COPD的治療中。環(huán)核苦酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，特別是4型抑制劑(PDE4),適用于治療多種變應(yīng)性和炎癥疾病，例如呼吸道疾病，諸如嗜喘和l曼性阻塞性疾病。HMG-CoA還原酶抑制劑，以不同于PDE4抑制劑的途徑，也適用于治療炎癥疾病。有望提供可利用PDE4抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的不同治療途徑的組合和治療方法來(lái)更有效地治療炎癥疾病，特別是治療哮喘和COPD。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)發(fā)現(xiàn)PDE4抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合使用增強(qiáng)任一種組分單獨(dú)的抗炎癥作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種藥用組合物，其包含一種藥用制劑，該藥用制劑包括一定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中第一量和第二量一起構(gòu)成(comprise)用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量，以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。提供上述藥用組合物用于PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥且因此被提供為單制劑?；蛘?，PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽可被提供為單獨(dú)制劑，其中，這些制劑中的至少一個(gè)制劑包含PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽且至少一個(gè)制劑包含HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。因此，還提供包含下列組分的組合產(chǎn)品(A)—定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(B)—定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中該第一量和第二量一起構(gòu)成用于炎癥肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量，且其中組分(A)和(B)中的每一個(gè)與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料混合在一起配制.。一種包含下列組分的藥盒(A)藥用制劑，其包括一定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學(xué)上可接受的輔料；(B)藥用制劑，包括一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學(xué)上可接受的輔料；其中第一量和第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量。療，炎癥性肺部疾病為諸如譯喘、COPD、硬化癥、肺泡炎、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化以及肺動(dòng)脈高壓。因此，本發(fā)明的另外的方面為PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合用作藥劑。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療。如在前面的l殳落中所描述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒用作藥劑。如在前面的^殳落中所描述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的藥劑，特別是用于制造根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的用途。本發(fā)明的另一方面是PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的可序貫或單獨(dú)合并給藥的藥劑，特別是根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的用途。本發(fā)明的又一方面是對(duì)炎癥性肺部疾病進(jìn)行預(yù)防性或治愈性治療的方法，其包括向有需要的患者給予一種包含藥用制劑的藥用組合物，該藥用制劑包括一定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中第一有效量，以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明的再一方面是用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的方法，其包括向有需要的患者給予包含以下組分的組合產(chǎn)品(A)—定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(B)—定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中該第一量和第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量；其中該組分(A)和組分(B)中的每一個(gè)組分與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料混合在一起配制；且其中組分(A)和組分(B)被同時(shí)給藥、序貫給藥或單獨(dú)給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物可通過(guò)混合第一活性劑與第二活性劑來(lái)制備。在上述混合過(guò)程中，第一活性劑和第二活性劑可a)在第一步驟中如此混合，之后與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料一起加工，且最后，例如，被壓制為片劑或嚢片，或者b)在第一步驟，與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料單獨(dú)地加工以得到各含有兩種活性劑中的僅一種活性劑的顆?；蛲枇?；丸粒或顆?？梢赃m當(dāng)比例混合，被壓制(任選地與附加的藥學(xué)上可接受的輔料一起)以得到(例如)片劑或嚢片，或者可以疏松的形式填充于膠嚢中。因此，在本發(fā)明的再一方面，提供一種制備藥用組合物的方法，11該方法包含混合第一活性劑與第二活性劑，該第一活性劑是PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，該第二活性劑是HMGCoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的同時(shí)給藥可優(yōu)選地通過(guò)向需要炎癥性肺部疾病治療的患者給予一種劑型(諸如單膠嚢、片劑或注射)的根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物而達(dá)成。組合產(chǎn)品以及藥盒的組分(A)和(B)可在炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療過(guò)程中序貫或單獨(dú)給藥。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽的序貫或單獨(dú)給藥可優(yōu)選地通過(guò)向需要炎癥性肺部疾病治療的患者給予(多種)單獨(dú)劑型(諸如以單獨(dú)的膠嚢、片劑或注射劑)的根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)而達(dá)成。才艮據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)也可同時(shí)給藥，例如通過(guò)同時(shí)吞咽含有兩種活性劑的兩種片劑或通過(guò)使用在單獨(dú)容器中含有兩種活性劑但一起遞送兩種活性劑的吸入器系統(tǒng)而達(dá)成。在替代方案中，組分(A)和組分(B)中的一種組分可被配制為片劑或膠嚢而另一種組分可被配制成(例如)通過(guò)注射或吸入給藥。序貫給藥涵蓋根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)給藥之間的較短時(shí)期(例如，在吞咽一個(gè)片劑之后吞咽另一個(gè)片劑所需要的時(shí)間)。單獨(dú)給藥涵蓋根據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的組分(A)和(B)的給藥之間的相對(duì)較短時(shí)期和相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)期。但是，出于本發(fā)明的目的，這種組分中的至少一種組分在另一組分對(duì)^R治療的患者仍然起作用的時(shí)候給予。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，對(duì)被治療的患者所起的作用是協(xié)同作用。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥12盒的形式組合給藥，導(dǎo)致對(duì)炎癥性肺部疾病的有效的預(yù)防性或治愈性治療，且在優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)于任一活性化合物單獨(dú)使用。而且，在特別優(yōu)選實(shí)施方案中，PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)于治療炎癥性肺部疾病展示出協(xié)同療效。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"協(xié)同"是指PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒的形式的組合，對(duì)炎癥性肺部疾病預(yù)防性或治愈性治療的療效比它們個(gè)別作用之和所預(yù)期的療效更強(qiáng)。本發(fā)明的實(shí)施方案的協(xié)同作用涵蓋對(duì)炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的額外的出乎意料的優(yōu)點(diǎn)。這樣的額外的優(yōu)點(diǎn)包括，但不限于，降低該組合的活性化合物中的一或多種化合物的需要?jiǎng)┝?，減小該組合物的活性化合物中的一或多種化合物的副作用，或者致使活性化合物中的一或多種化合物對(duì)需要炎癥性肺部疾病治療的患者更耐受。PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合給藥也可適用于降低所需單獨(dú)劑量的數(shù)目，從而潛在地改善需要炎癥性肺部疾病治療的患者的依從性?？筛鶕?jù)作為COPD標(biāo)志的肺功能的快速衰退來(lái)觀察根據(jù)本發(fā)明的組合的治療作用，也可根據(jù)同樣作為COPD特征的全身性炎癥來(lái)觀察作用。根據(jù)本發(fā)明的該組合的長(zhǎng)期作用是肺功能的保留和推定更少的共病率(基于對(duì)全身性炎癥的作用)。如本文所用的"活性化合物"是指適用于對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)防性或治愈性治療的化合物。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"有效量"是指用于治療炎癥性肺部疾病的治療上的有效量。在組合療法的情況下，術(shù)語(yǔ)"有效量"是指組合的各成員的量之和，其對(duì)于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療而言是治療上有效的。術(shù)語(yǔ)"患者"包括人和其它哺乳動(dòng)物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"患者，，代表人。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"PDE4抑制劑"是指能夠優(yōu)于磷酸二酯酶的其它同工酶減弱磷酸二酯醵的PDE4同工酶的生理作用的活性化合物?？蛇m用于根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品和藥盒中的PDE4抑制劑的非限制性實(shí)例在表1中列出。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，PDE4抑制劑選自羅氟司特(CAS-No.162401-32-3)、羅氟司特氮氧化物(CAS-No.292135-78-5)、西洛司特(CAS誦No.153259-65-5)、AWD誦12-281(CAS-No.257892-33-4)、妥非司特(CAS-No.185954-27-2)、替托司特(CAS-No.145739-56-6)、利米司特(CAS-No.329306-27-6)、L-869298(CAS-No.362718-73-8)、奧格司特(OGLEMILAST)(CAS-No.778576-62-8)、2-(4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a,5,8，8a-四氫-lH-酞嗓-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺(在下文中被稱作化合物A;CAS-No.449760-58-1)以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特的藥學(xué)上可接受的鹽、羅氟司特氮氧化物以及羅氟司特氮氧化物的藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是羅氟司特。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是羅氟司特氮氧化物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是西洛司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，西洛司特的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是西洛司特的鋰鹽、鈉鹽、乙二胺鹽和氨基丁三醇鹽。西洛司特的特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是的西洛司特的鈉鹽。西洛司特的另一特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是西洛司特的鋰鹽。作為西洛司特的水合物的實(shí)例，可提到西洛司特鋰鹽的一水合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是AWD-12-281或其14藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，AWD-12-281的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是AWD-12-281的鈉鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是妥非司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是替托司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是利米司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是L-869298或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是奧格司特或其藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，奧格司特的優(yōu)選的藥學(xué)上可4妾受的鹽是奧格司特的單鈉鹽和二鈉鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，PDE4抑制劑是是化合物A或其藥學(xué)上可接受的鹽。表1INN或研究代碼結(jié)構(gòu)/化學(xué)名稱羅氟司特o^J^jj10人3-(環(huán)丙甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯曱酰胺INN或研究代碼結(jié)構(gòu)/化學(xué)名稱羅氟司特的氮氧化物-羅氟司特-氮-氧化物3-(環(huán)丙曱氧基)-N-(3,5-二氯-l-氧化他啶-4-基)-4-(二氟曱氧基)苯曱酰胺西洛司特H3cz0^j^^產(chǎn)N\~/0順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)斗曱氧苯基]環(huán)己基甲酸AWD-12-281]^-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-化-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺妥非司特sJ9-環(huán)戊基-7-乙基-3-(2-噻吩基)-6,9-二氫-5H-吡唑并[3,4-c][l,2，4]三唑并[4,3-a]吡啶替托司特6-[2-(3,4-二乙氧苯基)-l，3-噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸16<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>關(guān)于PDE4抑制劑羅氟司特、羅氟司特氮氧化物以及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備、合適劑型以及劑量范圍的額外信息可見(jiàn)于下列專利/專利申請(qǐng)WO9501338、WO03070279以及WO2006032676。關(guān)于PDE4抑制劑西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奧格司特、化合物A以及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備、合適劑型和劑量范圍的額外信息可見(jiàn)于下列專利/專利申請(qǐng)W09319749、WO9809946、W09955696、WO9639408、WO9209586、EP0731099、WO0170738、WO04089940以及WO02064584。如本文所用的術(shù)語(yǔ)"HMG-CoA還原酶抑制劑"是指3-羥基-3-曱基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶的竟?fàn)幮砸种苿?，其催化膽固醇生物合成中的早期速率限制步驟，從而降低高脂血癥患者的膽固醇和甘油三酸酯水平?？蛇m用于根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物、組合產(chǎn)品和藥盒中的HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制實(shí)例在表2中列出。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀(CAS-No.75330-75-5)、普伐他汀(CAS-No.081093-37-0)、辛伐他汀(CAS-No.079卯2-63-9)、阿托伐他汀(CAS-No.134523-00-5)、氟伐他汀(093957-54-1)、羅蘇伐他汀(CAS-No.287714-41-4)、匹伐他汀(CAS-No.147511-69-1)、柏伐他汀(CAS-No.132017-01-7)、達(dá)伐他汀(CAS-No.132100-55-1)、格侖伐地汀(CAS-No.122254-45-9)以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是洛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是普伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，普伐他汀的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是普伐他汀的鉀鹽、鋰鹽、鈉鹽和半鈣鹽。普伐他汀的特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是普伐他汀的鈉鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，辛伐他汀的藥學(xué)上可接受的鹽是辛伐他汀的鈉鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，阿托伐他汀的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是阿托伐他汀的鉀鹽、鈉鹽和半鈣鹽。阿托伐他汀的特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是阿托伐他汀的半鈣鹽。作為阿托伐他汀的水合物的實(shí)例可提到阿托伐他汀的半鈣鹽的三水合物和倍半水合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是氟伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，氟伐他汀的藥學(xué)上可接受的鹽是氟伐他汀的鈉鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，羅蘇伐他汀的特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是鉀鹽、鋰鹽、鈉鹽、半鎂鹽和半鈣鹽。羅蘇伐他汀的特別優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是羅蘇伐他汀的半鉤鹽。羅蘇伐他汀的另一特別優(yōu)選的藥學(xué)上的可接受的鹽是羅蘇伐他汀的鈉鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是匹伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，匹伐他汀的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是匹伐他汀的鉀鹽、鈉鹽和半鉤鹽。匹伐他汀的特別優(yōu)選的藥學(xué)上的可接受的鹽是匹伐他汀的半鈣鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是柏伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是達(dá)伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HMG-CoA還原酶抑制劑是格侖伐地汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。表2INN或研究^;馬轉(zhuǎn)構(gòu)/化學(xué)名稱洛伐他汀0，H^\^~。HH/"^H3C,"XTVH、/H、廠丁"T^CH3(1S,3R,7S,8S，8aR)-8-(2-[(2R，4R)-4-羥基-6-氧代四氫-2H-吡喃-2-基]乙基〉-3,7-二曱基-l,2,3,7,8,8a-六氫萘-l-基(2S)-2-甲基丁酸酯普伐他汀00HO、'^H，HHO、|丁，CH3Pi(3S,5R)-3,5-二羥基-7-[(lS,2S,6S,8S,8aR)-6-羥基-2-曱基-8-{[(28>2-曱基丁酰基]氧基}-1,2,6,7,8，8&-六氫萘-1-基]庚酸辛伐他汀0，HHH、ZH3C、f"丁下'CH;j(lR,3S,7R,8R,8aS)-8-(2-[(2R,4R)-4-羥基-6-氧代四氫-2H隱吡喃陽(yáng)2-基]乙基)-3,7-二曱基-l，2，3,7,8,8a-六氫萘-l-基2，2-二曱基丁酸酯20INN或研究代碼結(jié)構(gòu)/化學(xué)名稱阿托伐他汀(3S，5R)-7-[3-(苯胺基羰基)-5-(4-氟苯基)-2-異丙基斗苯基-1&吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸氟伐他汀(3R,5S，6E)-7-[3-(4-氟苯基)-l-異丙基-lH-吲哚-2-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸羅蘇伐他汀^"^"1ohoho上h'義h'義JL々s、As^ch30，1ch3ch3(3R,5R>7-{4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(曱基磺?；?氨基]嘧啶-5-基}-3,5-二羥基庚酸匹伐他汀jj^^loho(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸21INN或研究代碼結(jié)構(gòu)/化學(xué)名稱柏伐他汀H^'OH(3S,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)螺[色烯-2,l'-環(huán)戊烷]-3-基]-3，5-二羥基庚-6-媒酸乙基酯達(dá)伐他汀0H3c>OC^cH3(411，63)-6-{(￡)-2-[2-(4-氟-3-甲基苯基)-4,4,6,6-四曱基環(huán)己-l-烯-l-基]乙烯基}-4-羥基四氫-2H-吡喃-2-酉同格侖伐地汀0H。^\義(4R,6S)-6-KE)-2-[4-(4-氟苯基)-2-異丙基-6-苯基吡啶-3-基〗乙烯基}-4-鋒基四氫-2H-吡喃-2-酮在表2中所列出的HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀是市場(chǎng)上可買到的。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知這些化合物的適當(dāng)制劑和劑量范圍。關(guān)于這些HMG-CoA還原酶抑制劑和其藥學(xué)上可接受的鹽的制備、合適劑型和劑量范圍的額外信息可見(jiàn)于下列專利/專利申請(qǐng)EP022478、DE3122499、EP033538、EP0247633、EP0114027、EP0521471和EP0304063。關(guān)于HMG-CoA還原酶抑制劑柏伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐地汀和其藥學(xué)上可接受的鹽的額外信息可見(jiàn)于下列專利/專利申請(qǐng)EP0380392、WO8905639和EP0307342。涵蓋于術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"內(nèi)的鹽并不限于上文所給出的具體實(shí)例。術(shù)語(yǔ)是指PDE4抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑的無(wú)毒鹽，其大體上通過(guò)使游離堿與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(酸加成鹽)起反應(yīng)或者通過(guò)使游離酸與適當(dāng)有機(jī)或無(wú)機(jī)堿起反應(yīng)來(lái)制備。酸加成鹽包括，但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡萄糖酸鹽、安息香酸鹽、2-(4-輕基苯曱酰基)安息香酸鹽、丁酸鹽、磺基水楊酸鹽、順丁烯二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、曱^酸鹽、曱烷磺鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽以及三氟醋酸鹽。與堿的鹽的實(shí)例包括但不限于鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、4丐鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、甲葡胺鹽以及胍鹽。應(yīng)了解PDE4抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑以及其藥學(xué)上可接受的鹽也可以其可藥學(xué)上可接受的溶劑合物的形式存在且特別地以其藥學(xué)上可接受的水合物的形式存在。根據(jù)本發(fā)明的組合可通過(guò)任何適當(dāng)途徑服用，例如，通過(guò)口服、舌下、口頰、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、局部、透皮、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、直腸、陰道途徑，通過(guò)吸入或通過(guò)吹入。片劑、包衣片劑(糖丸)、丸劑、扁嚢劑、膠嚢(嚢片)、顆粒、溶液、乳液和懸浮液(例如)適于口服。特別地，所述制劑可適于體現(xiàn)為(例如)腸形式、速釋形式、緩釋形式、重復(fù)劑量釋放形式、延時(shí)釋放形式或持續(xù)釋放形式。例如，可通過(guò)對(duì)片劑進(jìn)行包衣、將片劑分成由在不同條件(例如，PH條件)下崩解的層所分隔開的若干隔間或者通過(guò)將活性化合物偶聯(lián)到可生物降解的聚合物來(lái)獲得所述形式。優(yōu)選地通過(guò)使用氣溶膠來(lái)進(jìn)行吸入給藥。氣溶膠為液-氣分散體、固-氣分散體或混合的液/固-氣M體。氣溶膠可通過(guò)氣溶膠產(chǎn)生裝置產(chǎn)生，諸如干粉吸入器(DPI)、壓力計(jì)量劑量吸入器(PMDI)以及霧化器。取決于待服用的活性化合物的類型，氣溶膠產(chǎn)生裝置可含有以粉末、溶液或*體形式的活性化合物。粉末可含有(例如)一或多種以下輔料載體、穩(wěn)定劑和填料。除了溶劑之外，溶液還可含有(例如)一或多種以下輔料拋射劑、增溶劑(共溶劑)、表面活性劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑以及調(diào)味劑。除了分散劑之外，該分散體還可含有(例如)一或多種以下輔料拋射劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、防腐劑以及調(diào)味劑。載體的實(shí)例包括，但不限于，糖類，例如，乳糖和葡萄糖。拋射劑的實(shí)例包括，但不限于，氟代烴，例如，1，1,1，2-四氟乙烷和1,1，1,2,3，3,3-七氟丙烷。氣溶膠粒子(固體、液體或固體/液體粒子)的粒度優(yōu)選地小于100更優(yōu)選地粒度在0.5mhi至10(im的范圍，特別地在2pm至6jim的范圍(D50值，由激光衍射所測(cè)量)。對(duì)于諸如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)和腹膜內(nèi)給藥的胃腸外給藥模式，優(yōu)選地使用溶液(例如，無(wú)菌溶液、等滲溶液)。溶液優(yōu)選地通過(guò)注射或輸注技術(shù)給藥?？梢员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式來(lái)制造包含PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或HMGCoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的輔料的藥用組合物(制劑)，例如，通過(guò)溶解、混合、制粒、制成糖丸、研末、乳化、制成膠嚢、包埋或凍干方法。作為藥學(xué)上可接受的輔料，可使用適用于制備藥用組合物(制劑)的任何已知輔料。輔料實(shí)例包括，但不限于，溶劑、賦形劑、分散劑、乳化劑、增溶劑、凝膠形成劑、軟膏基質(zhì)、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、載體、填料、粘合劑、稠化劑、絡(luò)合劑、崩解劑、緩沖劑、滲透促進(jìn)劑、聚合物、潤(rùn)滑劑、包衣劑、拋射劑、張力調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑和染料。特別地，使用適于所希望的制劑和所希望的給藥方式的類型的輔料。羅氟司特、羅氟司特氮氧化物或者其任一個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽的最優(yōu)選的給藥方式是口服。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，羅氟司特、羅氟司特氮氧化物或者其任一個(gè)的藥學(xué)上可接.受的鹽通過(guò)靜脈內(nèi)輸注或注射給藥。在另一實(shí)施方案中，羅氟司特、羅氟司特氮氧化物或者其任一個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射給藥。也涵蓋其它給藥途徑，包括，例如，鼻內(nèi)和透皮途徑以及通過(guò)吸入。PDE4抑制劑西洛司特、替托司特、利米司特、L-869298、奧格司特和化合物A的優(yōu)選的給藥方式是口月l,而PDE4抑制劑AWD-12-281和妥非司特的優(yōu)選給藥方式是通過(guò)吸入給藥。HMGCoA還原酶抑制劑洛伐他汀、普伐他?。恍练ニ?；阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀和格侖伐地汀的優(yōu)選給藥途徑是口服。用于與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽組合地給予PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的精確劑量和治療方案必然地取決于所用活性化合物的效力和作用持續(xù)時(shí)間、待治療的炎癥性肺部疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及待治療的患者的性別、年齡、體重、總體健康狀況和個(gè)體反應(yīng)以及其它相關(guān)的情況。作為根據(jù)本發(fā)明的組合療法的組成部分，PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以單藥療法慣用的數(shù)量級(jí)來(lái)定劑量，由于相互積極影響和加強(qiáng)的個(gè)別作用，更有可能以范數(shù)(withthenorm)減小PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽組合給藥的各自劑量。沒(méi)有限制意義，PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服曰劑量(對(duì)于成年患者而言)將大體上在大約0.05mg至大約200mg之間的范圍；沒(méi)有限制意義，PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)吸入的給藥劑量大體上在0.05mg至大約100mg的范圍。在3-環(huán)丙曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(羅氟司特)口服的情況下，單藥療法的日劑量(對(duì)于成年患者)在每天50至1000ng的范圍，優(yōu)選地在每天50至500jag的范圍，優(yōu)選地一天給藥一次。在3-環(huán)丙曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡咬-4-基)苯曱酰胺(羅氟司特)靜脈內(nèi)給藥的情況下，單藥療法的日劑量(對(duì)于成年患者)在每天50至500iig的范圍，優(yōu)選地每天150至300pg的范圍。在西洛司特口服的情況下，單藥療法的日劑量(對(duì)于成年患者)可能在每天10至40mg的范圍，優(yōu)選地在每天20至30mg的范圍，優(yōu)選地每天給藥兩次。在AWD-12-281吸入給藥的情況下，單藥療法的日劑量(對(duì)于成年患者)可能在每天500至2000jig的范圍。在利米司特口服的情況下，單藥療法的日劑量(對(duì)于成年患者)可能在每天l至10mg的范圍。在奧格司特口服的情況下，單藥療法的日劑量(對(duì)于成年患者)可能在每天l至10mg的范圍。在化合物A口服的情況下，單藥療法的日劑量(對(duì)于成年患者)可能在每天一次1至10mg的范圍，優(yōu)選地每天一次0.1至2mg。HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服日劑量(對(duì)于成年患者)大體上在0.01mg至大約200mg，優(yōu)選地10至80mg,更優(yōu)選地5至40mg的范圍；對(duì)于吸入給藥，0.001mg至25mg的劑量范圍是優(yōu)選的，更為優(yōu)選的是O.l至25mg的劑量。表3:優(yōu)選組合<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)例編號(hào)組合6羅氟司特氮氧化物普伐他汀鈉7羅氟司特辛伐他汀8羅氟司特氮氧化物辛伐他汀9羅氟司特阿托伐他汀10羅氟司特氮氧化物阿托伐他汀11羅氟司特阿托伐他汀半鉤倍半水合物12羅氟司特氮氧化物阿托伐他汀半鉤倍半水合物13羅氟司特氟伐他汀14羅氟司特氮氧化物氟伐他汀15羅氟司特氟伐他汀鈉16羅氟司特氮氧化物氟伐他汀鈉17羅氟司特羅蘇伐他汀18羅氟司特氮氧化物羅蘇伐他汀19羅氟司特羅蘇伐他汀半4丐20羅氟司特氮氧化物羅蘇伐他汀半4丐21羅氟司特羅蘇^U也汀鈉22羅氟司特氮氧化物羅蘇伐他汀鈉23羅氟司特匹伐他汀24羅氟司特氮氧化物匹4戈他汀25羅氟司特匹伐他汀半4丐26羅氟司特氮氧化物匹伐他汀半鉤27羅氟司特柏伐他汀28羅氟司特氮氧化物柏伐他汀29羅氟司特達(dá)伐他汀30羅氟司特氮氧化物達(dá)伐他汀31羅氟司特格侖伐地汀32羅氟司特氮氧化物格侖伐地汀33西洛司特洛伐他汀34西洛司特普伐他汀35西洛司特普伐他汀鈉36西洛司特辛伐他汀實(shí)例編號(hào)組合'..37西洛司特阿托伐他汀38西洛司特阿托伐他汀半鋦倍半水合物39西洛司特氟伐他汀40西洛司特氟伐他汀鈉41西洛司特羅蘇伐他汀42西洛司特羅蘇伐他汀半鈣43西洛司特羅蘇伐他汀鈉44西洛司特匹伐他汀45西洛司特匹伐他汀半4丐46西洛司特柏伐他汀47西洛司特達(dá)伐他汀48西洛司特格侖伐地汀49AWD-12-281洛伐他汀50AWD-12-281普伐他汀51AWD-12-281普伐他汀鈉52AWD-12-281辛伐他汀53AWD-12-281阿托伐他汀54AWD-12-281阿托伐他汀半釣倍半7jC合物55AWD-12-281氟伐他汀56AWD-12-281氟伐他汀鈉57AWD-12-281羅蘇伐他汀58AWD-12-281羅蘇伐他汀半鈣59AWD-12-281羅蘇伐他汀鈉60AWD-12-281匹4戈他汀61AWD-12-281匹伐他汀半4丐62AWD-12-281柏伐他汀63AWD-12-281達(dá)伐他汀64AWD-12-281格侖伐地汀65妥非司特洛伐他汀66妥非司特普伐他汀67妥非司特普伐他汀鈉28<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>藥理學(xué)在大鼠中由阿托伐他汀半鈣倍半水合物與2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a，5，8，8a-四氫-lH-酞溱-2-基-哌啶-l-基卜乙酰胺(化合物A)的i且合協(xié)同抑制iPS誘導(dǎo)的全身性TNFoc釋放。動(dòng)物雄性SD大鼠(SpraqueDawleyrat)200-280g藥物阿托伐他汀半4丐倍半水合物(AlexisPharmaceuticals,SanDiego,CA,USA)和化合物A(ALTANAPharma，Konstanz,Germany)。方法在LPS靜脈內(nèi)給藥(O.lmg/kg)之前1小時(shí)以甲基纖維素/聚二乙醇400懸浮液形式通過(guò)管飼給予藥物。90分鐘之后通過(guò)注射戊巴比妥(48mg/kg)和肝素(1，000U/kg)誘導(dǎo)安樂(lè)死。通過(guò)心臟采血獲得肝素化血液。將血液離心(21，000xg，4°C,15min)且血漿樣品保持在-8(TC冷凍直到用市場(chǎng)上可購(gòu)買到的ELISA試劑盒(Quantakine⑧M，大鼠TNFot免疫分析，R&D,MN,USA)測(cè)定TNFoc水平。統(tǒng)計(jì)所有數(shù)據(jù)以平均士SEM形式給出。使用ANOVA與GraphPadPrism軟件包提供的隨后的Dunnett測(cè)試，與LPS激發(fā)的對(duì)照組相比較，對(duì)基本(primary)TNFa濃度計(jì)算顯著性。p〈0.05的差異被認(rèn)為是顯著。通過(guò)在0%至100%抑制的固定限度內(nèi)進(jìn)行非線性回歸分析來(lái)計(jì)算劑量反應(yīng)曲線。從劑量反應(yīng)曲線導(dǎo)出抑制劑量(ED5。)值。結(jié)果LPS誘導(dǎo)的全身性TNFoc釋放受到化合物A和阿托伐他汀鈣的劑量依賴性抑制，分別具有0.14mg/kg(圖1)和23mg/kg(圖2)的EDso值。劑量為0.013mg/kg(相對(duì)于安慰劑1%的增力口)的化合物A和劑量為0.5mg/kg(相對(duì)于安慰劑1.1%減小)的阿托伐他汀半鈣倍半水合物并未展示出顯著作用。但是化合物A(0.13mg/kg)與阿托伐他汀半鉤倍半水合物(0.5mg/kg)的組合出乎意料地導(dǎo)致大于50%的顯著抑制(PO.Ol)。結(jié)論P(yáng)DE4抑制劑化合物A與HMG-CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀半4丐倍半水合物的亞有效劑量的組合出乎意料地示出對(duì)炎癥過(guò)程的強(qiáng)力(協(xié)同)和有效抑制?！诟綀D中，阿托錢他汀半4丐倍半，水合物被簡(jiǎn)單地表示為"阿托伐他汀4丐"圖1:在大鼠中由化合物A對(duì)LPS誘導(dǎo)(全身性)TNPa釋放的抑制。圖2:在大鼠中由阿托伐他汀半釣倍半水合物對(duì)LPS誘導(dǎo)(全身性)TNFa釋放的抑制。圖3:在大鼠中由化合物A和阿托伐他汀半鈣倍半水合物的組合對(duì)LPS誘導(dǎo)(全身性)TNFa釋放的抑制。權(quán)利要求1.一種包含藥用制劑的藥用組合物，所述藥用制劑包括一定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量，以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。2.—種組合產(chǎn)品，其包含以下組分(A)—定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(B)—定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成用于炎癥肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量，且其中組分(A)和(B)中的每一個(gè)組分與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料混合在一起配制。3.—種藥盒，其包含以下組分(A)藥用制劑，其包括一定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學(xué)上可接受的輔料；(B)藥用制劑，其包括一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，與之混合在一起的至少一種藥學(xué)上可接受的輔料；其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述PDE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奧格司特、2-(4-[(4aS，8aR)-4-(3,4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a，5,8,8a-四氫-lH-酞n秦-2-基]-哌啶-l-基P乙酰胺以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述PDE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特的藥學(xué)上可接受的鹽，羅氟司特氮氧化物以及羅氟司特氮氧化物的藥學(xué)上可接受的鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或5中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述PDE4抑制劑是羅氟司特。7.根據(jù)權(quán)利要求l、2、3或5中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述PDE4抑制劑是羅氟司特氮氧化物。8.才艮據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述PDE4抑制劑是西洛司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述PDE4抑制劑是AWD-12-281或其藥學(xué)上可接受的鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求l、2或3中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述PDE4抑制劑是妥非司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求I、2或3中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述PDE4抑制劑是替托司特或其藥學(xué)上可接受的12.根據(jù)權(quán)利要求l、2或3中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述PDE4抑制劑是奧格司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐地汀以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所迷的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中，所迷HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的藥用組合物、組合產(chǎn)品或藥盒，其中所述炎癥性肺部疾病選自哮喘、COPD、硬化癥、肺泡炎、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化以及肺動(dòng)脈高壓。16.PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的藥劑，特別是4艮據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的用途。17.PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的可序貫或單獨(dú)合并給藥的藥劑，特別是才艮據(jù)本發(fā)明的組合產(chǎn)品或藥盒的用途。18.—種用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的方法，包含向有需要的患者給予包含藥用制劑的藥用組合物，所述藥用制劑包括一定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，一定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性治療或治愈性治療的有效量，以及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。19.一種用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的方法，包含向有需要的患者給予包含以下組分的組合產(chǎn)品(A)—定量的PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；(B)—定量的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述第一量和所述第二量一起構(gòu)成用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的有效量；其中所述組分(A)和組分(B)中的每一個(gè)組分與至少一種藥學(xué)上可接受的輔料混合在一起配制；且其中所述組分(A)和組分(B)^t同時(shí)給藥、序貫給藥或單獨(dú)給藥。20.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中，所述PDE4抑制劑選自羅氟司特、羅氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奧格司特、2-{4-[(4&8,8&11)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧代-43,5，8，83-四氫-111-酞嗪-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。21.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的用途或方法，所述PDE4抑制劑選自羅氟司特，羅氟司特的藥學(xué)上可接受的鹽，羅氟司特氮氧化物以及羅氟司特氮氧化物的藥學(xué)上可接受的鹽。22.根據(jù)權(quán)利要求16至19或21中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制劑是羅氟司特。23.根據(jù)權(quán)利要求16至19或21中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制劑是羅氟司特氮氧化物。24.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制劑是西洛司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。25.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制劑是AWD-12-281或其藥學(xué)上可接受的鹽。26.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制劑是妥非司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。27.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制劑是替托司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。28.根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制劑是奧格司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。29.根據(jù)權(quán)利要求16至28中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、格侖伐地汀以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。30.根據(jù)權(quán)利要求16至28中任一項(xiàng)所迷的用途或方法，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。31.根據(jù)權(quán)利要求19至30中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述炎癥性肺部疾病選自哮喘、COPD、硬化癥、肺泡炎、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化以及肺動(dòng)脈高壓。32.根據(jù)權(quán)利要求19至30中任一項(xiàng)所述的用途或方法，其中所述炎癥性肺部是COPD。33.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1和4至15中任一項(xiàng)所述的藥用組合物的方法，其包含混合PDE4抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及用于炎癥性肺部疾病的預(yù)防性或治愈性治療的PDE4抑制劑與HMG-CoA還原酶抑制劑的組合使用。文檔編號(hào)A61K31/44GK101484166SQ200780025240公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年7月3日優(yōu)先權(quán)日2006年7月5日發(fā)明者A·沃爾森,C·布勞恩,D·馬克斯,S·-L·沃林申請(qǐng)人:尼科梅德有限責(zé)任公司