專利名稱：柔性生物可再吸收的止血填充物和支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及生物可再吸收的填充物和支架領(lǐng)域，更具體地 涉及柔性生物可再吸收的泡沫材料，其可用于手術(shù)后或藥物輸送用途， 具有兩種止血特性。
背景技術(shù)：
各種類型的無菌填充物和支架被用在醫(yī)學(xué)和外科領(lǐng)域，用于保持 組織分離或防止粘連。這樣的用途包括但不限于鼻腔填充物和竇支架， 用于內(nèi)耳手術(shù)、鼓室成形術(shù)、外生骨疣、眼眶減壓術(shù)的填充物，以及 各種口再狹窄預(yù)防的用途。個(gè)人用途如棉球、繃帶和類似物等也涉及 無菌填充物材料。
已經(jīng)由紗布、微纖維、非纖維的可膨脹填充物如棉球以及類似物 等制成了這類填充物和支架?？稍傥盏奶畛湮锖椭Ъ苎b置也已經(jīng)被 開發(fā)。這類填充物材料典型地包括透明質(zhì)酸(HA)，或透明質(zhì)酸的鹽， 其是在各種體液和結(jié)締組織中發(fā)現(xiàn)的天然存在的糖胺聚糖。因此，HA 是生物相容的。它適合于用作外科輔料，以防止組織接觸和粘連形成。 交聯(lián)已經(jīng)產(chǎn)生了有些不溶的HA材料。進(jìn)一步，其它的生物相容材料 如多糖，特別是甲基纖維素材料已經(jīng)與透明質(zhì)酸結(jié)合，以產(chǎn)生填充物 材料，所述填充物材料是可再吸收的，但是在它們?nèi)芙獾侥z中并被 身體組織吸收之前也是不溶的并且具有較長的體內(nèi)停留時(shí)間。這些材 料也具有提高的液體吸收能力。
也知道膠原被用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域；它是結(jié)締組織的主要蛋白組成并且 被廣泛地用在醫(yī)學(xué)和外科應(yīng)用中，如縫合、移植和外科假體。典型的 來源包括小牛皮、牛跟腱、牛骨、豬組織、人尸體組織以及鼠尾。作 為動(dòng)物蛋白，膠原是生物可再吸收的，即使當(dāng)被交聯(lián)到適當(dāng)?shù)乃綍r(shí)。 膠原以多種形式可利用，包括粉末和原纖維以及水溶液。膠原是可以以不溶或可溶解的形式被提供。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用于填充物、手術(shù)后用途以及其它醫(yī)學(xué)用途的柔性 生物可再吸收的泡沫材料可以被產(chǎn)生，其具有止血特性和大約14天的 再吸收時(shí)間(也稱為體內(nèi)停留時(shí)間)。該泡沫材料由羧甲基纖維素(CMC)
形成。 發(fā)明簡述
本發(fā)明提供具有止血特性的柔性生物可再吸收的泡沫材料。更具 體地，本發(fā)明提供具有止血特性的、柔性生物可再吸收的泡沫材料，
所述泡沫材料包括羧甲基纖維素(CMC)。該泡沫材料優(yōu)選地主要由羧 甲基纖維素形成。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供具有止血特性的柔性生物可再吸 收的泡沫材料，所述泡沫材料基本上由羧甲基纖維素組成。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供具有止血特性的柔性生物可再吸 收的泡沫材料，所述泡沫材料由百分之一百(100%)的羧甲基纖維素組 成。
本發(fā)明也提供醫(yī)療裝置，其中所述裝置是支架，所述支架意圖用 于插到患者的兩個(gè)組織表面之間，以控制流血和防止粘連。該醫(yī)療裝 置可以是支架，所述支架意圖用于插到體腔和/或口如眼、耳、鼻、咽 喉、肛門或陰道口以及類似的地方等中。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式也提供用于植入在身體內(nèi)的藥物輸送和釋 放裝置，其包括藥物和具有止血特性的柔性生物可再吸收的泡沫材料， 所述泡沫材料基本上由羧甲基纖維素組成。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明為醫(yī)療裝置，其包括羧甲基纖維素柔 性生物可再吸收的泡沫材料，所述泡沫材料具有止血特性，由百分之 一百(100%)的羧甲基纖維素組成。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供制備具有止血特性的柔性生物可
再吸收泡沫材料的方法，所述方法包括下列步驟
a) 提供羧甲基纖維素成分；
b) 與水混和以形成懸浮液；
c) 在0'C或0'C以下冷凍并凍干所述甲基纖維素；d)通過干熱的方式使所述甲基纖維素交聯(lián)和滅菌，以形成柔性 交聯(lián)的產(chǎn)物。
在可選的實(shí)施方式中，也可以利用Y和電子束輻射使泡沫材料交 聯(lián)和/或滅菌。
在被用于本文時(shí)，這些術(shù)語具有下列意義。
1. 如本文使用的術(shù)語"生物可再吸收的"，表示能夠被身體吸收。
2. 術(shù)語"止血?jiǎng)?表示阻止血流的裝置或材料。
3. 術(shù)語"支架"表示用于分離組織并使其保持這種分離的位置的材 料或裝置。
4. 術(shù)語"凍干"表示冷凍干燥。
5. 術(shù)語"再吸收時(shí)間"和"體內(nèi)停留時(shí)間"可交替使用，并且指插入 到身體內(nèi)到所述材料在其被基本上完全吸收到組織中的時(shí)間之間的時(shí) 間。
6. 如本文使用的術(shù)語"粘連"，指組織粘在一起，所述組織親密接
觸延長的時(shí)間。
7. 術(shù)語"脫氫熱交聯(lián)"表示通過應(yīng)用高溫和/或低壓到材料所實(shí)現(xiàn)的交聯(lián)。
優(yōu)選實(shí)施方式詳述
以下詳細(xì)的描述記述了某些實(shí)施方式但不以限制性的意義來解 釋。本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求來限定。
本文提供的生物可再吸收的止血填充物可以以任何方式被使用， 其中無菌填充物和/或支架被正常地用在外科或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，用途包括 對(duì)少量出血的控制和粘連預(yù)防重要的用途。這種用途包括但不限于鼻 填充物和竇支架、用于內(nèi)耳手術(shù)、鼓室成形術(shù)、外生骨疣、眼眶減壓 術(shù)的填充物，以及各種口再狹窄預(yù)防的用途。填充物材料也可以被用 作用于人或哺乳動(dòng)物的單一的或聯(lián)合藥物輸送系統(tǒng)。
本發(fā)明的生物可再吸收的泡沫材料主要由羧甲基纖維素形成。羧 甲基纖維素是聚陰離子多糖，也就是包含一個(gè)以上負(fù)電荷基團(tuán)的多糖。
羧甲基纖維素(CMC)是由纖維素與堿和氯乙酸反應(yīng)形成的纖維素的衍 生物。CMC的結(jié)構(gòu)基于纖維素的P-(l—4)-D-吡喃葡萄糖聚合物。不同
7的制備可以具有不同的取代度，但所述取代度一般在每單體單位 0.6-0.95衍生物的范圍內(nèi)。羧甲基纖維素是柔性的并且是軟的，易于在 體腔內(nèi)處理和成型，并且顯示了必要的水合和膨脹程度，以防止在體 腔內(nèi)部或在治療的身體組織內(nèi)形成粘連。羧甲基纖維素膨脹到其原始 尺寸的至少大約150%，優(yōu)選地其原始尺寸的至少大約200%。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的生物可再吸收的泡沫材料由百分之 一百的羧甲基纖維素形成。
本發(fā)明的柔性泡沫材料的體內(nèi)停留時(shí)間典型地是大約14天；在許 多應(yīng)用中，期望的泡沫材料的實(shí)施方式將具有大約3天到大約14天的 體內(nèi)停留時(shí)間。通過控制使用的溶液的濃度以及在形成羧甲基纖維素 泡沫材料時(shí)控制交聯(lián)和/或斷鏈的量，體內(nèi)停留時(shí)間可以如所期望的進(jìn) 行變化。
本發(fā)明的泡沫材料通過包括在水中形成懸浮液的方法形成。該懸 浮液通過用傳統(tǒng)的攪拌器混和直到懸浮而形成，仔細(xì)地除去大的聚集 體。懸浮液被混和，典型地以大約0.25分鐘/升至大約3.0分鐘/升的剪 切速率，并且以大約7000 rpm至大約10000rpm (轉(zhuǎn)/分鐘)的速度的處 理效率混和。然后該懸浮液被計(jì)量，進(jìn)入到具有一系列腔的凍干托盤 中。典型的托盤具有標(biāo)稱的大約6.0厘米的腔，1.5厘米X1.0厘米。然 后，采用熟知的涉及真空條件的程序，在低于水的冷凍溫度的溫度， 即低于O'C下，懸浮的溶液被凍干成為固體泡沫塊。在達(dá)到O'C之后， 所述溫度隨后隨時(shí)間進(jìn)一步降低，并循環(huán)；如，溫度被降低幾度，然 后在較低的溫度維持一段時(shí)間，并且隨后再次降低。最后，溫度達(dá)到 大約-45'C的低溫，在該溫度維持一段時(shí)間，所述一段時(shí)間是完成冷凍 所需要的，如，至少大約10小時(shí)，并且也許多達(dá)24-30個(gè)小時(shí)。凍干 的干燥部分在真空設(shè)置點(diǎn)在大約10至大約500毫米汞的范圍內(nèi)進(jìn)行。 在一個(gè)方法中，所述真空設(shè)置點(diǎn)為大約75毫米汞(Hg)，溫度以可控的 方式升高。在一個(gè)方法中，溫度被保持在0。C至少大約2小時(shí)，并且可 達(dá)大約6小時(shí)，然后升高到至少大約25°C，大約4小時(shí)至大約40小時(shí)。
然后在凍干完成時(shí)，所述泡沫材料易于交聯(lián)。交聯(lián)可以通過脫氫 熱交聯(lián)\或暴露于化學(xué)交聯(lián)劑完成。在脫氫熱交聯(lián)中，泡沫材料被脫水 以減少水分含量，直到交聯(lián)發(fā)生的溫度為止，典型地到大約1%以下。產(chǎn)物在交聯(lián)發(fā)生之前經(jīng)受升高的溫度和/或真空條件。這類條件的有用 組合包括至少大約10—5毫米汞的真空，和至少大約35'C的溫度。自然地， 如果不使用真空，則需要高得多的溫度，如75X:以上的溫度。所述條 件被維持至少大約10小時(shí)，典型地大約24小時(shí)，直到期望的分子量己 經(jīng)達(dá)到。
有效的交聯(lián)可以通過暴露于大約115'C至大約125。C的溫度大約三 (3)至大約四(4)小時(shí)來完成。滅菌典型地在暴露在16(TC大約三(3)至大 約四(4)小時(shí)，或暴露在大約125'C的溫度大約24小時(shí)至大約四十小時(shí)的
時(shí)間之后發(fā)生。-
如果需要化學(xué)交聯(lián)，有用的化學(xué)交聯(lián)劑包括醛，如甲醛蒸汽，它 可以通過將其注入到包含凍干的泡沫材料的容器或室中被使用，并且 被允許接觸該泡沫材料至少大約2小時(shí)，優(yōu)選地至少大約5小時(shí)。在 期望地暴露時(shí)間完成之后，交聯(lián)劑從所述容器或室中排出。
本發(fā)明的生物可再吸收的泡沫材料可以被容易地濕處理或干處 理，并且可以被擠壓，和/或切成需要的大小。該泡沫材料將依體腔的 輪廓成型或如需要的纏繞，并且提供機(jī)械的/化學(xué)的止血作用以及防止 粘連，并使腫脹和浮腫降到最小。
雖然具體的實(shí)施方式已經(jīng)在本文進(jìn)行了說明和描述，用于描述優(yōu)
選的實(shí)施方式的目的，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)理解，被考慮以 達(dá)到同樣目的的各種各樣的可選的和/或等同的實(shí)施可能被用于取代所 顯示和描述的具體實(shí)施方式
而不背離本發(fā)明的范圍。在化學(xué)、機(jī)械、 生物醫(yī)學(xué)以及生物材料領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將容易地意識(shí)到，本發(fā) 明可以以各式各樣地實(shí)施方式被實(shí)施。該應(yīng)用意圖覆蓋本文討論的優(yōu) 選的實(shí)施方式的任何改進(jìn)或改變。因此，本發(fā)明明確地意欲只受權(quán)利 要求和其等同物的限制。
權(quán)利要求
1.柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其具有止血特性，基本上由羧甲基纖維素組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料由羧甲基纖維素組成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料由百分之一百的羧甲基纖維素懸 浮液形成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述羧甲基纖維素泡沫材料膨脹到其原尺寸的至少大約150%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述羧甲基纖維素泡沫材料膨脹到其原尺寸的至少大約200%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其具 有大約3天至大約14天的體內(nèi)停留時(shí)間。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述體內(nèi)停留時(shí)間為大約3天至大約8天。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 懸浮液由所述羧甲基纖維素以大約0.25分鐘/升至大約3.0分鐘/升的剪 切速率，并且以大約7000rpm至大約10000卬m的速度形成。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述泡沫材料在大約115°C至大約125。C的溫度被脫氫熱交聯(lián)大約三 小時(shí)至大約四小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述泡沫材料在大約145T:至大約160'C的溫度被脫氫熱滅菌大約三小 時(shí)至大約四小時(shí)的時(shí)間。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述泡沫材料在大約125'C至大約145t的溫度被脫氫熱交聯(lián)并滅菌 大約二十四小時(shí)至大約四十小時(shí)的時(shí)間。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll所述柔性的生物可再吸收的泡沫材料，其中 所述泡沫材料被滅菌，并且分子鏈斷裂通過用Y射線或電子束轟擊來 進(jìn)行。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)療裝置，其中所述生物可再吸收的 泡沫材料基本上由羧甲基纖維素組成。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)療裝置，其中所述柔性的生物可再 吸收的泡沫材料由百分之一百的羧甲基纖維素形成。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)療裝置，其中所述泡沫材料具有大 約3天至大約14天的體內(nèi)停留時(shí)間。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的醫(yī)療裝置，其中所述裝置是支架，其 意圖用于插入到身體的腔或口中，或分離患者相對(duì)的組織表面以控制 流血并防止粘連。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的醫(yī)療裝置，其中所述支架意圖插入到 鼻/竇腔、耳腔、顱骨腔、胸腔、腹腔或盆腔中。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的醫(yī)療裝置，其中所述支架意圖插入到 眼、耳、鼻或咽喉中。
19. 用于植入到身體內(nèi)的藥物輸送裝置，其包括藥物和權(quán)利要求l所述的柔性生物可再吸收的泡沫材料。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物輸入裝置，其中所述泡沫材料由 百分之一百的羧甲基纖維素懸浮液形成。
21. 制備柔性生物可再吸收的柔性泡沫材料的方法，其包括步驟:a) 提供羧甲基纖維素成分；b) 將所述羧甲基纖維素成分與水混和以形成懸浮液； C)在0'C或0'C以下冷凍并凍干所述摻和物；d)用干熱交聯(lián)和滅菌，以形成交聯(lián)的產(chǎn)物。
22. 制備柔性生物可再吸收的柔性泡沫材料的方法；其包括步驟a) 提供羧甲基纖維素成分；b) 將所述羧甲基纖維素成分與水混和以形成懸浮液；c) 在'C或0'C以下冷凍并凍干所述摻和物；d) 交聯(lián)以形成交聯(lián)的產(chǎn)物；和e) 通過用Y射線或電子束轟擊的方式來使所述產(chǎn)物滅菌并進(jìn)行 鏈斷裂。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述制備柔性可生物吸收的泡沫材料組合物 的方法，其中所述凍干在不高于大約-4(TC下進(jìn)行。
24. 根據(jù)權(quán)利要求12所述制備柔性可生物吸收的泡沫材料的方法， 其中所述停留時(shí)間在大約3天至大約14天的范圍內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明提供具有止血特性的柔性生物可再吸收的泡沫材料。所述泡沫材料由羧甲基纖維素懸浮液形成。
文檔編號(hào)A61F2/04GK101557842SQ200780026070
公開日2009年10月14日 申請(qǐng)日期2007年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月5日
發(fā)明者A·豪格, D·A·奧立爾, 豪勒沃森 申請(qǐng)人:麥德托尼克艾克斯歐麥德股份有限公司