專利名稱：：用TACI-Ig融合分子治療自身免疫疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：在多種實施方案中，本發(fā)明涉及治療自身免疫疾病或免疫系統(tǒng)疾病的方法和組合物，包括給予阻斷TNF家族生長因子功能的TACI-Ig融合蛋白。
背景技術(shù)：
：BLyS配體/受體家族已鑒定到三種受體TACI(跨膜活化劑或鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子)、BCMA(B細胞成熟抗原)和BAFF-R(B細胞激活因子受體，屬于TNF家族)對兩種細胞因子BLyS(B淋巴細胞刺激因子)和APRIL(增殖誘導配體)具有獨特的結(jié)合親和力(Marsters等'CurrBiol2000;10(13):785-788;Thompson等，Science2001;293:2108-2111)。TACI和BCMA能結(jié)合BLyS與APRIL二者，而BAFF-R看來只能高親和力結(jié)合BLyS(Marsters等，CmrBiol2000;10(13):785-788;Thompson等，Science2001;293:2108-2111)。因此，BLyS能通過所有三種受體傳遞信號，而APRIL看來只能通過TACI和BCMA傳遞信號。此外，在全身性免疫風濕疾病患者血清樣品中已鑒定到BLyS和APRIL的循環(huán)性異質(zhì)三聚體復合物，并證明其在體外能誘導B細胞增殖(Roschke等，Jlmmunol2002;169:4314—4321)。在所有這三種受體的Ig融合蛋白中，只有TACI-Fc5能夠阻斷這些異質(zhì)三聚體復合物的生物學活性(Roschke等，Jlmmunol2002;169:4314-4321)。BlyS和APRIL是B細胞成熟、增殖和存活的強效刺激劑(Gross等，Nature2000;404:995-990。Gross等，Immunity2001;15(2):289-302。Groom等JClinInvest2002;109(1)59-68)。BlyS和APRIL對維持自身免疫疾病狀態(tài)，尤其是涉及B細胞的那些自身免疫疾病可能是必須的。表達高水平BlyS的轉(zhuǎn)基因工程小鼠顯示有免疫細胞缺陷和出現(xiàn)類似于系統(tǒng)性紅斑狼拖患者的癥狀(Cheson等，Revisedguidelinefordiagnosisandtreament，Blood1996;87:4994-4997。Cheema等，ArthritisRheum2001;44(6):1313-1319)。類似地，在SLE患者或其它類似于類風濕性關(guān)節(jié)炎的各種自身免疫疾病患者的血清樣品中也檢測到BlyS/APRIL的水平增高(Roschke，JImmunol2002;169:4314-4321;MarietteX，AnnRheumDis2003;62(2):168-171;Hahne等，JExpMedl998;188(6):1185-1190)，這將BlyS和/或APRIL與B細胞介導疾病的相關(guān)性從動物模型擴展到人類。類風濕性關(guān)節(jié)炎類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以非特異性的通常為全身性的外周關(guān)節(jié)炎為特征的慢性炎癥疾病，可能導致關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織的進行性破壞。大約1%人群受累于此病，患病女性通常比男性高出2-3倍。雖然此病的精確病因還不了解，但證據(jù)強烈提示RA是一種自身免疫疾病。與RA相關(guān)的幾種自身抗體包括經(jīng)常與更嚴重疾病相關(guān)的類風濕因子(RF)、抗核因子抗體和抗天然II型膠原和瓜氨酸肽抗體。RA發(fā)病中至關(guān)重要的主要免疫異常包括在關(guān)節(jié)腔液和血管中發(fā)現(xiàn)的免疫復合物。這些復合物是漿細胞產(chǎn)生的抗體(例如RF)和滲入滑膜組織的T輔助細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子所導致。巨噬細胞及其產(chǎn)生的細胞因子(例如TNF、GMCS-F)在患病滑膜中也很豐富。粘附分子水平升高可導致炎癥細胞遷移和停留于滑膜組織中。巨噬細胞衍生的細胞系和某些淋巴細胞增加也很顯著。T細胞在RA發(fā)病中的作用己相當明確，而B細胞的作用知之甚少。但是B細胞在RA發(fā)病中可能具有許多作用，包括激活抗原遞呈細胞，分泌促炎細胞因子，產(chǎn)生類風濕因子自身抗體和激活T細胞。臨床試驗檢驗到一種抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗對RA患者具有正面療效，在與甲氨喋呤和環(huán)磷酰胺聯(lián)合給予時最為明顯，進一步支持了B細胞的這種可能作用。這些發(fā)現(xiàn)提示B細胞是治療性干預(yù)RA的合適耙標。已建立的RA治療方法包括緩解疾病的抗風濕藥物(DMARD)，例如羥基氯喹、水楊酸偶氮磺胺吡啶、甲氨喋呤、來氟洛米、利妥昔單抗、英夫利昔單抗、硫唑嘌呤、D-青霉胺、金(口服或肌肉內(nèi))、米諾環(huán)素和環(huán)孢菌素、皮質(zhì)類固醇如去氫可的松和非固醇消炎藥物(NSAIDS)。這些治療方法通常是非特異性的，常伴有嚴重的副作用，且對關(guān)節(jié)破壞的進程無顯著影響。因此，本領(lǐng)域一直需要開發(fā)治療RA的新方法。
發(fā)明內(nèi)容在多種實施方案中，本發(fā)明涉及治療自身免疫疾病的方法。具體說，本發(fā)明方法包括給予患者含有人免疫球蛋白恒定區(qū)和能結(jié)合BlyS禾P/或APRIL的TACI胞外結(jié)構(gòu)域或其片段的組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明包括用包含TACI胞外結(jié)構(gòu)域或其保留了結(jié)合BlyS和/或APRIL能力的任何片段的TACI-Ig融合分子治療自身免疫疾病包括RA的方法。在另一實施方案中，本發(fā)明包括治療RA的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效量的含人免疫球蛋白恒定區(qū)和TACI胞外結(jié)構(gòu)域或其能結(jié)合BlyS和/或APRIL的片段的融合分子。在一實施方案中，所述的TAC工的胞外結(jié)構(gòu)域片段含有一個或兩個半胱氨酸重復基序。在另一實施方案中，所述片段是包含TACI胞外結(jié)構(gòu)域的30-110氨基酸的片段。在另一實施方案中'所述片段是包含TACI胞外結(jié)構(gòu)域的1-154氨基酸的片段(SEQIDN0:1)。在另一實施方案中，本發(fā)明包括給予患者含融合多肽TACI-Fc5的組合物治療RA的方法，其中TACI-Fc5包含具有SEQIDNO:2所示序列的人免疫球蛋白恒定區(qū)Fc5和具有SEQIDNO:1所示序列的TACI胞外結(jié)構(gòu)域。還有另一種實施方案中，本發(fā)明包括給予患者含有融合多肽TACI-Fc5的組合物治療RA的方法，其中TACI-Fc5包含具有SEQIDNO:2所示序列的人免疫球蛋白恒定區(qū)Fc5和具有SEQIDNO:1所示序列的TACI胞外結(jié)構(gòu)域。在還有一種實施方案中，本發(fā)明包括給予患者含有融合多肽的組合物治療RA的方法，所述融合多肽包含具有SEQIDNO:2所示序列的人免疫球蛋白恒定區(qū)，和具有與SEQIDNO:1所示序列至少約50%、至少約60%、至少約65°/。、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%相同性的能結(jié)合BlyS禾口/或APRIL的多肽。本發(fā)明給予患者含有人免疫球蛋白恒定區(qū)和TACI胞外結(jié)構(gòu)域或能結(jié)合BlyS和/APRIL的TACI胞外結(jié)構(gòu)域片段的融合多肽的方法也能夠治療其它自身免疫疾病。這些自身免疫疾病包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，格雷夫斯病、I型和II型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、舍格倫綜合征、膠原沉著病、腎小球性腎炎、移植物排斥、例如同種異體器官和組織移植物和異種移植物排斥和移植物抗宿主病。在一實施方案中，本發(fā)明方法包括按每公斤患者體重約0.01-10mg的量給予患者TACI-Ig融合蛋白?？砂搭A(yù)定的間隔時間重復給予此TACI融合蛋白。具體說，可在十二周的時間內(nèi)給予此融合分子7次或更多次。用TACI-Ig融合多肽作此初步治療后可每二周(每隔一周)給予此多肽至少再兩周，例如再每二周給予此多肽至少2-30周?；蛘?，可每周或每日給予此多肽。按照本發(fā)明的方法，可以皮下、口服或靜脈內(nèi)給予RA患者TACI-Ig融合多肽和聯(lián)合其它藥物給藥。這些藥物包括但不限于匿ARD，例如羥基氯喹、水楊酸偶氮磺胺吡啶、甲氨喋呤、來氟洛米、利妥昔單抗、英夫利昔單抗、硫唑嘌呤、D-青霉胺、金(口服或肌肉內(nèi))、米諾環(huán)素和環(huán)孢菌素、皮質(zhì)類固醇例如去氫可的松、NSAIDS、細胞因子、抗細胞因子和干擾素。圖l，TACI-Fc5治療劑量遞增決策樹。圖2，可用于皮下注射TACI-Ig分子的患者體表區(qū)域圖。具體實施例方式在各種實施方案中，本發(fā)明涉及通過抑制BlyS和/或APRIL與它們受體的相互作用來治療自身免疫疾病的方法。所述患者可以是哺乳動物，例如人類。在一實施方案中，本發(fā)明采用一種抑制劑，這種抑制劑包括1)含有與TACI胞外結(jié)構(gòu)域或其能結(jié)合BlyS和/或APRIL的片段至少部分相同的結(jié)構(gòu)域的多肽；和2)人免疫球蛋白的恒定鏈。在一實施方案中，本發(fā)明采用7含人免疫球蛋白恒定鏈和與TACI胞外結(jié)構(gòu)域有至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75°/。、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%序列相同性的任何多肽的融合分子。美國專利NO.5，969，102、6，316,222和6，500，428和美國專利申請09/569，245和09/627,206(其內(nèi)容納入本文作參考)公開了TACI的胞外結(jié)構(gòu)域以及能與TACI配體相互作用的TACI胞外結(jié)構(gòu)域特定片段，TACI配體包括BlyS和APRIL。TACI胞外結(jié)構(gòu)域的示例性片段包含一個或兩個半胱氨酸重復基序。另一示例性片段是包含TACI胞外結(jié)構(gòu)域或其片段的30-110氨基酸的片段。還有另一示例性片段是包含TACI胞外結(jié)構(gòu)域(SEQIDNO:1)或其片段的卜154氨基酸的片段。本發(fā)明方法所用的其它融合分子包括:人免疫球蛋白恒定鏈和完整TACI胞外結(jié)構(gòu)域或其直向同源序列之間的融合多肽，或人免疫球蛋白恒定鏈和任何能結(jié)合BlyS和APRIL配體的TACI胞外結(jié)構(gòu)域片段之間的融合多肽。本發(fā)明方法中所用的任何融合分子均可稱為TACI-Ig融合分子。TACI-Fc5是本發(fā)明方法所使用的TACI-Ig融合分子中的一種。TACI-Fc5是一種重組的融合多肽，它包含了受體TACI的1-154氨基酸胞外配體結(jié)合部分(SEQIDNO:l)和人IgG經(jīng)修飾的Fc部分Fc5(SEQIDN0:2)。本發(fā)明方法所用的其它TAC工-Ig分子包括含SEQIDNO:2所示的多肽和與SEQIDNO:l有至少約50%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%相同性的能結(jié)合BlyS的多肽的融合分子。本發(fā)明的實施方案包括用TACI-Ig融合分子治療RA的方法。可用本發(fā)明方法治療的其它自身免疫疾病包括系統(tǒng)系紅斑狼瘡(SLE)，格雷夫斯病、I型和II型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、舍格倫綜合征、膠原沉著病、腎小球性腎炎、移植物排斥，例如同種異體移植和異種移植器官和組織排斥、移植物抗宿主病，或任何可以通過減少與疾病相關(guān)的循環(huán)性成熟B細胞和免疫球蛋白分泌細胞及與此類疾病相關(guān)的可溶性免疫球蛋白而治療的其它自身免疫疾病。實施方案還包括給予患者含有人免疫球蛋白恒定區(qū)和含有能結(jié)合BlyS8和/或APRIL的TACI胞外結(jié)構(gòu)域任何片段的多肽的融合分子的治療方法。給予患者TACI-Ig融合分子可按任何適當?shù)慕o藥途徑給藥，包括但不限于口服、靜脈內(nèi)或皮下給藥?？蓪⒈景l(fā)明方法所用的TACI-Ig制劑以凍干、無菌、等滲溶液形式制備和貯藏。這樣的制劑可包含其它活性成分和賦形劑，例如氯化鈉、磷酸鹽緩沖液和氫氧化鈉或O-磷酸(pH=6.0)。TACI-Ig制劑可與其它藥物聯(lián)合給予患者。這些藥物包括但不限于DMARD，例如羥基氯喹、水楊酸偶氮磺胺吡啶、甲氨喋呤、來氟洛米、利妥昔單抗、英夫利昔單抗、硫唑嘌呤、D-青霉胺、金(口服或肌肉內(nèi))、米諾環(huán)素和環(huán)孢菌素、皮質(zhì)類固醇例如去氫可的松、NSAIDS和止痛藥。本發(fā)明方法還可與其它治療自身免疫疾病的方法聯(lián)合使用。其它治療方法包括但不限于外科手術(shù)、針灸、物理治療和基因治療。TACI-Ig制劑可以早于、同時或后于其它治療方法給藥。已證明TACI-Fc5在體外能抑制BlyS激活B細胞增殖。用TACI-Fc5治療小鼠可導致B細胞發(fā)育部分阻斷，而對骨髓中的前B細胞和包括外周血T細胞、單核細胞和嗜中性粒細胞在內(nèi)的其它譜系細胞只有輕微作用。血液中過分表達可溶形式TACI受體的轉(zhuǎn)基因工程小鼠產(chǎn)生更少的成熟B細胞并顯示循環(huán)抗體水平降低。TACI-Fc5轉(zhuǎn)基因小鼠的胸腺、骨髓和腸系膜淋巴結(jié)中細胞數(shù)正常，胸腺、淋巴結(jié)和脾臟的T細胞群無顯著差異(Gross等，Immunity2001;15(2)289-302)。另外，不論對抗原的初次應(yīng)答或二次應(yīng)答期間是否給藥，TACI-Ig均能抑制小鼠免疫應(yīng)答時產(chǎn)生的抗原特異性抗體。在這些研究中，沒有觀察到T細胞對離體抗原攻擊的應(yīng)答受到影響。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡動物模型中，用TACI-Ig融合蛋白治療有效地限制了疾病的發(fā)作和進程(Gross等，Nature2000;404:995-999)。類似地，在膠原誘導關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，TACI-Ig能抑制膠原特異性抗體的產(chǎn)生同時減少了炎癥的發(fā)生和疾病發(fā)生率(Gross等，Immunity2001;15(2)289-302)。包含TACI-Ig融合分子的組合物可給予患者一次或在一段時間內(nèi)可重復多次給予患者。例如，在監(jiān)測病情后患者可接受一次TACI-Ig分子皮下注射。己顯示病情改善或至少穩(wěn)定的患者可再重復給予TACI-Ig融合分子一段時間。再給藥的時間為約2-30個星期。例如，患者在4周內(nèi)三次給予TACI-Ig9融合分子。或者，患者在12周內(nèi)給予TACI-Ig融合分子7次。患者的TACI-Ig分子給藥可以是每天、每二天、每周、每二周、每月、每二月一次等。給予病人有效量的TACI-Ig融合分子來治療患者的疾病。在一實施方案中，術(shù)語"治療"與某給定的疾病或病癥相關(guān)，包括但不限于抑制該疾病或病癥，例如阻止疾病或病癥的發(fā)展；減輕該疾病或病癥，例如導致該疾病或病癥消退；或減輕該疾病或病癥引起的癥狀，例如減輕、預(yù)防或治療該疾病或病癥的癥狀。在另一實施方案中，給藥劑量范圍為患者每公斤體重0.01-10mg?？砂磮D1所示開發(fā)用TACI-Ig融合分子治療的優(yōu)化劑量，在實施例5中有進一步詳細闡述?？梢匀魏魏线m的方式遞送TACI-Ig融合分子。在一實施方案中，通過腹膜注射遞送此融合分子。在另一實施方案中，所述腹膜注射通過皮下注射進行。在另一實施方案中，所述腹膜注射為前腹壁注射給藥。當一次給藥需要多次注射時，可間隔數(shù)厘米和在相對接近的時間內(nèi)注射，例如在盡可能靠近的時間內(nèi)注射給藥。對于重復給藥，可以輪換或交替更換前腹壁注射部位。皮下注射進入前腹壁的示范區(qū)域見圖2所示，包括右上外區(qū)、左下外區(qū)，右下外區(qū)、左上外區(qū)、中下腹區(qū)以及左右大腿和上臂(圖2)?；蛘?，本發(fā)明的TACI-Ig融合分子可經(jīng)靜脈內(nèi)注射，或以片劑、膠囊、液體組合物或凝膠等形式口服遞送。實施例1在實驗動物模型中檢測TACI-Fc5的藥理學，毒理學和藥代動力學在耐藥宿主模型中進行TACI-Fc5評價，這提供了直接評估免疫系統(tǒng)功能貯備的機會。在TACI-Fc5治療期間以流感病毒攻擊小鼠。用作陽性對照的地塞米松導致病毒感染增強和時間延長。皮下(SC)途徑給予單一劑量TACI-Fc5減少了循環(huán)B細胞、總IgG和IgM及流感特異性IgG和IgM，但不降低動物消除病毒感染的能力。前驅(qū)藥理學安全研究表明TACI-Fc5皮下給藥劑量高達80mg/kg時不會導致小鼠或猴子的神經(jīng)、呼吸和心血管系統(tǒng)發(fā)生改變。在80mg/kg劑量時只觀察到小鼠超警覺和運動能力輕微增高，提示有微小和暫時性的刺激作用，而未觀測到相當于20mg/kg劑量的效應(yīng)水平(NOEL)。當通過靜脈內(nèi)(IV)或SC途徑給予小鼠單個劑量時，TACI-Fc5在技術(shù)上可給的最高劑量1200mg/kg不導致動物死亡或可見的全身或局部異常效應(yīng)。SC途徑給予猴子單個劑量的TACI-Fc5，劑量水平達240mg/kg時也不導致死亡或任何主要毒性作用。根據(jù)皮下途徑每隔2天給予小鼠5、20和80mg/kg劑量的TACI-Fc5二或四周后獲得的結(jié)果，可以得出結(jié)論，即該化合物劑量高達80mg/kg時此種動物仍良好耐受。所有劑量對免疫系統(tǒng)均顯示出有治療相關(guān)的改變。這些改變包括B細胞總數(shù)和成熟B細胞數(shù)及IgG和IgM血清水平降低。脾臟和淋巴結(jié)免疫組織化學檢測證實只限于B細胞的缺失，而T細胞數(shù)量沒有改變。所有這些變化，某些是時間和劑量依賴性的變化，被認為是藥理學放大效應(yīng)，如給予非常高劑量TACI-Fc5后在反應(yīng)性動物身上所預(yù)期的那樣。所有這些效應(yīng)都見于治療2-4周后，疾病的主要指征不隨時間推移而發(fā)展。撤除治療4周后，除B細胞計數(shù)減少外，這些變化看來幾乎完全逆轉(zhuǎn)。為了確定對B細胞的調(diào)節(jié)具有可逆性，進一步研究了小鼠每二天給藥5和20mg/kg劑量連續(xù)4周，和更長的恢復期。5mg/kg停藥兩個月后，20mg/kg停藥4個月后，B細胞總數(shù)和成熟循環(huán)B細胞數(shù)得到恢復。而且，與賦形劑對照相比，所有劑量在注射部位只有輕微的炎癥變化。當以每三天5、20或80mg/kg的TACI-Fc5皮下給予猴子連續(xù)4周時，任何受試劑量均不誘導主要毒性癥狀。劑量高至并包括最高受試劑量時，局部耐受性被認為是滿意的，而誘導了劑量相關(guān)的可逆的輕微或中度炎癥變化(主要是血管周圍單核細胞和嗜酸性白細胞浸潤)，但認為其主要與局部存在外源蛋白有關(guān)。只有在高劑量時，少數(shù)動物表現(xiàn)出輕度和中度亞急性炎癥，其中一只動物形成囊腫。淋巴細胞亞組檢測中，循環(huán)B細胞數(shù)減少，以及觀察到脾臟濾泡邊緣區(qū)(稱為B細胞依賴區(qū))組織消減和IgG和IgM血清總水平降低。它們被認為是體外和體內(nèi)藥理實驗所顯示的TACI-FcS藥效學特性的結(jié)果。如有目的地給予動物高劑量受試化合物進行的毒理學研究所預(yù)期的那樣，它們的作用程度被放大了。當撤消給藥后一個月內(nèi)，IgG和IgM血清水平降低和脾臟淋巴細胞消減都清晰呈現(xiàn)出恢復趨勢，而B細胞總數(shù)和成熟循環(huán)B細胞沒有表現(xiàn)出類似現(xiàn)象，表明其需要更長的時間才能恢復。治療期結(jié)束時(第4周)，高劑量組(80mg/kg)的雄性和雌性動物與對照組相比，總蛋白平均值顯示輕微但有統(tǒng)計學意義的降低。輕微的降低趨勢也見于相同劑量的第2周和恢復期結(jié)束時。給藥期結(jié)束時高劑量雌性動物血清蛋白的變化包括球蛋白減少和白蛋白百分比和a-1-球蛋白組分增加。a-l-球蛋白組分也顯示比對照組3的雌性動物(20mg/kg)高。TACI-FcS在小鼠(只有少數(shù)雌性小鼠在治療期或治療后顯示循環(huán)結(jié)合抗體水平低)和猴子(少數(shù)動物在恢復期后觀察到水平低)中顯示其免疫原性低；在這兩種動物中都證明無中和抗體。通過一系列標準體內(nèi)試驗進行了TACI-Fc5的生殖和生育(雄性和雌性小鼠的生育檢測，在交配前、交配期直到(受精卵)植入時每隔l天皮下途徑給予5、20和80mg/kg劑量)及胚胎發(fā)育(雌性小鼠和家兔的胚胎發(fā)育研究，器官發(fā)生期每隔1天皮下途徑給予5、20和80mg/kg劑量進行處理)的毒理學研究。小鼠的生育試驗顯示，每隔1天給予5、20和80mg/kg劑量TACI-Fc5后，與對照組相比，(受精卵)植入前和植入后的失敗呈現(xiàn)劑量相關(guān)性增加。評價小鼠胚胎發(fā)育研究獲得的數(shù)據(jù)顯示，在任何劑量下，均未見對胚胎的毒性作用也不導致化合物相關(guān)的胎兒畸形。家兔胚胎發(fā)育研究表明，每隔一日以20或80mg/kg劑量處理導致劑量相關(guān)的妊娠動物體重增加變緩和食物消耗減少。上述母鼠在這2個高劑量時的變化伴有吸收率增加和胎鼠體重降低。這些結(jié)果提示TACI-Fc5對小鼠胚泡植入子宮可能有影響。所觀察到的TACI-Fc5對母兔體重增加和食物消耗的作用，可能導致了(胎兔)器官發(fā)生期母兔每隔一日給予20或80mg/kg劑量時對同窩胎兔生命力所見的影響，但TACI-Fc5對胎兔沒有直接毒性。在這兩種動物上進行的TACI-Fc5處理并不引起畸形。此外，在小鼠和猴子每隔一日或每隔兩日皮下注射TACI-Fc5給藥的2個星期和1個月毒性研究中，進行了雄性和雌性生殖腺和副性器官的組織學檢査，沒有發(fā)現(xiàn)與處理相關(guān)的(毒性)作用。12家兔的局部耐受性研究表明，皮下途徑給家兔注射劑量70mg/kg的TACI-Fc5制劑時局部耐受良好。對小鼠實施了靜脈內(nèi)和皮下途徑單劑量藥物動力學研究，靜脈內(nèi)注射劑量為lmg/kg，皮下注射劑量為1、5和15mg/kg。評價了4-16小時之間時間與最大吸收(Tmax)的關(guān)系，計算出T^約為40-50小時。IV推注給藥后的起初30分鐘內(nèi)觀察到輸注樣分布圖，然后TACI-Fc5從機體中消除，消除半衰期為44個小時。1、5、15rag/kg三種劑量皮下給藥后，獲得AUCs(曲線下面積)之間的比率為l:5:8，而劑量比為l:5:15，這提示高劑量時失去了劑量比例性。小鼠皮下途徑給予1和5rag/kg劑量TACI-Fc5的生物利用度為76%和89%，但15mg/kg劑量則比預(yù)期的要低(0，42;與靜脈內(nèi)lmg/kg劑量相比計算)。因為很顯然消除半衰期沒有改變，高劑量時觀察到的生物利用度較低可用消除和分布容積增加來解釋，或更可能是由于注射部位形成沉積而致吸收減少。對雄性食蟹猴實施了靜脈內(nèi)和皮下途徑單劑量注射的藥物動力學研究，靜脈內(nèi)注射劑量為lmg/kg，皮下注射劑量為l、5和15mg/kg。六只雄性猴子分為兩組，每組三只，以兩周間歇期分別接受兩次給藥。第一階段治療為lmg/kg,IV(組l)和lmg/kg，SC(組2)，第二階段治療為5mg/kg，SC(組1)和15rag/kg，SC(組2)。估測至最大吸收的時間(Tmax)估測在6-8小時之間，計算出T"2約為120-190小時。IV推注給藥后的起初15分鐘內(nèi)觀察到輸注樣分布圖，然后TACI-Fc5從機體中消除，消除半衰期為179土29個小時。穩(wěn)態(tài)分布容積Vss為382士82ml/kg,接近細胞內(nèi)液容量。皮下給藥后，AUC與劑量呈良好比例，即l、5和15mg/kg皮下劑量的AUC約為216、1182和2732hug/mL。在低、中和高劑量時TACI-Fc5皮下途徑給藥的生物利用度(相對lmg/kgIV劑量計算)為0.92、1.02和0.77。因此，皮下途徑給藥TACI-Fc5幾乎完全被吸收。所有6只猴子在第2階段給藥前(在第1階段分別IV或SC途徑給藥lmg/kg與第2階段分別給藥5或15mg/kg之間)的樣品中發(fā)現(xiàn)有低水平的TACI-Fc5，這是因為2周間歇期只經(jīng)過2個半衰期，不足以完全消除給予的化合物(需要5個半衰期)。但是，可以估測出先前劑量對AUC的貢獻只占第2階段總AUC的約2%。IV給藥后顯示IgG血清水平下降10.2。/。。15mg/kgSC給藥顯示有稍高的影響，而l和5mg/kgSC給藥之間沒有觀察到差異(1、5和15mg/kg劑量給藥后分別降低8.6%、8.4%和12.3%)。IV給藥后顯示IgM血清水平下降18.0%。三種SC給藥劑量之間沒有觀察到差異(1、5和15mg/kg劑量給藥后分別降低了23.5%、23.0%和24.2%)。實施例2檢測健康志愿者對TACI-Fc5的耐受劑量TACI-Fc5的臨床一期研究目前已完成。該研究為雙盲、安慰劑對照、劑量遞增連續(xù)給藥研究，研究了皮下給予健康男性志愿者單劑量TACI-Fc5的安全性，藥物動力學和藥效學。下文列出了此項研究設(shè)計的概況和獲得數(shù)據(jù)的小結(jié)。在雙盲、安慰劑對照、劑量遞增、連續(xù)給藥研究中給予健康志愿者TACI-Fc5，以研究皮下給予健康男性志愿者單劑量TACI-Fc5的安全性，藥物動力學和藥效學。招募了四組受試者。在每個劑量組中有一個受試者隨機接受安慰劑注射，其它受試者接受TACI-Fc5。給藥后24小時從調(diào)查研究點解散之后，受試者參加為時7周的門診預(yù)定評估。通過身體檢查發(fā)現(xiàn)、注射部位疼痛、注射部位的局部耐受反應(yīng)(發(fā)紅、腫脹、瘀傷、搔癢)、生命體征、12-導聯(lián)ECGs(心電圖)、實驗室安全性評估和不良反應(yīng)記錄來監(jiān)測TACI-Fc5的全身和局部耐受性。監(jiān)測給藥后7周內(nèi)的藥物動力學和藥效學標志。TACI-Fc5的藥效學作用監(jiān)測采用各種標志物，包括用FACS分析的淋巴細胞亞組(漿細胞(CD138+)、未成熟B細胞(CD19+，IgD-)、成熟B細胞(CD19+,IgD+)、T輔助細胞(CD5+,CD4+)、細胞毒T細胞(CD5+，CD8+)、總T細胞(CD5+))、游離BlyS、BlyS/TACI-Fc5復合物、IgG、IgM、抗TACI-Fc5抗體。根據(jù)給藥3周后的數(shù)據(jù)回顧，利用此項研究程序中的算法指導劑量遞增。分4組給藥第一組接受2.lmg;第二組接受70mg;第三組接受210mg;第四組接受630rag。結(jié)果以劑量范圍0.03-9rag/kg的TACI-Fc5單劑量皮下給予健康男性志愿者。采用安全性和耐受性數(shù)據(jù)結(jié)合第3周的淋巴細胞亞組FACS分析，指導各組間的劑量遞增。所研究的4組如表1所示。表1志愿者重新分組_分組號受試者數(shù)目'劑量水平給藥劑量a160.03mg/kgb2.lmg26lmg/kg70mg363mg/kg210mg45d9mg/kg630mga假設(shè)標稱體重為70kg，在每個劑量水平受試者接受一個標準劑量。b由于稀釋錯誤，第一組給藥劑量比計劃劑量(0.3mg/kg)低十倍，從第一組藥物動力學數(shù)據(jù)的回顧但在第二組給藥后才鑒定出此錯誤。c包括一個接受安慰劑的受試者。d—位志愿者在注射前退出。15各組和全部群體的人口統(tǒng)計學基線特征如表2所示。表2人口統(tǒng)計學特征特征統(tǒng)計學第i組第2組第3組第4組全體年齡(歲)n666523平均值(SD)30.2(7.0)33.0(7.7)25.3(6.8)35.0(5.4)30.7(7.4)范圍23-4323-4319-3430-4419-44體重指數(shù)n666523(kg/m2)平均值(SD)24.7(1.7)26.0(2.0)24.0(3.5)25.3(2.8)24.8(2.4)范圍22.2-26.623.1-28.918.7-2822.3-27.518.7-28.9身高(m)n666523平均值(SD)1.82(0.04)1.80(0.08)1.77(0.07)1.730.06)1.78(0.07)范圍1.77-1.881.71-1.911.67-1.851.68-1.781.67-1.91體重(kg)n666523平均值(SD)81.7(7.3)84.2(12.1)74.7(7.6)76.2(9.2)79.0(9.4)范圍71-9169-10167-8463-8963-101性別nn666523(%)男性6(100%)6(100%)6(100%)5(100%)23(100%)范圍0(0%)0(0%)0(0%)0(0%)0(0%)人種nn666523(%)白種6(100%)6(100%)6(100%)5(100%)23(100%)其它0(09O0(0%)0(0%)0(0%)0(0%)全部，年齡平均值+SD:30.7+7.4歲，體重指數(shù)24.8kg/m2。所有志愿者都為白人男性。所有組對TACI-Fc5耐受良好。身體檢查發(fā)現(xiàn)，生命體征或12導聯(lián)ECGs沒有明顯影響。16表3迄今報告的急性治療不良反應(yīng)列表治療<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在一些受試者的給藥注射部位觀察到短暫紅腫，第三組和第四組的所有受試者都出現(xiàn)紅斑。雖然高劑量組注射部位發(fā)生反應(yīng)的幾率升高，但認為與注射體積(和數(shù)量)增加有關(guān)。給藥后7周報告了48件急性治療不良反應(yīng)。其中大多數(shù)(44件，91.7%)為輕度，其余為中度(4件，8.3。/。)。此期間沒有出現(xiàn)強烈和嚴重的不良反應(yīng)。TACI-Fc5給藥劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率、強度或特定聯(lián)系之間無明顯相關(guān)。表3小結(jié)了迄今報告的不良反應(yīng)。相信TACI-Fc5劑量高達630mg時仍顯示良好耐受性，不會引起明顯的安全性擔憂。這些數(shù)據(jù)支持所提出的受試者研究的預(yù)期劑量。進行了TACI血清濃度的無房室分析。利用了標準的取樣時間進行這種初歩分析。受試者2、6和13給藥前具有可檢測濃度，因此在分析前應(yīng)從所有的給藥后檢測值中扣除這種基線濃度。單劑量皮下給予2.1、70、210和630mg后的藥物動力學參數(shù)總結(jié)于表4。給予2.lmgTACI-Fc5后的藥物濃度接近于此試驗的定量測定極限，這使數(shù)據(jù)值限制在該劑量水平。在70mg和更高劑量時，Tmax(至最大吸收的時間)的范圍為16-36小時，總體中值T,/2(從曲線終點部分計算得出)為303小時。此外，AUC(無限延伸)和Cmax的增高大于劑量呈比例的方式。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>采樣期間BlyS/TACI-Fc5復合物水平成比例增長，給藥后約600小時達到平臺。結(jié)論從健康男性志愿者獲得的人體數(shù)據(jù)表明TACI-Fc5是安全的，給藥劑量高達630mg時受試者能很好耐受。TACI-Fc5治療組和安慰劑組之間的不良反應(yīng)性質(zhì)、發(fā)生率和嚴重程度相當。身體檢查發(fā)現(xiàn)、生命體征、12-導聯(lián)ECGs或?qū)嶒炇野踩詤?shù)臨床上都沒有顯著改變。給藥部位局部耐受性良好。這些數(shù)據(jù)支持所提出的受試者BCM給藥計劃。給予健康男性個體單劑量后，TACI-Fc5在16-22小時之間達到Tmax，AUC以劑量成比例方式增長，雖然Cmax的增長大于劑量比例。TACI-Fc5的半衰期中位數(shù)約為300小時。觀察了70、210和630mg劑量對IgM水平的藥效學作用。給予單劑量TACI-Fc5治療對IgG或淋巴細胞亞群無明顯影響。在提出的此研究方案中也沒有已知或可預(yù)見的特別強烈或嚴重的危險未被考慮到。實施例3用TACI-Fc5組合物治療RA患者在TACI-Fc5給藥前對RA患者的臨床狀況進行了評估。在第一次給予TACI-Fc5前進行這種評估確定其基線值。將TACI-Fc5給藥的第一天命名為"第l天"?；颊叩谝淮谓o予TACI-Fc5藥物前需完成以下程序ECG;生命體征(VS)測量；身體檢查；疾病活動性評估(參見實施例6);測定身高和體重(只在第一次給藥和隨訪時)；常規(guī)實驗室檢查(參見表5);計算尿羥基吡啶啉/賴氨酰吡啶啉的比例(HP/LP);藥物動力學(PK)和藥效學(PD)測定游離TACI-Fc5和總TACI-Fc5的血清濃度、游離APRIL和BlyS的血清水平、BlyS/TACI-Fc5復合物的血清水平、流式細胞計數(shù)和檢測TACI抗體(只在第一次給藥時)；以及血液生物學標記檢測，包括淋巴細胞亞組(將血液分入三個試管，按照表6用FACS分析表型)、IgA、IgM、IgG(包括亞類區(qū)分)、抗瓜氨酸肽自身抗體、類風濕因子(IgA-RF、IgM-RF、IgG-RF)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-a、IFN-y、IL-6、IL-1、IL-12和IL-8。在一個亞組的患者中實施關(guān)節(jié)鏡指導的滑膜活檢或針刺滑膜取樣，對滑膜液進行PK、PD和生物學標記評估。在重復劑量組中，TACI-Fc5繼續(xù)給藥前即時進行所有這些或大多數(shù)測量。表5常規(guī)實驗室參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>1.甘油三酯檢查前患者應(yīng)空腹約io小時。2.白細胞計數(shù)包括差別白細胞計數(shù)。3.如果存在蛋白、血液或白細胞(RBC或WBC)時，應(yīng)對樣品進行顯微鏡檢查。表6淋巴細胞亞組試管抗原標記試管lCD45CD3CD4CD8試管2CD19msIgGmsIgGmsIgG(對照)試管3CD19CD38CD27IgD試管l%和AbsCD45+細+(總T細胞)%和AbsCD45+/CD3+/CD4+/CD8-(T輔助細胞)呢和AbsCD45+/CD3+/CD4-/CD8+(T細胞毒性/抑制性細胞)試管3:用總B細胞計數(shù)反計算Abs(CD19+)%和AbsCD19+(泛B細胞)。/o和AbsCD19十/IgD-/CD27-(非成熟B細胞)。/o和AbsCD19+/IgD+/CD27-(成熟B細胞)%和AbsCD19+/CD27+/CD38-(iS'fcB細胞)呢和AbsCD19+/CD27+/CD38+(Ig分泌細胞)原初B細胞給藥后約6小時，除第6組外，進行了以下評估ECG;VS;和PK與PD取樣(只對單劑量組)。TACI-Fc5治療按照圖1所列的劑量遞增組設(shè)計進行。第1組在第1天接受70rag單劑量TACI-Fc5。其它組按照劑量遞增算法接受給藥，遞增至最大劑量2940mg。第2組在一個月時間內(nèi)接受三次70mg劑量TACI-Fc5。第3組接受210mg單劑量TACI-Fc5。第4組在一個月時間內(nèi)接受三次210mg劑量TACI-Fc5。第5組接受630mg單劑量TACI-Fc5。第6組在3個月時間內(nèi)接受7次420mg劑量TACI-Fc5。在預(yù)定的時間間隔，即給藥后14周(單劑量組)、給藥后18周(重復給藥的第2組和第4組)和給藥后26周(重復給藥第6組)完成所有組的給藥后評估，包括收集PK、PD和生物標記樣品，及安全性和疾病活動性評估。表7描述了第1、3和5組(單劑量組)從第2天開始的給藥后評估計劃。表8描述了第2組和第4組從最后一次給藥(第30天)后第1天開始的給藥后評估計劃。表9描述了第6組從第2次給藥(第15天)當天開始的給藥后評估計劃。在整個研究過程中檢測了所有組的注射部位反應(yīng)、不良反應(yīng)和并存的藥物和處理。根據(jù)患者自發(fā)提供的和詢問患者得到的信息，在身體檢查后獲得此項研究計劃內(nèi)和計劃外的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)定義為任何構(gòu)成不良醫(yī)學事件的體征、癥狀、實驗室檢查異常、或相對于基線(例如最初就診時)疾病有所發(fā)展或惡化、不論其因果關(guān)系，甚至沒有給予研究產(chǎn)品?？捎靡韵露x評價不良反應(yīng)的嚴重程度(1)輕度-患者感覺有不適或癥狀，但這種不適或癥狀易于忍受；(2)中度-患者經(jīng)受了足夠的不適，干擾或減少了他們的日?；顒铀?；(3)嚴重-功能明顯受損導致患者不能進行日?；顒?；和(4)非常嚴重-患者的生命由于此不良反應(yīng)而有危險?？捎靡韵露x評估不良反應(yīng)與TACI-Fc5給藥之間的關(guān)系(1)很可能-因果關(guān)系在臨床上/生物學上高度合理并且不良反應(yīng)的發(fā)生與TACI-Fc5給藥之間有合理的時間順序；(2)可能-因果關(guān)系在臨床上/生物學上合理并且不良反應(yīng)的發(fā)生與TACI-Fc5給藥之間有合理的時間順序，'(3)未必可能-因果關(guān)系不可能而不良反應(yīng)其它有記載的原因最為合理；和(4)無關(guān)-因果關(guān)系可以明確排除而不良反應(yīng)其它有記載的原因最為合理。TACI-Fc5給藥期間基線所代表的醫(yī)學狀況在嚴重程度和頻率上沒有惡化不應(yīng)認為是不良反應(yīng)。作為疾病評估一部分的R八惡化不應(yīng)認為是不良反應(yīng)'除非與TACI-Fc5給藥有可能或有很大可能相關(guān)。23200780026214.4表7第1、3和5組給藥后的評估計劃<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>A:主訴導向的體檢。B:AM二通過檢測血清CRP、ESR和尿液HP/LP比值評估疾病活動。C:VIS:疫苗免疫狀態(tài)表8第2和4組給藥后的評估計劃D30D33D36D43D57D71D85D99D113-119ECGXXXvsXXXXX身體檢查X身體檢查XXXXADABXXVISeX常規(guī)化驗XXXXXESRXXX尿液HP/LPXXX抗TACI-Fc5抗體XPK/PDXXXXXXXXX生物標記XXXXXXXXXB細胞計數(shù)(FACS)XXXXXX滑膜活檢XA:主訴導向的體檢。B:ADA二通過檢查血清CRP、ESR和尿液HP/LP比評估疾病活動。C:VIS二疫苗免疫情況。25表9第6組給藥后的評估計劃<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>A:主訴導向的體檢。B:ADA:通過檢査血清CRP、ESR和尿液HP/LP比評估疾病活動。C:VIS二疫苗免疫情況。TACI-Fc5的劑量、給藥計劃和給藥途徑在表10中給出。簡言之，包括年齡18-70歲之間的72名RA男性和女性患者。這些患者已確診患有至少6個月的活動性中度至重度RA，使用過5次以上的DMARD但無效，且在第1天前的4個或更多個星期內(nèi)沒有使用過DMARD和氨甲喋吟。而且，患者為RF陽性和在研究期間直到最后一次TACI-Fc5給藥后三個月內(nèi)沒有懷孕。將這些患者分為6組。其中三組各8名患者，兩組各12名患者和一組24名患者。表10:TACI-Fc5劑量及給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例4TACI-Fc5注射程序如果選擇皮下途徑給藥遞送TACI-Fc5，將此分子皮下注入腹壁，注射部位按下圖(圖2)所示輪換。注意不要注入血管中。最重要的是輪換注射部位以保持皮膚健康。同一部位重復注射會引起疤痕形成和脂肪組織硬化。應(yīng)按圖2所示采用以下部位注射和輪換第一次注射于左上外區(qū)(圖2，位置1);第二次注射于右下外區(qū)(圖2，位置2);第三次注射于左下外區(qū)(圖2，位置3);第四次注射于右上外區(qū)(圖2，位置4);第五次注射于中下區(qū)(圖2，位置5)。其后注射可重復上述輪換方案。對于每次給藥需要1處以上注射的患者，第一針注射開始于指定注射區(qū)的12點鐘位置(如圖2，位置1-5)然后根據(jù)每次給藥所需要的注射次數(shù)按順時針方向的2小時、4小時、6小時、8小時和/或10小時位置輪轉(zhuǎn)注射。注射點彼此相距至少為2.5cm(1英寸)并且在時間上盡可能靠近。一處注射部位注射量不能超過1.5ml。如果給患者腹部注射有困難，可以替代的注射區(qū)域為前大腿和上臂。注射部位常見的反應(yīng)癥狀包括注射部位搔癢、觸痛、發(fā)熱和/或發(fā)紅。實施例5給予TACI-Fc5分子的劑量遞增方案評價TACI-Fc5對RA療效的此劑量遞增方案安排第1組對六名患者給藥。第l組接受單次劑量70rag，然后觀察4個星期。安全檢查委員會(SRB)評閱了收集的給藥后四星期安全性數(shù)據(jù)，在安全委員會的推薦下，給藥劑量遞增至一個月內(nèi)給藥210mg(第2組)或一次給藥210mg(第3組)。第2組對9名患者給藥，第3組對6名患者給藥。然后安全檢查委員會評閱了從第3組給藥后6周收集的安全性數(shù)據(jù)，在安全委員會的推薦下，劑量遞增至一個月內(nèi)給藥630mg(第4組)或一次給藥630mg(第5組)。第4組對9名患者給藥，第5組對6名患者給藥。再后安全檢査委員會評閱了從第5組給藥后6周收集的安全性數(shù)據(jù)，在安全委員會的建議下，第6組在三個月內(nèi)接受2940mg劑量。第6組對18名患者給藥。劑量的選擇是根據(jù)對食蟹猴和小鼠重復皮下注射的毒理學研究而推理出來的，這些研究表明對5、20和80mg/kg的TACI-Fc5耐受良好。除了影響免疫細胞外，TACI-Fc5具有預(yù)期的藥效學活性，僅發(fā)現(xiàn)80mg/kg高劑量皮下給藥時猴子血漿總蛋白明顯下降和有輕微的皮下反應(yīng)，在小鼠Irwin試驗中80mg/kg劑量可引起短暫性活動亢進。因此，20mg/kg是兩種物種不會出現(xiàn)不良反應(yīng)的最高劑量。此外，還給予健康志愿者2.1、70、210和630mg單次劑量皮下注射。這些劑量沒有出現(xiàn)安全性和耐受性擔憂。根據(jù)健康志愿者的臨床前數(shù)據(jù)和初步觀察，選擇70mg作為RA患者的合適初始給藥劑量。本研究中RA患者的預(yù)期劑量和給藥方案范圍為每月兩次l-9mg/kg(每名患者標準化為70kg)，與用猴子研究的劑量范圍良好適配。猴子重復給藥顯示了明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。實施例6疾病進程評估通過疾病活動評分、醫(yī)師對疾病活動的綜合評估，患者對疾病活動的綜合評估，晨間強直和患者對疼痛、疾病活動和軀體功能的評估來檢測疾病進程。疾病活動評分(DAS)是一種開發(fā)用于檢測RA患者疾病活動狀況的綜合指數(shù)，其在臨床試驗上與EULAR反應(yīng)標準聯(lián)用的效果已得到廣泛驗證。初始DAS包括Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)、44個腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)、ESR和對VAS的全身健康評估。經(jīng)28個不分等級的關(guān)節(jié)觸痛和腫脹計數(shù)驗證后，將DAS28發(fā)展為包括28處關(guān)節(jié)計數(shù)。DAS和DAS28不是直接可互換的。使用DAS時，為疾病高活動、低活動或緩解設(shè)置了幾個域值。而且，根據(jù)DAS設(shè)置了反應(yīng)標準，這樣當檢測患者兩個時間點上的DAS時，就可對臨床反應(yīng)進行評價。計算DAS28需要的疾病變量是腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)(28個關(guān)節(jié))；觸痛關(guān)節(jié)計數(shù)(28個關(guān)節(jié))；ESR(l小時后ram);患者全身健康(GH)狀況或綜合疾病活動(100mm可視指針式標度尺(VAS))-本研究中稱為患者疾病活動綜合評估。28個觸痛和腫脹關(guān)節(jié)評分包括如下關(guān)節(jié)肩、肘、腕、掌、指關(guān)節(jié)、近端指(趾)間關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)。計算DAS所用的公式如下DAS28=0.56*sqrt(觸痛28)+0.28*sqrt(腫脹28)+0.70*ln(ESR)+0.014*GH(sqrt為開平方)。DAS提供了0-10范圍的數(shù)值，表示類風濕關(guān)節(jié)炎的當前活動狀態(tài)。DAS28大于5.1意味著疾病高度活動，DAS28低于3.2表示疾病低活動。DAS28低于2.6表示疾病緩解。比較某患者在二個不同時間點上的DAS28,則可以確定是否改善或有反應(yīng)。利用水平可視指針式標度尺(VAS)可對患者的疼痛進行評估和對患者的疾病活動進行綜合評估。用醫(yī)師的疾病活動綜合評估可衡量患者當前的疾病活動狀況，采用的5級評分(likert評分)為0=無癥狀，1=輕度，2=中度，3=嚴重和4=非常嚴重。患者的軀體功能評估是根據(jù)患者對健康評估問巻(HAQ)的回答進行的，問巻詢問患者在之前一周能否進行日常活動，例如穿衣和梳頭，吃飯，散步，以及患者是否需要幫助或設(shè)備才能完成上述任何活動。通過與患者面晤評估是否存在晨間強直，如果存在則記下持續(xù)時間。權(quán)利要求1.一種治療患者類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括給予患者治療所述關(guān)節(jié)炎有效量的含有融合分子的組合物，所述融合分子包含(i)TACI胞外結(jié)構(gòu)域或其能結(jié)合BlyS的片段；和(ii)人免疫球蛋白恒定區(qū)2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述TACI胞外結(jié)構(gòu)域具有SEQIDNO:l所示序列。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述TACI胞外結(jié)構(gòu)域與SEQIDNO:1序列至少50%相同。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述人免疫球蛋白恒定區(qū)具有SEQIDNO:2所示序列。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物給藥的劑量為每kg患者體重約0.01-10mg。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述組合物以所述劑量在12周時間內(nèi)給藥7次。7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述組合物以所述劑量在12周時間內(nèi)給藥7次，然后再追加給予所述劑量的所述組合物。8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述組合物以所述劑量在4周時間內(nèi)給藥3次。9.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述組合物以所述劑量在4周時間內(nèi)給藥3次，然后再追加給予所述劑量的所述組合物。10.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述組合物在2-30周內(nèi)每隔一周給予所述劑量。11.如權(quán)利要求1述的方法，其中所述方法還包括聯(lián)合給予患者第二種藥物。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第二種藥物選自羥基氯喹、水楊酸偶氮磺胺吡啶、氨甲喋呤、來氟米特、利妥昔單抗、英夫利昔單抗、硫唑嘌呤、D-青霉胺、金(口服或肌肉內(nèi))、米諾環(huán)素、環(huán)孢菌素、皮質(zhì)類固醇、非甾體消炎藥物(NSAIDS)、細胞因子、抗細胞因子和干擾素。13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物經(jīng)皮下、口服或靜脈內(nèi)給藥。14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述患者是人。全文摘要在各種實施方式中，本發(fā)明提供了治療自身免疫疾病包括類風濕關(guān)節(jié)炎的方法和組合物，例如，包括給予需要這種治療的病人TACI-Ig融合分子。在一實施方式中，此種TACI-Ig融合分子的給藥量足以減緩、遏抑或抑制BIyS和APRIL的誘導增殖功能。文檔編號A61K38/00GK101489573SQ200780026214公開日2009年7月22日申請日期2007年5月15日優(yōu)先權(quán)日2006年5月15日發(fā)明者H·布羅利,I·內(nèi)斯特洛夫,J·格羅斯,J·維斯奇,S·布斯比申請人:阿雷斯貿(mào)易股份有限公司;酶遺傳學股份有限公司