專利名稱：：生物希傷劑組合物的相關改進的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及生物殺傷劑組合物的相關改進。其特別涉及含有水不溶性生物殺傷物質(zhì)的生物殺傷劑組合物及其前體。
背景技術：
：生物殺傷劑廣泛用在農(nóng)業(yè)、衛(wèi)生和清潔、木材和紙防腐和各種其它人類、動物和植物健康和工業(yè)用途中。本發(fā)明被認為普遍適用于生物殺傷劑組合物，但特別參照抗微生物劑，即抗細菌和抗真菌劑，以及除草劑進行描述，但不是要排除本發(fā)明的其它和更寬方面。許多有效的生物殺傷劑具有差的水溶性，并已經(jīng)提出關于如何使這些材料更有效的各種建議。例如，許多農(nóng)業(yè)制劑含有不溶或難溶生物殺傷劑的水溶性鹽。這些鹽，如烷基胺鹽，通常不像它們的酸對等物那樣活性。作為其實例，2，4-二氯苯氧基乙酸(2,4-D酸)的除草活性已知高于2,4-D的相應二甲基胺鹽。但是，2，4-D酸不可溶于水。用于配制酸形式的2,4-D的溶劑已知對植物有毒并提高除草劑揮發(fā)性并隨之遷移到非耙標區(qū)域中。我們的共同待審國際專利申請PCT/GB03/03226描述了形成包含水溶性聚合材料的三維開孔晶格的固體多孔珠粒。這些通常是通過從含有溶解在水相中的聚合物的高內(nèi)相乳狀液(HIPE)中除去水和非水分散相而形成的"模板化"材料。通過將HIPE乳狀液滴到低溫流體如液氮中然后將形成的粒子凍干以除去大部分水相和分散相，形成該宏觀珠粒。這留下"骨架"結構形式的聚合物。該珠粒迅速溶解在水中并具有顯著性質(zhì)，即在冷凍和干燥之前分散在該乳狀液的分散相中的水不溶性組分在珠粒聚合物骨架溶解后也可以分散在水中。WO2005/011636公開了用于形成藥物在聚合物中的"固態(tài)非晶分散體"的非乳狀液基噴霧干燥法。在這種方法中，將聚合物和低溶解度藥物溶解在溶劑中并噴霧干燥形成分散體，其中藥物主要以非晶形而非以晶形存在。我們的共同待審申請GB0501835(2005年1月28日提交，2006年8月3日公開)和GBG613925(2006年7月13日提交)描述了可如何制備在水中形成納米分散體的材料，優(yōu)選通過噴霧千燥法制備。在這兩種情況下，液體都在高于環(huán)境溫度下(高于2(TC)干燥，例如噴霧干燥，以產(chǎn)生結構劑粒子作為載體，水不溶性材料分散在其中。當這些粒子置于水中時，它們?nèi)芙?，形成粒子通常小?00納米的水不溶性材料的納米分散體。這一尺寸級別類似于病毒粒子，且該水不溶性材料表現(xiàn)得像其在溶液中一樣。在GB0501835中所述的方法中，將水不溶性材料溶解在該乳狀液的溶劑相中。該早期在先公開申請指出，該方法可用于抗微生物劑，例^口Triclosan、ll/米巴口坐、octapyrox、酉同康"坐、phtha1imo過氧己@臾(PAP)和季銨化合物，或用于殺蟲劑、農(nóng)藥和除草劑。我們的在先公開的GB0501835申請也表明，通過所公開的方法制成的熒光增白劑材料與通過已知凍干法制成的那些相比表現(xiàn)出更好的性能。在GBG613925中，將水不溶性材料溶解在混合溶劑體系中并與水溶性結構劑共存于相同的相中。我們的GB0613925申請清楚表示，TriclosanTM納米分散體具有額外益處，即按重量計(weightforweight),其即使在極低濃度下也比通常對Triclosan預期的有效。在本申請中，除非另行指明，術語"環(huán)境溫度，，是指2(TC且所有百分比都是重量百分比。發(fā)明概述我們現(xiàn)在已經(jīng)確定，乳狀液基和單相法都可用于制造表現(xiàn)出改進的效力的生物殺傷劑物質(zhì)的水溶性形式。相應地，本發(fā)明的第一方面提供了包含至少一種水不溶性生物殺傷劑和水溶性載體材料的具有改進效力的生物殺傷劑制品，其中該水不溶性生物殺傷劑以納米分散形式散布在該載體材料中，該納米分散形式的峰值直徑低于1000納米。本發(fā)明進一步提供了改進水不溶性生物殺傷劑的效力的方法，包含下列步驟將生物殺傷劑的溶液和水溶性載體的溶液噴霧干燥以獲得生物殺傷劑在該載體中的無溶劑分散體，其在溶于水時產(chǎn)生峰值粒徑低于1000納米的納米分散的生物殺傷劑。本發(fā)明的分散產(chǎn)物的粒度篩選的優(yōu)選方法使用動態(tài)光散射儀(NanoS,MalvernInstrumentsUK制造)。具體而言,MalvernInstrumentsNanoS使用紅色(633納米)4mW氦-氖激光照射含有材料懸浮液的標準光學品質(zhì)UV浮雕(curvette)。本申請中提到的粒度是用該裝置使用標準規(guī)程獲得的那些。優(yōu)選地，水不溶性生物殺傷劑的峰值直徑低于800納米。更優(yōu)選地，水不溶性生物殺傷劑的峰值直徑低于500納米。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，水不溶性生物殺傷劑的峰值直徑低于200納米，最優(yōu)選低于100納米。我們已經(jīng)確定，對于較小粒度，特別是低于40納米的粒度，水不溶性生物殺傷劑的MIC進一步顯著改進。這種效應尚未沒有充分理解(作為比較，革蘭陰性細菌細胞壁的厚度為大約IO納米)，其可能涉及生物殺傷劑納米粒子與細胞壁的一定的特異性相互作用。該粒度范圍也接近微乳液(miscellar)水平，且另一可能的解釋在于，某些生物殺傷劑只需要少數(shù)分子或在一些情況下單個分子就能發(fā)揮作用和因此輸遞水不溶性生物殺傷劑的極小包裝極大提高了其效率。在本發(fā)明中，用于生物殺傷劑的"水不溶性"是指其在水中的溶解度小于10克/升。優(yōu)選地，水不溶性生物殺傷劑具有在環(huán)境溫度(2(TC)下小于5克/升，優(yōu)選小于l克/升，尤其優(yōu)選小于120毫克/升，再更優(yōu)選小于15毫克/升，最優(yōu)選小于5毫克/升的水溶解度。該溶解度水平提供了水不溶性在本說明書中的含義的預期解讀。本發(fā)明適用于大范圍的生物殺傷劑。優(yōu)選用在本發(fā)明中的水不溶性生物殺傷劑是抗細菌劑(例如氯盼，包括三氯生)、抗真菌劑(例如有機氯，包括四氯二氰苯和咪唑，如酮康唑和丙環(huán)唑)、殺蟲劑(例如擬除蟲菊酯類，包括入-三氟氯氰菊酯)和/或除草劑(例如酚-脲類，包括異丙隆)。本發(fā)明也預計適用于殺螨劑、殺藻劑、殺軟體動物劑和殺線蟲劑(nematacides)。三氯生(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-酚)是肥皂、除臭劑、牙膏、漱口水和清潔供應品中所用的氯酚抗菌劑，并灌注到越來越多的消費產(chǎn)品中，如廚房用具、玩具、床上用品、短襪和垃圾袋。其在水中具有-17毫克/升的差溶解度，且是本發(fā)明中適用的抗細菌生物殺傷劑。6酮康唑(乙?；?二氯苯基-咪唑)是以多種形式用于治療真菌感染的廣譜咪唑抗真菌劑。乳霜、洗劑和含藥香波可用于局部感染，如頭皮屑，而口服片劑用于治療全身真菌感染。Janssen-CilagLtd制造了以"Nizoral"為商品名的多種酮康唑基制劑。其具有小于0.1毫克/升的溶解度。丙環(huán)唑(1-(2-(2，4_二氯苯基)-4-丙基--1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-lH-l,2，4-三唑)是另一廣譜抗真菌劑。丙環(huán)唑主要用在抗真菌的農(nóng)用化學制劑中，如Ciba制造的"Tilt"。其具有大約100毫克/升的溶解度。嘧菌酯((A-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲基酯)是全身的廣謙strobilurin殺真菌劑，其對四種主要類屬的植物致病真菌具有活性，包括^c纏ce/wf辨如白粉病)、在病)和,^辦廣辨如霜霉病)。另一些strobilurins是嘧菌酯、醚菌酯、咬氧菌酯、氟嘧菌酯、oryzastrobin、醚菌胺、哇菌胺酯和肝菌酯。嘧菌酯在水中具有~6毫克/升的極差溶解度。四氯二氰苯(2，4，5，6-四氯間苯二腈)是用于控制威脅蔬菜、樹木、小果樹、草皮、裝飾性植物和其它農(nóng)作物的真菌的廣譜有機氯殺真菌劑。其在水中具有~0.6毫克/升的格外低的溶解度。酮康唑、丙環(huán)唑、嘧菌酯和四氯二氰苯各自是本發(fā)明中適用的抗真菌生物殺傷劑。異丙隆(3-(4-異丙基苯基)-l，1-二甲基脲)是在水中具有低溶解度(~65毫克/升)的常見除草劑并廣泛用于控制在各種一年生草中生長的闊葉雜草。其是本發(fā)明中適用的除草劑。入-三氟氯氰菊酯是本發(fā)明中適用的殺蟲劑并具有0.005毫克/升的水溶解度。如上所示，據(jù)信，最終納米分散體中粒度的降低在改進在其它方面不溶于水的材料的效力方面具有顯著優(yōu)點。在追求顯著改進的生物利用率時或在要避免材料的高局部濃度的類似用途中，這被認為特別有利。優(yōu)選的載體材料選自水溶性無機材料、、表面活性劑、、聚合物、'糖及其混合物。本發(fā)明的另一方面提供了水不溶性生物殺傷劑和水溶性載體材料的水分散體，其中該生物殺傷劑處于納米分散形式，該納米分散形式的峰值直徑低于1000納米，優(yōu)選低于800納米，更優(yōu)選低于500納米，再更優(yōu)選低于200納米，尤其低于100納米。如上所示，當生物殺傷劑的粒度低于40納米時，特別有利。本發(fā)明的另一方面提供了制備包含水不溶性生物殺傷劑和水溶性載體的生物殺傷劑組合物的方法，包括下列步驟a)形成乳狀液，其包含i)生物殺傷劑在它的至少一種水不混溶性溶劑中的溶液，和ii)該載體的水溶液，和b)干燥該乳狀液以除去水和該水不混溶性溶劑以獲得生物殺傷劑在該載體中的基本不含溶劑的納米分散體。為方便起見，這類方法在本文中被稱作"乳狀液"法。本發(fā)明的另一方面提供了制備包含水不溶性生物殺傷劑和水溶性載體的生物殺傷劑組合物的方法，包括下列步驟a)提供一種混合物，其包含i)至少一種非水性溶劑，ii)任選地，水，iii)在(i)和(ii)的混合物中可溶的水溶性載體材料，和iv)在(i)和(ii)的混合物中可溶的水不溶性生物殺傷劑，和b)干燥所述混合物以除去非水性溶劑和所存在的任何水以獲得生物殺傷劑在該載體中的基本不含溶劑的納米分散體。為方便起見，這類方法在本文中被稱作"單相"法。在本發(fā)明中，基本不含溶劑是指產(chǎn)物的游離溶劑含量小于15重量％,優(yōu)選低于10重量％,更優(yōu)選低于5重量％。在本發(fā)明中，載體材料和生物殺傷劑必須都在干燥步驟之前基本完全溶解在其各自的溶劑中。在本說明書的范圍內(nèi)沒有教導槳料的干燥。為避免任何疑問，因此事實是，該乳狀液或該混合物的固含量使得所存在的可溶材料的超過90重量％,優(yōu)選超過95%,更優(yōu)選超過98%在干燥步驟之前是溶解的。關于上述方法，優(yōu)選的生物殺傷劑和優(yōu)選的載體材料如上所述并且如下文進一步詳述。類似地，材料的優(yōu)選物理特性如上所述。"單相"法是優(yōu)選的，其中生物殺傷劑和載體材料都溶解在包含至少一種非水性溶劑(和任選水)的相中。這^^皮認為獲得納米分散的生物殺傷劑的較小粒度。優(yōu)選地，干燥同時除去幾乎所有溶劑，更優(yōu)選通過在高于環(huán)境溫度下實現(xiàn)噴霧干燥。本發(fā)明的另一方面提供了預防或治療感染或侵染用的生物殺傷劑組合物的制備方法，其包括制備本發(fā)明的組合物的步驟。優(yōu)選地，在該方法中，將水不溶性生物殺傷劑的粒度降至低于1GQ納米，更優(yōu)選低于40納米。這類組合物適用在醫(yī)藥治療法中。本發(fā)明的再一方面提供了醫(yī)藥治療以外的底物處理，其包括使該底物與本發(fā)明的組合物接觸的步驟。這種方法可能包括，例如，保存木材或其它天然來源材料的方法。發(fā)明詳述下面進一步詳細描述本發(fā)明的各種優(yōu)選特征和實施方案。生物殺傷劑如上所示，本發(fā)明適用于大范圍的水不溶性生物殺傷劑。優(yōu)選的生物殺傷劑是非動物生物殺傷劑，特別是殺真菌劑、殺細菌劑和除草劑。這些生物殺傷劑優(yōu)選在水中具有小于120毫克/升，更優(yōu)選小于15毫克/升的溶解度。在本發(fā)明中，術語生物殺傷劑也包括生物穩(wěn)定劑。例如丙環(huán)唑是"抑制真菌的"而非"殺真菌的"，因為其作用模式涉及細胞有絲分裂的抑制而非造成細胞死亡。某些已知的水不溶性除草劑列在美國專利US6849577中，并包括敵草隆、利谷隆、嘧黃隆、chlorsulphuron、曱磺隆、氯嘧磺隆、阿特拉津、西瑪津、*禾靈、丁氧環(huán)酮、煙嗜石黃隆、primsulfuron、千嘧石黃隆、莠滅凈、除芽通、異丙隆、綠麥隆、吡氟草胺、硝草酮、苯草醚、氟咯草酮、乙氧氟草醚、異嚅唑草酮、曱氧咪草煙和噻磺隆。另一些合適的除草劑包括氟樂靈、氟草煙、甜菜寧、精嗜唑禾草靈、乙草胺、曱草胺、野麥畏和敵稗。本發(fā)明在其最廣義上不嚴格依賴于該水不溶性除草劑的性質(zhì)。本發(fā)明適用于如上所述的那些除草劑的不溶形式，其目前以鹽形式使用。這9些包括通常以其水溶性鹽形式(如三甲基锍鹽、異丙基胺、鈉或銨鹽)使用的草甘膦鹽(N-膦酰基曱基甘氨酸)、通常以其水溶性鈉鹽形式使用的氟磺胺草醚、通常以其水溶性銨鹽形式使用的草銨膦、百草枯和通常以其水溶性鈉鹽形式使用的滅草松。某些已知的水不溶性殺真菌劑公開在例如美國專利US6355675和6113936中，并包括苯并咪唑化合物，如苯菌靈、多菌靈、'弟必靈和曱基托布津；笨基氨基甲酸酯，如乙霉威；二羧基酰亞胺化合物，如腐霉利、異菌脈和乙歸菌核利；口坐化合物，如歸口坐醇、epoxyconazole、戊唑醇、苯醚曱環(huán)唑、環(huán)唑醇、氟硅唑、粉唑醇和三唑酮；?；彼峄衔?，如甲霜靈；羧基酰胺化合物，如呋吡菌胺、滅銹胺、氟酰胺和曱苯氟磺胺；有機磷酸酯化合物，如曱基立枯磷、乙膦鋁和吡菌磷；苯胺基嗜啶化合物，如嘧霉胺、嘧菌胺和嘧菌環(huán)胺；氰基吡咯化合物，如咯菌腈和拌種咯；抗生素，如滅瘟素、春雷霉素、多抗霉素和井岡霉素；曱氧基丙烯酸酯化合物，如嘧菌酯、醚菌酯和苯氧菌胺；四氯二氰苯；代森錳鋅；克菌丹；滅菌丹；；；三環(huán)唑；咯喹酮；烯丙苯噻唑；苯酞；霜脲氰；烯酰嗎啉；S-曱基苯并[l,2，3]噻二唑-7-硫代羧酸酯；惡唑酮菌；惡喹酸；氟咬胺；嘧菌腙；chlobenthiazone;isovaledione;四氯間苯二曱腈；thiophthalimideoxybisphenoxyarsine;3-石典-2-丙基丁基氨基甲酸鹽；；對羥基苯曱酸酯；。其它如芬普福(嗎啉基)和福美雙(二硫代氨基甲酸鹽)也被認為是合適的。優(yōu)選的殺真菌劑包括多烯、咪唑和三唑類的那些。特別優(yōu)選的多烯包括兩性霉素、制霉菌素及其混合物。優(yōu)選的咪唑包括聯(lián)苯千唑、布康唑、克霉唑、益康唑、芬康唑、異康唑、酮康唑、曱硝唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、p塞康唑、咪康唑及其混合物。優(yōu)選的三唑類包括氟康唑、4尹曲康唑、泊沙康唑、丙環(huán)唑、立?？颠颉⑽爝虼?、特康唑、伏立康唑及其混合物。另一些適用于本發(fā)明的抗真菌生物殺傷劑包括阿莫羅芬、阿尼芬凈、布替萘芬、萘替芬、卡泊芬凈、環(huán)吡酮、氟胞嘧啶、灰黃霉素、鹵普羅近、米卡芬凈、對羥基苯甲酸酯類、水楊酸、特比萘芬、噻苯咪唑、發(fā)癬退、十一烯酸及其混合物。水不溶性殺蟲劑包括氯氰菊酯、入-三氟氯氰菊酯、順式氰戊菊酯、10馬拉硫磷和毒死蜱。水可分散的形式本發(fā)明提供了獲得在其它方面基本不溶于水的材料的可迅速分散形式的方法。這通過形成至少部分非水的中間乳狀液或溶液(水溶性載體材料，和水不溶性生物殺傷劑都溶解在其中)來制備。在除去溶劑后，該不溶的生物殺傷劑散布在水溶性載體材料中。下面進一步詳細描述合適的載體材料。中間乳狀液或溶液的最優(yōu)選干燥方法是直接產(chǎn)生粉末的方法，如噴霧干燥。噴霧干燥特別有效地除去非水性揮發(fā)性組分和存在的任何水，從而以粉末形式留下載體和"有效荷載"材料。下面進一步詳細描迷干燥步驟。尚未充分理解在干燥步驟后獲得的材料的結構。據(jù)信，所得干粉材料不是嚢狀物(encapsulate),因為在干燥產(chǎn)物中不存在水不溶性材料的離散的宏觀體。干燥材料也不是"干乳狀液，，，因為在干燥步驟后幾乎或完全沒有留下構成乳狀液"油，，相的揮發(fā)性溶劑。在向干燥產(chǎn)物中加入水后，不重新形成乳狀液，就像"干燥IU1犬液"那樣。也相信，該組合物不是所謂的固溶體，因為在本發(fā)明中，可以在不損失益處的情況下改變所存在的組分的比率。也根據(jù)X射線和DSC研究，相信本發(fā)明的組合物不是固溶體，但包含納米級的相分離混合物。優(yōu)選地，在干燥步驟后產(chǎn)生的組合物包含重量比為1:500至1:l(生物殺傷劑載體)的生物殺傷劑和載體，1:100至1:1是優(yōu)選的。通過噴霧干燥可以獲得大約10-30重量》/水不溶性生物殺傷劑和90-70%栽體的典型含量。低于40%,更優(yōu)選低于30重量％,最優(yōu)選低于25重量％的生物殺傷劑含量是優(yōu)選的，因為它們表現(xiàn)出如上所述的改進的MIC。"乳狀液"制備法在本發(fā)明的一個優(yōu)選方法中，水不溶性生物殺傷齊J的溶劑與水不混溶。在與水混合后，其因此可形成乳狀液。優(yōu)選地，非水相占乳狀液的大約10%至大約95%v/v，更優(yōu)選大約20%至大約68%v/v。該乳狀液通常在本領域技術人員公知的條件下制備，例如，通過使用磁攪拌棒、均化器或旋轉機械攪拌器。該乳狀液不需要特別穩(wěn)定，只要它們在干燥前不會發(fā)生顯著的相分離。使用高剪切混合設備的均化是特別優(yōu)選的制造乳狀液(其中水相是連續(xù)相)的方式。據(jù)信，對粗乳狀液的這種回避和乳狀液分散相液滴尺寸的降低實現(xiàn)生物殺傷劑在干燥產(chǎn)物中的改進的分散。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，以500納米至5000納米的平均分散相液滴尺寸(使用Malvern峰強度)制備水連續(xù)乳狀液。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，'Ultra-Turrux，T25型實驗室均化器(或同等物)在高于10,000rpm下運行多于1分鐘時產(chǎn)生合適的乳狀液。在乳狀液液滴尺寸和生物殺傷劑粒度之間存在直接關系，這可以在本發(fā)明的材料分散在水溶液中后檢測。我們已經(jīng)確定，前體乳狀液的均化速度的提高可以降低再溶解后的最終粒度。據(jù)信，在均化速度從13,500rpm提高至21，500rpm時，再溶解粒度可降低大約一半。均化時間也被認為在再溶解粒度的控制中起到一定作用。粒度再隨均化時間增加而降低，且粒度分布同時變寬。這種強混合不是本發(fā)明的方法中的基本步驟，但它是有利的。聲處理也是特別優(yōu)選的降低乳狀液體系液滴尺寸的方式。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在10級下運行2分鐘的HertSystemsSonicatorXL是合適的。"單相"制備法在本發(fā)明的一種備選方法中，載體和生物殺傷劑都可溶于非水性溶劑或水與非水性溶劑的混合物。在此處和說明書的其它地方，非水性溶劑都可以是非水性溶劑混合物。在這種情況下，干燥步驟的進料包含水溶性載體和水不溶性生物殺傷劑均溶解在其中的單相材料。這種進料也可以是乳狀液，只要載體和生物殺傷劑均溶解在相同相中。該"單相，，法通常被認為與乳狀液法相比產(chǎn)生具有更小粒度的更好納米分散體。如上所示，較小粒度產(chǎn)生提高的生物殺傷作用。據(jù)信，相對于溶劑和/或載體，降低生物殺傷劑相對濃度的組分比率產(chǎn)生較小粒度。干燥噴霧干燥一一最優(yōu)選的乳狀液或溶液千燥方法_一是本領域技術12人員公知的。在本發(fā)明的情況下，由于被干燥的材料中存在揮發(fā)性非水性溶劑，必須小心。為了在使用可燃溶劑時降低爆炸危險，可以在所謂的封閉噴霧干燥系統(tǒng)中使用惰性氣體，例如氮氣作為干燥介質(zhì)。溶劑可以回收和再使用。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，'Buchi，B-290型實驗室噴霧干燥裝置適用于實施本發(fā)明。干燥溫度優(yōu)選應該等于或高于IO(TC,優(yōu)選高于12(TC,最優(yōu)選高于14(TC。升高的干燥溫度已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在再溶解的納米分散材料中產(chǎn)生較小粒子。也可以使用凍干。優(yōu)選使用熔點高于-120°C，優(yōu)選高于-8(TC的非水性溶劑。氯仿由于其物理特性，是特別優(yōu)選的溶劑。其具有相對較高的熔點(大約-63.5°C)。乳狀液法和單相法都可以使用凍干。載體材料載體材料是水溶性的，其包括形成結構化水相以及分子單分散物類的真實離子溶液。載體材料優(yōu)選包含無機材料、表面活性劑、聚合物或可以是其中兩種或更多種的混合物。預計可以使用其它非聚合的、有機水溶性材料，如糖作為載體。但是，本文具體提到的載體材料是優(yōu)選的。合適的載體材料(本文稱作"水溶性載體材料")包括優(yōu)選的水溶性聚合物、優(yōu)選的水溶性表面活性劑和優(yōu)選的水溶性無機材料。與在環(huán)境溫度下的軟固體或半固體相比，特別優(yōu)選的材料是固體，從而在噴霧干燥產(chǎn)物中獲得良好的粉末性質(zhì)。載體的具體選擇取決于該組合物的預期最終用途，應該選擇栽體以使它們不會有害地與生物殺傷劑反應并與預期用途相容。載體也可以自身具有活性，或含有具有這種活性的水溶性材料。例如，在本發(fā)明的農(nóng)業(yè)用途中，載體可以包含具有農(nóng)用化學活性的材料。優(yōu)選的聚合物載體材料適宜的可溶于水的聚合物載體材料的實例包括(a)天然聚合物(例如天然存在的膠如瓜爾膠、藻酸鹽、刺槐豆膠)或多糖如葡聚糖；(b)纖維素衍生物例如黃原膠、木葡聚糖、醋酸纖維素、甲基纖維素、曱基乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、輕丙基丁基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧曱基纖維素及其鹽(例如鈉鹽-SCMC),或者羧曱基羥乙基纖維素及其鹽(例如鈉鹽)；(c)由選自下列的兩種或多種單體制得的均聚物或共聚物乙烯醇、丙烯酸、曱基丙烯酸、丙烯酰胺、曱基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸羥乙酯、曱基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡啶、乙二醇和其它烷撐二醇、環(huán)氧乙烷和其它環(huán)氧烷烴、亞乙基亞胺(ethyleneimine)、苯乙烯磺酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯；(d)環(huán)糊精，例如(3-環(huán)糊精；(e)其混合物。當聚合物材料是共聚物時，其可以是統(tǒng)計共聚物(下文中也公知為無規(guī)共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上述所列的那些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚單體，如果它們的存在不會損壞所獲聚合物材料的可溶于水或者可分散于水的本性。適宜且優(yōu)選的均聚物的實例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚丙烯酰胺(如聚-N-異丙基丙烯酰胺)、聚曱基丙烯酰胺、聚丙烯胺、聚甲基丙烯胺(如聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚-N-嗎啉代乙基曱基丙烯酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基-哺唑啉、聚亞乙基亞胺及其乙氧基化衍生物。聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-哺唑啉)、聚乙烯醇(PVA)羥丙基纖維素和羥丙基-甲基纖維素(HPMC)和藻酸鹽是優(yōu)選的聚合載體材料。優(yōu)選的表面活性劑載體材料載體材料為表面活性劑時，該表面活性劑可以是非離子、陰離子、陽離子、兩性或兩性離子的。適宜非離子表面活性劑的實例包括乙氧基化甘油三酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氧基化物、14脂肪胺乙氧基化物、山梨聚糖鏈烷酸酯、乙基化山梨聚糖鏈烷酸酯、烷基乙氧基化物、Pluronics，、烷基聚葡萄糖苷、硬脂醇(stearol)乙氧基化物、烷基聚糖苷。適宜陰離子表面活性劑的實例包括烷基醚硫酸鹽、烷基醚羧酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基醚磷酸鹽、磺基琥珀酸二烷基酯、肌氨酸鹽、烷基磺酸鹽、皂類、烷基硫酸鹽、烷基羧酸鹽、烷基磷酸酯、鏈烷烴磺酸鹽、仲(secondary)正烷烴磺酸鹽、a-烯烴磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽磺酸鹽。適宜陽離子表面活性劑的實例包括脂肪胺鹽、脂肪二胺鹽、季銨化合物、磷鏡表面活性劑、锍表面活性劑、sulfonxonium表面活性劑。適宜兩性離子表面活性劑的實例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜堿、氨基丙酸)的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性劑、胺氧化物、酰氨基甜菜堿?？梢允褂帽砻婊钚詣┑幕旌衔?。在該混合物中可以存在為液體的各種組分，前提是該載體材料整體上為固體。烷氧基化非離子型表面活性劑(尤其是PEG/PPG,例如PluronicTM材料和/或PEG/醇非離子型表面活性劑)、酚-乙氧基化物(尤其是TRIT0Ntm材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、醚-硫酸鹽(包括SLES)、酯表面活性劑(優(yōu)選Spa,和TweenTM型失水山梨糖醇酯)和陽離子型表面活性劑(尤其是十六烷基三曱基溴化銨-CTAB)特別優(yōu)選作為表面活性劑載體材料。表面活性劑載體材料特別適用于其中在水中的再分散粒度低于100納米，特別低于40納米的本發(fā)明的實施方案。優(yōu)選的無機載體材料載體材料也可以是既非表面活性劑也非聚合物的水溶性無機材料。簡單有機鹽也被發(fā)現(xiàn)合適，特別是在與上述聚合和/或表面活性劑載體材料的混合物中。合適的鹽包括碳酸鹽、碳酸氬鹽、卣化物、硫酸鹽、硝酸鹽和乙酸鹽，特別是鈉、鉀和鎂的可溶鹽。優(yōu)選材料包括碳酸鈉、碳酸氬鈉和硫酸鈉。這些材料的優(yōu)點在于，它們是便宜和生理學可接受的。它們也相對惰性，以及與家居和藥學產(chǎn)品中存在的許多材料相容。載體材料的混合物是有利的。優(yōu)選的混合物包括無機鹽與表面活性劑，和表面活性劑與聚合物的組合。特別優(yōu)選的混合物包括表面活性劑和聚合物的組合，其包括a)中的至少一種和b)中的至少一種a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-哺唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素和羥丙基-甲基纖維素(HPMC)和藻酸鹽；b)烷氧基化非離子型表面活性劑(尤其是PEG/PPGPluronicTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITONTM材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、醚-硫酸鹽(包括SLES)、酯表面活性劑(優(yōu)選Spair和Tween^型失水山梨糖醇酯)和陽離子型表面活性劑(尤其是十六烷基三曱基溴化銨-CTAB)。載體材料也可以是既不是表面活性劑、聚合物又不是無機栽體材料的水溶性小有機材料。簡單的有機糖已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是合適的，特別是在與上述聚合和/或表面活性劑載體材料的混合物中。合適的小有機材料包括甘露醇、聚右旋糖、木糖醇和菊粉等。在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，表面活性劑載體含量使得總載體的至少50%是表面活性劑。主要含表面活性劑(多于其它載體存在)的混合物表現(xiàn)出更好的生物殺傷作用。非水性溶劑本發(fā)明的組合物包含揮發(fā)性非水性溶劑。如上所示，這可以是溶劑混合物。這可以在干燥前與預混物可能存在的這類其它溶劑(包括水)混溶，或與那些溶劑一起可以構成乳狀液。在本發(fā)明的一種備選形式中，使用非水性溶劑，其中可以在生物殺傷劑和載體存在下與水形成單相。這些實施方案的優(yōu)選溶劑是極性的質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑。通常優(yōu)選的溶劑具有大于1的偶極矩和大于4.5的介電常數(shù)。特別優(yōu)選的溶劑選自囟仿(優(yōu)選二氯曱烷、氯仿)、低碳(C1-C10)醇(優(yōu)選曱醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)、有機酸(優(yōu)選曱酸、乙酸)、酰胺(優(yōu)選甲酰胺、N，N-二甲基曱酰胺)、腈(優(yōu)選乙腈)、酯(優(yōu)選乙酸乙酯)、醛和酮(優(yōu)選曱乙酮、丙酮)、和包含具有適當大的偶極子的雜原子鍵的其它水混溶性物類(優(yōu)選四氫呋喃、二烷基亞砜)。也可以使用前述材料的混合物。16在本發(fā)明的另一備選形式中，該非水性溶劑與水不混溶并形成乳狀液。該乳狀液的非水相優(yōu)選選自一種或多種下列揮發(fā)性有機溶劑鏈烷，優(yōu)選庚烷、正己烷、異辛烷、十二烷、癸烷；環(huán)烴，優(yōu)選曱苯、二甲苯、環(huán)己烷；卣代鏈烷，優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷(氯仿)、氟三氯甲烷和四氯乙烷；酉旨，優(yōu)選乙酸乙酯；酮，優(yōu)選2-丁酮;醚，優(yōu)選二乙醚；揮發(fā)性環(huán)硅氧烷，優(yōu)選含有4至6個硅單元的線型或環(huán)狀聚二甲基硅氧烷。合適的實例包括DC245和DC345,兩者均可獲自DowCorningInc。優(yōu)選溶劑包括二氯曱烷、氯仿、乙醇、丙酮和二曱亞砜。優(yōu)選的非水性溶劑，無論是否混溶，具有小于15(TC的沸點，更優(yōu)選具有小于IO(TC的沸點，以促進千燥，特別是在實際條件下和在不使用專門設備情況下的噴霧干燥。它們優(yōu)選不可燃，或閃點高于本發(fā)明的方法中遇到的溫度。優(yōu)選地，非水性溶劑構成所形成的任何乳狀液的大約10%至大約95%v/v,更優(yōu)選大約20°/。至大約80%v/v。在單相法中，溶劑含量優(yōu)選為20-100%v/v。特別優(yōu)選的溶劑是醇，特別是乙醇和卣代溶劑，更優(yōu)選為含氯溶劑，最優(yōu)選為選自二或三-氯曱烷的溶劑。任選的助表面活性劑除了非水性溶劑外，還可以在千燥步驟之前在該組合物中使用任選助表面活性劑。我們已經(jīng)確定，相對少量的揮發(fā)性助表面活性劑的添加降低了制成材料的粒徑。這可對粒子體積具有顯著影響。例如，從297納米降至252納米相當于粒度降低大約40%。因此，少量助表面活性劑的添加提供了用于降低本發(fā)明的材料的粒度而不會改變最終產(chǎn)品配方的簡單廉價方法。優(yōu)選的助表面活性劑是沸點〈220。C的短鏈醇或胺。優(yōu)選的助表面活性劑是直鏈醇。優(yōu)選的助表面活性劑是伯醇和胺。特別優(yōu)選的助表面活性劑選自3-6碳醇。合適的醇助表面活性劑包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺及其混合物。該助表面活性劑優(yōu)選以小于溶劑的量(按體積計)存在，溶劑與助表面活性劑的體積比優(yōu)選為100:40至100:2,更優(yōu)選100:30至100:5。優(yōu)選的噴霧干燥進料本發(fā)明中所用的干燥進料是優(yōu)選不含固體物質(zhì)，特別優(yōu)選不含任何未溶解的生物殺傷劑的IL狀液或溶液。該組合物中生物殺傷劑的含量特別優(yōu)選應使得千燥組合物中的載量低于40重量％,更優(yōu)選低于30重量°/。這類組合物具有如上所述的小粒度和高效力優(yōu)點。典型的噴霧干燥進料包含a)表面活性劑，b)至少一種低碳醇，c)溶解在進料中的多于0.ly。的至少一種水不溶性生物殺傷劑，d)聚合物，和e)任選水。優(yōu)選的噴霧干燥進料包含a)至少一種選自二氯曱烷、氯仿、乙醇、丙酮及其混合物的非水性溶劑，b)表面活性劑，選自烷氧基化非離子型表面活性劑(尤其是PEG/PPGPluronicTM材料)、紛-乙氧基化物(尤其是TRIT0IT材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、醚-硫酸鹽(包括SLES)、酯表面活性劑(優(yōu)選Span和TweenTM型失水山梨糖醇酯)和陽離子型表面活性劑(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB)及其混合物，c)多于0.1%的至少一種水不溶性生物殺傷劑，d)選自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素和羥丙基-甲基纖維素(HPMC)、藻酸鹽及其混合物的聚合物，和e)任選水。水-分散形式本發(fā)明的固體組合物(優(yōu)選通過噴霧干燥獲得的那些)適用于治療感染。它們可以以該固體形式"原樣，，使用，但優(yōu)選將它們在使用前溶解在水中。在水溶性載體材料與水混合后，載體溶解，且水不溶性生物殺傷劑以足夠細的形式散布在水中以致其在許多方面表現(xiàn)得像可溶材料一樣。干燥產(chǎn)物中水不溶性材料的粒度優(yōu)選使得在水中溶解后，該水不溶性材料具有通過本文所述的Malvern法測得的小于1微米的粒度。測得的粒度優(yōu)選小于800納米，更優(yōu)選小于500納米。在本發(fā)明的典型實施方案中，粒度為250-50納米，最優(yōu)選為200-75納米。為比較目的，該較寬范圍類似于病毒粒子的尺寸(其通常為450-20納米)。小于200納米的直徑最優(yōu)選。據(jù)信，在該固體形式分散在水中后，該生物殺傷劑的粒度沒有顯著降低?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的方法獲得低至4納米的極小粒度。在4-40納米的尺寸范圍內(nèi)，本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出效力的進一步改進。通過應用本發(fā)明，可以使顯著量的"水不溶性"材料達到在許多方面與真溶液相當?shù)臓顟B(tài)。在該干燥產(chǎn)物溶解在水中時，也可以獲得包含多于0.1%，優(yōu)選多于0.5°/。，更優(yōu)選多于1°/。的水不溶性材料的視覺上清澈透明的"溶液"。對于半透明和不透明"溶液"，可以容許更高含量的納米分散材料。有利地，這些"溶液，，可以用水配制且不需要含有其它溶劑。這意味著，"不溶的"生物殺傷劑可以通過水性噴灑、洗滌或灌注來輸遞，而不會使生物殺傷劑靶標暴露在溶劑中。該溶液形式被認為是適合"原樣"使用或在進一步稀釋或與其它組分混合后使用的形式。本發(fā)明因此還涉及輸遞水不溶性生物殺傷劑的方法，包括下列步驟a)將水不溶性生物殺傷劑在水溶性載體材料中的納米分散體溶解在水中，其中該水不溶性生物殺傷劑分散在載體材料中，其粒子的平均粒度低于1微米，b)任選地，向該分散體中加入其它組分，和c)用該生物殺傷劑的該含水納米分散體處理底物。19該底物可以用生物殺傷劑直接處理(例如植物，其中目標是根除例如真菌，或需要防腐處理的木制物)，或可以與對象(如草墊或土壤)相結合。優(yōu)選的底物選自植物(或其部分，包括種子、鱗莖、果實、根、葉)、土壤、動物、動物草墊、草料或由植物或動物制成的制品。優(yōu)選處理法包括噴灑、浸漬和洗滌。為了進一步理解和實施本發(fā)明，下面參照非限制性實例進一步描述本發(fā)明。實施例下列實施例中所用的本發(fā)明的分散產(chǎn)物的粒度篩選法使用動態(tài)光散射儀(NanoS,MalvernInstrumentsUK制造)。具體而言，MalvernInstrumentsNanoS使用紅色(633納米)4mW氦-氖激光照射含有材料懸浮液的標準光學品質(zhì)UV浮雕(curvette)。實施例1由用PVP和PEG-PPG-PEG穩(wěn)定化的單相氯仿溶液制成的四氯二氰苯(水不溶性殺真菌劑)的納米分散體制備下列材料的溶液邀4四氯二氰苯0.2克(10重量％)PEG-PPG-PEGQ.4克(20重量％)PVP(90kDa)1.4克(70重量％)氯仿40毫升在這些濃度下，固體組分在測得的室溫(21.5°C)下易溶于氯仿.使用在負壓模式下運行的BuchiB-290TM工作臺噴霧干燥器將該溶液噴霧干燥。使用從該實驗室提取的空氣作為干燥介質(zhì)且操作條件如下泵速率10%(3.6毫升/分鐘)入口溫度105°C抽吸100%Nj充(霧化)Max(大約55升/小時)獲得干燥白色粉末。將該材料以10毫克/毫升濃度再分散在軟化水中(1.0重量％,0.1重量％四氯二氰苯)。這產(chǎn)生不透明白色分散體。在此濃度下，該材料相對緩慢分散(大約5分鐘)。所得溶液具有下列性質(zhì)粘度1.95cP粒度437納米(直徑)標準偏差±25.5畫Pdl0.385實施例2:由用PVP和PEG-PPG-PEG穩(wěn)定化的單相氯仿溶液制成的四氯二氰苯(水不溶性殺真菌劑)的納米分散體邀4四氯二氰苯0.2克(10重量％)PEG-PPG-PEGG.4克(20重量％)PVP(55kDa)1.4克(70重量°/。)氯仿40毫升在這些濃度下，固體組分在室溫(21.5°C)下易溶于氯仿。預使用在負壓4莫式下運行的BuchiB-290工作臺噴霧千燥器將該溶液噴霧千燥。使用從該實驗室提取的空氣作為干燥介質(zhì)。泵速率15%(5.4毫升/分鐘)入口溫度90°C抽吸100%21&流(霧化)Max(大約55升/小時)獲得干燥白色粉末。將該材料以1毫克/毫升濃度再分散在軟化水中(0.1重量％,0.01重量％四氯二氰苯)。這產(chǎn)生不透明白色分散體。在此濃度下，該材料明顯更快(與實施例l相比)分散(少于30秒)。粘度l.OcP粒度452納米(直徑)標準偏差±5.72nmPdl0.181實施例3:由用PVP和PEG-PPG-PEG穩(wěn)定化的單相氯仿溶液制成的四氯二氰苯(水不溶性殺真菌劑)的納米分散體邀A四氯二氰苯PEG-PPG-PEG0.PVP(55kDa)氯仿0.05克(10重量°/)1克(2G重量y。)0.35克(70重量％)30毫升在這些濃度下，固體組分在室溫(21.5°C)下易溶于氯仿。f潔使用在負壓模式下運行的BuchiB-290工作臺噴霧干燥器將該溶液噴霧干燥。使用從該實驗室提取的空氣作為干燥介質(zhì)。泵速率15%(5.4毫升/分鐘)入口溫度9Q。C抽吸100%&流(霧化)Max(大約55升/小時)獲得干燥白色粉末。將該材料以1毫克/毫升濃度再分散在軟化水中(o.1重量％,o.oi重量y。四氯二氰苯)。這產(chǎn)生不透明白色分散體。在此濃度下，該材料以與實施例2類似的速率分散(少于30秒)。粘度0.93cP粒度402納米(直徑)標準偏差±15.1納米Pdl0.228實施例4-5由用PVA/PEG穩(wěn)定化的單相氯仿溶液制成的酮康唑(水不溶性殺真菌劑)的納米分散體(單相法)將2克(10%)酮康唑和18克(90%)聚(乙烯基醇)(10kDa，Aldrich)溶解在500毫升乙醇和360毫升水中。所得溶液在15(TC的入口溫度和大約3.6毫升/分鐘的泵速率下噴霧干燥。將回收的干燥白色粉末再分散在水中以產(chǎn)生平均粒度24.2納米(Z-ave)的清澈懸浮液。將100毫克(10%)酮康唑、500毫克(50%)聚(乙二醇)(10kDa，F(xiàn)luka)和400毫克(40%)十二烷基醚硫酸鈉(SLES)溶解在60毫升乙醇和60毫升水中。所得溶液在18(TC的入口溫度和大約3.6毫升/分鐘的泵速率下噴霧干燥。將回收的干燥白色粉末再分散在水中以產(chǎn)生平均粒度16.1納米(Z-ave)的清澈懸浮液。實施例6由用SLES/PEG穩(wěn)定化的單相氯仿溶液制成的丙環(huán)唑(水不溶性殺真菌劑)的納米分散體(單相法)通常將20毫克至800毫克(1%至40%)丙環(huán)唑、600毫克至1100毫克(32%至55%)聚(乙二醇)(10kDa，F(xiàn)luka)和600毫克至880毫克(28%至44%)十二烷基醚硫酸鈉(SLES)溶解在30毫升至80毫升乙醇和30毫升水中。所得溶液在18(TC的入口溫度和大約3.6毫升/分鐘的泵速率下噴霧干燥。以干燥白色粉末形式回收產(chǎn)物。23實施例7-9實施例4-6中制成的酮康唑和丙環(huán)唑的生物殺傷活性通過下列標準化最低抑菌濃度(MIC)試驗檢測根據(jù)實施例4-6制成的這些材料的生物殺傷效力。該試驗由已知數(shù)量的^S洽球^"(CA)菌林在YEME(酵母提取物，麥芽提取物培養(yǎng)基)中構成，培養(yǎng)濃度的活性材料和試樣裝在96孔板中。該板在37。C下培養(yǎng)過夜，然后用UV板讀數(shù)器在550納米波長下檢查。抑制細胞生長的生物殺傷劑濃度產(chǎn)生具有極低光學密度(視覺上透明)的孔，而其中發(fā)生細胞生長的孔具有極高光學密度(視覺上不透明)。MIC是指在培養(yǎng)過夜時造成細胞生長的完全抑制的生物殺傷劑最低濃度。也進行同等實驗以測定溶解在水混溶性溶劑中的生物殺傷劑活性物的MIC。在這些情況下，"空白"參照材料簡單地是不含活性化合物的溶劑樣品。所有實驗重復4次。結果顯示在下表中。實施例7:酮康唑:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>從這些結果可以看出，本發(fā)明的材料(表中以粗體顯示)比該活性物在DMS0中的同等溶液更有效地抑制YEME中CA的生長?？梢源_定，在所涉濃度下，記錄的MIC可歸因于該活性物而非溶劑。也表明，具有較小粒度的制品比較大粒子的同等分散體更有活性。在這兩種情況下，實施例8:丙環(huán)唑所有實驗都在用于CA培養(yǎng)的YEME培養(yǎng)基中進行。材料Ref初始濃度(毫活性物載量粒度MIC(毫克/(14/22八.)克/毫升活性(%)(Z-ave，升)物)nm)160.2516.454170.2534.9711110.2556.0814040.25104.8423120.25156.9027130.25204.6632140.25256.8531150.253016.438180.253540.846190.254024546為了比較，溶解在水/丙二醇助溶劑混合物中的丙環(huán)唑的MIC為91.6毫克/升。在所有情況下，據(jù)顯示，本發(fā)明的制品的生物殺傷活性比活性物在水混溶性溶劑中的同等溶液高得多。在同等濃度下，對空白基質(zhì)材料沒有觀察到細胞生長抑制，含極低載量活性物的除外。在這些情況下，一定的抑制可歸因于基質(zhì)材料，但量級低于活性制劑。對于材料14/22/16,觀察到最高效力，其比可溶活性物的同等制品有效超過2G倍。25實施例9:基質(zhì)中的SLES/PEG比率的影響(固定活性物栽量)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>也已經(jīng)證實，本發(fā)明的材料的生物殺傷活性受其基質(zhì)組成的影響。在這種情況下，當表面活性劑的比例從10重量°/。升至80重量％時，制劑活性(因此活性物效力)提高3倍。實施例10-12由僅用SDS穩(wěn)定化的助溶劑的單相混合物制成的三氯生(水不溶性抗細菌劑)的納米分散體逸4'三氯生2.0克(20重量％)SDS8.0克(80重量％)水混溶性溶劑125毫升(50/5(TA混合物)使用三種不同的水混溶性有機溶劑(乙醇、丙酮和異丙醇)。在這些濃度下，固體組分在室溫(21.5°C)下易溶于該助溶劑混合物。"f厲使用在負壓模式下運行的BuchiB-290工作臺噴霧干燥器將該溶液噴霧干燥。使用從該實驗室提取的空氣作為干燥介質(zhì)。泵速率7%(2.5毫升/分鐘)入口溫度120。C抽吸100%N2流(霧化)Max(大約55升/小時)Z參對于各個不同的助溶劑體系，獲得干燥白色粉末。這些材料以1毫克/毫升(0.1重量％)的濃度再分散在軟化水中，迅速產(chǎn)生保持穩(wěn)定多于12小時的晶體清澈分散體。所有分散體看起來產(chǎn)生具有類似尺寸和分布的粒子。關于這些實驗的細節(jié)及其結果列在下表中:賴裙加系朵'效令令鵬凝00婆《峰1峰1峰2峰2重量％(CP)(d.■)(d.nm)峰1(d.rjm)(d.nm)峰2(uv)乙醇0.93.50.0880.067418728.20.182913.6丙酮0.93.010.0610.050412715.80.260514.8IPA0.93.060.0450.048717916.50.195717實施例13:異丙隆的納米分散體(ISP-水不溶性除草劑，乳狀液法)該制劑組成為相1:10°/。ISP(28)500毫克在10毫升氯仿中27相2:60%PVA(10kDa)3000毫克30%SDS1500毫克在75毫升水中將這兩個相在乳化的同時使用水夾套的燒杯連續(xù)冷卻。乳化通過在50。/。功率下聲處理5分鐘，然后在100%功率下進一步聲處理2分鐘來實現(xiàn)(使用lkW探針型聲波儀)。所得乳狀液在15(TC入口溫度和5.6毫升/分鐘泵速率下噴霧干燥，抽吸和霧化氣體設為最大。將所得干燥白色粉末再分散以產(chǎn)生濃度為1毫克/毫升的微混濁懸浮液。粒度測得為2977-8.66納米。實施例14:使用助表面活性劑的異丙隆(ISP-水不溶性除草劑)的納米分散體(乳狀液法)配方與實施例13中相同，但含有少量的附加揮發(fā)性助表面活性劑(正丁醇)。相1:10%ISP(28)500毫克在10毫升氯仿和2毫升iT^中相2:60%PVA(10kDa)3000毫克30%SDS1500mg在75毫升水中將這兩個相在乳化的同時使用水夾套的燒杯連續(xù)冷卻。乳化通過在50。/。功率下聲處理5分鐘，然后在100%功率下進一步聲處理2分鐘來實現(xiàn)(使用lkW探針型聲波儀)。所得乳狀液在150。C入口溫度和5.6毫升/分鐘泵速率下噴霧干燥，抽吸和霧化氣體設為最大。將所得干燥白色粉末再分散以產(chǎn)生濃度為1毫克/毫升的微混濁懸浮液，盡管明顯比實施例13的清澈。粒度測得為2527-14.O納米。28實施例15-16嘧菌酯(水不溶性殺真菌劑)的納米分散體，單相法實施例15:將1.10克Azoxystrobin、2.00克Brij58(Aldrich)和6.90克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45，000，Aldrich)都溶解到200毫升DCM中。然后將該溶液在7(TC下噴霧干燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中以產(chǎn)生分散的1重量％AzB并用MalvernNano-S測量納米粒度。(SG-15)實施例16將5.OO克嘧菌酯、10.OO克聚(乙二醇)-^覆-聚(丙二醇)-^度-聚(乙二醇)(Mw8，400，Aldrich)和35.00克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45，000,Aldrich)都溶解到1.0升DCM中。然后將該溶液在70°C下噴霧千燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中產(chǎn)生分散的1重量％AzB并用MalvernNano-S測量納米粒度。(SG-16)關于這些實驗的細節(jié)及其結果列在下表中。實AzB,毫PVP,表面活性劑，毫噴霧干燥施克/毫毫克/溶劑，毫升PS，nm克/毫升溫度，c例升毫升155.5Brij58'10.034.5DCM,20070532165.0Pluronic,10.035.0DCM,100070356噴霧干燥條件:抽吸速率100%;泵速率1.80毫升/分鐘實施例17A-L入-三氟氯氰菊酯(水不溶性殺蟲劑)的納米分散體，凍干，單相法在氯仿中制備殺蟲劑？v-三氟氯氰菊酯、PEG和PEG基表面活性劑PluronicF68和PluronicF127的單相溶液。其使用"Christoc2-4LSC"凍干機以5毫升/樣品(即各樣品中250毫克固體)的規(guī)模單批凍29干。樣品和凍干擱架都在液氮中預冷至低于-14(TC的最終溫度(凍干機溫度探針的工作極限)。一旦實現(xiàn)真空(~0.080mbar),樣品由于樣品自身的升華產(chǎn)生的自冷卻效應而保持冷凍。結果和組成列在下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>權利要求1.具有改進的效力的無溶劑生物殺傷劑組合物，其包含至少一種水不溶性生物殺傷劑和水溶性載體材料，其中該水不溶性生物殺傷劑以納米分散形式散布在該載體材料中，該納米分散形式的峰值直徑低于1000納米。2.根據(jù)權利要求l的組合物，其中該水不溶性生物殺傷劑的峰值直徑低于800納米，優(yōu)選低于500納米，更優(yōu)選低于200納米，最優(yōu)選低于100納米。3.根據(jù)前述權利要求任一項的組合物，其中該水不溶性生物殺傷劑具有在環(huán)境溫度下小于5克/升，優(yōu)選小于l克/升，更優(yōu)選小于100毫克/升，最優(yōu)選小于15毫克/升的水溶解度。4.根據(jù)前述權利要求任一項的組合物，其中該無溶劑分散體包含最多40%,優(yōu)選最多30重量％，最優(yōu)選最多25重量％的生物殺傷劑。5.根據(jù)前述權利要求任一項的組合物，其中該生物殺傷劑是除草劑。6.通過前迷權利要求任一項的組合物在水中的分散獲得的水不溶性生物殺傷劑和水溶性載體的水分散體。7.制備根據(jù)權利要求1-6任一項的組合物的方法，其包括將生物殺傷劑的溶液和水溶性載體的溶液噴霧干燥以獲得生物殺傷劑在該載體中的無溶劑分散體，其在溶于水時產(chǎn)生納米分散的生物殺傷劑。8.制備根據(jù)權利要求1-6任一項的組合物的方法，包括下列步驟a)形成乳狀液，其包含i)生物殺傷劑在它的至少一種水不混溶性溶劑中的溶液，和ii)該載體的至少部分水溶液，和b)干燥該乳狀液以除去水和該水不混溶性溶劑以獲得該生物殺傷劑在該載體中的納米分散體。9.制備根據(jù)權利要求1-6任一項的組合物的方法，包括下列步驟a)提供一種混合物，其包含i)至少一種非水性溶劑，ii)任選地，水，iii)在(i)和(ii)的混合物中可溶的水溶性載體材料，和iv)在(i)和(ii)的混合物中可溶的水不溶性生物殺傷劑，和b)干燥所述混合物以除去非水性溶劑和所存在的任何水以獲得該生物殺傷劑在該載體中的納米分散體。10.預防或治療感染或侵染用的生物殺傷劑組合物的制備方法，其包括制備根據(jù)權利要求1-6任一項的組合物的步驟。11.可通過權利要求7-10任一項的方法獲得的組合物。12.醫(yī)藥治療以外的底物處理法，其包括使該底物與根據(jù)權利要求l-6或11任一項的組合物接觸的步驟。13.水不溶性生物殺傷劑的輸遞方法，包含下列步驟a)將根據(jù)權利要求1-6或11任一項的水不溶性生物殺傷劑在水溶性載體材料中的納米分散體溶解在水中，b)任選地，向該分散體中加入其它組分，和c)用該生物殺傷劑的該含水納米分散體處理底物。14.根據(jù)權利要求13的方法，其中步驟(c)包括噴灑、浸漬或洗滌底物。15.根據(jù)權利要求13或14的方法，其中該底物選自植物、土壤、動物、動物草墊、草料或由植物或動物制成的制品。16.根據(jù)權利要求1-6或11任一項的組合物用于治療侵染的用途。17.根據(jù)權利要求8-10的方法，其中干燥步驟包含噴霧干燥。全文摘要本發(fā)明提供了具有改進的效力的無溶劑生物殺傷劑組合物，其包含至少一種水不溶性生物殺傷劑(優(yōu)選除草劑)和水溶性載體材料，其中該水不溶性生物殺傷劑以納米分散形式散布在該載體材料中，該納米分散形式的峰值直徑低于1000納米。本發(fā)明還提供了包括將生物殺傷劑的溶液和水溶性載體的溶液噴霧干燥以獲得生物殺傷劑在該載體中的無溶劑分散體的方法，該分散體在溶于水時產(chǎn)生納米分散的生物殺傷劑。本發(fā)明還提供了通過該無溶劑組合物在水中的分散獲得的水不溶性生物殺傷劑和水溶性載體的水分散體。文檔編號A61K9/16GK101489533SQ200780026275公開日2009年7月22日申請日期2007年6月29日優(yōu)先權日2006年7月13日發(fā)明者A·J·福斯特,D·J·鄧卡爾夫,J·隆,S·P·蘭納,東王申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司