專利名稱：：納米分散體的相關(guān)改進的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及在置于水或其它溶劑中時形成所謂"納米分散體"并輸遞一般不溶于水或所述其它溶刑的材料的千燥組合物。
背景技術(shù)：
：許多潛在有用的材料不溶或最多僅微溶于水。這對它們的有用性產(chǎn)生重大限制，或要求它們與幾乎總是比水貴并可能具有生理不相容性或環(huán)境負(fù)面影響的溶劑結(jié)合使用。我們的共同待審申請，包括GB0501835.3涉及使用不混溶溶劑的乳狀液制備可迅速分散形式的難溶材料。在上述申請中，將"栽體"材料(如表面活性劑或聚合物)溶解在水性溶劑(通常水)中，并將水不溶性"有效荷栽(payload)"材料溶解在非水性溶劑中。制備該水溶液和非水溶液的乳狀液，然后例如通過冷凍或噴霧干燥法干燥以形成被認(rèn)為包含不溶"有效荷栽"材料在由"栽體"材料形成的可溶基質(zhì)中的納米級分散體的材料?？梢允褂妙愃品椒ㄌ峁┯筒蝗苄杂行Ш稍圆牧?，其通過形成這些有在將獲自乳狀液的干粉材料置于水中時，栽體材料基質(zhì)溶解以釋放出納米分散的有效荷栽材料。這形成假定為水不溶性有效荷栽材料的溶液狀"納米分散體"。為便于提及，有效荷載材料和栽體在本說明書中被描述為"相反可溶的(contra-soluble)",其中一種可溶于水(或水溶液)，另一種幾乎不溶于水(或水溶液)但至少可溶于一些部分非水性的溶劑。需要通過簡化乳狀液的形成和干燥步驟來改進該方法。WO2005/0U636公開了用于形成藥物在聚合物中的"固態(tài)非晶分散體"的非乳狀液基噴霧干燥法。在這種方法中，將聚合物和低溶解度藥物溶解在溶刑中并噴霧千燥形成分散體，其中藥物主要以非晶形而非以晶形存在。產(chǎn)物形式被認(rèn)為是固溶體。也就是說，藥物和聚合物都存在于單一無差別相中u固溶體被認(rèn)為僅以特定組分比率形成，因此這些體系的配制靈活性極低。發(fā)明概迷我們現(xiàn)在已經(jīng)確定，如果使用包含單相的單一或混溶溶劑代替可形成乳狀液的不混溶水性/非水性溶劑混合物，獲得對已知方法的改進。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了制造最多微溶的材料在可溶栽體材料中的相反可溶性納米分散體的方法，包括下列步驟(i)提供下列材料的單相混合物a)溶刑或混溶溶刑的混合物，b)至少一種可溶于溶劑(a)的栽體材料，所述栽體材料也與有效荷栽材料(c)相反可溶，并且在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種可溶于溶刑(a)的有效荷栽材料，和(ii)干燥該混合物以除去溶劑(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷栽材料(c)的固體狀栽體材料(b)。在本發(fā)明中，用于有效荷載材料的"不溶"是指其在目標(biāo)環(huán)境中的溶解度在環(huán)境溫度下小于10克/升。對于水不溶性有效荷栽材料，其在水中的溶解度小于10克/升。在本發(fā)明上下文中，納米粒子是小于l微米并大于1納米的粒子。有效荷載材料優(yōu)選具有在環(huán)境溫度(20。C)下在其目標(biāo)環(huán)境中小于5克/升，優(yōu)選小于l克/升，尤其優(yōu)選小于120毫克/升，再更優(yōu)選小于15毫克/升，最優(yōu)選小于5毫克/升的正常溶解度(從固體或粉末形式)。在通過本發(fā)明的方法獲得的組合物中，載體材料(b)和有效荷栽材料(c)在千燥后不存在于相同相中。有效荷栽材料被認(rèn)為作為散布在栽體材料連續(xù)相中的納米粒子相存在。本發(fā)明的分散產(chǎn)物的粒度篩選的優(yōu)選方法使用動態(tài)光散射儀("NanoS"，MalvernInstrumentsUK制造)。具體而言，MalvernInstrumentsNanoS使用紅色(633納米)4mW氦-氖激光照射含有材料懸浮液的標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)品質(zhì)UV浮雕(curvette)。本申請中提到的粒度是用該裝置使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程獲得的那些。固體產(chǎn)品中的粒度是從通過固體形式的溶解和隨后的粒度測量獲得的粒度測量結(jié)果推斷出的粒度。在本申請中，除非另行指明，術(shù)語"環(huán)境溫度，，是指20。C且所有百分比都是重量百分比。通過使用本文所迷的方法和適當(dāng)?shù)脑泽w選擇，可以形成一種固體基質(zhì)，其可溶于特定水性或非水性溶劑并釋放出有效荷栽(其不溶于溶解該基質(zhì)的該特定溶劑)以形成有效荷栽材料在該溶刑中的液體納米分散體。在本說明書中，"干燥"是指除去存在的該水性和非水性溶劑。通常，干燥法在高于環(huán)境溫度下進行。最優(yōu)選地，千燥法是噴霧干燥法。噴霧干燥的較不優(yōu)選替代方案包括在低于環(huán)境溫度下進行的凍干。干燥器進料基本不含固體(在環(huán)境溫度下時)。當(dāng)干燥器進料中存在固體時，這些應(yīng)占該進料的不多于10%，優(yōu)選不多于5%。在本發(fā)明的一種備選形式中，使用有效荷栽和栽體均可溶于其中的非水性溶劑。該溶刑可以包含單一溶劑類型或溶劑類型的混合物。優(yōu)選溶刑是極性的質(zhì)子或非質(zhì)子溶刑。通常優(yōu)選的溶刑具有大于1的偶極矩和大于4.5的介電常數(shù)。特別優(yōu)選的溶劑選自卣仿(優(yōu)選二氣甲烷、氟仿)、低碳(CI-CIO)醇(優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)、有機酸(優(yōu)選甲酸、乙酸)、酰胺(優(yōu)選甲酰胺、N，N-二曱基曱酰胺)、腈(優(yōu)選乙腈)、酯(優(yōu)選乙酸乙酯)、醛和酮(優(yōu)選甲乙酮、丙酮)，和包含具有適當(dāng)大的偶極子的雜原子鍵的其它水混溶性物類(優(yōu)選四氫呋喃、二烷基亞砜)。在本發(fā)明的一種備選形式中，使用混溶溶劑的混合物，在該混合物中，有效荷栽和基質(zhì)都可溶，且其中至少一種溶刑是水性溶刑，至少另一溶劑是非水性溶劑。優(yōu)選地，非水性溶劑選自一種或多種上列極性質(zhì)子溶刑或極性非質(zhì)子溶劑。也可以使用僅含水相的溶劑，只要其可以同時溶解油不溶性有效荷栽材料和也是油溶性的栽體。該方法用于制造包含水溶性材料在油溶性栽體中的納米分散體的材料。本發(fā)明中所用的溶劑體系不限于二元混合物，還可以包括三種或更多種組分?？梢源嬖诟郊拥乃换烊苋軇灰鼈冊谡麄€溶劑混合物中混溶。這些附加的水不混溶溶刑不需要滿足上文給出的在偶極矩和/或介電常數(shù)方面的條件，并且包括，例如，直鏈烴(優(yōu)選己烷)、環(huán)烴(優(yōu)選環(huán)己烷)、卣代烴(優(yōu)選四氯化碳、二氯曱烷)和醚(優(yōu)選二乙醚)。盡管"栽體"和"有效荷栽，，材料都可溶于單相(其可以是單溶劑或溶劑混合物)，但不完全排除乳狀液在干燥法中的使用，因為可能存在其它不混溶材料，只要存在至少一個同時包含栽體和有效荷栽的單相。在使用溶刑混合物時，不必在將載體和有效荷栽材料溶解在其中之前混合溶劑?？梢詫⒃泽w和有效荷栽材料溶解在不同溶劑中，然后在干燥步驟之前混合。優(yōu)選地，在單個干燥步驟中同時而非相繼除去所存在的溶劑。理想地，在將不溶的有效荷栽輸遞到含氷環(huán)境中時，栽體材料可迅速溶解在水以及用于形成干燥步驟進料的溶劑或溶劑混合物中。因此，在將固體產(chǎn)物置于含水環(huán)境中時，栽體迅速溶解并以納米分散形式釋放出有效荷栽材料。在載體將水溶性材料輸遞到非水環(huán)境中時，栽體應(yīng)優(yōu)選可迅速溶解在該環(huán)境中。在本說明書中，術(shù)語"油"用于表示非水環(huán)境。因此，在將固體產(chǎn)物置于油中時，栽體迅速溶解并以納米分散形式釋放出有效荷栽材料。如上所迷，輸遞后的有效荷栽材料的分散形式的典型粒度可以使用例如MalvernTM'Nano-S,裝置測定。結(jié)果大致落在500-2納米(以直徑表示)范圍內(nèi)，該粒度范圍是優(yōu)選的，300-4納米特別優(yōu)選。為比較目的，該范圍類似于病毒粒子的尺寸(其通常為450-20納米)。該粒度分布可能表現(xiàn)出多于一個的峰。因此，如上所述，所得"溶液，，不是包含以分子級分散的材料的真溶液，而是納米級分散體，其中"可溶"材料保持一定的有組織結(jié)構(gòu)，但是在如此小的量級上以致其具有真溶液的許多性質(zhì)。例如，由本發(fā)明的產(chǎn)物分散水不溶性漂白劑使得該漂白劑更微細(xì)分散并降低在較大的水不溶性漂白劑粒子接觸織物時看出的點損傷。椐信，尤其是在非聚合物的情況下，在干燥(無溶劑)形式和再分散產(chǎn)物中存在的許多"有效荷栽，，材料粒子是基本結(jié)晶材料。這可以通過X-射線粉末衍射看出，其已經(jīng)在干燥材料中展現(xiàn)出結(jié)晶結(jié)構(gòu)特有的衍射圖。優(yōu)選多于50。/。的有效荷栽材料為結(jié)晶形式。該干燥材料的差示掃描量熱法也顯示出表明有組織結(jié)構(gòu)存在的熔融性狀。根據(jù)這些結(jié)果，據(jù)信，本發(fā)明的組合物不是固溶體，而是包含納米級相分離混合物。此外，本發(fā)明的組合物的栽體/有效荷栽比率可變，再次表明它們不是通常僅以特定組分比率形成的固溶體。7詳述下面參照某些優(yōu)選特征進一步描述本發(fā)明。如上所示，本發(fā)明使用在水和非水性溶劑中"相反可溶的"載體和有效荷栽。在本發(fā)明一般原理內(nèi)包括四個具體的實施方案亞組。這些如下簡迷I型使用混合水性/非水性溶刑體系制備可分散在水中的水不溶性材料形式的方法。H型使用無水溶劑體系制備可分散在水中的水不溶性材料形式的方法。HI型使用混合水性/非水性溶劑體系制備可分散在油中的油不溶性材料形式的方法，和IV型使用完全水性溶劑體系制備可分散在油中的油不溶性材料形式的方法。下面進一步詳細(xì)描述各方法類型l至IV。1和II型是優(yōu)選方法。要指出的是，在I和II中，都使用水溶性栽體材料和水不溶性有效荷栽材料。下面進一步詳細(xì)描迷i和n型方法的優(yōu)選有效荷栽材料和栽體材料。優(yōu)選的水不溶性"有效荷栽材料"下面給出水不溶性"有效荷栽"材料的一些具體實例。這些僅作為實例給出并且不是要限制本發(fā)明的適用性。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，本發(fā)明的材料可用在本文未明確例舉的其它領(lǐng)域中。在使用時從通過本發(fā)明的方法獲得的產(chǎn)品中釋放出來并可用在本發(fā)明的方法中的水不溶性(疏水)材料優(yōu)選包括-抗微生物劑例如TriclosanTM、氯咪巴唑、octapyrox、酮康唑、丙環(huán)唑、苯二甲酰亞氨基-過氧己酸(PAP)、季銨化合物；去頭屑劑例如吡啶硫酮鋅；皮膚提亮劑，例如4-乙基間苯二盼；熒光劑例如在洗滌產(chǎn)品中用在織物(如棉、尼龍、聚棉或聚酯)上的2,5-雙(2-苯并喝唑基)噻吩；皮膚調(diào)理劑例如膽固醇；防沫劑例如異鏈烷烴護發(fā)刑例如季銨化合物、蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、肽、神經(jīng)酰胺和疏水調(diào)理油，例如烴油，如石蠟油和/或礦物油，脂肪酯，如甘油單酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯，硅油，如聚二甲基硅氧烷(如dimethicone)及其混合物；織物調(diào)理劑例如具有1至3個，優(yōu)選2個通過一個或多個酯疏水單粒子，如蔗糖聚酯，例如蔗糖四牛脂酸酯；硅酮，例如聚二甲基硅氣烷；，增稠劑例如疏水改性的纖維素醚，如改性羥乙基纖維素；染料和著色劑例如用于改變織物、纖維、皮膚或頭發(fā)顏色的染料；,UV防護刑如遮光劑，例如甲氧基肉桂酸辛酯(ParsolMCX)、丁基甲氧基二苯甲?；淄?Parsol1789)和二苯甲酮-3(UvinulM-40)、阿魏酸；漂白刑或漂白刑前體'，例如6-N-苯二甲酰亞氨基過氧己酸(PAP)或光致漂白化合物；抗氧化劑例如疏水維生素，如維生素E、視黃醇、基于羥基甲笨的抗氣化劑，如IrganoxTM或市售抗氧化劑，如Trollox系列。殺蟲劑(例如l三氟氯氰菊酯)、農(nóng)藥、除草劑和其它農(nóng)用化學(xué)品，特別是在使用前作為固體組合物儲存但配制成液體噴到(或其它施用方式)動物或作物上的那些(例如？f三氟氟氰菊酯)，香料或調(diào)味劑或其前體；藥用或獸用活性材料；維生素/營養(yǎng)品。使用I型還是II型方法取決于水不溶性有效荷栽材料可溶于完全非水性溶劑還是含水的溶劑混合物。如果有效荷栽材料僅可溶于含水的混合物，則必須使用I型方法(混合水性/非水性溶刑)。合適的栽體材料包括下文進一步詳述的優(yōu)選的水溶性聚合物、優(yōu)選的水溶性表面活性劑和優(yōu)選的水溶性無機材料。這些名單不是窮盡性的，因為可以使用其它水溶性材料，例如檸檬酸。I和II型方法用的栽體材料是水溶性的，以及可溶于I型方法的水性/非水性溶劑體系或II型方法的無水溶劑體系中的至少一種。由于這些材料是完全水溶性的，它們在I型方法的溶劑組合中通?？扇?。優(yōu)選的聚合物栽體材料適宜的可溶于水的聚合物栽體材料的實例包括(a)天然聚合物(例如天然存在的膠如瓜爾膠、藻酸鹽、刺槐豆膠)或多糖如葡聚糖；(b)纖維素衍生物例如黃原膠、木葡聚糖、醋酸纖維素、甲基纖維素、甲基乙基纖維素、羥乙基纖維素、烴乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、烴丙基丁基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽(例如鈉鹽-SCMC),或者羧甲基輕乙基纖維素及其鹽(例如鈉鹽)；(c)由選自下列的兩種或多種單體制得的均聚物或共聚物乙烯醇、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺甲基丙烷磺酸酯、丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基咪唑、乙烯基胺、乙烯基吡咬、乙二醇和其它烷撐二醇、環(huán)氧乙烷和其它環(huán)氧烷烴、亞乙基亞胺(ethyleneimine)、笨乙烯磺酸酯、乙二醇丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯；(d)環(huán)糊精，例如P-環(huán)糊精；(e)其混合物。當(dāng)聚合物材料是共聚物時，其可以是統(tǒng)計共聚物(下文中也公知為無規(guī)共聚物)、嵌段共聚物、接枝共聚物或超支化共聚物。除了上述所列的那些之外，也可以包括上面所列那些之外的共聚單體，如果它們的存在不會損壞所獲聚合物材料的可溶于水或者可分散于水的本性。適宜且優(yōu)選的均聚物的實例包括聚乙彿醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺(如聚-N-異丙基丙烯酰胺)、聚曱基丙烯酰胺、聚丙烯胺、聚甲基丙烯胺(如聚二曱基氨基乙基甲基丙烯酸酯和聚-N-嗎啉代乙基曱基丙烯酸酯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚苯乙烯磺酸酯、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶、聚-2-乙基-哺唑啉、聚亞乙基亞胺及其乙氣基化衍生物。聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基-纖維素(HPMC)是特別優(yōu)選的聚合物栽體材料。優(yōu)選的表面活性劑栽體材料栽體材料為表面活性劑時，該表面活性劑可以是非離子、陰離子、陽離子、兩性或兩性離子的。適宜非離子表面活性劑的實例包括乙氣基化甘油三酯、脂肪醇乙氣基化物、烷基酚乙氣基化物、脂肪酸乙氧基化物、脂肪酰胺乙氣基化物、脂肪胺乙氧基化物、山梨聚糖鏈烷酸酯、乙基化山梨聚糖鏈烷酸酯、烷基乙氣基化物、Pluronics1^、烷基聚葡萄糖苷、硬脂醇(stearol)乙氧基化物、烷基聚糖苷。適宜陰離子表面活性劑的實例包括烷基醚硫酸鹽、烷基醚羧酸鹽、烷基苯磧酸鹽、烷基醚磷酸鹽、硤基琥珀酸二烷基酯、烷基磺酸鹽、皂類、烷基硫酸鹽、烷基羧酸鹽、烷基磷酸酯、鏈烷烴磺酸鹽、仲(secondary)正烷烴碌酸鹽、a-烯烴磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽磺酸鹽。適宜陽離子表面活性劑的實例包括脂肪胺鹽、脂肪二胺鹽、季銨化合物、磷錯表面活性刑、銃表面活性劑、sulfonxonium表面活性劑。適宜兩性離子表面活性劑的實例包括氨基酸(如甘氨酸、甜菜堿、氨基丙酸)的N-烷基衍生物、咪唑啉表面活性劑、胺氣化物、酰氨基甜菜堿。可以使用表面活性劑的混合物。在該混合物中可以存在為液體的各種組分，前提是該栽體材料整體上為固體。烷氧基化非離子型表面活性劑(尤其是PEG/PPG,例如Pluronic材料)和/或PEG/醇非離子型表面活性劑和/或芳族非離子型表面活性劑，包括酚-乙氧基化物(尤其是TritonTM材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、醚-硫酸鹽(包括SLES)、酯表面活性劑(優(yōu)選SpanTM和TweenTM型失水山梨糖醇酯)和陽離子型表面活性劑(尤其是十六烷基三曱基溴化銨-CTAB)特別優(yōu)選作為表面活性劑栽體材料。優(yōu)選的無機栽體材料ii在I型和II型方法中，載體材料也可以是既非表面活性劑也非聚合物的水溶性無機材料。簡單有機鹽也被發(fā)現(xiàn)合適，特別是在與上述聚合和/或表面活性劑栽體材料的混合物中。合適的鹽包括碳酸鹽、碳酸氬鹽、鹵化物、硫酸鹽、硝酸鹽和乙酸鹽，特別是鈉、鉀和鎂的可溶鹽。優(yōu)選材料包括碳酸鈉、碳酸氬鈉和硫酸鈉。這些材料的優(yōu)點在于，它們是便宜和生理學(xué)可接受的。它們也相對惰性，以及與家居和制藥產(chǎn)品中存在的許多材料相容。優(yōu)選的栽體材料組合栽體材料的混合物是有利的。對于i型和n型方法，優(yōu)選的混合物包括無機鹽和表面活性劑的組合，特別是聚合物和表面活性劑的混合物。特別優(yōu)選的混合物包括表面活性劑和聚合物的組合，其包括a)中的至少一種和b)中的至少一種a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2-哺唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素和羥丙基-曱基纖維素(HPMC)、藻酸鹽及其混合物，b)烷氧基化非離子型表面活性劑(尤其是PEG/PPGPluronicTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITON材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、醚-疏酸鹽(包括SLES)、酯表面活性劑(優(yōu)選SpanTM和TweenTM型失水山梨糖醇酯)、陽離子型表面活性劑(尤其是十六烷基三甲基溴化銨-CTAB)及其混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，表面活性劑栽體含量使得總栽體的至少50%是表面活性劑。主要含表面活性劑(多于其它栽體存在)的混合物表現(xiàn)出提高的有效荷栽材料作用。優(yōu)選的非水性溶刑I和I1型方法都使用非水性溶劑(或所迷溶劑的混合物)。特別優(yōu)選的溶劑選自卣仿(優(yōu)選二氯甲烷、氯仿)、低碳(C1-C10)醇(優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)、有機酸(優(yōu)選甲酸、乙酸)、酰胺(優(yōu)選曱酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(優(yōu)選乙腈)、酯(優(yōu)選乙酸乙酯)、醛和酮(優(yōu)選曱乙酮、丙酮)、和包含具有適當(dāng)大的偶極12子的雜原子鍵的其它水混溶性物類(優(yōu)選四氯呋喃、二烷基亞砜)。也可以使用前迷材料的混合物。優(yōu)選溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙醇、丙酮和二曱亞砜。優(yōu)選的非水性溶劑具有小于15(TC的沸點,更優(yōu)選具有小于IO(TC的沸點，以促進干燥，特別是在實際條件下和在不使用專門設(shè)備情況下的噴霧干燥。它們優(yōu)選不可燃，或閃點高于本發(fā)明的方法中遇到的溫度。下面進一步詳細(xì)描述I和II型方法I型使用混合溶劑體系制成的水不溶性材料的可納米分散形式本發(fā)明的這一方面提供了制造水不溶性材料在水溶性栽體材料中的納米分散體的方法，包括下列步驟(i)提供下列材料的混合物a)用于載體材料的水性溶劑；b)在水性溶劑(a)和第二溶劑(c)的混合物中可溶的至少一種水溶性栽體材料，所迷栽體材料在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種非水性第二溶劑，所述第二溶劑與水性溶劑(a)混溶以形成能夠溶解栽體材料(b)和有效荷栽(d)的混合溶劑，和；d)在水性溶劑(a)和非水性溶劑(c)的混合物中可分散或可溶但在單獨的水性溶劑(a)中不可分散或不可溶的有效荷栽材料，和(ii)在高于環(huán)境溫度下干燥該混合物以除去溶刑(a)和(c)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷栽(d)的固體狀栽體材料(b),其中該干燥步驟的產(chǎn)物是水可分散的以產(chǎn)生(b)的水溶液和(d)的水性納米分散體。優(yōu)選的水性溶刑優(yōu)選的水性溶劑是水。也可以使用電解質(zhì)溶液作為水性溶劑。水混溶性非水性溶劑、可溶于該溶劑的有效荷栽材料和在該溶劑與水溶液的混合物中也可溶的水溶性栽體材料的具體實例提供在下表1中。表1用于制造水溶性產(chǎn)物的水混溶性溶劑<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>II型使用單溶刑體系的水不溶性材料的可納米分散(在水中)形式本發(fā)明的這一方面提供了制造最多微水溶性材料在水溶性載體材料中的水溶性納米分散體的方法，包括下列步驟(i)提供下列材料的混合物a)非水性溶劑或混溶性非水性溶劑的混合物，b)至少一種可溶于非水性溶劑(a)的栽體材料，所述栽體材料也可溶于水并且在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種可溶于非水性溶劑(a)的水不溶性有效荷栽材料，和(ii)在高于環(huán)境溫度下千燥該混合物以除去溶劑(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷栽材料(c)的固體狀栽體材料(b)，其中該干燥步驟的產(chǎn)物是水可分散的以產(chǎn)生(b)的水溶液和(c)的水性納米分散體。合適的栽體材料包括上文提到的優(yōu)選的水溶性聚合物和優(yōu)選的水溶性表面活性劑，它們也可溶于無水非水性溶劑(或溶劑混合物)。II型方法中所用的特別優(yōu)選的栽體材料是a)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基-甲基纖維素(HPMC)，優(yōu)選與下列至少一種組合；b)烷氧基化非離子型表面活性刑(尤其是PEG/PPGPluronicTM材料)、酚-乙氧基化物(尤其是TRITON材料)、烷基磺酸鹽(尤其是SDS)、醚-硫酸鹽(包括SLES)、酯表面活性劑(優(yōu)選Span和Tween型失水山梨糖醇酯)和陽離子型表面活性劑(尤其是十六烷基三曱基溴化銨-CTAB)。特別優(yōu)選的溶劑是用在II型方法中的卣仿(優(yōu)選二氯甲烷、氯仿)、低碳(C1-C10)醇(優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇)、有機酸(優(yōu)選甲酸、乙酸)、酰胺(優(yōu)選曱酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)、腈(優(yōu)選乙腈)、酯(優(yōu)選乙酸乙酯)、醛和酮(優(yōu)逸甲乙酮、丙酮)和包含具有適當(dāng)大的偶極子的雜原子鍵的物類(優(yōu)選四氬p夫喃、二烷基亞砜)。也可以使用前述材料的混合物。非水性溶劑中不排除一定的低量水的存在，因為可以使用較便宜的技術(shù)級溶刑而非更昂貴的分析級。水含量優(yōu)選低于1%。非水性溶劑、可溶于該溶劑的有效荷栽材料和也可溶于該溶刑的栽體材料的具體實例提供在下表2中。表2用于制造水"溶性"產(chǎn)物的單相溶劑/栽體<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>材料的這些組合產(chǎn)生可分散在水中形成水不溶性有效荷栽材料的納米分散體的產(chǎn)物。一些材料在水性和非水性溶劑中都表現(xiàn)出低溶解度(例如Hotnoeriodictyol和雙香蘭醛)，兩者都不溶于水、乙醇和聚丙二醇。但是，這兩種材料都可溶于DMSO。通過選擇在DMSO和在水、乙醇和PPG之一中均可溶的栽體(例如PVP/HPC)，可以獲得有效荷栽材料在載體(其可以"溶解"在水、乙醇或PPG中)中的納米分散形式。噴霧干燥_最優(yōu)選的干燥方法——是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在本發(fā)明的情況下，由于被干燥的原料中存在揮發(fā)性非水性溶劑，必須小心。為了在使用可燃溶劑時降低爆炸危險，可以在所謂的封閉噴霧干燥系統(tǒng)中使用惰性氣體，例如氮氣作為干燥介質(zhì)。溶劑可以回收和再使用。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，'Buchi'B-290型實驗室噴霧干燥裝置是合適的。干燥溫度優(yōu)選應(yīng)該等于或高于IO(TC，優(yōu)選高于120。C,最優(yōu)選高較小粒子。、，義、、除了非水性溶劑外，還可以在干燥步驟之前在該組合物中使用任選助表面活性劑。我們已經(jīng)確定，相對少量的揮發(fā)性助表面活性刑的添加降低了制成材料的粒徑。這可對粒子體積具有顯著影響。例如，從297納米降至252納米相當(dāng)于粒度降低大約40%。因此，少量助表面活性劑的添加提供了用于降低本發(fā)明的材料的粒度而不會改變最終產(chǎn)品配方的簡單廉價方法。優(yōu)選的助表面活性劑是沸點〈2(TC的短鏈醇或胺。優(yōu)選的助表面活性劑是直鏈醇。優(yōu)選的助表面活性劑是伯醇和胺。特別優(yōu)選的助表面活性劑選自3-6碳醇。合適的醇助表面活性劑包括正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、己胺及其混合物。該助表面活性劑優(yōu)選以小于溶劑的量(按體積計)存在，溶刑與助表面活性劑的體積比優(yōu)選為100:40至100:2，更優(yōu)選100:30至100:5。HI和IV型方法除了其中栽體是水溶性且有效荷栽是水不溶性的方法外，也可以使用油溶性栽體將相反可溶性(即油不溶性)有效荷栽輸遞到非水環(huán)境中。對于用于制造水溶性/分散性產(chǎn)物的i和ii型方法，用于獲得油溶性產(chǎn)物的方法可以使用水溶性有效荷栽材料用的混合水性/非水性溶劑(如在in型中)?；蛘?，其可以簡單使用水(如iv型中)，只要該油溶性栽體也可溶于水。下面進一步詳細(xì)描述這些iii和iv型方法。IH型使用混合溶刑體系的油不溶性材料的納米可分散(在油中)形式本發(fā)明的這一方面提供了制造油不溶性材料在油溶性栽體材料中的納米分散體的方法，包括下列步驟(i)提供下列材料的混合物a)栽體材料的非水性溶刑，b)在非水性溶劑(a)和水性溶劑(c)的混合物中也可溶的油溶性栽體材料，所述栽體材料在環(huán)境溫度下是固體，c)有效荷栽材料的第二水性溶劑，所述水性溶劑與非水性溶劑(a)混溶，和d)在溶劑(a)和(c)的混合物中可溶但在單獨的(a)中不可溶的有效荷栽材料，和(ii)在高于環(huán)境溫度下干燥該混合物以同時除去溶劑(a)和(c)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷栽(d)的固體狀栽體材料(b)，其中該干燥步驟的產(chǎn)物是油可分散的以產(chǎn)生(b)的油溶液和(c)的納米分散體。合適的水性溶劑包括水和電解質(zhì)溶液。合適的載體材料(在本文中被稱作"水溶性栽體材料")包括優(yōu)選的水溶性聚合物、優(yōu)選的水溶性表面活性劑和優(yōu)選的水溶性無機材料。在上文提到的優(yōu)選栽體材料中，表面活性劑和聚合物是優(yōu)選栽體，因為這些在水中具有充足溶解度并在非水性溶劑中具有充足溶解度。特別優(yōu)選的栽體包括聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、烷氧基化非離子型表面活性劑(尤其是PEG/PPGPluronicTM材料)及其混合物。非水性溶劑、可溶于水性溶劑的有效荷栽材料和也可溶于該溶劑的栽體材料的具體實例提供在下表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>這些產(chǎn)品可分散在非水性溶劑("油")如氯仿和乙醇中以形成有效荷栽在非水性溶劑中的納米分散體。例如，如果使用III型方法將硫酸鈉分散在栽體(其是PVP和PEG/PPG的混合物)中，所得產(chǎn)物可溶解在油(如氯仿，硫酸鈉不可溶于其中)中以獲得硫酸鈉在栽體的氯仿溶液中的納米分散體。rv型使用單溶刑體系的油不溶性材料的油溶性形式本發(fā)明的這一方面提供了制造最多微油溶性材料在油溶性栽體材料中的油溶性納米分散體的方法，優(yōu)選包括下列步驟(i)提供下列材料的混合物a)水性溶刑，b)可溶于水性溶劑(a)的栽體材料，所迷栽體材料也可溶于油并且在環(huán)境溫度下是固體，c)可溶于水性溶劑(a)的油不溶性有效荷栽材料，和(ii)在高于環(huán)境溫度下干燥該混合物以除去(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的(c)的固體狀材料(b),其中該千燥步驟的產(chǎn)物是油可分散的以產(chǎn)生(b)的油溶液和(c)的納米分散體。非水性溶劑、可溶于該溶劑的有效荷栽材料和也可溶于該溶劑的栽體材料的具體實例提供在下表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>這些材料能夠形成一種材料，由此油不溶性有效荷栽材料可分散在"油，，(如丙二醇)中以形成納米分散體。為了進一步理解本發(fā)明，下面參照具體實施例和實施方案進一步解釋本發(fā)明。實施例所有粒度測量法相同；其中將l毫克噴霧干燥粉末分散到l毫升蒸餾水中。在DLS測量之前將該分散體渦旋混合。所有粒度數(shù)據(jù)都作為z-平均值給出。實施例1:由用PVP和PEG-PPG-PEG穗定化的單相氣仿溶液制成的四氦二氛苯(水不溶性殺真菌劑)的納米分散體制備下列材料的溶液逸4'四氯二氰笨0.2克(10重量％)PEG-PPG-PEG0.4克(20重量％)PVP(90kDa)1.4克(70重量％)氯仿40毫升在這些濃度下，固體組分在測得的室溫(21.5°C)下易溶于氯仿。使用在負(fù)壓模式下運行的BuchiB-290TM工作臺噴霧干燥器將該溶液噴霧干燥。使用從該實驗室提取的空氣作為千燥介質(zhì)且操作條件如泵速率10%(3.6毫升/分鐘)入口溫度105。C抽吸100%N2流(霧化)Max(大約55升/小時)獲得干燥白色粉末。將該材料以10亳克/毫升濃度再分散在軟化水中(1.0重量％，0.1重量％四氯二氰苯)。這產(chǎn)生不透明白色分散體。在此濃度下，該材料相對緩慢分散(大約5分鐘)。所得溶液具有下列性質(zhì)粘度1.95cP粒度437納米(直徑)標(biāo)準(zhǔn)偏差士25.5納米Pdl0.385實施例2:由用PVP和PEG-PPG-PEG穗定化的單相氦仿溶液制成的四氣二氛苯(殺真菌劑)的納米分散體逸成'四氯二氰笨0.2克(10重量°/0)PEG-PPG-PEG0.4克(20重量°/0)PVP(55kDa)1.4克(70重量％)氯仿40毫升在這些濃度下，固體組分在室溫(21.5°C)下易溶于氯仿。飾使用在負(fù)壓模式下運行的BuchiB-290工作臺噴霧干燥器將該溶液噴霧干燥。使用從該實驗室提取的空氣作為干燥介質(zhì)。泵速率15%(5.4毫升/分鐘)入口溫度90。C抽吸100%N2流(霧化)Max(大約55升/小時)獲得千燥白色粉末。將該材料以1毫克/毫升濃度再分散在軟化水中(0.1重量％,0.01重量％四氯二氰笨)。這產(chǎn)生不透明白色分散體。在此濃度下，該材料明顯更快(與實施例1相比)分散(少于30秒)。粘度l.OcP粒度452納米(直徑)標(biāo)準(zhǔn)偏差士5.72納米Pdl0.181實施例3:由用PVP和PEG-PPG-PEG穩(wěn)定化的單相氣仿溶液制成的四氟二氛苯(殺真菌劑)的納米分散體逸4'四氯二氰苯0.05克(10重量％)PEG-PPG-PEG0.1克(20重量％)PVP(55kDa)0.35克(70重量％)氟仿30毫升在這些濃度下，固體組分在室溫(21.5°C)下易溶于氯仿。干潔使用在負(fù)壓模式下運行的BuchiB-290工作臺噴霧干燥器將該溶液噴霧千燥。使用從該實驗室提取的空氣作為干燥介質(zhì)。泵速率15%(5.4毫升/分鐘)入口溫度90。C抽吸100%N2流(霧化)Max(大約55升/小時)獲得干燥白色粉末。將該材料以1毫克/毫升濃度再分散在軟化水中(0.1重量％,0.01重量％四氯二氰苯)。這產(chǎn)生不透明白色分散體。在此濃度下，該材料以與實施例2類似的速率分散(少于30秒)。粘度0.93cP粒度402納米(直徑)標(biāo)準(zhǔn)偏差±15.1納米Pdl0.228實施例4-8:蘇丹紅7B(水不溶性染料)的納米分散體實施例40,50克蘇丹紅7B(Aldrich)和4.50克聚(乙二醇)-^疑-聚(丙二醇)-疾度-聚(乙二醇)(Mw8，400,Aldrich)溶解到50毫升氣仿中。然后將該溶液在9(TC下噴霧干燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中并用MalvernNano-S測量納米粒度。實施例5將1.50克蘇丹紅7B(Aldrich)和3.50克聚(乙二醇)-^拔-聚(丙二醇)-嵌拔-聚(乙二醇)(Mw8,400,Alddch)溶解到50毫升二氯曱烷(DCM)中。然后將該溶液在7crc下噴霧千燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中并用MalvernNano-S測量納米粒度。實施例6將0.50克蘇丹紅7B、1.00克聚(乙二醇)-夬度-聚(丙二醇)-嵌界聚(乙二醇)(Mw8，400，Aldrich)和3.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000,Aldrich)都溶解到50毫升二氯曱烷(DCM)中。然后將該溶液在90。C下噴霧干燥。然后將該千粉分散到蒸餾水中并用MalvernNano-S測量納米粒度。實施例7將0.50克蘇丹紅7B、1.00克聚(乙二醇)-《《-聚(丙二醇)-嵌在-聚(乙二醇)(Mw8,400,Aldrich)和3.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000,Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后將該溶液在60。C下噴霧干燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中并用MalvernNano-S測量納米粒度。其被發(fā)現(xiàn)具有兩個峰。實施例8將1.50克蘇丹紅7B、1.00克聚(乙二醇)-嵌度-聚(丙二醇)-嵌^-聚(乙二醇)(Mw8,400,Aldrich)和2.50克聚乙彿基吡咯烷酮(Mw55，000,Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后將該溶液在90。C下噴霧干燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中并用MalvernNano-S測量納米粒度。(WP-123)關(guān)于實施例4-8的細(xì)節(jié)及其結(jié)果列在表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>噴霧千燥條件抽吸速率100%;泵速率3.62毫升/分鐘實施例9-10:油紅O(水不溶性染料)的納米分散體實施例9將1.50克油紅O(Aldrich)、1.00克聚(乙二醇)-嵌犮-聚(丙二醇)-嵌拔-聚(乙二醇)(Mw8，400,Aldrich)和2.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000，Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后將該溶液在90°C下噴霧干燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中并用MalvernNano-S測量納米粒度。實施例10將1.50克油紅O(Aldrich)、1.00克聚(乙二醇)-嵌拔-聚(丙二醇)-^度-聚(乙二醇)(Mw8,400,Aldrich)和2.50克聚乙蹄基吡咯烷酮(Mw55，000'Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后將該溶液在70°C下噴霧千燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中并用MalvernNano-S測量納米粒度。(WP畫134)關(guān)于這些實驗的細(xì)節(jié)及其結(jié)果列在表7中。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實施例11-12:嘧菌酯(水不溶性殺真菌劑)的納米分散體實施例11將1.10克嘧菌酯TM、2.00克Brij58(Aldrich)和6.卯克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45,000,Aldrich)都溶解到200毫升DCM中。然后將該溶液在70'C下噴霧千燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中以產(chǎn)生分散的1重量。/qAzB，并用MalvernNano-S測量納米粒度。實施例12將5.00克嘧菌酯、10.00克聚(乙二醇)-嵌^-聚(丙二醇)-^度-聚(乙二醇)(Mw8，400，Aldrich)和35.00克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45,000，Aldrich)都溶解到l.O升DCM中。然后將該溶液在？0。C下噴霧干燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中以產(chǎn)生分散的1重量。/。AzB,并用MalvernNano-S測量納米粒度。關(guān)于這些實驗的細(xì)節(jié)及其結(jié)果列在表8中。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>噴霧干燥條件抽吸速率100%;泵速率1.80毫升/分鐘實施例13-14:聚己內(nèi)酯(可生物降解聚酯)的納米分散體實施例13將0,50克聚己內(nèi)酯(PCL,Mw14,000,Aldrich)、1.00克聚(乙二醉)-嵌攻-聚(丙二醇)-嵌及-聚(乙二醇)(Mw8,400,Aldrich)和3.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000，Aldrich)都溶解到50毫升DCM中。然后將該溶液在90。C下噴霧干燥。然后將該干粉分散到蒸餾水、乙醇和水/乙醇混合物(50/50按體積計)中并用MalvernNano-S測量納米粒度。實施例14將l.OO克聚己內(nèi)酯(PCL，Mw14,000,Aldrich)、2.00克聚(乙；醉)-嵌度-聚(丙二醇)-嵌度-聚(乙二醇)(Mw8,400，Aldrich)和2,00克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw55,000，Aldrich)都溶解到IOO毫升DCM中。然后將該溶液在90。C下噴霧干燥。然后將該干粉分散到蒸餾水、乙醇和水/乙醇混合物(50/50按體積計)中并用MalvernNano-S測量納米粒度。關(guān)于這些實驗的細(xì)節(jié)及其結(jié)果列在表9中。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>噴霧干燥條件抽吸速率100%;泵速率3.62毫升/分鐘實施例15:AmphomerResin的納米分散體(用在噴發(fā)膠中)將0.25克AmphomerResin(28-4910，來自ICI)、0.25克KlucelEF(羥丙基纖維素,Mw80,000，HerculesInc.)和4.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45,000,Aldrich)都溶解到100毫升乙醇中。然后將該溶液在訓(xùn)。C下噴霧干燥。然后將該干粉分散到蒸餾水中，并用MalvernNano-S測量納米粒度。關(guān)于這些實驗的細(xì)節(jié)及其結(jié)果列在表10中。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實施例16-18:由用SDS穗定化的助溶刑的單相混合物制成的三氦生(抗微生物劑)的納米分散體組成三氯生2.0克(20重量％)SDS8.0克(80重量％)水混溶性溶劑125毫升(50/50v/v混合物)使用三種不同的水混溶性有機溶劑(乙醇、丙酮和異丙醇)。在這些濃度下，固體組分在室溫(21.5°C)下易溶于該助溶刑混合物。干燥使用在負(fù)壓模式下運行的BuchiB-2卯工作臺噴霧千燥器將該溶液噴霧干燥。使用從該實驗室提取的空氣作為干燥介質(zhì)。泵速率7%(2.5毫升/分鐘)入口溫度12(TC抽吸100%N2流(霧化)Max(大約55升/小時)產(chǎn)物對于各個不同的助溶劑體系，獲得干燥白色粉末。這些材料以1毫克/毫升(0.1重量％)的濃度再分散在軟化水中，迅速產(chǎn)生保持穩(wěn)定多于12小時的晶體清澈分散體。所有分散體看起來產(chǎn)生具有類似尺寸和分布的粒子。關(guān)于這些實驗的細(xì)節(jié)及其結(jié)果列在表n中。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>實施例19:僅用SDS穩(wěn)定化的蘇丹紅7B(染料)的納米分散體，由助溶劑的混合物噴霧干燥組成蘇丹紅7B0.2克(4.8重量％)SDS4.0克(95.2重量％)水/丙酮200毫升(50/507v混合物)助溶劑的添加產(chǎn)生深紅色溶液。但是，仍顯示出極少量的未溶解蘇丹紅。因此，該溶液在噴霧干燥之前通過標(biāo)準(zhǔn)Whatman1號濾紙過濾。干燥使用在負(fù)壓模式下運行的BuchiB-290工作臺噴霧干燥器將該溶液噴霧干燥。使用從該實驗室提取的空氣作為干燥介質(zhì)。泵速率7%(2.5毫升/分鐘)入口溫度120°C抽吸100%N2流(霧化)Max(大約55升/小時)產(chǎn)物在噴霧干燥后獲得干燥粉紅粉末。該粉末以1毫克/毫升(0.1重量%)的濃度迅速再分散，以產(chǎn)生深紅色/紫色透明溶液。該分散體的粒度篩選顯示出兩個粒度分布。粘度粒度(峰1)標(biāo)準(zhǔn)偏差(峰1)Pdl(峰1)粒度(峰2)標(biāo)準(zhǔn)偏差(峰2)Pdl(峰2)0.90cP39.3納米(直徑)士5.27納米0.0542266納米(直徑)±45.7納米0.0482實施例20:可分散在氯仿中的疏酸鈉(油不溶性鹽)納米分散體逸4'硫酸鈉1.0克(10重量％)PEG-PPG-PEG2.0克(20重量％)PVP(30kDa)7.0克(70重量％)水200毫升在這些濃度下，固體組分在室溫(21.5°C)下易溶于水。，使用在負(fù)壓模式下運行的BuchiB-290工作臺噴霧干燥器將該溶液噴霧干燥。使用從該實驗室提取的空氣作為干燥介質(zhì)。泵速率10%(3,7毫升/分鐘)入口溫度120°C抽吸100%N2流(霧化)Max(大約55升/小時),錄獲得干燥白色粉末。將該材料以大約1毫克/毫升(0.1重量％，0.01重量。/。硫酸鈉)的濃度再分散在氯仿中。這產(chǎn)生光學(xué)清澈/透明的分散體。粘度0.80cP粒度366納米(直徑)N.B.在大約10納米和60納米處存在明顯兩個其它較小粒度分布。但是較大的366納米峰代表大部分粒子質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)偏差士53.4納米實施例21-23:聚乙烯酵(PVA，油不溶性聚合物)在乙酵、氣仿和丙二酵中的納米分散體實施例21將0.50克聚乙烯醇(PVA,Mw10,000,Aldrich)、1.00克聚(乙二醇)-嵌度-聚(丙二醇)-嵌及-聚(乙二醇)(Mw8,400,Aldrich)和8.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45,000，Aldrich)都溶解到50毫升水和50毫升乙醇助溶劑中。然后將該溶液在9(TC下噴霧干燥。然后將該千粉分散到乙醇(EtOH)中并用MalvernNano-S測量納米粒度。(SP-1)實施例22將0.50克聚乙彿醇(PVA,Mw10,000,Aldrich)、1.00克KlucelEF(Mw80,000，HerculesIncorporated)和8.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45,000,Aldrich)都溶解到100毫升蒸餾水中。然后將該溶液在150。C下噴霧干燥。然后將該干粉分散到丙二醇(PPG)中并用MalvernNano-S測量納米粒度。(SP-2)關(guān)于這些實驗的細(xì)節(jié)及其結(jié)果列在表12中。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>噴霧千燥條件抽吸速率100%;泵速率1.80毫升/分鐘實施例23-24:Homoeriodictvol(HED)和雙香蘭搭納米粒子在乙酵或丙二醇中的納米分散體實施例23將3.00克Ho畫riodictyol、2.00克KlucelEF(烴丙基纖維素,Mw80,000,HerculesIncorporated)和15.00克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45,000,Aldrich)都溶解到600毫升二甲亞砜(DMSO)中。然后將該溶液在20°C下噴霧干燥。然后將該干粉分別分散到蒸餾水、乙醇和丙二醇中并用MalvernNano-S測量納米粒度。(SY-12)實施例24將0.25克雙香蘭醛、0.25克KlucelEF(羥丙基纖維素，Mw80,000,HerculesIncorporated)和4.50克聚乙烯基吡咯烷酮(Mw45,000，Aldrich)都溶解到100毫升二甲亞砜(DMSO)中。然后將該溶液在210。C下噴霧干燥。然后將該干粉分別分散到蒸餾水、乙醇和丙二醇中并用MalvernNano-S測量納米粒度。(SY-10)這些實驗的細(xì)節(jié)及其結(jié)果概括在表13中。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>噴霧干燥條件抽吸速率100%;泵速率1.80毫升/分鐘實施例25:水可分散的l-萘胺將70%PVP(30K)、20%PluronicF68和10%l-萘胺溶解在DCM(10%w/v)中。然后將該溶液在5(TC下以3.02毫升/分鐘的液體進料速率噴霧干燥。獲得含10重量％(理論)1-萘胺的灰白色粉末。該粉末可再分散在水中，粒度Z平均測得為19.8納米。實施例26:水可分散的氯咪巴唑?qū)?0。/。PVP(30K)、20%PluronicF68和10。/。氯咪巴唑溶解在氯仿(2.5%w/v)中。然后將該溶液在IO(TC下以3,32毫升/分鐘的液體進料速率噴霧干燥。獲得含10重量％(理論)氯咪巴唑的白色粉末。該粉末可再分散在水中，粒度Z平均測得為166納米。實施例27:水可分散的V三氟氣氛菊酯將400毫克X-三氟氯氰菊酯(20%)、360毫克PluronicF68(18%)和1240毫克PVP-k30(62%)溶解在20毫升DCM中以產(chǎn)生淺棕色半透明液體。然后將該溶液在160'C入口溫度和3.6毫升/分鐘泵速率下噴霧干燥將所得干燥的白色/淺棕色粉末再分散在水中以產(chǎn)生濃度為1毫克/毫升的清澈分散體。通過DLS測量分散體粒度(參見下列粒度跟蹤(trace))。Z-平均(質(zhì)量基尺寸)據(jù)測為94.2納米。實施例28:TinopalSOPTM(三種溶刑體系/表面活性刑栽體)將18克cocoPAS溶解在240毫升水中，然后加入185毫升乙醇。將2克TinopalSOP溶解在240毫升二氯甲烷中，然后向所得溶液中加入185毫升乙醇。合并兩種溶液并使用BuchiminiB-290以設(shè)為125。C的入口溫度和10%泵速率噴霧干燥以產(chǎn)生淺黃色粉末。在將1毫克粉末分散到1毫升水中后，獲得219納米(Z平均)納米粒度。實施例29:維生素E(單溶劑/聚合物+表面活性刑栽體)將0.6gPVP(Mw30K)、0.3gTweenTM40和0.1克維生素E溶解在70毫升乙醇中。使用BuchiminiB-290系統(tǒng)將所得溶液噴霧干燥。入口溫度設(shè)為15(TC且泵速率調(diào)節(jié)為大約3.6毫升/分鐘。產(chǎn)物作為干燥白色粉末回收，將其再分散在水中至l毫克/毫升的濃度并使用MalvernNano-S測量粒度并測得為17納米(Z平均)。實施例30:乙酸維生素E(單溶劑/聚合物+表面活性劑栽體)將0.6克HPC、0.3克TweenTM40和0.1克乙酸維生素E溶解在70毫升乙醇中。使用BuchiminiB-290系統(tǒng)將所得溶液噴霧干燥。入口溫度設(shè)為15(TC且泵速率調(diào)節(jié)為大約3.6毫升/分鐘。產(chǎn)物作為干燥白色粉末回收，將其再分散在水中至l毫克/毫升的濃度并使用MalvernNano-S測量粒度并測得為94納米(Z平均)。權(quán)利要求1.制造最多微溶的材料在可溶載體材料中的相反可溶性納米分散體的方法，包括下列步驟(i)提供下列材料的單相混合物a)溶劑或混溶溶劑的混合物，b)至少一種可溶于溶劑(a)的載體材料，所述載體材料也與有效荷載材料(c)相反可溶，并且在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種可溶于溶劑(a)的有效荷載材料，和(ii)干燥該混合物以除去溶劑(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷載(c)的固體狀載體材料(b)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中溶劑(a)包含二氛曱烷、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、甲酸、乙酸、甲酰胺、N,N-二甲基曱酰胺、乙腈、乙酸乙酯、甲乙酮、丙酮、四氫呋喃和二烷基亞砜中的一種或多種。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中栽體(b)包含聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基-纖維素(HPMC)、藻酸鹽PEG/PPG烷氣基化非離子型表面活性劑、PEG/醇非離子型表面活性劑、芳族非離子型表面活性劑、烷基磺酸鹽表面活性劑、醚-硫酸鹽表面活性劑、酯表面活性劑和陽離子型表面活性劑中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中栽體(b)包含a)至少一種聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚(2-乙基-2--惡唑啉)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素和羥丙基-曱基纖維素(HPMC)、藻酸鹽，和b)至少一種烷氧基化非離子型表面活性劑、朌-乙氧基化物、烷基磺酸鹽(優(yōu)選SDS)、醚-硫酸鹽(優(yōu)選SLES)、酯表面活性劑、陽離子型表面活性劑(優(yōu)選十六烷基三曱基溴化銨-CTAB)。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項的方法，用于制造水不溶性材料在水溶性栽體材料中的納米分散體，其包括下列步驟(i)提供下列材料的混合物a)栽體材料的水性溶劑；b)在水性溶劑(a)和第二溶劑(c)的混合物中可溶的至少一種水溶性栽體材料，所述栽體材料在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種非水性第二溶劑，所述第二溶劑與水性溶劑(a)混溶以形成能夠溶解栽體材料(b)和有效荷栽(d)的混合溶劑，和d)在水性溶劑(a)和非水性溶劑(c)的混合物中可分散或可溶但在單獨的水性溶劑(a)中不可分散或不可溶的有效荷栽材料，和(ii)在高于環(huán)境溫度下千燥該混合物以除去溶劑(a)和(c)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷栽(d)的固體狀栽體材料(b),其中該干燥步驟的產(chǎn)物是水可分散的以產(chǎn)生(b)的水溶液和(d)的水性納米分散體。6.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項的方法，用于制造水不溶性材料在水溶性栽體材料中的水溶性納米分散體，其包括下列步驟(i)提供下列材料的混合物a)非水性溶刑或混溶性非水性溶劑的混合物，b)至少一種可溶于非水性溶劑(a)的栽體材料，所迷栽體材料也可溶于水并且在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種可溶于非水性溶劑(a)的水不溶性有效荷栽材料，和(ii)在高于環(huán)境溫度下干燥該混合物以除去溶劑(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷栽材料(c)的固體狀栽體材料(b)，其中該干燥步驟的產(chǎn)物是水可分散的以產(chǎn)生(b)的水溶液和(c)的水性納米分散體。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項的方法，其中干燥步驟包含噴霧干燥。8.根據(jù)權(quán)利要求卜7任一項的方法，其中干燥步驟的再分散產(chǎn)物在使用Malvern'Nano-S，裝置測量時具有500-2納米的粒度(作為直徑表示)。9.根據(jù)權(quán)利要求卜8任一項的方法，其中有效荷栽材料具有低于5克/升的水溶解度。10.根據(jù)權(quán)利要求l-9任一項的方法，其中干燥步驟的進料具有小于5重量％的固含量。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的方法，其中干燥步驟的產(chǎn)物包含其中至少50重量％為晶體形式的有效荷栽材料。全文摘要本發(fā)明提供了制造最多微溶的材料在可溶載體材料中的相反可溶性納米分散體的方法，包括下列步驟(i)提供下列材料的單相混合物a)溶劑或混溶溶劑的混合物，b)至少一種可溶于溶劑(a)的載體材料，所述載體材料也與有效荷載材料(c)相反可溶，并且在環(huán)境溫度下是固體，c)至少一種可溶于溶劑(a)的有效荷載材料，和(ii)干燥該混合物以除去溶劑(a)并由此獲得含有以納米粒子形式分散在其中的有效荷載(c)的固體狀載體材料(b)。文檔編號A61K9/16GK101489535SQ200780026367公開日2009年7月22日申請日期2007年6月29日優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日發(fā)明者A·J·埃爾菲克,A·J·福斯特,D·J·鄧卡爾夫,D·安古斯,J·隆,S·P·蘭納,東王申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司