專利名稱：吡咯烷酮共結晶的制作方法
吡咯烷酮共結晶
序論
藥物組合物中的活性藥物成分(API)可以制成各種不同的形式。可 以將所述API制成各種不同的化學形式，包括化學衍生物或鹽。還可 以所述將API制成不同的物理形式。API例如可以為無定形的，其可 以具有不同的結晶多晶型物，或可以以不同的溶劑化或水合狀態(tài)存在。 通過改變API的形式可以改變其物理性質。例如，結晶多晶型物通常 彼此具有，例如不同的溶解性，這樣在給定的溫度下熱力學穩(wěn)定性較 好的多晶型物比熱力學穩(wěn)定性較差的多晶型物溶解性小。藥物多晶型 物的性質，例如保存期，生物利用度，形態(tài)學，蒸氣壓，密度，顏色， 粘度，熔點和可壓縮性也可以不同。因此，改變API的結晶狀態(tài)是調 節(jié)其物理性質的許多方式中的一種。
常常需要具有改善的性質的API的新形式，尤其是在考慮口服制 劑的時候。具體地說，可能希望鑒定出改善形式的API，其顯示顯著 改善的性質，包括提高的水溶性，固形熔點以及API穩(wěn)定性。此外， 希望改善可加工性，或藥物制劑的制備。例如，針狀結晶形式或API 習性可能引起聚集，甚至是在API與其他物質相混合的組合物中也是 如此，這樣就得到一種不均勻的混合物。還可能希望提高或降低含有 API的藥物組合物在水中的溶解速率，提高和提供更快速開始或更延 遲開始的治療作用或控制口服給藥的組合物的生物利用度，從而避免 任何系統(tǒng)吸收，而僅僅是促進局部作用。還希望具有這種形式的API: 其在給藥于患者時，與等當量的現存已知形式的API相比，其更快或 更慢地達到峰值血漿水平，具有持續(xù)更長的治療血漿濃度，和更高或 更低的整體影響。
最后，可能希望提供具有升高的熔點的API形式，這樣其就可以 更好地制成可口服使用的產品。WO 01/62726涉及吡咯烷酮，其合成以及其在治療各種類似CNS 疾病如癲癇中的醫(yī)藥用途。WO 01/62726具體描述了 2-[4-(2，2-二氟乙 烯基)-2-氧代吡咯烷基]-丁酰胺的兩個非對映異構體的合成。其還描述 了(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺的兩個非對映異構體的 合成。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及通過與鹽進行結晶而獲得的，式(I)吡咯烷酮的新的共
結晶
其中
W為d-C6烷基(例如曱基或乙基)；
R"為可任選被1-3個閨素取代的C,-C6烷基(例如甲基或乙基或 丙基)或R"為任選被1 - 3個鹵素取代的CVC6烯基(例如二氟乙烯基)， 其中所述鹽選自MgCh， MgS04， MgBr2, Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03， Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KC1， KBr， K2S04, KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr, Na2S04， Na2C03, Na2HP04, NaH2P04, Na3P04，戰(zhàn)Cl, NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03, (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它們的水合物，以 及藥學上可接受的有機酸如蘋果酸，馬來酸，檸檬酸，樸酸，乙酸， 乳酸，富馬酸，甲基磺酸(methyl sulfonic acid),甲磺酸(mesylic acid), 抗壞血酸等的鎂鹽或鉤鹽或鉀鹽或鈉鹽或銨鹽，其為單獨或結合的形式。
本發(fā)明還包括含有式(I)吡咯烷酮的新的共結晶的藥物組合物以 及制備這種制劑的方法和所述制劑用于治療下述疾病的用途癲癇， 癲癇發(fā)生(epileptogenesis),癲癇發(fā)作，驚厥和包括下述疾病的其他神經系統(tǒng)疾病雙相型障礙，躁狂，抑郁，焦慮，偏頭痛，三叉神經和 其他神經痛，慢性疼痛，神經病理性疼痛，腦缺血，心律失常，肌強 直，可卡因濫用，中風，肌陣攣，特發(fā)性震顫和其他運動障礙，新生 兒腦出血，肌萎縮性側索硬化癥，痙攣狀態(tài)，帕金森病和其他退行性 疾病，支氣管哞喘，哞喘持續(xù)狀態(tài)和過敏性支氣管炎，哮喘綜合癥， 支氣管高反應性和支氣管痙攣綜合癥以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和 鼻結膜炎。
所述分子在位置(1*)和(2*)處具有不對稱碳原子。所有的非對映異 構體都涵蓋在式(I)中。
本發(fā)明的API共結晶與WO 01/62726中描述的API相比具有顯 著更高的熔點。
附圖描述


圖1涉及(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基卜丁酰 胺MgCI2:H20 (2:1:4)共結晶的DSC差示熱分析圖。
圖2涉及((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺 MgCl2: H20 (2:1:4)共結晶的DSC差示熱分析圖。
發(fā)明詳述
在一個特定的實施方案中，本發(fā)明涉及通過與鹽進行結晶而獲得 的，式(I)吡咯烷酮的新的共結晶
其中
R'為C廣C6烷基(例如甲基或乙基)；
R"為可任選被1-3個鹵素取代的C,-C6烷基(例如甲基或乙基或 丙基)，或R"為任選被l-3個卣素取代的CVC6烯基(例如，二氟乙烯 基)，其中所述鹽選自MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04, Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2, Mg(HC03)2。尤其優(yōu)選MgCl2，
9MgS04， MgBr2。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及特定的API,其為2-[4-(2，2-二氟 乙烯基)-2-氧代吡咯烷基j 丁酰胺。
因此，在第一方面中，本發(fā)明提供2-[4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代 吡咯烷基j丁酰胺與下列任一物質的共結晶MgCl2， MgS04, MgBr2; Mg3(P04)2, MgHPO" Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2, CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03, Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl， KBr， K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04, KH2P04, K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04, NH4C1， NH4Br, (NH4)2S04, (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04, Na3P04 和它們的水合物，以及藥學上可接受的有機酸如蘋果酸，馬來酸，檸 檬酸，樸酸，乙酸，乳酸，富馬酸，曱基磺酸，甲磺酸，抗壞血酸等 的鎂鹽或鈣鹽或鉀鹽或鈉鹽或銨鹽，其為單獨或結合的形式。
本發(fā)明的第二個方面包括一種藥物組合物，其包含2-[4-(2，2-二氟 乙烯基)-2-氧代吡咯烷基丁酰胺與下述物質的共結晶MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04 ， Mg(H2P04)2, MgC03 ， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03, Mg(HC03)2, Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2, KCl， KBr, K2S04， KHS04, K2C03, K2HP04， KH2P04， K3P04, NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04， NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它們的水合物，以及藥學上可接受的有機酸如 蘋果酸，馬來酸，檸檬酸，樸酸，乙酸，乳酸，富馬酸，甲基磺酸， 甲磺酸，抗壞血酸等的鎂鹽或鈣鹽或鉀鹽或鈉鹽或銨鹽，其為單獨或 結合的形式。
本發(fā)明的另一個方面提供一種制備藥物組合物的方法，所述方法 包括提供2-[4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基l丁酰胺與下迷任一物 質的共結晶的步驟MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2, CaC03， Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl， KBr， K2S04，KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03， Na2HP04， NaH2P04, Na3P04， NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它們的水合物，以 及藥學上可接受的有機酸如蘋果酸，馬來酸，檸檬酸，樸酸，乙酸， 乳酸，富馬酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗壞血酸等的鎂鹽或鈣鹽或鉀鹽 或鈉鹽或銨鹽，其為單獨或結合的形式。
在優(yōu)選的實施方案中，API是在臨床研發(fā)中的，具有國際非專有 藥名塞曲西坦的特定的非對映異構體，即(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯 基)-2-氧代-吡咯烷基j丁酰胺
F
F仏 O
在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及特定的API，其為(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺。
因此，在第四個方面中，本發(fā)明提供(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺與下列任一物質的共結晶MgCl2， MgS04, MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03, Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KC1, KBr， K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03, Na2HP04， NaH2P04, Na3P04, NH4C1, NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04 和它們的水合物，以及藥學上可接受的有機酸如蘋果酸，馬來酸，檸 檬酸，樸酸，乙酸，乳酸，富馬酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗壞血酸等 的鎂鹽或釣鹽或鉀鹽或鈉鹽或銨鹽，其為單獨或結合的形式。
本發(fā)明的第五個方面包括藥物組合物，其包括(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺與下列任一物質的共結晶MgCl2， MgS04， MgBr2, Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2,CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03， Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl， KBr， K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04, Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04， NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它們的水合物，以及藥學上可接受的有機酸如蘋果酸，馬來 酸，檸檬酸，樸酸，乙酸，乳酸，富馬酸，甲基磺酸，曱磺酸，抗壞 血酸等的鎂鹽或鈣鹽或鉀鹽或鈉鹽或銨鹽，其為單獨或結合的形式。
本發(fā)明的第六個方面包括制備藥物組合物的方法，所述方法包括 提供2-[4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基丁酰胺與下列任一物質的 共結晶的步驟MgCl2, MgS04， MgBr2, Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03， Mg(HCO如Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl, KBr， K2S04， KHS04, K2C03, K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCI， NaBr， Na2S04， Na2C03, Na2HP04， NaH2P04, Na3P04， NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na3P04和它們的水合物，以 及藥學上可接受的有機酸如蘋果酸，馬來酸，檸檬酸，樸酸，乙酸， 乳酸，富馬酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗壞血酸等的鎂鹽或鉤鹽或鉀鹽 或鈉鹽或銨鹽，其為單獨或結合的形式。
在特定實施方案中，API是在臨床研發(fā)中的，具有國際非專有藥 名布立西坦的非對映異構體，即((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯 烷基)丁酰胺
在更進一步的實施方案中，所述共結晶為根據式(I)的API的水合 物與下列任一物質的共結晶MgCl2, MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04, Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2，CaC03， Mg(HC03)2， Ca3(P04)2， CaHP04， Ca(H2P04)2， KC1， KBr， K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04， KH2P04, K3P04, NaCl, NaBr， Na2S04, Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04, NH4C1, NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04， Na;jP04和它們的 水合物，以及藥學上可接受的有機酸如蘋果酸，馬來酸，檸檬酸，樸 酸，乙酸，乳酸，富馬酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗壞血酸等的鎂鹽或 4丐鹽或鉀鹽或鈉鹽或銨鹽，其為單獨或結合的形式。
對于特定的API (2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基
丁酰胺而言，其與MgCl2的共結晶的化學計量(stoechiometry)可以如 下所示
(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺x 0.5 MgCl2 x 2 H20
對于特定的api (ps)-:H0R)-:2-氧代4-正丙基-i-吡咯烷基)丁酰
胺而言，其與MgCl2的共結晶的化學計量可以如下所示
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺x 0.5 MgCl2 x 2 H20
API共結晶具有比單獨的API顯著更高的熔點。在對所述API進 行配制以提供藥物組合物時其是主要的優(yōu)越性。人們不希望將API配 制成具有低熔點的制劑。通常，未復合的API的低熔點使其難以制成 片劑。片劑是最有利的口服給藥的制劑。
在此方面，(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基j丁酰 胺的熔點由77°C升高至其MgCl2共結晶的約139°C。
在此方面，(^S)-2-((4R)-:2-氧代4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺的熔 點由78。C升高至其MgCh共結晶的約134。C。
本發(fā)明的進 一 步方面包括 一 種制備吡咯烷酮共結晶的方法，所述 方法包括在溶劑中結晶根據式(I)的吡咯烷酮的步驟，所述溶劑包含下 列任一物質MgCl2， MgS04, MgBr2， Mg3(P04)2 ， MgHP04 ， Mg(H2P04)2， MgC03, Mg(HC03)2， CaCl2, CaS04， CaBr2， CaC03， Mg(HC03)2, Ca3(P04)2, CaHP04， Ca(H2P04)2， KCl， KBr， K2S04,KHS04, K2C03， K2HP04， KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04， Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04， NH4C1， NH4Br, (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04, NH4H2P04， Na3P04和它們的水合物，以 及藥學上可接受的有機酸如蘋果酸，馬來酸，檸檬酸，樸酸，乙酸， 乳酸，富馬酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗壞血酸等的鎂鹽或鈣鹽或鉀鹽 或鈉鹽或銨鹽，其為單獨或結合的形式。
本發(fā)明的更進一步的方面包括使用共結晶方法來純化式(I)的吡 咯烷酮的方法。
用于獲得共結晶的優(yōu)選溶劑為水，更優(yōu)選的是醇類溶劑，例如含 有甲醇的含水混合物，或單獨的甲醇，曱苯，乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
根據本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療癲癇，癲癇發(fā)生，癲癇發(fā) 作，驚厥和其他神經系統(tǒng)疾病，包括雙相型障礙，躁狂，抑郁，焦慮， 偏頭痛，三叉神經和其他神經痛，慢性疼痛，神經病理性疼痛，腦缺 血，心律失常，肌強直，可卡因濫用，中風，肌陣攣，特發(fā)性震顫和 其他運動障礙，新生兒腦出血肌萎縮性側索硬化癥，痙攣狀態(tài)，帕金 森病和其他退行性疾病，支氣管嗜喘，哞喘持續(xù)狀態(tài)和過敏性支氣管
炎，哮喘綜合癥，支氣管高反應性和支氣管痙攣綜合癥以及過敏性和 血管舒縮性鼻炎和鼻結膜炎。
本發(fā)明的藥物組合物可以任選包含一種或多種藥學上可接受的作 為賦形劑的粘結劑或粘合劑，尤其在用于片劑配方中時。這種粘結劑 和粘合劑優(yōu)選賦予待成片的粉末以足夠的粘著力，使其能夠進行正常 的加工操作，例如上漿，潤滑，壓縮和包裝，但是使所述片劑仍能夠 崩解并使組合物能夠經攝入而被吸收。 一旦所述鹽溶解在溶液中，這 種粘結劑還能夠防止或抑制本發(fā)明的共結晶發(fā)生結晶或重結晶。適當 的粘結劑和粘合劑包括但不限于單獨或結合的阿拉伯樹膠；黃蓍膠； 蔗糖；凝膠；葡萄糖；淀粉，例如但不限于預凝膠化的淀粉(例如， National TM 1511和National Tml500);纖維素，例如但不限于甲基 纖維素(例如，TyloseTM)和羥甲纖維素鈉，褐藻酸和褐藻酸鹽；鋁硅酸 鎂；PEG;果阿膠；多聚糖酸；膨潤土；聚烯吡酮，例如聚烯吡酮K-15,K-30和K-29/32;聚丙烯酸曱酯；HPMC;幾基丙基纖維素(例如， AqualonTM的KlucelTM);和乙基纖維素(例如，Dow Chemical Company 的EthocelTM)。
粘結劑中的許多都是包括酰胺，酯，醚，醇或酮基團的聚合物， 并且優(yōu)選以此包括在本發(fā)明的藥物組合物中。尤其優(yōu)選聚乙烯吡咯烷 酮，例如聚烯吡酮K-30。聚合粘結劑可以具有不同的分子量，交聯程 度和聚合物等級。聚合粘結劑還可以為共聚物，例如含有環(huán)氧乙烷和 環(huán)氧丙烷單元的混合物的嵌段共聚物。改變給定聚合物中的這些單元 的比例影響其性質和性能。具有不同的嵌段單元組成的嵌段共聚物例 如為泊洛沙姆188和泊洛沙姆237(BASF公司)。
本發(fā)明的藥物組合物任選包括一種或多種藥學上可接受的，作為 賦形劑的潤濕劑。優(yōu)選對這種潤濕劑進行選擇以維持共結晶與水的密 切關聯，人們認為這種情況可以改善組合物的生物利用度。這種潤濕 劑還可以用于溶解共結晶或提高共結晶的溶解性。
可以在本發(fā)明的藥物組合物中用作潤濕劑的表非限制性面活性劑 例如包括季銨化合物，例如苯扎氯銨，氯化節(jié)乙氧銨和氯化十六烷基 吡啶，二辛基琥珀酸磺酸鈉，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9， 壬苯醇醚10和degrees Ctoxynol 9，泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌 段共聚物9聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸 單-和二甘油酯(例如，Gattefosse的Labrasol ),聚氧乙烯(35)蓖麻油 和聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)鯨蠟 硬脂醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯 脫水山梨糖醇酯，例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80(例如，ICI的 Tween 80TM)，丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefosse 的LauroglycolTM),月桂基硫酸鈉，脂肪酸及其鹽，例如油酸，油酸 鈉和油酸三乙醇胺，甘油基脂肪酸酯，例如單硬脂酸甘油酯，脫水山 梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯，脫水山梨糖醇單油酸酯， 脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯和脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，四丁酚醛及其
混合物。優(yōu)選的是為陰離子表面活性劑的潤濕劑。月桂基硫酸鈉是尤其優(yōu) 選的潤濕劑。
本發(fā)明的藥物組合物任選包含一種或多種用作賦形劑的，藥學上 可接受的潤滑劑(包括抗粘著劑和/或助流劑)。適當的潤滑劑包括但不
限于單獨或結合的glycerylbehapate (例如，Gattefosse的CompritolTM 888);硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂，鈣和鈉；氫化植物油(例如， Sterotexof Abitec);硅膠；滑石；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；富 馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮氨酸；PEG(例如，Dow Chemical Company 的Carbowax 4000和Carbowax 6000);油酸鈉；月桂基石充酸鈉；和月 桂基硫酸鎂；硬脂酸鎂是優(yōu)選的用于，例如在壓縮片劑的過程中降低 設備與顆粒狀混合物之間的摩擦力的潤滑劑。
適當的抗粘著劑包括但不限于滑石，玉米淀粉，DL-亮氨酸，月 桂基疏酸鈉和硬脂酸金屬鹽?；莾?yōu)選的用于，例如降低制劑與設 備表面的粘著以及降低混合物的靜力的抗粘著劑或助流劑。助流劑可 以用于促進固體制劑的粉末流動性。適當的助流劑包括但不限于二氧 化硅膠體，淀粉，滑石，磷酸三釣，粉末纖維素和三硅酸鎂。尤其優(yōu) 選膠體二氧化硅。
其他賦形劑例如顏料，香料和甜味劑是藥物領域已知的，其可以 用在本發(fā)明的藥物組合物中。片劑可以用例如腸衣涂覆或為未涂覆的。
本發(fā)明的組合物可以進一步包括，例如緩沖劑。
任選地，可以將一種或多種發(fā)泡劑用作崩解劑和/或提高本發(fā)明的 藥物組合物的器官感覺性質。
根據本發(fā)明的實施方案，當發(fā)泡劑以小于有效促進固體劑型崩解 的量存在于所述劑型中時，所述發(fā)泡劑能夠提供API在水性介質中的 改善的分散性。
本文中的"發(fā)泡劑"是包含一種或多種化合物的試劑，其中所述 化合物共同或單獨與水接觸時釋放出氣體。釋放出的氣體通常為氧或， 最常見地為二氧化碳。優(yōu)選的發(fā)泡劑包括在水存在下發(fā)生反應產生二 氧化碳氣體的酸和堿。優(yōu)選，所述堿包括堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，所述酸包括脂肪族羧酸。
作為可用于本發(fā)明發(fā)泡劑的組分的適當堿，其非限制性的例子包 括碳酸鹽(例如，碳酸4丐)，碳酸氬鹽(例如，碳酸氫鈉)，倍半碳酸鹽及 其混合物。作為可用于本發(fā)明發(fā)泡劑的組分的適當酸和/或固體有機
酸，其非限制性例子包括檸檬酸，酒石酸(為D-, L-或D/L-酒石酸)， 蘋果酸(為D-, L-或DL-蘋果酸)，馬來酸，富馬酸，己二酸，琥珀酸， 這種酸的酸酐，這種酸的酸鹽，及其混合物。檸檬酸是優(yōu)選的酸。
溶解API的賦形劑通常既具有親水區(qū)域又具有疏水區(qū)域，或優(yōu)選 為兩性分子或具有兩性區(qū)域。 一種類型的兩性或部分-兩性的賦形劑包 括兩性聚合物。 一種特定的兩性聚合物是聚亞烷基二醇，其通常包含 乙二醇和/或丙二醇亞單元。這種聚亞烷基二醇的末端可以被羧酸，酸
酐或其他釋放的部分所酯化。這種賦形劑的例子包括泊洛沙姆(乙二醇 和丙二醇的對稱的嵌段共聚物；例如，泊洛沙姆237)，生育酚的聚亞 烷基二醇酯(包括由二-或多-官能羧酸形成的酯；例如，d-a-生育酚聚 乙二醇-1000琥珀酸酯)，和聚乙二醇甘油酯(由油的醇解和聚亞烷基二 醇酯化制備單-，二-和三-甘油酯和單-和二-酯而形成；例如，硬脂酰 聚乙二醇-32甘油酯)。這種藥物組合物可以有利地口服給藥。
本發(fā)明的固體劑型可以通過任何適當的方法來制備，其并不限于 本文中所描述的方法。
說明性的方法包括(a)將本發(fā)明的API與一種或多種賦形劑混合 以形成混合物的步驟，和(b)分別將混合物制片或制成膠嚢以形成片劑 或膠嚢的步驟。
在優(yōu)選的方法中，通過包括下述步驟的方法制備固體劑型(a)將 本發(fā)明的共結晶與 一種或多種賦形劑混合以形成混合物的步驟，(b) 對混合物進行造粒以形成顆粒的步驟，和(c)分別將混合物制片或制成 膠嚢以形成片劑或膠嚢的步驟。步驟(b)可以通過所屬領域已知的任何 干法或濕法造粒技術來實現，但是優(yōu)選干法造粒步驟。優(yōu)選，例如在 混合步驟中加入一種或多種稀釋劑， 一種或多種崩解劑和一種或多種 粘結劑，在例如造粒步驟中可以任選加入潤濕劑，優(yōu)選在造粒之后但是在制片或制成膠嚢之前加入一種或多種崩解劑。優(yōu)選在制片之前加 入潤滑劑?；旌虾驮炝？梢栽诘突蚋呒羟邢陋毩⑦M行。優(yōu)選選擇一種
在API中形成具有均勻含量的顆粒的方法，其中所述顆粒易于崩解，
充分容易流動，從而在填充膠嚢和壓片的過程中可確?？刂浦亓康淖?化，而且其散裝的時候足夠致密，從而可以在選定的設備中加工一批 物質并且使單個劑量與特定的膠嚢和片劑模相符合。
在可選的實施方案中，通過包括噴干步驟的方法制備固體劑型，
在所述方法中將API與一種或多種賦形劑共同懸浮在一種或多種可噴 液體，優(yōu)選非質子(例如，非水性或非醇性)可噴液體中，之后在溫暖 的空氣流中快速噴干。
可以對由上述任何方法獲得的，顆?；幕驀姼傻姆勰┻M行壓縮 或模塑，以制備片劑，或將其裝入膠嚢以制備膠嚢。
可以使用所屬領域已知的常規(guī)制片和制膠嚢技術。如果希望涂覆 的片劑，則常規(guī)的涂覆技術是適合的。
優(yōu)選對用于本發(fā)明的片劑組合物的賦形劑進行選擇，以提供在標 準的崩解試驗中小于約30分鐘的崩解時間，優(yōu)選約25分鐘或更小， 更優(yōu)選約20分鐘或更小，再更優(yōu)選約15分鐘或更小。
可以通過受控-,持續(xù)-或延遲-釋放的方式給藥藥學上可接受的共 結晶。受控-釋放的藥物產品具有一個共同的目標，就是相對于其非受 控釋放的相應物而言改善藥物的治療。理想地，在醫(yī)學治療中使用最 佳設計的受控釋放制劑，這種使用的特征在于采用最少的藥物物質在 最短的時間內治療或控制病癥。受控釋放的制劑的優(yōu)點包括l)擴展 藥物的活性；2)降低劑量頻率；3)提高病人依從性；4)使用更少的總藥 量；5)降低局部或系統(tǒng)的副作用；6)使藥物積累最小化；7)降低血液水 平的波動；8)改善療效；9)降低藥物活性的勢差或損失；和IO)改善對 疾病或病癥的控制速度。(Kim， Cherngju， Controlled llelease Dosage Form Design, Technomic Publishing, Lancaster, Pa. : 2000)。
試驗部分
實施例1: (2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基丁酰
18胺與MgCh的共結晶的制備
將151mg(0.65mmol)的(2S)-2-(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代 吡咯烷基丁酰胺和31mg(0.325mmo1) MgCl2溶解在約3mL曱醇中。 緩慢蒸發(fā)溶劑得到(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基l丁 酰胺MgCl2 : H20 (2:1:4)共結晶的棱柱形和無色的片劑。可以通過 DSC和單晶x-射線衍射法來分析所述共結晶。
進行熱分析(Q-IOOO， TA instrument)以確定(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基卜丁酰胺MgCl2 : H20 (2:1:4)共結 晶的熔點/特性。經確定熔點為138-145°C。
單晶x-射線數據(NONIUS CAD-4/MACH3): C20 H36 CI2 F4 MgN4 08，M = 631.74，三方晶系P32 21, a- 8.850(2)埃，b = 8.850(2) 埃，c = 34,827(5)埃，a = 90。，卩=90。， y = 120。， v = 2362.3(8)立方 埃，T = 293(2) K， Z = 3， Dc = 1.332g/cm3， x= 1.54178埃。194參數 的最終殘數為R！ {1>2￡(1)} = 0.0498， wR2 = 0.147。
(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基j丁酰胺 MgCl2: H20 (2:1:4)共結晶的晶格由親脂性的多層組成，所述多層由乙 基和二氟乙烯基鏈構成。那些層之間的范德華吸引力有助于穩(wěn)定由鎂 陽離子配位球的聚合束所形成的分子結構，以及極性層中的強H-鍵網 絡。
與該結構有關的模擬x-射線粉末圖案特征在于下列峰7.60，
11.54， 11.82， 12.60, 13.84， 15.38， 17.18， 19.16， 20.06， 20.20， 21.28， 23.48 23.80， 26.52， 28.74， 30.54， 30.66， 31.28， 35.84和40.46。的2-9 (數據是用 Mercury 1.4.1模擬的)
制備(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷基I 丁酰 胺MgCl2 : H20 (2:1:4)共結晶的可選的方法將4.96g (2S)-2-[(4S)-4-(2,2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基l丁酰胺(0.0214mol)溶解在15mL MeOH中。向該溶液中加入1.01gMgCl2(0.011mol)。將所述溶液在室 溫下保持不多的幾天。加入20mL叔丁基曱基醚。所述溶液變成白色 且粘稠，過濾固體。在30°C的真空下經一夜后得到5.90g白色粉末。
19所述粉末可以由DSC， XRPD， IR來表征
DSC差示熱分析圖(Q-1000， TA instrument)顯示了與共結晶在約139。C下的熔點相對應的吸熱過渡過程(峰開始于135。C),(參見圖1)。這表示與(2S)-2-l(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷基丁酰胺的已知結晶形式相比，熔點升高了約62。C。
試驗x-射線粉末數據(PW3710 Philips Analytical X-Ray B.V.，X = 1.54178埃):(2S)-2-[(4S)畫4-(2，2-二氟乙烯基)畫2畫氧代吡咯烷基-丁酰胺MgCh:H20(2:l:4)共結晶可以由任意一個，任意兩個，任意三個，任意四個或多個峰來表征，所述峰包括^旦不限于7.61 ， 11.57， 12.60,13.85， 15.41， 17.21， 19.21， 20.25， 21.30， 23.81, 26.57， 30.69， 30.66， 35.93和40.49。 2-6 (數據正如所收集的)。
IR光謙(Perkin Elmer System 2000 FTIR)顯示在3307， 3193，2974， 2943， 1756， 1659， 1625， 1420， 1310, 1269和926cm 1處有吸收。
實施例2: ((M)-:2-(0R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺與MgCh的共結晶的制備
向含有36mg(0，12mmol)的((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺的300pL水中加入31mg(0，33mmo1) MgCl2。緩慢蒸發(fā)溶劑得到((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺MgCl2 :H20 (2:1:4)共結晶的棱柱形且無色的結晶?？梢酝ㄟ^DSC和單晶x-射線衍射法來分析所述共結晶。
進行熱分析(Q-IOOO， TA instrument)以確定((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺MgCl2 : H20 (2:1:4)共結晶的熔點/特性。經確定所述熔點為約135°C。
單晶x-射線數據(NONIUS CAD-4/MACH3): C22 H48 C12 MgN4 08， M = 591.85，單斜晶系P 21， a = 8.863(1)埃，b = 23.742(2)埃，c=8.907(1)埃，a = 90°， (3 = 116.86(1)。， y = 90 °， V = 1672,1(3)立方埃，T = 293(2) K， Z = 2， Dc = 1.176g/cm3,>v= 1.54178埃。338參數的最終殘數為R{1>21:(1)} = 0.0528， wR2 = 0.150。
((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺MgCl2 :
20H20 (2:1:4)共結晶的晶格由親脂性的多層組成，所述多層由乙基和丙 基鏈構成。那些層之間的范德華吸引力有助于穩(wěn)定由鎂陽離子配位球 的聚合束所形成的分子結構，以及極性層中的強H-鍵網絡。
與該結構有關的模擬x-射線粉末圖案的特征在于下列峰7.44， 11.74， 12.26， 13.40， 14.92， 15,82， 18.64， 21.40， 21.80， 22.14， 22.68， 23.60， 23.70， 25.12， 26.80° 2-9 (數據是用汞1.4.1模擬的)。
制備((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺 MgCl2:H20 (2:1:4)共結晶的可選方法將4.96g (2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二 氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基l丁酰胺(0.023mol)溶解在5mL MeOH中。 向該溶液中加入l.Olg MgCh(0.010mo1)。使所述溶液在室溫下保持30 分鐘。加入20mL叔丁基甲基醚。所述溶液變成白色和粘稠狀。蒸發(fā) 掉溶劑之后，用己烷洗滌固體并使其結晶。在30°C的真空下經一夜 之后得到5g白色粉末。
所述結晶可以由DSC, XRPD， IR來表征。
DSC差示熱分析圖(Q-IOOO， TA instrument)顯示了與共結晶 在約133.5。C下的熔融相對應的吸熱過渡過程(峰開始于130°C)，(參 見圖2)。這表示與(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺的 已知結晶形式相比，熔點升高了約56。C。
試驗x-射線粉末數據(PW3710 Philips Analytical X-Ray B.V,， 1 = 1.54178埃)((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺 MgCl2:H20(2:l:4)共結晶的x-射線圖案可以由任意一個，任意兩個， 任意三個，任意四個或多個峰來表征，所述峰包括但不限于7.57， 11.21， 11.77， 12.29， 13.45， 15.05， 15.93， 18.77， 21.45， 22.21， 22.89， 25.21和 26.89。 2-0 (數據正如所收集的)。
IR光鐠(Perkin Elmer System 2000 FTIR)顯示在3311， 3180， 2966， 2936， 2875， 1654， 1494， 1458， 1420， 1291， 1273， 1206和938cm處有吸 收。
權利要求
1. 制備式(I)吡咯烷酮的共結晶的方法其中R1為C1-C6烷基；R2為任選被1-3個鹵素取代的C1-C6烷基，或R2為C2-C6烯基；該方法包括使粗的式(I)的吡咯烷酮化合物從含有選自下列的鹽的溶劑或溶劑混合物中結晶的步驟MgCl2，MgSO4，MgBr2，Mg3(PO4)2，MgHPO4，Mg(H2PO4)2，MgCO3，Mg(HCO3)2，CaCl2，CaSO4，CaBr2，CaCO3，Mg(HCO3)2，Ca3(PO4)2，CaHPO4，Ca(H2PO4)2，KCl，KBr，K2SO4，KHSO4，K2CO3，K2HPO4，KH2PO4，K3PO4，NaCl，NaBr，Na2SO4，Na2CO3，Na2HPO4，NaH2PO4，Na3PO4，NH4Cl，NH4Br，(NH4)2SO4，(NH4)2CO3，(NH4)2HPO4，NH4H2PO4，Na3PO4和它們的水合物，或藥學上可接受的有機酸的鎂鹽，鈣鹽，鉀鹽，鈉鹽，銨鹽，其為純物質或混合物形式，其中所述有機酸包括蘋果酸，馬來酸，檸檬酸，撲酸，乙酸，乳酸，富馬酸，甲基磺酸，甲磺酸，抗壞血酸。
2. 根據權利要求1的方法，其中所述鹽選自MgCl2， MgS04， MgBr2, Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03, Mg(HC03)2, Mg(HC03)2。
3. 根據權利要求2的方法，其中所述鹽為MgCl2。
4. 根據權利要求1-3中任一項的方法，其中所述溶劑為水，或 醇，或含有包括甲醇在內的醇的含水混合物，或所述溶劑為甲苯，乙 酸乙酯或乙酸異丙酯及其混合物。
5. 根據權利要求4的方法，其中所述溶劑為甲醇。
6. —種共結晶，包含式(I)的吡咯烷酮其中W為d-C6烷基；W為任選被1 -3個自素取代的d-C6烷基，或W為CVC6烯基； 和選自下列的鹽MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03, Mg(HC03)2， CaCl2， CaS04， CaBr2， CaC03, Mg(HC03)2， Ca3(P04)2, CaHP04， Ca(H2P04)2， KC1， KBr, K2S04， KHS04， K2C03， K2HP04, KH2P04， K3P04， NaCl， NaBr， Na2S04, Na2C03， Na2HP04， NaH2P04， Na3P04, NH4C1， NH4Br， (NH4)2S04， (NH4)2C03， (NH4)2HP04， NH4H2P04, Na3P04和它們的水合物，或 藥學上可接受的有機酸的鎂鹽，鉤鹽，鉀鹽，鈉鹽，銨鹽，其為純物 質或混合物形式，其中所述有機酸包括蘋果酸，馬來酸，檸檬酸，樸 酸，乙酸，乳酸，富馬酸，甲基磺酸，曱磺酸，抗壞血酸。
7.根據權利要求6的共結晶，其中所述鹽選自MgCl2， MgS04， MgBr2， Mg3(P04)2， MgHP04， Mg(H2P04)2， MgC03， Mg(HC03)2， Mg(HC03)2。
8. 根據權利要求7的共結晶，其中所述鹽為MgCl2。
9. 根據權利要求8的共結晶，其為水合物。
10. 根據權利要求6-9中任一項的共結晶，其中式(I)的吡咯烷酮 為2-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺。
11. 根椐權利要去10的共結晶，其中式(I)的吡咯烷酮為 (2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基I丁酰胺
12. 根據權利要求11的共結晶，其中所述共結晶的化學計量如下 所示(28)-2-[(化)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷基丁酰胺x 0.5 MgCl2 x 2 H20。
13. 根據權利要求12的共結晶，其由任意一個，任意兩個，任意 三個，任意四個或多個XRPD峰表征，其中所述峰包括但不限于7.61，11.57， 12,60， 13.85， 15,41， 17.21， 19.21， 20.25， 21.30， 23.81， 26.57， 30.69 30.66， 35.93和40.49。 2畫9。
14. 根據權利要求6-9中任一項的共結晶，其中式(I)的吡咯烷酮 為(28)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺。
15. 根據權利要求6-9中任一項的共結晶，其中式(I)的吡咯烷酮<formula>formula see original document page 4</formula>為(ps)-:2-(^R)-:2-氧代4-正丙基-i-吡咯烷基)丁酰胺o叫o
16. 根據權利要求15的共結晶，其中所述共結晶的化學計量如下 所示((2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-l-吡咯烷基)丁酰胺x 0.5 MgCl2 x 2H20。
17. 根據權利要求16的共結晶，其特征在于如下所示的x-射線粉 末衍射圖案7.44， 11.74， 12.26， 13.40， 14.92， 15.82， 18.64， 21.40， 21.80， 22.14， 22.68， 23.60， 23.70， 25.12和26.80。 2-6。
18. 可根據權利要求1-5中任一項的方法獲得的共結晶。
19. 藥物組合物，其包含根據權利要求6-17中任一項的共結晶 以及藥學上可接受的賦形劑。
20. 根據權利要求6 - 17中任 一 項的共結晶用于制備藥物的用途， 其中所述藥物用于治療癲癇，癲癇發(fā)生，癲癇發(fā)作，驚厥和其他神經 系統(tǒng)疾病，包括雙相型障礙，躁狂，抑郁，焦慮，偏頭痛，三叉神經 和其他神經痛，慢性疼痛，神經病理性疼痛，腦缺血，心律失常，肌 強直，可卡因濫用，中風，肌陣攣，特發(fā)性震顫和其他運動障礙，新 生兒腦出血，肌萎縮性側索硬化癥，痙攣狀態(tài)，帕金森病和其他退行 性疾病，支氣管哞喘，哮喘持續(xù)狀態(tài)和過敏性支氣管炎，哮喘綜合癥，支氣管高反應性和支氣管痙攣綜合癥以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和 鼻結膜炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)吡咯烷酮的新的共結晶，其中R¹為C₁-C₆烷基；R²為任選被1-3個鹵素取代的C₁-C₆烷基，或R²為C₂-C₆烯基。
文檔編號A61P25/08GK101506157SQ200780026718
公開日2009年8月12日 申請日期2007年6月6日 優(yōu)先權日2006年6月8日
發(fā)明者L·奎爾 申請人:Ucb醫(yī)藥有限公司