專利名稱：：含有水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法。
背景技術(shù)：
：固態(tài)藥品制劑，出于降低副作用、減少服用次數(shù)、提高藥物效果、抑制苦味、穩(wěn)定藥物等目的，有時會進行緩釋性、腸溶性、矯味等的薄膜包衣。作為適宜薄膜包衣的劑型的一種，有球度高的顆粒。這種顆粒叫做球狀素顆粒。作為球狀素顆粒的制造方法，所知的有，將藥物和賦形劑作為原料擠出造粒后實施球形化的方法(擠出-制丸法)、用藥物包覆球狀核粒子表面的方法(成層法)(^Y亇!Jy夕"法)(例如，參照專利文獻l、專利文獻2)等。成層法是對球狀核粒子進行成層液(t^Y亇yy夕"液)噴霧，用包覆層包覆球狀核粒子而制造顆粒的方法。具體的有，同時供給藥物粉末和粘合劑水溶液的方法(粉末包衣法)、供給藥物粒子的懸濁液或藥物水溶液的方法(成層液噴霧法)等。成層法中，通過使用球度高、細度分布小的球狀核粒子，可以得到球度高、粒度分布小的球狀素顆粒，因此適于用作制造球狀素顆粒的方法。成層法中，粉末包衣法的條件設定的允許范圍狹窄、比較難以高收率、穩(wěn)定地制造球狀素顆粒，但是，成層液噴霧法的條件設定簡單、而且生產(chǎn)效率較高，因此可以說是更好的成層法。特別是將成層液噴霧法運用于含有中等程度的水溶性的藥物的球狀素顆粒的制造時，作為成層液使用懸濁狀態(tài)的藥物，可以高生產(chǎn)率地制造各種物性良好的球狀素顆粒。但是，將成層液噴霧法適用于制造含有水溶性較高的藥物(水易溶性藥物)的球狀素顆粒時，由于容易出現(xiàn)球狀素顆粒的凝集，因此必須降低成層液的濃度，或降低成層液的噴霧速度。如果降低成層液的濃度或噴霧速度的話，含藥層的填充密度會下降，表面變粗，或者存在球狀素顆粒的機械強度下降的問題。此外，包覆時間會變長，球狀素顆粒的制造效率也會下降。因此，目前的現(xiàn)狀是成層法很難運用于含水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造中。成層液中，出于防止凝集、防止包覆藥物的剝離、調(diào)節(jié)藥物的溶出速度、或穩(wěn)定的目的，可添加各種添加劑(例如，參照專利文獻3、專利文獻4)。但是，這些已知技術(shù)都不是以防止使用水易溶性藥物時的凝集為目的，因此對于使用水易溶性藥物時的防止凝集的效果并不充分，另外，添加有無機物質(zhì)時，為了防止沉淀，需要時常對成層液進行攪拌。日本專利特開昭63-301816號公報日本專利特開平7-53355號公報日本專利特開平9-165329號公報日本專利特表2003-50943號公報
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明欲解決的課題本發(fā)明的目的是提供一種即使藥物為水易溶性時也不會產(chǎn)生球狀素顆粒的凝集、表面平滑、可制造適宜薄膜包衣的球狀素顆粒、通過成層法的含藥物球狀素顆粒的制造方法。解決課題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明人們?yōu)榻鉀Q上述課題而專心研究后發(fā)現(xiàn)，使用特定的球狀核粒子、通過在含有水易溶性藥物的成層液中添加低水溶性糖類，可以顯著抑制粒子的凝集，從而完成了發(fā)明。藥物為水易溶性時，對于成層液的粘附性問題，一般會嘗試通過添加水不溶性的添加劑來解決。這一方面，雖說是低水溶性，但可以通過添加水溶性化合物來改良成層液的粘附性是沒有預想到的。艮P，本發(fā)明如下。一種含水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其是對藥學上惰性球狀核粒子進行成層液噴霧，制造用含藥層來包覆球狀素顆粒的方法，其中，(1)上述球狀核粒子含有30質(zhì)量％以上的結(jié)晶纖維素，其保水性在0.5cm3/g以上，(2)上述成層液是至少含有水易溶性藥物和低水溶性糖類的水溶液。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，無須降低成層液的濃度和噴霧速度也可以防止球狀素顆粒的凝集，因此可以高效率地制造表面平滑、機械強度高的含水易溶性藥物的球狀素顆粒。實施例1中得到的球狀素顆粒的表面狀態(tài)。[圖2]比較例1中得到的球狀素顆粒的表面狀態(tài)。[圖3]比較例2中得到的球狀素顆粒的表面狀態(tài)。以下，對本發(fā)明進行具體說明。首先對本發(fā)明所使用的球狀核粒子進行說明。本發(fā)明中，"球狀"指的是球度(=短徑/長徑)在0.7以上。非球狀的話，薄膜包衣會均一性惡化，因此并不理想。優(yōu)選為球度在0.9以上。球狀核粒子以其總質(zhì)量為基準，含有30質(zhì)量％以上的結(jié)晶纖維素。結(jié)晶纖維素不足30質(zhì)量％的話，難以為球狀，此外，強度會下降。結(jié)晶纖維素的含量優(yōu)選70質(zhì)量％以上，更優(yōu)選100質(zhì)量％。此外，本發(fā)明中，"結(jié)晶纖維素"指的是符合第十四次修訂版日本藥典的"結(jié)晶纖維素"的標準的結(jié)晶纖維素。球狀核粒子為藥學惰性。即不含藥物。此外，本發(fā)明中的"藥物"指的是用于人或動物的疾病的治療、預防、診斷之物，并不是器具、機械。球狀核粒子也可以含有其它的藥品添加物。作為其它的藥品添加物，可舉出例如，乳糖、白糖、D-甘露糖醇、玉米淀粉、粉末纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣等的賦形劑；低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、部分a化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉等的崩解劑；羥丙基纖維素、聚維酮(聚乙烯吡咯垸酮)、黃原膠等的粘合劑；羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物LD、乙基纖維素水分散液等的包衣劑；蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯60等的乳化劑；滑石、硬脂酸鎂、硅酸鋁酸鎂、氧化鈦、輕質(zhì)硅酸酐、結(jié)晶纖維素-羧甲基纖維素鈉等的其他添加物。球狀核粒子的保水性在0.5cmVg以上。這里的保水性指的是每個單位質(zhì)量可保持的水的容量，如以下的式所表示保水性G[cm3/g]=H/WH:球狀核粒子可保持的水的容量[cm"g]W:球狀核粒子的質(zhì)量[g]具體地、可以在10g(干燥物換算)樣品中加入30mL純水，室溫放置1小時后，用濾紙分離出固體成分，用別的濾紙輕輕拭去表面附著的水之后，測定其質(zhì)量，扣除10g的值(含水量)除以IO而求得。保水性不足0.5cm"g的話，成層時的粒子的凝集會加劇。保水性在0.7cmVg以上的話5可以顯著抑制凝集，較為理想，更優(yōu)選0.9cm"g以上。從凝集的觀點來看，保水性并無上限，但吸水膨脹的話，由于包覆含藥層后干燥時會收縮、球狀素顆粒的強度會下降，因此并不理想。即使吸水也不膨潤的粒子的最大保水性大約為1.8cm3/g。球狀核粒子的粒徑優(yōu)選平均粒徑為50100(^m左右。粒度分布是尖銳的較為理想。球狀核粒子的體積密度會因兼顧強度與保水性而異，但優(yōu)選大致0.52.0g/cm3。僅由結(jié)晶纖維素構(gòu)成的球狀核粒子的情況下，優(yōu)選0.51.0g/cn^左右。此外，球狀核粒子的機械強度較高者較為理想。以下，說明本發(fā)明中使用的成層液。成層液至少含有水易溶性藥物和低水溶性糖類。本發(fā)明中，水易溶性指的是相對于lcr^的2(TC的水的溶解度在lg以上。特別是溶解度在1.5g以上的水易溶性藥物的情況下，使用傳統(tǒng)的成層法極難高效率地制造球狀素顆粒，但是，根據(jù)本發(fā)明，在此種含有水易溶性藥物的顆粒的制造中也可以采用成層法。作為本發(fā)明中所使用的水易溶性藥物的例子，可以舉出有，d-馬來酸苯基氯胺、L-鹽酸乙基半胱氨酸、鹽酸氯苯息定、鹽酸法舒地爾、鹽酸普魯卡因酰胺、頭孢唑肟鈉、特拉地品(tradipine)、米格來寧、洛索洛芬鈉等。本發(fā)明中，低水溶解性糖類指的是相對于1cit^的20'C的水的溶解度在0.8g以下的糖類，可舉出有，單糖、二糖、低聚糖、糖醇等。優(yōu)選D-甘露糖醇、麥芽糖、乳糖。這些可單獨使用或使用2種以上。特別優(yōu)選D-甘露糖醇。成層液的水易溶性藥物的含量，以成層液的總質(zhì)量為基準，優(yōu)選5~30質(zhì)量％。成層液的低水溶性糖類的含量優(yōu)選1~30質(zhì)量％，更優(yōu)選3~20質(zhì)量％，進一步優(yōu)選4~10質(zhì)量％。由于D-甘露糖醇的相對于lcn^的2(TC的水的溶解度為0.18g，因此使用它的話，濃度為1~15質(zhì)量％較為理想，更優(yōu)選312質(zhì)量。/。，進一步優(yōu)選4~10質(zhì)量％。成層液中，可以根據(jù)需要添加其他的藥品添加物。特別是添加粘合劑可以提高含水易溶性藥物層的強度，因此較為理想。作為此種粘合劑的例子，可舉出的有，羥丙基纖維素、聚維酮、羥丙基甲基纖維素等。含水易溶性藥物層的包覆量可根據(jù)一次服用量和制劑的大小等恰當?shù)剡M行制劑設計而定。例如，對于球狀核粒子作為藥物是0.5~200質(zhì)量％左右。接著，對本發(fā)明的球狀素顆粒的制造方法進行說明。6為了用含水易溶性藥物層包覆球狀核粒子，可以使用流動層包衣裝置。流動層包衣裝置中，除了一般的流動層模外，還含有內(nèi)部具有導管(Wurster柱)的噴流層模，或底部具備旋轉(zhuǎn)裝置的轉(zhuǎn)動流動層模等。作為此種裝置的例子，可舉出有，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)社制造的"流動涂布機"、"SpiralFlow";Glatt社制造的"WST/WSG系列"、"GPCG系列"；FujiPaudal社制造的"NewMarumerizer";Powrex社制造的"Multiplex"等。成層液的噴霧可以通過與頂噴、底噴、側(cè)噴、切線噴霧等各裝置相適應的方法進行，可連續(xù)、或間歇地對球狀核粒子進行噴霧。噴霧結(jié)束后，對球狀素顆粒進行干燥。此時，可以不取出樣品，直接或通過適當調(diào)節(jié)風量和溫度，對球狀素顆粒進行干燥。水易溶性藥物層的包覆速度(成層液噴霧速度)優(yōu)選對于lkg球狀核粒子、作為成層液的固體成分為0.8g/分以上。通過此種的噴霧速度，含水易溶性藥物層變得細密，且表面變得平滑，成為最適宜薄膜包衣的球狀素顆粒。此外，包覆時間也可以縮短，制造效率也會提高。包覆速度更優(yōu)選l.Og/分以上，更加優(yōu)選1.3g/分以上。以下說明球狀素顆粒的制造工序的一個例子。(a)成層液的調(diào)制首先，在水中添加低水溶性糖類，充分攪拌，令其溶解。在該水溶液中，添加水易溶性藥物，并根據(jù)需要添加藥品添加劑，充分攪拌溶解(懸濁)。(b)球狀核粒子和流動層包衣裝置的加溫接著，在流動層包衣裝置中加入球狀核粒子，從裝置底部供應熱風，直至排風溫度達到規(guī)定的溫度，令核粒子流動(流動層包衣裝置為轉(zhuǎn)動流動層模時，同時轉(zhuǎn)動旋轉(zhuǎn)部)。(C)含藥層的包覆接著，以規(guī)定的速度連續(xù)、或間歇、或階段性提高速度噴霧成層液，達到規(guī)定的包覆量后停止供應成層液。(d)球狀素顆粒的干燥根據(jù)需要，調(diào)節(jié)熱風的量和溫度(轉(zhuǎn)動流動層模時為旋轉(zhuǎn)部的旋轉(zhuǎn)速度)，進行干燥。(e)球狀素顆粒的取出最后，取出球狀素顆粒。本發(fā)明所得到的球狀素顆粒，可根據(jù)需要進行整粒，實施緩釋性、腸溶性、矯味等的薄膜包衣，可以作為顆粒、膠囊、片劑等使用。[實施例]根據(jù)實施例對本發(fā)明進行說明。首先，物性的測定方法歸納如下。〈球狀核粒子和球狀素顆粒的球度[-]〉使用數(shù)碼顯微鏡(VH-7000、Keyence株式會社制造)拍攝樣品的形狀(使用50倍或IOO倍的鏡頭)，使用圖像解析裝置(ImageHyper、InterQuest株式會社制造)測定50個粒子的短徑(D)、長徑(L)。在這里，短徑和長徑是，與粒子的邊界像素上外接的面積最小的外接長方形的短邊為短徑，長邊為長徑。球度是短徑和長徑的比(D/L)的平均值?！辞驙詈肆Ｗ拥钠骄絒^un]〉平均粒徑是與球度的測定方法相同地求得的短徑(D)的累積50°/。的值?！辞驙詈肆Ｗ拥谋Ｋ訹cm"g]在10g(干燥物換算)樣品中加入30mL純水，室溫放置1小時后，用濾紙分離出固體成分，用別的濾紙輕輕拭去表面附著的水之后，測定其重量，含水量除以IO。重復5次該操作，釆用其平均值?！辞驙詈肆Ｗ拥恼駥嶓w積密度[g/cm3]〉將30g樣品填充入100cn^量筒中，進行30次左右的振實(夕'7匕'>夕')，求得振實體積[cm3]，通過下式算出。重復3次此種操作，采用其平均值。振實表觀密度[g/cn^;h30[g]/振實體積[cm3]〈球狀素顆粒的回收率[質(zhì)量％]〉通過成層后的球狀素顆粒的回收量[g]、所使用的原料總量[g]，根據(jù)下式算出?；厥章蔥質(zhì)量％]=(回收量[g]/原料總量[g]x100〈球狀素顆粒的凝集率[%]〉將球狀素顆粒分散于紙上，目視數(shù)出構(gòu)成凝集顆粒的粒子數(shù)(a[個])和單一粒子數(shù)(b[個])，根據(jù)下式算出。觀察的粒子數(shù)為1000個(=a+b)。凝集率[%]={0/(a+b)}xlOO〈粘附性[-]〉將3g成層液裝入直徑8cm的聚丙烯制盤，在無風干燥機中(Advantec公司制造，F(xiàn)C610)于40'C進行干燥。自干燥機取出3秒內(nèi)，用食指輕壓干燥被膜2秒，由3名專門的測試者對手指離開時的粘附程度進行評價。完全沒有粘附性時為"l"，稍有粘附時為"2"，有粘附時為"3"，粘附較強時為"4"，非常強時為"5"，以此為指標進行評分，取其平均值。此外，粘附性在"3"以上時，根據(jù)經(jīng)驗，成層(p,亇U:/夕")時會產(chǎn)生凝集，因此必須設定低的成層速度，"5"的話無法進行實用性的成層。(成層液的調(diào)制)對99.6g水進行螺旋漿攪拌，加入6.0g的低水溶性糖類D-甘露糖醇(東和化成工業(yè)株式會社制造)，攪拌至完全溶解。接著，加入2.4g作為粘合劑的聚維酮(K-30、ISPTec.Inc.制造)和12.0g水易溶性藥物d-馬來酸苯基氯胺(金剛化學株式會社制造)，攪拌至完全溶解，調(diào)制出成層液。(球狀素顆粒的制造)在轉(zhuǎn)動流動層包衣裝置("Multiplex"MP-Ol型，株式會社powrex制造)中加入0.6kg由100%的結(jié)晶纖維素構(gòu)成的球狀核粒子("CELPHERE"CP-203，旭化成化學株式會社制造，保水性1.0cm3/g，平均粒徑237(jm，球度0.90，振實體積密度0.96g/cm3)，使用切線底噴，以噴氣壓0.16MPa、噴氣流量40L/分、進氣溫度80°C、排氣溫度45~46°C、風量3750m"h、成層液噴霧速度5.0g/分(相當于每lkg的球狀核粒子，作為固體成分為1.4g/min的包覆速度)的條件下，對球狀核粒子進行成層(i/一亇yy夕")直至為3.4質(zhì)量％(作為藥物為2.0質(zhì)量％)，得到球度0.94的球狀素顆粒。此時，旋轉(zhuǎn)板的轉(zhuǎn)速為至成層量1.7質(zhì)量％為止為400rpm,之后直至3.4質(zhì)量％止為450rpm。然后，令旋轉(zhuǎn)板轉(zhuǎn)速為200rpm，干燥直至排氣溫度上升至48°C，接著，關(guān)閉進氣的加熱器，冷卻至排氣溫度為40'C。所得到的球狀素顆粒，很少附著在包衣裝置的內(nèi)壁，幾乎全部回收。[實施例2](成層液的調(diào)制)使用與實施例l相同的。(球狀素顆粒的制造)在Wurster型包衣裝置("Multiplex"MP-Ol型，使用Wurster柱，株式會社powrex制造)中，加入與實施例1相同的0.3kg球狀核粒子，以噴氣壓0.16MPa、噴氣流量40L/分、進氣溫度75'C、排氣溫度42~49°〇、風量3143m3/11、成層液噴霧速度2.5g/分(相當于每lkg的球狀核粒子，作為固體成分為1.4g/分的包覆速度)的條件，對球狀核粒子進行成層直至變?yōu)?.4質(zhì)量％(作為藥物為2.0質(zhì)量％)，得到球度0.94的球狀素顆粒。(成層液的調(diào)制)對51.3g水進行螺旋漿攪拌，加入1.5g的D-甘露糖醇，攪拌至完全溶解。接著，加入1.2g聚維酮和6.0g的d-馬來酸苯基氯胺，攪拌至完全溶解，調(diào)制出成層液。(球狀素顆粒的制造)除了設定成層液噴霧速度為2.5g/分(相當于每lkg的球狀核粒子，作為固體成分為1.2g/分的包覆速度)，對球狀核粒子進行成層直至成為2.9質(zhì)量％(作為藥物為2.0質(zhì)量％)之外，其余依照實施例2進行成層，得到球度0.93的球狀素顆粒。(成層液的調(diào)制)對52.5g水進行螺旋漿攪拌，加入0.3g的D-甘露糖醇，攪拌至完全溶解。接著，加入L2g聚維酮和6.0g的d-馬來酸苯基氯胺，攪拌至完全溶解，調(diào)制出成層液。(球狀素顆粒的制造)除了設定成層液噴霧速度為2.5g/分(相當于每lkg的球狀核粒子，作為固體成分為l.Og/分的包覆速度)，對球狀核粒子進行成層直至成為2.5質(zhì)量％(作為藥物為2.0質(zhì)量％)之外，其余依照實施例2進行成層，得到球度0.92的球狀素顆粒。(成層液的調(diào)制)對81.0g水進行螺旋漿攪拌，加入13.0g的D-甘露糖醇，攪拌至完全溶解。接著，加入1.0g聚維酮和5.0g的d-馬來酸苯基氯胺，攪拌至完全溶解，調(diào)制出成層液。(球狀素顆粒的制造)除了設定成層液噴霧速度為2.0g/分(相當于每lkg的球狀核粒子，作為固體成分為1.3g/分的包覆速度)，對球狀核粒子進行成層直至成為7.6質(zhì)量％(作為藥物為2.0質(zhì)量％)之外，其余依照實施例2進行成層，得到球度0.96的球狀素顆粒。(成層液的調(diào)制)對51.3g水進行螺旋漿攪拌，加入1.5g的乳糖(Pharmatose200M，DMV公司制造)，攪拌至完全溶解。接著，加入1.2g聚維酮和6.0g的d-馬來酸苯基氯胺，攪拌至完全溶解，調(diào)制出成層液。(球狀素顆粒的制造)除了設定成層液噴霧速度為2.5g/分(相當于每lkg的球狀核粒子，作為固體成分為1.2g/分的包覆速度)，對球狀核粒子進行成層直至成為2.9質(zhì)量％(作為藥物為2.0質(zhì)量％)之外，其余依照實施例2進行成層，得到球度0.91的球狀素顆粒。(成層液的調(diào)制)除不添加D-甘露糖醇以外，其余與實施例1一樣地進行，調(diào)制成層液。即，對105.6g水進行螺旋漿攪拌，加入2.4g粘合劑聚維酮和12.0g的d-馬來酸苯基氯胺，攪拌至完全溶解，調(diào)制出成層液。(球狀素顆粒的制造)令轉(zhuǎn)動流動包衣裝置的排氣溫度為4246°C、風量為40~55m3/h、成層液噴霧速度為5.0g/分(相當于每lkg的球狀核粒子，作為固體成分為l.Og/分的包覆速度)，對球狀核粒子進行成層直至成為2.4質(zhì)量％(作為藥物為2.0質(zhì)量％)，除此以外與實施例l相同地進行成層，得到球度0.92的球狀素顆粒。此時，旋轉(zhuǎn)板轉(zhuǎn)速為，至成層量為1.2質(zhì)量％為止是400rpm，之后，至2.4質(zhì)量°/。為止是450rpm。由于球狀素顆粒的粘附性高、附著在包衣裝置的內(nèi)壁，因此回收率低。除設定成層液噴霧速度為2.5g/分(相當于每lkg的球狀核粒子，作為固體成分為0.5g/分的包覆速度)以外，進行與比較例1相同的操作，得到球度0.92的球狀素顆粒。[比較例3](成層液的調(diào)制)使用與比較例l相同的成層液。(球狀素顆粒的制造)計劃與實施例4相同，對球狀核粒子進行成層直至為2.4質(zhì)量％(作為藥物為2.0質(zhì)量%)，但在成層至0.84質(zhì)量％的時刻，柱底部出現(xiàn)球狀素顆粒結(jié)塊，無法流動，因此中止了操作。(成層液的調(diào)制)與實施例l相同地調(diào)制成層液。(球狀素顆粒的制造)作為球狀核粒子，使用由精制白糖和玉米淀粉構(gòu)成的球形顆粒("NonpareirNP-lOl,粒度32-42型，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)株式會社制造，平均粒徑423pm,球度0.91)，除此以外，計劃與實施例2相同地進行，對球狀核粒子進行成層直至成為3.4質(zhì)量％(作為藥物為2.0質(zhì)量％)，但在成層至1.7質(zhì)量％的時刻，柱底部出現(xiàn)球狀素顆粒結(jié)塊，無法流動，因此中止了操作。實施例1~6、比較例1~4的結(jié)果如表1所示。本發(fā)明的實施例16的成層液均顯示了低粘附性，得到的球狀素顆粒的回收率高，凝集也少。與此相對，不含低水溶性糖類的比較例13的成層液粘附性較髙。結(jié)果，所得到的球狀素顆粒的粘附性高，由于附著在裝置的內(nèi)壁，因而回收率也變低。另外，由于球狀素顆粒的凝集率高，因此不適于薄膜包衣。此外，在使用了Wurster柱(導管)的比較例3中，由于柱底部出現(xiàn)球狀素顆粒結(jié)塊，因此沒有完成成層。另一方面，在球狀核粒子不含結(jié)晶纖維素的比較例4中，盡管成層液的粘附性較低，但所得到的球狀素顆粒的粘附性高，無法完成成層。[表l]12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>此外，實施例1所得到的球狀素顆粒以及比較例1、2所得到的未凝集的球狀素顆粒的SEM照片如圖1~3所示。雖然成層液的噴霧速度較高的實施例1、比較例1所得到的球狀素顆粒的表面平滑，但在噴霧速度較低的比較例1中得到的球狀素顆粒的表面的平滑性稍差。對83.0g水進行螺旋漿攪拌，加入5.0g的作為低水溶性糖類的乳糖(Pharmatose200M，DMV公司制造)，攪拌至完全溶解。接著，加入2.0g的聚乙烯吡咯烷酮和10.0g水易溶性藥物d-馬來酸苯基氯胺，攪拌至完全溶解，調(diào)制出成層液，測定粘附性。除使用麥芽糖(和光純藥工業(yè)株式會社制造)代替乳糖作為低水溶性糖類以外，與參考例1相同地調(diào)制出成層液，測定粘附性。[參考比較例1]除使用非低水溶性糖類的山梨糖醇(日研化學株式會社制造)(相對于lcm"K的溶解度為0.9g)代替乳糖以外，與參考例1相同地調(diào)制出成層液，測定粘附性。[參考比較例2]除使用非低水溶性糖類的果糖(和光純藥工業(yè)株式會社制造)(相對于lcm"乂的溶解度為6g)以代替乳糖以外，與參考例1相同地調(diào)制出成層液，測定粘附性。[參考例3〗對88.0g水進行螺旋漿攪拌，加入5.0g乳糖攪拌至完全溶解。接著，加入2.0g聚乙烯吡咯烷酮和10.0g水易溶性藥物洛索洛芬鈉(大原藥品株式會社制造)，攪拌至完全溶解，測定得到的液體的粘附性。對88.0g水進行螺旋漿攪拌，加入2.0g的聚乙烯吡咯烷酮和10.0g的洛索洛芬鈉，攪拌至完全溶解，測定得到的液體的粘附性。[參考比較例4]除使用山梨糖醇代替乳糖外，與參考例3相同地調(diào)制出成層液，測定粘附性。[參考比較例5]除使用果糖代替乳糖外，與參考例3相同地調(diào)制出成層液，測定粘附性。參考例13、參考比較例15的成層液的組成和粘附性如表2所示。含有低水溶性糖類的參考例1~3的成層液，無論水易溶性藥物的種類，粘附性均較14低。與此相對，不含低水溶性糖類的比較參考例的成層液粘附性都較高。特別是從參考比較例l、2、4、5可知，盡管是糖類，但用高水溶性的山梨糖醇、果糖也沒有達到降低粘附性的效果。虔2〗[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>產(chǎn)業(yè)可利用性本發(fā)明的制造方法可適合用于實施薄膜包衣的藥品顆粒的制造領(lǐng)域。權(quán)利要求1.一種含水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其是對藥學上惰性的球狀核粒子進行成層液噴霧，制造用含藥層來包覆球狀素顆粒的方法，其中，(1)所述球狀核粒子含有30質(zhì)量％以上的結(jié)晶纖維素，其保水性在0.5cm3/g以上，(2)所述成層液是至少含有水易溶性藥物和低水溶性糖類的水溶液。2.如權(quán)利要求1所述的含水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，所述成層液含有530質(zhì)量％的水易溶性藥物、130質(zhì)量％的低水溶性糖類。3.如權(quán)利要求1或2所述的含水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，所述含藥層的包覆速度為每lkg所述球狀核粒子在0.8g/分以上。4.如權(quán)利要求13中任意一項所述的含水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，相對于lci^的2(TC的水，所述水易溶性藥物的溶解度為1.5g以上。5.如權(quán)利要求14中任意一項所述的含水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，所述球狀核粒子含有70質(zhì)量。/。以上的結(jié)晶纖維素。6.如權(quán)利要求15中任意一項所述的含水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其特征在于，所述低水溶性糖類為選自由D-甘露糖醇、麥芽糖及乳糖所組成之群中的1種以上。全文摘要一種含水易溶性藥物的球狀素顆粒的制造方法，其是對藥學上為惰性的球狀核粒子進行成層液噴霧，制造用含水易溶性藥物層來包覆球狀素顆粒的方法，其中，(1)所述球狀核粒子含有30質(zhì)量％以上的結(jié)晶纖維素，其保水性在0.5cm³/g以上，(2)所述成層液是至少含有水易溶性藥物和低水溶性糖類的水溶液，該方法適宜于薄膜包衣。文檔編號A61K9/16GK101489536SQ20078002683公開日2009年7月22日申請日期2007年7月18日優(yōu)先權(quán)日2006年7月19日發(fā)明者松本理加,柳沼義仁申請人:旭化成化學株式會社