專利名稱：大麻素受體激動(dòng)劑作為誘導(dǎo)低體溫藥物在治療局部缺血上的應(yīng)用的制作方法
導(dǎo)低體溫的化合物在預(yù)防和治療局部缺血上的應(yīng) 用。局部缺血是指各種身體部分缺乏氧合血流并且可以由卒中、心跳停止 和窒息引起。
背景技術(shù)：
局部缺血是指各種身體部分和器官缺乏氧合血流。腦缺血是大腦或大 腦的部分不能接收足夠的血流以便維持正常神經(jīng)功能的局部缺血狀況。腦 缺血可以是各種嚴(yán)重疾病諸如中風(fēng)或心跳停止的結(jié)果，或者是動(dòng)脈阻塞諸 如絞窄的結(jié)果。嚴(yán)重的或長時(shí)間的腦缺血將導(dǎo)致意識(shí)喪失、腦損害或死亡。
在大腦局部缺血之后或在大腦局部缺血期間誘導(dǎo)低溫的神經(jīng)保護(hù)作 用在試驗(yàn)動(dòng)物中風(fēng)模型中是顯然的[l-ll。在人類中，在心跳停止患者中進(jìn)
行的兩個(gè)試驗(yàn)已經(jīng)顯示改進(jìn)的誘導(dǎo)低溫的神經(jīng)學(xué)結(jié)果[12;13]。治療性低體 溫在這兩個(gè)試驗(yàn)中不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率，并且誘導(dǎo)低溫在心跳停止的昏 迷存活者中的應(yīng)用在國際上得到推薦[14〗。
低體溫通過幾種機(jī)制抵消局部缺血性腦損害
1. 局部缺血誘導(dǎo)血-腦屏障打開，這是一種似乎對(duì)大腦溫度非常敏感的 過程15]。根據(jù)對(duì)示蹤物以及它們經(jīng)過血-腦屏障移動(dòng)的研究，這是 明顯的，其中低體溫減輕局部缺血之后數(shù)小時(shí)的外滲16]并防止血
管性水腫[n〗。
2. 腦局部缺血之后的再灌注導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生，這引發(fā)膜脂的過氧化 以及損壞[18〗。低體溫防止在腦局部缺血之后再灌注期間產(chǎn)生自由基 諸如羥基和氧化氮19;20]。3. 氨基酸諸如谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸通過在局部缺血損害附近過 度刺激神經(jīng)元充當(dāng)興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)，這引起進(jìn)一步的損傷。低 體溫降低釋放并且甚至nJ以引起這些遞質(zhì)更迅速的再攝取21-24]。 興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放也可以在中風(fēng)患者中引起半影區(qū)中的進(jìn) 行性神經(jīng)元死亡(progressive neuronal dea也)[22，而腦缺血之后的 低體溫可以減弱該過程。
4. 在局部缺血期間，半影中的細(xì)胞代謝經(jīng)歷顯著的變化。隨著神經(jīng)元 持續(xù)發(fā)熱，鉀離子涌入細(xì)胞外間隙，鈣離子流入神經(jīng)元內(nèi)，導(dǎo)致細(xì) 胞支架的降解，并且隨著能量消耗繼續(xù)，ATP濃度下降[25]。低體溫 減少鈣內(nèi)流以及隨后的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞[26，提高鉀離子穩(wěn)態(tài)[27],并
有助于代謝功能諸如鈣或調(diào)鈣蛋白依賴的蛋白激酶活性的恢復(fù) [28;29。
5. 通過降低局部缺血之后的嗜中性粒細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)的激活，低體 溫也具有抗炎作用[30;31。
6. 程序性細(xì)胞死亡和DNA變化是在暫時(shí)性腦缺血之后遲發(fā)性神經(jīng)元死 亡中的關(guān)鍵階段[32]。低體溫直接抑制程序性細(xì)胞死亡[33并且可以 增加抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl-2的內(nèi)源產(chǎn)生[34〗。低體溫甚至可以在DNA 水平具有效應(yīng):輕微降低腦溫度導(dǎo)致較少的DNA斷裂[35和較少的程 序性細(xì)胞死亡36〗。
通過很多機(jī)械冷卻裝置諸如表面降溫以及利用放置在大容器中的導(dǎo) 管冷卻，已經(jīng)嘗試了通過降低體心溫度而進(jìn)行的低體溫誘導(dǎo)。然而，這些 低體溫機(jī)械誘導(dǎo)物已經(jīng)顯示具有大量不期望的副作用。這些副作用包括戰(zhàn) 栗、嚴(yán)重的感染以及肺穿剌。戰(zhàn)栗引發(fā)患者的心臟勞累度增加，在一些情 況下這將導(dǎo)致心臟缺血并因此導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加。
通過包含能夠誘導(dǎo)低體溫的化合物的藥物組合物來調(diào)節(jié)體心溫度不 僅將會(huì)解決預(yù)防局部缺血作用的問題，而且將關(guān)系到作為目前所用機(jī)械方 法的更為安全且更便宜的替代方法。
Leker等[37描述了大麻素HU-210在斯普拉-道來(氏) (Sprague-Dawtey)大鼠中的確提供低體溫以及保護(hù)，以免受到局部缺血損害。然而，Leker等觀察到處理大鼠導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)副作用和行為副 作用，此類副作用妨礙該藥物在人類中使用。
由于多種原因，由Leker等發(fā)現(xiàn)的結(jié)果不能被轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)人類的治療。 Ldcer等人自己敘述道，他們選擇的大麻素產(chǎn)生太嚴(yán)重的副作用以至于不 能被用于人類治療。此外，根據(jù)Howlett等[421，關(guān)于大麻素受體選擇，不 可能將大鼠或猴子的結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)槿祟惖慕Y(jié)果，因?yàn)樵诓煌奈锓N中大麻素 受體的表達(dá)是不同的，這解釋了當(dāng)向不同物種施用相同大麻素時(shí)所觀察到 的不同作用。Herkenham等[43]也證實(shí)在人類和狗身上大麻素的作用是不 同的。
關(guān)于所觀察到的變化的另一原因可能是在不同物種的大麻素受體的 同源性小于100 %。
此外，在體重為300 g的動(dòng)物中進(jìn)行的低體溫醫(yī)學(xué)誘導(dǎo)顯著不同于在 平均體重為70-75 kg的人類中進(jìn)行的低體溫誘導(dǎo)，即誘導(dǎo)低體溫時(shí)必須降 低溫度的體重和體積具有250倍的差異。
含大麻素的藥物已經(jīng)被施用于人類用于治療疼痛，然而，沒有描述在 此類治療期間在人身上觀察到顯著低體溫的報(bào)告。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過施用大麻素在人體中醫(yī)學(xué)誘導(dǎo)低體溫是可能 的。因此，本發(fā)明涉及以可預(yù)測及劑量響應(yīng)的方式在人體中誘導(dǎo)低體溫， 其通過利用包含能夠誘導(dǎo)低體溫的化合物的藥物組合物來實(shí)施，從而有利 于患有以組織局部缺血和缺氧癥為特征的疾病的患者。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)，此類低體溫效應(yīng)可以通過諸如大麻素或類大麻素(caimabimimetic)激 動(dòng)劑到達(dá)并與大麻素受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)。
因此，本發(fā)明公開了用于誘導(dǎo)低體溫的化合物在制備用于治療個(gè)體中 局部缺血的藥物上的應(yīng)用。
同樣為本發(fā)明方面的是提供包括能夠誘導(dǎo)個(gè)體低體溫的化合物的藥物。包含如本文所公開藥物的組分的試劑盒是本發(fā)明的又一方面。此外，化合物相應(yīng)地用于制備用以消除個(gè)體中的低體溫誘導(dǎo)的藥物的用途是本發(fā)明的一方面。
發(fā)明詳述定義
激動(dòng)劑-.大麻素受體激動(dòng)劑是大麻素或類大麻素化合物。
拮抗劑:大麻素受體拮抗劑是能夠抑制大麻素受體激動(dòng)劑作用的物質(zhì)。
膨含有一個(gè)或多個(gè)羥基(o印的一類化合物。在該上下文中，是指作
為取代基位于較大分子上的飽和或不飽和、支鏈或非支鏈烴基。
脂環(huán)基閉:術(shù)語"脂環(huán)基"是指具有類似于脂族基性質(zhì)的環(huán)狀烴基。
脂族基團(tuán):在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"脂族基"是指飽和或不飽和的直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語被用于包括例如烷基、烯基和炔基基團(tuán)。
烷基基團(tuán):術(shù)語"烷基基團(tuán)"是指飽和直鏈或支鏈烴基，其包括例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙
舉Cfc翁寺。
烯基基團(tuán):術(shù)語"烯基基團(tuán)"是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈烴基，諸如乙烯基。
炔基基團(tuán):術(shù)語"炔基基團(tuán)"是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈烴基。
兩親物:含有極性、水溶性基團(tuán)以及非極性、水不溶性基團(tuán)這兩種基團(tuán)的物質(zhì)。
芳族基團(tuán):術(shù)語"芳族基團(tuán)"或"芳基"是指單環(huán)或多環(huán)芳烴基團(tuán)。
大麻素:能夠結(jié)合大麻素受體并分離自或等同于這樣的化合物，該化合物分離自生物體如植物或動(dòng)物。在本發(fā)明上下文中，是指能夠結(jié)合大麻素受體的任何化合物。類大麻素:能夠結(jié)合大麻素受體并且通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)產(chǎn)生或化學(xué)合成的化合物。在本發(fā)明上下文中，是指能夠結(jié)合大麻素受體的任何化合物。
環(huán)狀基團(tuán):術(shù)語"環(huán)狀基團(tuán)"是指閉環(huán)烴某，其被分為脂環(huán)基、芳棊或雜環(huán)基。
環(huán)烯基:是指由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)組成的一價(jià)不飽和碳環(huán)基，每個(gè)環(huán)具有三至八個(gè)碳，其可以任選用一個(gè)或兩個(gè)選自下述的取代基取代羥基、氰基、低碳烯基、低碳烷氧基、低碳鹵代烷氧基、烯硫基、鹵、鹵代烯基、羥基烯基、硝基、烷氧羰基(alkoxyearbcmenyl)、氨基、烯基氨基、烯基磺?；?、芳基磺?；⑾┗被酋；⒎蓟被酋；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烯基氨羰基、芳基氨羰基、烯基羰基氨基和芳基羰基氨基。
環(huán)烷基:是指由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)組成的一價(jià)飽和碳環(huán)基，每個(gè)環(huán)具有三至八個(gè)碳，其可以任選用一個(gè)或兩個(gè)選自下述的取代基取代羥基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵代烷氧基、烷硫基、鹵、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、垸氧羰基、氨基、垸基氨基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、垸基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、垸 酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。
陽離子基團(tuán):當(dāng)包含化學(xué)基團(tuán)的化合物溶解在溶劑中時(shí)，特別是溶解在水中時(shí)，該化學(xué)基團(tuán)能夠充當(dāng)質(zhì)子供體。
形成環(huán):是指當(dāng)形成環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)所涉及的原子通過鍵進(jìn)行連接。
基團(tuán)f部分/取代證如本技術(shù)領(lǐng)域充分理解的,大的取代程度不僅是可以容許的，而且經(jīng)常是可取的。本發(fā)明材料上的取代是期望的。作為簡化貫穿本申請(qǐng)所用的一些術(shù)語的討論和描述的手段，術(shù)語"基團(tuán)"和"部分"被用于區(qū)分允許取代或者可以被取代的化學(xué)種類與那些不允許或者不能被如此取代的化學(xué)種類。因此，當(dāng)術(shù)語"基團(tuán)"被用于描述化學(xué)取代基時(shí)，所述化學(xué)物質(zhì)包括未取代基團(tuán)以及在鏈上含有例如O、 N或S原子以及羰基或其他常規(guī)取代的該基團(tuán)。當(dāng)術(shù)語"部分"被用于描述化合物或取代基時(shí)，僅意圖包括未取代的化學(xué)物質(zhì)。例如，詞語"烷基基團(tuán)"意圖不僅包括單純的開^ts和烴烷基取代基，諸如甲基、乙基、丙基、叔丁基等，
但是也包括進(jìn)一歩含有本領(lǐng)域巳知的取代基的烷基取代基，諸如羥基、烷氧基、烷基磺酰基、鹵原子、氰基、硝基、氨基、羧基等。因此，"烷基基團(tuán)"包括醚基團(tuán)、鹵代烷棊、硝棊烷基、羧基烷基、羥基烷基、磺基烷基等。另一方面，詞語"垸基部分"限于包括僅僅單純的開鏈飽和烴烷基取代基，諸如甲基、乙基、丙基、叔丁基等。相同的定義適用"烯基基團(tuán)"
和"烯基部分"；適用"炔基基團(tuán)"和"炔基部分"；適用"環(huán)狀基團(tuán)"和"環(huán)狀部分"；適用"脂環(huán)基團(tuán)"和"脂環(huán)部分"；適用"芳族基團(tuán)"和"芳族部分"或"芳基部分"以及適用"雜環(huán)基團(tuán)"和"雜環(huán)部分"。
雜環(huán)基團(tuán):術(shù)語"雜環(huán)基團(tuán)"是指閉環(huán)烴，其中環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)原子是碳以外的元素(例如，氮、氧、硫等)。
^SS是指由一個(gè)至兩個(gè)環(huán)組成的一價(jià)飽和環(huán)狀基，每個(gè)環(huán)具有三至八個(gè)原子，引入一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子(選自N、 0或S(0)e.2),并且其可以任選用一個(gè)或兩個(gè)選自下述的取代基取代羥基、氧代、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵代烷氧基、烷硫基、鹵、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、烷基氨基磺?；⒎蓟被酋；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、芳基氨羰基(alkylaminoferbonyl)、烷基羰基氨基或芳基羰基氨基。
雜芳基:是指具有一個(gè)至三個(gè)環(huán)的一價(jià)芳環(huán)基，每個(gè)環(huán)具有四至八個(gè)原子，在環(huán)內(nèi)引入一個(gè)或兩個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)，并且該環(huán)可以任選用一個(gè)或兩個(gè)選自下述的取代基取代羥棊、氰基、低碳烷基、低碳綜
氧基、低碳鹵代烷氧基、烷硫基、鹵、卣代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑼榛被酋；?、芳基氨基磺?；⑼榛酋０被?、芳基磺酰氨基、烷基氨羰基、芳基氨羰基、
烷基羰基氨基(alkylcarbonlamko)和芳基羰基氨基。低體溫:體溫降低至正常水平之下。
局部缺血:血液供給受限，伴隨的結(jié)果是組織機(jī)能障礙或損傷。局部缺血的組織損傷:由于局部缺血引起的組織損傷。
具體化合物的M:包括所述具體化合物的基團(tuán)(一個(gè)或多個(gè))或部分(—個(gè)或多個(gè))。
藥物組合物:或藥物、醫(yī)藥或藥劑是指當(dāng)被適當(dāng)?shù)厥┯糜诨颊邥r(shí)能夠誘導(dǎo)期望的治療效果的任何化學(xué)或生物材料、化合物或組合物。一些藥物是以無活性的形式出售，其在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為具有藥物活性的代謝物。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語"藥物組合物"和"藥劑"包括無活性的藥物以及活性代謝物。
取代的低碳烷基是指具有一個(gè)至三個(gè)取代基的低碳烷基，所述取代基選自羥基、烷氧基、氨基、酰胺基、羧基、?；杷?、氰基、硝基和硫羥基。
本發(fā)明的原理是使用大麻素和/或類大麻素化合物誘導(dǎo)低體溫，以減輕局部缺血的影響。
局部缺血
局部缺血是向組織的血液供給降低或消失。所伴隨的氧和養(yǎng)分不足可導(dǎo)致患病組織區(qū)域的細(xì)胞死亡(壞死)。由大腦中氧合血液缺乏引起的損傷發(fā)生在兩個(gè)階段。首先，由于缺乏氧氣細(xì)胞代謝被停止，并且作為其結(jié)果一些細(xì)胞和組織將在數(shù)分鐘內(nèi)死亡。第二，級(jí)聯(lián)過程諸如程序性細(xì)胞死亡
被引發(fā)并且可持續(xù)到在最初誘導(dǎo)局部缺血狀態(tài)的事件已經(jīng)停止之后的12小時(shí)。由第二級(jí)聯(lián)損害的組織可以是決定性的，并且與局部缺血最先數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生的原發(fā)性損害相比，對(duì)個(gè)體引起更大的傷害。
本發(fā)明旨在糾正腦的局部缺血，從而最小化對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。本發(fā)明通過給予藥物以誘導(dǎo)患者的低體溫來進(jìn)行。低體溫效應(yīng)被推測為通過在大腦中的幾種機(jī)制來削弱局部缺血損傷防止局部缺血發(fā)作之后很快發(fā)生的血腦屏P章破壞，局部缺血發(fā)作使得由于外滲形成水腫；減少由小神經(jīng)膠質(zhì)和其他細(xì)胞類型激活產(chǎn)生的氣基自由基的產(chǎn)生；降低過刺激毗鄰神經(jīng)元的興奮性神經(jīng)毒性神經(jīng)遞質(zhì)釋放；降低代謝速率以及隨后的能量消耗；以及抗炎作用。
本發(fā)明的目的是提供能夠在個(gè)體中誘導(dǎo)低體溫的化合物，以及進(jìn)一步提供所述化合物在生產(chǎn)用于治療個(gè)體的局部缺血的藥物方面的用途。局部缺血可以在各種情況下發(fā)生；與本發(fā)明特別相關(guān)的是與心血管疾病、窒息和創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的狀況。
因此，在局部缺血是由例如心血管疾病、窒息和外傷性腦損傷引起的情況下，提供降低局部缺血風(fēng)險(xiǎn)以及治療個(gè)體的局部缺血的方法在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
心血管疾病
心血管疾病是發(fā)達(dá)世界最常見的死亡原因以及身體及精神損害原因。隨著世界其他地區(qū)在其脂肪性飲食、缺乏鍛煉以及平均壽命增加方面正趕上西半球的生活方式，在世界其他地區(qū)觀察到類似的發(fā)展。
在心血管疾病中死亡和殘疾的主要原因是心肌^塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、心跳停止和中風(fēng)，但很多較不常見的心血管疾病對(duì)患病個(gè)體同樣有害。這些較不常見的疾病包括動(dòng)脈癍、蛛網(wǎng)膜下腔出血、動(dòng)脈硬化、心絞痛、高血壓、高膽固醇血癥、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜回流和心瓣膜狹窄。
上述每一種疾病引起導(dǎo)致局部缺血的一系判事件，并因此成為與本發(fā)明相關(guān)的全部感興趣所在。心肌梗塞(心臟病發(fā)作)是動(dòng)脈粥杼硬化斑塊在冠狀動(dòng)脈的內(nèi)膜中緩慢積累，然后其突然破裂，部分或全部閉塞動(dòng)脈并阻止血流的結(jié)果。心跳停止是由于心臟不能有效收縮而引起血液的正常循環(huán)突然停止。在沒有醫(yī)療介入的情況下，除非在低體溫的情況下，腦損傷有可能在34分鐘后發(fā)生。中風(fēng)是持續(xù)超過24小時(shí)的神經(jīng)損傷，其中到達(dá)部分大腦的血液供給被中斷，其或者由于動(dòng)脈中的凝塊引起或者在動(dòng)脈破裂的情況下引起。動(dòng)脈瘤是超過血管直徑的50%的動(dòng)脈局部氣球樣膨脹。動(dòng)脈瘤最常見發(fā)生在大腦底部的動(dòng)脈中以及主動(dòng)脈中。在動(dòng)脈中的這種膨脹帶來破裂的風(fēng)險(xiǎn)并且導(dǎo)致內(nèi)出血。動(dòng)脈瘤變得越大，其越有可能破裂。蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是血液流入腦周圍的蛛網(wǎng)膜下腔中，即位于蛛網(wǎng)膜與軟腦膜之間的區(qū)域。其可由于外傷引起或者自發(fā)出現(xiàn)，并且是醫(yī)學(xué)急癥，即使在早期階段被識(shí)別并進(jìn)行治療，其可導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重的殘疾。動(dòng)脈硬化是由于形成膠原或鈣沉淀導(dǎo)致動(dòng)脈壁經(jīng)過數(shù)年或數(shù)十年硬化的疾病。血壓過高或高血壓是其中血壓慢性升高的醫(yī)學(xué)病癥。高膽固醇血癥是在血液中存在高水平的膽固醇。其是一種可促成很多形式的疾病的紊亂，最顯著的是心血管疾病。心律不齊是心臟的肌收縮不規(guī)則或者比正?？旎蚵囊唤M病癥。 一些心律不齊是威脅生命的醫(yī)學(xué)急癥，其能夠引起心跳停止和猝死。心肥大是心臟增大的醫(yī)學(xué)病癥。其可經(jīng)常與其他嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)病癥有關(guān)。心肌病是心肌(即，實(shí)際的心肌)功能退化?；加行募〔〉娜司哂行穆刹积R和/或心臟性猝死的危險(xiǎn)。心瓣膜回流也稱為心瓣膜閉鎖不全，是經(jīng)過心瓣膜的血液的異常滲漏。心瓣膜狹窄是由心瓣膜一通常為主動(dòng)脈瓣或二尖瓣——的不完全開放引起的心臟病癥，其削弱經(jīng)過心臟的血流。
所提到的每一種心血管疾病以及其他沒有提及的心血管疾病可以引起器官的局部缺血。這種局部缺血，無論是腦部的、心臟的或其他器官的局部缺血，如果未進(jìn)行迅速治療的話，可導(dǎo)致死亡或損傷。
本發(fā)明的目的是提供化合物，其用于生產(chǎn)治療或預(yù)防患有心血管疾病引起的局部缺血或者處于患心血管疾病引起的局部缺血的風(fēng)險(xiǎn)下的個(gè)體的藥物，所述心血管疾病諸如但不限于心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、心跳停止、中風(fēng)、動(dòng)脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、動(dòng)脈硬化、心絞痛、高血壓、高膽固醇血癥、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜回流和心瓣腹狹窄，但不限于這些。
優(yōu)選地，該藥物用于治療或預(yù)防由心跳停止、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、中風(fēng)、動(dòng)脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血或心絞痛引起的局部缺血。
翁&欺'掛
窒息(窒息，suffocatioii)是嬰幾、兒童以及所有年齡的成人常見的死亡原因和身體及精神損害原因。
窒息可以分為圍產(chǎn)期窒息和非圍產(chǎn)期窒息圍產(chǎn)期窒息是山嬰兒缺乏
氧氣足夠長的時(shí)間而引起明顯損傷所產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)病癥。其最通常地是由于母體血壓下降或者干擾分娩期間血液流向嬰兒大腦導(dǎo)致。這可以是由于不
充分的循環(huán)或灌注、受損的呼吸努力或不充分的通風(fēng)而發(fā)生。窒息的極限程度可引起心跳停止和死亡。缺氧損害可發(fā)生于嬰兒的器官，但是腦損害是最值得關(guān)注的，并且可能迅速且充分治愈的可能性最小。在幾種情況中,
嬰兒可能存活，但是伴隨顯示為發(fā)育遲緩以及痙攣的大腦損害；非圍產(chǎn)期窒息是到達(dá)身體的氧供給嚴(yán)重不足的病癥，其起因于不能正常呼吸。其常 見原因包括淹溺、絞窄和暴露于有毒氣體。窒息引起全身缺氧，這首先主 耍影響對(duì)缺氧最敏感的組織和器官，諸如腦，因此導(dǎo)致腦缺氧。缺乏有效 的治療將非常迅速地導(dǎo)致意識(shí)喪失、腦損傷和死亡。
所提到的每種窒息以及未提及的其他窒息可引起組織局部缺血并因 此是本發(fā)明的目標(biāo)。
本發(fā)明的一方面是提供用于治療患有由窒息引起的局部缺血的個(gè)體 的化合物，所述窒息諸如圍產(chǎn)期窒息和/或非圍產(chǎn)期窒息。
夕卜碰鵬傷
外傷性腦損傷(TBI)在世界各地是常見的死亡和身體及精神損害的原 因。TBI可由由于暴力或者自己造成的事故引起。
外傷性腦損傷，也稱為顱內(nèi)損傷，或者簡單稱為頭部損傷，當(dāng)突發(fā)性 創(chuàng)傷引起腦損害時(shí)發(fā)生。TBI可起因于閉合性頭部外傷或者穿透性頭部外 傷?？杀粨p害的腦部分包括大腦半球、小腦和腦干。TBI的癥狀可以是輕 微的、中等的或嚴(yán)重的，這取決于對(duì)大腦損害的程度。結(jié)果nj以是任意結(jié) 果，從完全恢復(fù)到永久性殘疾或死亡。局部缺血是導(dǎo)致患有TBI的患者中 常見的神經(jīng)損傷的重要閔素。
本發(fā)明的一方面是提供用于治療患有由外傷性腦損傷引起的局部缺 血的個(gè)體的化合物。
低體溫
低體溫是體心溫度降低到正常水平之下的溫度。經(jīng)直腸24小時(shí)內(nèi)測 量的成人的正常體溫是37攝氏度(")+/-0.61C,因此在個(gè)體之間以及個(gè) 體內(nèi)隨時(shí)間有所變化。作為醫(yī)學(xué)疾病的低體溫通常被定義為體心溫度下降 到35'C之下時(shí)所觀察到的效應(yīng)。如果體溫降到32t)以下，其可能變成危 急的。在本發(fā)明中，低體溫被定義為核心體溫降低到正常水平之下的溫度。 這意味著，在一天中的給定時(shí)刻或給定的期間，低于具有自然變化的具體 個(gè)體的正常核心體溫之下的任何溫度在此被定義為低體溫。具體而言，低體溫是35.5"C以下的溫度，諸如35'C之下，諸如34.5"C之下，諸如34.0 C之下。
體溫可以利用多種方法通過水銀、電子或塑料條MJt計(jì)在身體的不同 區(qū)域諸如前額、嘴、腋窩、耳部或直腸進(jìn)行測量。目前應(yīng)當(dāng)理解，在本申 請(qǐng)中所指的溫度是核心體溫，并且上述一些測量方法將顯示除體心溫度以 外的溫度。
重要的是，在個(gè)體中低體溫的誘導(dǎo)可以遵循可預(yù)計(jì)的過程，并且響應(yīng) 于能夠誘導(dǎo)低體溫的化合物被給予的劑量。低 狀態(tài)的誘導(dǎo)可以是迅速 的或者緩慢的，這取決于需要治療的患者的情況。還取決于局部缺血病癥 的嚴(yán)重度，感興趣的是提供用于使個(gè)體在低體溫狀態(tài)保持不同時(shí)間長度的 藥物?？梢允褂脝我换衔铮@取決于溫度范圍內(nèi)的劑量或用于誘導(dǎo)低體 溫達(dá)到特定溫度的劑量。此外可以使用化合物的組合，以便核心體溫最初 迅速降低，以及隨后長時(shí)間保持所達(dá)到的溫度。如果低體溫狀態(tài)可以以迅 速且受控的方式逆轉(zhuǎn)，其是進(jìn)一步有益的，或慢或快取決于個(gè)體的狀態(tài)。
因此本發(fā)明的g的是提供化合物，該化合物用于生產(chǎn)在患有局部缺血 的患者中誘導(dǎo)低體溫的藥物，其中該化合物能夠誘導(dǎo)低體溫到37"與31 "C之間的任何溫度范圍，諸如36.5"與31.5"之間，諸如36t)與32"C之 間，諸如35.5"與32.51C之間，諸如351C與33"C之間，諸如34.5C與33.5 1C之間。該范圍可以進(jìn)一步在37"與34"C之間，諸如36.5"C與34.5'C之 間，諸如36"C與35TC之間，可選地34t!與3rC之間，諸如33.5"C與31.5 TC之間，或在34"C與32"C之間，諸如33"與32"C之間，可選地在36匯與 331C之間或35"與321C之間。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物能夠誘導(dǎo)36C到 32C范圍內(nèi)、更優(yōu)選35X)到331C之間的低體溫。
同樣為本發(fā)明目的的是提供能夠誘導(dǎo)達(dá)到特定溫度的低體溫的化合 物，所述特定溫度諸如37"、 36.5*€、 36"、 35.5^、 35t!、 34.5卩、34 "C、 33.5r、 33"、 32.5'C、 32。C、 31.5"或31",或者更優(yōu)選地，本發(fā) 明的化合物能夠誘導(dǎo)達(dá)到上述特定溫度+/- 0.5"范圍內(nèi)的低體溫，該范圍 因此在+/- 0.4"€之間，諸如在+/-0.3^之間、諸如在+/- 0.2"、或諸如在+/- 0.1 1C之間。給定化合物能夠誘導(dǎo)的溫度范圍或特定溫度在此也被稱為該化合物和/或包含該化合物的藥物靶標(biāo)溫度。
大麻素類和類大麻素化合物是一組激活人體大麻素受體CB1和CB2 的化學(xué)品。在發(fā)現(xiàn)其他類型之前，該術(shù)語指的是在大麻植物中發(fā)現(xiàn)的唯一 的一組次級(jí)代謝物，其負(fù)責(zé)植物的特有藥理作用。主要基于化學(xué)組成以及 部分基于以下的起源，大麻素類通常被分成五類-
1. 類花生酸，也被稱為內(nèi)源性大麻素(endocamiaWiioids),產(chǎn)生自人 體及其他動(dòng)物體內(nèi)
2. 經(jīng)典的大麻素, 一組包括以較大或較小量在大麻植物大麻(0 1^& 細(xì)i'肌)中發(fā)現(xiàn)的天然大麻素的物質(zhì)
3. 非經(jīng)典大麻素
4. 氨基烷基噴哚
5. 能夠與大麻素受體結(jié)合的其他化合物，但是它們落在前述四種范圍外。
目前的理解認(rèn)識(shí)到內(nèi)源性大麻素在人體中的幾乎每一種主要生命功 能中所起的作用。大麻素在大部分生命過程作為生物調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用， 這解釋了為什么在軼事報(bào)道和科學(xué)文獻(xiàn)中醫(yī)用大麻巳經(jīng)被引用作為治療 很多疾病和病癥的原因。這些病癥中的一些包括疼痛、關(guān)節(jié)炎病、偏頭 痛、焦慮、癲癇病發(fā)作、失眠癥、食欲不振、GERD(慢性胃灼熱)、惡心、 青光眼、AIDS消瘦綜合癥、抑郁、雙相性疾病(特別是抑郁-躁狂-正常)、 多發(fā)性硬化癥、月經(jīng)痙攣、帕金森病(Parkinson's)、三叉神經(jīng)痛(三叉神經(jīng) 痛(tic dmitoweux))、高血壓、過敏性腸綜合癥和膀胱失禁。大麻素類和類 大麻素化合物(CB1/CB2激動(dòng)劑)作為推定的神經(jīng)保護(hù)性物質(zhì)受到進(jìn)一步的
蓉錄
已經(jīng)提出幾種機(jī)制來說明各種大麻素類和類大麻素物質(zhì)的神經(jīng)保護(hù)
作用，諸如通過大麻素cm介導(dǎo)的抑制谷氨酸能傳遞預(yù)防興奮性毒性、降
低鈣內(nèi)流、抗氧化劑活性、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途徑的激活、誘導(dǎo)胞外調(diào)節(jié)激酶的磷酸化以及轉(zhuǎn)錄因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子(加utrophk)的 表達(dá)、減輕腦血管狹窄(cerbrovasoconstriction)和低體溫的的誘導(dǎo)。
被定義為大麻素或類大麻素化合物的任何化合物落在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。大麻素和類大麻素這兩個(gè)術(shù)語在本文中被互換使用。大麻素類通常被 如此命名，原因在于它們具有結(jié)合一個(gè)或多個(gè)大麻素受體CB1和CB2的 能力。
受體
存在兩種已知類型的大麻素受體CB1和CB2,它們?cè)趧?dòng)物中是共同 的，并且已經(jīng)在哺乳動(dòng)物、鳥類、魚和爬行類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)。
CB1受體主要發(fā)現(xiàn)于大腦中，特別是發(fā)現(xiàn)于基地核和大腦邊緣系中， 包括海馬結(jié)構(gòu)。它們也發(fā)現(xiàn)于小腦中以及雄性和雌性生殖系統(tǒng)中。CB1受 體基本不存在于髓腦中，髓腦是負(fù)責(zé)呼吸和心血管功能的腦部分。因此， 不存在呼吸和心血管衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榇嬖诤芏嗥渌幬铩B1受體似乎 負(fù)責(zé)大麻的愉悅和抗驚厥作用。
CB2受體幾乎唯一發(fā)現(xiàn)于免疫系統(tǒng)中，其中脾臟中密度最大。CB2受 體似乎負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)大麻的抗炎以及其他可能的治療作用。
研究人員注意到，當(dāng)將動(dòng)物引向大麻素時(shí)所觀察到的包括低體溫在內(nèi) 的行為效應(yīng)似乎是由于除CB1受體刺激之外，還有其他因素的剌激導(dǎo)致的37;40j。通過大麻素誘導(dǎo)低體溫因此不僅僅等價(jià)于剌激CB1受體。此外， 在文獻(xiàn)中存在非Cm和CB2的其他受體作為大麻素配體的受體的證據(jù)。
本發(fā)明的大麻素和類大麻素化合物可以結(jié)合的受體，除CB1和CB2 之外，包括第三CB受體~~本文稱為CB3、 GABA(Y-氨基丁酸)受體、 NMDA (N-甲基D沃冬氨酸)受體、5-HT(lA)受體~~*稱為5-羥色胺受 體、S-阿片受體(DOR)和TRPV1 (瞬時(shí)受體電位香草素1)。此外，本發(fā)明 的化合物可以結(jié)合CB1、 CB2或CB3共同受體在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠 結(jié)合任意上述受體的化合物因此落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
繼
本申請(qǐng)的大麻素基于它們的結(jié)構(gòu)被如下分類經(jīng)典大麻素、非經(jīng)典大麻素、氨基烷基吲哚、類花生酸類物質(zhì)(內(nèi)源性大麻素)和落在該分類范 圍內(nèi)的其他化合物。屬于這些任意一類的化合物落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物能夠在個(gè)體中誘導(dǎo)低體溫在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物能夠結(jié)合大麻素受體進(jìn)一歩在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，在最廣義的方面，本發(fā)明涉及包括下面所示的通式之一的結(jié)構(gòu)
的化合物的應(yīng)用。在這些示意閣中，R是化學(xué)鍵或如在上而定義的化學(xué)部 分。R可以是根據(jù)下面非限定性名單被取代任意次數(shù)的任意部分，由此R 是C、 H、 S、 N、 0,其任選被C、 H、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、 烯基、炔基、苯基、聯(lián)苯基、芐基、胺,、卣素、取代的低碳烷基、 芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基"Cd4-烷基、雜芳基-(Cw)"烷基、雜環(huán)基 -(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或磷酸基取代一次或多次，任 選進(jìn)一步被C、 S、 N、 O、 P、 OH、 H、苯基、胺卿、鹵素、取代的低 碳烷基或烷基諸如(CVCx)取代一次或多次，它們中的任一個(gè)可以進(jìn)一步被 甲基、二甲基、垸基諸如(C,-Cx)、苯基、硫酸根、磷酸基、鹵素取代^^次 或多次，或者進(jìn)一歩由氟化物、硫酸根、磷酸基、甲基、二甲基、芳基、 雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基"(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷 基、環(huán)烷基烷基、二環(huán)烷基、=.環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、 三氟甲基、氰基、氨基、硝基、鹵素或醇進(jìn)一步取代，其中x是從l到30 的整數(shù)，并且其中任意其上述取代基可以與另一R形成環(huán)。R此外可以是 化學(xué)鍵，或者是其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其水合物。
磷酸殘基已經(jīng)被證明涉及降低一些大麻素的毒性，而不會(huì)改變它們的 低體溫效應(yīng)。因此。本發(fā)明的一個(gè)目的是，任意化合物可以攜帶一個(gè)或多 個(gè)以磷酸酯結(jié)合的磷酸基團(tuán)。
對(duì)于每一通式，對(duì)于給定R的取代基的更具體選擇與優(yōu)選及更優(yōu)選的 取代基團(tuán)列表一起被列舉。
本發(fā)明涉及包括通式(I)的化合物諸如經(jīng)典或非經(jīng)典大麻素的用途--其中R1選自C、 S、 N、 0,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氣、 烷基、烯基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、卣素、取代的低碳垸基、芳 基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或磷酸基取代，任選進(jìn)一步用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺(NH)、鹵素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、芳基"(Ci4)-烷基、雜芳基-(Ci4)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、
環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、
氨基或硝基取代一次或多次；以及Rl優(yōu)選為C、 O、 N,其任選用O、 OH、 烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任選進(jìn)一步用甲基、烷基或磷酸基取代 以及更優(yōu)選為C,其任選用H、 OH、 OCH3或磷酸基取代，和
-其中R2選自C、 S、 N、 O,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、 烷基、烯基、炔基取代，它們中的住一個(gè)可以是或可以不是支化的或者包 含取代基諸如磷酸基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、環(huán)烯基、甲基、二甲基，或者 可以用下述基團(tuán)進(jìn)一步取代一次或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷 基、烯基、炔基、磺?；鼈冎械娜我粋€(gè)可以是或可以不是支化的或者 包含取代基諸如氫、烷基、烯基、炔基、氟化物、磷酸基、環(huán)垸基、雜環(huán) 烷基、環(huán)烯基、二甲基、苯基優(yōu)選為C,其被C、 O、 P、 H、 OH、 OSOa、 磷酸基、烷基、烯基、炔基諸如(CrCx)、苯基取代，它們中的任一可以 被甲基、二甲基、磺?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、氟化物、苯基、 磷酸基；更優(yōu)選為C，其被C、 O、 OS02、烷基諸如(CVCu)取代，它們中 的任一可以進(jìn)一歩被取代甲基、二甲基、垸基諸如(Q-Cx)、苯基、磷酸基 或由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基進(jìn)一步取代，其中X是1至20的整 數(shù)，和
-其中R3選自C、 S、 N、 O，其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳烷基、 芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)-垸基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基 -(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選進(jìn)一步用C、 S、 N、 O、 OH、甲棊、苯基、二雜環(huán)、胺卿、卣素、取代的低碳烷基、芳基、 低級(jí)醇、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基"CCw)"烷基、雜環(huán)基 "Cd》-烷基、環(huán)垸基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、離素、三氟 甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次優(yōu)選為C、 O、 N、 S,其任選 用O、 OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，任選進(jìn)一步用甲基、二雜環(huán)、 低級(jí)醇、烷基或磷酸基取代一次或多次；更優(yōu)選為C,其可以被C、 O、 N、 OH、磷酸基取代，它們中的任一可以用C、乙基、甲基、磷酸基、二雜環(huán)、 低級(jí)醇、烷基諸如(CrQ)~~其中當(dāng)R4是C時(shí)C2與R4結(jié)^it代一 次或多次，任選進(jìn)一步由甲基、二甲基或磷酸基取代，和
-其中R4選自C、 H、 S、 N、 O，其任選用C、 H、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔基、苯基、聯(lián)苯基、芐基、胺,、鹵素、取 代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳某-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(C")-垸基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代， 任選進(jìn)一步用下述基團(tuán)取代一次或多次C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺卿、 鹵素、取代低碳垸基、烷基諸如(d《x)，它們中的任一可以進(jìn)一步用甲基、 二甲基、烷基諸如(CrCx)、苯基、磷酸基取代或者由氟化物、磷酸基、甲
基、—甲基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(Cw)-垸基、雜芳基"(CM)-烷
基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、二環(huán)烷基、三環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷 氧基、羧基、鹵素、=.氟甲基、氰基、氨基或硝基、(醇)進(jìn)一步取代；R4 優(yōu)選為C、 H、 N、 O，其任選被烷基、烯基、炔基、醇、苯基、聯(lián)苯基、 二環(huán)烷基、三環(huán)烷基、環(huán)烯基取代，它們中的任一可以與R1或R3結(jié)合而 形成環(huán)，其任選進(jìn)一步用一個(gè)或多個(gè)烷基、烯基、炔基、OH取代；以及 更優(yōu)選為C、 H、 (Cl-Cy)、 二環(huán)烷基或三環(huán)烷基、環(huán)烯基它們中的任一 個(gè)C可以與R1或R3結(jié)合而形成環(huán)，并且任選用甲基、二甲基、苯基、 聯(lián)苯基取代，任選進(jìn)一步用烷基和/或OH取代，并且其中X是1至15的 整數(shù)，以及y是l至8的整數(shù)。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包括通式(I)的化合物的用途，其中R1是C、 O、N,其任選用O、 OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代，其任選進(jìn)一步用 甲基、烷基或磷酸基取代，此時(shí)R2是用下述基團(tuán)取代的C: C、 O、 P、 H、 OH、 OS02、磷酸基、烷基、烯基、炔基諸如(C1-CX)、苯基，它們中的 任一個(gè)可以用甲基、二甲基、磺?；?、雜環(huán)烷基、氟化物、苯棊或磷酸基 取代，此時(shí)R3是C、 O、 N、 S，其任選用O、 OH、烷基、烯基、炔基或 磷酸基取代，任選進(jìn)一步用甲基、二雜環(huán)、低級(jí)醇、烷基或磷酸基取代一 次或多次，此時(shí)R4是C、 H、 N、 O,其任糊烷基、烯基、炔基、醇、 苯基、聯(lián)苯基、二環(huán)垸基、三環(huán)烷基、環(huán)烯^"~它們中的任一個(gè)可以與 R1或R3結(jié)合而形成環(huán)一取代，任選用一個(gè)或多個(gè)烷基、烯基、炔基或 OH進(jìn)一步取代。
更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包括通式(I)的化合物的用途，其中Rl是C, 其任選用H、 OH、 OC玩或磷酸基取代，此時(shí)R2是用下述基團(tuán)取代的C: C、 O、 OS02、烷基諸如(C3-Cu),它們中的任一可以進(jìn)一步用甲基、二甲 基、烷基諸如(d-Cx)、苯基、磷酸基取代或者迸一步由氟化物、磷酸基、 甲基、二甲基取代，此時(shí)R3是C，其可以用下述基團(tuán)取代C、 O、 N、 OH、磷酸基~~^們中的任一可以用C、乙基、磷酸基、烷基諸如(d-C2) 取代，其中當(dāng)R4是C時(shí)C2與R4結(jié)合，任選用甲基、二甲基或磷酸基進(jìn) 一步取代，此時(shí)R4如在權(quán)利要求8中所定義足C、 (Cl-C8)，它們中的任 意C可以與R3結(jié)合并任選用甲基、二甲基、苯基、聯(lián)苯基取代，任選用 醇進(jìn)一步取代，其中X是1至15的整數(shù)。
本發(fā)明也涉及包括通式(O)的化合物諸如經(jīng)典或非經(jīng)典大麻素的用途
瞧其中R1逸自C、 S、 N、 O,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔基、苯基、芐基、胺卿、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、
雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)"烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選與臨近R5的環(huán) 中的C結(jié)合，任選用C、 S、 N、 O、 OH、苯棊、磷酸基、胺(NH)、鹵素、 甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳 基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧 基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基進(jìn)一步取代一次或多次； 以及優(yōu)選為C、 O、 N，任選用O、 OH、烷基、烯基、炔基或磷酸基取代， 任選用烷基或磷酸基進(jìn)一歩取代以及更優(yōu)選為C,任選用H、 O、 OH、 OCH3或磷酸基取代一次或多次，和
-其中R2選自C、 S、 N、 0,任選用下述基閉取代C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔基，它們中的任一個(gè)可以是或可以不是支化 的或者包含取代基諸如磷酸基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲基、二甲 基，或者可以用下述基團(tuán)進(jìn)一步取代C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、 烯棊、炔基、磺?；?，它們中的任一個(gè)可以是或可以不是支化的或者包含
取代基諸如氫、烷基、烯基、炔基、氟化物、磷酸基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烯基、二甲基、苯基；優(yōu)選為C，其被C、 O、 P、 H、 OH、 OS02、磷 酸基、烷基、烯基、炔基諸如(CrCx)、苯基取代，它們中的任一可以被 甲基、二甲基、磺酰基、雜環(huán)烷基、氟化物、苯基、磷酸基取代；更優(yōu)選 為C,其被C、 O、 OS02、烷基諸如(C3-Cu)取代，它們中的任一可以進(jìn) 一步用甲基、二甲基垸基諸如(d-Cx)、苯基、磷酸基取代或由氟化物、 磷酸基、甲基、二甲基進(jìn)一步取代，其中X是1至15的整數(shù)，和
-其中R3選自C、 S、 N、 O,任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、 垸基、烯基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、 雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)"烷基、雜芳基-(Cw)-垸基、雜環(huán)基-(C，4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選進(jìn)一步用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺(NH)、鹵素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán) 基、雜芳基、芳基-(Cm)-焼基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、 環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、 氨基或硝基~~^們中的任一可以與R4連接~~取代一次或多次；優(yōu)選為C、 O、 N、 OH、磷酸基，任選用烷基、OH、磷酸基一它們中的任一 可以與R4連接~m代一次或多次；更優(yōu)選為O、 OH、腿，任選與R4 連接而形成環(huán)，和
-其中R4選自C、 S、 N、 0,任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、 烷基、烯基、炔基、苯基、節(jié)基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、 雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基"(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺(NH)、鹵素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、芳基-(C")-烷基、雜芳基-(Cw)"烷基、雜環(huán)基-(C")-垸基、環(huán)烷基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或
硝基一它們中的任一可以與R3連接一進(jìn)一步取代一次或多次；優(yōu)選 為C、 N、 O、 P、 OH、取代的低碳烷基、烯基、炔基、苯基，任選用OH、 甲基、二甲基——它們中的任一可以與R3連接~~取代更優(yōu)選為C, 任選與R3連接并任選用甲基、二甲基或亞甲基(me也yn)取代，和
-其中R5選自C、 S、 N、 O,任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、 烷基、烯基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、 雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(C^)-烷基、雜芳基-(d4)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選與Rl結(jié)合，任 選用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺,、鹵素、甲基、取代的低碳烷基、 芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(Cm)-焼基、雜芳基-(Cw)-輝基、雜環(huán)基-(CM)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)垸基環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、 氰基、氨基、磷酸基或硝基進(jìn)一步取代一次或多次；優(yōu)選為C、 N、 O，任 選用C、 O、 CH20H、甲基、二甲基、烷基、烯基、炔基、苯基、磷酸基 取代；以及更優(yōu)選為C、 CO,任選用C、甲基、亞甲基(CH2)取代，任選 用CH20H取代。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包括通式仰的化合物的用途，其中Rl是C、 O、 N,任選用O、 OH、烷基、烯基炔基或磷酸基取代，任選用烷基或磷酸 基進(jìn)一步取代，此時(shí)R2是用下述基團(tuán)取代的C: C、 O、 P、 H、 OH、 OS02、 磷酸基、烷基、烯基、炔基諸如(C1《X)、苯基，它們中的任一可以用甲基、二甲基、磺?；?、雜環(huán)烷基、氟化物、苯基或磷酸基取代，此時(shí)R3 是C、 O、 N、 OH、磷酸基，任選用烷基、OH、磷酸基~—它們中的任一 可以與R4連接而形成環(huán)——取代一次或多次，此時(shí)R4是C、 N、 O、 P、 OH、取代的低碳烷基、烯基、炔基、苯基，任選用OH、甲基和/或二甲基 一它們中的任一可以與R3連接——取代一次或多次，此時(shí)R5是C、 N、 O，任選用C、 O、 CH20H、甲基、二甲基、垸基、烯基、炔基、苯基或 磷酸基取代。
最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包括通式(li)的化合物的用途，其中Rl是C, 任選用H、 OH、 OCH3或磷酸基取代，此時(shí)R2是用下述基團(tuán)取代的C: C、 O、 OS02、烷基諸如((VC8)，它們中的任一可以用甲基、二甲基、烷基諸 如(CrCx)、苯基、磷酸基迸一步取代或者由氟化物、磷酸基、甲基、二甲 基進(jìn)一步取代，此時(shí)R3是0、 OH、 NH,任選與R4連接，此時(shí)R4是C， 任選與R3連接并任選用甲基、二甲基或亞甲基(methyn)取代，此時(shí)R5 是C、 CO，任選用C、甲基、亞甲基(CH2沐代，任選用CH20H取代， 其中X是從1至15的整數(shù)。
關(guān)于在此由通式(I)和(II)舉例說明的經(jīng)典和非經(jīng)典大麻素和類大麻素 化合物，酚式羥基基團(tuán)的存在似乎在確保所述化合物與大麻素受體高親和 結(jié)合方面起著重要的作用。
尤其對(duì)于CB1受體識(shí)別而言另外重要的元素是R2的側(cè)鏈。優(yōu)選含有 1至15個(gè)碳原子的親脂碳鏈，優(yōu)選3至11個(gè)碳原子。其可以具有任意數(shù) 目和類型的取代基，特別是甲基和/或二甲基棊團(tuán)。甲基基團(tuán)優(yōu)選靠近鼢基 團(tuán)，丙為這似乎誘導(dǎo)藥物的最大效果。有趣的是，似乎較短的側(cè)鏈增加化 合物的活性強(qiáng)度但減小化合物的活性時(shí)間。
本發(fā)明涉及包括通式(HI)的化合物諸如類花生酸或其他大麻素化合物 的用途
Rl——R2
-其中R1選自C、 S、 N、 O,任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、 烷基、烯基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳垸基、芳基、 雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基"(d4)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基<(^)-、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選用C、 S、 N、 O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(Cm)-焼基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰棊、氨基或硝基進(jìn)一步取代一次或多次優(yōu)選為(C1-Cx),其為飽和或不飽和的，并目.任選用低碳烷基、烯基、炔基、O、 OH、 N取代一次或多次，其中X是從l至30的整數(shù)；更優(yōu)選為(C1-CY)，其為飽和或不飽和的并且任選用甲基、二甲基、O或N取代，其中Y是15至21的整數(shù)，和
-其中R2選自C、 S、 N、 0,任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、垸基、烯基、炔基、苯基、節(jié)基、胺,、卣素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選地進(jìn)一步用C、 S、N、 O、 OH、苯基、胺(NH)、鹵素、甲基、OCH3、取代的低碳烷棊、芳
基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基"(d4)"烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(CM)"
烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取代一次或多次；優(yōu)選為C、 N、 O、 NH2,任選用低碳烷基、烯基、炔基、苯基、OH、 NH2環(huán)烷烴、甲基、OCH3取代一次或多次；更優(yōu)選為N、 O、 NH2,任選用C、 CH20H、 CH(CH2)2、 C2H4、C3H6取代，任選用NH2、 OH、 CH20H、 CH2C1、苯基、CH3和/或OCH3進(jìn)一步取代一次或多次。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包括通式(m)的化合物的用途，其中Rl是飽和或
不飽和的(C1-Cx),并J1任選用低碳烷基、烯基、炔基、O、 OH、 N取代一次或多次，此時(shí)R2是C、 N、 O、 NH2,并任選用低碳烷基、烯基、炔基、苯基、OH、 NH2環(huán)烷烴、甲基或OCH3取代一次或多次，其中x是1至30的整數(shù)。
最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包含通式(ni)的化合物的用途，其中Rl是
(CrCx),其為飽和或不飽和的并且任選用甲基、二甲基、O或N取代，此時(shí)R2是N、 O、 NH2,任選用C、 CH20H、 CH(CH2)2 (環(huán)丙烷)取代，任選用CH20H、 CH2C1進(jìn)一步取代一次或多次，其中x是1至21的整數(shù)。本發(fā)明涉及包含通式OV)的化合物諸如氨基烷基吲哚或其他大麻素化合物的用途:
國其中R1選自C、 S、 N、 O,任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔基、苯基、節(jié)基、胺,、卣素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cm^嫁基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選用C、 S、 N、 O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基"(014)~烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)"垸基、環(huán)垸基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或
硝基進(jìn)一步取代一次或多次；優(yōu)選為C、 O、 N,任選用O、磷酸基、N、C、低碳烷基、OH取代，進(jìn)一步任選用低碳烷基、OH、磷酸基取代；以及更優(yōu)選為C，用O取代，進(jìn)一步用甲基取代，和
歸其中R2選自C、 S、 N、 O，任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔基、苯基、,基、胺,、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Ci4)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選用C、 S、 N、 O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)"烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基^們中的任一可以與R3結(jié)合~~tt—步取代一次或多次；優(yōu)選為C、 N、 O,任選用C、 O、 N、磷酸基、低碳烷基取代，任選用低碳烷基、OH、磷酸基一它們中的任一可以與R3結(jié)^歩取代；更優(yōu)選為C，用O取代，進(jìn)一步用C取代，任選與R3形成鍵，和
謹(jǐn)其中R3選自C、 S、 N、 O，任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)"烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選用C、 S、 N、 O、OH、苯基、胺(NH)、鹵素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基"(Cw)"烷基、雜芳基-(Cw)"烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基垸基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基一它們中的任一可以與R2結(jié)^步取代一次或多次；以及優(yōu)選為C、 N、 O、烷基、烯基、炔基，任選用C、 N、 O、 OH、磷酸基、鹵素~它們中的任一可以與R2結(jié)合~~^代；更優(yōu)選為(C1-Cx)~其中x是1至3的整數(shù)，任選用O、 二氯-苯基或嗎啉取代一次或多次，并且它們中的任一可以結(jié)合R2,和
-其中R4選自C、 S、 N、 0,任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(d4)-垸基、雜芳基-(C")-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸棊取代，任選用C、 S、 N、 O、OH、苯基、胺卿、鹵素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基"(Q4)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基進(jìn)一步取代一次或多次優(yōu)選為C、 N、 O，任選用C、 N、 O、 OH、低碳烷基、烯基、炔基、磷酸基取代，任選用O、 OH、苯基、聯(lián)苯基、嗎啉基和鹵素迸一步取代一次或多次；更優(yōu)選為C,任選用C、 0和/或聯(lián)苯基取代，任選用嗎啉進(jìn)一步取代。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包含通式(IV)的化合物的用途，其中R1是C、 O、N,住選用O、磷酸基、N、 C、低碳垸基、OH取代，任選用低碳烷基、OH或磷酸基進(jìn)一步取代，此時(shí)R2是C、 N、 O，任選用C、 O、 N、磷酸基、低碳烷基取代，任選用低碳烷基、OH、磷酸S~它們中的任一可以與R3結(jié)合——進(jìn)一步取代，此時(shí)R3是C、 N、 O、烷基、烯基、炔基，任選用C、 N、 O、 OH、磷酸基、鹵素取代，它們巾的任一可以與R2結(jié)合,此時(shí)R4是C、 N、 O,任選用C、 N、 O、 OH、低碳烷基、烯基、炔基、磷酸基取代，任選用O、 OH、苯基、聯(lián)苯基、嗎啉基和/或鹵素進(jìn)一步取代一次或多次。
最優(yōu)選地，本發(fā)明涉及包含通式av)的化合物用途，其中ri是c，用
O取代，進(jìn)一步用甲基取代，此時(shí)r2是C,用O取代，進(jìn)一步用C取代，任選與R3形成鍵，此時(shí)R3是(C1-Cx)并且其中x是從l至3的整數(shù)，住選用O、 二氯-苯基或嗎啉取代一次或多次，此時(shí)R4是C,任選用C、 O和/或聯(lián)苯基取代，任選用嗎啉進(jìn)一步取代?；衔锏膶?shí)例
與本發(fā)明特別相關(guān)的化合物的實(shí)例包括但不限于，經(jīng)典大麻素諸如(括弧中的名稱是可選名稱)8-9-THC (四氫大麻酚)、S-8-THC、 8-8-THC磷酸鹽、大麻酚(CBN)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚-型CBD、次大麻二酚(CBDV)、大麻環(huán)萜酚-型CBG、大麻瞎酚-型CBG、四氫化次大麻酚(THCV,THV)、四氫大麻酚和大麻鼢酸-型THC或CBN、異-四氫-大麻酚酸-型異-THC、 Camiabielsion-型CBE 、大麻環(huán)(Camiabicyclo) I-型CBL 、Cannabicitran-型CBT、 HU-308、 JWH隱133、 JWH-139、 JWH-051、 L-759633、L-759656、 HU-210((-)41-OH-S-8-四氫化大麻酚-二甲基庚基)、HU-211 (地塞米諾，7-羥基4-四氫大麻酚l,l-二甲基庚基)、去乙酰-L-諾龍醇(Desacetyl-L-nandrolol)、大麻隆和左南曲朵(Levonantradol);非經(jīng)典大麻素諸如CP-55940、 CP55244和CP47497;氨基烷基噴哚諸如R(+)WIN55212、 S(-)WIN-55213、 JWIWH5和l-768242;類花生酸類物質(zhì)/內(nèi)源性大麻素諸如:花生四烯酸乙醇胺(花生四烯?；掖及?arachidonyleft肌oi細(xì)ine)、 2-花生四烯酰甘油(2-AG, Noladin醚)、棕櫚酰乙醇胺、Virodhamine (O-花生四烯酰-乙醇胺)、棕櫚酰乙醇酰胺、油酰胺其他大麻素化合物諸如Arvanil、 Metanandamide、 ACEA、 ACPA、 BAY38-7271和04812。這些化合物的磷酸鹽衍生物與本發(fā)明尤其相關(guān)。
特別相關(guān)的化合物的實(shí)例是花生四烯酸乙醇胺(an皿damicte)、8"9-THC、 S-8-THC、大麻二酚、HU-210、 BAY 38-7271、 WIN 55,212和CP55940以及這些物質(zhì)的磷酸衍生物。
優(yōu)選的化合物
本發(fā)明的化合物除誘導(dǎo)低體溫之外，可以誘導(dǎo)次級(jí)效應(yīng)或具有其他特征。這些可能與化合物的大麻素性質(zhì)相關(guān)，并因此可能或多或少是期望的。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物不誘導(dǎo)任何不利的精神效應(yīng)(psychotropiceffects)。所述化合物此外可以具有止痛、抗驚厥、抗炎、抗焦慮、抗惡心、降低脈搏以及改變血壓的作用。在這些中，優(yōu)選地，化合物具有鎮(zhèn)痛作用。此外，本發(fā)明的化合物可以是親水性的或疏水性的。為便于根據(jù)本發(fā)明的化合物的給藥，優(yōu)選化合物是親水性的。優(yōu)選的化合物而且是代謝穩(wěn)定的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是能夠結(jié)合大麻素受體諸如CB1并因此誘導(dǎo)個(gè)體的低體溫至36"C到32"范圍內(nèi)的溫度的化合物，其中所述化合物是親水性的。
猜抗劑
本發(fā)明的目的是提供能夠消除誘導(dǎo)低體溫的化合物的作用的化合物。這些化合物在此被稱為拮抗劑，并且其通過阻斷本文所述的任意大麻素或類大麻素化合物與其受體結(jié)合的能力而發(fā)揮它們的拮抗作用。此類拮抗劑的目的是提供另外的安全機(jī)制，借此能夠阻止核心體溫的下降、穩(wěn)定個(gè)體的核心體溫和/或提高個(gè)體的核心體溫。
本發(fā)明的實(shí)施方式因此包括根據(jù)任意上述的化合物在制備用于對(duì)抗個(gè)體的低體溫誘導(dǎo)的藥物中的用途。
拮抗劑的實(shí)例包括但不限于利莫那班(Rimonab旭tXSR141716、Aco邁plk、 SR147778、 SR141716A、 SR144528、 CP-272,871、 NlDA-41020、LY320135、 AM251、 AM281、 AM630、 WIN56098和WIN54461。
長期以來大麻素和類大麻素化合物已經(jīng)被用于多種目的。本發(fā)明的目標(biāo)是提供這些化合物用于誘導(dǎo)低體溫的新用途，特別是用于誘導(dǎo)患有局部缺血或處于患有局部缺血風(fēng)險(xiǎn)下的個(gè)體的低體溫的用途。
藥物
通過任意在此所述的化合物進(jìn)行的低體溫誘導(dǎo)是通過制備、生產(chǎn)以及因此提供包括至少一種所述化合物的藥物或藥物組合物來實(shí)施。本發(fā)明的藥物因此用于個(gè)體的低體溫誘導(dǎo)，以治療和/或所述個(gè)體的局部缺血。藥物組合物
盡管對(duì)于本發(fā)明的化合物或鹽而言以原料化學(xué)品來施用是可能的，但是，優(yōu)選的是以藥物制劑的形式呈現(xiàn)它們。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供用于藥用應(yīng)用的藥物制劑，其包括如本文定義的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及用于其的藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的化合物可以以很多種口服劑型進(jìn)行配制。藥物組合物和劑型可以包括本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其結(jié)晶形態(tài)作為活性成分。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)也可以充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結(jié)合劑、防腐劑、濕潤劑、片劑崩解劑或包囊物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物可以被配制用于腸胃外施用(例如，通過注射，例如彈丸注射或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)裝注射器、小容量輸液器中，或者存在于在含有添加防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采用諸如在油或水媒介物中的懸浮液、溶液或乳劑之類的形式，例如在含水的聚乙二醇中的溶液。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)和可注射有機(jī)酯(例
如油酸乙酯)，并且可以含有配制劑(fomwlatory agents),諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？蛇x地，活性成分可以是粉劑形式，其在與合適的載體例如無菌、無熱原水一起使用之前，通過滅菌固體的無菌分離獲得，或者通過從用于組成的溶液中凍干獲得。
用于腸胃外制劑中的油包括石油、動(dòng)物油、植物油或合成油。用于此類制劑的油的具體實(shí)例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。用于腸胃外制劑的合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯是合適的脂肪酸酯的實(shí)例。
用于腸胃外制劑的合適的皂類包括脂肪酸堿金屬、銨和三乙醇胺鹽，以及合適的洗滌劑包括(a)陽離子洗滌劑，諸如二甲基二烷基鹵化銨(dimethyl dialkyl ammonium halides)和禽化烷基妣使鹽(alkyl pyridini鵬halides): (b)陰離子洗滌劑，諸如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽和磺酸烯烴酯，烷基硫酸鹽、硫酸烯烴酯、醚硫酸鹽和硫酸單甘油酯鹽，以及烷基磺基琥 珀酸鹽、烯烴磺基琥珀酸鹽、醚磺基琥珀酸鹽和磺基琥珀酸單甘油酯，(C) 非離子洗滌劑，諸如，脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙
烯共聚物，(d)兩性洗滌劑，諸如，烷基-p-氨基丙酸鹽和2-烷基-咪唑啉季 銨鹽，和(e)它們的混合物。
腸胃外制劑通常在溶液中含有大約0.5至約25wl5&的活性成分。可以 使用防腐劑和緩沖劑。為了最小化或消除在注射部位的刺激，此類組合物 可以含有一種或多種親水親油平衡值(HLB)為大約12至約17的非離子表 面活性劑。在此類制劑中的表面活性劑的量通常將在大約5至約15wf/o范 圍內(nèi)變化。合適的表面活性劑包括聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如失 水山梨糖醇單油酸酯，以及環(huán)氧乙垸與疏水堿的高分子量加合物，通過環(huán) 氧丙烷與丙二醇的縮合形成。腸胃外制劑可以在單位劑量或多劑量密封的 容器諸如安瓿和小瓶中提供，并且可以被貯存在冷凍干燥(凍干的)環(huán)境下， 僅需要?jiǎng)偤迷谑褂弥凹尤霟o菌液體賦形劑，例如注射用水。臨時(shí)注射溶 液和懸浮液可以從前述類型的無菌粉劑、顆粒和片劑制備。
藥學(xué)上可接受的鹽
本化合物的藥學(xué)上可接受的鹽一一在它們可以被制備時(shí)一_也意欲 被本發(fā)明覆蓋。這些鹽將是在其應(yīng)用于藥物用途時(shí)可接受的那些鹽。這意 味著，所述鹽將保留母體化合物的生物活性，并且所述鹽在其治療疾病的 應(yīng)用和用途中將不會(huì)具有不良的或有害的作用。
藥學(xué)上可接受的鹽以標(biāo)準(zhǔn)方式制各。如果母體化合物是堿，其用過量 的有機(jī)或無機(jī)酸在合適的溶劑中處理。如果母體化合物是酸，其用無機(jī)或 有機(jī)堿在合適的溶劑中處理。
本發(fā)明的化合物可以以有效量以其堿金屬或堿土金屬鹽的形式與藥 學(xué)上可接受的載體或賦形劑共同、同時(shí)或者一起施用，特別且優(yōu)選地以其 藥物組合物的形式施用，無論是通過口服、直腸還是通過腸胃外(包括皮下) 途徑。
藥學(xué)上可接受的鹽是指所述化合物的任何鹽。具體而言，其是指藥學(xué) 上可接受的酸加成鹽?；衔锏乃帉W(xué)上可接受的酸加成鹽包括來自無毒無機(jī)酸的鹽——所述無毒無機(jī)酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫 碘酸、氫氟酸、亞磷酸等，以及無毒有機(jī)酸衍生的鹽，所述無毒有機(jī)酸諸 如脂族一羧酸或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳 香酸、脂族和芳族磺酸等。此類鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、 亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏 磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙 酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸 二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲 基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、 苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。
邁
本發(fā)明的一方面關(guān)于藥物的pH。藥物的pH取決于給藥形式，因?yàn)樗?物的pH優(yōu)選適合所選擇的給藥途徑。本發(fā)明的實(shí)施方式包括組合物的pH 在pH5與pH9之間的藥物，諸如在？115.5與8.5之間，諸如在pH6與8 之間，諸如在pH 6.5與7.5之間。最優(yōu)選地，藥物的pH要依照給藥途徑 以及該藥物所施用的組織選擇。
適應(yīng)癥
本發(fā)明提供用于生產(chǎn)治療個(gè)體的局部缺血的藥物的化合物。局部缺血 可以由于各種環(huán)境而出現(xiàn)，因此治療由多種醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥引起的局部缺血是 本發(fā)明的目標(biāo)。
這些適應(yīng)癥包括但不限于心血管疾病，諸如心肌梗塞、急性冠狀動(dòng) 脈綜合癥、心跳停止、中風(fēng)、動(dòng)脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、動(dòng)脈硬化、心絞 痛、高血壓、高膽固醇血癥、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜回流和 心瓣膜狹窄，圍產(chǎn)期窒息和非圍產(chǎn)期窒息以及創(chuàng)傷性腦損傷。
靶標(biāo)溫度
藥物的鞀標(biāo)溫度是核心體溫，其可以在施用根據(jù)藥效、劑量等所開具 的根據(jù)本發(fā)明的藥物后達(dá)到。落在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種范圍和具體低溫核 心體溫等于如在低體溫部分所列舉的化合物本身可以誘導(dǎo)的溫度。
本發(fā)明的實(shí)施方式因此是能夠?qū)⒌腕w溫誘導(dǎo)在361C之下的藥物，諸如35.5"C之下，諸如35C之下，諸如34.51C之下，諸如34.01C,其位于36 'C至32t:之間的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在35"與331C之間。
給藥
在治療方法中，藥物輸送的主要途徑是靜脈內(nèi)的、經(jīng)口的和局部的， 如將在下面所述。也考慮其他藥物施用方法，諸如皮下注射或通過吸入， 其有效地將藥物輸送至靶標(biāo)部位或?qū)⑺幬镆胙髦小?br> 本發(fā)明的藥物制劑所施用的粘膜可以是將要施用生物活性物質(zhì)的個(gè) 體的任何粘膜，例如，在鼻、陰道、眼、嘴、生殖道、肺、胃腸道或直腸 的粘膜，優(yōu)選鼻、嘴或直腸的粘膜。
本發(fā)明的化合物可以被腸胃外施用，也就是通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、脊柱 內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)施用。腸胃外施用的皮下和肌 內(nèi)形式通常是優(yōu)選的。用于此類施用的合適劑型可以通過常規(guī)技術(shù)制備。 化合物也可以通過吸入來施用，即通過鼻內(nèi)和經(jīng)口吸入施用。用于此類施 用的合適劑型諸如氣溶膠制劑或計(jì)量劑量吸入劑可以通過常規(guī)技術(shù)來制
備o
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以與至少一種其他化合物一起施用?；衔锟?以以單獨(dú)的制劑或者組合在單位劑量形式中被同時(shí)施用，或者被順序施 用。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式是通過注射、栓劑、口服、舌下片或噴霧、皮 膚給藥或吸入來施用的藥物。更優(yōu)選地，施用形式是通過注射，其中該注 射是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、彈丸或連續(xù)施用。
先前已經(jīng)顯示，通過靜脈內(nèi)途徑的大麻素施用產(chǎn)生比通過腹膜內(nèi)途徑 更大的降溫反應(yīng)[41。因此，包括用于誘導(dǎo)患局部缺血的個(gè)體低體溫的、 根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物的最優(yōu)選方式是通過靜脈注射。
述
可以得益于如本文所述藥物的施用的個(gè)體可以是患有局部缺血或處 于患局部缺血風(fēng)險(xiǎn)下的個(gè)體。如果所述個(gè)體處于患局部缺血的風(fēng)險(xiǎn)下，藥 物的優(yōu)選給藥形式可以是栓劑、口服或吸入。優(yōu)選地，所述個(gè)體是患局部缺血的個(gè)體。對(duì)于患局部缺血的個(gè)體而言，優(yōu)選的給藥形式是注射，諸如 靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射。
個(gè)體可以是人類，男性或女性，嬰兒或老年人。在個(gè)體中待被治療或 預(yù)防的局部缺血病癥可以與個(gè)體的年齡、個(gè)體的一般健康以及個(gè)體是否具 有患疾病或病癥——其可以或巳經(jīng)在個(gè)體中誘導(dǎo)局部缺血病癥——的既 往史有關(guān)。
亂
根據(jù)本發(fā)明的化合物的劑量取決于所述的化合物；然而，化合物的量 也與藥物的藥物組成、藥物的任何第二化合物或者藥物的任何第二活性成
分密切相關(guān)。
對(duì)于在此所公開的化合物的所有應(yīng)用方法，日口服給藥方案將優(yōu)選為 從大約0.01至約80 mg/kg總體重。日腸胃外給藥方案將是從大約0.001至 約80加g/kg總體重。
對(duì)于在此所公開的化合物的所有應(yīng)用方法，日口服給藥方案將優(yōu)選為 從大約0.01至約80邁g/kg總體重。日腸胃外給藥方案將是從大約0.01至 約2,400 mg/kg總體重，優(yōu)逸地，根據(jù)本發(fā)明的藥物的劑量在10將至 10mg/kg總體重之間，諸如IOO Mg至lmg/kg總體重之間，這取決于所選 擇的大麻素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大麻素針對(duì)大麻素受體的效力和親和性以及針對(duì) 分子量而變。
對(duì)于一種本發(fā)明的化合物~~HU-210，給藥方案將在2與1000 pg/kg 總體重之間，諸如在4與卯0 t^kg總體重之間，諸如在6與800 jig/kg 總體重之間，諸如在8與700 jig/kg總體重之間，諸如在10與600 pg/kg 總體重之間。優(yōu)選地，給藥方案將在15與500iig/kg總體重之間，更優(yōu)選 在20與400略/kg總體重之間。更優(yōu)選地，至少40 jig/kg總體重，諸如至 少50 pg/kg總體重，諸如至少60 jig/kg總體重，諸如至少70 ng/kg總體重， 諸如至少80 jig/kg總體重，諸如至少100賜&g總體重。所述的劑量將是 如本文所定義的用于誘導(dǎo)低體溫的劑量。該劑量可以在給定的一段時(shí)間內(nèi) 以一個(gè)大丸劑一次施用或者被分成兩個(gè)或多個(gè)劑量施用。另外，低體溫效 應(yīng)可以通過在第一劑量后數(shù)小時(shí)施用一個(gè)或多個(gè)劑量來維持，諸如其后至少6小時(shí)，或諸如其后至少12小時(shí)。此類附加劑量可以具有與第一劑量 相同的量，或者可以具有最多為第一劑量的二分之一或四分之一的量。
對(duì)于木發(fā)明中的另一化合物~~§"8-THC磷酸鹽，給藥方案將在0.25 與600mg/kg總體重之間，諸如在0,5與500mg/kg總體重之間，1與400 mg/kg總體重之間，2與300 mg/kg總體重之間，3與200 mg/kg總體重之 間。優(yōu)選地，給藥方案將在4與150 mg/kg總體重之間，更優(yōu)選在5與100 mg/kg總體重之間。更優(yōu)選地，至少20邁g/kg總體重，諸如至少30mg/kg 總體重，諸如至少40 mg/kg總體重，諸如至少50 mg/kg總體重，諸如至 少60 mg/kg總體重，諸如至少100 mg/kg總體重。所述的劑量將是如本文 所定義的用于誘導(dǎo)低體溫的劑量。該劑量可以在給定的一段時(shí)間內(nèi)以一個(gè) 大丸劑一次施用或者被分成兩個(gè)或多個(gè)劑量施用。另外，低體溫效應(yīng)可以 通過在第一劑量后數(shù)小時(shí)施用一個(gè)或多個(gè)劑量來維持，諸如其后至少6小 時(shí)，或諸如其后至少12小時(shí)。此類附加劑量可以具有與第一劑量相同的 量，或者可以具有最多為第一劑量的二分之一或四分之一的量。
對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的任何其他大麻素受體激動(dòng)劑化合物，精確的劑量可 以基于實(shí)施例5中所述的豬研究模型來計(jì)算。
如本文所用的術(shù)語"單位劑量形式"是指適合作為人和動(dòng)物個(gè)體的單 —?jiǎng)┝康奈锢矸蛛x的單位，每單位含有單獨(dú)的或與其他物質(zhì)組合的預(yù)定量 的化合物，其量以足以產(chǎn)生期望的效果來計(jì)算，并結(jié)合藥學(xué)上可接受的稀 釋劑、載體或賦形劑。本發(fā)明單位劑量形式的規(guī)格取決于所采用的具體化 合物或多種化合物和要實(shí)現(xiàn)的效果以及與宿主中各化合物相關(guān)的藥效動(dòng) 力學(xué)。所施用的劑量應(yīng)當(dāng)是"有效量"或者在個(gè)體患者中達(dá)到"有效水平" 所需的量。
因?yàn)?有效水平(effective level)"被用作給藥的優(yōu)選終點(diǎn)，因此實(shí)際 的劑量和方案可以變化，這取決于個(gè)體之間藥物動(dòng)力學(xué)差異、藥物分布和 代謝作用。"有效水平"例如可以被定義為例如對(duì)應(yīng)于根據(jù)本發(fā)明的一種 或多種化合物濃度的在個(gè)體中期望的血液或組織水平。此外，有效水平取 決于局部缺血病癥的嚴(yán)重度，諸如經(jīng)歷低氧或缺氧的組織總量、局部缺血 病癥的持續(xù)時(shí)間，無論其是個(gè)體的首次或隨后的局部缺血發(fā)作等等。劑量方案以及治療時(shí)間
根據(jù)化合物/藥物的效力、要達(dá)到的靶標(biāo)溫度、化合物作用的速度、化 合物的代謝穩(wěn)定性、治療的持續(xù)時(shí)間和藥物被給予的最佳頻率，藥物可以 以任何合適的劑量方案施用。
提供以30分鐘至24小時(shí)間隔施用的藥物在本發(fā)明的范閨內(nèi)，諸如1 至23小時(shí)、2至22小時(shí)、3至20小時(shí)、4至18小時(shí)、5至16小時(shí)、6至 14小時(shí)、7至12小時(shí)或8至10小時(shí)的間隔。優(yōu)選地，以1至6小時(shí)的間 隔給藥，諸如2至5小時(shí)，3至4小時(shí)。
最佳給藥間隔取決于低體溫治療的持續(xù)時(shí)間。治療的持續(xù)時(shí)間取決于 局部缺血病癥的嚴(yán)重度以及其他因素。提供誘導(dǎo)低體溫的藥物在本發(fā)明的 范圍內(nèi)，其中治療的持續(xù)時(shí)間是6至72小時(shí)，諸如7至69小時(shí)，諸如8 至66小時(shí)、9至63小時(shí)、10至60小時(shí)、11至57小時(shí)、12至54小時(shí)、 13至51小時(shí)、14至48小時(shí)、15至45小時(shí)、16至42小時(shí)、17至39小 時(shí)、18至36小時(shí)、1至35小時(shí)、20至32小時(shí)、21至29小時(shí)、22至26 小時(shí)、23至25小時(shí)。優(yōu)選地，治療的持續(xù)時(shí)間是在6與48小時(shí)之間，更 優(yōu)選在6與24小時(shí)之間。
多化合物藥物
本發(fā)明的目標(biāo)是提供能夠在個(gè)體中誘導(dǎo)低體溫的化合物。低體溫的誘 導(dǎo)取決于化合物的特征_一并且這些特征可以是達(dá)到不同的靶標(biāo)溫度或 不同的靶標(biāo)溫度范圍，達(dá)到靶標(biāo)溫度和各種速度，活性化合物的壽命等。 因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供包括如本文所述的一種以上化合物，諸如至少 兩種、至少三種或至少四種化合物的藥物。
所述藥物因此可以包括本發(fā)明的化合物，其中至少一種化合物迅速誘 導(dǎo)低體溫，或可選地其中至少一種化合物慢速誘導(dǎo)低體溫。在本發(fā)明的上 下文中，迅速是指在數(shù)小時(shí)內(nèi)，諸如在2小時(shí)內(nèi)，諸如在l小時(shí)內(nèi)，而慢 速是指數(shù)小時(shí)之后。
第二活性成分
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是包括如本文所述的化合物以及進(jìn)一步包括 第二活性成分的藥物組合物。第二活性成分可以增加本發(fā)明化合物的低體溫效應(yīng)，或者可以具有可選的醫(yī)療作用，諸如誘導(dǎo)疼痛緩解或血管舒張。
第二活性成分因此可以選自非限定性組辣椒素、神經(jīng)降壓肽、鎮(zhèn)痛 藥、阿片樣物質(zhì)、GABAs和腎上腺素能拮抗劑。
這些的實(shí)例包括但不限于辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬燏基酰銜 和神經(jīng)降壓肽類似物KK13和KK14。
組分試劑盒
本發(fā)明的另一實(shí)施方式包括組分試劑盒，其中所述試劑盒包括至少一 種根據(jù)上述的化合物、用于施用所述化合物的工具以及如何施用的說明 書。包括多劑量的相同組合物或者幾種不同的組合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，組分試劑盒進(jìn)一步包括第二活性成分。
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實(shí)麄例
實(shí)施例1 -心跳停止
一位57歲的女性在無征兆虛脫(coU鄰sed)之后21分鐘被送入醫(yī)院。 急診室的醫(yī)務(wù)人員預(yù)先待命。在急診室對(duì)患者進(jìn)行了評(píng)價(jià)，在那里主治醫(yī) 師決定患者應(yīng)當(dāng)立刻接受低體溫治療，以最小化對(duì)腦和其他組織造成損傷 的風(fēng)險(xiǎn)。給予靜脈彈丸注射HU-210 (例如100微克/kg體重咸5-8-THC磷 酸鹽給藥(例如40 mg/kg體重)。
低體溫治療的目的是降低患者的核心體溫至32-34攝氏度,保持12至 24小時(shí)(目前美國心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association)建議)。取決于個(gè) 體對(duì)藥物治療的反應(yīng)，可能需耍14次附加的靜脈彈丸注射(HU-210:附加 注射20-100 jig/kg體重；S-8-THC磷酸鹽附加注射840 mg/kg體重)。附 加的彈丸注射可以在首次彈丸注射起6-12小時(shí)后給予。
在醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行的治療和檢查不受施用低體溫誘導(dǎo)藥物的影響。不中 斷地迸行這些治療和檢査。
實(shí)施例2 -圍產(chǎn)期窒息
因臍帶纏繞其頸部， 一嬰兒在分娩過程中患腦缺血。分娩之后10分 鐘的APGAR評(píng)分為6。兒科醫(yī)生決定患者應(yīng)當(dāng)立刻接受低體溫治療，以最小化對(duì)腦和其他組織造成損傷的風(fēng)險(xiǎn)。給予靜脈彈丸注射HU-210 (例如 100微克/kg體重)或S-8-THC磷酸鹽(例如40mg/kg體重)。附加的彈丸注 射可以在首次彈丸注射起6-12小時(shí)后給予。
低體溫治療的目的是降低患者的核心體溫至32-34攝氏度，保持12至 24小時(shí)(目前美國心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association)建議)。取決于個(gè) 體對(duì)藥物治療的反應(yīng)，可能需要14次附加的靜脈彈丸注射(HU-210:附加 注射20-100 jig/kg體重；8"8-THC磷酸鹽附加注射840 mg/kg體重)。附 加的彈丸注射可以在首次彈丸注射起6-12小時(shí)后給予。
在醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行的治療和檢査不受施用低體溫誘導(dǎo)藥物的影響。不中 斷進(jìn)行這些治療和檢査。
實(shí)施例3-中風(fēng)
一位72歲的患者在散步時(shí)整個(gè)身體右側(cè)出現(xiàn)麻木和虛弱之后1小時(shí) 30分鐘時(shí)被送至醫(yī)院。在神經(jīng)科對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，主治醫(yī)師懷疑中風(fēng)，并 決定患者應(yīng)當(dāng)里立刻接受低體溫治療，以減輕對(duì)腦的損傷。給予靜脈彈丸 注射HU-210 (例如100微克/kg體重)或S各THC磷酸鹽(例如恥mg/kg 體重)。
低體溫治療的目的是降低患者的核心體溫至32-34攝氏度,保持12至 24小時(shí)(目前美國心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Assoeiation)建議)。取決于個(gè) 體對(duì)藥物治療的反應(yīng)，可能需要14次附加的靜脈彈丸注射(HU-210:附加 注射20-100 ng/kg體重；8-8-THC磷酸鹽附加注射840 mg/kg體重)。附 加的彈丸注射可以在首次彈丸注射起6-12小時(shí)后給予。
在醫(yī)院同時(shí)迸行的治療和檢查不受施用低體溫誘導(dǎo)藥物的影響。不中 斷進(jìn)行這些治療和檢査。
實(shí)施例4-心肌梗塞
一位48歲的男性在經(jīng)歷突發(fā)性嚴(yán)重胸痛、呼吸急促以及非常難受的 心悸之后35分鐘被送至醫(yī)院。急診室的醫(yī)務(wù)人員預(yù)先警覺。對(duì)患者進(jìn)行 了評(píng)價(jià)，主治心臟病專家決定患者應(yīng)當(dāng)立刻接受低體溫治療，以減輕對(duì)心 臟和其他組織的損傷。給予靜脈彈丸注射HU-210(例如100微:^/kg體重) 或8-8-THC磷酸鹽(例如40 mg/kg體重)。低體溫治療的目的是降低患者的核心體溫至32-34攝氏度，保持12至 24小時(shí)(目前美國心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association)建議)。取決于個(gè) 體對(duì)藥物治療的反應(yīng)，可能需要14次附加的靜脈彈丸注射(HU-210:附加 注射20-100 pg/kg體重；S-8-THC磷酸鹽附加注射8-40邁g/kg體重)。附 加的彈丸注射可以在首次彈丸注射起6-12小時(shí)后給予。
在醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行的治療和檢査不受施用低體溫誘導(dǎo)藥物的影響。不中 斷進(jìn)行這些治療和檢查。
實(shí)施例5 -豬研究模型
為了評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明的大麻素受體激動(dòng)劑化合物的有效低體溫劑量， 可以在豬研究模型中對(duì)該化合物迸行測試。使用豬模型是因?yàn)樨i的體重與 人的體重相當(dāng)。在豬模型中測試的化合物的功效可以與在相同豬研究模型 中測試的HU-210或8-8-THC磷酸鹽的功效相關(guān)聯(lián)。
可以被檢査的單獨(dú)大麻素可以是選擇性CB1激動(dòng)劑、混合CB1和CB2 激動(dòng)劑或被本發(fā)明覆蓋的任何其他組合。 研究對(duì)象
在體重為70-卯千克的"丹麥長白(dansklandrace)"豬上進(jìn)評(píng)價(jià)行。 豬未給予鎮(zhèn)靜劑它們一天被喂食兩次并且使它們經(jīng)歷由12小時(shí)見光 然后12小時(shí)黑暗組成的晝夜循環(huán)。
藥物施用
所研究的大麻素以彈丸注射靜脈內(nèi)施用，并可以由單次注射組成，可 選地在最初注射24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行24次重復(fù)注射。
通常,對(duì)產(chǎn)生不同程度的低溫反應(yīng)的4個(gè)不同劑量加上載體進(jìn)行測試。
低體溫效應(yīng)
所評(píng)價(jià)的主要效應(yīng)是低體溫。利用溫度探針測量溫度，在研究開始之 前兩周該溫度探針被外科手術(shù)放置在股動(dòng)脈中。探針與遙測設(shè)備相連(例 如，來自Data Sciences Iiiteniational的植入的遙測計(jì))，確保需要的數(shù)據(jù)讀 取。
從藥物給予之前1小時(shí)到藥物給予之后12小時(shí),每15分鐘測量體溫,以及隨后直到藥物給予之后24小時(shí)每30分鐘測量體溫。溫度測量將通過 固定的股動(dòng)脈溫度探針(遙測術(shù))進(jìn)行。
記錄每種大麻素的最低溫度以及每一測量點(diǎn)處的溫度圖。
其他作用
從藥物給予之前1小時(shí)到藥物給予之后12小時(shí)，每15分鐘記錄血壓、 心率和ECG，以及隨后直到藥物給予之后24小時(shí)，每30分鐘記錄血壓、 心率和ECG。參考文獻(xiàn) Coimbra C， Wieloch T: Moderate hypothermia mitigates neuronal damage
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權(quán)利要求
1. 用于誘導(dǎo)人類低體溫的大麻素受體激動(dòng)劑化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中所述化合物 是下面通式的大麻素.-其中R1、 R2、 R3和R4單獨(dú)為化學(xué)部分或化學(xué)鍵。
3. 如權(quán)利要求2中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R1選自 組C、 S、 N、 0,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、 炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、 雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)"烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷 基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或磷酸基取代，任選進(jìn)一步用C、 S、 N、 O、 OH、 苯基、胺卿、齒素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、 芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、卣素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基取 代一次或多次；以及R1優(yōu)選為C、 O、 N,任選用O、 OH、烷基、烯基、 炔基或磷酸基取代，任選進(jìn)一步用甲基、烷基或磷酸基取代以及R1更 優(yōu)選為C，仟逸用H、 OH、 OCH3或磷酸基取代。
4. 如權(quán)利要求2中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R2選自 組C、 S、 N、 O,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、 炔基取代，它們中的任一個(gè)可以是或可以不是支化的或者包含取代基諸如 磷酸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲基、二甲基，或者可以用下述基 團(tuán)進(jìn)一步取代一次或多次C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔 基、磺酰基，它們中的任一個(gè)可以是或可以不是支化的或者包含取代基諸如氫、烷基、烯基、炔基、氟化物、磷酸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、二甲基、苯基；以及R2優(yōu)選為C,其被C、 O、 P、 H、 OH、 OS02、磷酸基、烷基、燔基、炔基諸如(CrCx)、苯基取代，它們中的任一個(gè)可以被 甲基、二甲基、磺酰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、氟化物、苯基、磷 酸基取代；R2更優(yōu)選為C,其被C、 O、 OS02、烷基諸如(CrCu)取代， 它們屮的任一個(gè)可以進(jìn)一步用甲基、二甲基、烷基諸如(d-Cx)、苯基、磷 酸基取代或進(jìn)一步由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基取代，其中X是1至 20的整數(shù)。
5.如權(quán)利要求2中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R3選 自組C、 S、 N、 O,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、 炔基、苯基、芐基胺(NH)、卣素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、 雜芳基、芳基-(Cw)"烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷 基烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選進(jìn)一歩用C、 S、 N、 O、 OH、甲基、 苯基、二雜環(huán)、胺卿、卣素、取代的低碳烷基、芳基、低級(jí)醇、雜環(huán)基、 雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-垸基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷 基烷基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基 或硝基取代一次或多次；R3優(yōu)選為C、 O、 N、 S,其任選用O、 OH、烷 基、烯基、炔基或磷酸基取代，任選進(jìn)一步用甲基、二雜環(huán)、低級(jí)醇、烷 基或磷酸基取代一次或多次；R3更優(yōu)選為C，其可以被C、 O、 N、 OH、 磷酸基取代，它們中的任一個(gè)可以用C、乙基、甲基、磷酸基、二雜環(huán)、 低級(jí)醇、烷基諸如(CrC2)~~^中當(dāng)R4是C時(shí)G與R4結(jié)合~~il代一 次或多次，任選進(jìn)一步由甲基、二甲基或磷酸基取代。
6.如權(quán)利要求2中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R4選自 組C、 H、 S、 N、 O,其任翻C、 H、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、 烯基、炔基、苯基、聯(lián)苯基、芐基、胺卿、卣素、取代的低碳烷基、芳 基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選進(jìn)一步用下述基 團(tuán)取代一次或多次C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺(NH)、鹵素、取代的低 碳烷基烷基諸如(CrCx),它們中的任一個(gè)可以進(jìn)一步用甲基、二甲基、烷基諸如(C^x)、苯基、磷酸基取代或者進(jìn)一步由氟化物、磷酸基、甲基、 二甲基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基"CCw)-垸基、雜芳基-(Cw)-烷基、 雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基垸基、二環(huán)烷基、三環(huán)烷基、環(huán)熾基、烷氧基、 羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基、(醇)取代；以及R4優(yōu)選為C、 H、 N、 O，其任選被烷基、烯基、炔基、醇、苯基、聯(lián)苯基、二環(huán)烷基、 三環(huán)烷基、環(huán)烯基取代，它們中的任一個(gè)可以與R1或R3結(jié)合形成環(huán)，任 選進(jìn)一步用一個(gè)或多個(gè)烷基、烯基、炔基、OH取代；以及R4更優(yōu)選為C、 H、 (Cl-Cy)、 二環(huán)烷基或三環(huán)烷基、環(huán)烯基，它們中的任意C可以與Rl 或R3結(jié)合形成環(huán)，以及任選用甲基、二甲基、苯基、聯(lián)苯基取代，任選 進(jìn)一步用烷基和/或OH取代，并且其中X是1至15的整數(shù)，以及y是1 至8的整數(shù)。
7. 如權(quán)利要求2中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R1如權(quán) 利要求5中所定義是C、 O、 N,其任選用O、 OH、烷基、烯基、炔基或 磷酸基取代，任選進(jìn)一歩用甲基、烷基或磷酸基取代，此時(shí)R2如在權(quán)利 要求6中所定義是C，其用下述基團(tuán)取代C、 O、 P、 H、 OH、 OS02、 磷酸基、烷基、烯基、炔基諸如(C1《X)、苯基，它們中的任一個(gè)可以用 甲基、 一.甲基、磺?；?、雜環(huán)烷基、氟化物、苯基或磷酸基取代，此時(shí)R3 如權(quán)利要求7所定義是C、 O、 N、 S，任選用O、 OH、烷基、烯基、炔基 或磷酸基取代，任選進(jìn)一步用甲基、二雜環(huán)、低級(jí)醇、烷基或磷酸基取代 —次或多次，此時(shí)R4如權(quán)利要求8所定義是C、 H、 N、 0,任選用垸基、 烯基、炔基、醇、苯基、聯(lián)苯基、二環(huán)烷基、三環(huán)烷基、環(huán)烯基取代，它 們中的任意一個(gè)可以與R1或R3結(jié)合形成環(huán)，任逸用一個(gè)或多個(gè)烷基、烯 基、炔基或OH進(jìn)一步取代。
8. 如權(quán)利要求2中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中Rl如權(quán) 利要求5所定義是C,任選用H、 OH、 OCH3或磷酸基取代，此時(shí)R2如 權(quán)利要求6所定義是C，被C、 O、 OS02、烷基諸如(C3-Cu)取代，它們中 的任一個(gè)可以進(jìn)一步用甲基、二甲基、烷基諸如(d-Cx)、苯基、磷酸基取 代或者進(jìn)一步由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基取代，此時(shí)R3如權(quán)利要 求7所定義是C，其可以用下述基團(tuán)取代C、 O,、 N、 OH、磷酸基，它們中的任一可以用C、乙基、磷酸基、垸基諸如(CrC2)取代，其中當(dāng)R4 是C時(shí)C2與R4結(jié)合，R3任選進(jìn)一步用甲基、二甲基或磷酸基取代，此 時(shí)R4如權(quán)利要求8所定義是C、 (Cl-C8),它們中的任意C可以與R3結(jié) 合，以及任選用甲基、二甲基、苯基、聯(lián)苯基取代，任 —步用醇取代， 其中X是1至15的整數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中所述化合物 是下面通式的大麻素其中R1、 R2、 R3、 R4和R5單獨(dú)為化學(xué)部分或化學(xué)鍵。
10.如在權(quán)利要求9中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中Rl 選自組C、 S、 N、 O，其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯 基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳垸基、芳基、雜環(huán)烷 基、雜芳基、芳基-(d》-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-垸基、 環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選與臨近R5的環(huán)中的C 結(jié)合，進(jìn)—步任選用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、磷酸基、胺,)、鹵素、 甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳 基"(QA烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧 基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基氨基或硝基取代一歡或多次以及R1 優(yōu)選為C、 O、 N,其任糊O、 OH、烷基、烯基、炔基或磷酸魏代， 任選進(jìn)一歩用烷基或磷酸基取代以及更優(yōu)選為C,其任選用H、 O、 OH、 OCH3或磷酸基取代一次或多次。
11.如在權(quán)利要求9中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R2 選自組C、 S、 N、 O，其任選用下述基團(tuán)取代C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、炔基，它們中的任一個(gè)可以是或可以不是支化的或者包 含取代基諸如磷酸基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、甲基、二甲基，或者可以用下述基團(tuán)進(jìn)一步取代C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、垸基、烯基、 炔基、磺?；?，它們中的任一個(gè)可以是或可以不是支化的或者包含取代基 諸如氫、烷基、烯基、炔基、氟化物、磷酸基雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯 基、二甲基、苯基；R2優(yōu)選為C，其被C、 O、 P、 H、 OH、 OS02、磷酸 基、烷基、烯基、炔基諸如(CrCx)、苯基取代，它們中的[個(gè)可以被 甲基、二甲基、磺?；?、雜環(huán)烷基、氟化物、苯基、磷酸基取代；更優(yōu)選 為C,其被C、 O、 OS02、烷基諸如(CrCu)取代，它們中的任一個(gè)可以 進(jìn)一步用甲基、二甲基、烷基諸如(CrCx)、苯基、磷酸基取代或由氟化物、 磷酸基、甲基、二甲基進(jìn)一步取代，其中X是1至15的整數(shù)。
12. 如在權(quán)利要求9中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R3 選自組C、 S、 N、 0,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯 基、炔基、苯基、芐基、胺,、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基-(Cw)"烷基、雜芳基-(C一-烷基、雜環(huán)基-(C")-烷基、 環(huán)垸基烷基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選進(jìn)一步用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺卿、卣素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(C!4)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)垸基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)燔基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或 硝基——它們中的任一可以與R4連接——取代一次或多次;R3優(yōu)選為C、 O、 N、 OH、磷酸基，任選用垸基、OH、磷酸S~它們中的任一個(gè)可以 與R4連^^一取代一次或多次；更優(yōu)選為O、 OH、 NH,其任選與R4連 接而形成環(huán)。
13. 如在權(quán)利要求9中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R4 選自組C、 S、 N、 O,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氛、烷基、烯 基、炔基、苯基、芐基、胺卿、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷 基、雜芳基、芳基-(Cw)"烷基、雜芳基-(C")"烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、 環(huán)烷基烷基、環(huán)垸基、環(huán)烯基、磷酸基取代，進(jìn)一步任選用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺卿、離素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或 硝基_它們中的任一個(gè)可以與R3連接——取代一次或多次優(yōu)選為C、 N、 O、 P、 OH、取代的低碳烷基、烯基、炔基、苯基任選用OH、甲基、 二甲基_它們中的任一可以與R3連^~~取代；更優(yōu)選為C,其任選 與R3連接并任選用甲基、二甲基或亞甲基(methyn)取代。
14. 如在權(quán)利要求9中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R5 選自C、 S、 N、 0,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯基、 塊基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷基、 雜芳基、芳基-(CM)-烷基、雜芳基"(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷 基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選與Rl結(jié)合，進(jìn)一步任選用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺,、離素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、 雜環(huán)基、雜芳基、芳基-(CW)-烷基、雜芳基"CCw)"垸基、雜環(huán)基-(C")-烷 基、環(huán)烷基垸基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰 基、氨基、磷酸基或硝基取代一次或多次；優(yōu)選為C、 N、 0,任選用C、 O、 CffiOH、甲基、二甲基烷基、烯基、炔基、苯基、磷酸基取代；以 及更優(yōu)選為C、 CO，任選用C、甲基、亞甲基(CH2)取代，任選用CH20H 取代。
15. 如在權(quán)利要求9中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中Rl 如權(quán)利要求12所定義是C、 O、 N,其任選用O、 OH、烷基、烯基、炔基 或磷酸基取代，進(jìn)一步任選用烷基或磷酸基取代，此時(shí)R2如權(quán)利要求13 所定義是用下述基團(tuán)取代的C: C、 O、 P、 H、 OH、 OS02、磷酸基、烷 基、烯基、炔基諸如(C1《X)、苯基，它們中的任一個(gè)可以用甲基、二甲 基、磺酰基、雜環(huán)烷基、氟化物、苯基或磷酸基取代，此時(shí)R3如權(quán)利要 求14所定義是C、 O、 N、 OH、磷酸基，其任選用烷基、OH、磷酸 ~ ^它們中的任一個(gè)可以與R4連接而形成環(huán)——取代一次或多次，此時(shí)R4 如權(quán)利要求15所定義是C、 N、 O、 P、 OH、取代的低碳垸基、烯基、炔 基苯基，任選用OH、甲基和域二甲S~它們中的任一個(gè)可以與R3 連接——取代一次或多次，此時(shí)R5如權(quán)利要求16所定義是C、 N、 O，其任選用C、 O、 CH20H、甲基、二甲基烷基、烯基、炔基、苯基或磷 酸基取代。
16. 如在權(quán)利耍求9中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中Rl 如權(quán)利要求11所定義優(yōu)選是C，任選用H、 OH、 OCH3或磷酸基取代，此 時(shí)R2如權(quán)利要求12所定義優(yōu)選是用下述基團(tuán)取代的C: C、 O、 OS02、 烷基諸如(CrQ)，它們中的任一個(gè)可以進(jìn)一步用甲基、二甲基、烷基諸如(CrCx)、苯基、磷酸基取代或者由氟化物、磷酸基、甲基、二甲基進(jìn)一歩 取代，此時(shí)R3如權(quán)利要求13所定義優(yōu)選是O、 OH、 NH，其任選與R4 連接，此時(shí)R4如權(quán)利要求14所定義優(yōu)選是C，其任選與R3連接并任選 用甲基、二甲基或亞甲基(me也yn〉取代，此時(shí)R5優(yōu)選是C、 CO,任選用C、甲基、亞甲基(CH2)取代，任選用CH20H取代，其中x是1到15缺救脅 的整數(shù)。
17. 如權(quán)利要求1中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中所述化合物具有下面的通式m——R2其中，Rl是飽和或不飽和的(C1-Cx)，并任選用低碳烷基、烯基、炔 基、O、 OH、 N取代一次或多次，此時(shí)R2是任選用低碳烷基、烯基、炔 基、苯基、OH 、 NH2、環(huán)烷烴、甲基或OCH3取代一次或多次的C、 N、 O、 NH2，其中x是從1到30的整數(shù)。
18. 如權(quán)利要求1中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中所述化合物具有下時(shí)的通式 Rl——R2其中，Rl優(yōu)選是飽和或不飽和的(Q-Cx),以及任選用甲基、二甲基、 O或N取代，此時(shí)R2是任選用C、 CH20H、 CH(CH2)2(環(huán)丙烷)取代、進(jìn) 一歩任選用CH20H、 CH2C1取代一次或多次的N、 O、 NH2，其中x是 從1到21的整數(shù)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其 中所述化合物是下面通式的氨基烷基吲哚<formula>formula see original document page 9</formula>其中R1、 R2、 R3和R4獨(dú)立為化學(xué)部分或化學(xué)鍵。
20. 如在權(quán)利要求19中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中Rl 選自組C、 S、 N、 0,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯 基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)垸 基、雜芳基、芳基^Cw)"烷基、雜芳基-(cm)-烷基、雜環(huán)基-(C")"烷基、 環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，進(jìn)一步任選用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺卿、齒素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)"烷基、雜環(huán)基-(Cw)"烷基、環(huán)烷基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧棊、縫、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或 硝基取代一次或多次；優(yōu)選為C、 O、 N,任選用O、磷酸基、N、 C、低 碳烷基、OH取代，進(jìn)一步任選用低碳烷基、OH、磷酸基取代；以及更優(yōu) 選為C,用O取代，進(jìn)一步用甲基取代。
21. 如在權(quán)利要求19中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R2 選自組C、 S、 N、 0,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯 基、炔基、苯基、芐基、胺,、鹵素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷暴、榮芳基、方暴歸(Ci4)"玩蕃、紫芳基-(Cm)-玩港、紫外港-(Ll4)-玩港、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選進(jìn)一步用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺卿、齒素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)"烷基、環(huán)烷基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、卣素、三氟甲基、氰基、氨基或硝基~~^們中的任一個(gè)可以與R3結(jié)合_取代一次或多次優(yōu)選為C、 N、 O，任選用C、 O、 N、磷酸基、低碳烷基取代，任選進(jìn)一步用低碳烷基、OH、磷酸基~它們中的任一個(gè)可以與R3結(jié)^~~^代更優(yōu)選為 C，用O取代，進(jìn)一步用C取代，任選與R3形成鍵。
22. 如在權(quán)利要求19中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R3 選自組C、 S、 N、 O，其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯 基、炔基、苯基、芐基、胺(NH)、卣素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷 基、雜芳基、芳基-(Ci4)-烷基、雜芳甚-(Cw)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、 環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選進(jìn)一步用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺,、齒素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)"烷基、雜環(huán)基-(Cw)"烷基、環(huán)烷基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或 硝基一它們中的任一可以與R2結(jié)^~取代一次或多次；以及R3優(yōu)選 為C、 N、 O、烷基、烯基、炔基，其任選用C、 N、 O、 OH、磷酸基、鹵 素——^^們中的任一可以與R2結(jié)合~K代；更優(yōu)選為(C1-Cx)—~其中 x是1至3的整數(shù)，任選用O、 二氯-苯基或嗎啉取代一次或多次，并且它 們中的任一個(gè)可以結(jié)合R2。
23. 如在權(quán)利要求19中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中R4 選自組C、 S、 N、 O,其任選用C、 S、 N、 O、 P、 OH、氫、烷基、烯 基、炔基、苯基、芐基、胺卿、齒素、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)烷 基、雜芳基、芳基-(Cw)-烷基、雜芳基-(Cw)"烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、 環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、磷酸基取代，任選進(jìn)一步用C、 S、 N、 O、 OH、苯基、胺卿、卣素、甲基、取代的低碳烷基、芳基、雜環(huán)基、雜 芳基、芳基-(Cm)-綜基、雜芳基"(d4)-烷基、雜環(huán)基-(Cw)-烷基、環(huán)烷基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、羧基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基或 硝基取代一次或多次；R4優(yōu)選為C、 N、 O,其任選用C、 N、 O、 OH、 低碳烷基、烯基、炔基、磷酸基取代，任選進(jìn)一步用O、 OH、苯基、聯(lián)苯 基、嗎啉基和鹵素取代一次或多次更優(yōu)選為C,任選用C、 0和/或聯(lián)苯 基取代，任選進(jìn)一步用嗎啉取代。
24. 如在權(quán)利要求19中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中Rl 是C、 O、 N,其任選用O、磷酸基、N、 C、低碳烷基、OH取代，任選進(jìn)一步用低碳烷基、OH或磷酸基取代，此時(shí)R2是C、 N、 0，任選用C、 0、 N、磷酸基、低碳烷基取代，任選進(jìn)一步用低碳烷基、0H、磷酸基——它 們中的任一個(gè)可以與R3結(jié)^—取代，此時(shí)R3是C、 N、 O、烷基、烯 基、炔基，其任選用C、 N、 O、 OH、磷酸基、鹵素取代，它們中的任一 個(gè)可以與R2結(jié)合，此時(shí)R4是C、 N、 0,任選用C、 N、 O、 OH、低碳 烷基、烯基、炔基、磷酸基取代，任選進(jìn)一步用O、 OH、苯基、聯(lián)苯基、 嗎啉基和/或鹵素取代一次或多次。
25. 如在權(quán)利要求19中所定義的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中Rl 優(yōu)選是C，其用O取代，進(jìn)一步用甲基取代，此時(shí)R2是C，用O取代， 進(jìn)一步用C取代，任選與R3形成鍵，此時(shí)R3是(C1-Cx)并且其中x是從 1至3的整數(shù)，任選用O、 二氯-苯基或嗎啉取代一次或多次，此時(shí)R4是 C,任選用C、 0和/或聯(lián)苯基取代，任選進(jìn)一步用嗎啉取代。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中所述大麻 素受體是CB1和域CB2。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中所述大麻 素受體是CB1。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至27任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物， 其是親水性的。
29. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中 所述藥物誘導(dǎo)32C與36'C之間的低體溫。
30. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中 所述治療包括給予根據(jù)權(quán)利要求l至29任一項(xiàng)所述的至少兩種化合物。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中至少一種 化合物迅速誘導(dǎo)低體溫。
32. 根據(jù)權(quán)利要求30和31任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物， 其中至少一種化合物緩慢誘導(dǎo)低體溫。
33. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中 所述治療包括給予第二活性成分。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中所述第二 活性成分選自組辣椒素、神經(jīng)降壓肽、鎮(zhèn)痛藥、阿片樣物質(zhì)、GABAs 和腎上腺素能拮抗劑。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1至34任一項(xiàng)所述的大麻素受體'激動(dòng)劑化合物，用 于通過注射、栓劑、口服、舌下片劑或噴霧、皮膚施用或吸入來給藥。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中所述注射 是靜脈、肌內(nèi)、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、彈丸或連續(xù)給藥注射。
37. 根據(jù)權(quán)利要求38至50任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物， 其中以30分鐘到24小時(shí)的間隔給藥。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1至37任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其 中以1到6小時(shí)的間隔給藥。
39. 根據(jù)權(quán)利要求1至38任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其 中治療的持續(xù)時(shí)間是從6到72小時(shí)。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1至39任一項(xiàng)所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其 中所述藥物的劑量在10將至10mg/kg體重之間。
41. 用于在人類中誘導(dǎo)低體溫以治療局部缺血的大麻素受體激動(dòng)劑化 合物，其中所述大麻素受體激動(dòng)劑化合物為如在權(quán)利要求1至40任一項(xiàng) 中所定義的所述大麻素受體激動(dòng)劑化合物。
42. 用于在患有局部缺血或處在患局部缺血風(fēng)險(xiǎn)下的人類中誘導(dǎo)低體 溫的大麻素受體'激動(dòng)劑化合物，其中所述大麻素受體激動(dòng)劑化合物為如在 權(quán)利要求1至40任一項(xiàng)中所定義的所述大麻素受體激動(dòng)劑化合物。
43. 根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，用于預(yù) 防和/或治療與心血管疾病、窒息和/或創(chuàng)傷性腦損傷有關(guān)的局部缺血。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其屮所述局部 缺血由心血管疾病引起，所述心血管疾病諸如心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈 綜合癥、心跳停止、中風(fēng)、動(dòng)脈瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、動(dòng)脈硬化、心絞痛、 高血壓、高膽固醇血癥、心律失常、心肥大、心肌病、心瓣膜lHl流和心瓣 膜狹窄。
45. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的大麻素受體激動(dòng)劑化合物，其中所述局部 缺血由窒息諸如圍產(chǎn)期窒息和/或非圍產(chǎn)期窒息引起。
46. 藥物組合物，其包括根據(jù)前述權(quán)利要求140任一項(xiàng)所述的至少一 種大麻素受體激動(dòng)劑化合物或其鹽或酯，以及仵選的藥學(xué)上可接受的載 體。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的藥物組合物，包括第二活性成分。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分選自 組-辣椒素、神經(jīng)降壓肽、鎮(zhèn)痛藥、阿片樣物質(zhì)、GABAs和腎上腺素能 拮抗劑。
49. 根據(jù)權(quán)利要求46至48任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合 物的pH在pH5與pH9之間。
50. 根據(jù)權(quán)利要求46至49任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其被配制用于 通過注射、栓劑、口服、舌下片劑或噴霧、皮膚施用或吸入給藥。
51. 根據(jù)權(quán)利要求46至50任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其被配制用于 注射，其中所述注射是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、脊柱內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、彈丸或連 續(xù)給藥的注射。
52. 組分試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至40任一項(xiàng)所定義的至少兩 種大麻素受體激動(dòng)劑化合物。
53. 組分試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至40住一項(xiàng)所定義的至少一 種大麻素受體激動(dòng)劑化合物和第二活性成分。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的組分試劑盒，其中所述第二活性成分選自 組辣椒素、神經(jīng)降壓肽、鎮(zhèn)痛藥、阿片樣物質(zhì)、GABAs和腎上腺素能拮 抗劑。
55. 用于使人類中的低體溫回復(fù)的大麻素受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于誘導(dǎo)人體低體溫的大麻素受體激動(dòng)劑在預(yù)防和治療局部缺血方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/352GK101489548SQ200780027049
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2007年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日
發(fā)明者尤諾·雅格布·韋伯, 雅各布·高特弗瑞德森 申請(qǐng)人:紐若科伊公司