專利名稱：一種新的用于治療癌癥的mk-0457的乳酸制劑的制作方法
一種新的用于治療癌癥的MK-0457的乳酸制劑
背景技術：
Aurora A、 B和C家族的絲氨酸/蘇氨酸激酶對于進入有絲分裂及 其進展是必不可少的。Aurora A調節(jié)有絲分裂的啟動，并在中心體成 熟、在細胞分裂期間建立雙極性紡錘體和將染色體附著在紡錘體中起 重要作用。Aurora B是一種在有絲分裂的后期中起更重要作用的染色 體4言4吏蛋白(chromosomal passenger protein ), 其是用于染色體4非歹l)、 有絲分裂檢查點和胞質分裂所需的。Aurora C的功能仍然不清楚。
MK-0457是一種正在研究用于治療癌癥的有效的和高度選擇性的 Aurora激酶抑制劑。MK-0457會引起有絲分裂的進入和進展延緩、退 出有絲分裂而不進行胞質分裂和誘導細胞凋亡。MK-0457在體外和體 內(nèi)對于抗多種實體瘤、白血病和淋巴瘤有強的活性。
MK-0457最初被制劑成凍干的硫酸鹽產(chǎn)品用于I期研究。最初制 備的呈碌b酸鹽形式的MK-0457的溶解度為30mg/mL。然而，在制備期 間，發(fā)現(xiàn)和制備了熱力學更穩(wěn)定的多晶型物，其具有的溶解度為僅僅l mg/mL。進行鹽的篩選以確定MK-0457的溶解性更好的制劑，其得到 了一些結晶的藥用有關的鹽，包括但不限于磷酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬 酸鹽、toysalate和苯磺酸鹽，都具有約2 mg/mL的最大溶解度。令人 驚奇地，鑒定出利用乳酸的MK-0457的新制劑具有的溶解度為20 mg/mL 。
MK-0457目前正處于II期臨床腫瘤學研究中。
本發(fā)明的一個目的是提供一種MK-0457的新的乳酸制劑及其制備 方法，所述制劑的特征在于其具有在遞送MK-0457至需要癌癥治療的 患者中提供多種優(yōu)點的性質。
發(fā)明概述
7>開了一種MK-0457的乳酸制劑和制備該制劑的方法
3發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及MK-0457的乳酸制劑
Me
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)MK-0457的乳酸制劑提供改善的溶解性(20 mg/mL)。
本發(fā)明還涉及用于制備MK-0457的乳酸制劑的方法，其包括步驟 混合乳酸溶液與一定量的MK-0457;和加入沖唐。
在本發(fā)明方法的一個實施方案中，所述方法進一步包括混合直至 所有組分都溶解的步驟。
在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，所述方法進一步包括調節(jié)pH 的步驟。
在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，所述乳酸溶液具有的濃度范 圍為1 mg/mL至100 mg/mL 。
在本發(fā)明方法的另 一 個實施方案中，所述乳酸溶液具有的濃度范 圍為5 mg/mL至50 mg/mL。
在本發(fā)明方法的另 一 個實施方案中，所述乳酸溶液具有的濃度為 20 mg/mL。
在本發(fā)明方法的另 一個實施方案中，所述乳酸溶液具有的濃度為 10 mg/mL 。
4在本發(fā)明方法的另 一個實施方案中，MK-0457的量為1 mg至2000mg。
在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，MK-0457的量為2mg至1000mg。
在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，MK-0457的量為5mg至500mg。
在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，MK-0457的量為100 mg至 500 mg。
在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，MK-0457的量為200 mg。 在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，所述糖選自甘露醇或葡萄糖。 在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，加入所述糖來達到張力。 在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，pH調節(jié)的范圍為約2.5至4.5。 在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，pH調節(jié)的范圍為約3至3.5。 MK-0457的乳酸制劑還可包括可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。在 這方面，參見例長口由Osol等人編著的，Remington's Pharmaceutical Sciences,第16版，1980, Mack Publishing Company。這樣的組合物可 以包括蛋白比如血清蛋白，例如人血清白蛋白等。組合物用于在給藥 前重構凍干制劑的合適的稀釋劑可以包括，例如無菌水、等滲鹽水、 稀釋的葡萄糖水溶液、多元醇或這樣的醇的混合物例如甘油、丙二醇、 聚乙二醇等。如所用的"可藥用的"指在治療或診斷溫血動物中有用 的那些試劑，所述溫血動物包括例如人類、馬科、豬科、牛類、鼠科、 犬科、貓科或其它哺乳動物以及鳥類或其它溫血動物。給藥重構制劑 的優(yōu)選的方式為腸胃外給藥，特別是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或 淋巴管內(nèi)途徑。
如本文使用的術語"組合物"和"制劑"意味著包括規(guī)定的成分 的產(chǎn)品，以及由規(guī)定的成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明的制劑也可與另外的抗癌劑組合給藥。
對于靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選地制劑所述組合物以便給藥患者的量為約 0.01 g至約lg的MK-0457。優(yōu)選地，給藥量在約0.2g至約lg的MK-0457 的范圍內(nèi)。本發(fā)明的鹽在寬的劑量范圍內(nèi)有效，取決于多種因素，比 如要治療的疾病狀態(tài)或要改善的生物效應、其中給藥鹽的方式、患者
的年齡、體重和病癥以及治療醫(yī)師確定的其它因素。因此，任^可給定患者的給藥量都比如基于個體來確定。
本領域技術人員應當理解盡管在下述實施例中列出了特定的試劑 和反應條件，但可以進行改進，其包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因 此，提供下述制備例和實施例來進一步闡述本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
實用性本文提供的制劑和方法特別適用于治療癌癥。本發(fā)明的制劑和方 法可治療的癌癥包括，^f旦不限于心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、
橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤； 旌支氣管原癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺 癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間 皮瘤、非小細胞瘤；胃腸:食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋 巴瘤)，胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)，胰腺(胰管腺癌、胰島瘤、胰升 血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、vipoma (血管活性腸肽瘤))，小腸(腺 癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波齊氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、 神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)，大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、 平滑^l幾瘤)，結腸，結腸直腸，直腸；泌尿生殖道腎O泉癌、Wilm氏 瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)，膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細 胞癌、腺癌)，前列腺(腺癌、肉瘤)，睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎 癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺 瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟:肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血 管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨骼:骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、 惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞 肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨 疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細 胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng):顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)，腦 膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質瘤病)，腦(星形細胞瘤、成神經(jīng)管細 胞瘤、神經(jīng)膠質瘤、室管膜瘤、胚組織瘤[松果體瘤]、多形性成膠質細 胞瘤、寡枝神經(jīng)膠質細胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、先天性腫 瘤)，脊髓纖維神經(jīng)瘤，腦膜瘤，神經(jīng)膠質瘤，肉瘤)；婦科學:子宮(子 宮內(nèi)膜癌)，子宮頸(子宮頸癌，腫瘤前子宮頸發(fā)育異常)，卵巢(卵巢癌[漿 液嚢腺癌、粘液嚢腺癌、未分類癌],粒層-卵巢泡膜細胞瘤，塞-萊二氏細力包瘤，無性細力包瘤，惡性畸胎瘤)，外陰(扁平細力包癌、上皮癌、腙^ 癌、纖維肉瘤、黑素瘤)，陰道(明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚
胎橫紋肌肉瘤)，輸卵管(癌)，乳腺癌；血液學:血液(骨髓性白血病[急
性和慢性]、急性成淋巴細胞性白血病、慢性成淋巴細胞性白血病、骨 髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓發(fā)育不良綜合征)，何杰金氏病，
非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚:惡性黑色素瘤、基底細胞癌、 鱗狀細胞癌、卡波齊氏肉瘤、胎塊發(fā)育不良痣(moles dysplasticnevi)、 脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮躊；和腎上腺:成神經(jīng) 細胞瘤。所以，如本文提供的術語"癌細胞"包括括受到上述任一確 定病癥折磨的細力包。
本發(fā)明的制劑和方法可治療的癌癥包括，但不限于乳腺癌、前 列l(wèi)^癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、腦癌、睪丸癌、胃癌、印巢癌、 胰A泉(pancrease)癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽癌、頭與頸癌、 口腔癌、骨癌、肝癌、膀胱癌、腎癌、甲狀腺癌和血癌。
本發(fā)明的制劑和方法可治療的癌癥包括乳腺癌、前列腺癌、結 腸癌、卵巢癌、結腸直腸癌和肺癌。
本發(fā)明的制劑和方法可治療的癌癥包括乳腺癌、結腸癌(結腸 直腸癌)和肺癌(非小細胞肺癌)。
本發(fā)明的制劑和方法可治療的癌癥包^fe:'淋巴瘤和白血病。
本發(fā)明的制劑和方法可治療的癌癥包括骨髓性白血病[急性和慢 性]、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾 病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓發(fā)育不良綜合征、何杰金病、非何杰金氏淋 巴瘤[惡性淋巴瘤]。
本發(fā)明的制劑和方法可治療的癌癥包括骨髓性白血病[急性和'隄 性]、急性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病。
本發(fā)明的制劑和方法可治療的癌癥包括慢性粒細胞性白血病 (CML)和急性淋巴細胞性白血病(ALL)。
本發(fā)明的制劑和方法可治療的癌癥包括慢性粒細J包性白血病 (CML)。
本發(fā)明的制劑還可用于制備用于治療癌癥的藥物。 可以根據(jù)本文的一般方案和實施例(也可參見WO 04/000833,將其 引入本文作為參考)來合成MK-0457。另外，可以通過本領域技術人員熟知的方法合成MK-0457。
一般方案:
實施例
實施例1-4參照上述的一般方案。 實施例1
4力-二氯嘧啶-2-甲砜(A):以下述方式通過基本上類似于在Koppell 等人的J(9C, 26, 1961, 792中給出的方法制備。經(jīng)20分鐘的時間， 向在0。C下的4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶(50 g, 0.26mol)在二氯甲烷(1 L) 中的攪拌溶液中加入間-氯過苯甲酸(143.6 g, 0.64 mol)。將該溶液加熱 至室溫，并攪拌4小時。用二氯曱烷(1.5 L)稀釋該混合物，接著順次用 50%的Na2S203/NaHC03溶液(2 x 200 ml)、飽和的NaHC03溶液(4 x 300 ml)和鹽水(200 ml)處理，然后干燥(MgS04)。真空除去溶劑，得到黃白 色固體，將其再溶解在EtOAc(lL)中，順次用飽和的NaHCOs溶液(3 x 300 ml)和鹽水(100 ml)處理，然后干燥(MgS04)。真空除去溶劑，得到 呈白色固體的標題化合物(A)(55.6 g,產(chǎn)率96%)。力NMR CDC13 5 3.40 (3H, s， CH3), 7.75 (1H. s. ArH)。
實施例2環(huán)丙烷羧酸[4-(4,6-二氯-嘧啶-2-基硫烷基(ylsulphanyl)-苯基]-酰胺(C):通過排空，然后用氮氣沖洗使化合物A(10g, 44.04 mmol)和環(huán)丙烷羧酸(4-巰基-苯基)-酰胺(B， 8.51 g, 44.04 mmol)在叔丁醇(300 ml)中的混懸液脫氣。在氮氣氛下于90。C攪拌該混合物1小時，接著真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(600 ml)中，并用-灰酸鉀和氯化鈉的水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機萃取物，濃縮至小體積并進行結晶。收集呈無色晶體的產(chǎn)物C(11.15 g, 74%)。H-麗R DMSO-d6, 5 0.82-0.89(4H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.70-7.76 (3H, m), 10.49 (1H, s);M+H， 340。
實施例3
環(huán)丙烷羧酸(4-[4-氯-6-(5-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基硫烷基]-苯基〉酰胺(D):用二異丙基乙胺(0.614ml， 3.53 mmol)和硤化鈉(530mg， 3.53 mmol)處理化合物C (1.0 g, 2.94 mmol)和3-氨基-5-甲基吡唑(314mg, 3.23mmol)在二曱基曱酰胺(6ml)中的混合物。在85。C下，在氮氣下攪拌該混合物4小時，冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。用水(x4)洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥并濃縮至5ml，開始結晶，采集無色晶體，得到標題化合物D (920 mg, 78%)。H-NMR DMSO國d6, 5 0.80-0.87(4H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.92 (1H, s), 5.24 (1H, br s), 6.47 (1H, br s),7.55 (2H, d), 7.70-7.80 (2H, m), 10.24 (1H, s), 10.47 (1H, s), 11.92 (1H,s)。
實施例4
環(huán)丙烷羧酸(4-[4-氯-(4-甲基-哌。秦-l-基)-6-(5-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基sulphanyl]-苯基)酰胺(I):用N-甲基哌溱(IO ml)處理化合物D(2.373 g, 5.92mmo1),并在1 l(TC下攪拌該混合物2小時。在真空中除去過量的N-甲基哌。秦，然后將殘余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氬鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。從曱醇中結晶殘余物，得到期望的產(chǎn)物1(MK-0457)的無色晶體(1.82 g, 66%),丄H陽固R DMSO-d6, 50.81 (4H, d), 1.79 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (4H, m), 3.35(掩蔽的信號(masked signal) , 5.42 (1H, s), 6.02 (1H, br s), 7.47 (2H, d),7.69 (2H, d), 9.22 (1H, s), 10.39 (1H, s), 11.69 (1H, s)。
9可以根據(jù)標準藥學實踐，將本發(fā)明的化合物單獨或者與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的組合以藥物組合物形式給藥予包括人類的哺乳動物。所述化合物可以口服或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下和皮下給藥途徑。
包含所述活性成分的藥物組合物可以為適合口服4吏用的形式，例如，如片劑、藥片、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠嚢或軟膠嚢、或糖漿或酏劑。預期用于口服使用的組合物可以根據(jù)用于制備藥物組合物的領域中已知的任意方法制備，這樣的組合物可包含一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的藥劑，以便提供藥學上美觀的和可口的制劑。片劑包含與適于制備片劑的無毒可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如，惰性稀釋劑/填充劑比如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、蔗糖、淀粉、高嶺
土、磷酸二釣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧
曱基纖維素鈉、玉米淀粉、交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、纖維素聚合物(羥丙基纖維素、HPMC、羥乙基纖維素、曱基纖維素)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或合成樹膠(阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、果膠、海藻酸鈉、角叉菜膠)和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰醇富馬酸鈉、膠態(tài)二氧化硅或滑石。片劑可以是未包衣的，或者它們可以通過已知技術對其包衣以掩蓋藥物的令人不快的味道、改善物理外觀、或者延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而提供較長時間的緩釋作用。例如，可使用任何水溶性掩味物質，比如但不限于，如羥丙基甲基-纖維素、紫膠、Eudragit、醋酞纖維素或羥丙基纖維素，或可使用延時物質比如乙基纖維素、乙酸丁酸纖維素、醋酸纖維素或Eudragits。
口服用制劑也可以作為明膠硬膠嚢存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸釣、磷酸釣或高嶺土混合，或者作為明膠軟膠嚢存在，其中活性成分與水溶性的載體比如聚乙二醇或油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
含水混懸液包含與適于制備含水混懸液的賦形劑混合的活性物質。這些賦形劑為懸浮劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂
10肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物比如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或聚氧乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯或非離子表面活性劑(吐溫或TPGS)或其它的，比如十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)。含水混懸液還可以含有 一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯， 一種或多種著色劑， 一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖，糖精或阿司帕坦。
含油懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油或礦物油中來制備，所述植物油為例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，所述礦物油為比如液體石蠟。所述含油懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳┍热缟鲜隽谐龅哪切┖统C味劑以提供可口的口力良制劑。這些組合物可以通過加入抗氧劑例如丁基^f匕羥基苯
曱醚或cc-生育酚來防腐。
適合通過加入水制成含水混懸液的可分散粉末劑和顆粒劑提供活性成分與分散或濕潤劑、混懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑已在上文示例說明。其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑也可以存在。這些組合物可以通過加入抗氧劑例如抗壞血酸來防腐。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或者礦物油例如液體石蠟或這些的混合物。適當?shù)牡娜榛瘎┛梢允翘烊淮嬖诘牧字?，例如大豆卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯，和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳劑還可包含甜味劑、調味劑、防腐劑和抗氧劑。
糖漿劑和酏劑可以用嗜廿p未劑配制，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖。這樣的制劑還可以包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑和抗氧劑。
該藥物組合物可以是滅菌可注射水溶液的形式。在可接受賦形劑和溶劑中可以使用的是水、林才各氏溶液和等滲氯化鈉溶液。
滅菌可注射制劑還可以是一種滅菌可注射水包油型微乳劑，其中
11活性成分首先可以溶解在大豆油和卵磷 脂的混合物中。隨后，該油溶液-故加入到水和甘油混合物中并處理形 成微乳劑。
可注射溶液或微乳劑可以通過局部快速濃注凈皮引入到患者的血流 內(nèi)?；蛘?，可以優(yōu)選將溶液或微乳液以維持本發(fā)明化合物恒定循環(huán)濃 度的方式給藥。為了維持恒定濃度，可以采用連續(xù)靜脈內(nèi)給藥裝置。
該裝置的實例是Deltec CADD-PLUS TM model 5400型靜脈內(nèi)泵。
該藥物組合物可以是用于肌內(nèi)和皮下給藥的滅菌可注射水或油'性 混懸液的形式。該混懸液可以按照已知技術使用那些適當?shù)姆稚┗?潤濕劑和助懸劑來配制，這些試劑如上提及的。滅菌可注射制劑還可 以是存在于無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液或 混懸液，例如存在于1,3-丁二醇中的溶液。此外，滅菌、非揮發(fā)性油通 常用作溶劑或助懸介質。為了此目的，可以使用任何系列的由不同鏈 長的甘油三酯(例如豆油、椰子油和紅花油)組成的非揮發(fā)性油，包括合 成甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸、亞油酸、棕櫚酸、 硬脂酸可用在可注射制劑中。
當根據(jù)本發(fā)明的化合物施用于人類受試者時，日劑量 一般由主治 醫(yī)生決定，并且該劑量一般根據(jù)個體患者的年齡、體重和反應以及患 者癥狀的嚴重性來改變。
利用本發(fā)明的制劑的劑量方案可以根據(jù)多種因素選擇，所述因素 包括要治療的癌癥患者的類型、種類、年齡、體重、性別和要治療的 癌癥的類型；要治療的癌癥的嚴重性(即，時期)；給藥途徑；患者的腎 和肝臟功能；和要施用的具體化合物或其鹽。通常有經(jīng)驗的醫(yī)師或獸 醫(yī)可以容易地確定或開處方要治療，例如要預防、抑制(完全或部分) 或阻止疾病的發(fā)展的藥物的有效量。例如，本發(fā)明的制劑的給藥量可 以為總日劑量至多1000 mg。本發(fā)明的制劑可以每日給藥一次(QD)，或 者分成多個日劑量，比如每日兩次(BID)和每日三次(TID)。本發(fā)明的制 劑可以4安至多1000 mg，例^口 200 mg、 300 mg、 400 mg、 600 mg、 800
mg或1000 mg的總日劑量給藥，其可以按一次日劑量給藥，或者述可 以將其分成多個日劑量給藥，如上所述。
另外，給藥可以是連續(xù)的，即每天給藥或間斷性給藥。如本文使 用的術語"間斷的"或"間斷地"指按規(guī)則的或不規(guī)則的時間間隔終
12止或開始。例如，間斷性給藥本發(fā)明的制劑可以是每周給藥一至六天， 或者其可以指按周期給藥(例如，每日給藥，連續(xù)給藥2至8周，然后 停止給藥至多l(xiāng)周)，或者其可以指隔日給藥。
另外，本發(fā)明的制劑可以根據(jù)如上所述的任何時間表給藥，連續(xù) 給藥幾周，接著停止一段時期。例如，本發(fā)明的制劑可以根據(jù)如上所
述的任一種時間表給藥二至八周，接著停止一周，或者按100-500 mg 的劑量每日給藥兩次，每周給藥三至五天。在另一個特定的實施方案 中，本發(fā)明的制劑可以每日給藥三次，連續(xù)給藥兩周，接著停止一周。
在另 一個實施方案中，本發(fā)明的制劑可以按24-64 mg/m々小時靜脈 內(nèi)連續(xù)輸注給藥5天，每14-28天一個周期。在另一個實施方案中，式 可以按6-12 mg/m"小時靜脈內(nèi)連續(xù)輸注給藥5天，每14-28天一個周 期。在另一個實施方案中，所述制劑可以按8-10 mg/m"小時靜脈內(nèi)連 續(xù)輸注給藥5天，每14-28天一個周期。在另一個實施方案中，所述制 劑可以按32-200 mg/m々小時靜脈內(nèi)輸注給藥24小時。在另一個實施方 案中，所述制劑可以按32-64 mg/m"小時靜脈內(nèi)輸注給藥24小時。在 另一個實施方案中，所述制劑可以按8-12 mg/m〃小時靜脈內(nèi)輸注給藥 48小時，每21-28天一個周期。在另一個實施方案中，所述制劑可以 按32-200 mg/m"小時靜脈內(nèi)輸注給藥6小時。在另一個實施方案中， 所述制劑可以按32-64 mg/m"小時靜脈內(nèi)輸注給藥6小時。在另一個 實施方案中，所述制劑可以按32-200 mg/m"小時靜脈內(nèi)輸注給藥3小 時。在另一個實施方案中，所述制劑可以按32-64 mg/m"小時靜脈內(nèi)輸 注給藥3小時，每14-21天一個周期。
在另 一個實施方案中，所述制劑可以按24-64 mg/mV小時靜脈內(nèi)連 續(xù)輸注給藥5天，每14-28天一個周期。在另一個實施方案中，所述制 劑可以按8 -10 m g / m2 /小時靜脈內(nèi)連續(xù)輸注給藥5天，每21天 一 個周期。 在另 一個實施方案中，所述制劑可以按64-96 mg/m"小時靜脈內(nèi)輸注給 藥24小時，每21天一個周期。在另一個實施方案中，所述制劑可以 按32-64 mg/mV小時靜脈內(nèi)輸注給藥24小時，每21天一個周期。在另 一個實施方案中，所述制劑可以按32-200 mg/m"小時靜脈內(nèi)輸注給藥 6小時，每14-21天一個周期。在另一個實施方案中，所述制劑可以按 32-200 mg/m"小時靜脈內(nèi)輸注給藥3小時。
本發(fā)明的制劑的任何 一 個或多個具體劑量和劑量日程也可適于任何一種或多種在組合治療中要使用的治療劑(在下文中，稱作"第二治 療劑")。
而且，該第二治療劑的具體劑量和劑量日程可以進一步改變，最 佳量、劑量日程和給藥途徑將基于要使用的具體的第二治療劑來確定。
當然，本發(fā)明的制劑的給藥途徑與第二治療劑的給藥途徑無關。 在一個實施方案中，本發(fā)明的制劑的給藥為口服給藥。在另一個實施 方案中，本發(fā)明的制劑的給藥為靜脈內(nèi)給藥。因此，根據(jù)這些實施方 案，本發(fā)明的制劑為口服或靜脈內(nèi)給藥，第二治療劑可以為口服、腸 胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、'透皮、舌下、肌內(nèi)注射、直腸、透
過口腔粘膜(transbuccally)、鼻內(nèi)、月旨質體(liposomally )、經(jīng)吸入、 陰道內(nèi)、intraoccularly 、經(jīng)由導管或支架的局部遞送、皮下、 intraadiposally、關節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)給藥，或以緩釋劑型給藥。
另外，本發(fā)明制劑和第二治療劑可以通過相同的給藥方式給藥， 即例如口服、通過IV給藥兩種藥劑。然而，通過一種給藥方式例如IV 給藥本發(fā)明的制劑和通過另 一 種給藥方式例如口服或任何 一 種其它的 上文描述的給藥方式給藥第二治療劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
給藥本發(fā)明的制劑的第一個治療日程可以在如下時間進行第二 個治療曰程即第二治療劑之前、在用第二治療劑治療之后、用第二治 療劑的同時或其組合。例如，總治療期可以由本發(fā)明的制劑決定。第 二治療劑可以在用本發(fā)明的制劑治療開始前、或用本發(fā)明的制劑治療 后給藥。另外，抗癌治療劑可以在給藥本發(fā)明的制劑期間給藥，但不 需要再本發(fā)明的制劑的整個治療期間存在。
本發(fā)明的制劑也可以用于與治療劑、化療劑和抗癌劑組合。目前 公開的化合物與治療劑、化療劑和抗癌劑的組合都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 這樣的試劑的實例可見于V. T. Devita和S. Hellman(編輯)的Cancer Principles and Practice of Oncology,第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本領域普通技術人員根據(jù)藥物的特性和 所涉及的癌癥，將能辨別哪種藥物組合是有用的。這樣的試劑包括下 述的雌激素受體調節(jié)劑、雄激素受體調制劑、類維生素A受體調節(jié) 劑、細胞毒性/細胞抑制劑、抗增殖藥、異戊烯基蛋白轉移酶抑制劑、 HMG-CoA還原酶抑制劑和其他血管生成抑制劑，HIV蛋白酶抑制劑、 逆轉錄酶抑制劑、細胞增殖和存活信號的抑制劑，二碳磷酸鹽化合物、
14芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、Y-分泌酶(secretase)抑制劑、干擾受體 酪氨酸激酶(RTK)的試劑和干擾細胞周期關卡的試劑。當與放療共同施 用時，本發(fā)明的化合物特別有效。
"雌激素受體調制劑"是指無論其機理如何的能夠干擾或抑制雌 激素與受體結合的化合物。雌激素受體調節(jié)劑的實例包括但不限于他 莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、 LY117081、托瑞米芬、氟 維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1 -氧代丙氧基-4-曱基-2-[4-[2-( 1 -哌啶基)乙氧 基]苯基]-2H-l-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯、4,4，-二羥基二 苯甲酮_2,4-二硝基苯基-腙和SH646。
"雄激素受體調制劑"是指無論其機理如何的能夠干擾或抑制雄激 素結合受體的化合物。雄激素受體調節(jié)劑的實例包括非那司提及其他5 ct-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他米特、比卡魯胺、利阿唑和乙酸阿 比特龍。
"類維生素A受體調節(jié)劑"是指無論其機理如何的能夠干擾或抑 制視黃酸結合受體的化合物。這些類維生素A受體調節(jié)劑的實例包括 貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、oc-二氟曱基鳥 氨酸、ILX23-7553、反式-N-[4'-鞋苯基]維甲胺和N-4-羧基苯基維曱胺。
"胞毒/細胞生長抑制劑，，是指主要通過直接干擾細胞發(fā)揮功能或 者抑制或者干擾細胞分裂(mytosis)引起細胞死亡或者抑制細胞增殖的 化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、低氧可活化化合物、 微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅動蛋白抑制劑、組蛋白脫乙酰酶 抑制劑、參與有絲分裂進程的激酶的抑制劑、參與生長因子和細胞因 子信號轉導途徑的激酶的抑制劑、抗代謝藥、生物應答調節(jié)劑、激素/ 抗激素治療劑、造血生長因子、單克隆抗體靶向治療劑、拓樸異構酶 抑制劑、蛋白體抑制劑、泛素連接酶抑制劑和aurora激酶抑制劑。
細胞毒性劑/細胞抑制劑的實例包括，但不限于sertenef、惡液質素、 異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達明、卡鉑、六曱蜜胺、潑尼莫司汀、 二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺， heptaplatm、雌莫司汀、托西酸英丙舒凡、氯乙環(huán)磷酰胺、尼莫司汀、 二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、泊非霉素、順鉑、伊羅夫文、 右異環(huán)磷酰胺、順式胺二氯(2-曱基吡啶)柏、千基胍、葡磷酰胺、
15GPX100、(反式，反式，反式)-雙-mu-(己烷-l,6-二胺)-mu-[二胺-4白(n)] 雙[二胺(氯代)賴(II)]四氯化物、diarizidinylspermme、三氧化二砷、l-(ll-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3, 7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達 比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比 星、氨柔比星、抗瘤酮、3，-脫氨基-3，-嗎啉代-13-脫氧-10-羥基洋紅霉 素、蒽環(huán)霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、 4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-氮雜環(huán)丙烯基-4-甲基磺?；?柔紅霉素(參見WO 00/50032)、 Raf激酶抑制劑(比如Bay43-9006)和mTOR抑制劑(比如Wyeth's CCI-779)。
低氧可活化化合物的一個實例是替拉扎明。
蛋白體抑制劑的實施例包括，但不限于乳胞素和MLN-341 (Velcade)。
微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的例子包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3，,4，-二脫氬-4，-脫氧-8，-去甲長春堿、多西他賽(docetaxol)、根霉素、多拉司 他汀、鞋乙基磺酸米伏布林、aunstatin、西馬多丁、 RPR109881 、 BMS184476、長春氟寧、cryptophycin、 2, 3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-曱氧 基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N,N-二曱基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲 基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-4又丁基酰胺、TDX258、埃坡霉素 (epothilones)(參見美國專利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。在 一個實施方案中，埃坡霉素不包括在微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑之內(nèi)。
拓樸異構酶抑制劑的一些實例為托泊替康、hycaptamine、依立替 康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3，,4，-0-夕卜亞千基-教酒菌素、9-甲氧 基-N,N-二曱基-5-硝基吡唑并[3, 4, 5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫-9-羥基-4-曱基-lH,12H-苯并[de]吡喃并[3，,4， b,7]-吲口秦并[l,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、洛托替康、7-[2-(N-異丙基氨基) 乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、 BNPI1100、 BN80915、 BN80942、磷酸 依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2，-二曱基氨基-2，-脫氧-依托泊苷、 GL331 、 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5,6-二曱基-6H-吡啶并[4,3-b] ?？ㄟ?l-甲酰胺、asulacrme、 (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙 基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋 (3',4': 6,7)萘并(2，3-d)-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2,3-(亞甲基二氧)-5-甲 基-7-羥基-8-曱氧基苯并[c]-菲啶鏡、6,9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]
16異喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基 甲基)-6H-吡唑并[4，5,l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙氨基)乙基基]-7-甲氧 基-9-氧代-9H-硫雜蒽-4-基曱基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7}^-茚并[2,1-0]喹啉-7-
酮和地美司鈉。
有絲分裂驅動蛋白抑制劑的實例，特別是人類有絲分裂驅動蛋白 KSP的抑制劑的實例描述在公布WO03/039460、 WO03/050064 、 WO03/050122 、 WO03/049527 、 WO03/049679 、 WO03/049678 、 WO04/039774 、 WO03/079973 、 WO03/099211 、 WO03/105855 、 WO03/106417 、 WO04/037171 、 WO04/058148 、 WO04/058700 、 WO04/126699 、 WO05/018638 、 WO05/019206 、 WO05/019205 、 WO05/018547、 WO05/0171卯、US2005/0176776中。在一個實施方案 中，有絲分裂驅動蛋白的抑制劑包括，但不限于KSP的抑制劑、MKLP1 的抑制劑、CENP-E的抑制劑、MCAK的抑制劑和Rab6-KIFL的抑制 劑。
"組蛋白脫乙酰酶抑制劑"的實例包括，但不限于SAHA、 TSA、 oxamflatin、 PXDIOI、 MG98和scriptaid。其它組蛋白脫乙酰酶抑制劑 的進一步參考可在下述文件中找到Miller, T. A.等人，Met/. CV^w. 46 (24) :5097-5116 (2003)。
"參與有絲分裂進程的激酶的抑制劑"包括但不限于aurora激酶 的抑制劑、Polo樣激酶抑制劑((PLK;特別是PLK-1的抑制劑)、bub-l 的抑制劑和bub-Rl的抑制劑。"aurora激酶抑制劑"的一個實例是 VX-680。
"抗增殖藥"包括反義RNA和DNA寡核苷酸，比如G3139、 ODN698、 RVASKRAS、 GEM231和INX3001,和抗代謝藥，比如依i若 他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三曱曲沙、氟達拉 賓、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞香ocfosfate、 fosteabme鈉水合物、 雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、p塞峻吹淋、地西他濱、諾拉曲塞、 培美曲塞、nelzarabme、 2，-脫氧-2，-亞曱基胞苷、2，-氟亞曱基-2，-脫氧 胞苷、N-[5-(2,3-二氳-苯并呋喃基)磺?；鵠-N，-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]月泉噤呤、 aplidme、 ecteinascidin、曲沙他濱、4-[2-氨基陽4-
17氧代-4，6,7,8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][l,4]噻漆-6-基-(S)-乙基]-2， 5-噻吩 酰-L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨基 甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧雜-1,11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十四碳_2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨 酸酶、2'-氰基-2'-脫氧-N4-棕櫚酰基-l-B-D-阿拉伯吹喃糖基胞嘧啶、3-氨基吡啶-2-曱醛縮氨基硫脲和曲妥單抗。
單克隆抗體靶向治療劑的實例包括具有與癌細胞特異性或靶細胞 特異性單克隆抗體結合的胞毒劑或放射性同位素的那些治療劑。實例 包括Bexxar。
"HMG-CoA還原酶抑制劑"是指3-鞋基-3-甲基戊二酰輔酶A還 原酶抑制劑?？捎玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實例包括，但不限于 洛伐他汀(MEVACOR⑧；參見美國專利Nos. 4,231,938、 4,294,926和 4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR⑧；參見美國專利Nos.4,444,784、 4,820，850 和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL⑧；參見美國專利Nos.4,346,227、 4,537,859、 4,410,629、 5,030,447和5，180,589)、氟伐他汀(LESCOlJ8， 參見美國專利5,354,772、 4，911,165、 4，929,437、 5,189,164、 5,118,853、 5,290,946和5,356,896)、阿托伐他汀(LIPITOR ,參見美國專利 Nos.5,273,995、 4,681,893、 5，489,691和5,342,952)和西立伐他汀(也稱 為rivastatin和BAYCHOL ;參見美國專利No. 5,177,080)?？稍诒景l(fā) 明方法中使用的這些和另外的HMG-CoA還原酶抑制劑的結構式描述 在M.Yalpani, 〃 Cholesterol Lowering Drugs〃 , Chemistry & Industry, 第85-89頁(1996年2月5日)中的第87頁和美國專利4,782，084和 4,885,314中。如本文4吏用的術語HMG-CoA還原酶包括所有的可藥用 內(nèi)酯和開環(huán)酸的形式(即，其中內(nèi)酯環(huán)打開形成游離的酸)以及具有 HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的鹽和酯的形式，因此，這些鹽、 酯、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。 "異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑"指抑制異戊二烯基-蛋白質轉 移酶包括法呢基-蛋白質轉移酶(FPTase),香葉基香葉基-蛋白質轉移酶 I型(GGPTase-I)和香葉基香葉基-蛋白質轉移酶II型(GGPTase-II，也叫 做Rab GGPTase)的任何一個或者任何組合的化合物。
異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑的其它實例可在下列公布和專利 中找到WO 96/30343、 WO 97/18813、 WO 97/21701、 WO 97/23478、WO 97/38665、 WO 98/28980、 WO 98/29119、 WO 95/32987、美國專利 No.5,420,245、美國專利No.5,523,430、美國專利No.5,532,359、美國 專利No.5,510,510、美國專利No.5,589,485、美國專利No.5,602,098、 歐洲專利公布0618 221、歐洲專利公布0 675 112、歐洲專利公布0 604 181、歐洲專利7>布 0 696 593、 WO 94/19357、 WO 95/08542、 WO 95/11917、 WO 95/12612、 WO 95/12572、 WO 95/10514、 U.S. Patent No. 5,661,152、 WO 95/10515、 WO 95/10516、 WO 95/24612、 WO 95/34535、 WO 95/25086、 WO 96/05529、 WO 96/06138、 WO 96/06193、 WO 96/16443、 WO 96/21701、 WO 96/21456、 WO 96/22278、 WO 96/24611、 WO 96/24612、 WO 96/05168、 WO 96/05169、 WO 96/00736、 U.S. Patent No. 5,571,792、 WO 96/17861、 WO 96/33159、 WO 96/34850、 WO 96/34851、 WO 96/30017、 WO 96/30018、 WO 96/30362、 WO 96/30363、 WO 96/31111、 WO 96/31477、 WO 96/31478、 WO 96/31501 、 WO 97/00252、 WO 97/03047、 WO 97/03050、 WO 97/04785、 WO 97/02920、 WO 97/17070、 WO 97/23478、 WO 97/26246、 WO 97/30053、 WO 97/44350、 WO 98/02436,和U.S.專利No. 5,532,359。對于異戊二烯 基-蛋白質轉移酶抑制劑對血管生成的作用的實例參見J.o/ Omcer,第35巻，第9期，第1394-1401頁(1999)。
"血管生成抑制劑"是指無論機理如何的能夠抑制新血管形成的化 合物。血管生成抑制劑的實例包括，但不限于酪氨酸激酶抑制劑，比 如酪氨酸激酶受體Flt-1抑制劑(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制 劑、表皮衍生、成纖維細胞衍生或者血小板衍生生長因子的抑制劑、 MMP(基質金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷劑、干擾素-oc、白細胞 介素-12、多>5危酸戊聚糖酯、環(huán)氧合酶抑制劑包括非甾族抗炎藥(NSAIDs) 如阿斯匹林和布洛芬以及選才奪性環(huán)加氧酶-2抑制劑如塞來考昔和羅非 考昔(尸A^S"，第89巻，第7384頁(1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982);
一/z"/,/.,第108巻，第573頁(1990);j滅Aec,第238巻，第 68頁(1994); Z^"e^，第372巻，第83頁(1995); C""， (9rt/zo/ .第
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19族抗炎藥(如皮質類固醇、鹽皮質激素、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、
曱潑尼龍、倍他米松)、羧酰氨基三唑(carboxyamidotnazole)、考布他汀 A-4、角鯊胺、6-0-氯乙?；?羰基)-煙曲霉醇(fumagillol)、沙立度胺、 血管他丁(angiostatm)、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(參見 Fernandez等人， /.丄W.C7k Met/. 105:141-145 (1985))和VEGF的抗體 (參見，Atoww歷o化c/z"o/ogy,第17巻，第963-968頁(October 1999); Kim等人，A^wre, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777;和WO 00/61186)。
其它調節(jié)或者抑制血管生成并可用于與本發(fā)明的制劑組合使用的 治療劑包括調節(jié)或者抑制凝血和纖溶體系的藥物(參見綜述 Clin.Chem丄a.Med.38: 679-692(2000))。這些調節(jié)或者抑制凝血和纖維 蛋白溶解途徑的藥物的實例包括，但不限于肝素(參見 Thromb.Haemost.80: 10-23(1998))、低分子量肝素和羧基肽酶U抑制劑 (也稱為活性凝血酶可活化纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa])(參見 Thrombosis Res. 101: 329-354(2001))。 TAFIa抑制劑已經(jīng)描述在美國系 列Nos. 60/310,927 310,927 (申請日:2001年8月8日申請)和60/349，925 (申請曰2002年1月18曰)中。
"干擾細胞周期關卡的試劑"是指抑制轉導細胞周期關卡信號的 蛋白激酶從而使癌細胞對DNA破壞劑^丈感的化合物。這些藥物包括 ATR、 ATM、 Chkl和Chk2激酶和cdk和cdc激酶的抑制劑，特別地例 如是7-羥基星形孢菌素、flavopiridol 、 CYC202(Cyclacel)和 BMS-387032。
"干擾受體酪氨酸激酶(RTK)的試劑"指抑制RTK,從而參與肺瘤 生成和和腫瘤發(fā)展的機制的化合物。這樣的試劑包括c-Kit、Eph、PDGF、
Flt3和c-Met的抑制劑。進一步的試劑包括如Bume-Jensen和Hunter 在淑騰,411:355-365， 2001中描述的RTK的抑制劑。
"細胞增殖和存活信號通道抑制劑"是指抑制細胞表面受體的信 號轉導級聯(lián)下游的藥物。這樣的試劑包括絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑 (包括，但不限于Akt的抑制劑，比如描述在WO 02/083064、 WO 02/083139、 WO 02/083140、 US 2004-0116432、 WO 02/083138、 US 2004-0102360、 WO 03/086404、 WO 03/086279、 WO 03/086394、 WO 03/084473、 WO 03/086403、 WO 2004/041162、 WO 2004/096131 、 WO
202004/096129、 WO 2004/096135、 WO 2004/096130、 WO 2005/100356、 WO 2005/100344、 US 2005/029941 、 US 2005/44294、 US 2005/43361 、 60/734188 、 60/652737、 60/670469中)，Raf激酶的抑制劑(例如 BAY-43-9006)、 MEK的抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)、 mTOR的 抑制劑(例如Wyeth CCI-779)和PI3K的抑制劑(例如LY294002)。
如上所述，與NSAID的組合是指使用作為有效的COX-2抑制劑 的NSAED。為了本文的目的，如果根據(jù)細胞或微粒體試驗測量的 NSAID用于抑制COX-2的IC5o是1 ju M或更低，則該NSAID是有效 的。
本發(fā)明還包括與作為選4^性COX-2抑制劑的NSAID的組。為了 本說明書的目的，作為選擇性COX-2抑制劑的NSAID 一皮定義為具有 對COX-2的抑制作用高于對COX-l至少100倍的特異性化合物，這是 通過細胞或微粒體試驗中所評估的對COX-2的IC5o與對COX-l的IC50 的比率測定的。這樣的化合物包括，但不限于公開在下列文獻中的 美國專利5，474,995、美國專利5,861，419、美國專利6,001,843、美國專 利6,020,343,美國專利5,409,944、美國專利5,436,265、美國專利 5,344,991 、美國專利5,134,142 、美國專利5,380,738 、美國專利 5,393,790、美國專利5,466,823 、美國專利5,633,272和美國專利 5,932，598,將所有文獻都引入本文作為參考。
可用于本發(fā)明治療方法的COX-2抑制劑為3-苯基-4-(4-(甲基磺 酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-曱基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)p比啶；或其可藥用鹽。
已描述作為COX-2特異性抑制劑并因此可用于本發(fā)明中的化合物 包括,但不限于下述化合物帕瑞考昔、BEXTRA⑧和CELEBREX⑧或 其可藥用鹽。
血管生成抑制劑的其它實例包^", ^旦不限于內(nèi)皮^也丁、 ukrain、 ra叩irnase、 IM862、 5-甲氧基-4-[2-曱基-3-(3-甲基-2-丁烯基)氧雜環(huán)丙 基]-1-氧雜螺[2， 5]辛-6-基(氯乙?；?氨基曱酸酯、acetyldinanaline、 5-氨基-1-[[3, 5-二氯-4-(4-氯苯曱?；?苯基]甲基]-lH-l， 2, 3-三唑-4-曱 酰胺、CM101、角鯊胺、考布他汀、RPI4610、 NX31838、石危酸化磷酸 甘露戊糖、7,7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亞氨基[N-甲基 -4,2-吡咯]-羰基亞氨基]-二-(1,3-萘二磺酸酯)和3-[(2, 4-二曱基吡咯-5-
21基)亞曱基]-2-吲咮滿酮(SU5416)。
如上所述，"整聯(lián)蛋白阻斷劑"是指選擇性地拮抗、抑制或對抗生 理配體與avP3整聯(lián)蛋白結合的化合物，是指選擇性地拮抗、抑制或 對抗生理配體與ocvP 5整聯(lián)蛋白的結合的化合物，是指拮抗、抑制或 對抗生理配體與ocvP3和ocvP5整聯(lián)蛋白二者的結合的化合物，是指
的4t合物。該術語還指avP6、 ocvP8、 aipi、 a2Pl、 ct5Pl、 oc6Pl禾口a6P4整聯(lián)蛋白的4吉4元劑。該術"i吾還指avP3、 avp5、 a vP6、 ocvP8、 cclpl、 a2Pl、 oc 5 P 1 、 cx 6 (3 1和oc 6 M整聯(lián)蛋白 的任意組合的拮抗劑。
酪氨酸激酶抑制劑的某些具體實例包括N-(三氟曱基苯基)-5-甲基 異哺唑一4一曱酰胺、3_[(2, 4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基(methylidenyl))吲哚 滿-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基 氨基)-7-曱氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，BIBX1382、 2, 3, 9, 10, 11, 12-六氫-10-(羥基曱基)-10-羥基-9-曱基-9, 12-環(huán)氧基-lH-二吲哚并 [1,2，3-fg: 3，,2，,1，-kl]吡咯并[3,4-i][1, 6]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯-l-酮、 SH268、染料木黃酮、STI571、 CEP2563、 4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二曱基 -7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6,7-二曱氧 基喹唑啉、4-(4，-羥基苯基)氨基-6,7-二曱氧基喹唑啉、SU6668、 STI571A、 N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-l-酞。秦胺和EMD121974。
例如，本發(fā)明所要求保護的制劑與PPAR-y(即PPAR-gamma)激動劑和 PPAR- 5 (即PPAR-delta)激動劑的組合可用于治療某些惡性病。PPAR-y和ppar- 5是核過氧化物酶體增殖子活化受體y和5 。 ppar- y在 內(nèi)皮細胞上的表達及其與血管生成的關系已有文獻報道(參見 Q^/zo術sc.尸/2"rwaco/.1998; 31: 909-913; ,/.AW.C/^m. 1999; 274: 9116-9121; /m^W.C^/2Aa/w0/W&S".2000; 41: 2309-2317)。最近，已 顯示PPAR-y激動劑體外抑制對VEGF的血管生成應答；曲才各列酮和 馬來酸羅格列酮抑制小鼠中視網(wǎng)膜新血管生成的發(fā)展 (Jrc/LO/7/^"附o/.2001; 119: 709-717)。 PPAR-y激動劑和PPAR隱y / a 激動劑包括但不限于噻唑烷二酮(比如DRF2725、 CS-011、曲4各列酮、
22羅^f各列酮和吡格列酮)、非諾貝特、吉非羅齊、氯貝丁酯、GW2570、 SB219994、 AR-H039242、 JTT誦501、 MCC-555、 GW2331、 GW409544、 NN2344、 KRP297、 NPOllO、 DRF4158、 NN622、 GI262570、 PNU182716、 DRF552926、 2-[(5, 7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并異嗜唑-6-基)氧基]-2-曱基丙酸(在USSN 09/782,856中公開)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基) 苯氧基)丙氧基)-2-乙基色滿-2-羧酸(公開在USSN 60/235J08和 60/944,697中)。
本發(fā)明的另 一 個實施方案是本發(fā)明公開的制劑與基因治療的聯(lián)組 合在癌癥治療中的應用。對于治療癌癥的基因策略的綜述參見Hall等 人的(」m J //wm 61: 785-789， 1997)和Kufe等人的(Omcw
A^&cz恥，第5版，第876-889頁，BC Decker, Hamilton 2000)?；?治療可用于遞送任何肺瘤抑制基因。這些基因的實例包括，但不限于 p53,其可通過重組病毒介導的的基因轉移進行遞送(參見例如美國專利 6,069,134), uPA/uPAR 4吉#元劑("Adenovims-Mediated Delivery of a uPA/uPARAntagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination m Mice, "Gene Therapy, 1998年8月；5(8): 1105-13), 和干擾素y (j Immunol 2000; 164: 217-222)。
本發(fā)明的制劑也可以與固有多藥耐藥性(MDR)抑制劑組合給藥， 特別是與轉運蛋白高水平表達有關的MDR的抑制劑組合。這些MDR 抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)抑制劑，比如LY335979 、 XR9576 、 OC144陽093、 R101922、 VX853和PSC833(valspodar)。
性、延遲型、晚期和早發(fā)性嘔吐，其可由本發(fā)明的制劑單獨單獨使用 或與放射治療組合使用導致。為了預防或者治療嘔吐，本發(fā)明的化合 物可與其它止吐劑合用，特別是神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮 抗劑比如昂丹司瓊、才各拉司瓊、托吡司瓊和扎托司瓊、GABAB受體激 動劑比如巴氯芬、皮質類固醇比如曱氟烯索(地塞米松)、康寧樂、 Aristocort、鼻+〉、 Preferid、 Benecorten或者其4也藥物，例如乂>開在美 國專利Nos.2,789,118、 2,990,401、 3,048,581、 3，126,375、 3,929,768、 3,996,359、 3,928,326和3,749,712中的,抗多巴胺能藥如吩噻溱(例如 丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利達嗪和甲砜達嗪)、甲氧氯普胺或者屈大麻 酚。在另一個實施方案中，為了治療或預防施用本發(fā)明化合物可能導
23致的嘔吐，公開了采用與選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗
劑和皮質類固醇的止吐劑的聯(lián)合療法。與本發(fā)明的制劑組合使用的神
經(jīng)激肽-1受體拮抗劑在例如下述文獻中充分地描述，例如美國專利Nos. 5,162,339、 5,232，929、 5,242,930、 5,373,003、 5,387,595、 5,459,270、 5,494,926、 5,496,833、 5,637,699、 5,719,147;歐洲專利公布Nos. EP 0 360 390、 0 394 989、 0428 434、 0429 366、 0 430 771、 0 436 334、 0 443 132、 0482 539、 0498 069、 0499 313、 0 512 901、 0 512 902、 0 514 273、 0 514 274、 0 514 275、 0 514 276、 0 515 681、 0 517 589、 0 520 555、 0 522 808、 0 528 495、 0 532 456、 0 533 280、 0 536 817、 0 545 478、 0 558 156、 0 577 394、 0 585 913,0 590 152、 0 599 538、 0 610 793、 0 634 402、 0 686 629、 0 693 489、 0 694 535、 0 699 655、 0 699 674、 0 707 006、 0 708 101、 0 709 375、 0 709 376、 0 714 891、 0 723 959、 0 733 632和0
776 893;:PCT國際專利公布Nos. WO 90/05525、'90/05729、91/09844、
91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、
92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、
93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、
93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、
94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、
94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、
94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、
94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、
95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、
95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、
95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、
96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、
96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、
96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、
97/14671、 97/17362、 97/18206、 97/19084、 97/19942和97/21702;和 英國專利7>布Nos. 2 266 529、 2 268 931、 2 269 170、 2 269 5卯、2 271 774、 2 292 144、 2 293 168、 2 293 169和2 302 689。這些化合物的制 備在上述專利和公布中有充分描述，將其作為參考引入本文。
在一個實施方案中，用于與本發(fā)明的制劑組合使用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自2-(R)-(l-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-lH,4H-l,2,4-三唑并)甲基)嗎啉或其可藥用鹽， 其 描述在美國專利No.5,719,147中。
本發(fā)明的制劑也可與用于治療貧血的試劑組合給藥。這些貧血治 療劑為例如連續(xù)紅細胞受體活化劑(如阿法依泊汀)。
本發(fā)明的制劑也可與用于治療嗜中性白細胞減少癥的藥物組合給 藥。這樣的嗜中性白細胞減少癥治療劑為例如調節(jié)嗜中性白細胞的產(chǎn) 生和功能的造血生長因子，比如人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF 的實例包括非格司亭。
本發(fā)明的化合物也可與免疫增強藥比如左旋咪唑、異丙肌苷和日 達仙組合給藥。
本發(fā)明的制劑也可以與P450抑制劑組合用于治療或預防癌癥，所 述P450抑制劑包括外源物、查尼丁、酪胺、酮康哇、睪酮、查寧、 methyrapone、咖啡因、苯乙肼、多柔比星、醋竹4兆霉素、環(huán)苯扎林、 紅霉素、可卡因、呋拉茶堿、西咪替丁、右美沙芬、利托那韋、茚地 那韋、安潑那韋、地爾硫卓、特非那定、維拉帕米、皮質醇、伊曲康 唑、咪拉地爾、奈法唑酮和那非那韋。
本發(fā)明的制劑也可以與Pgp和/或BCRP抑制劑組合用于治療或預 防癌癥，所述Pgp和/或BCRP抑制劑包括環(huán)孢素A、 PSC833、 GF120918、 cremophorEL、煙曲霉毒素C、 Ko132、 Ko134、 Iressa、 Imatnib mesylate、 EKI-785 、 Cl 1033 、新生霉素、己烯雌酚、他莫昔芬、resperpme 、 VX-710、 tryprostatmA、類黃酮、利托那韋、沙奎那韋、那非那韋、奧 美拉唑、奎尼丁、維拉帕米、特非那定、酮康唑、mfidepine、 FK506、 胺碘酮、XR9576、茚地那韋、安潑那韋、皮質醇、睪酮、LY335979、 OC144-093、紅霉素、長春新堿、地高辛和他林洛爾。
本發(fā)明的制劑也可以與雙膦酸鹽化合物(意p未著包括雙膦酸鹽化合 物、二碳磷酸鹽、二膦酸)組合用于治療或預防癌癥，包括骨癌。雙膦 酸鹽化合物的實例包括，但不限于依替膦酸(etidronate) (Didronel)、 氨羥二磷酸二鈉(Aredia)、阿侖膦酸(Fosamax)、利塞膦酸(Actonel)、唑 來膦酸(Zometa)、伊班膦酸(Bomva)、英卡膦S臾或cimadronate、氯膦酸、 EB隱1053、 口米口若騰&復(mmodronate )、 neridronate、帕米騰f復(piridronate ) 和替魯膦酸，包括任一種及所有的可藥用鹽、衍生物、水合物及其混
25合物。
本發(fā)明的制劑還可以與芳香酶抑制劑組合用于治療或預防乳腺 癌。芳香酶抑制劑的實例包括，但不限于阿那曲唑、來曲唑和依西美坦。
本發(fā)明的制劑還可以與siRNA治療劑組合用于治療或預防癌癥。 本發(fā)明的制劑還可以與Y -分泌酶抑制劑和/或NOTCH信號抑制劑 組合給藥。這樣的抑制劑包括描述在下述文獻中的化合物WO 01/90084、 WO 02/30912、 WO 01/70677、 WO 03/013506、 WO 02/36555、 WO 03/093252、 WO 03/093264、 WO 03/093251、 WO 03/093253、 WO . 2004/039800、 WO 2004/039370、 WO 2005/030731 、 WO 2005/014553 、 USSN 10/957,251、 WO 2004/089911 、 WO 02/081435、 WO 02/081433、 WO 03/018543、 WO 2004/031137、 WO 2004/031139、 WO 2004/031138、 WO 2004/101538、 WO 2004/101539和WO 02/47671 (包括LY-450139)。 本發(fā)明的制劑還可以與PARP抑制劑組合用于治療或預防癌癥。 本發(fā)明的制劑還可以與下述下述治療劑組合用于治療癌癥阿巴 瑞克(Plenaxis depot );阿地白介素(Prokine⑧)；阿地白介素(Proleukin⑧)； alemtuzumabb (Campath );阿利維A酸(Panretin⑧)；別噤醇(Zyl叩rim⑧)； 六甲蜜胺[(Hexalen );氨磷汀(Ethyof);阿那曲唑(Arimidex⑧)；三氧 化二砷(Tnsenox );門冬酰胺酶(Elspar );阿扎胞苷(Vidaza ); bevacuzimab (Avastm );貝沙羅汀膠嚢(Targretm );貝沙羅汀凝膠 (Targretin );博來霉素(Blenoxane⑧)；bortezomib (Velcade );白消安靜 脈注射劑(Busulfex⑧)；白消安口服劑(Mylemn⑧)；二甲睪酮(Methosarb⑧)； 卡培他濱(Xeloda⑧)；卡鉑(Paraplatm );卡氮芥(BCNU⑧，)；卡氮芥 (Glmdel );卡氮芥與Polifeprosan 20植入物(Gliadel Wafer );塞來考昔 (Celebrex );西妥昔單抗(Erbitux );苯丁酸氮芥(Leukerai^);順鉑 (Platmol );克拉屈濱(Leustatin⑧，2-CdA );氯苯吩。秦(Clolai⑧)；環(huán)磷酰 胺(Cytoxai^, Neosar );環(huán)磷酰胺(環(huán)磷酰胺注射劑？)；環(huán)磷酰胺(環(huán)磷 酰胺片劑@);阿糖胞苷(阿糖胞苷-l^);阿糖胞苷脂質體(06口。0丫1@);達 卡巴溱(DTIC-Dome⑧)；更生霉素、放線菌素D (Cosmegen ); Darbepoetm alfa(Aranesp );柔紅霉素脂質體(0&11110乂011^@);柔紅霉素、柔紅霉素 (Daunorubicm );柔紅霉素、柔紅霉素(Cerubidm^);地尼白介素-毒素 連接物(Ontal^);右雷佐生011^0&^@);多西他賽0^ ^化@);多柔比星(Adnamycm PFS );多柔比星(Adrmmycm , Rubex );多柔比星 (AdriamycmPFS Injection );多柔比星脂質體(Doxil⑧)；丙酸屈他雄酮 (dromostanolone );丙酸屈他雄酮(屈他雄酮丙酸酯注射劑@); Elliott's B溶液(Elliott ' s B Solution );表柔比星(Ellence ); Epoetin alfa (epogen ); erlotmib (tarceva );雌氮芥(Emcyt⑧)；依托泊苷磷酸鹽 (Etopophos );依托泊苷、VP-16(Vepesid );依西美坦(Aromasm⑧)；非 格司亭(Neupoge,);氟尿苷(動脈內(nèi))(FUDR );氟達拉濱(Fludara⑧)； 氟尿嘧啶，5-FU (Adrudl );氟維司群(Faslodex⑧)；gefitmib (Iressa ); 吉西他濱Gemzar );吉姆單抗吉姆單抗(Mylotarg );醋酸性瑞林 (Zoladex Implant );醋酸性瑞林(Zoladex⑧)；醋酸組氨瑞林(Histrelin implant );羥基脲(Hydrea );替伊莫單抗(Zevalin );伊達比星 (Idamycm );異環(huán)磷酰胺(IFEX⑧)；甲磺酸伊馬替尼(Gleevec⑧)；干擾素 a 2a (Roferon A ); 干4尤素oc -2b (Intron A ); irinotecan(Camptosar ); lenalidomide (Revlimid );來曲唑(Femara⑧)；亞葉酸(Wellcovorin⑧、 Leucovorm );醋酸亮丙瑞林(￡11經(jīng)&^@);左旋咪唑(Ergamisof);環(huán)己亞 硝脲，CCNU (CeeBU ); meclorethamine，氮芥(Mustargen⑧)；曱地孕 酮(Megace ); 美法侖 ， L-PAM (Alkeran ); 巰基。票呤，6-MP (Purmethol );美司鈉(Mesnex );美司鈉(Mesnex tabs );曱氨蝶呤 (Methotrexate );甲氧沙林(Uvadex⑧)；絲裂霉素C (Mutamycm );米托 坦(Lysodrei^);米托蒽醌(1^^&加1"01^@);苯丙酸諾龍(苯丙酸去曱睪酮 -50 );奈拉濱(Arranon⑧)；諾非單抗(Verluma⑧)；Oprelvekm (Neumega ); 奧沙利鉑(Eloxatn^);紫杉醇(？&乂61^@);紫杉醇Taxol );紫杉醇蛋白-結合果貞粒(Abraxane ) ; pamidronate (Kepivance ) ; pamidronate (Aredia ); 培力口酶(Adagen (Pegademase Bovme) ); 培門冬酶 (Oncaspar ); Pegfilgrastim (Neulasta );培美曲塞二鈉(Alimta⑧)；噴司 他丁(Nipet^);哌泊溴烷0^(^6@);普卡霉素，光神霉素(Mithracii^); 卟吩姆鈉(Photofm^);丙卡巴肼(Matulane );奎吖因(Atabrine );拉布 立酶(Elitel^);利妥昔單抗(Rituxan⑧)；沙格司亭(Leukine );沙格司亭 (Prokme ); somfenib (Nexavar ); 鏈佐星(Zanosa,); sunitinib maleate (Sutent );滑石(Sclerosol );他莫昔芬(Nolvadex ); 替莫唑胺 (Temodar );替尼泊苷，VM-26 (Vumon );睪內(nèi)酯(Teslac⑧)；硫鳥噤呤， 6-TG (Thioguanme );塞替派(Thi叩lex⑧)；托泊替康(Hycamtm⑧)；托瑞
27米芬(Farestoi^);托西莫單抗(Bexxa,);托西莫單抗/1-131托西莫單抗 (Bexxar );曲妥單抗(Herceptm⑧)；維甲酸，ATRA(Vesanoid );烏拉莫 司汀(Umcil Mustard Capsules );戊柔比星(Valstar );長春堿(Velban⑧)； 長春新堿(Oncovm⑧)；長春瑞濱(Navelbine⑧)；vormostat (Zolmza⑧)和唑
來膦酸鹽(201^13@)。
在另一個實施方案中，所述制劑也可以與達薩替尼(dasatmib)或 nilotimb組合用于治療癌癥。
在另 一個實施方案中，所述制劑可以與放射性碘(通常是131 )和甲
狀腺激素(左曱狀腺素和/或碘塞羅寧)組合用于治療癌癥。
在另 一 個實施方案中，所述制劑可以與生長抑素類似物(例如善得 定和奧曲肽)組合用于治療癌癥。
在另一個實施方案中，所述制劑可以與》文射標記的CEA抗體組合 用于治療癌癥。
因此，本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明所述制劑與選自下列的第二種化 合物的組合應用雌激素受體調節(jié)劑、雄激素受體調節(jié)劑、類維生素A 受體調節(jié)劑、細胞毒素/細胞抑制劑、抗增殖劑、異戊烯基蛋白轉移酶 抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制 劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動劑、PPAR-5激動劑、固有多藥耐 藥性的抑制劑、止吐劑、治療貧血的藥劑、用于治療嗜中性粒細胞減 少的藥劑、免疫增強劑、細胞增殖和存活信號的抑制劑、雙膦酸鹽、 芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、y-分泌酶和/或NOTCH抑制劑、干擾 受體酪氨酸激酶(RTK)的藥劑、干擾細胞周期關卡的藥劑和任一種上述 列出的治療劑。
在一個實施方案中，作為第二種化合物使用的血管生成抑制劑選 自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生的生長因子的抑制劑、成纖維細胞-衍 生的生長因子的抑制劑、血小板衍生生長因子的抑制劑、MMP(基質金 屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷劑、干擾素-a、白細胞介素-12、多 硫酸戊聚糖酯、環(huán)氧合酶抑制劑、羧酰氨基三唑、考布他汀A-4、角鯊 胺、6-0-氯乙酰基-羰基)-煙曲霉醇、沙立度胺、血管他丁、肌鈣蛋白 -1或VEGF的抗體。在一個實施方案中，所述雌激素受體調節(jié)劑為他 莫昔芬或雷洛昔芬。
關于本發(fā)明化合物的術語"給藥"及其變體(如"給藥"化合物)是指將制劑或者該制劑的前藥引入到需要治療的動物的系統(tǒng)內(nèi)。當本 發(fā)明的化合物或其前藥與 一種或多種其它活性劑(例如胞毒劑等)組合 提供時，"給藥"及其變體各自可理解為包括所述化合物或其前藥及其 它藥劑同時的和連續(xù)的引入。
如本文使用的術語"組合物"和"制劑"意味著包括含有特定量 的特定組分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接從特定量的特定組分的組合 獲得的產(chǎn)品。
如本文使用的術語"治療有效量"指在組織、系統(tǒng)、動物或人類
的量，該量由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或者其它臨床醫(yī)師確定。
術語"治療癌癥"或者"癌癥的治療"是指對遭受癌病癥折磨的
哺乳動物給藥以及是指通過殺死癌細胞減輕癌病癥的作用，還指導致
癌癥生長和/或轉移抑制的作用。
所要求的范圍也包括治療癌癥的方法，其包括給藥治療有效量的
本發(fā)明的制劑和放療的組合和/或第二種化合物的組合，所述第二種化
合物選自雌激素受體調節(jié)劑、雄激素受體調節(jié)劑、類維生素A受體 調節(jié)劑、細胞毒素/細胞抑制劑、抗增殖藥、異戊二烯基-蛋白質轉移 酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑 制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動劑、PPAR-5激動劑、固有多藥 耐藥性抑制劑、止吐劑、用于治療貧血的藥物、用于治療嗜中性白細 胞減少癥的藥物、免疫增強劑、細胞增殖和存活信號的抑制劑、雙膦 酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、y -分泌酶和/或NOTCH抑制劑、 干擾受體酪氨酸激酶(RTK)的藥劑、干擾細胞周期關卡的藥劑和任一種 上述列出的治療劑。
本發(fā)明的另 一 個實施方案是治療癌癥的方法，其包括給藥治療有 效量的本發(fā)明的制劑與紫杉醇或曲妥單抗的組合。
本發(fā)明進一步包括治療或預防癌癥的方法，其包括治療有效量的 本發(fā)明的制劑與COX-2抑制劑的組合。
本發(fā)明還包括用于治療或預防癌癥的藥物組合物，其包括治療有 效量的本發(fā)明的制劑和選自下述的第二種化合物雌激素受體調節(jié)劑、 雄激素受體調節(jié)劑、類維生素A受體調節(jié)劑、細胞毒素/細胞抑制劑、 抗增殖藥、異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動劑、PPAR- 5激動劑、細胞增殖和和存活信號抑制劑、雙膦酸鹽、 芳香酶抑制劑、siRNA治療劑、y-分泌酶和/或NOTCH抑制劑、干擾 受體酪氨酸激酶(RTK)的試劑、干擾細胞周期關卡的試劑和任一種上述 的治療劑。
實施例1
MK-0457的乳酸制劑(20mg/ml)
通過將2.0g的乳酸(L-乳酸、D-乳酸或外消旋混合物)稱入100ml 的容量瓶中制備20mg/mL濃度的乳酸水溶液。接著，稱出200mg的 MK-0457加入10ml的容量弁瓦中。之后，向10ml的容量弁瓦中加入約8mL 的20mg/mL乳酸溶液。然后，加入合適量的糖(例如15mg/mL、50mg/mL 和100mg/mL,取決于期望的張力)。攪拌該溶液直到所有的藥物組分 都被溶解。用20mg/mL乳酸溶液定量該溶液至10ml,根據(jù)需要調節(jié) pH以助于增溶。
實施例2
MK-0457的乳酸制劑(20mg/mU (批量生產(chǎn))
向合適的混合容器中加入等于80%批重的注射用水。加入需要量 的等于20mg/mL的分析用(compendial)乳酸(L-乳酸、D-乳酸或外消 旋混合物)，并混合以確保均勻。向容器中加入20mg/mL游離堿形式的 MK-0457,混合至溶解。向該容器中加入適量的糖(例如15mg/mL、 50mg/mL和100mg/mL，取決于期望的張力)，并混合至溶解。根據(jù)需 要調節(jié)pH。用注射用水定量該批料至最終重量。滅菌過濾，并將過濾 的制劑收集在合適的無菌儲存容器中。在合適分級的區(qū)域，使用無菌 技術將該制劑裝入合適的小瓶中并塞上塞子。根據(jù)需要蓋上蓋子，并 最終滅菌產(chǎn)品。將該制劑儲存在合適的溫度條件下。
實施例3
MK-0457的乳酸制劑(20mg/mD (批量生產(chǎn))
在另 一個實施方案中，可以根據(jù)下述步驟制備化合物I的2Omg/mL 乳酸制劑(批量生產(chǎn))向合適的混合容器中加入等于80%批重的注射用
30水。加入需要量的等于20mg/mL的分析乳酸(L-乳酸、D-乳酸或外消旋 混合物)，并混合以確保均勻。向該容器中加入等于20mg/mL游離堿的 MK-0457,混合至溶解。向該容器中加入合適量的糖(例如15mg/mL、 50mg/mL或lOOmg/mL,取決于期望的張力)和0.05mg/ml的EDTA (依 地酸二鈉二水合物)，混合至溶解。根據(jù)需要調節(jié)pH。用注射用水定量 該批料至最終重量。滅菌過濾，并將過濾的制劑收集在合適的無菌儲 存容器中。在合適分級的區(qū)域，使用無菌技術將該制劑裝入合適的小 瓶中并塞上塞子。根據(jù)需要蓋上蓋子，并最終滅菌產(chǎn)品。將該制劑儲 存在合適的溫度條件下。
權利要求
1. 一種用于制備MK-0457的乳酸制劑的方法，其包括步驟混合乳酸溶液與一定量的MK-0457；和加入糖。
2. 根據(jù)權利要求1的方法，其中增加包括混合直至所有的組分都溶解的另外的步驟。
3. 根據(jù)權利要求2的方法，其中增加包括調節(jié)pH的另外的步驟。
4. 根據(jù)權利要求1-3中任一項的方法，其中所述乳酸溶液具有的濃度范圍為1 mg/mL至100 mg/mL。
5. 根據(jù)權利要求1-3中任一項的方法，其中所述乳酸溶液具有的濃度范圍為5 mg/mL至50 mg/mL。
6. 根據(jù)權利要求1-3中任一項的方法，其中所述乳酸溶液具有的濃度為20 mg/mL。
7. 4艮據(jù)權利要求1-6中任一項的方法，其中MK-0457的量為1 mg至2000 mg。
8. 根據(jù)權利要求1-6中任一項的方法，其中MK-0457的量為2 mg至1000 mg。
9. 根據(jù)權利要求1-6中任一項的方法，其中MK-0457的量為5 mg至500 mg。
10. 根據(jù)權利要求1-6中任一項的方法，其中MK-0457的量為100mg至500 mg。
11. 根據(jù)權利要求1-6中任一項的方法，其中MK-0457的量為200mg。
12. 根據(jù)權利要求1-11中任一項的方法，其中所述糖選自甘露醇或葡萄糖。
13. 根據(jù)權利要求1-11中任一項的方法，其中加入所述糖來達到張力。
14. 一種MK-0457的乳酸制劑。
15. —種使用根據(jù)權利要求14的MK-0457的乳酸制劑來治療哺乳動物中癌癥的方法。
16. —種卩吏用才艮據(jù)權利要求14的MK-0457的乳酸制劑與另 一種抗癌劑的組合來治療哺乳動物中癌癥的方法。
全文摘要
公開了一種MK-0457的乳酸制劑和制備該制劑的方法。這種制劑可用于治療癌癥。
文檔編號A61P35/00GK101500613SQ200780028724
公開日2009年8月5日 申請日期2007年7月24日 優(yōu)先權日2006年7月26日
發(fā)明者D·C·杜波斯特 申請人:默克公司