專利名稱：包含去氧腎上腺素的緩釋藥物制劑的制作方法
專利說明包含去氧腎上腺素的緩釋藥物制劑
背景技術(shù)：
去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽已經(jīng)被本領(lǐng)域的技術(shù)人員公認(rèn)為當(dāng)按頻繁間隔給藥時(shí)是用于人的安全和有效的鼻粘膜減充血藥?？墒匈?gòu)的制劑包括鼻用膠、滴鼻劑和鼻噴霧劑(即

NasalDrops或

Nasal Jelly)以及即釋口服片劑或明膠膠囊劑(即Sudafed PETM或

LiquiCaps)。由于活性去氧腎上腺素類物質(zhì)在體內(nèi)的血漿半衰期短，所以目前配制的去氧腎上腺素及其藥學(xué)上可接受的鹽通常每隔四個(gè)小時(shí)給藥一次以緩解鼻充血。因此，并未滿足為了患者方便和為了治療活性的去氧腎上腺素在需要這樣給藥的受試者內(nèi)的持續(xù)利用度，而不頻繁釋放去氧腎上腺素的需要。
不頻繁的給藥導(dǎo)致改善的患者依從性和合適的給藥方案。此外，活性組分的恒定的治療血漿水平與當(dāng)給予多劑量的常規(guī)即釋制劑時(shí)所見的波動(dòng)相比，可更有效并甚至更有效力，提供持續(xù)的有效水平并降低由于高血漿峰水平所致副作用的嚴(yán)重性和頻率。因此，需要可不頻繁給藥，例如每8、12、16、20或24小時(shí)一次的去氧腎上腺素制劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供用于有效釋放去氧腎上腺素以提供改善和持續(xù)的生物利用度的組合物和方法，該組合物和方法除提高便利以外提供有效的去氧腎上腺素。本發(fā)明部分基于發(fā)明人的觀察，即去氧腎上腺素有效地從結(jié)腸吸收，和他們的評(píng)價(jià)，即與允許從胃腸(GI)道的上部區(qū)域吸收的制劑相比，允許從結(jié)腸吸收的制劑將提供較大比例的保留治療活性未結(jié)合形式的去氧腎上腺素。給予提供從結(jié)腸吸收的制劑具有另外的優(yōu)點(diǎn)用單個(gè)一次性大劑量給藥維持活性去氧腎上腺素的血漿濃度。
在一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從結(jié)腸吸收利用。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是固體制劑，該制劑包含包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯、包封芯的易蝕層(erodible layer)，其中當(dāng)組合物進(jìn)入結(jié)腸時(shí)，或大約在組合物到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間，組合物和易蝕層的厚度可使芯暴露。
在某些實(shí)施方案中，易蝕層包含聚合物基質(zhì)。在其它的實(shí)施方案中，易蝕層為包衣。在一方面，易蝕層是一定組成和厚度的聚合物基質(zhì)，以便該層在一定時(shí)間內(nèi)被侵蝕(erode)。在另一方面，易蝕層是當(dāng)遇到一定環(huán)境時(shí)被侵蝕的一定組成的聚合物基質(zhì)或包衣。在某些實(shí)施方案中，易蝕層在一定pH下被侵蝕。在其它的實(shí)施方案中，易蝕層包含結(jié)腸特異性物質(zhì)并在結(jié)腸中被侵蝕。在某些實(shí)施方案中，結(jié)腸特異性物質(zhì)在存在結(jié)腸特異性酶時(shí)被侵蝕，且當(dāng)經(jīng)過上消化道包括胃和/或小腸時(shí)不被侵蝕。在另一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從GI道的所有部分包括十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸吸收利用。本發(fā)明的某些實(shí)施方案是藥用組合物，該組合物被配制為單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，在攝取組合物后約0.1-16小時(shí)提供(所述受試者的)未代謝的去氧腎上腺素的血漿峰濃度，且其中未代謝的去氧腎上腺素在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時(shí)維持在大于0.1ng/mL的水平。
在某些實(shí)施方案中，易蝕層和/或組合物芯以外的其它組分包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。例如，除包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯外，去氧腎上腺素也分散于包含聚合物基質(zhì)的易蝕層中。聚合物基質(zhì)包含為了即釋而配制的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在某些實(shí)施方案中，組合物還包含腸溶衣和/或表面包衣，其中表面包衣的作用為增強(qiáng)制劑的外觀或適口性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物為其中去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽被包裝在膠囊內(nèi)的膠囊劑，該膠囊在組合物進(jìn)入結(jié)腸時(shí)，或在大約組合物到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間排出其內(nèi)容物。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物為其中去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽被包裝在膠囊內(nèi)的膠囊劑，該膠囊在組合物進(jìn)入結(jié)腸時(shí)排出其內(nèi)容物的一部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，膠囊劑還包含用于即釋的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或用于即釋或持續(xù)釋放的一種或多種另外的治療劑。
在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物為具有釋放機(jī)制的外殼(casing)。這樣的結(jié)構(gòu)為容納去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和塞子(plug)的不溶性外殼。塞子在由于膨脹、侵蝕或溶解所致預(yù)定的滯后時(shí)間后除去。
在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物被配制為用于組成的粉末、經(jīng)口凝膠劑、酏劑、可分散的顆粒劑、糖漿劑、混懸劑等。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明的藥用組合物被配制為用于組成的粉末時(shí)，可以在使用之前立即混合該粉末的混懸液。
在一個(gè)實(shí)施方案中，配制本發(fā)明的藥用組合物，使其適用于兒科使用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥用組合物還包含一種或多種另外的治療劑?？蓪⒁环N或多種該治療劑配制成在攝取后即釋、持續(xù)釋放、在結(jié)腸中與去氧腎上腺素同時(shí)釋放或其任何組合。另外的治療劑可以是減充血藥、解熱藥、抗炎藥、鎮(zhèn)咳藥、化痰藥、鎮(zhèn)痛藥或用于緩解以下疾病的癥狀的任何其它治療劑或該治療劑的組合感冒、季節(jié)性或其它變態(tài)反應(yīng)、花粉熱或竇問題、可引起鼻涕增加的任何疾病。
本發(fā)明的另一方面是在有需要的受試者中治療感冒、流行性感冒、變態(tài)反應(yīng)或非過敏性鼻炎癥狀的方法，該方法包括給予本發(fā)明的組合物。在某些實(shí)施方案中，每隔8、12、16、20或24小時(shí)給予組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每隔12小時(shí)給予組合物。
本發(fā)明的另一方面為去氧腎上腺素的給藥方法，該方法包括釋放去氧腎上腺素至受試者的結(jié)腸。上面描述了可用于該方法的示例性組合物。在某些實(shí)施方案中，該方法為其中在給藥后約5-約24小時(shí)，更優(yōu)選在給藥后約6-約12小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中達(dá)到最大濃度的方法。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案是在受試者中維持去氧腎上腺素的持續(xù)生物利用度的方法，該方法包括口服給予受試者包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中至少一部分去氧腎上腺素從結(jié)腸吸收，且其中在給予組合物后6小時(shí)未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1、0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的實(shí)施方案中，在給予組合物后12小時(shí)未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1、0.5、1.0或2.5ng/mL。在特定的實(shí)施方案中，在給予組合物后24小時(shí)未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度為至少0.1、0.5、1.0或2.5ng/mL。本發(fā)明的某些其它實(shí)施方案為將去氧腎上腺素給予受試者的方法，該方法包括口服給予包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，所述組合物釋放去氧腎上腺素至結(jié)腸，其中去氧腎上腺素在結(jié)腸中釋放并從結(jié)腸吸收，從而達(dá)到至少1、2或6％的相對(duì)AUC0-24(被確定為在受試者血漿中未結(jié)合去氧腎上腺素的AUC0-24值相對(duì)于總(即未結(jié)合的+結(jié)合的)去氧腎上腺素的AUC0-24值的百分?jǐn)?shù)(見段落
示例性分析方法))。在一個(gè)實(shí)施方案中，在受試者血漿中的未結(jié)合去氧腎上腺素的AUC0-24值相對(duì)于總?cè)パ跄I上腺素的AUC0-24值的百分?jǐn)?shù)為至少約1-約14％。在一個(gè)實(shí)施方案中，在受試者血漿中的未結(jié)合去氧腎上腺素的AUC0-24值相對(duì)于總?cè)パ跄I上腺素的AUC0-24值的百分?jǐn)?shù)為至少約2-約10％。
在還另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含具有即釋層和緩釋層的雙層片。
如本領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀本說明書后所理解的，本發(fā)明的藥用組合物的易蝕層提供去氧腎上腺素的持續(xù)釋放或控制釋放，將治療有效量提供給受試者持續(xù)8、12或24小時(shí)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥用組合物還在即釋組分中包含另外量的去氧腎上腺素，該即釋組分在給予受試者后提供一定量的去氧腎上腺素。
在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選具有提供初始突釋的去氧腎上腺素的即釋，接著是在6、8、12、16或24小時(shí)時(shí)間內(nèi)在結(jié)腸中去氧腎上腺素的持續(xù)釋放。同樣地，在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選具有提供初始突釋的去氧腎上腺素的即釋，接著是在6、8、12、16或24小時(shí)時(shí)間內(nèi)在上GI道(即空腸和回腸)中以及在結(jié)腸中去氧腎上腺素的持續(xù)釋放。
本發(fā)明的其它方面提供將去氧腎上腺素給予受試者的方法，其中去氧腎上腺素的系統(tǒng)前修飾(pre-systemic modification)最小化。本文所述的任何方法可使用本發(fā)明的藥用組合物來實(shí)踐。
可通過參考以下的附圖、詳述和實(shí)施例，來更完全地理解本發(fā)明。
附圖簡(jiǎn)述

圖1A為示例性持續(xù)控制侵蝕制劑的示意圖。圖1B為小丸芯的示意圖。
圖2為示例性pH控制侵蝕制劑的示意圖。
圖3顯示示例性制劑A-G的溶出曲線。
圖4顯示示例性優(yōu)選制劑的溶出曲線，該制劑包含延長(zhǎng)釋放的片芯，其中組分包含22.5mg鹽酸去氧腎上腺素，和包封芯的即釋的活性成分包衣，其中組分包含7.5mg鹽酸去氧腎上腺素和5mg氯雷他定。
圖5顯示雙層片的溶出曲線，該雙層片包含為了持續(xù)釋放而配制的去氧腎上腺素層和為了即釋而配制的去氧腎上腺素和氯雷他定層。
圖6顯示總的以及結(jié)合的和未結(jié)合去氧腎上腺素的平均血漿濃度曲線。詳細(xì)地講，圖6A顯示半對(duì)數(shù)圖，而圖6B顯示線性圖。另外，圖6C顯示調(diào)節(jié)至1mg劑量水平，接著釋放10mg和30mg去氧腎上腺素至結(jié)腸的總的以及結(jié)合的和未結(jié)合去氧腎上腺素的平均Cmax圖。
圖7顯示10mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的30mg去氧腎上腺素劑量方案(表17詳述的)的模擬血漿濃度曲線。
圖8顯示10mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的60mg去氧腎上腺素劑量方案(表18詳述的)的模擬血漿濃度曲線。
發(fā)明詳述 定義 當(dāng)用于本文時(shí)，藥學(xué)上可接受的去氧腎上腺素鹽包括但不限于鹽酸去氧腎上腺素、酒石氫酸去氧腎上腺素、丹寧酸去氧腎上腺素等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的去氧腎上腺素鹽是鹽酸去氧腎上腺素。
術(shù)語(yǔ)″未代謝的去氧腎上腺素″指自從進(jìn)入受試者體內(nèi)以后，除了游離堿的釋放以外沒有化學(xué)改變的去氧腎上腺素，即沒有被磺基轉(zhuǎn)移酶或UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合的去氧腎上腺素。未代謝的去氧腎上腺素顯示治療活性。在本說明書中，術(shù)語(yǔ)″未結(jié)合去氧腎上腺素″與″未代謝的去氧腎上腺素″互換使用，并指去氧腎上腺素的治療活性形式?！逦创x的去氧腎上腺素″不包括在一個(gè)時(shí)間內(nèi)通過結(jié)合而被滅活，但稍后不被結(jié)合并沒有治療活性的去氧腎上腺素。
當(dāng)用于本文時(shí)，與去氧腎上腺素關(guān)聯(lián)的術(shù)語(yǔ)″系統(tǒng)前修飾″是指在去氧腎上腺素被吸收入血流并因此進(jìn)入血漿之前，去氧腎上腺素的修飾。系統(tǒng)前修飾不包括去氧腎上腺素通過肝或在血流中的修飾。
當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)″在結(jié)腸中的環(huán)境″或″結(jié)腸的環(huán)境″指在消化管結(jié)腸中的環(huán)境。
當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)″結(jié)腸特異性″指特征性、主要地或?qū)Ｒ坏乜吹疥P(guān)于或可歸因于結(jié)腸但不是消化管的其它部分。
當(dāng)用于本文時(shí)，″劑量(dosage)″或″劑量(dose)″指包含一次給予的治療活性劑的藥用組合物的量?！鍎┝?dosage)″或″劑量(dose)″包括在同一時(shí)間給予的一個(gè)或多個(gè)單位的藥用組合物的給藥。
當(dāng)用于本文時(shí)，對(duì)于任何給定的藥物，″AUC″指通過梯形法計(jì)算的藥物的劑量或活化對(duì)時(shí)間點(diǎn)的″濃度-時(shí)間曲線下面積″。AUC是顯示累積的血漿藥物濃度隨時(shí)間的參數(shù)，是血漿中藥物的總量和利用度的指示。將″AUC0-t″定義為最高達(dá)24小時(shí)的任何時(shí)間值(t)的AUC。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，t是24小時(shí)(本文稱為AUC0-24)。將″AUC0-∞″定義為延伸到無限大的計(jì)算的AUC。AUC0-∞計(jì)算為等于AUC0-t+Ct/λz，其中Ct是24小時(shí)的濃度，而λz是終末或消除速率常數(shù)。終末或消除速率常數(shù)λz是對(duì)曲線的末端數(shù)據(jù)點(diǎn)使用線性回歸，從藥物濃度-時(shí)間曲線的斜率來確定?！逑鄬?duì)AUC0-t″被定義為在按給藥方案的受試者的血漿中未結(jié)合去氧腎上腺素AUC0-t值相對(duì)于總?cè)パ跄I上腺素AUC0-t值的百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明提供用于提供改善的生物利用度和便利的去氧腎上腺素的有效能和有效釋放的組合物和方法。當(dāng)按頻繁間隔給藥用于暫時(shí)緩解由以下疾病引起的充血和/或不通氣時(shí)，去氧腎上腺素是有效的感冒、季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)和其它變態(tài)反應(yīng)、花粉熱、竇問題或可引起鼻涕增多的過敏性鼻炎和非過敏性鼻炎。目前，去氧腎上腺素可用于用于治療這些疾病的鼻用劑型和口服劑型。然而，由于由活性劑的快速代謝引起的活性去氧腎上腺素在血漿中約2小時(shí)的短半衰期，口服劑型必須頻繁給藥，并呈現(xiàn)欠佳的效應(yīng)。此外，當(dāng)口服給藥時(shí)，去氧腎上腺素從GI道快速吸收，但經(jīng)過廣泛的腸粘膜的系統(tǒng)前修飾，該修飾導(dǎo)致化合物轉(zhuǎn)化成無活性的形式。去氧腎上腺素的系統(tǒng)前修飾主要發(fā)生在從上部腸道即空腸和回腸吸收期間，由于在那里發(fā)現(xiàn)的比下消化道即結(jié)腸更多數(shù)量的磺基轉(zhuǎn)移酶和UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的活性。當(dāng)進(jìn)入血流時(shí)，去氧腎上腺素通過肝臟從血漿中清除。
無意受任何機(jī)理的限制，發(fā)明人認(rèn)為通過系統(tǒng)前修飾而快速和廣泛地轉(zhuǎn)變，以降低血漿中去氧腎上腺素的有效濃度。事實(shí)上，以即釋劑型每隔四小時(shí)給予去氧腎上腺素，無論片劑、膠囊或溶液，作為鼻粘膜減充血藥，均顯現(xiàn)具有欠佳的效能。
本發(fā)明部分基于觀察去氧腎上腺素從發(fā)現(xiàn)有較少數(shù)量的磺基轉(zhuǎn)移酶和UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的下消化道的吸收，通過與以其即釋形式口服給予去氧腎上腺素測(cè)得的生物利用度比較的三個(gè)因素，來提高去氧腎上腺素的生物利用度。已知口服給藥的制劑平均在約5小時(shí)內(nèi)到達(dá)健康成人的回盲連接，平均在約6-8小時(shí)內(nèi)進(jìn)入結(jié)腸。一般而言，口服給藥的制劑到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間范圍為約2小時(shí)-約8小時(shí)。在健康成人的結(jié)腸中攝入的物質(zhì)的平均駐留時(shí)間為12-24小時(shí)。此外，由于結(jié)腸粘膜的有限的滲透性和在結(jié)腸中攝入的物質(zhì)的駐留時(shí)間，可從結(jié)腸吸收的一種或多種另外的治療劑的一次性大劑量給藥可導(dǎo)致從結(jié)腸吸收的該藥劑的持續(xù)的血漿水平。當(dāng)與受試者已知的類似系統(tǒng)前修飾的其它活性治療劑的結(jié)腸吸收相比，未結(jié)合去氧腎上腺素從結(jié)腸的大大增加的吸收遠(yuǎn)超過可預(yù)期的吸收。
藥用組合物 在一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從結(jié)腸吸收利用。本發(fā)明的某些實(shí)施方案是藥用組合物，該組合物被配制成單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，該釋放導(dǎo)致在所述受試者攝取組合物后的約5小時(shí)可檢測(cè)受試者血漿中的未代謝去氧腎上腺素。在其它的實(shí)施方案中，在所述受試者攝取組合物后的約6、8、12、16、20或24小時(shí)檢測(cè)未代謝的去氧腎上腺素。通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員所使用的測(cè)定血漿中總?cè)パ跄I上腺素和未結(jié)合去氧腎上腺素的方法，可檢測(cè)去氧腎上腺素在受試者血漿中的存在。
測(cè)定總?cè)パ跄I上腺素和未結(jié)合去氧腎上腺素的示例性方法在以下文獻(xiàn)中描述K.Gumbhir.在人體中去氧腎上腺素及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究，PhD Dissertation in Pharmaceutical Sciences，University of Missouri-Kansas City，Kansas City(1993)；K.Gumbhir和W.D.Mason.使用液相色譜用電化學(xué)檢測(cè)測(cè)定人血漿中的間-羥基扁桃酸、間-羥基苯乙二醇及其結(jié)合物。Journal of pharmaceutical andBiomedical Ahalysis 12943-949(1994)；J.H.Hengstmannand J.Goronzy.3H-去氧腎上腺素的人體藥代動(dòng)力學(xué)。European Journal ofClinical Pharmacology 21335-341(1982)；V.Vumaand I.Kanfer.用電量檢測(cè)的人血清中去氧腎上腺素的高效液相色譜測(cè)定。Journal ofChromatography 678245-252(1996)；M.Yamaguchi，H.Monji，I.Aoki，和T.Yashiki.使用電量轉(zhuǎn)換熒光檢測(cè)的人血清中去氧腎上腺素的高效液相色譜測(cè)定。Journal of Chromatography B.66193-99(1994)；A.Stockis，X.Deroubaix，B.Jeanbaptiste，R.Lins，A.M.Allemon，和H.Laufen.單劑量和重復(fù)劑量給予健康受試者后卡比沙明和去氧腎上腺素緩釋膠囊的相對(duì)生物利用度。Arzneim.-Forsch./Drug Res.451009-1012(1995)；A.Martinsson，S.Bevegard，和P.Hjemdahl。血漿去氧腎上腺素的分析關(guān)于濃度效應(yīng)關(guān)系的原始數(shù)據(jù)。European Journalof Clinical Pharmacology 30427-431(1986)；所有這些文獻(xiàn)均通過引用結(jié)合到本文中。結(jié)合的去氧腎上腺素的量可以通過從測(cè)得的總?cè)パ跄I上腺素的量減去測(cè)得的未結(jié)合去氧腎上腺素的量來計(jì)算。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案是藥用組合物，該組合物配制成單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，以便在所述受試者攝取組合物后至少4.5小時(shí)，在受試者的血漿中可檢測(cè)到未代謝的去氧腎上腺素。在其它的實(shí)施方案中，在攝取組合物后至少約5、6、8、12、16、20或24小時(shí)，可檢測(cè)到未代謝的去氧腎上腺素。
在一些實(shí)施方案中，配制組合物將至少一部分去氧腎上腺素釋放到受試者結(jié)腸。在其它的實(shí)施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結(jié)腸外，還將組合物配制成在受試者的GI道的上部分實(shí)現(xiàn)去氧腎上腺素的持續(xù)釋放。在其它的實(shí)施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結(jié)腸外，還將組合物配制成在受試者的GI道的上部分實(shí)現(xiàn)去氧腎上腺素的即釋。在還其它的實(shí)施方案中，除將一部分去氧腎上腺素釋放至受試者的結(jié)腸外，還將組合物配制成在受試者的GI道的上部分實(shí)現(xiàn)去氧腎上腺素的即釋以及持續(xù)釋放。在所有的實(shí)施方案中，一部分是指去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約5-95％。在具體的實(shí)施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約5、10、20、25、30、50、67、75、90或95％。在某些實(shí)施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約1/4、1/5、3/4或9/10。在其它的實(shí)施方案中，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約17、42、45、50、54或61％。優(yōu)選，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約5-20％。更優(yōu)選，部分是去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量的約10-15％。
在一方面，本發(fā)明提供適用于口服給藥的包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物，其中去氧腎上腺素被制成可從GI道的所有部分包括十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸吸收利用。本發(fā)明的某些實(shí)施方案是藥用組合物，將該組合物配制為單劑量形式，以將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，該釋放導(dǎo)致受試者在攝取組合物后約0.1-16小時(shí)呈現(xiàn)未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時(shí)未代謝的去氧腎上腺素維持在大于0.1ng/mL的水平。例如，在某些實(shí)施方案中，受試者在攝取組合物后約0.1-14小時(shí)、0.1-12小時(shí)、0.1-10小時(shí)、0.1-8小時(shí)、0.1-6小時(shí)、0.1-4小時(shí)、0.1-2小時(shí)呈現(xiàn)未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時(shí)未代謝的去氧腎上腺素維持在大于0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、1ng/ml或2.5ng/ml)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，受試者在攝取組合物后約0.75-2小時(shí)呈現(xiàn)未代謝的去氧腎上腺素在血漿中的峰濃度，且在攝取組合物后約6、8、12和/或24小時(shí)未代謝的去氧腎上腺素維持在大于0.1ng/mL的水平(例如0.5ng/ml、1ng/ml或2.5ng/ml)。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物提供去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的12小時(shí)持續(xù)釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是包含持續(xù)釋放的芯和在芯上的包衣層的固體制劑，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，該包衣層包含即釋或持續(xù)釋放的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物配制成在進(jìn)入結(jié)腸之前釋放超過40％的總?cè)パ跄I上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物配制成在攝取后立即或在1小時(shí)內(nèi)釋放總?cè)パ跄I上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的至少一部分，優(yōu)選超過20％。更優(yōu)選，在進(jìn)入結(jié)腸之前超過總?cè)パ跄I上腺素的40％通過持續(xù)釋放而釋放至受試者的GI道的上部分。見例如表16和17的劑量方案，其中約33％釋放至結(jié)腸，尤其是表17(劑量方案10mg IR+10mg SR+10mg結(jié)腸的)和表18(劑量方案20mg IR+20mg SR+20mg結(jié)腸的)。也見優(yōu)選的30mg去氧腎上腺素劑量的實(shí)施方案，其中約17％釋放至結(jié)腸，尤其是30mg劑量中的5mg釋放至結(jié)腸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，將組合物配制成以即釋形式釋放25％的總?cè)パ跄I上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，和在6-8小時(shí)內(nèi)釋放75％的總?cè)パ跄I上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。見例如表8和9。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，約10-15％數(shù)量的給予的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至結(jié)腸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含芯和一個(gè)或多個(gè)易蝕層，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，該易蝕層降解以暴露和釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以便在結(jié)腸中吸收。在某些實(shí)施方案中，易蝕層包含包衣、聚合物基質(zhì)和/或包封該芯的外殼。在其它的實(shí)施方案中，易蝕層包含包埋芯的基質(zhì)?？梢岳斫獍葱枰尤氪龠M(jìn)和改善藥用組合物的另外組分，例如一種或多種粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑和懸浮劑，以及在本領(lǐng)域中已知為藥學(xué)上可接受的并常規(guī)地用于藥用組合物中的維持合適pH的緩沖劑。在例如Remington′sPharmaceutical Sciences(Gennaro，A.編輯)，Mack Pub.，1990中找到了通?？山邮懿⑹褂玫牧硗獾乃幱觅x形劑。同樣地，按需要任選加入改善適口性的一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精、三氯半乳蔗糖(Sucralose)等，一種或多種防腐劑例如苯甲酸鈉和/或食物著色劑。本發(fā)明的藥用組合物也可包含常規(guī)地用于藥用組合物的制劑中的任何一種或多種其它添加劑。
在本領(lǐng)域中已知在該基質(zhì)和包衣中用或不用藥用活性劑形成基質(zhì)和包衣的方法。例如，在以下文獻(xiàn)中描述了形成控釋口服藥物制劑的方法Gupta和Robinson，″口服控制釋放遞送，″在Treatise onControlled Drug Delivery中的第6章，編輯A.Kydonieus，Dekker，N.Y.，1992；和在美國(guó)專利7,163,696(例如見第3列第22行-第4列第53行)，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明的示例性制劑或組合物 1)時(shí)間依賴性的或持續(xù)控制的侵蝕制劑 在禁食的健康的成人中，胃每隔45-80分鐘排空，而從口到回盲連接的通過時(shí)間為約5小時(shí)。因此包含在攝取后約5-約12小時(shí)，優(yōu)選在約6-約8小時(shí)后完全被侵蝕的易蝕層的藥用組合物將保護(hù)包含去氧腎上腺素的芯，直至達(dá)到去氧腎上腺素在結(jié)腸吸收靶位的釋放。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是包含以下組分的固體制劑包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯、包封芯并任選包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的易蝕層，其中組合物和易蝕層的厚度可在當(dāng)組合物進(jìn)入結(jié)腸時(shí)，或大約在組合物到達(dá)結(jié)腸連接點(diǎn)的時(shí)間使芯暴露。
在其中易蝕層包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的某些實(shí)施方案中，易蝕層釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以便通過整個(gè)GI道吸收。例如，當(dāng)組合物到達(dá)結(jié)腸時(shí)，除了去氧腎上腺素從暴露的芯釋放之外，去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽在一個(gè)或多個(gè)易蝕層和/或外層包衣中的包含物還提供去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽在攝取后在上部GI道的即釋和/或持續(xù)釋放。
在某些實(shí)施方案中，除即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽外，除在結(jié)腸中吸收的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽之外，組合物還包含任選包含即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的外層。外層包衣可以是腸溶衣。在圖1A中描繪了該制劑的橫截面示意圖。制劑還可包含增強(qiáng)制劑的適口性的第二外層包衣或表面包衣(沒有顯示)。去氧腎上腺素在易蝕層和/或外層包衣中的包含物提供去氧腎上腺素在攝取后在上胃腸道的持續(xù)釋放或即釋。
在一個(gè)實(shí)施方案中，通過配制成常規(guī)即釋固體劑型的易蝕層包封芯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯是被包封的液體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯是液體凝膠或半固態(tài)。在芯暴露至結(jié)腸中的環(huán)境時(shí)，釋放和遞送去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯是小丸芯(多顆粒芯)。″小丸芯″指組合物的芯部分不是均勻的組合物，而是包含較小的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，該小丸被包埋在基質(zhì)材料中形成芯。任選將各小丸包入易蝕層，以將另外的控制賦予去氧腎上腺素的釋放(″可侵蝕的小丸包衣″)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該可侵蝕的小丸包衣包含pH敏感性聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可侵蝕的小丸包衣包含結(jié)腸特異性聚合物(見下面的第三部分，可用于可侵蝕小丸包衣的合適結(jié)腸特異性聚合物)。小丸呈球形到橢圓形，并且直徑或軸的尺寸為0.1mm-5mm，優(yōu)選0.2-2mm，并更優(yōu)選0.5-1.5mm。顯示該小丸芯的示意圖如圖1B所示。藥用組合物的總體結(jié)構(gòu)如圖1A所示。已經(jīng)顯示小丸具有比單位劑量的片劑在結(jié)腸中更長(zhǎng)的駐留。
在一個(gè)實(shí)施方案中，總劑型包含1-150mg(例如1mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg)去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，它可以占總劑型的0.2-90％w/w。
在一個(gè)實(shí)施方案中，小丸芯包含0.2-10％w/w的芯去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽；0-90％w/w微晶纖維素例如

PH 101(FMC Biopolymer，Philadelphia，PA)；0-80％用于控制藥物釋放速率的試劑，包括但不限于一種或多種以下物質(zhì)疏水性基質(zhì)例如可作為

888 ATO(Gattefosse SA)得到的甘油單硬脂酸酯或甘油二十二烷酸酯、親水性基質(zhì)例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)；和1-10％的一種或多種崩解劑，例如交聯(lián)聚維酮或L-HPC。
通過本領(lǐng)域已知的方法制備小丸。在示例性方法中，使用蒸餾水作為濕潤(rùn)液(最高達(dá)制劑干重的80％)，依照以上配方制備小丸。通過擠出機(jī)(例如得自Caleva Process Solutions Ltd.，United Kingdom的擠出機(jī))混合、濕潤(rùn)和擠出所有的組分，并接著在球化機(jī)(spheronizer)(Caleva球化機(jī))上球化。在合適的溫度下干燥(支架干燥或流化床干燥)獲得的濕小丸。得到的小丸是橢圓形到球形，并且直徑尺寸為0.5-1.3mm。
在某些實(shí)施方案中，小丸芯包含基質(zhì)和含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的小丸。在某些實(shí)施方案中，基質(zhì)也包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。在獨(dú)立的實(shí)施方案中，只有小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，只有基質(zhì)包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，除了以持續(xù)釋放的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽以外，將小丸芯配制成以即釋的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。類似地，在某些實(shí)施方案中，除了以持續(xù)釋放的形式釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽以外，將小丸芯配制成以即釋的形式和/或持續(xù)釋放的形式釋放一種或多種另外的治療劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，芯包含其中采用易蝕層的單個(gè)小丸。在一個(gè)實(shí)施方案中，將多個(gè)小丸填充至膠囊(例如明膠膠囊)或壓成片劑，以釋放合適劑量的去氧腎上腺素。在一個(gè)實(shí)施方案中，易蝕層包含聚合物例如在pH低于5.6時(shí)耐侵蝕的

L-30D、在pH低于5.5時(shí)耐侵蝕的

L100-55。其它合適的材料是以例如4.5-4.8、5.2或5.4的閾值侵蝕pH的形式得到的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。也可以使用醋酞纖維素(CAP)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，總劑型包含1-150mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽/劑型、0-90％(w/w，相對(duì)于劑型)微晶纖維素或其它藥學(xué)上可接受的稀釋劑和0-5％w/w硬脂酸鎂或其它藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑；易蝕層包含20-40％w/w羥丙基纖維素(HPC)、0-50％w/w羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、0-5％二氧化硅和0-5％w/w硬脂酸鎂或其它的藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。該制劑還可包含易蝕層，該易蝕層包含1-150mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽/劑型；和表面包衣，其中表面包衣用于增強(qiáng)制劑的外觀，其包含1-10％w/w低分子量羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇或KollicoatIR，包括最高達(dá)其重量的10％的增塑劑，和在活性成分包衣的情況下，包含1-30mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽/劑型。
在一個(gè)實(shí)施方案中，除了包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯外，組合物還包含即釋的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或即釋或持續(xù)釋放的一種或多種另外的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，除了包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯外，組合物還包含即釋的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和即釋的抗組胺藥(例如氯雷他定或地氯雷他定)。在一個(gè)實(shí)施方案中，即釋的活性劑在當(dāng)口服給藥時(shí)被侵蝕因此暴露組合物的內(nèi)層的包衣(例如易蝕層)中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含表面包衣，例如以改善制劑的表觀或適口性。在一個(gè)實(shí)施方案中，表面包衣包含藥學(xué)上可接受的包衣聚合物和著色劑。合適的藥學(xué)上可接受的包衣聚合物的實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝的共聚物和藥學(xué)上可接受的親水性聚合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，表面包衣包含1-25mg(0.02％w/w-5％w/w)的聚乙烯醇和0.1-5.0mg(0.02％w/w-1％w/w)的藍(lán)色1號(hào)著色劑/劑型。
在一個(gè)實(shí)施方案中，總劑型包含1-150mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以占總劑型的0.2-90％w/w；0-90％w/w微晶纖維素例如

PH 102(FMC BioPolymer，Philadelphia，PA)或在theHandbook of Pharmaceutical Excipients第4版(Row，Shesheky and Walter，Pharmaceutical Press)中描述的任何藥學(xué)上可接受的壓片填充劑/稀釋劑；0-80％的控制藥物釋放速率的試劑，包括但不限于一種或多種以下物質(zhì)羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如

K15M、

K100M、

K4M(Dow Corning)、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)和藥學(xué)上可接受的親水性聚合物；和0-15％硬脂酸鎂或其它同等的潤(rùn)滑劑。
由于去氧腎上腺素的高水溶性，單獨(dú)使用親水性聚合物導(dǎo)致活性劑的快速擴(kuò)散和釋放。為了減少早期釋放曲線的突釋效應(yīng)，上述藥學(xué)上可接受的親水性聚合物可以與一種或多種疏水性聚合物(包括但不限于乙基纖維素(

))或丙烯酸共聚物組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，用于持續(xù)釋放的優(yōu)選的聚合物組合與活性劑(即去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和任選一種或多種另外的治療劑)一起形成基質(zhì)，該活性劑分布于基質(zhì)中，該基質(zhì)提供活性劑的零級(jí)或接近零級(jí)的釋放。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，陰離子的羧甲基纖維素鈉鹽與非離子的羥丙基纖維素的組合提供具有較強(qiáng)交聯(lián)的基質(zhì)，對(duì)于去氧腎上腺素的特別的溶解性特性，該交聯(lián)導(dǎo)致較高的粘性和較低的通過基質(zhì)的擴(kuò)散速率。羥丙基纖維素與羧甲基纖維素鈉鹽的組合允許設(shè)計(jì)對(duì)去氧腎上腺素是特異性和特別的釋放曲線，以便它在攝取后的約4-12小時(shí)被完全侵蝕。更優(yōu)選，芯在攝取后的約4-8小時(shí)被完全侵蝕。
在一個(gè)實(shí)施方案中，芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽、任選的微晶纖維素、羧甲基纖維素(CMC)或其鹽(例如CMC的鈉鹽或鈣鹽)、羥丙基纖維素、任選的膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。例如，芯包含在下表1中詳述的組分和重量百分比的范圍。
表1. 在下面的表2中詳述了用于延長(zhǎng)釋放去氧腎上腺素芯的示例性制劑A-G。
表2.
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，總劑型包含在下面的表3中詳述的組分和范圍(％ w/w)。
表3. 在表4中提供了延長(zhǎng)釋放去氧腎上腺素芯的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案。
表4. 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用一種或多種控制速率的聚合物替代在表4中詳述的那些。例如，合適的替代親水性聚合物包括具有不同粘度的羥丙基纖維素(HPC)、具有不同粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、具有不同粘度的羧甲基纖維素(CMC)鈉或鈣鹽和黃原膠。表5敘述了示例性的替代親水性聚合物的優(yōu)選范圍。
表5. 同樣地，合適的替代疏水性聚合物包括具有不同分子量的乙基纖維素(

)、丙烯酸共聚物、藥用蠟和具有不同粘度的甲基纖維素。
表6敘述示例性的替代疏水性聚合物的優(yōu)選范圍。
表6.

在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含1-25mg即釋形式的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽、0-90％(w/w，相對(duì)于劑型)的一種或多種藥用稀釋劑或其它的藥學(xué)上可接受的壓片試劑。該壓片試劑的實(shí)例為微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖或其它的壓片糖、磷酸鈣或任何其它的藥學(xué)上合適的壓片賦形劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含可侵蝕的包衣，該包衣包含1-25mg即釋形式的去氧腎上腺素或藥學(xué)上可接受的鹽、2-20％(w/w，相對(duì)于劑型)聚乙烯醇或其它藥學(xué)上可接受的包衣料。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含可侵蝕的包衣，該包衣包含1-25mg即釋形式的去氧腎上腺素或藥學(xué)上可接受的鹽、4-8％(w/w，相對(duì)于劑型)聚乙烯醇或其它藥學(xué)上可接受的包衣料。藥學(xué)上可接受的包衣料的實(shí)例為羥丙基甲基纖維素(HPMC)；聚乙烯醇、Kollicoat IR、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如，CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、羥丙基纖維素(HPC)或任何其它的藥學(xué)上合適的親水性聚合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的包衣料基于聚乙烯醇(例如OpadryTM II 85系列，優(yōu)選18422；聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR))。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，即釋部分包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽以及聚乙烯醇。該即釋制劑和制備該制劑的方法描述于于2007年6月1日提交的標(biāo)題為″將物質(zhì)應(yīng)用在物質(zhì)載體上的包衣″(代理人案卷號(hào)OT06655L01US)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/___中，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含為即釋和/或持續(xù)釋放而配制的一種或多種另外的治療劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種或多種另外的治療劑為抗組胺藥、優(yōu)選氯雷他定或地氯雷他定。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含在下面的表7中詳述的以下的持續(xù)釋放部分和即釋部分。
表7. 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物包含在下面的表8中詳述的以下的持續(xù)釋放部分和即釋部分。
表8. 在任一前面的實(shí)施方案中，芯任選包含滲透促進(jìn)劑。滲透促進(jìn)劑的實(shí)例為水楊酸鹽類例如水楊酸鈉、3-甲氧基水楊酸鹽、5-甲氧基水楊酸鹽和高香草酸鹽(homovanilate)；膽汁酸類例如牛膽酸、牛去氧膽酸(tauorodeoxycholic)、去氧膽酸、膽酸、甘油膽酸(glycholic)、石膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、熊膽酸(ursocholic)、去氫膽酸、夫西地酸等；非離子型表面活性劑例如聚氧乙烯醚(例如



等)、對(duì)-叔-辛基苯酚聚氧乙烯(


等)；壬基苯氧基聚氧乙烯類(例如

CO系列)、聚氧乙烯山梨坦酯(例如

等)；陰離子表面活性劑例如琥珀酸二辛酯磺酸鈉；溶血-磷脂類例如溶血卵磷脂和溶血磷脂酰乙醇胺；?；舛緣A、?；憠A類和酰基氨基酸類例如月桂酰肉毒堿、肉豆蔻酰肉毒堿、棕櫚酰肉毒堿、月桂酰膽堿、肉豆蔻酰膽堿、棕櫚酰膽堿、十六烷基賴氨酸、N-?；奖彼?、N-?；拾彼岬?；水溶性磷脂類；包含中等鏈長(zhǎng)脂肪酸(辛酸、羊脂酸和月桂酸)的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物的中鏈甘油酯；乙二胺四乙酸(EDTA)；陽(yáng)離子表面活性劑類例如氯化十六烷基吡啶鎓；聚乙二醇的脂肪酸衍生物類例如

等；和烷基糖類例如月桂基麥芽糖苷、月桂酰蔗糖、肉豆蔻酰蔗糖和棕櫚酰蔗糖。
在還其它的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物為具有釋放機(jī)制的外殼。該結(jié)構(gòu)是裝有去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和塞子的不溶性外殼。塞子在由于膨脹、侵蝕或溶解而預(yù)定的滯后時(shí)間后除去。在某些實(shí)施方案中，外殼典型地為膠囊。可市購(gòu)的膠囊系統(tǒng)為

(Scherer DDS，Ltd，Clydebank，Glasgow，UK)。在該系統(tǒng)中，用水凝膠塞子密封不溶性膠囊，該水凝膠塞子按時(shí)間依賴性方式在GI液中水化，膨脹到從膠囊體驅(qū)除的程度，從而釋放它的內(nèi)容物。在一個(gè)實(shí)施方案中，塞子在攝取后約5-12小時(shí)驅(qū)除。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，塞子在攝取后約6-8小時(shí)驅(qū)除。在特定的實(shí)施方案中，外殼包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種另外的治療劑以及本領(lǐng)域已知的賦形劑。示例性的實(shí)施方案包含膠囊，該膠囊包含1-150mg去氧腎上腺素、0-90％(w/w，相對(duì)于劑型)微晶纖維素或其它藥學(xué)上可接受的稀釋劑和0-5％w/w硬脂酸鎂或其它的藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，膠囊包含如上所述的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種另外的治療劑以及本領(lǐng)域已知的賦形劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，為了即釋，不溶性外殼通過蓋子蓋住，該蓋子口服給藥時(shí)立即溶解，暴露任選包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的聚合物塞子。聚合物塞子由可侵蝕的聚合物構(gòu)成，該塞子具有合適的厚度并在期望的持續(xù)時(shí)間內(nèi)被侵蝕。該親水性聚合物的實(shí)例是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇、Kollicoat IR、羧甲基纖維素(CMC)或CMC的鹽(例如CMC鈉鹽、CMC鈣鹽)、羥丙基纖維素(HPC)或任何其它藥學(xué)上合適的親水性聚合物。塞子從攝取開始約5-12小時(shí)內(nèi)被侵蝕，更優(yōu)選從攝取開始約6-8小時(shí)被侵蝕。
2)pH依賴性侵蝕控制制劑 在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物為固體制劑，其中去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽在特征性、主要地或?qū)Ｒ坏卮嬖谟诮Y(jié)腸中的條件(結(jié)腸特異性條件)下釋放，而在經(jīng)過上消化道包括胃和/或小腸時(shí)不釋放。在合適的厚度下應(yīng)用的pH敏感性聚合物可用于阻止去氧腎上腺素的釋放直至產(chǎn)物已經(jīng)到達(dá)結(jié)腸?！錺H敏感性″是指聚合物在一定pH值以上或以下或在pH值的一定范圍內(nèi)分解。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，pH依賴性易蝕層可以具有增加的厚度以控制侵蝕的持續(xù)時(shí)間和/或包括對(duì)結(jié)腸特異性的或在結(jié)腸中占優(yōu)勢(shì)的一種或多種酶存在以進(jìn)一步繼續(xù)被侵蝕。
沿著GI道，在禁食的胃內(nèi)pH范圍為1.5-3，有進(jìn)食的胃pH 2-5。在小腸中，在禁食的十二指腸內(nèi)pH為約6.1，當(dāng)攝取食物后，pH降到約5.4?；啬c的pH約為7-8。在結(jié)腸中，在盲腸和結(jié)腸內(nèi)pH范圍為5.5-7。該中性pH條件被維持進(jìn)入直腸。見Patel等，Drug Delivert Technol，6(7)62-71(July/August 2006)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯，和包封芯的并在約5.5或以上的結(jié)腸pH下可降解的可侵蝕的結(jié)腸特異性層，包含在上部腸道中即釋的去氧腎上腺素的任選的層，和任選的第二包衣(例如腸溶衣)。優(yōu)選，結(jié)腸特異性層可在約5.7-約6.8的結(jié)腸pH下降解。制劑還可包含表面包衣，以增強(qiáng)制劑的適口性，該表面包衣也可任選為包含即釋的去氧腎上腺素的活性成分包衣。該實(shí)施方案在GI道的不同區(qū)域1-3次脈沖釋放去氧腎上腺素。圖2表示描繪該制劑的橫截面的示意圖。將芯配制成常規(guī)的即釋的固體劑型，在芯暴露至結(jié)腸的環(huán)境時(shí)，允許去氧腎上腺素的一次性大劑量釋放。結(jié)腸特異性層還可包含防止胃的低pH危害的另外腸溶衣。在該實(shí)施方案中，芯和任何任選的另外的層被腸溶衣包裹，該腸溶衣包含在胃的一般pH下抗降解的組合物。通常使用的腸溶衣在pH低于2的胃中抗降解。該腸溶衣的實(shí)例包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯或異丁烯酸共聚物?？墒匈?gòu)的制劑包括用作混合物的在pH 6.0溶解的

L-100和在pH 7.0溶解的S-100。(Rohm Pharma GmbH，Germany)。適合用作腸溶衣的聚合物的另一種實(shí)例為羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)。見例如Tanno等.Drug Dev Ind Pharm，30(1)9-17(Jan 2004)。HPMCAS可以以不同的等級(jí)例如HPMCAS MF(閾值pH 6.0)或HPMCAS HF(閾值pH6.8)(Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.，Tokyo，Japan)市購(gòu)，并可作為這兩種聚合物的組合而被使用。用一種或多種合適的增塑劑制備包衣。制備所期望的包衣的方法為本領(lǐng)域所已知，并在這些聚合物的制造商的產(chǎn)品文獻(xiàn)中被更充分地描述。
在示例性制劑中，總劑型包含1-150mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽/劑型、0-90％(w/w，相對(duì)于劑型)微晶纖維素或其它的藥學(xué)上可接受的稀釋劑和0-5％w/w硬脂酸鎂或其它的藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑；結(jié)腸特異性層包含Eudragit L-100，如果另外的腸溶衣是有利的，那么該腸溶衣最高達(dá)總劑型的10％w/w(通過加入的基質(zhì)和包衣增加5-35％的重量)，并包含可溶于pH 6.8以上的介質(zhì)中的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。此外，組合物任選包含表面包衣，該包衣包含1-10％w/w低分子量羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇或Kollicoat IR，包括最高達(dá)其重量的10％的增塑劑和在活性成分包衣的情況下，包括1-30mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽/劑型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物的芯是小丸芯，并包含小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。以上描述了小丸芯，并在圖IB中舉例說明。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯包含單個(gè)的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)腸特異性層被應(yīng)用至該小丸。多個(gè)小丸被填充至明膠膠囊內(nèi)或壓縮成片劑，以釋放合適劑量的去氧腎上腺素。如在其它的實(shí)施方案中，可將多個(gè)層加至小丸，以在GI道的不同區(qū)域提供另外的藥物釋放脈沖。
3)結(jié)腸特異性侵蝕制劑 在其它的實(shí)施方案中，組合物包含芯，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和可被對(duì)結(jié)腸特異性的或在結(jié)腸中占優(yōu)勢(shì)的一種或多種酶降解的結(jié)腸特異性層。該酶在本文稱為″結(jié)腸特異性酶″。該酶可由哺乳動(dòng)物的結(jié)腸細(xì)胞產(chǎn)生，或可由結(jié)腸微生物群的細(xì)菌群體分泌。該酶的實(shí)例是斷裂芳族偶氮鍵的偶氮還原酶?；贜，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔-丁基丙烯酰胺和與不同長(zhǎng)度的偶氮芳族化合物交聯(lián)的丙烯酸的凝膠可用于提供可被該結(jié)腸特異性酶降解的易蝕層。Brondsted等，Pharmaceutical Res，9(12)1540-1545(1992年12月)。在本發(fā)明的實(shí)踐中包含偶氮芳族鍵的氨酯類似物也可用于提供易蝕層。在結(jié)腸發(fā)現(xiàn)的另外酶是硝基還原酶、N-氧化物還原酶、亞砜(sulfoxide)還原酶、氫化酶、酯酶和酰胺酶、糖苷酶、葡糖苷酸酶、硫酸酯酶和其它。該結(jié)腸特異性易蝕層的實(shí)例包括但不限于包含以下組分的層多糖例如殼聚糖、由甲殼質(zhì)、蟲膠和某些形式的淀粉例如豌豆淀粉水解獲得的天然聚合物。果膠、殼聚糖和羥丙基甲基纖維素的組合、聚乙烯醇或Kollicoat IR也可用于實(shí)踐本發(fā)明的該實(shí)施方案。也可以使用直鏈淀粉-乙基纖維素膜。見Siew等，AAPS PharmSciTech，1(3)論文22(2000)；Tuleu等，Alimentary Pharmacol Therapeut，16(10)1771(2002年10月)；Chaubal，Drug Delivery Technol，論文131。瓜爾膠、異丁烯酸酯化旋覆花素和乙酸葡聚糖是幾個(gè)其它的實(shí)例。當(dāng)必需時(shí)，例如當(dāng)使用多糖基包衣時(shí)，通過腸溶衣保護(hù)包含去氧腎上腺素的芯不被胃酸破壞。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物的芯是小丸芯，并包含小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。在上面描述了小丸芯，并在圖IB中舉例說明。在另一個(gè)實(shí)施方案中，芯包含單個(gè)的小丸，該小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，將結(jié)腸特異性層應(yīng)用至該小丸。將多個(gè)小丸填充至明膠膠囊或壓縮成片，以釋放合適劑量的去氧腎上腺素。如在其它的實(shí)施方案中，可將多個(gè)層加至小丸，以在GI道的不同區(qū)域提供另外的藥物釋放脈沖。
在還另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的適用于靶向結(jié)腸的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物的制劑包含兩種或多種持續(xù)控制的、pH控制的或結(jié)腸酶控制的用于更精細(xì)調(diào)節(jié)的控制的易蝕層的組合。詳見以上，一般見Cheng等，World J Gastroenterol，10(12)1769-1774(2004)；Asghar等，J Pharm Pharmaceut Sci，(3)327-338(2006)；Li等，AAPS PharmSciTech，3(4)論文33(2002)。例如除了包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的芯之外，優(yōu)選一定量的去氧腎上腺素也被分散在包含聚合物組合物的包衣層中。包含一部分去氧腎上腺素的包衣層在攝取后立即釋放它的去氧腎上腺素內(nèi)容物，以有助于達(dá)到未代謝的或未結(jié)合去氧腎上腺素形式的血漿峰濃度。
4)具有一種或多種另外的治療劑的聯(lián)合制劑 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，藥用組合物還包含一種或多種另外的治療劑。該一種或多種治療劑可配制成用于在攝取后即釋、用于持續(xù)釋放、用于在結(jié)腸中釋放或其任何組合。
在某些實(shí)施方案中，將一種或多種另外的治療劑以任何合適的組合以上述的任何包衣或?qū)蛹尤胫林苿┲小Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，藥用組合物是具有在圖1中所述結(jié)構(gòu)的持續(xù)控制的侵蝕制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，芯還包含與去氧腎上腺素同時(shí)在上部GI道和/或結(jié)腸中釋放的一種或多種另外的治療劑。在特定的實(shí)施方案中，一種或多種另外的治療劑被配制在小丸芯的小丸中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種另外的治療劑被配制在小丸芯中包圍小丸的基質(zhì)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種另外的治療劑被配制在小丸芯的小丸中以及在小丸芯中包圍小丸的基質(zhì)中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，易蝕層包含在小腸中即釋的一種或多種另外的治療劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種另外的治療劑被配制在用于持續(xù)釋放的易蝕層中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性表面包衣包含在攝取后即釋的一種或多種另外的治療劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥用組合物包含在一個(gè)或多個(gè)芯或上述任何包衣或?qū)又械囊环N或多種另外的治療劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，將一種或多種另外的治療劑加入至具有在圖2中所述結(jié)構(gòu)的pH依賴性或結(jié)腸特異性侵蝕制劑中。類似于以上的敘述，制劑的任何芯或?qū)涌砂谕〞r(shí)釋放的一種或多種另外的治療劑。
另外的治療劑可以是減充血藥，包括抗組胺藥、解熱藥、非甾體抗炎藥或任何幫助緩解感冒、季節(jié)性或非季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)、花粉熱或竇問題的癥狀的其它治療劑或兩種或多種該藥物的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥用組合物包括抗組胺藥。
抗組胺藥可以是H1或H2拮抗劑或其它類型的組胺釋放抑制劑。H1拮抗劑可以鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜，其中有例如苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、異丙嗪、氯馬斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定和氯雷他定。H2拮抗劑的實(shí)例包括但不限于西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。組胺釋放抑制劑的實(shí)例包括色甘酸鈉。選自一種或多種以下藥物的長(zhǎng)效抗組胺藥適用于本發(fā)明的藥用組合物氯雷他定、地氯雷他定、阿扎他定(azatidine)、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡巴斯汀或其藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選的抗組胺藥包括氯雷他定和地氯雷他定。氯雷他定公開于美國(guó)專利第4,282,233號(hào)中，作為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥可用于例如緩解季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎癥狀例如噴嚏和搔癢。氯雷他定的活性代謝物是半衰期(t1/2)為約15-19小時(shí)的地氯雷他定。美國(guó)專利第5,595,997號(hào)公開了使用地氯雷他定治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎癥狀的方法和組合物。氯雷他定和地氯雷他定可以以常規(guī)片劑的形式得到，該常規(guī)片劑以常規(guī)的方式釋放活性劑。示例性制劑通過崩解和溶出的過程釋放氯雷他定，以便氯雷他定在1-3小時(shí)內(nèi)開始發(fā)揮它的抗組胺效應(yīng)，并且效應(yīng)持續(xù)超過24小時(shí)。由于與去氧腎上腺素相比氯雷他定的半衰期長(zhǎng)，在按照本發(fā)明的制劑中的氯雷他定優(yōu)選即釋利用。例如氯雷他定或地氯雷他定可以以液體芯的載液存在于溶液中，或摻入產(chǎn)品的表面包衣中。
其它的抗組胺藥也可用于本發(fā)明的實(shí)踐。在比利時(shí)專利第647,043號(hào)和在相應(yīng)的美國(guó)專利第3,326,924號(hào)和第3,419,565號(hào)中公開了阿扎他定。消除半衰期報(bào)道為9-12小時(shí)。在美國(guó)專利第3,878,217號(hào)中公開了特非那定和非索非那定，分別具有12-24小時(shí)和超過24小時(shí)的持續(xù)作用。在美國(guó)專利第4,525,358號(hào)中公開了西替利嗪，并報(bào)道具有12-24小時(shí)的持續(xù)作用。在美國(guó)專利第4,219,559號(hào)中公開了阿司咪唑，并報(bào)道具有超過24小時(shí)的持續(xù)作用。在美國(guó)專利第4,369,184號(hào)中公開了左卡巴斯汀，并報(bào)道具有16-24小時(shí)的持續(xù)作用。
抗組胺藥例如氯雷他定或地氯雷他定的劑量可以存在于不同的濃度例如1-20mg；優(yōu)選2.5mg、5mg或10mg。
可用于本發(fā)明組合物的合適的抗炎藥和/或解熱藥可以是非甾體抗炎藥(NSAID)、氨基芳基羧酸衍生物例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特羅芬那酯和托芬那酸；芳基乙酸衍生物例如阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸(amfenac)、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯酚酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、oxametacine、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁和佐美酸；芳基丁酸衍生物例如丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬和聯(lián)苯丁酸；芳基羧酸例如環(huán)氯茚酸、酮咯酸和替諾立定；芳基丙酸衍生物例如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸；卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬和噻洛芬酸；吡唑例如二苯咪唑和依匹唑；吡唑酮例如阿扎丙宗、芐哌吡酮、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗和噻唑啉基丁氮酮(thiazolinobutazone)；水楊酸衍生物例如醋氨沙洛、阿斯匹林、貝諾酯、溴水楊醇、阿司匹林鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸羥乙酯、水楊酸咪唑、賴氨酸乙酰水楊酸、美沙拉秦、水楊酸嗎啉、水楊酸1-萘酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊胺-鄰-乙酸、水楊酰硫酸酯、雙水楊酯和柳氮磺吡啶；噻嗪羧酰胺(thiazinecarboxamides)例如屈噁昔康、伊索昔康、吡羅昔康和替諾昔康；其它例如

-乙酰氨基己酸、s-腺苷蛋氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達(dá)酸、芐達(dá)明、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧古蛋白、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、哌福肟、普羅喹宗、普羅沙唑和替尼達(dá)普；和其藥學(xué)上可接受的鹽；和其它的鎮(zhèn)痛藥，例如對(duì)乙酰氨基酚。止痛和/或解熱藥例如阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚等的劑量將為本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，可以為80mg-250mg。NSAID的劑量將為本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知，可以為80mg-500mg。
以下描述去氧腎上腺素與氯雷他定組合的示例性制劑。
一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是包含以下組分的制劑持續(xù)釋放的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和即釋的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽與氯雷他定。例如制劑包含延長(zhǎng)釋放的片芯，其中組分包含22.5mg鹽酸去氧腎上腺素，和包封芯的即釋的活性成分包衣，其中組分包含7.5mg鹽酸去氧腎上腺素和5mg氯雷他定(表9)。除22.5mg鹽酸去氧腎上腺素之外，片芯組分還包含一種或多種以下物質(zhì)羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。即釋的包衣組分還包含聚乙烯醇作為膜形成的聚合物基質(zhì)與氯雷他定和去氧腎上腺素或藥學(xué)上可接受的去氧腎上腺素鹽。表面包衣還可用作密封包衣，其中組分包含聚乙烯醇，也可以包含用于外觀的著色劑。
表9. 包含例如在表9中例示的片劑的一個(gè)實(shí)施方案的優(yōu)選的制備方法，是芯和在芯的頂部上去氧腎上腺素的易蝕層的直接壓片法。對(duì)于延長(zhǎng)釋放的片芯，首先使用20目篩通過實(shí)驗(yàn)室規(guī)格的錐形磨碾磨鹽酸去氧腎上腺素。將羥丙基纖維素klucel EXF、羥丙基纖維素klucel GXF、羧甲基纖維素鈉和三分之一的微晶纖維素通過同樣的錐形磨。然后將磨細(xì)的材料在合適尺寸的PK攪拌器中混合5分鐘。將剩余的微晶纖維素加入至共混物，并再混合5分鐘。通過30目篩篩選硬脂酸鎂，將硬脂酸鎂加入至共混物，并再混合3分鐘。然后使用特別深的杯7/16″圓形工具將粉末共混物壓成延長(zhǎng)釋放的芯。如就在以下詳述的即釋的活性成分包衣層是應(yīng)用到片芯的兩個(gè)連接包衣層的第一層。延長(zhǎng)釋放的芯的包衣可以使用常規(guī)的包衣設(shè)備例如實(shí)驗(yàn)室規(guī)格的常規(guī)包衣鍋(O′Hara Labcoat MX)或常規(guī)商用規(guī)格的設(shè)備例如Accela-

來預(yù)形成。在即釋和延長(zhǎng)釋放的包衣的情況中，應(yīng)該制備適當(dāng)過量的包衣。典型地使用具有約兩倍最終容積的容量的混合容器。通過在低剪切力下混合時(shí)，首先將鹽酸去氧腎上腺素溶于水來制備活性成分包衣分散體。然后將聚乙烯醇基聚合物(例如OpadryTM II 85F系列(例如18422(白色))或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(例如Kollicoat IR)緩慢加入至溶液，同時(shí)在低到適度的剪切力下繼續(xù)混合至少一小時(shí)或直到無可見的團(tuán)塊和/或聚集的顆粒存在。然后將氯雷他定加入至分散體。氯雷他定典型地允許分散，并在恒定的、適度的剪切力下?lián)饺敕稚Ⅲw，直到在分散體的表面上觀察不到氯雷他定。然后需要使用高剪切力和具有5000-6200rpm轉(zhuǎn)速的Ultra Turrax混合機(jī)，以分散聚集的氯雷他定顆粒5分鐘。也可以要求再循環(huán)高剪切力系統(tǒng)。應(yīng)該形成具有11.5-23％的固體含量的乳狀、白色、均勻的懸浮液。該百分比的范圍已被評(píng)估并成功地包衣在可比較的片劑上。單個(gè)的氯雷他定藥物顆粒應(yīng)該在該點(diǎn)普遍分散在分散體中。然后應(yīng)該在噴霧之前允許該分散體在低至脫氣的剪切力下混合至少1小時(shí)或直至達(dá)到最初的溶液體積。包衣分散體在該點(diǎn)是均勻的，接著貫穿整個(gè)包衣過程。根據(jù)重量分析的重量測(cè)量結(jié)果繼續(xù)包衣直至達(dá)到預(yù)期的重量增加。通過將Opadry II 85F99001(藍(lán)色)緩慢地加入至水中，同時(shí)在低到適度剪切力下繼續(xù)混合至少1小時(shí)或直至無可見團(tuán)塊和/或聚集物存在，來制備藍(lán)色的最終包衣分散體。應(yīng)該形成具有約18％的固體含量的乳狀、藍(lán)色、均勻的懸浮液。根據(jù)重量分析的重量測(cè)量結(jié)果繼續(xù)包衣直至達(dá)到預(yù)期的重量增加。為了應(yīng)用如上面概述的該包衣分散體，需要建立相似的設(shè)備測(cè)定、處理參數(shù)和過程控制。片劑用Blue Opacode WB NS-78-10526按照標(biāo)準(zhǔn)印刷技術(shù)標(biāo)記，以便痕量Blue Opacode保留在片劑表面上。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含具有即釋層和緩釋層的雙層片。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙層片劑與包含22.5mg鹽酸去氧腎上腺素的緩釋層和包含7.5mg鹽酸去氧腎上腺素和5mg氯雷他定的即釋層壓縮在一起(表10)。除22.5mg鹽酸去氧腎上腺素之外，緩釋層還包含羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。即釋層包含形成即釋層的微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂以及氯雷他定和去氧腎上腺素和或藥學(xué)上可接受的去氧腎上腺素鹽。為了改善外觀或區(qū)別兩層，可加入著色劑。
表10.
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，雙層組合物的組分和數(shù)量是作為示例性制劑II在表10中詳述的那些。
優(yōu)選的制備方法是使用雙層旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)的直接壓片法。優(yōu)選的組合物是具有兩個(gè)不同片層緩釋層和即釋層的雙層片劑。對(duì)于延長(zhǎng)釋放片層，首先通過實(shí)驗(yàn)室規(guī)格的錐形磨使用20目篩碾磨鹽酸去氧腎上腺素。使羥丙基纖維素Klucel EXF、羥丙基纖維素Klucel GXF、羧甲基纖維素鈉和三分之一的微晶纖維素通過同樣的錐形磨。然后將磨細(xì)的材料在適當(dāng)尺寸的PK攪拌機(jī)中混合5分鐘。將剩余的微晶纖維素加入至攪拌機(jī)，并再混合5分鐘。通過30目篩手動(dòng)篩選硬脂酸鎂，將硬脂酸鎂加入至共混物，并再混合3分鐘，并卸料至用合適標(biāo)簽標(biāo)記的容器中。
對(duì)于即釋片層，首先通過實(shí)驗(yàn)室規(guī)格的錐形磨使用20目篩碾磨鹽酸去氧腎上腺素和氯雷他定。使湖藍(lán)1號(hào)、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮和三分之一的微晶纖維素通過同樣的錐形磨。然后將磨細(xì)的材料在合適大小的PK攪拌機(jī)混合5分鐘。將剩余的微晶纖維素加入至共混物，并再混合5分鐘。通過30目篩手動(dòng)篩選硬脂酸鎂，將硬脂酸鎂加入至共混物，并再混合3分鐘。然后使用深杯7/16″圓形工具用雙層旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，將兩種粉末共混物，即延長(zhǎng)釋放和即釋的共混物壓成雙層片劑。
制備制劑的一般方法 本發(fā)明的另一方面是制備上述制劑的方法。用在本領(lǐng)域中一般已知的制備多層劑型的方法制備固體制劑。其中該制劑是片劑、膠囊劑、凝膠膠囊劑或液芯膠囊劑形式。按照如在″Impurities in New DrugProducts″指南中所描述的International Conference on Harmonization(ICH)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性和降解的分析，以模擬兩年或更多年的保存期限。例如可以在40攝氏度/75％相對(duì)濕度下進(jìn)行為期3個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)。標(biāo)準(zhǔn)的藥物保存條件為本領(lǐng)域已知?？梢苑治霭凑毡景l(fā)明的組合物，以符合關(guān)于活性藥物分析的所有ICH指南，具有低于報(bào)告限度的降解產(chǎn)物水平，優(yōu)選低于鑒定限度，并最優(yōu)選低于定量限度。
治療和給藥的方法 本發(fā)明的其它方面是在有需要的受試者中治療感冒、流行性感冒或變態(tài)反應(yīng)的癥狀的方法，該方法包括給予本文描述的藥用組合物。在某些實(shí)施方案中，該方法包括每隔8、12、16或24小時(shí)給予藥用組合物。本發(fā)明的另一方面是釋放至少一部分的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽至受試者的結(jié)腸的方法，該方法包括給予所述受試者本發(fā)明的制劑或組合物?？捎糜谠摲椒ǖ慕M合物是如上所述的本發(fā)明的口服制劑或藥用組合物。在某些實(shí)施方案中，該方法是以下的方法其中未結(jié)合去氧腎上腺素在給藥后至少約5小時(shí)，并更優(yōu)選，在給藥后約6-約12小時(shí)存在于受試者的血漿中。在某些實(shí)施方案中，該方法是以下的方法其中在給藥后約5-約24小時(shí)，并更優(yōu)選，在給藥后約6-約12小時(shí)在受試者的血漿中達(dá)到未結(jié)合去氧腎上腺素的最大濃度。對(duì)于目前認(rèn)為任何適合給予去氧腎上腺素的受試者和任何另外的藥物，可實(shí)施該方法。
在本發(fā)明另一方面，本發(fā)明的方法是維持未結(jié)合的、治療活性形式的去氧腎上腺素的持續(xù)生物利用度的方法，該方法包括通過口服給藥給予本文描述的藥用組合物，其中至少一部分去氧腎上腺素經(jīng)結(jié)腸吸收。在某些實(shí)施方案中，在給藥后未結(jié)合去氧腎上腺素可在血漿中生物利用超過4、6、8、12、16或24小時(shí)?？缮锢檬侵富钚孕问降娜パ跄I上腺素在受試者的血漿中可定量，并優(yōu)選超過0.1ng/mL，并甚至達(dá)到0.2、0.3、0.4、0.5、1.0或2.5ng/mL。從給予本發(fā)明的組合物的時(shí)間算起，未結(jié)合去氧腎上腺素的血漿濃度在超過約半小時(shí)后增加，在給予藥用組合物后1、2、4、6、8或12小時(shí)達(dá)到未結(jié)合去氧腎上腺素的最大血漿濃度也是本發(fā)明的一個(gè)方面。
此外，本發(fā)明的一方面是通過口服給藥給予去氧腎上腺素的方法，其中比即釋口服制劑的常規(guī)給藥更大比例的未結(jié)合形式的去氧腎上腺素保持下來，導(dǎo)致所給予的去氧腎上腺素的改善的生物利用度和增強(qiáng)的效能。在某些實(shí)施方案中，該方法包括給予沒有去氧腎上腺素的即釋組分的本發(fā)明的藥用組合物，其中未結(jié)合去氧腎上腺素的最大血漿濃度占總?cè)パ跄I上腺素的最大血漿濃度的至少約1％。在某些實(shí)施方案中，該百分比為至少2％、3％、4％、5％、6％或7％。比較而言，當(dāng)通過口服給藥給予即釋的制劑時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的最大血漿濃度占總?cè)パ跄I上腺素的最大血漿濃度的少于0.7％?？衫斫馍踔廉?dāng)給予還包含即釋部分的去氧腎上腺素的本發(fā)明的藥用組合物時(shí)，活性的去氧腎上腺素在血漿中的百分比是加和性的，因此如果以即釋形式口服給予全部量的去氧腎上腺素，那么活性的去氧腎上腺素在血漿中的百分比總是比較大。在另一方面，本發(fā)明的方法導(dǎo)致在給予去氧腎上腺素的受試者的血漿中，與總?cè)パ跄I上腺素相比，較高的未結(jié)合去氧腎上腺素的相對(duì)AUC0-t和AUC0-∞。AUC0-24是顯示給藥后24小時(shí)累積血漿濃度的參數(shù)，定義為從給藥或活化至給藥后24小時(shí)的濃度-時(shí)間曲線下面積；AUC0-∞是顯示總累積血漿濃度隨時(shí)間的參數(shù)，定義為從給藥或活化至無限大計(jì)算的濃度-時(shí)間曲線下面積。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括將本發(fā)明的藥用組合物給予受試者，其中未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中的AUC0-24值是總?cè)パ跄I上腺素在受試者血漿中的AUC0-24值的至少1％。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，未結(jié)合去氧腎上腺素的相對(duì)AUC0-24值是總?cè)パ跄I上腺素AUC0-24值的至少2、3、4、5、6或7％。
本發(fā)明的另一方面是將去氧腎上腺素給予受試者的方法，該方法包括口服給予受試者包含去氧腎上腺素的釋放到結(jié)腸的藥用組合物，其中去氧腎上腺素在結(jié)腸中釋放，因此達(dá)到最低限度的去氧腎上腺素的系統(tǒng)前修飾。最低限度是指顯著低于口服給予包含當(dāng)前可得到的常規(guī)去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的即釋組合物所見的該修飾。
也應(yīng)該理解對(duì)于任何特殊患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素。該因素包括年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、藥物聯(lián)合和治療醫(yī)生的判斷以及被治療的特殊病癥的嚴(yán)重性。對(duì)于任何另外的治療劑，劑量也將取決于組合物中的特殊化合物、使用的具體化合物的活性、化合物的生物利用度和排泄的速率以及降解度。適用于受試者的實(shí)際劑量可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員例如醫(yī)師或藥師按照常規(guī)實(shí)踐而容易地確定。
在本申請(qǐng)中無論何處引用的任何專利、專利申請(qǐng)、專利公布或科學(xué)文獻(xiàn)的內(nèi)容均通過引用整體結(jié)合到本文中。
以下的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例用于闡述所公開的發(fā)明。實(shí)施例是不受限制的，技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到其它的實(shí)施方案在所公開的發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)驗(yàn)的實(shí)施例 實(shí)施例1.去氧腎上腺素的生物利用度 進(jìn)行以下研究以檢查去氧腎上腺素在GI道中的吸收行為。給予健康男性和非妊娠的、非喂奶的健康女性受試者通過EnterionTM膠囊(方案A-9名受試者)釋放至結(jié)腸的10mg鹽酸去氧腎上腺素、10mgSudafed PETM(方案B-8名受試者)或通過EnterionTM膠囊(方案C-8名受試者)釋放至結(jié)腸的30mg鹽酸去氧腎上腺素，所有方案均在禁食過夜后口服給藥。EnterionTM膠囊(Pharmaceutical Profiles Ltd，UK)允許安排藥物在GI道內(nèi)期望的位置釋放。為了測(cè)定膠囊已經(jīng)到達(dá)期望的位置，用210mL水接著用在30mL水中包含4MBq 99m-Tc-二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的放射性標(biāo)記的飲料口服方案A和C的制劑，以便可通過閃爍照相圖像看見攝入的物質(zhì)的位置。在采用方案A的9名受試者中的8名和采用方案C的8名受試者中的6名中成功活化EnterionTM膠囊并釋放去氧腎上腺素。通過在膠囊活化或給藥后0、5、15、30、45分鐘，和1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、14、16和24小時(shí)抽取靜脈血樣，來測(cè)定未結(jié)合的活性形式或結(jié)合的滅活形式去氧腎上腺素的血漿濃度。將血樣收集入含肝素鋰的試管中，在30分鐘內(nèi)在1500g、4℃下離心15分鐘。分析血漿中結(jié)合的去氧腎上腺素和未結(jié)合去氧腎上腺素。通過從分析的總?cè)パ跄I上腺素的量減去分析的未結(jié)合去氧腎上腺素的量來計(jì)算結(jié)合的去氧腎上腺素的量。
在圖6中描述了在下面表11中詳述的總?cè)パ跄I上腺素以及未結(jié)合去氧腎上腺素的平均血漿濃度。詳細(xì)地講，圖6A顯示了半對(duì)數(shù)圖，而圖6B顯示了線性圖。雖然存在于圖6A和6B中，未結(jié)合去氧腎上腺素的圖一般覆蓋總?cè)パ跄I上腺素的那些，因此難以區(qū)別?？?cè)パ跄I上腺素和結(jié)合的去氧腎上腺素之間的相似性在圖6C中是明顯的，在圖6C中描繪了總、未結(jié)合的和結(jié)合的去氧腎上腺素的平均Cmax調(diào)節(jié)至1mg的劑量水平，接著10mg和30mg去氧腎上腺素釋放至結(jié)腸。如圖6A中所述，來自Sudafed PETM的未結(jié)合去氧腎上腺素的圖在劑量后的最初4小時(shí)內(nèi)迅速達(dá)峰值，然后迅速降至低于0.1ng/ml的水平。相反，釋放至結(jié)腸的10mg和30mg劑量的未結(jié)合去氧腎上腺素的圖達(dá)峰值和更加逐漸地下降并在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)相當(dāng)恒定。
表11. 時(shí)間(劑量后的小時(shí)) 平均血漿濃度 0 0.0830.250.5 0.75 11.5 2 2.5 10mg結(jié)腸(總共) 0.205 0.2600.3330.7461.361.962.13 Sudafed PETM(總共) 5.4332.7 55.4 56.8 55.347.838.3 30mg結(jié)腸(總共) 0.3350.9451.28 2.443.474.15 10mg結(jié)腸(未結(jié)合的)0.0586 0.3040.1450.1250.1350.160 0.187 0.182 Sudafed PETM(未結(jié)合的)0.2780.6410.4310.2710.156 0.0945 0.0779 30mg結(jié)腸(未結(jié)合的)0.0458 0.0784 0.2290.2420.2530.348 0.354 0.352 10mg結(jié)腸(結(jié)合的) 0.0213 0.1860.3010.6731.221.801.97 Sudafed PETM(結(jié)合的) 5.17 32.1 55.0 56.5 55.247.738.3 30mg結(jié)腸(結(jié)合的) 0.2390.7261.07 2.113.123.79 時(shí)間(劑量后的小時(shí)) 平均血漿濃度3 4 6 8 12 14 16 24 10mg結(jié)腸(總共) 2.533.063.072.862.682.422.341.94 Sudafed PETM(總共) 28.819.59.614.261.771.39 30mg結(jié)腸(總共) 4.885.536.937.336.506.015.714.59 10mg結(jié)腸(未結(jié)合的) 0.165 0.150 0.111 0.068 0.058 0.059 0.064 0.059 Sudafed PETM(未結(jié)合的) 0.0811 30mg結(jié)腸(未結(jié)合的) 0.324 0.309 0.311 0.269 0.195 0.204 0.196 0.157 10mg結(jié)腸(結(jié)合的)2.362.912.962.792.622.382.301.91 Sudafed PETM(結(jié)合的)28.819.59.614.261.771.39 30mg結(jié)腸(結(jié)合的)4.565.226.617.036.305.815.514.43 對(duì)于以下參數(shù)，使用標(biāo)準(zhǔn)的藥代動(dòng)力學(xué)分析方法分析數(shù)據(jù)Cmax，觀察到的最大血漿濃度；Tmax，達(dá)到Cmax的時(shí)間；Tlag，當(dāng)血漿中的藥物第一次可定量的時(shí)間；AUC0-24，從給藥或活化至24小時(shí)后的濃度-時(shí)間曲線下面積；AUC0-∞，從給藥或活化至無限的濃度-時(shí)間曲線下面積；t1/2，終末消除半衰期。相對(duì)生物利用度，在表中最后作為Frel顯示的，表示相對(duì)于作為即釋的口服制劑給藥的生物利用度的給藥至結(jié)腸的去氧腎上腺素的生物利用度。結(jié)果顯示于表11、12和13中。另外，總?cè)パ跄I上腺素以及未結(jié)合去氧腎上腺素的血漿濃度曲線在圖6中圖解提供。
即釋的去氧腎上腺素制劑的血漿濃度在口服給藥后約1.5小時(shí)內(nèi)快速達(dá)峰值，并到2.5小時(shí)快速降到最大濃度的一半(見表11、12和13)。相比較，通過結(jié)腸釋放和吸收的去氧腎上腺素在約6小時(shí)(10mg)或8小時(shí)(30mg)內(nèi)達(dá)到其最大濃度，到約12小時(shí)(10mg)濃度緩慢降至達(dá)到最大濃度的一半。
此外，活性的未結(jié)合形式僅說明當(dāng)作為即釋形式給藥時(shí)快速達(dá)到其最大血漿濃度并消除的非常小部分的去氧腎上腺素的血漿濃度。隨時(shí)間的在血漿中可利用的活性未結(jié)合去氧腎上腺素與總?cè)パ跄I上腺素相比的比例可以通過未結(jié)合去氧腎上腺素的AUC0-∞除以總?cè)パ跄I上腺素的AUC0-∞來確定。當(dāng)以即釋形式給予10mg去氧腎上腺素時(shí)，活性的未結(jié)合去氧腎上腺素最多僅說明在血漿中隨時(shí)間檢測(cè)的約0.5％的總?cè)パ跄I上腺素濃度。相比較，當(dāng)10mg去氧腎上腺素通過在結(jié)腸中釋放給藥時(shí)，活性的未結(jié)合去氧腎上腺素說明在血漿中隨時(shí)間檢測(cè)的約2.2％的總?cè)パ跄I上腺素濃度。當(dāng)30mg去氧腎上腺素通過在結(jié)腸中釋放給藥時(shí)，約5％的總?cè)パ跄I上腺素以活性形式利用。
表12.總?cè)パ跄I上腺素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值±SD a中值(范圍) 表13.未結(jié)合去氧腎上腺素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值±SD a中值(范圍) 表14.結(jié)合的去氧腎上腺素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的平均值±SD a中值(范圍) 即釋的片劑、Sudafed PETM的給藥導(dǎo)致未結(jié)合去氧腎上腺素的快速吸收。在給藥后，Tmax為0.25-0.75小時(shí)，而Cmax平均值為0.704±0.369ng/mL。AUC0-24值，顯示在給藥時(shí)和給藥后24小時(shí)之間隨時(shí)間駐留在血漿中的藥物總量，未結(jié)合去氧腎上腺素的為0.561±0.165ng.h/mL，而終末半衰期為0.323-3.52小時(shí)。未結(jié)合去氧腎上腺素的這些數(shù)據(jù)與去氧腎上腺素藥代動(dòng)力學(xué)的公開信息接近一致。與即釋的制劑相比，釋放至結(jié)腸的10mg鹽酸去氧腎上腺素導(dǎo)致未結(jié)合去氧腎上腺素的Cmax減少和Tmax延長(zhǎng)。然而，未結(jié)合去氧腎上腺素的AUC0-24值高于SudafedPETM的那些值。Tmax是可變的，范圍為0.25-3小時(shí)。Cmax平均值為0.400±0.454ng/mL，而平均AUC0-24值為1.58±0.915ng.h/mL。終末半衰期的范圍為2.91-13.5小時(shí)，比即釋的片劑所報(bào)導(dǎo)的值更長(zhǎng)。數(shù)據(jù)表明在結(jié)腸中的吸收是在消除上限制速率，和終末相因此表明繼續(xù)吸收。
由于10mg鹽酸去氧腎上腺素釋放至結(jié)腸，30mg鹽酸去氧腎上腺素釋放導(dǎo)致未結(jié)合去氧腎上腺素的延長(zhǎng)的吸收、延長(zhǎng)的Tmax和降低的Cmax。Tmax為0.75-6.03小時(shí)而Cmax平均值為0.468±0.174ng/mL。AUC0-24平均值為5.17±1.56ng.h/mL，而與以其即釋形式口服給藥的去氧腎上腺素測(cè)得的生物利用度比較，平均相對(duì)生物利用度為333±140％(213-544％)。終末半衰期為2.98-18.9小時(shí)。
結(jié)果意外地顯示結(jié)腸吸收的去氧腎上腺素與即釋的口服給藥的去氧腎上腺素比較，表明更理想的持續(xù)的血漿濃度，和更高比例的去氧腎上腺素以未結(jié)合的活性形式保留。然而，結(jié)腸吸收缺乏即釋口服給藥提供的初始突釋。
實(shí)施例2.制備示例性制劑A-G并測(cè)定溶出曲線 使用USP I溶出儀，設(shè)定在75rpm，在14小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，檢測(cè)示例性制劑A-G(在表2中詳述)的溶出曲線。用pH 7.4的0.5mM磷酸鹽緩沖液緩沖的900ml水，在37℃±0.5℃下進(jìn)行溶出度研究。在各時(shí)間間隔，通過HPLC在215nm處分析溶液的樣品以測(cè)定溶出的去氧腎上腺素的百分?jǐn)?shù)。表15顯示了3次平均的溶出度結(jié)果。而且，圖3顯示了溶出曲線。
表15.
實(shí)施例3.制備表9詳述的示例性制劑并測(cè)定溶出曲線 使用USP II溶出儀，以50rpm開始，在12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，研究去氧腎上腺素從依照表9詳述實(shí)施例的片劑的釋放曲線。在最初的1小時(shí)用750ml的模擬胃液TS USP(無酶)進(jìn)行溶出度研究。在1小時(shí)后通過加入250mL 2.0M磷酸三鈉溶液使介質(zhì)的pH升高至pH 6.8，并再繼續(xù)進(jìn)行溶出度研究11個(gè)小時(shí)。在各時(shí)間間隔，分析溶液的樣品以測(cè)定溶出的去氧腎上腺素的百分?jǐn)?shù)。圖4圖示提供了數(shù)據(jù)。
實(shí)施例4.制備表10詳述的示例性制劑并測(cè)定溶出曲線 在12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，研究去氧腎上腺素從依照表10詳述示例性制劑I的雙層片的釋放曲線。使用USP II溶出儀，以50rpm開始，在12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，研究去氧腎上腺素依照實(shí)施例的片劑的釋放曲線。在最初的1小時(shí)用750ml的模擬胃液TS USP(無酶)進(jìn)行溶出度研究。在1小時(shí)后通過加入250mL 2.0M磷酸三鈉溶液使介質(zhì)的pH升高至pH 6.8，并使溶出度研究再繼續(xù)進(jìn)行11個(gè)小時(shí)。在各時(shí)間間隔，分析溶液的樣品以測(cè)定溶出的去氧腎上腺素的百分?jǐn)?shù)。圖5描繪了基于6次平均值的溶出曲線。
實(shí)施例5.去氧腎上腺素在GI道中吸收的藥代動(dòng)力學(xué)模型 為了幫助理解劑量、釋放速率和GI道的吸收區(qū)域如何影響血漿濃度水平，為了預(yù)報(bào)未結(jié)合去氧腎上腺素血漿濃度的目的，通過沿GI道加入差別的吸收并把藥物釋放動(dòng)力學(xué)作為輸入函數(shù)來開發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)模型。30mg和60mg去氧腎上腺素(PE)劑量方案的一部分去氧腎上腺素作為即釋(IR)至上GI道、持續(xù)釋放(SR)至上GI道和/或結(jié)腸的釋放的優(yōu)選釋放范圍總結(jié)于表16中。
表16 10mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的30mg去氧腎上腺素劑量方案的模擬結(jié)果顯示于表17中以及描繪于圖7中?；谶@些模擬的結(jié)果，30mg去氧腎上腺素劑量的優(yōu)選實(shí)施方案提供以下的釋放曲線約7.5mg的去氧腎上腺素以即釋的形式釋放至上GI道，而剩余的去氧腎上腺素以持續(xù)釋放的形式釋放至上GI道和/或結(jié)腸(例如約17.5mg的去氧腎上腺素以持續(xù)釋放的形式釋放至上GI道，和約5mg的去氧腎上腺素釋放至結(jié)腸)。
表17
10mg即釋劑量的去氧腎上腺素以及覆蓋表16詳述范圍的60mg去氧腎上腺素劑量方案的模擬結(jié)果顯示于表18中以及描繪于圖8中?；谶@些模擬的結(jié)果，60mg去氧腎上腺素劑量的優(yōu)選實(shí)施方案提供下面的釋放曲線約10mg的去氧腎上腺素以即釋形式釋放至上GI道，和剩余的去氧腎上腺素以持續(xù)釋放形式釋放至上GI道和/或結(jié)腸(例如約20mg的去氧腎上腺素以持續(xù)釋放形式釋放至上GI道，而約30mg的去氧腎上腺素釋放至結(jié)腸)。
表18.
對(duì)于本文所述的實(shí)施方案，期望在所述的芯、層和包衣中包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物表現(xiàn)出例如圖7和圖8所示的血漿濃度曲線。因此，給定本說明書的具體教導(dǎo)，不用不適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以實(shí)施本發(fā)明，以獲得期望的劑量曲線。
權(quán)利要求
1.一種適用于口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含
a)芯，所述芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
b)易蝕層，所述易蝕層任選包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中當(dāng)所述組合物被受試者攝取后，至少一部分的去氧腎上腺素在所述受試者的結(jié)腸中吸收。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中至少5％重量的去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述受試者的結(jié)腸中吸收。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯為固體、液體、凝膠或半固體形式。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯包含一個(gè)或多個(gè)小丸，所述小丸包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的藥用組合物，其中一個(gè)或多個(gè)小丸在所述小丸的表面上具有可侵蝕的小丸包衣。
6.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中所述可侵蝕的小丸包衣包含pH敏感性聚合物或結(jié)腸特異性聚合物。
7.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯還包含滲透促進(jìn)劑。
8.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯通過在被所述受試者攝取后侵蝕所述易蝕層至少5小時(shí)而被暴露。
9.權(quán)利要求8的藥用組合物，其中所述芯通過在被所述受試者攝取后侵蝕所述易蝕層至少8小時(shí)而被暴露。
10.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述易蝕層包含羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉鹽的混合物。
11.權(quán)利要求10的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含微晶纖維素。
12.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述易蝕層部分或完全包封所述芯。
13.權(quán)利要求1的藥用組合物，所述藥用組合物還包含外層包衣。
14.權(quán)利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣包含去氧腎上腺素或藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣為外部涂層。
16.權(quán)利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和聚乙烯醇。
17.權(quán)利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
18.權(quán)利要求13的藥用組合物，其中所述外層包衣包含1-2％(w/w)去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽；6-10％(w/w)聚乙烯醇基聚合物；和任選0.9-1％(w/w)氯雷他定。
19.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的治療劑。
20.權(quán)利要求4的組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的治療劑。
21.權(quán)利要求13的組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的治療劑。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述一種或多種另外的治療劑被配制在所述芯、所述易蝕層、外層包衣或其兩個(gè)或多個(gè)的任何組合中。
23.一種口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含
a)芯，所述芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
b)結(jié)腸特異性層；
其中當(dāng)被受試者攝取后，所述結(jié)腸特異性層通過在所述受試者中的結(jié)腸特異性條件的作用而降解。
24.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中所述結(jié)腸特異性條件為結(jié)腸特異性酶。
25.權(quán)利要求24的藥用組合物，其中所述結(jié)腸特異性層包含一種或多種聚合物，所述聚合物選自一種或多種以下物質(zhì)N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、與偶氮芳族化合物交聯(lián)的丙烯酸、殼聚糖、蟲膠、豌豆淀粉、直鏈淀粉、直鏈淀粉乙基纖維素和果膠、殼聚糖與羥丙基甲基纖維素的組合。
26.權(quán)利要求23的藥用組合物，其中所述結(jié)腸特異性層包封所述芯。
27.權(quán)利要求23的組合物，所述組合物還包含易蝕層，所述易蝕層任選包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求23或27的組合物，所述組合物還包含外層包衣。
29.權(quán)利要求28的藥用組合物，其中所述外層包衣為腸溶衣。
30.權(quán)利要求27的組合物，其中所述易蝕層包封所述結(jié)腸特異性層。
31.一種口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含
a)芯，所述芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽；和
b)pH敏感層，
其中在受試者攝取所述組合物后至少5小時(shí)，所述pH敏感層被侵蝕使所述芯暴露，和
其中所述pH敏感層在結(jié)腸中的pH條件下完全崩解。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述pH條件為約pH 5.5-約pH7.0。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中所述pH條件為約pH 5.7-約pH6.8。
34.權(quán)利要求31的組合物，所述組合物還包含易蝕層，所述易蝕層包封所述pH敏感層和所述芯，且所述易蝕層任選包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.權(quán)利要求31或34的組合物，所述組合物還包含外層包衣。
36.權(quán)利要求35的藥用組合物，其中所述外層包衣為腸溶衣。
37.權(quán)利要求31的組合物，其中所述pH敏感層包封所述芯。
38.權(quán)利要求1、23或31的藥用組合物，其中所述藥用組合物還包含表面包衣。
39.一種口服給藥的藥用組合物，所述組合物包含
a)不溶性外殼，其中所述不溶性外殼包含制劑，所述制劑包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種賦形劑；和
b)適合所述不溶性外殼的塞子，其中當(dāng)被受試者攝取后，所述塞子以時(shí)間依賴性方式從所述不溶性外殼驅(qū)除。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述塞子在被所述受試者攝取后從所述不溶性外殼驅(qū)除約5-約12小時(shí)。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中所述塞子在被所述受試者攝取后從所述外殼驅(qū)除約6-約8小時(shí)。
42.權(quán)利要求1、4、23、31或39中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物還包含一種或多種另外的治療劑。
43.權(quán)利要求42的組合物，其中一種或多種另外的治療劑選自一種或多種以下藥物抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥和非甾體抗炎藥。
44.權(quán)利要求42的組合物，其中一種或多種另外的治療劑以即釋的形式配制。
45.權(quán)利要求42的組合物，其中一種或多種另外的治療劑為即釋形式的氯雷他定或地氯雷他定。
46.權(quán)利要求19的組合物，其中一種或多種另外的治療劑配制在所述易蝕層中。
47.權(quán)利要求20的組合物，其中一種或多種另外的治療劑配制在所述易蝕層中。
48.權(quán)利要求21的組合物，其中一種或多種另外的治療劑配制在所述易蝕層中。
49.權(quán)利要求22的組合物，其中一種或多種另外的治療劑配制在所述易蝕層中。
50.權(quán)利要求39的組合物，其中所述外殼還包含一種或多種另外的治療劑。
51.權(quán)利要求42的組合物，其中將所述組合物配制成膠囊或片劑。
52.權(quán)利要求42的組合物，其中一種或多種另外的治療劑為持續(xù)釋放形式。
53.一種藥用組合物，所述藥用組合物適用于口服給藥以按單次劑量將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少5小時(shí)，可檢測(cè)所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
54.權(quán)利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少6小時(shí)，可檢測(cè)所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
55.權(quán)利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少8小時(shí)，可檢測(cè)所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
56.權(quán)利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少12小時(shí)，可檢測(cè)所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
57.權(quán)利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少16小時(shí)，可檢測(cè)所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
58.權(quán)利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少20小時(shí)，可檢測(cè)所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
59.權(quán)利要求53的藥用組合物，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后至少24小時(shí)，可檢測(cè)所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
60.權(quán)利要求53的藥用組合物，其中將所述組合物配制成將至少一部分去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至所述受試者的結(jié)腸。
61.權(quán)利要求53的藥用組合物，其中將所述組合物配制成也按持續(xù)釋放的方式，在所述受試者的上胃腸道系統(tǒng)中釋放至少一部分去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
62.權(quán)利要求53的藥用組合物，其中還將所述組合物配制成也按即釋方式，在所述受試者的上胃腸道系統(tǒng)中釋放至少一部分去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。
63.一種藥用組合物，所述藥用組合物適用于口服給藥以按單次劑量將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至有需要的受試者，其中可在所述組合物被所述受試者攝取后，在約5小時(shí)、在約6小時(shí)、在約8小時(shí)、在約12小時(shí)、在約16小時(shí)、在約20小時(shí)或在約24小時(shí)可檢測(cè)所述受試者血漿中的未代謝的去氧腎上腺素。
64.權(quán)利要求57的藥用組合物，其中將所述組合物配制成將至少一部分去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽釋放至所述受試者的結(jié)腸。
65.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯還包含以下組分中的一種或多種羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素和硬脂酸鎂。
66.權(quán)利要求65的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含一種或多種聚乙烯醇基聚合物。
67.權(quán)利要求66的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含氯雷他定或地氯雷他定。
68.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中
·所述芯包含以下組分約4-5％(w/w)去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽、約4-5％(w/w)在10％時(shí)為300-600cPs的羥丙基纖維素、約4-5％(w/w)在2％時(shí)為150-300cPs的羥丙基纖維素、約16-17％(w/w)羧甲基纖維素鈉鹽、約59-61％(w/w)微晶纖維素和約0.9-1％(w/w)硬脂酸鎂；和
·所述易蝕層包含以下組分約1-2％(w/w)去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和約6-10％(w/w)聚乙烯醇基聚合物。
69.權(quán)利要求68的藥用組合物，其中所述聚乙烯醇基聚合物為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
70.權(quán)利要求68的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含約0.9-1％(w/w)氯雷他定或地氯雷他定。
71.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述芯包含以下組分約22.5mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽、約25mg在10％時(shí)為300-600cPs的羥丙基纖維素、約25mg在2％時(shí)為150-300cPs的羥丙基纖維素、約90mg羧甲基纖維素鈉鹽、約332.5mg微晶纖維素和約5mg硬脂酸鎂。
72.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述易蝕層包含以下組分約7.5mg去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和約36-54mg聚乙烯醇基聚合物。
73.權(quán)利要求72的藥用組合物，其中所述聚乙烯醇基聚合物為聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
74.權(quán)利要求72的藥用組合物，其中所述易蝕層還包含約5mg氯雷他定或地氯雷他定。
75.權(quán)利要求1的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的受試者中治療感冒、流行性感冒、變態(tài)反應(yīng)或非過敏性鼻炎的癥狀。
76.權(quán)利要求75的用途，其中所述組合物適用于每隔8小時(shí)、12小時(shí)或24小時(shí)給藥。
77.去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物適用于將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽口服給予受試者，其中所述藥物將至少一部分去氧腎上腺素釋放至所述受試者的結(jié)腸，且其中在給藥后約5-約24小時(shí)達(dá)到未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中的最大濃度。
78.權(quán)利要求77的用途，其中在給藥后約6-約12小時(shí)達(dá)到未結(jié)合去氧腎上腺素的最大血漿濃度。
79.去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物適用于將去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽口服給予受試者，其中至少一部分去氧腎上腺素從結(jié)腸吸收，從而在給予所述組合物后約6小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素在受試者血漿中的濃度維持在至少0.1ng/mL的水平。
80.權(quán)利要求79的用途，其中在給予所述組合物后約6小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少0.5ng/mL。
81.權(quán)利要求80的用途，其中在給予所述組合物后約6小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少1ng/mL。
82.權(quán)利要求81的用途，其中在給予所述組合物后約6小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少2.5ng/mL。
83.權(quán)利要求79的用途，其中在給予所述組合物后約12小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少0.1ng/mL。
84.權(quán)利要求83的用途，其中在給予所述組合物后約12小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少0.5ng/mL。
85.權(quán)利要求84的用途，其中在給予所述組合物后約12小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少1ng/mL。
86.權(quán)利要求85的用途，其中在給予所述組合物后約12小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少2.5ng/mL。
87.權(quán)利要求79的用途，其中在給予所述組合物后約24小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少0.1ng/mL。
88.權(quán)利要求87的用途，其中在給予所述組合物后約24小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少0.5ng/mL。
89.權(quán)利要求88的用途，其中在給予所述組合物后約24小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少1ng/mL。
90.權(quán)利要求89的用途，其中在給予所述組合物后約24小時(shí)，未結(jié)合去氧腎上腺素的濃度為至少2.5ng/mL。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽和易蝕層的口服藥用組合物，其中該組合物通過在結(jié)腸中的吸收而釋放去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽。藥用組合物包含芯和易蝕層，該芯包含去氧腎上腺素或其藥學(xué)上可接受的鹽，該易蝕層是時(shí)間依賴性、pH依賴性或結(jié)腸特異性酶依賴性易蝕層，該易蝕層在結(jié)腸中降解以將芯暴露，釋放去氧腎上腺素。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，易蝕層包封芯。組合物還任選在易蝕層或其它另外的層中包含去氧腎上腺素。藥用組合物還可以包含一種或多種另外的治療活性劑，該治療活性劑選自一種或多種以下藥物抗組胺藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥和非甾體抗炎藥。本發(fā)明也公開了以下的方法通過結(jié)腸給予去氧腎上腺素，因此增加在血漿中有治療活性的未結(jié)合去氧腎上腺素相對(duì)于總?cè)パ跄I上腺素的生物利用量。
文檔編號(hào)A61K9/22GK101495100SQ200780028728
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2007年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者D·蒙泰斯, J·奧穆萊恩, J·P·雷奧, R·T·諾沃克, J·萬(wàn), M·A·凱比爾, M·A·阿布塔里夫, G·E·弗里茨 申請(qǐng)人:先靈-普勞健康護(hù)理產(chǎn)品公司