專利名稱：：氨基磷酸酯衍生物以及將它們作為有效成分的s1p受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為SIP(鞘氨醇-l-磷酸)受體調(diào)節(jié)劑有用的且安全性高的氨基磷酸酯衍生物、其鹽以及水合物。
背景技術(shù)：
：鞘氨醇-l-磷酸(SIP)僅僅被認(rèn)為是鞘氨醇代謝中的中間代謝物，報(bào)告了其具有細(xì)胞增殖促進(jìn)作用或細(xì)胞運(yùn)動(dòng)功能的控制作用，還明確了其是發(fā)揮程序性細(xì)胞死亡作用、細(xì)胞形態(tài)調(diào)節(jié)作用、血管收縮等的多樣生理作用新的脂質(zhì)介質(zhì)(非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2)。該脂質(zhì)兼具有作為細(xì)胞內(nèi)第二信使的作用和細(xì)胞間介質(zhì)的兩種作用，特別有關(guān)作為細(xì)胞間介質(zhì)作用的研究廣泛進(jìn)行，有如下的報(bào)告通過細(xì)胞膜表面上存在的多種G蛋白質(zhì)共軛型受體(內(nèi)皮分化基因，EndothelialdifferentiationQene，EDG)進(jìn)行信息傳遞(非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)3)?，F(xiàn)在SIP受體已知有Edg-l、Edg-3、Edg-5、Edg-6以及Edg-8這5種亞型,分別稱為SIP!、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5。通過針對(duì)這些S1P受體的各種研究，有如下的報(bào)道對(duì)該受體顯示激動(dòng)劑活性或者拮抗劑活性的、所謂的SIP受體調(diào)節(jié)劑對(duì)多種疾病發(fā)揮有效性。例如專利文獻(xiàn)1中公開了對(duì)Edg-5(S1P2)作用的化合物對(duì)動(dòng)脈硬化癥、腎纖維化癥、肺纖維化癥、肝纖維化癥有效。另外，專利文獻(xiàn)2中公開了對(duì)Edg-l(SIP!)、Edg-3(S1P3)或Edg-5起作用的化合物作為慢性支氣管哞喘、擴(kuò)散性錯(cuò)構(gòu)瘤性肺血管肌瘤、成人呼吸急促綜合征(ARDS)、慢性閉塞性肺疾病(COPD)、間質(zhì)性肺炎、自發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺癌、過敏性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病的治療以及予防劑有效。進(jìn)而專利文獻(xiàn)3中公開了具有Edg-l激動(dòng)劑作用的化合物作為閉塞性動(dòng)脈硬化癥、閉塞性血栓血管炎、伯-才各病、糖尿病性神經(jīng)病的末梢動(dòng)脈疾病、敗血癥、血管炎、腎炎、肺炎、腦梗塞、心肌梗塞癥、浮腫性疾病、動(dòng)脈硬化癥、痔核、肛裂、癢瘺等靜脈瘤、解離性主動(dòng)脈瘤、心絞痛、DIC、胸膜炎、缺血性心衰、多器官衰竭、褥瘡、灼傷、潰瘍性大腸炎、克羅恩病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髓移植、骨質(zhì)疏松、慢性肝炎、肝硬化、慢性腎衰、腎小球灶性硬化的治療以及予防劑有效。進(jìn)而，報(bào)告了具有S1P受體激動(dòng)劑活性的化合物調(diào)節(jié)白細(xì)胞的游走(非專利文獻(xiàn)4、非專利文獻(xiàn)5),另外公開了這些非專利文獻(xiàn)中介紹的一系列的衍生物除了對(duì)各種器官移植、GVHD有效以外，還對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、I以及II型糖尿病、克羅恩病等自身免疫疾病、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性接觸皮炎等過敏性疾病、炎癥性腸疾病或潰瘍性大腸炎等炎癥性疾病有效(專利文獻(xiàn)4、專利文獻(xiàn)5)。另外，還公開了與上述(專利文獻(xiàn)4)以及(專利文獻(xiàn)5)類似的磷酸衍生物作為S1P受體拮抗藥(專利文獻(xiàn)6)。最近，作為以SlPi受體為中心的S1P!S1P5受體調(diào)節(jié)劑或者作為免疫抑制劑，在專利文獻(xiàn)7~62中公開了氨基醇衍生物、磷酸酯衍生物、羧酸衍生物等各種化合物。進(jìn)而，由于S1P4受體極大地分布在與白細(xì)胞等免疫擔(dān)當(dāng)細(xì)胞或免疫系統(tǒng)有很大關(guān)系的器官中，因此與免疫系統(tǒng)有很深的關(guān)系，實(shí)際上以SLE、風(fēng)濕病等自身免疫疾病或哞喘、特應(yīng)性皮炎等過敏疾病或炎癥性疾病治療藥為目的，公開了具有S1P4激動(dòng)劑活性的化合物(專利文獻(xiàn)30、35、46)。這樣，對(duì)于可能隱含有多種醫(yī)學(xué)用途的S1P受體激動(dòng)藥，受到4艮多關(guān)注，但是并不是所有的S1P受體激動(dòng)藥對(duì)生體提供所需的作用。例如，臨床試驗(yàn)中，顯示抑制器官移植排斥反應(yīng)的有用性的S1P受體激動(dòng)劑投與后，副作用有徐脈，關(guān)于該作用，有報(bào)告稱可能是起因于針對(duì)S1P3受體的激動(dòng)劑作用(非專利文獻(xiàn)6、非專利文獻(xiàn)7)。另外，有報(bào)告稱針對(duì)S1P3受體的激動(dòng)劑抑制心肌的血流(非專利文獻(xiàn)8)、引起大腦動(dòng)脈痙攣(非專利文獻(xiàn)9)、肺水腫(非專利文獻(xiàn)IO)。[專利文獻(xiàn)l]WO0198301號(hào)小冊(cè)子5[專利文獻(xiàn)2]WO03020313號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)3]WO02092068號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)4]W00218395號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)5]WO02076995號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)6]特開2003-137894號(hào)公才艮[專利文獻(xiàn)7]WO03040097號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)8]WO02064616號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)9]WO02062389號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)10[專利文獻(xiàn)11[專利文獻(xiàn)12[專利文獻(xiàn)13[專利文獻(xiàn)14[專利文獻(xiàn)15[專利文獻(xiàn)16[專利文獻(xiàn)17[專利文獻(xiàn)18[專利文獻(xiàn)19[專利文獻(xiàn)20[專利文獻(xiàn)21[專利文獻(xiàn)22[專利文獻(xiàn)23[專利文獻(xiàn)24[專利文獻(xiàn)25[專利文獻(xiàn)26[專利文獻(xiàn)27[專利文獻(xiàn)28[專利文獻(xiàn)29[專利文獻(xiàn)30[專利文獻(xiàn)31[專利文獻(xiàn)32[專利文獻(xiàn)33]特開2002-316985號(hào)公報(bào)]特開2003-267936號(hào)公l艮]WO03051876]WO03061567]WO03062248]WO03062252]WO03073986]WO03074008]WO03105771]WO04010949]WO0術(shù)4673]WO04058149]W004071442]WO04096752]WO04096757]WO04103279]WO04103306]W004103309]WO04110979]WO04113330]WO04074297]WO05014603]WO05020882]W004002531號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子號(hào)小冊(cè)子6[專利文獻(xiàn)34]WO05032465號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)35]WO05041899號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)36]WO05058848號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)37]WO05070886號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)38]WO05082089號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)39]W005082841號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)40]WO05021503號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)41]W005040091號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)42]WO05085179號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)43]W005118523號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)44]W005014525號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)45]W006020951號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)46]W006001463號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)47]W003029184號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)48]W003029205號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)49]WO04026817號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)50]WO04074297號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)51]WO05021503號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)52]特開2004-307439號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)53]特開2004-307440號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)54]特開2004-307441號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)55]特開2004-307442號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)56]WO06041015號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)57]特開2004-137208號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)58]特開2005-41867號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)59]特開2005-47899號(hào)公報(bào)[專利文獻(xiàn)60]WO05040091號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)61]W005063671號(hào)小冊(cè)子[專利文獻(xiàn)62]WO05079788號(hào)小冊(cè)子Y.Takuma等，Mol.Cell.Endocrinol.,177,3(2001).[非專利文獻(xiàn)2]Y.Igarashi,Ann,N.Y.Acad.Sci.,845,19(1998).[非專利文獻(xiàn)3]H.Okazaki等，Biochem.Biophs.Res.Commun.,190，1104(1993).S.Mandala等,Science,296,346(2002).[非專利文獻(xiàn)5]V.Brinkmann等,J.Biol.Chem.,277，21453(2002).[非專利文獻(xiàn)6]M.G.Sanna等，J.Biol.Chem.,279，13839(2004).[非專利文獻(xiàn)7]MForrest等,J.Pharmacol.Exp,Ther.，309,758(2004).B.Levkau等，Circulation,110,3358(2004).[非專利文獻(xiàn)9]S.Salomone等，Eur.J.Pharmacol.469,125(2003).[非專利文獻(xiàn)10]Y.Gon等，PNAS102,9270(2005).
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題本發(fā)明要解決的課題在于提供針對(duì)S1P3的激動(dòng)劑作用弱、對(duì)SlPi和/或S1P4受體具有優(yōu)異的激動(dòng)劑作用的副作用少的氨基磷酸酯衍生物。解決課題的手段本發(fā)明人銳意進(jìn)行創(chuàng)制對(duì)SlPi和/或S1P4受體具有激動(dòng)劑作用、對(duì)S1P3受體的激動(dòng)劑作用弱、安全性高的化合物的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型氨基磷酸酯衍生物可以實(shí)現(xiàn)上述目的，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及1)通式(1)表示的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，R3,2)1)所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，上述通式(1)表示的化合物用通式(la)表示，[化學(xué)式2]"^^(CH^,i(-1a)。3)1)或2)所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，上述通式(1)或(la)中，R為曱基。4)1)所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，上述通式(1)表示的化合物為(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]-2-曱基戊基膦酸單酯，(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯，(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]-2-曱基丁基膦酸單酯，(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-曱基丁基膦酸單酯，(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-曱基戊基膦酸單酯，(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-曱基戊基膦9酸單酯，或(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-丙基戊基膦酸單酯。5)1)所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，其通過使通式(2)表示的化合物和通式(12)表示的化合物在堿的存在下作用的工序；酸分解、用叔丁氧基保護(hù)氮原子后進(jìn)行還原的工序；使通式(10)表示的化合物反應(yīng)的工序；以及將通過上述工序得到的產(chǎn)物酸分解或通過卣代硅烷進(jìn)行處理的工序來制造，A(2),P(OR6)(10)3。106)以1)~5)任意一項(xiàng)所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物作為有效成分的SIP受體調(diào)節(jié)劑。7)含有以1)~5)任意一項(xiàng)所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物作為有效成分的藥物。發(fā)明效果本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了新型的氨基磷酸酯衍生物具有優(yōu)異的S1P受體調(diào)節(jié)作用。這樣的具有S1P受體調(diào)節(jié)作用的化合物作為動(dòng)脈硬化癥、閉塞性動(dòng)脈硬化癥、閉塞性血栓血管炎、腎纖維化癥、肝纖維化癥、慢性支氣管譯喘、擴(kuò)散性錯(cuò)構(gòu)瘤性肺血管肌瘤、成人呼吸急促綜合征(ARDS)、慢性閉塞性肺疾病(COPD)、間質(zhì)性肺炎、自發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、伯-才各病、糖尿病性神經(jīng)病的末梢動(dòng)脈疾病、敗血癥、血管炎、腎炎、肺炎、腦梗塞、心肌梗塞癥、浮腫性疾病、靜脈瘤、解離性主動(dòng)脈瘤、心絞痛、DIC、胸膜炎、缺血性心衰、多器官衰竭、褥瘡、灼傷、潰瘍性大腸炎、克羅恩病等的治療以及予防藥；另外，作為心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髓移植等的排斥反應(yīng)的予防或治療藥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性接觸皮炎等的予防或治療藥有用。用于實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明中，R1以及R3的碳原子數(shù)1~3的直鏈烷基是指曱基、乙基、或正丙基。本發(fā)明中，W的"可以被卣素取代的碳原子數(shù)1~3的低級(jí)烷基，，的卣素是指氟原子或氯原子。從得到安全性高的目的出發(fā)，RM尤選乙基、丙基或三氟甲基，更優(yōu)11選三氟甲基。另外，RM尤選曱基，n優(yōu)選3。另夕卜，從得到對(duì)S1P!受體的高激動(dòng)劑作用的目的出發(fā)，X優(yōu)選硫原子，RS的立體構(gòu)型優(yōu)選通過后述的合成路徑B(使用化合物(12))作為主生成物而制造的立體構(gòu)型。本發(fā)明中，作為藥理學(xué)上可接受的鹽可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、4丐鹽、鋁鹽等堿金屬鹽。根據(jù)本發(fā)明，通式(1)表示的化合物例如可以通過以下所示的路徑A制造。<合成^各徑A>合成路徑A中，通式(3)表示的化合物可以在堿存在下使通式(2)表示的化合物和通式(8)表示的化合物作用來制造(工序A-1)。[化學(xué)式6]12W議,》"4偶R3"^糾反應(yīng)可以使用甲醇、乙醇、1,4-二嚼烷、二甲基亞砜(DMSO)、N,N-二曱基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等作為反應(yīng)溶劑，在氬化鈉、氬化鉀、曱醇鈉、乙醇鈉、誅又丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、誅又丁醇鉀、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿的存在下，反應(yīng)溫度為0"C-加熱回流下、優(yōu)選80。C~10(TC下進(jìn)行。合成路徑A中，通式(4)表示的化合物可以將通式(3)表示的化合物進(jìn)行水解而制造(工序A-2)[化學(xué)式9]。反應(yīng)可以在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氬氧化鋰水溶液等堿的存在下，作為反應(yīng)溶劑使用曱醇、乙醇、1,4-二嗯烷、DMF、DMSO、THF等，反應(yīng)溫度為(TC~加熱回流下進(jìn)行。特別優(yōu)選使用氫氧化鉀作為堿，在乙醇溶劑中，在50。C下作用。本發(fā)明的化合物優(yōu)選是旋光性化合物，旋光拆分的時(shí)期沒有特別制限，該階段中進(jìn)行利用使用手性柱的HPLC旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。合成路徑1中，通式(5)表示的化合物通過使通式(4)表示的化合物進(jìn)行庫(kù)爾提斯轉(zhuǎn)變而制造(工序A-3)v",4^"向。反應(yīng)可以使用將羧基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被姿狨サ耐ǔ５姆椒?。例如可以利用包括氯碳酸乙基酯和NaN3、草酰氯和NaN3的組合的方法或僅使用二苯基磷?；B氮(DPPA)進(jìn)行的方法。優(yōu)選將二苯基磷?；B氮在三乙基胺等有機(jī)堿存在下，在苯或甲苯溶劑中加熱回流后，加入通式(9)ROH(9)表示的醇繼續(xù)加熱攪拌或者蒸餾除去苯或曱苯后，使用通式(9)表示的醇作為反應(yīng)溶劑在加熱回流下反應(yīng)(工序A-3)。該階段中，利用使用手性柱的HPLC進(jìn)行旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。合成路徑A中，通式(6)表示的化合物可以將通式(5)表示的化合物還原而制造(工序A-4)。[化學(xué)式11]。反應(yīng)使用硼烷或9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)這樣的烷基硼烷衍生物、二異丁基鋁氫化物((iBu)2A1H)、硼氫化鈉(NaBH4)、硼氫化鋰(LiBH4)、氬化鋁鋰(LiAlH4)等金屬氫絡(luò)合物，優(yōu)選使用LiBH4,使用THF、1,4-二P惡烷或乙醇、曱醇等作為反應(yīng)液溶劑，在0。C-加熱回流下、優(yōu)選在常溫下進(jìn)行。另外，該階段中，利用使用手性柱的HPLC進(jìn)行旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。合成路徑A中，通式(7)表示的化合物可以使通式(6)表示的化合物和通式(10)表示的化合物反應(yīng)而制造(工序A-5),[化學(xué)式12]R3P(OR6)(10)3。反應(yīng)可以在四溴化碳以及吡啶的存在下，無(wú)溶劑或者少量使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、THF、醚等作為溶劑，在0。C常溫下進(jìn)行。另外，該階l殳中，利用使用手性柱的HPLC進(jìn)行旋光拆分，可以得到所期望的具有手性中心的化合物。合成路徑A中，通式(1)表示的化合物可以將通式(7)表示的化合物利用酸分解或者溴化三甲基曱硅烷、碘化三曱基曱硅烷等卣代硅烷處理而制造(工序A-6)。酸分解反應(yīng)時(shí)，可以在鹽酸、氬溴酸等無(wú)機(jī)酸中，或者曱醇、乙醇等有才幾溶劑和無(wú)機(jī)酸的混合溶液中，在加熱回流下進(jìn)行。另外，優(yōu)選使用乙腈、二氯曱烷等作為反應(yīng)溶劑，o'c~常溫下使用溴化三曱基甲硅烷、碘化三曱基曱硅烷，或使氯化三曱基曱硅烷烷與溴化鈉或碘化鈉作用。合成路徑A中，通式(5)表示的化合物之中，W為叔丁基的化合物，即通式(5a)16[化學(xué)式13]R3表示的化合物；合成路徑A中，通式(6)表示的化合物之中，W為叔丁基的化合物，即通式(6a)[化學(xué)式14]表示的化合物；以及合成路徑A中，通式(7)表示的化合物之中，W為叔丁基的化合物，即通式(7a)[化學(xué)式15]R9表示的化合物可以通過合成路徑B制造。<合成路徑B>17合成路徑B中，通式(11)表示的化合物可以在堿的存在下使通式(2)表示的化合物和通式(12)表示的化合物作用而制造(工序B-l)。[化學(xué)式17]R318[式中，RS以及RA如上述]。反應(yīng)使用1,4-二P惡烷、THF、醚等作為反應(yīng)溶劑，使用正丁基鋰、鋰二異丙基酰胺等堿，優(yōu)選使用正丁基鋰，在-78。C下處理通式(12)表示的化合物后，使通式(2)表示的化合物在-78。C下作用，慢慢升溫至常溫的同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。合成路徑B中，上述通式(5a)表示的化合物可以通過在將通式(11)表示的化合物酸分解后，利用叔丁氧基(Boc基)保護(hù)氮原子而制造(工序B-2)。反應(yīng)使用溶解了鹽酸的甲醇、乙醇、THF、1，4-二嚼烷、乙酸乙酯，優(yōu)選使用含有鹽酸的1，4-二P惡烷在加熱回流下反應(yīng)后，用石咸中和，得到氨基酯體后，優(yōu)選使用乙酸乙酯、THF、DMF、1，4-二嗯烷、二氯曱烷、氯仿、曱醇、乙醇、乙腈等作為溶劑，與Boc2O在0。C常溫下作用。反應(yīng)使用硼烷或9-BBN這樣的烷基硼烷衍生物、或(iBu)2A1H、NaBH4、LiBH4、LiAlH4等金屬氫絡(luò)合物，優(yōu)選使用LiBH4,使用THF、1,4-二嗯烷或乙醇、曱醇等作為反應(yīng)液溶劑，在0。C加熱回流下，優(yōu)選常溫下進(jìn)行。合成路徑B中，通式(7a)表示的化合物可以通過使通式(6a)表示的化合物與通式(10)表示的化合物反應(yīng)而制造(工序B-4)。反應(yīng)可以在四溴化碳以及吡啶的存在下，無(wú)溶劑或者少量使用二氯曱烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、THF、醚等作為溶劑，在0。C常溫下進(jìn)行。關(guān)于通式(2)表示的化合物的合成方法，可以通過WO03029184號(hào)、WO03029205號(hào)、WO04026817號(hào)、WO04074297號(hào)、WO050444780號(hào)的各小冊(cè)子中記載的方法制造。本發(fā)明的化合物作為動(dòng)脈硬化癥、閉塞性動(dòng)脈硬化癥、閉塞性血栓血管炎、腎纖維化癥、肝纖維化癥、慢性支氣管哮喘、擴(kuò)散性錯(cuò)構(gòu)瘤性肺血管肌瘤、成人呼吸急促綜合征(ARDS)、慢性閉塞性肺疾病(COPD)、向睹,"缺^A必，Kiffl睹,Wrfl古脈癥；+^務(wù),Kifl古、必乂6_拔病i譯屁病性神經(jīng)病的末梢動(dòng)脈疾病、敗血癥、血管炎、腎炎、肺炎、腦梗塞、心肌梗塞癥、浮腫性疾病、靜脈瘤、解離性主動(dòng)脈瘤、心絞痛、DIC、胸膜炎、缺血性心衰、多器官衰竭、褥瘡、灼傷、潰瘍性大腸炎、克羅恩病等的治療以及予防藥；另外，作為心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髓移植等的排斥反應(yīng)的予防或治療藥；作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性接觸皮炎等的予防或治療藥有用。上述使用的情況，必要的用量當(dāng)然根據(jù)給藥方式、處置的特定的病情和期望的效果而變化。通常，優(yōu)選每1kg體重為約0.032.5mg的一日用量。哺乳類，例如人的指示一日用量為約0.5mg約100mg的范圍，優(yōu)選以一日4次以下的分次用量或緩釋方式投與。對(duì)于口服所合適的單位用量形式含有約l-50mg的有效成分。本發(fā)明化合物可以通過任意的慣用路徑，特別經(jīng)腸、例如口服、例如以片劑或膠嚢形式，或非口服、例如以可注射的溶液或混懸液形式，局部地、例如以洗液、凝膠，軟膏或乳膏形式，或以經(jīng)鼻或栓劑形式投與。含有本發(fā)明化合物的游離形式或可藥用的鹽形式和至少l種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以通過混合可藥用載體或稀釋劑的慣用方法制造。本發(fā)明與基于其他機(jī)理的免疫抑制劑和/或具有抗炎作用的藥劑并用可以發(fā)揮更高的效果。作為可以并用的物質(zhì)有同種和異種移植的急性或者慢性排斥、炎癥性疾病、自身免疫疾病的治療或予防中使用的免疫20抑制劑、具有免疫調(diào)節(jié)作用的免疫抑制劑和/或具有抗炎癥、抑制惡性細(xì)胞增殖的抗炎癥劑。具體地有作為神經(jīng)貯釣蛋白抑制劑的環(huán)孢菌素或FK506、作為mT0R抑制劑的雷帕霉素(，八7'二；/)、40-O-(2-羥基曱基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、具有免疫抑制作用的子嚢霉素(7^3t]'>:x)類的ABT281、ASM981以及霉酚酸、霉酚酸酯、疏唑噤呤、咪唑立賓、環(huán)磷酰胺等。另外，作為葉酸代謝拮抗藥的甲氨蝶呤、顯示廣抗炎作用的腎上腺皮質(zhì)類甾醇、具有免疫調(diào)節(jié)作用的醋硫葡金、埃他利特、美沙拉秦或柳氮磺吡啶等或作為抗TNFa抗體的英夫單抗、作為抗IL-6受體抗體的MRA、作為抗整聯(lián)蛋白抗體(抗Of夕'i;^抗體)的那他珠單抗等。(實(shí)施例)接著通過具體例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不被這些例子限定。另外，通式(2)表示的中間體等可以利用WO03029184號(hào)、WO03029205號(hào)、WO04026817號(hào)、WO04074297號(hào)、WO050444780號(hào)小冊(cè)子中的化合物。另外，(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡嗪、(5S)-3,6-二曱氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡嗪以及(5S)-2-烯丙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡嗓根據(jù)UlrichShollkopf等，Synthesis969(1981)以及ChunrongMa等，J.Org.Chem.,66,4525(2001)合成?；谶@些參考文獻(xiàn)中所述的實(shí)驗(yàn)操作，新合成的中間體等在以下作為參考例記載。<參考例1〉0-3-(二氟曱基)苯基二曱基氨基甲硫酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>常溫下在3-二氟甲基苯酚(6.44g)的N,N-二甲基曱酰胺(149mL)溶液中加入1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(9.03g)、二曱基硫代氨基曱酰氯(9.95g),攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=3:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物(7.04g)。'H-畫R(CDC1,400MHz):53.36(3H,s)，3.46(3H，s)，6.66(1H，t,J=57Hz),73.19(1H,dt,J=7.9，1.2Hz),7.23(1H,brs)，7.39(1H，d，J=7.9Hz)，7.48(1H，t，J=7.9Hz).E脇(+):231[M]+.<參考例2〉S-3-(二氟曱基)苯基二甲基氨基曱硫酸酯將參考例1的化合物(2.34g)的二苯基醚U2g)溶液在250。C下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液恢復(fù)至常溫，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酉旨=3:2)精制，得到作為黃色油狀物的目的物(1.92g)。lH-NMR(CDC1，400MHz):53.04(3H,s)，3.10(3H,s)，6.65(1H,t，J=57Hz),73.48(1H,t,J=7.9Hz)，7.54(1H，d,J-7.9Hz),7.61(1H，t,J-7.9Hz)，7.64(1H,s).EIMS(+):231[M]+.<參考例3〉2-氯-4-(3-二氟甲基苯硫基)苯曱醚22氬化鋁鋰(959nig)的二乙差、醚(48mL)溶液中，在水冷下滴加參考例2的化合物(4.17g)的二乙基醚(12mL)溶液，在水冷下攪拌20分鐘。反應(yīng)液中加入0.5mol/L鹽酸(30mL),用二乙基醚提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。通過與WO03029184號(hào)小冊(cè)子的參考例1同樣的實(shí)驗(yàn)操作使得到的殘?jiān)?-氯-4-氟苯曱醚反應(yīng)，得到作為無(wú)色粉末的目的物。lH-NMR(CDC1，400MHz):S6.67(1H,t,J=56Hz)，7.09(1H,dd,J=7.9，1.83Hz),7.16(1H，d，J=7.9Hz),7.53—7.64(3H，m),7.68(1H,s),7.79(1H,d,J=7.9Hz)，10.37(1H,s)E脇(+):298[M]+.<參考例4>2_氟_4-(3-三氟曱基苯硫基)苯甲醚氬氣氛下，常溫下在4-溴-2-氟苯甲醚(4.06g)的1,4-二嗯烷(42mL)溶液中加入乙基二異丙基胺(7.0mL)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(518mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二曱基氧雜蒽(《廿7卜7才；0(578mg)、3-三氟曱基苯硫酚(3.56g),加熱回流5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=30:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物(4.08g)。2H-剛R(CDC1，400MHz):S6.86(1H,dd,.1=10,1.8Hz)，7.02(1H,dd,.1=7.9,1.8Hz)，7.5S(1H，t,J=7.9Hz),7.68-7.73(2H,m)'7.76(1H,t,J=7.9Hz)'7.80(1H，s),10.26(1H,s)pthac1/,\.onnr""I+caivio、t/.。UUUV1J.<參考例5>2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯曱醚通過與WO03029205號(hào)小冊(cè)子的參考例1同樣的實(shí)驗(yàn)操作，使3-氯苯硫醇和2-氯-4-氟苯曱醚反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1，400MHz):37.11(1H,dd，J=9.2,1.8Hz),7.17(1H,d,J=1.83Hz),7.36-7.44(3H,m)'7.52(1H,t,J=1.8Hz),7.80(1H,d,J=7.9Hz),10.37(1H,s)麗S(+):282[M]+.<參考例6>2_氣_4-(3-甲基苯氧基)苯曱醚通過與WO03029184號(hào)小冊(cè)子的參考例1同樣的實(shí)驗(yàn)操作，使間甲酚和2-氯-4-氟苯曱醚反應(yīng)，得到作為無(wú)色粉末的目的物。lH-NMR(CDC1，400MHz):32.38(3H's),6.87-6.96(4H'm),7.07(1H'd,J=7.3Hz),7.31(IH，t,J=7.6Hz)，7.90(1H,d,J=8.6Hz)，10.36(1H，s).EIMS(+):246[M]+.<參考例7>2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯曱醚通過與WO03029205號(hào)小冊(cè)子的參考例1同樣的實(shí)^r操作，使3-乙基苯硫醇和2-氯-4-氟苯曱醚反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):S1.26(3H't'J=7.3Hz)，2細(xì)(2H,q，J=7.3Hz),37.04-7.11(2H'm)，7.28-7.40(4H,m),7.76(1H，d'J=8.6Hz),10.35(1H,s).EIMS(+):276[M]+.<參考例8>2_氯_4-(3-丙基苯氧基)苯曱醚通過與WO03029184號(hào)小冊(cè)子的參考例1同樣的實(shí)驗(yàn)操作，使3-丙基苯酚和2-氯-4-氟苯甲醚反應(yīng)，得到作為淡褐色油狀物的目的物。lH-固R(CDCl,400MHz):S0.95(3H,t,J=7.3Hz)，1.62-1.68(2H,m),2.61(2H,t,J=7.3Hz),6.89-6.94(3H，m),6.96(1H,dj=2.1Hz)，7.08(1H,d,J=7.9Hz),7.3卜7.犯(1H,m)，7.90(1H，d，J=8.9Hz)，10.36(1H,d，J=0.6Hz).EIMS(+):274[M]+.<參考例9〉乙醛通過與WO04074297號(hào)小冊(cè)子的參考例326同樣的實(shí)驗(yàn)操作，使參考例7的化合物反應(yīng)，得到作為淡黃色油狀物的目的物。<參考例10>3-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]丙烯酸乙酯通過與WO03029205號(hào)小冊(cè)子的參考例10同樣的實(shí)驗(yàn)操作，使參考例7的化合物反應(yīng)，得到作為淡黃色油狀物的目的物。EIMS(+):346岡+,<參考例11〉3_[2_氯_4_(〉乙基苯硫基)苯基]丙烷-l-醇26[化學(xué)式29]通過與WO03029205號(hào)小冊(cè)子的參考例19同樣的實(shí)驗(yàn)操作，使參考例10的化合物反應(yīng)，接著通過與WO03029205號(hào)小冊(cè)子的參考例35同樣的實(shí)驗(yàn)操作進(jìn)行還原，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-,R(CDC1，400MHz,):51.22(3H,t,J=7.3Hz),1.84-1.90(2H，m)，2.623(2H,q，J=7,6Hz)，2.78-2.82(2H,m),3.69(2H't'J=6.1Hz),7.10-7.18(4H,m),7.23-7.29(3H,m).<參考例12>3-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]丙烷-l-醇使參考例8的化合物通過與參考例10、接著是參考例11同樣的實(shí)驗(yàn)操作，順序反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。1H-畫R(CDC1,400MHz'):S0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.37(1H,brs),1.58—1.683(2H,m),1.85—1.92(2H,m)，2,57(2H't,J=7.6Hz)，2.80(2H't,J=7.6Hz)，3.70(2H，dt,J=6.1,4.6Hz)，6.80-6-85(3H,m),6.95(1H'd,J=7.9Hz),7,00(1H,d,J=2.8Hz),7.17(1H，d，J=8.3Hz),7.24(1H,t，J=7.9Hz).E歸(+):304關(guān)+.<參考例13>3-[2-氟-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]丙烷-l-醇27[化學(xué)式31]使參考例4的化合物通過與參考例10、接著是參考例11同樣的實(shí)驗(yàn)操作，順序反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H—NMR(CDC1,400MHz):S1.88(2H,tt,J=6.7，6.1Hz)'2.75(2H，t'J=6.7H3z),3.69(2H,t,J=6.1Hz),7.05(1H,dd，J=10,1.8Hz),7.10(1H,dd，J=7.9,1.8Hz)'7.20(1H,t,J=7.9Hz),7.38-7.51(3H，m)，7.55(1H,s).<參考例14>3-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]丙烷-l-醇使參考例5的化合物通過與參考例10、接著是參考例11同樣的實(shí)驗(yàn)操作，順序反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。lH-NMR(CDC1，400MHz):31.33(1H,brs),1.83-1.95(2H,m),2.8卜2.85(2H，3m),3.70(2H,brs),7.15-7.23(5H,m)'7.24-7.29(1H,m),7.38(1H,d,J=1.8Hz).<參考例15>3-[2-氯-4-(3-曱基苯氧基)苯基]丙烷-l-醇28使參考例6的化合物通過與參考例10、接著是參考例11同樣的實(shí)驗(yàn)操作，順序反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。lH-畫R(CDC1,400MHz):51.31(1H,brs),1.87-1.90(2H,m),2.34(3H,s),2.830(2H,t'J=7.3Hz)，3.70(2H,dd,J=11.6,6.1Hz),6.79-6.86(3H,m)'6.94(1H,d，J=7.3Hz)，6.99(1H,d,J=2.4Hz)，7.18(1H,d,J=7.9Hz)，7.22(1H，t,J=7.3Hz).EIMS(+):276[M]+.<參考例16>3_[2-氯-4-。-二氟曱基苯硫基)苯基]丙烷-l-醇使參考例3的化合物通過與參考例10、接著是參考例11同樣的實(shí)驗(yàn)操作，順序反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。^-醒R(CDC1，400MHz):51.32(1H,t,J=4.9Hz),1.85-1.93(2H,m),2.81-23.85(2H，m),3.70(2H,q，J=6.7Hz),6.59(1H,t,J=56Hz)，7.17—7.23(2H,m)，7.36-7.41(4H，m)，7.45(1H，s).<參考例17>2_氯_4-(3-乙基苯硫基)-1-(2-碘代乙基)苯使參考例9的化合物通過與WO04074297號(hào)小冊(cè)子的參考例327同樣的實(shí)驗(yàn)操作進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。^-醒R(CDC1,400MHz):S1.22(3H，t,J=7.3Hz),2.63(2H，q'1=7.3Hz),33.23-3.28(2H，m),3.32-3.35(2H,m)，7.09-7.29(7H，m).醒S(+):402[M]+.<參考例18>2-氯-4-(3-乙基苯硫基)-1-(3-捵代丙基)苯使參考例11的化合物通過與WO03029184號(hào)小冊(cè)子的參考例164同樣的實(shí)驗(yàn)操作，進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):51.22(3H,t,J=7.3Hz),2.12(2H，五重峰，J=7.33Hz)，2.63(2H,q,J=7.3Hz),2.81(2H,t，J=7.3Hz),3.19(2H,t'J=7.3Hz),7.09-7.19(4H，m)，7.24-7.28(3H，m).EIMS(+):416[M]+.<參考例19〉2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-丙基苯氧基)苯使參考例12的化合物通過與WO03029184號(hào)小冊(cè)子的參考例164同樣的實(shí)驗(yàn)操作，進(jìn)行反應(yīng)，得到作為淡黃色油狀物的目的物。30!H-固R(CDC1，400MHz):S0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.60-1.68(2H，m)，2.10-2.17(2H,m),2.57(2H，t,J=7.6Hz)'2.81(2H，t,J=7.6Hz),3.21(2H,t'J=7.0Hz)'6.80-6.85(3H,m),6.96(1H,d'J=7.9Hz),6.99(1H，d'J=2.4Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,t,J-7.9Hz).E脇(+):414[M]+.<參考例20〉2-氟-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯使參考例13的化合物通過與WO03029184號(hào)小冊(cè)子的參考例164同樣的實(shí)驗(yàn)操作，進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):52.13(2H,五重峰,J=7，3Hz),2.76(2H，t，J=7.33Hz),3.18(2H,t，J=6.7Hz),7.03(1H,dd,J=10,1.8Hz),7.09(1H'dd,J=7.9,1.8Hz),7.20(1H,t,J=7.9Hz),7.39-7.52(3H,m),7.57(1H,s).E脇(+):404[M]+.<參考例21>2-氯-4-(3-氯苯硫基)-1-(3-碘代丙基)苯使參考例14的化合物通過與WO03029184號(hào)小冊(cè)子的參考例164同樣的實(shí)驗(yàn)操作，進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。H-NMR(CDC1,400MHz):52.14(2H,tt,J=7.3,6.7Hz)，2.84(2H,t,J-7.3Hz)，3.20(2H,t，J=6.7Hz),7.16-7.25(5H,m),7.28(1H't,J=1,8Hz),7.36(1Hd,J=1.8Hz).EIMS(+):422[M]+.<參考例22>2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-曱基苯氧基)苯使參考例15的化合物通過與WO03029184號(hào)小冊(cè)子的參考例164同樣的實(shí)驗(yàn)操作，進(jìn)行反應(yīng)，得到作為黃色油狀物的目的物。iH—NMR(CDC1,400MHz):52.13(2H,五重峰，J=7.3Hz),2.34(3H，s)，2.81(2H,3t,J=7.3Hz),3.21(2H,t,J=7.3Hz)'6.81-6.84(3H'm),6.95(1H,d,J=7.9Hz),6.99(1H,d,J=2.4Hz)，7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.23(1H，t,J=7.9Hz).EIMS(+):386[M]+.<參考例23>2-氯-4-(3-二氟曱基苯硫基)-1-(3-碘代丙基)苯使參考例16的化合物通過與WO03029184號(hào)小冊(cè)子的參考例164同樣的實(shí)驗(yàn)操作，進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。H-,R(CDC1，400MHz):52.10-2.17(2H，m),2.84(2H，t,J=7.3Hz)，3.20(2H,t,J=6.7Hz),6.60(1H,t,J=56Hz),7.18(1H，dd,J=7.9,1.2Hz)，7.22(丄H,d,J=7.9Hz)'7.36(1H,d,J=1.2Hz),7.41(3H，d,J=1.2Hz),7.47(1H,s).<實(shí)施例1>(2R,5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]丙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡嗪[化學(xué)式42]氬氣氛下，在-78。C下在(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡溱(905mg)的THF(16mL)溶液中加入正丁基鋰-己烷溶液(1.54mol/L,3.59mL),在-78。C下攪拌30分鐘。接著，加入2-氯-l-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯(2.47g)的THF(4mL)溶液，在-78。C下攪拌30分鐘、在0。C下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=60:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物(1.59g)。lH—NMR(CDC1,400MHz):50.70(3H,d'J=6.7Hz),1.05(3H，d，J=6.7Hz),31.18-1.50(9H，m),1.32(3H,s)'1.86-1.97(1H,m)，2.21-2.30(1H,m),2.65(2H,t，J=7.6Hz)，3.90(1H，d,J=2.1Hz)，3.97—4.21(4H，m)，6.84(1H,dd,J=7.9，2.4Hz)，7.00(1H,d,J=2.4Hz),7.15(2H'd,J=7.9Hz),7.24(1H,brs),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.44(1H,t,J=7.9Hz).<實(shí)施例2〉(2R,5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]丙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2，5-二氫吡嗪33[化學(xué)式43]'、個(gè)N八0曰Me使(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡嗪和2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。lH-,R(CDC1,400MHz):30.63(3H，d,J=6.7Hz)，1.07(3H,d,J=6.7Hz),31.18-1.29(10H,m),1.34-1.66(2H，m),1.79-1.91(1H,m)，2.25-2.33(1H,m)，2.70(2H,t,J=7.6Hz),3.85(1H,brs)，3.99-4.23(4H，m),7.16(2H，d,J=7.9Hz),7.20(1H,dd,J=7.9,1.8Hz)，7.36-7.42(3H，m),7.44-7.50(1H，m)'7.52(1H，brs).<實(shí)施例3>(2R,5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]乙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡嗪[化學(xué)式44]使(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡嗪和2-氯-1-(2-碘代乙基)-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。H-NMR(CDC1,400MHz):S0.72(3H，d'J=6.7Hz),1.08(3H,d,J=6.7Hz)，1.29(6H,t'J=7.3Hz)，1.36(3H's),1.74-1.82(1H'm),2.13-2.20(1H,m),2.25-2.32(1H,m)，2.39-2.56(2H,m)，3.95(1H,d,J=3.1Hz),4.02—4.22(4H，m)，6.83(1H，dd，J=8.6，2.4Hz),6.99(1H,d,J=2.4Hz),7.12-7.15(2H,m),7.23(1H,brs)，7.35(IH，d，J=7.8Hz)'7.44(1H，t,J=7.8Hz).畫S(+):524[M]+.<實(shí)施例4〉(2R,5S)-2-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]乙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氬吡嗪[化學(xué)式45]使(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡嗪和2-氯-1-(2-碘代乙基)-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H—NMR(CDC1,400MHz):50.72(3H，d,J=6.7Hz),1.08(3H,d,J=6.7Hz),1.28(6H，t,J=7.3Hz),1.35(3H,s)，1.68-1.90(1H,m〉，2.10~2.19(1H,m),2.38—2.57(1H,m),3.95(1H,d,J=3.1Hz)'4.02—4.22(4H'm),7.13(1H,d'J=7.9Hz)，7.18(1H,dd,J=7.9，2.4Hz),7.35-7.42(3H,m)，7.43-7.48(1H，m)，7.54(1H，br<實(shí)施例5>(2R,5S)鄰誦氯國(guó)4國(guó)(3-乙基苯硫基)苯基]乙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氬吡嗪[化學(xué)式46]使(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2，5-二氬吡。秦和參考例17的化合物與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):S0.72(3H,d,J=6.7Hz),1.07(3H,d，J=6.7Hz),13.21(3H，t,J=7.3Hz),1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.29(3H,t，J=7.3Hz)，1.34(3H,s),1.70-1.79(1H，m)，2.09—2.16(1H，m)，2.24-2.32(1H,m),2.35—2.52(2H,m)，2.61(2H，q，J=7.3Hz)，3.95(1H，d，J=3.1Hz),4.03-4.20(4H,m),7.04-7.15(4H,m)，7.21-7,26(3H,m).ESIMS(+):501[M+H]+.<實(shí)施例6>(2R,5S)國(guó)2國(guó)[2-氯畫4畫(3-曱基苯氧基)苯基]丙基-3,6-二曱氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡嗪[化學(xué)式47]使(5S)-3,6-二曱氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氬吡嗪參考例22的化合物與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。36^-剛R(CDCl,400MHz):30.68(3H，d,J=6.7Hz)，1.07(3H,d,J=6.7Hz),1.333(3H，s),1.36-1.43(1H,m),1.55-1.62(1H，m)，1.86-1.92(1H,m),2.24-2.26(1H,m)，2.34(3H，s)，2.62(2H,t,J=7.9Hz),3.65(3H,s),3.66(3H，s),3.94(1H,d,J=3.7Hz)，6.79-6.82(3H,m)'6.93(1H,d,J=7.3Hz),6.96(1H,d,J=2.4Hz)，7.09(1H,d，J=7.9Hz),7.22(1H，t,J=7.9Hz).E脇(+):456[M]+,<實(shí)施例7>(2R,5S)鄰-氯誦4誦(3-乙基苯硫基)苯基]丙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡嗪[化學(xué)式48]使(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡嗪和參考例18的化合物與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。Lh-薩R(CDC1,400MHz):S0.68(3H,d，J=6.7Hz),1.04(3H，d,J=6.7Hz),1.320-1.26(9H,m),1,31(3H,s)，1.36-1.43(1H,m)，1.50-1.57(1H，m)，1.85-1.92(lH，m)，2.21-2.28(1H,m),2.60-2.65(4H,m),3.88(1H,d，J=3.7Hz),4.00-4.16(4H,m),7.06-7.16(4H，m),7.22-7.27(3H,m).ESIMS(+):515[M+H]+.<實(shí)施例8>(2R,5S)-2-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]丙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡嗪[化學(xué)式49].Ma使(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氬吡嗪和參考例21的化合物與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):S0.69(3H,d,J=6.7Hz),1.08(3H,d,J=6.7Hz),1.18—1.29(7H,m)，1.31(3H,s)，1.34-1.47(1H,m),1.50-1.63(1H，m),1.85—1.95(1H,m),2.20-2.30(1H，m),2.65(2H,t,J=7.6Hz),3.89(1H,d，J=3.1Hz)，3.99-4.23(4H,m),7.11-7.23(6H,m),7.35(1H，d'J=1.8Hz).ESIMS(+):521[M+H]+.<實(shí)施例9>(2R,5S)畫2-[2-氟-4-(3畫三氟曱基苯硫基)苯基]丙基-3,6曙二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2，5-二氬p比。秦[化學(xué)式50]使(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡嗪和參考例20的化合物與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。!H-NMR(CDC1，400MHz):S0.67(3H,d,J=6.7Hz)，1.06(3H,d,J=6.7Hz)，1.18-1.29(7H'm),1.33(3H，s),1.36-1.66(2H,tn),1.85-1.95(1H,m),2.23-2.33(1H,m)，2.67(2H't，J=7.6Hz),3.89(1H,d,J=3.1Hz)，3.99—4.23(4H，m),7.02(1H,dd,J=9.8Hz，1.8Hz),7.08(1H，dd,J=7.9Hz,2.4Hz),7.13(1H,t,J=7.9Hz)，7.38-7.50m);7:55(1H，s).<實(shí)施例10>(2S,5S)-2-烯丙基-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡嗪[化學(xué)式51]使(5S)-2-烯丙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2,5-二氫吡嗪和2-氯-1-(3-碘代丙基)-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。^-NMR(CDC1,400MHz):50.67(3H,d,J=6.7Hz)，1.05(3H，d，J=6.7Hz)，1.23(3H't,J=6.4Hz)，1.25(3H,t,J=6.4Hz),1.30-1.64(3H,m),1.80-1.90(1H,m),2.23-2.39(2H,m),2.53(1H，dd，J=12.4,7.3Hz),2.65(2H，t，J=7.6Hz),383(1H,d,J=3.1Hz),4.03-4.18(4H,m),4.92—5.04(2H,m),5.60-5.73(1H,m),7.13(2H,d,J=7.9Hz)，7.18(1H,dd,J=7.9Hz，1.8Hz)，7.36(1H,d,J=1.8Hz)'7.38-7.42(2H,m),7.44-7,49(1H，m)，7.55(1H，brs).<實(shí)施例11>(2R,5S)-2-[2-氯-4-(3-二氟曱基苯硫基)苯基]丙基-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2,5-二氫吡嗪[化學(xué)式52]使5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-甲基-2,5-二氫吡嗪和參考例23的化合物與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。lH-NMR(CDC1,400MHz):30.70(3H,d,J=6.7Hz)，1.06(3H,d，J=6.7Hz),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>1,20-1.32(7H,m)，1.33(3H,s),1.35-1.48(1H,m),1.58-1.60(1H'm)'1.85-1.95(1H,m)，2.24—2.32(1H,m),2.66(2H,t,J=7.3Hz),3.90(1H,d,J=3.7Hz),3.99-4.22(4H,m)，6.61(IH，t,J=56Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.19(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.36(1H,d,J=1.8Hz),7.39(3H，s),7.46(1H,s).ESIMS(+):[M+H]V<實(shí)施例12>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]-2-甲基戊酸乙基酯[化學(xué)式53]在實(shí)施例1的化合物(1.59g)的1,4-二嚼烷(60mL)溶液中加入0.5mol/L鹽酸(30mL)，在常溫下攪拌l小時(shí)后，在常溫下放置一晚。濃縮后，用飽和碳酸氬鈉水溶液中和，用乙酸乙酯提取。抽出液用水以及飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮抽出液后，將殘?jiān)芙庥谝译?15mL)，加入二-叔丁氧基二碳酸酯(1.55g)。在常溫下攪拌4小時(shí)，在常溫下放置一晚。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水^L酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=9:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物(l.OOg)。'H-NMR(CDC1,400MHz):51.26(3H,t,J=7.3Hz),1.43(9H,s)，1.53(3H，s)，31.45-1.68(2H,m)，1.80-1.90(1H,m),2.12—2.30(1H，m),2.69(2H，t，J=7.6Hz),4.16—4.24(2H,m),5.33(1H，brs)'6.85(1H,dd,J=7.9Hz,2.4Hz)，7.02(1H'd，J=2.4Hz),7.15(1H,dd,J=7.9Hz,2.4Hz)'7.17(1H，d,J=7.9Hz),7.24(1H,brs),7.37(1H,d，J=7.9Hz),7.45(1H，t，J=7.9Hz).<實(shí)施例13>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-曱基戊酸乙基酯[化學(xué)式54]o曰使實(shí)施例9的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。NMR(CDC1,400MHz):51.26(3H,t,J=7.3Hz),1.42(9H,s)，1.51(3H，s),31.45-1.68(2H,m),1.77-1.8,6(1H，m)'2.09—2.20(1H,m)，2.69(2H，t,J=7.6Hz),4.13—4.23(2H,m),5.29(1H,brs)，7.02(1H，dd,J=9.8Hz,1.8Hz),7.08(1H,dd，J=7.9Hz,2.4Hz)，7.13(1H,t,J=7.9Hz),7.38-7.50(3H,m),7.55(1H,s).<實(shí)施例14>(S)-2-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]戊酸乙基酯[化學(xué)式55]141使實(shí)施例IO的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-畫R(CDC1，400MHz)S1.24(3H,t，J=7.3Hz)，1.29-1.39(1H，m),1.43(39H,s),1.60-1.70(1H,m),1.78-1.86(1H,m),2.32-2.50(2H,m),2.66-2.73(2H'm),2.99-3.10(1H,m),4.19(2H，q),5.03(1H,d,J=3.1Hz)，5.09(1H，s)，5.49(1H,brs),5.54-5.68(1H，m)，7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.19(1H,dd,J=7.9,L8Hz)'7.35(1H,d,J=1.8Hz),7.39-7.44(2H，m),7.45-7.50(1H,m),7.54(1H,brs).<實(shí)施例15>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯疏基)苯基]-2-丙基戊酸乙基酯[化學(xué)式56]在實(shí)施例14的化合物(400mg)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入把-活性碳.乙二胺絡(luò)合物U00mg),氫置換下常溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液用C鹽過濾后，蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=30:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物(293mg)。'H-NMR(CDC1,400MHz):50.91(3H，t,J=7.3Hz),1.42(9H's),1.15—1.77(83H,m),2.72(2H,t，J=7.3Hz)，3.63(1H,d,J=12Hz),3.67(1H,d,J=12Hz),4.52(1H,brs),7.19-7.22(2H,m),7.39(1H，s),7.40-7.50(3H,m),7.54(1H,brs).FABMS(+):532[M+H]+.<實(shí)施例16>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]-2-曱基戊烷-l-醇在實(shí)施例12的化合物(1.00g)的THF(14mL)溶液中，在水冷下加入硼氫化鋰(229mg),接著滴加乙醇U.4mL),在水冷下攪拌l小時(shí)。反應(yīng)液中加入10%檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水^琉酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=4:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物(910mg)。^-NMR(CDC1,400MHz):3U6(3H，s)，1.43(9H,s),1.53-1.74(3H，m),1.81-1.93(1H，m),2.73(2H，t,J=7.3Hz),3.61(1H'd，J=12Hz),3.65(1H，d,J=12Hz)，4.58(1H,brs)，4.58(1H,brs)，6.86(1H,dd,J=7.9,2.4Hz)，7.03(1H'd,J=2.4Hz),7.16(1H，dd,J=7.9Hz,2.4Hz),7.21(1H,d,J=7.9Hz)，7.24(1H'brs),7.37(1H，d,J=7.9Hz),7.45(1H,t,J=7.9Hz).<實(shí)施例17>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-曱基戊烷-l-醇[化學(xué)式58]Ms使實(shí)施例2的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到酯后，將該酯與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。43H-NMR(CDC1,400MHz):5U4(3H，s)，1.42(9H's)，1.48-1.76(4H，m),1.813—1.90(1H,m),2.74(2H,t,J=6.7Hz),3.61(1H,d'J=12Hz),3.65(1H,d,J=12Hz),4.56(1H，brs),4.58(1H,brs),7,20(2H,d，J=1.2Hz),7.37—7.50(4H'm),7.54(1H,brs).旋光度[a]"+14.31(c0.63,CHC1).D3<實(shí)施例18>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基丁烷-l-醇[化學(xué)式59]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>使實(shí)施例3的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到酯后，將該酯與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。丄H-醒R(CDC1,400MHz):51.26(3H,s),1.45(9H's)，1.80—1.88(1H,m)'2.05-2.12(1H,m)，2.66-2.80(2H，m)，3.68(1H,d,J=11.6Hz),3.73(1H,d,J=11.6Hz)，4.70(1H,brs),6.86(1H,dd，J=8.5,2.5Hz)，7.03(1H,d,J=2.5Hz),7.13-7.16(1H,m),7.22-7.24(2H，m),7.37(1H,d，.1=7.9Hz),7,45(1H,t,J=7.9Hz).FABMS(+):474[M+H]+.<實(shí)施例19>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-曱基丁烷-l-醇[化學(xué)式60]使實(shí)施例4的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到酯后，將該酯與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。lH-NMR(CDC1,400MHz):S1.25(3H，s),1.44(9H，s),1,79-1.89(1H,m),2.05—2.13(1H，m)，2.66-2.83(2H,m)，3.68(1H,d,J=12Hz)，3.71(1H，dJ=12Hz)，4.69(iH,brs)，7.20-7.23(2H,m),7.37-7.42(3H,m),7.45-7.50(2H,m)，7.55(1H,brs).<實(shí)施例20〉(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-曱基丁烷-l-醇[化學(xué)式61]使實(shí)施例5的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到酯后，將該酯與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):S1.22(3H,t，J=7.3Hz),1.24(3H,s),1.44(9H,s)，1.77—1.85(1H，m),2.02—2.09(1H,m),2.62(2H,q，J=7.3Hz),2.63—2.78(2H'm),3.64-3.73(2H'm),4.08(1H'br),4.68(1H,brs),7.10-7.17(4H'm),7.22-7.28(3H,m).ESIMS(+):450[M+H]+.<實(shí)施例21>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-曱基戊烷-l-醇[化學(xué)式62]使實(shí)施例6的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到酯后，將該酯與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):S1.15(3H,s),1.43(9H，s),1.61-1.67(3H,m),1.83-31.87(1H,m),2.34(3H,s),2.70(2H,t，J=7.0Hz),3.62-3.65(2H，m)，4.57(1H,s),6.81—6.84(3H,m),6.94(1H'd,J=7.3Hz),6.98(1H,d，J=3.1Hz)，7.15(1H,d，J=7.9Hz),7.22(1H,t,J=7.9Hz).ESIMS(+):434[M+H]+.<實(shí)施例22〉(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-l-醇[化學(xué)式63]使實(shí)施例7的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到酯后，將該酯與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。46H-NMR(CDC1,400MHz):SU4(3H,s),1.22(3H't,J=7.3Hz),1.43(9H,s),31.54-1.70(3H,m),1.79-1.89(1H,m),2.62(2H,q,J=7.3Hz)，2.70(2H，t,J=7.0Hz),3.57—3.66(2H,m),4.05(1H,br),4.55(1H,brs),7.10—7.17(4H,m)，7.17—7.28(3H,m).ES歸(+):46"M+H]+.<實(shí)施例23>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]-2-曱基戊烷-l-醇[化學(xué)式64]Me'使參考例19的化合物和(5S)-3,6-二乙氧基-5-異丙基-2-曱基-2，5-二氬吡。秦與實(shí)施例1同樣反應(yīng)后，得到的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，制成酯體。將該酯與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。^-NMR(CDC1,400MHz):50.94(3H't,J=7.3Hz)，U5(3H,s)，1.24-1.28(23H,m),1.43(9H,s),1.60-1.69(3H,m),1.80-1.90(1H,m),2.57(2H,t,J=7.6Hz),2.70(2H,t'J=7.6Hz)'3.58-3.67(2H,m)，4.11(1H,brs),4.58(1H,brs),6.79-6.85(3H'm)，6.95(1H,d,J=7.9Hz)，6.99(1H,d,J=2.8Hz),7.15(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,t,J=7.9Hz).<實(shí)施例24〉(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]-2-曱基戊烷-l-醇[化學(xué)式65]使實(shí)施例8的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到酯后，將該酯與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。^-NMR(CDC1,400MHz):S1.14(3H's),1.43(9H,s),1.58-1.74(3H，m)，1.793—1.92(1H，m),2.73(2H，t,J=6.7Hz),3.61(1H,d,J=12Hz),3.64(1H,d,J=12Hz),4.08(1H，brs),4.57(1H,brs),7.17—7.27(6H,m),7.37(1H，s).ESIMS(+):470[M+H]+.<實(shí)施例25〉(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-曱基戊烷-l-醇[化學(xué)式66]使實(shí)施例13的化合物與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。^-NMR(CDC1,400MHz):5U4(3H,s),1.42(9H，s〉，1.55-1.74(3H,m)，1.753-1.85(1H,m),2.65(2H，t,J=6.7Hz),3.58-3.64(2H,m),4.03(1H,brs),4.55(1H,brs),7.04(1H,dd，J=9.8Hz'1.8Hz),7.10(1H'dd,J=7.9Hz,1.8Hz),7.17(1H,t,J=7.9Hz),7,38-7.50(3H,m),7.54(1H,brs).<實(shí)施例26>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-丙基戊烷小醇48[化學(xué)式67]使實(shí)施例15的化合物與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):50.92(3H,t,J=7.3Hz)，1.42(9H，s),1.14-1,80(83H，m)'2.72(2H,t，J=7.3Hz)，3.62(1H,d,J=12Hz),3.66(1H,d,J=12Hz)，4.54(1H,brs),7.16-7.22(2H,m),7.39(1H，s),7.40-7.48(3H,m)，7.55(1H，brs).FABMS(+):532[M+H]+.<實(shí)施例27〉(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-二氟曱基苯硫基)苯基]-2-甲基戊烷-l-醇[化學(xué)式68]使實(shí)施例11的化合物與實(shí)施例12同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到酯后，將該酯與實(shí)施例16同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):5U4(3H，s)，1.42(9H,s),1.51-1.73(3H,m),1.793-1.92(1H，m),2.73(2H，t，J=6.7Hz)，3.57-3.67(2H，m),4.05(1H,brs),4.57(1H,brs),6.60(1H,t,J=56Hz),7.19(2H,d,J=1.2Hz),7.36(1H,s)，7.39(3H,brs)，7.44(1H,s).ESIMS(+):537[M+KT.49<實(shí)施例28>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]-l-二曱氧基磷酰氧基-2-曱基戊烷[化學(xué)式69]在實(shí)施例16的化合物(456mg)的吡啶(5mL)溶液中，在水冷下加入四溴化碳(620mg)和亞磷酸三甲基酯(219jaL),在0。C下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液中加入10%檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=1:2)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物(533mg)。畫R(CDC1，400MHz):51.26(3H,s)，1.42(9H,s)，1.52-1.70(3H，m),1.86-1.97(1H，m)'2.71(2H,t，J=7.6Hz),3.78(6H,d'J=11Hz),4.00(1H，dd,J=9.8，4.9Hz),4.16(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),4.52(1H，brs)，6.86(1H，dd,J=7.9,2,4Hz),7.03(1H,d，J=2.4Hz),7.16(1H,dd，J=7.9，2.4Hz),7.19(1H，d,J=7.9Hz),7.24(1H,brs)，7.37(1H，d,J=7.9Hz),7.45(1H,t,J=7.9Hz).<實(shí)施例29〉(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-l-二曱氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷[化學(xué)式70]50使實(shí)施例17的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):S1.25(3H,s),1.42(9H,s)，1,53-1.68Hz(3H,m),1.85-1.97(1H,m),2.73(2H，t,J=7.6Hz)，3.77(6H,d,J=11Hz),3.98(1H，dd,J=9.8,4.9Hz)，4.15(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),4.52(1H,brs)，7.18-7.21(2H，m),7,38(1H,d'J=2.4Hz),7.40-7.43(2H，m)，7.467,50(1H，m)'7.54(1H，brs).<實(shí)施例30〉(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-l-二甲氧基磷酰氧基-2-曱基丁烷[化學(xué)式71]使實(shí)施例18的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):81.38(3H，s),1.45(9H，s),1.77-1.85Hz(1H，m),204-2.17(1H,m),2.66—2.79(2H,m)'3.79(6H,d,J=11Hz),4.04(1H,dd，J=9.8,4.9Hz),4.24(1H,dd,J=9.8，4.9Hz)'4.64(1H，brs)，6.86(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.02(1H,d,J=2.5Hz)'7.14-7.16(1H,m)，7.21(1H,d,J=8,5Hz),7.24(1H,bss)'7.36-7.38(1H,m),7.45(1H,t,J=8.0Hz).訓(xùn)MS(+):582[M+H]+.<實(shí)施例31>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-l-二甲氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷使實(shí)施例19的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。^-NMR(CDC1,400MHz):S1.37(3H，s)，1.45(9H,s),1.74-1.84(1H,m),2.06-2.18(1H,m),2.64-2.81(2H,m)，3.79(6H,d,J=11.0Hz),4.03(1H,dd，J=9.8,4.9Hz),4.23(1H，dd，J=9.8，4.9Hz)，4.64(1H'brs)，7.20(2H,d,J=1.2Hz),7.38(1H,d,J=2.4Hz),7.40-7.42(1H,m),7.42(1H,d,J=1.2Hz),7.45-7.50(1H,m)，7.55(1H'brs).<實(shí)施例32>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-l-二曱氧基磷酰氧基-2-甲基丁烷[化學(xué)式73]使實(shí)施例20的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-畫R(CDC1,400MHz):51.22(3H,t,J=7.3Hz),1,36(3H,s),1.44(9H，s),31.73-1.81(IH，m),2.06-2.18(1H，m)，2.64(2H,q，J=7.3Hz),2.65-2.76(2H，m),3.78(6H,d,J=11.0Hz),4.03(1H，dd,J=9.8'4.9Hz),4.22(1H，dd，J=9.8,4.9Hz),4.62(IH，brs),7.09-7.17(4H,m),7.22-7.27(3H,m).ESIMS(+):558[M+H]+.<實(shí)施例33>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-曱基苯氧基)苯基]-l-二甲氧基磷酰氧基-2-曱基戊烷[化學(xué)式74]Ma使實(shí)施例21的化合物與實(shí)施例28同樣反應(yīng)，得到作為黃色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):S1.26(3H,s),1.42(9H，s)，1.58-1.65(3H,m)，1.89-1.91(1H，m)，2.34(3H,s〉，2.69(2H,t,J=7.3Hz),3.77(6H,t,J=11.0Hz),4.00(1H，dd,J=9.8,4.9Hz),4.15(1H，dd'J=9.8,4.9Hz),4.52(1H,brs),6.79-6.84(3H,m)，6.94(1H,d'J=7.3Hz),6.98(1H,d，J=2.4Hz),7.13(1H,d，J=7.9Hz),7.22(1H,t，J=7.9Hz).ES脇(+):542[M+H]+.<實(shí)施例34>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-l-二曱氧基磷酰氧基-2-曱基戊烷[化學(xué)式75]53.OPO(OMe)2MS使實(shí)施例22的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-,R(CDC1,400MHz):51.22(3H，t,J=7.3Hz),1.26(3H,s)，1.41(9H,s),31.53-1.65(3H，m),1.84-1.93(1H,m),2.63(2H，q，J=7.3Hz),2.66-2.71(2H，m),3.76(3H,d,J=ll.OHz),3.78(3H'd，J=ll.OHz),3.98(1H，dd,J=9.8'4.9Hz),4.14(1H，dd'J=9.8,4.9Hz)，4.50(1H,brs),7.11-7.27(7H,m).ESIMS(+):572[M+H]+..<實(shí)施例35>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]-l-二曱氧基磷酰氧基-2-曱基戊烷[化學(xué)式76]PO(OMa)2使實(shí)施例23的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-NMR(CDC1,400MHz):S0.94(3H，t,J=7.3Hz),1.26(3H,s),1.42(9H,s),1.56-1.68(5H，m),1.85-1.95(1H,m),2.57(2H,t,J=7.6Hz)'2.69(2H,t,J=7.3Hz)，3.77(3H,d,J=11.0Hz),3.78(3H,d'J=11.0Hz),4.00(1H，dd'J=9.8,4.9Hz),4.15(1H，dd,J=9.8'4.9Hz),4.52(1H,brs),6.79-6.85(3H,m)'6.95(1H'd,J=7.9Hz),6.98(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,t，.=7.9Hz).ESIMS(+):570[M+H]+.<實(shí)施例36〉54(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]-l-二甲氧基磷酰氧基-2-曱基戊烷[化學(xué)式77]使實(shí)施例24的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。!H-醒R(CDC1,400MHz):61.25(3H,s),1.42(9H，s),1.58-1.67Hz(3H,m〉，13.86-1.96(1H，m)，2.72(2H,t,J=6.7Hz),3.77(6H,d,J=11Hz),3.98(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),4.15(1H,dd,J=9.8,4.9Hz)'4.52(1H,brs),7.15-7.24(5H，m)，7.36(1H，d,J=1.8Hz).ESIMS(+)578[M+KT.<實(shí)施例37〉(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-l-二曱氧基磷酰氧基-2-曱基戊烷[化學(xué)式78]F3C■使實(shí)施例25的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。55^一NMR(CDC1,400MHz):S1.25(3H，s),1.42(9H,s)，1.53-1.68Hz(3H,m),13.85-1.97(1H,m),2.73(2H't，j=6.7Hz),3.56(3H'd,j'=11Hz)，3.57(3H，d,J=UHz),3.98(1H,dd，J=9.8,4.9Hz),4.13(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),4.50(1H,brs)，7.03(IH，dd,J=9.8Hz,1.8Hz),7.08(IH，dd,J=7.9Hz,1.8Hz),7.16(1H,t,J=7.9Hz),7.38-7.51(3H，m),7.55(IH，brs).ESIMS(+)596[M+H]+.<實(shí)施例38>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基-l-二甲氧基磷酰氧基戊烷[化學(xué)式79]、使實(shí)施例26的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。H-,R(CDC1,400MHz):S0.91(3H,t,J=7.3Hz),1,18-1.31(3H,m),1.41(93H,s),1.48—1.58(4H,m),1.75-1.88(1H，m),2.71(2H,t，J=7.3Hz),3.76(6H，d，J=10Hz),4.07(1H,dd,J=9.7,4.3Hz)，)，4.14(1H,dd,J=9.7，4.3Hz)，4.40(1H,brs),7.19(1H,s),7.20(1H,d,J=1.8Hz),7.38(1H,d,J=1.8Hz)，7.4卜7.49(3H,m)，7.55(1H,brs).訓(xùn)MS(+):640[M+H]+.<實(shí)施例39>(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-二氟甲基苯硫基)苯基]-l-二曱氧基磷酰氧基-2-甲基戊烷[化學(xué)式80〗HFaCv^^S^j/^CINHBoc使實(shí)施例27的化合物與實(shí)施例28同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。'H-固R(CDC1,400MHz):S1.24(3H,s),1.42(9H,s),1.51-1.67Hz(3H，m)，13.83-1.99(1H，m)，2.73(2H,t,J=7.6Hz),3.77(6H,d,J=11Hz),4.00(1H,dd,J=9.8，4.9Hz),4.17(1H,dd,J=9.8,4.9Hz)，4.54(1H,brs),6.61(1H,t，J=56Hz),7.19(2H,d,J=1.2Hz),7,34-7.42(4H,m),7.45(1H,s).ES脇(+):594[M+H]+.<實(shí)施例40>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]-2-曱基戊基膦酸單酯[化學(xué)式81],oro(OHhMe在實(shí)施例28的化合物(533mg)的乙腈(8mL)溶液中，氬氣氛下，在水冷下滴加硤代三甲基硅烷(478kiL),在水冷下攪拌30分鐘。加入水(IOOmL),進(jìn)而在水冷下攪拌30分鐘后，過濾析出的晶體。將得到的結(jié)晶用水、乙酸乙酯充分洗滌干燥后，得到作為白色粉末的目的物(310mg)。57'H-固R(DMSO-d-dTFA，400MHz):S1.16(3H，s),1.51-1.71(4H,m)，2.66(2H6，t,J=7.9Hz),3.78(1H,dd'J=11.0,4.9Hz),3.83(1H,dd,J=11.0,4.9Hz)，6.98(1H,d,J=7.9Hz),7.13(1H,brs),7.26(1H,d,J=7.9Hz)'7.27(1H，brs)，7.35(1H,d,J=7.9Hz),7.44(1H，d'J=7.9Hz),7.57(1H,t，J=7.9Hz).FABMS(+):柳[M+H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C48.28%,H4.62%,N2.86%,C19H22ClF3N05P.l/4H20，計(jì)算值C48,32%,H4.80%,N2.97%.旋光度[a]D27+6.62(c0.55,DMSO-l%TFA).<實(shí)施例41>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-曱基戊基膦酸單酯[化學(xué)式82]使實(shí)施例29的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。'H-NMR(DMSO—d-dTFA,400MHz):SU5(3H,s),1.49—1.68(4H，m)，2.67(2H6,t,J=7.4Hz)'3.76(IH，dd,J=11.0,4.9Hz),3.81(1H,dd,J=11.0，4.9Hz),7.32(IH，dd,J=7.9,2.4Hz),7.38(1H，d，J=7.9Hz)，7.46(1H,d,J-2.4Hz),7.53(1H,d,J=7.9Hz),7.56(IH，d,J=7.9Hz),7.60(1H,brs),7.62(1H,t,J=7.9Hz).FABMS(+):484[M+H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C46.85%,H4.35%,N2.66%,C19H22C1F3N04PS，計(jì)算值C47.16%,H4.58%,N2.89%.旋光度[a]D27+7.27(c0.55，DMSO-l%TFA).<實(shí)施例42〉(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲基丁基膦酸單酯[化學(xué)式83]使實(shí)施例30的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。LH-NMR(DMSO-d-dTFA，400MHz):S1.30(3H,s)，1.70~1.90(2H,m),2.72(2H6，t'J=8.6Hz)，3.88(1H,dd，J=11.0,5.5Hz),3.94(1H,dd,J=11.0Hz,5.5Hz),7.04(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),7.20(1H，d,J=2,4Hz)，7.30(1H，dd,J=7.9,2,4Hz)，7.34(1H,brs)，7.39(1H，d'J=7.9Hz),7.51(1H'd，J=7.9Hz),7.62(1H,d,J=7.9Hz).FABMS(+):454[M+H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C47.83%，H4.33%,N3.02%,C18H20ClF3NO5P.1/2H20，計(jì)算值C46.72%，H4.57%,N3.03%.-2-甲基丁基膦酸單酯[化學(xué)式84]使實(shí)施例31的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。59H-NMR(DMSO-d-dTFA,400MHz):31.28(3H,s),1.70-1.90(2H'm),2.73(2H，t，J=8.6Hz),3.87(1H,dd,J=11.0,4.9Hz)，3.94(IH，dd,J=11.0,4.9Hz),7.33(1H,d,J=7.9Hz),7.39(1H,d,J=7.9Hz),7.46(IH，brs),7.50~7.58(3H,m),FABMS(+):470[M+H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C45.32%，H4.09%,N2.90%,C18H2oClF3N04PS.l/4H20,計(jì)算值C45,57%,H4.36%,N2.95%.<實(shí)施例44>(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-曱基丁基膦酸單酯[化學(xué)式85]使實(shí)施例32的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。^-NMR(DMSO-d-dTFA,400MHz):S1.37(3H，t,J=7.3Hz)'1.28(3H,s)，1.762—1.85(2H，m)，2.58(2H't'J=7.3Hz),2.67-2.72(2H,m)，3.86(1H,dd,J=11.0，4.9Hz)'3.93(1H,dd,J=11.0,4.9Hz)，7.17—7.21(3H,m)，7.25-7.26(2H,m),7.31(2H,t,J=7.3Hz).ESIMS(+):430[M;H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C52.56%,H5.79%,N3.21%,C19H25ClN04PS.l/4H20,計(jì)算值C52.53%,H5.79%,N3.21%.<實(shí)施例45>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-曱基戊基膦酸單酯[化學(xué)式86]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>使實(shí)施例33的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。^-NMR(DMSO-d-dTFA，400MHz):31.17(3H,s),1.53-1.71(4H,m),2.28(3H,s)，2.59—2.69(2H,m)，3.78—3.83(2H,m),6.80(1H，dd,J=7.9,2.4Hz),6.84(1H,s),6.92(IH，dd，J=7.9,2.4Hz)'6.98(1H,d,J=7.9Hz)，7.02(1H，d,J=2.4Hz),7.27(IH，t'J=7.9Hz)，7.33(1H，d，J=7.9Hz).HRESIMS(+):414.12313(C19H26C1N05P,計(jì)算值414.12371).元素分析實(shí)測(cè)值C54.87%,H5.890/0，N3.27%,C19H25C1N05P，計(jì)算值C55.14%,H6.09%,N3.38%.旋光度[a]D25+7.93(cl.20,DMSO-l%TFA).<實(shí)施例46>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯[化學(xué)式87]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>使實(shí)施例34的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。'H-NMR(DMSO-d一dTFA,400MHz):51.41(3H,t'J=7,3Hz),U6(3H's)'1.5H.69(4H，m)，2.58(2H，t,J=7.3Hz)，2.63-2.80(2H,m),3,78(1H,dd,J=11.0,4.9Hz),3.81(1H,dd,J|=11.0,4.9Hz),7.16-7.33(7H,m).ESIMS(+):444[M+KT.元素分析實(shí)測(cè)值C53.87%,H6.04%,N3.11%，C20H27ClNO4PS，計(jì)算值C54.11%,H6.13%,N3.16%.<實(shí)施例47>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-丙基苯氧基)苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯[化學(xué)式88]pwW31，Mb使實(shí)施例35的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為淡黃色粉末的目的物。lH-NMR(DMSO-d-dTFA,400MHz):50.86(3H,t，J=7.3Hz),U7(3H,s),1.651-1.67(6H,m),2.53(2H,t,J=7.3Hz)，2.64(2H,t，J=7.3H'/,)'3.78(1H,dd,J=11.0，4.9Hz),3.83(1H,dd,J=11.0,4.9Hz),6.81(IH,dd,J=7.9,1.8Hz),6.86(1H,t,J=1.8Hz),6.91(IH，dd,J=8.6，2.4Hz),7.00(1H，d，J=7,9Hz),7.02(1H,d,J=2.4Hz)，7.29(IH，t,J=7.9Hz),7.33(1H,t，J=8.6Hz).ESIMS(+):442[M+H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C56.80%,H6.40o/0,N3.04%，C21H29C1N05P,計(jì)算值C57.08%,H6.61%,N3.17%.旋光度[a]D25+8.33(c0.90，DMSO-l%TFA).<實(shí)施例48>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-氯苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯62[化學(xué)式89],0PO(OH)a使實(shí)施例36的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。^-NMR(DMSO-d-dTFA,400MHz):S1.17(3H,s),1.53-1.71(4H,m),2.68(2H6，t，J=6.7Hz),3.78(1H，dd,J-11,4.9Hz)，3.83(1H,dd,J-11，4.9Hz),7.24(1H,dt'J=7.3,1.8Hz),7.28-7.40(5H,m),7.43(1H'd,J=1.8Hz).ESIMS(+):450[M+H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C47.64%,H4.720/0，N3.07%,C18H22C12N04PS，計(jì)算值C48.010/。，H4.92%,N3.11%.旋光度[a]D27+8.12(c0.55，DMS0-1%TFA).<實(shí)施例49>(R)-2-氨基-5-[2-氟-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯[化學(xué)式90]使實(shí)施例37的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。63'H-NMR(DMSO-d-dTFA,400MHz):SU6(3H，s),1.54-1.66(4H,m)，2.60(2H■'6，brs),3.77(1H'dd，J-11,4.9Hz),3.82(1H，dd，J=11,4.9Hz)，7.19(1H,dd，J=7.9,1.8Hz)，7.23(1H,dd,J=9.8,1.8Hz〉，7.36(1H，t,J=7.9Hz)，7.52—7.66(4H,m).ESIMS(+):468[M+H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C48.00%,H4.59%,N2.88%,C19H22F4N04PS.l/2H20,計(jì)算值C47.90%,H4.87%，N2.94%.<實(shí)施例50>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-丙基戊基膦日旨[化學(xué)式91]0(OH)2使實(shí)施例38的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。lH—NMR(DMSOd-dTFA,400MHz):0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.21(2H,q,J=.7.4Hz),1.42—1.62(6H,m),2.64-2.71(2H，m),3.81(2H,d,J=4.9Hz),7.34(1H,dd,J=7.9'1.8Hz),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48(1H，d,J=1.8Hz),7.53(1H,d,J=7.9Hz),7.54-7.66(3H,m),FABMS(+):512[M+H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C47.89%,H4.94%，N2.65，C21H26C1F3N04PS.H20，計(jì)算值C47.65%,H5.33%,N2.65%.<實(shí)施例51>(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-二氟曱基苯硫基)苯基]-2-曱基戊基膦酸單酯[化學(xué)式92]使實(shí)施例39的化合物與實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。'H-NMR(DMSO-d-dTFA,400MHz):S1.16(3H,s),1.50-1.71(4H,m),2.62-2.763(2H,m)'3.78(1H,dd,J=11.0,4.9Hz),3.83(1H,dd,J=11.0，4.9Hz),6.98(1H,dd,J=56，1.8Hz)，7.27(1H,dd,J=7.9，1.8Hz),7.37(1H,d,,1=7.9Hz),7.39(1H，d,J=1.8Hz)，7.43-7.56(4H,m).ESIMS(+):466[M+H]+.元素分析實(shí)測(cè)值C48.51%，H4.79%,N2.93%,C19H23C1F2N04PS.1/5H20，計(jì)算值C48.51%，H5.02%,N2.98%.旋光度[ot]D27+5.32(c0,50，DMSO-l%TFA).<實(shí)施例52>2-{3-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基}-2-曱基丙二酸二乙基酯[化學(xué)式93]通過與WO04026817號(hào)實(shí)施例152同樣的操作，使2-氯-l-(3-碘代丙基)_4-(3-三氟曱基苯硫基)苯和2-甲基丙二酸二乙基酯進(jìn)行反應(yīng)，得到作為無(wú)色油狀物的目的物。65!H-NMR(CDC1,400MHz):51.25(6H，t,J=7.4Hz)，1.40(3H,s),1.51-1.63(23H，m),1.90—1.97(2H'm),2.73(2H，t'J=7.9Hz),4.17(4H，q，J=7.4Hz),7.17—7.23(2H，m),7.38(1H，d,J=2.2Hz),7.39-7.44(2H,m),7.45—7.50(1H,m),7.55(1H,s).E脇(+):502[M]+.<實(shí)施例53>(±)-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-乙氧基羰基-2-曱基戊酸[化學(xué)式94]在實(shí)施例52的化合物(16.8g)的乙醇(167mL)溶液中加入氬氧化鉀(2.40g),在5(TC下攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用2mol/L鹽酸中和，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酉旨=1:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物Ul.2g)。'H-NMR(CDC1,400MHz):51.26(3H't,J=7.4Hz),1.47(3H's),1.55-1.66(23H,m),1.87-2.06(2H，m),2.73(2H，t,J=7.9Hz),4.22(2H,q,J=7.4Hz)'7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.20(1H，dd,J=7.9,1.8Hz),7.38(1H,d,J=1.8Hz),7.39—7.44(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.54(1H,s).ES歸(+):475[M+H]+.<實(shí)施例54〉(±)-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-曱氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙基酯[化學(xué)式95]3曰在實(shí)施例53的化合物(15.8g)的苯(166mL)溶液中加入二苯基磷酰基疊氮(7.86mL)和三乙基胺(6.01mL),加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)液回復(fù)至常溫，用20分鐘滴加醇(20mL)，加熱回流30分鐘后，進(jìn)而加入曱醇鈉(3.58g)，加熱回流1.5小時(shí)。反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水、飽和食鹽水的順序洗涂后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=5:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物U5.6g)。'H-薩R(CDC1,400MHz):51.25(3H't,J=7.3Hz)'1.32-L47(1H,m),L52-1.67(1H，m),1.57(3H，s),1.80—1.90(1H,m),2.20-2.37(1H,m),2.62—2.76(2H,m)，3.64(3H,s)，4.15—4.25(2H,m)，5.62(1H,brs),7.16(1H，d，J=7.9Hz)，7.20(1H'dd,J=7.9,1.8Hz),7.38(1H,d,J=1.8Hz),7.40-7.44(2H,m),7.45-7.50(1H,m),7.55(1H,s).ESIMS(+):504[M+H]+.<實(shí)施例55>(±)-5-[2畫氯-4-曱基戊烷-l-醇[化學(xué)式96](3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-Me在實(shí)施例54的化合物(15.6g)的THF(249mL)溶液中，在水冷下加入硼氬化鋰(3.75g)，接著滴加乙醇(16.6mL)，在水冷下攪拌67l小時(shí)。反應(yīng)液中加入10%檸檬酸水溶液，用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=1:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物(12.9g)。'H-,R(CDC1,400MHz):S1.18(3H,s),1.54-1.74(3H，m)，1,78-1.89(1H,m)，32.73(2H,t,J=7.9Hz),3.63(3H,s)，3.56-3.70(2H,m),4.23(1H，brs),7.17—7.22(2H,m),7.38-7.50(4H，m),7.54(1H,s).ESIMS(+):462[M+H]+.<實(shí)施例56〉(±)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯疏基)苯基]-2-曱基戊烷-l-醇[化學(xué)式97]Me在實(shí)施例55的化合物(12.9g)的THF(60mL)和曱醇(120mL)混合溶液中，在水冷下加入5mol/L氬氧化鉀水溶液(60mL),加熱回流86小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水^^酸鈉干燥。濃縮抽出液后，將殘?jiān)芙庥?,4-二P惡烷(279mL),加入二-叔丁氧基二碳酸酯(9.13g)。在常溫下攪拌2小時(shí)，在常溫下放置一晚。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，用水、飽和食鹽水的順序洗滌后，用無(wú)水^i酸鈉干燥。蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=2:1)精制，得到作為無(wú)色油狀物的目的物(13.0g)。'H-NMR(CDC1,400MHz):51.14(3H，s)，1.42(9H,s),1.53-1.74(3H,m),1.79-31.92(1H,m)，2.74(2H,t，J=7.9Hz),3.58—3.69(2H,m),4.05(1H,brs)，4.57(1H，brs),7.20-7.22(2H,m),7.38—7.50(4H，m),7.54(1H,s).ES脇(+):504[M+H]+.68<實(shí)施例57以及58〉(+)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯疏基)苯基]-2-甲基戊烷-l-醇以及(-)-2-叔丁氧基羰基氨基=5=[2=氯=4=(3=三氟曱基苯硫基)苯基]-2-曱基戊烷-l-醇使實(shí)施例56的化合物通過高效液相色譜(CHIRALCELOJ-H,己烷:異丙醇:二乙基胺=98:2:0.1(v/v)，測(cè)定波長(zhǎng)UV278nm,流速1.0mL/min)進(jìn)行旋光拆分，從前溶出部分得到025+15.08(c0.63,CHC13)的無(wú)色油狀物(實(shí)施例57),從后溶出部分得到[oc]d2、13.91(c0.63,CHC13)的無(wú)色油狀物(實(shí)施例58)。<實(shí)施例59〉(+)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]-2-曱基戊基膦酸單酯實(shí)施例57的化合物與實(shí)施例16同樣反應(yīng)后，得到的化合物與實(shí)施例28同樣制成磷酸酯，接著實(shí)施例40同樣反應(yīng)，得到作為白色粉末的目的物。FABMS(+):484[M+H]十旋光度[a]D25+8.86(cl.OO，DMSO-l%TFA).接著，對(duì)于本發(fā)明化合物，通過實(shí)驗(yàn)例示出證明有用性的成績(jī)。<實(shí)驗(yàn)例1〉被測(cè)化合物針對(duì)人SIP(鞘氨醇-l-磷酸)受體表達(dá)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)鉀動(dòng)員誘導(dǎo)試驗(yàn)使用通過含有10%的胎牛血清以及400pg/mL的Geneticin的Ham，sF-12培養(yǎng)基繼代培養(yǎng)的人S1P受體表達(dá)CH0-K1細(xì)胞(hSlPi受體表達(dá)CH0-K1細(xì)胞，hSlP3受體表達(dá)CHO-K1細(xì)胞以及hSlP4受體表達(dá)CHO-K1細(xì)胞)。hSlP!以及hSlP3受體表達(dá)CHO-Kl細(xì)胞為7乂104個(gè)細(xì)胞/孔，hSlP4受體表達(dá)CHO-Kl細(xì)胞為x104個(gè)細(xì)胞/孔，播種在96孔黑色透明底培養(yǎng)板(BDFalcon)上，37°C、5%C02條件下培養(yǎng)一晚。抽吸除去孔內(nèi)的培養(yǎng)基，作為Ca^結(jié)合性熒光指示藥，添加在CalciumKit-Fluo3試劑(同仁化學(xué)研究所)中添加的試劑(載體緩沖液，Loadingbuffer),37°C、5%C02條件下培養(yǎng)80分鐘。培養(yǎng)后，用PBS洗滌孑L,添加在CalciumKit-Fluo3試劑中添加的試劑(記錄緩沖液，Recordingbuffer),37°C、5%C02條件下培養(yǎng)20分鐘。使用微孔板熒光分光光度計(jì)(FLEXStation,乇k軒-，一r乂《<;O,測(cè)定激發(fā)波長(zhǎng)485nm、檢測(cè)波長(zhǎng)525nm處的焚光強(qiáng)度。熒光測(cè)定開始18秒后添加用培養(yǎng)基制備的S1P或者被測(cè)化合物(最終DMSO濃度為0.1%),使成為最終濃度的IO倍的濃度，每1.5秒連續(xù)測(cè)定至添加后100秒的熒光強(qiáng)度。由測(cè)定數(shù)據(jù)，算出從最大熒光強(qiáng)度減去最小熒光強(qiáng)度得到的值(熒光增加量)，添加溶劑時(shí)的熒光增加量與以10-SM使SlP作用時(shí)的熒光增加量之差作為100%,算出被測(cè)化合物的熒光增加(揄于)率(％)。將其作為被測(cè)化合物的細(xì)胞內(nèi)釣動(dòng)員誘導(dǎo)作用，使用PRISM軟件(GraphPad)求出EC5o值。關(guān)于10nmol/L〉EC5o值^1nmol/L記作+，關(guān)于1nmol/L〉EC5Q值記作+十，示于表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>由以上結(jié)果可知，本發(fā)明化合物對(duì)人S1P3受體的作用弱，對(duì)SIP以及S1P4受體的作用強(qiáng)。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了新型氨基磷酸酯衍生物和其加成鹽具有優(yōu)異的S1P受體調(diào)節(jié)作用。這樣的具有S1P受體調(diào)節(jié)作用的化合物作為動(dòng)脈硬化癥、閉塞性動(dòng)脈硬化癥、閉塞性血栓血管炎、腎纖維化癥、肝纖維化癥、慢性支氣管哮喘、擴(kuò)散性錯(cuò)構(gòu)瘤性肺血管肌瘤、成人呼吸急促綜合征(ARDS)、慢性閉塞性肺疾病(COPD)、間質(zhì)性肺炎、自發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、伯-格病、糖尿病性神經(jīng)病的末梢動(dòng)l^疾病、敗血癥、血管炎、腎炎、肺炎、腦梗塞、心肌梗塞癥、浮胂性疾病、靜脈瘤、解離性主動(dòng)脈瘤、心絞痛、DIC、胸膜炎、缺血性心衰、多器官衰竭、褥瘡、灼傷、潰瘍性大腸炎、克羅恩病等的治療以及予防藥；另外，作為心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髓移植等的排斥反應(yīng)的予防或治療藥；作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性接觸皮炎等的予防或治療藥有用。7權(quán)利要求1.通式(1)表示的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，[化學(xué)式1]式中，R1表示氯原子或可以被鹵素取代的碳原子數(shù)1～3的直鏈烷基、R2表示氟原子或氯原子、R3表示碳原子數(shù)1～3的直鏈烷基、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3。2.權(quán)利要求1所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，其中，上述通式(1)表示的化合物用通式(la)表示，[化學(xué)式2]式中，R3、X以及n與上述定義相同。3.權(quán)利要求1或2所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，其中，上述通式(1)或(la)中，f為曱基。4.權(quán)利要求1所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，其中，上述通式(1)表示的化合物為1)(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯、2)(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-曱基戊基膦酸單酯、3)(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯氧基)苯基]-h甲基丁基膦酸單酯、4)(R)-2-氨基-4-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-曱基丁基5)(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-乙基苯硫基)苯基]-2-曱基戊基膦酸單酯、6)(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟曱基苯硫基)苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯、或7)(R)-2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-丙基戊基膦酸單酯。5.權(quán)利要求1所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物，其通過在堿的存在下使通式(2)表示的化合物和通式(12)表示的化合物作用的工序；酸分解、用叔丁氧基保護(hù)氮原子后，還原的工序；使通式(10)表示的化合物反應(yīng)的工序；以及，將通過上述工序得到的產(chǎn)物酸分解或通過卣代硅烷進(jìn)行處理的工序而制造，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>[化學(xué)式3]式中，R^表示氯原子或可以被卣素取代的碳原子數(shù)1~3的直鏈烷基，W表示氟原子或氯原子、A表示卣原子、X表示氧原子或硫原子、n表示2或3,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>[化學(xué)式4]式中，113表示碳原子數(shù)1~3的直鏈烷基、R"表示碳原子數(shù)1~6的烷基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(10)式中，RS表示碳原子數(shù)16的烷基或節(jié)基。6.S1P受體調(diào)節(jié)劑，其以權(quán)利要求1~5任意一項(xiàng)所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物作為有效成分。7.藥物，其以權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的氨基磷酸酯衍生物、藥理學(xué)上可接受的其鹽或其水合物作為有效成分。全文摘要本發(fā)明提供具有優(yōu)異的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受體調(diào)節(jié)作用的氨基磷酸酯衍生物。通過創(chuàng)制藥物的銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有S1P受體調(diào)節(jié)作用且安全性高的化合物，其是用下述通式(1)表示的氨基磷酸酯衍生物，具有強(qiáng)的S1P受體調(diào)節(jié)作用。文檔編號(hào)A61P1/16GK101501049SQ200780029508公開日2009年8月5日申請(qǐng)日期2007年8月7日優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日發(fā)明者齋藤達(dá)洋,河野靖志,藤井清申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社