專利名稱：：用于治療疼痛、阿爾茨海默病和精神分裂癥的毒蕈堿性受體激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及毒蕈堿性受體(muscarinicreceptors)的激動劑。本發(fā)明還提供含有所述激動劑的組合物以及使用所述激動劑用于治療由毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法。具體地說，本發(fā)明涉及可有效治療疼痛、阿爾茨海默病和/或精神分裂癥的化合物。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿兩種類型的膽堿能受體結(jié)合煙堿性受體的離子型家族(ionotropicfamiliy)和毒蕈堿性受體的親代謝型家族(metabotropicfamily)。毒蕈堿性受體屬于與質(zhì)膜結(jié)合的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的大超家族，且顯示出物種之間和受體亞型之間顯著高度的同源性。這些M1-M5毒蕈堿性受體主導(dǎo)性地表達在副交感神經(jīng)系統(tǒng)中，所述副交感神經(jīng)系統(tǒng)對中樞組織和外周組織產(chǎn)生刺激性和抑制性的控制作用，并參與各種生理功能，包括心率、喚醒(arousal)、認知、感覺加工(sensoryprocessing)和運動控制。已經(jīng)知道毒蕈堿激動劑例如毒蕈堿和皮羅卡品(pilocarpine)以及毒蕈堿拮抗劑例如阿托品一個多世紀(jì)，然而在尋找受體亞型選擇性化合物方面的進展仍然不大，由此使得難以賦予單個受體特定的功能。例如，參見DeLapp，N.等人，＂TherapeuticOpportunitiesforMuscarinicReceptorsintheCentralNervousSystem，＂J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353頁(2000)；Hulme，E.C.等人，＂MuscarinicReceptorsSubtypes，＂Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673頁(1990)；Caulfield，M.P等人，＂MuscarinicReceptors-Characterization，Coupling，andFunction＂，Pharmacol.Ther.，58，第319-379頁(1993)；Caulfield，M.P.等人，InternationalUnionofPharmacology.XVII.ClassificationofMuscarinicAcetylcholineReceptors，＂Pharmacol.Rev.，50，第279-290頁(1998)。毒蕈堿性受體家族是用于各種疾病的多種藥理試劑的作用靶標(biāo)，所述的藥理試劑包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂癥、阿爾茨海默病(AchE抑制劑)和疼痛的前導(dǎo)藥物(leadingdrug)。例如，直接作用的毒蕈堿性受體激動劑已經(jīng)在多種急性疼痛的動物模型中顯示出了抗感受傷害作用(antinociceptive)(BartoliniA.，GhelardiniC.，F(xiàn)antettiL.，MalcangioM.，Malmberg-AielloP.，GiottiA.RoleofMuscarinicReceptorsubtypesincentralantinociception.Br.J.Pharmacol.10577-82，1992.；CaponeF.，AloisiA.M.，CarliG.，SacerdoteP.，PavoneF.Oxotremorine-inducedmodificationsofthebehavioralandneuroendocrineresponsestoformalinpaininmalerats.BrainRes.830292-300，1999.)。幾項研究已經(jīng)調(diào)查了毒蕈堿性受體激活在慢性疼痛病癥或神經(jīng)性疼痛病癥中的作用。在這些研究中，當(dāng)對神經(jīng)性疼痛的大鼠脊柱結(jié)扎模型鞘內(nèi)給藥后，膽堿能緊張性(cholinergictone)的直接和間接升高表明了可以改善觸覺異常性疼痛，并且這些作用再次被毒蕈堿拮抗劑逆轉(zhuǎn)(HwangJ.-H.，HwangK.-S.，LeemJ.-K.，ParkP-H.，HanS.-M.，LeeD.-M.Theantiallodyniceffectsofintrathecalcholinesteraseinhibitorsinaratmodelofneuropathicpain.Anesthesiology90492-494，1999；LeeE.J.，SimJ.Y，ParkJ.Y.，HwangJ.H.，ParkPH.，HanS.M.Intrathecalcarbacholandclonidineproduceasynergisticantiallodyniceffectinratswithanerveligationinjury.CanJAnaesth49178-84，2002.)。因此，直接或間接激活毒蕈堿性受體已經(jīng)表明了，既可以引起急性止痛活性，還可以改善神經(jīng)性疼痛。由于在對人給藥時，毒蕈堿激動劑和ACHE-Is傾向于誘導(dǎo)多血癥不利事件，因而毒蕈堿激動劑和ACHE-Is的臨床應(yīng)用并不廣泛。不希望的副作用包括過度流涎癥(excessivesalivation)和發(fā)汗、胃腸道蠕動加強和心動過緩等不利事件。這些副作用與毒蕈堿性受體家族在整個身體內(nèi)的遍在表達(ubiquitousexpression)有關(guān)。
發(fā)明內(nèi)容迄今為止，已經(jīng)從各類物種中克隆出五種毒蕈堿性受體亞型(M1-M5)并且對它們進行了測序，它們在體內(nèi)微分分布(differentialdistribution)。因此，需要提供可以選擇性調(diào)節(jié)例如控制中樞神經(jīng)功能的毒蕈堿性受體，而不激活控制心臟、胃腸道或腺功能的毒蕈堿性受體的分子。也需要治療由毒蕈堿性受體介導(dǎo)的疾病的方法。還需要對亞型M1-M5具有選擇性的毒蕈堿性受體調(diào)節(jié)劑。術(shù)語＂Cm-n＂或＂Cm-n基團＂是指任何具有m至n個碳原子的基團。術(shù)語“烷基”指含有1至約12個碳原子的飽和單價直鏈或支鏈烴基。烷基的說明性實例包括但不限于C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基，以及更長鏈烷基例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或者取代有一個或兩個適宜的取代基。術(shù)語“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵且含有至少2個、至多約12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。烯基的雙鍵可以是非共軛的，或者與另一不飽和基團共軛。適宜的烯基包括但不限于C2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者取代有一個或兩個適宜的取代基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有至少3個、至多約12個碳原子的飽和單價含環(huán)烴基。環(huán)烷基的實例包括但不限于C3-7環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基以及飽和環(huán)狀和二環(huán)萜。環(huán)烷基可以是未取代的或者取代有一個或兩個適宜的取代基。優(yōu)選，環(huán)烷基是單環(huán)或二環(huán)。術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵且含有至少3個、至多約12個碳原子的單價含環(huán)烴基。術(shù)語“芳基”是指具有一個或多個具芳香特性(例如4n+2個離域電子)的多元不飽和碳環(huán)且含有5個、至多約14個碳原子的單價烴基。術(shù)語“雜環(huán)”是指具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S中的多價雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，且環(huán)中包括至少3個、至多約20個原子。雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，含有一個或多個雙鍵，且雜環(huán)可以含有不止一個環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有不止一個環(huán)時，環(huán)可以是稠合的或未稠合的。稠合環(huán)通常是指共享其間兩個原子的至少兩個環(huán)。雜環(huán)可以具有或不具有芳香性。術(shù)語＂雜芳族＂是指具有一個或多個獨立地選自N、O、P和S中的多價雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，且環(huán)中包括至少3個、至多約20個碳原子，其中該含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如4n+2個離域電子)。術(shù)語“雜環(huán)基團(heterocyclicgroup)”、“雜環(huán)部分(heterocyclicmoiety)”、“雜環(huán)(heterocyclic)”或“雜環(huán)并(heterocyclo)”是指由雜環(huán)通過除去其一個或多個氫衍生得到的基團。術(shù)語“雜環(huán)基”是指由雜環(huán)除去一個氫得到的一價基團。術(shù)語“亞雜環(huán)基”是指由雜環(huán)通過除去其兩個氫衍生得到的二價基團，其用于將兩個結(jié)構(gòu)連接在一起。術(shù)語“雜芳基”是指具有芳香性的雜環(huán)基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指包含碳和氫原子以及至少一個、優(yōu)選1～3個選自氮、氧和硫的雜原子的飽和的單環(huán)或多環(huán)。雜環(huán)烷基的實例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉基、嗎啉代、硫嗎啉基、硫嗎啉代和吡喃基。雜環(huán)烷基可以是未取代的或者取代有一或兩個合適的取代基。優(yōu)選地，所述雜環(huán)烷基為單環(huán)或二環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)，其中該環(huán)包括3～6個碳原子以及1～3個雜原子，在本文中稱之為C3-6雜環(huán)烷基。術(shù)語“亞雜芳基”是指具有芳香性的亞雜環(huán)基。術(shù)語“亞雜環(huán)烷基”是指不具有芳香性的亞雜環(huán)基。術(shù)語“六元”是指具有含有六個環(huán)原子的環(huán)的基團。術(shù)語＂五元＂是指具有含有五個環(huán)原子的環(huán)的基團。五元環(huán)雜芳基是具有含有五個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨立地選自N、O和S。示例性的五元環(huán)雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。六元環(huán)雜芳基是具有含有六個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨立地選自N、O和S。示例性的六元環(huán)雜芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。雜環(huán)包括例如單環(huán)雜環(huán)如氮丙啶(aziridine)、環(huán)氧乙烷、硫雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，3-二氧雜環(huán)己烷、二氧雜環(huán)己烷、高哌啶(homopyridine)、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜(2，3，4，7-tetrahydro-1H-azepine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧雜環(huán)庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧雜(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧雜環(huán)庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，雜環(huán)包括芳族雜環(huán)，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。此外，雜環(huán)還包括多環(huán)雜環(huán)，例如吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二噁烷(1，4-benzodioxa)、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、呫噸、吩噻噁、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和喹諾里西啶(quinolizidine)。除了上述多環(huán)雜環(huán)以外，雜環(huán)還包括這樣的多環(huán)雜環(huán)，其中兩個或多個環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個被兩個環(huán)公用的鍵和不止兩個被兩個環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)的實例包括奎寧環(huán)(quinuclidine)、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷。雜環(huán)基包括例如單環(huán)雜環(huán)基，例如氮丙啶基、環(huán)氧乙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、二氧雜環(huán)己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、4，7-二氫-1，3-二氧雜基和氧雜環(huán)庚烷基。此外，雜環(huán)基包括芳族雜環(huán)基或雜芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、呫噸基、吩噻噁基、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹諾里西啶基。除了上述多環(huán)雜環(huán)基以外，雜環(huán)基還包括這樣的多環(huán)雜環(huán)基，其中兩個或多個環(huán)之間的稠合環(huán)包括不止一個被兩個環(huán)公用的鍵和不止兩個被兩個環(huán)公用的原子。這種橋連雜環(huán)基的實例包括奎寧環(huán)基、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基和7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基。術(shù)語“烷氧基”是指通式-O-R的基團，其中R選自烴基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。鹵素包括氟、氯、溴和碘。＂RT＂或＂rt＂是指室溫。一方面，本發(fā)明的一個實施方案提供式I的化合物或其可藥用鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或它們的混合物其中R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代；R2、R3和R4獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基任選被一個或多個選自羥基，氨基，鹵素，C1-6烷氧基和-CN的基團取代；或R3和R4與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜環(huán)烷基或C2-6雜芳基；或R1和R2與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜環(huán)烷基或C2-6雜芳基，其中所述C2-6雜環(huán)烷基或C2-6雜芳基任選被一個或多個選自C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，-CN，-SR，-OR，-(CH2)pOR，R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代；R5選自氫，鹵素，羥基，C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基任選被一個或多個選自羥基，氨基，鹵素，C1-6烷氧基和-CN的基團取代；R6獨立地選自氫，鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基，-CN，-C(＝O)-OR，-C(＝O)-NR2，羥基和C1-6烷氧基；R7選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，鹵素和C1-6烷氧基；n是1，2，3或4；m是1，2或3；p是1，2，3或4；每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基；和X1，X2和X3獨立地選自C(＝O)，NH，N，CH2和CH，其中X1，X2和X3中至少一個選自NH和N；其中X1，X2和X3中至多一個是C(＝O)；和其中X1不是C(＝O)。在一個具體實施方案中，式I中的R1和R2與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜環(huán)烷基，其中所述C2-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，鹵素，氨基和酰氨基的基團取代。在另一個具體實施方案中，式I中的R3和R4與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜環(huán)烷基，其中所述C2-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，鹵素，氨基和酰氨基的基團取代。在另一個具體實施方案中，R1，R2、R3和R4獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷氧基任選被一個或多個選自氨基，鹵素，羥基，C1-6烷氧基和-CN的基團取代。在另一個具體實施方案中，R1，R2、R3和R4獨立地選自氫和C1-3烷基。在另一個具體實施方案中，R5選自氫和任選被一個或多個選自羥基，氨基，鹵素，C1-6烷氧基和-CN的基團取代的C1-6烷基。在另一個具體實施方案中，R5是氫。在另一個具體實施方案中，R6選自氫，鹵素，甲基，乙基，-CN，-C(＝O)-NH2，-CO2CH3，-CO2H，羥基和甲氧基。在另一個具體實施方案中，n為1。在另一個具體實施方案中，m是2。在另一個具體實施方案中，m是1。在另一個具體實施方案中，p是1。在另一個具體實施方案中，p是2。在另一個具體實施方案中，X1選自N和CH。在另一個具體實施方案中，X2選自N和C(＝O)。在另一個具體實施方案中，X3選自N和CH。在另一個具體實施方案中，R7選自氫，C1-6烷基和鹵素。在另一個具體實施方案中，R7是氫。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供式II的化合物或其可藥用鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或它們的混合物其中R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代，其中p是1，2，3或4；且每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基。在一個具體實施方案中，式II中的R1選自氫，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基和C2-6烯基，其中所述C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基和C2-6烯基任選被一個或多個選自氟，氯，溴，甲氧基，羥基和-CN的基團取代。在另一個具體實施方案中，式II中的R1選自氫和C1-3烷基。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供式III的化合物或其可藥用鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或它們的混合物其中R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C6-10芳基，C2-9雜芳，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代，其中p是1，2，3或4；且每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基。在一個具體實施方案中，式III中的R1選自氫，C1-6烷基和C2-6烯基，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基任選被一個或多個選自氟，氯，溴，甲氧基，羥基和-CN的基團取代。在另一個具體實施方案中，式III中的R1選自氫和C1-3烷基。在另一個具體實施方案中，本發(fā)明提供式IV的化合物或其可藥用鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或它們的混合物其中R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代，其中p是1，2，3或4；且每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基。在一個具體實施方案中，式IV中的R1選自氫，C1-6烷基和C2-6烯基，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基任選被一個或多個選自氟，氯，溴，甲氧基，羥基和-CN的基團取代。在另一個具體實施方案中，式IV中的R1選自氫和C1-3烷基。應(yīng)該理解，當(dāng)本發(fā)明化合物含有一個或多個手性中心時，本發(fā)明化合物可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在或以外消旋混合物的形式存在，并且可被分離成對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式或分離成外消旋混合物的形式。本發(fā)明包括式I、II、III或IV化合物的任意可能的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物或它們的混合物。本發(fā)明化合物的光學(xué)活性形式可以如下制備例如對外消旋物進行手性色譜分離、由具有旋光活性的起始原料合成或基于下面所述方法來進行不對稱合成。還應(yīng)該理解，本發(fā)明的某些化合物可以以幾何異構(gòu)體例如烯烴的E和Z異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括式I、II、III或IV化合物的任何幾何異構(gòu)體。還應(yīng)該理解，本發(fā)明包括式I、II、III或IV化合物的互變異構(gòu)體。還應(yīng)該理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化物的形式例如水合物的形式存在，以及以非溶劑化物的形式存在。還應(yīng)該理解，本發(fā)明包括式I、II、III或IV化合物的上述所有溶劑化物的形式。式I、II、III或IV化合物的鹽同樣落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。一般來說，本發(fā)明化合物的可藥用鹽可以使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)操作來得到，例如通過使足夠堿性的化合物(例如烷基胺)與適宜的酸(例如HCl或乙酸)反應(yīng)，得到生理學(xué)上可接受的陰離子。還可以在含水介質(zhì)中用1當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或甲醇鹽)或者適宜堿性的有機胺(例如膽堿或甲葡胺(meglumine))處理具有適宜酸性質(zhì)子(例如羧酸或苯酚)的本發(fā)明化合物，接著通過常規(guī)純化技術(shù)來處理，由此得到相應(yīng)的堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)或堿土金屬鹽(例如鈣鹽)。在一個實施方案中，可將上述式I、II、III或IV化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽或溶劑化物，特別是酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有作為藥物特別是作為M1受體激動劑的活性。更具體地說，本發(fā)明化合物呈現(xiàn)出作為M1受體激動劑的選擇性活性，因而可用于治療，特別是用于緩解各種疼痛病癥，例如慢性疼痛(chronicpain)、神經(jīng)性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌癥疼痛(cancerpain)、由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛(migraine)、內(nèi)臟痛(visceralpain)等。但是上述列舉不應(yīng)該被解釋為窮舉性的。此外，本發(fā)明化合物還可用于存在或牽涉M1受體功能障礙的其它疾病狀態(tài)。此外，本發(fā)明化合物還可以用于治療癌癥、多發(fā)性硬化、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、焦慮癥、肥胖、胃腸道障礙和心血管障礙。在具體實施方案中，所述化合物可用于治療精神分裂癥或阿爾茨海默病。在另一個實施方案中，所述化合物可用于治療疼痛。在另一個具體實施方案中，所述化合物可用于治療神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑(特別是用于自身免疫性疾病例如關(guān)節(jié)炎、皮膚移植、器官移植和類似的外科需要、膠原疾病、各種變態(tài)反應(yīng))，以及可用作抗腫瘤劑和抗病毒劑。本發(fā)明化合物可用于其中存在或牽涉M1受體變性或功能障礙的疾病狀態(tài)。這可以包括在診斷技術(shù)和成像應(yīng)用例如正電子成像術(shù)(PET)中使用本發(fā)明化合物的同位素標(biāo)記的變體。本發(fā)明的化合物用于治療腹瀉、抑郁、焦慮和應(yīng)激相關(guān)障礙(stress-relateddisorder)(例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumaticstressdisorder)、驚恐性障礙(panicdisorder)、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥(socialphobia)和強迫癥(obsessivecompulsivedisorder))、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸道障礙(例如便秘、功能性胃腸道障礙例如腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它運動障礙、外傷性腦損傷、中風(fēng)、心肌梗塞(miocardialinfarction)后的心臟保護(cardioprotection)、肥胖、脊椎傷損和藥物成癮(包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)及其它藥物濫用)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(例如高血壓)。本發(fā)明的化合物可在全身麻醉和監(jiān)視麻醉護理(monitoredanaesthesiacare)中用作止痛劑。不同性質(zhì)的物質(zhì)的組合通常用于使保持麻醉狀態(tài)(例如記憶缺失、痛覺缺失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)所需要的作用達到平衡。上述組合包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑(neuromuscularblocker)和阿片樣物質(zhì)。也落入本發(fā)明范圍內(nèi)的還有任意上述式I、II、III或IV化合物在制備用于治療上述任意一種病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面是治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I、II、III或IV化合物給予需要所述治療的患者。因此，本發(fā)明提供了上述式I、II、III或IV化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其用于治療。在另一方面，本發(fā)明提供了上述式I、II、III或IV化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。除非另有相反的說明，在本說明書的上下文中，術(shù)語“治療”還包括“預(yù)防”。術(shù)語“治療的”和“治療地”也應(yīng)該相應(yīng)地理解。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“治療”還包括給藥有效量的本發(fā)明化合物，以減輕預(yù)先存在的急性或慢性疾病狀態(tài)或復(fù)發(fā)的病癥。上述定義還包括用于防止病癥復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療和用于慢性疾病的持續(xù)治療。本發(fā)明的化合物可用于治療，特別是用于治療各種疼痛病癥，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。在具體實施方案中，所述化合物可用于治療神經(jīng)性疼痛。在更具體的實施方案中，所述化合物可用于治療慢性神經(jīng)性疼痛。在治療溫血動物例如人時，本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)藥物組合物的形式通過各種路徑來給藥，包括口服給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、局部給藥、鼻內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、胸內(nèi)(intrathoracially)給藥、靜脈內(nèi)給藥、硬膜外給藥、鞘內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、胸室內(nèi)(intracerebroventricularly)給藥和注入關(guān)節(jié)內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述給藥途徑可以是口服給藥、靜脈內(nèi)給藥和肌內(nèi)給藥。當(dāng)針對具體的患者確定最適合的個體給藥方案和劑量水平時，劑量取決于給藥路徑、疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通常所考慮的其它因素。為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑(tabledisintegratingagents)，其也可以是包封材料(encapsulatingmaterial)。在粉劑中，載體是微細分散的固體，其可以是與微細分散的本發(fā)明化合物或者活性組分在一起的混合物。在片劑中，活性組分與具有必要粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合并壓制成所需的形狀和尺寸。為了制備栓劑組合物，首先熔化低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通過攪拌將活性成分分散在其中。然后將熔化的勻質(zhì)混合物倒入適當(dāng)尺寸的模具中并使之冷卻和固化。合適的載體可以是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“組合物”還意在包括活性組分與作為載體提供膠囊的包封材料的制劑，其中活性組分(有或沒有其它載體)被與之結(jié)合的載體包圍。相似地，本發(fā)明還包括扁囊劑。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可以用作適于口服給藥的固體劑型。液體形式的組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如，活性化合物的無菌水溶液或水/丙二醇溶液可以是適于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。用于口服給藥的水性溶液劑可以通過將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。用于口服的含水混懸劑可以通過將微細分散的活性組分和粘性材料分散在水中來制備，所述粘性材料例如為天然膠或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物制劑領(lǐng)域已知的其它助懸劑。基于給藥模式，藥物組合物可優(yōu)選地包括0.05至99％wt(重量％)更優(yōu)選為0.10至50％wt的本發(fā)明化合物，所有重量百分比都是基于總組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用已知的標(biāo)準(zhǔn)來確定用于本發(fā)明實踐的治療有效量，所述標(biāo)準(zhǔn)包括個體患者的年齡、體重和應(yīng)答，并可以根據(jù)所治療或預(yù)防的疾病來解釋。本發(fā)明的范圍還包括以上定義的任何式I、II、III或IV化合物在制備藥物中的用途。本發(fā)明的范圍還包括以上定義的任何式I、II、III或IV化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。此外，本發(fā)明提供任何式I、II、III或IV化合物在制備用于治療各種疼痛病癥的藥物中的用途，所述疼痛病癥包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟痛。本發(fā)明的另一方面提供治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中將有效量的上述式I、II、III或IV化合物給予需要這種治療的患者。此外，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含式I、II、III或IV的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。特別是，本發(fā)明提供用于治療更具體是用于治療疼痛的藥物組合物，其包含式I、II、III或IV的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。此外，本發(fā)明提供用于治療上述任何病癥的藥物組合物，其包含式I、II、III或IV的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。另一方面，本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明化合物的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法所述方法包括使式V化合物與式VI化合物反應(yīng)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如上所定義，和Y是鹵素。任選地，使式V化合物與式VI化合物反應(yīng)的步驟在堿例如碳酸鈉的存在下進行。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備式II化合物的方法所述方法包括使1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮與式VII化合物反應(yīng)其中R1如上所定義。任選地，使1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮與式VII化合物反應(yīng)的步驟在還原劑例如NaBH(OAc)3或NaBH4的存在下進行。本發(fā)明化合物還可根據(jù)方案1-3中所描述的合成路線來制備。方案1(實施例1)方案2(實施例2-7和9)X1＝CH或N方案3(實施例8)生物學(xué)評價人M1、大鼠M1、人M3和人M5鈣動員FLIPRTM測定本發(fā)明中的化合物活性(EC50或IC50)使用基于384孔板的成像測定來測量，所述測定監(jiān)測全細胞中藥物誘導(dǎo)的細胞內(nèi)Ca2+釋放。在MolecularDevicesFLIPRIITM裝置中，將表達在CHO細胞(中國倉鼠卵巢細胞，ATCC)中的hM1(人毒蕈堿性受體亞型1，GeneBank登錄號NM_000738)、rM1(大鼠毒蕈堿性受體亞型1，GeneBank登錄號NM_080773)、hM3(人毒蕈堿性受體亞型3，GeneBank登錄號NM_000740)和hM5(人毒蕈堿性受體亞型5，GeneBank登錄號NM_0121258)受體的激活作用量化為熒光信號的增強?；衔飳M3和hM5的抑制作用通過熒光信號響應(yīng)20nM氨甲酰膽堿激活作用的降低而確定。在增濕的培養(yǎng)箱(5％CO2和37℃)中，于無選擇性試劑(selectionagent)的DMEM/F12培養(yǎng)基中，將CHO細胞以8000細胞/孔/50μl鋪板在384-黑色聚賴氨酸涂覆的培養(yǎng)板(Costar)上24小時或者以4000細胞/孔鋪板在384-黑色聚賴氨酸涂覆的培養(yǎng)板(Costar)上48小時。在實驗之前，通過倒轉(zhuǎn)(inversion)從培養(yǎng)板中除去細胞培養(yǎng)基。向各孔中加入含有30μlHank’s平衡鹽溶液、10mMHepes和2.5mM丙磺舒的載樣溶液(目錄號311-520-VL，Wisent)(Ph為7.4且含有2μM鈣指示劑染料(FLUO-3AM，MolecularProbesF14202))。將板在37℃培養(yǎng)60分鐘后，開始實驗。通過將細胞在測定緩沖液中洗滌4次而終止培養(yǎng)，每孔中留下殘余的25μl緩沖液。隨后將細胞培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移至FLIPR，準(zhǔn)備添加化合物。實驗當(dāng)天，將氨甲酰膽堿和化合物以3倍濃度范圍連續(xù)稀釋(10點連續(xù)稀釋)以通過FLIPR裝置加入。對于全部鈣測定而言，進行基線讀數(shù)30秒，然后加入12.5μl化合物(對于hM1和rM1而言為25μl)，得到總的孔體積為37.5μl(對于hM1和rM1而言為50μl)。每1.6秒收集一次數(shù)據(jù)，持續(xù)300秒。對于hM3和hM5而言，在第300秒時再加入12.5μl氨甲酰膽堿(最終20nM)。加入氨甲酰膽堿(得到最后體積為50μl)后，F(xiàn)LIPR繼續(xù)收集數(shù)據(jù)，每2秒收集一次，持續(xù)240秒。使用濾光片1(在520-545nm發(fā)射)通過FLIPR自帶的CCD相機(onboardCCDcamera)讀取熒光發(fā)射。將鈣動員輸出數(shù)據(jù)計算為最大相對熒光單位(RFU，relativefluorescenceunit)減去化合物和激動劑讀數(shù)框(readingframe)的最小值的差值(hM1和rM1除外，僅使用最大RFU)。使用非線性曲線擬合程序(XLfit5.0.6版，IDBusinessSolutionsLimited，Guildford，UK)的S形擬合對數(shù)據(jù)進行分析。將所有EC50和IC50值報告為’n’次獨立實驗的算術(shù)平均±平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。使用上述測定，測得化合物對人hM1、大鼠M1、hM3和hM5受體的IC50和EC50在1->30000nM的范圍內(nèi)。測得化合物對人hM1、大鼠M1、hM3和hM5受體的Emax(最大效應(yīng)、激動作用或拮抗抑制作用)在0-110％的范圍內(nèi)。hM2受體GTPγS結(jié)合由表達克隆的人M2受體(人毒蕈堿性受體亞型2，GeneBank登錄號NM_000739)的中國倉鼠卵巢細胞(CHO)制得的細胞膜(RBHM2M)獲自Perkin-Elmer(RBHM2M)。在37℃解凍細胞膜，通過23-號鈍頭針3次，在GTPγS結(jié)合緩沖液(50mMHepes，20mMNaOH，100mMNaCl，1mMEDTA，5mMMgCl2，pH7.4，100μMDTT)中稀釋。從10-點劑量響應(yīng)曲線(3倍濃度范圍)評價本發(fā)明化合物的EC50、IC50和Emax，所述劑量響應(yīng)曲線是在384-孔非特異性結(jié)合表面培養(yǎng)板(surfaceplate)(Corning)中以60μl的體積完成的。由劑量響應(yīng)曲線培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移10微升(5X濃度)至含有下述物質(zhì)的另一384孔培養(yǎng)板中10μghM2細胞膜、500μgFlashblue珠(Perkin-Elmer)和GDP，體積為25μl。向各孔中再加入15μl含有3.3X(55000dpm)GTPγ35S(最終為0.4nM)的[35S]GTPγS結(jié)合緩沖液，使得總的孔體積為50μl。在不存在和存在30μM乙酰膽堿激動劑的情況下測量基線GTPγ35S結(jié)合和最大刺激的GTPγ35S結(jié)合。將細胞膜/珠混合物在室溫與25μMGDP預(yù)先培養(yǎng)15分鐘，然后分布在培養(yǎng)板中(最終為12.5μM)。逆轉(zhuǎn)[35S]GTPγS結(jié)合的乙酰膽堿誘導(dǎo)刺激作用(最終為2μM)，用于測定化合物的拮抗劑性質(zhì)(IC50)。將培養(yǎng)板在室溫通過振搖培養(yǎng)60分鐘，然后以2000rpm離心5分鐘。在Trilux(Perkin-Elmer)中對放射活性(cpm)進行計算。使用非線性曲線擬合程序(XLfit5.0.6版本，IDBusinessSolutionsLimited，Guildford，UK)對刺激[35S]GTPγS結(jié)合百分?jǐn)?shù)與log(配體的摩爾濃度)(log(molarligand))的關(guān)系進行S形擬合，得到EC50、IC50和Emax值。將所有EC50和IC50值表示為’n’次獨立實驗的算術(shù)平均±平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。根據(jù)上述測定，測得本發(fā)明化合物對人M2受體的EC50在大約200至>30000nM的范圍內(nèi)。測得本發(fā)明化合物對人M2受體的Emax(最大效應(yīng)，激動或拮抗抑制作用)在大約0-120％的范圍內(nèi)。IC50是指在觀察到乙酰膽堿[35S]GTPγS結(jié)合刺激產(chǎn)生50％抑制作用時本發(fā)明化合物的濃度。測得本發(fā)明化合物對人M2受體的IC50在40至>90000nM的范圍內(nèi)。hM4受體GTPγS結(jié)合由表達克隆人類M4受體(人毒蕈堿性受體亞型4，GeneBank登錄號NM_000741)的中國倉鼠卵巢細胞(CHO)制得的細胞膜獲自Perkin-Elmer(RBHM4M)。在37℃解凍細胞膜，通過23-號鈍頭針3次，在GTPγS結(jié)合緩沖液(50mMHepes，20mMNaOH，100mMNaCl，1mMEDTA，5mMMgCl2，pH7.4，100μMDTT)中稀釋。從10-點劑量響應(yīng)曲線(3倍濃度范圍)評價本發(fā)明化合物的EC50、IC50和Emax，所述劑量響應(yīng)曲線是在384-孔非特異性結(jié)合表面培養(yǎng)板(Corning)中以60μl的體積完成的。由劑量響應(yīng)曲線培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移10微升(5X濃度)至含有下述物質(zhì)的另一384孔培養(yǎng)板中10μghM4細胞膜、500μgFlashblue珠(Perkin-Elmer)和GDP，體積為25μl。向各孔中再加入15μl含有3.3X(55000dpm)GTPγ35S(最終為0.4nM)的GTPγS結(jié)合緩沖液，使得總的孔體積為50μl。在不存在和存在30μM乙酰膽堿激動劑的情況下測量基線[35S]GTPγS結(jié)合和最大刺激的[35S]GTPγS結(jié)合。將細胞膜/珠混合物在室溫使用40μMGDP預(yù)先培養(yǎng)15分鐘，然后分布在培養(yǎng)板(最終為20μM)中。逆轉(zhuǎn)[35S]GTPγS結(jié)合的乙酰膽堿誘導(dǎo)刺激作用(最終為10μM)，用于測定化合物的拮抗劑性質(zhì)(IC50)。將培養(yǎng)板在室溫通過振搖培養(yǎng)60分鐘，然后以2000rpm離心5分鐘。在Trilux(Perkin-Elmer)中對放射活性(cpm)進行計算。使用非線性曲線擬合程序(XLfit5.0.6版本，IDBusinessSolutionsLimited，Guildford，UK)對所刺激的[35S]GTPγS結(jié)合百分?jǐn)?shù)與log(配體的摩爾濃度)進行S形擬合，得到EC50、IC50和Emax值。將所有EC50和IC50值表示為’n’次獨立實驗的算術(shù)平均±平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。根據(jù)上述測定，測得本發(fā)明的大多數(shù)化合物對人M4受體的EC50在大約300至>30000nM的范圍內(nèi)。測得本發(fā)明的大多數(shù)化合物對人M4受體的Emax(最大效應(yīng)即做大激動作用或拮抗劑抑制作用)在大約0-120％的范圍內(nèi)。IC50是指在觀察到對乙酰膽堿[35S]GTPγS結(jié)合刺激產(chǎn)生50％抑制作用時本發(fā)明化合物的濃度。測得本發(fā)明的大多數(shù)化合物對人M4受體的IC50在3000至>30000nM的范圍內(nèi)。實施例通過以下實施例來進一步更詳細地描述本發(fā)明，在以下實施例中描述了可以用來制備、純化、分析和生物測試本發(fā)明化合物的方法，但是這些實施例不應(yīng)該被解釋為限制本發(fā)明。實施例11-(1-{[5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮往1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(684mg，3.15mmol)、5-(甲氧基甲基)-2-呋喃甲醛(440mg，3.14mmol)和NaBH(OAc)3(680mg，3.22mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中滴加乙酸(0.6mL)。將混合物在室溫攪拌48小時。進行常規(guī)處理并在制備型HPLC上進行純化，得到標(biāo)題化合物，將其轉(zhuǎn)化為它的HCl鹽(620mg)。MS(M+1)342.08。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm2.07(d，J＝13.28Hz，2H)，2.69-2.92(m，2H)，3.19-3.32(m，3H)，3.35(s，3H)，3.66(d，J＝12.30Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.46(s，2H)，4.50-4.62(m，1H)，6.49(d，J＝3.13Hz，1H)，6.74(d，J＝3.13Hz，1H)，7.01-7.11(m，3H)，7.29-7.37(m，1H)。實施例21-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2.4mmol)、1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(2.00mmol)和碳酸鈉(5mmol)在乙腈(10mL)的混合物在氮氣下加熱回流過夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用乙醚(20mL)稀釋。將固體濾出并濃縮溶劑。將殘余物再溶解于乙醚(30mL)中，并用2NHCl的乙醚溶液處理。收集沉淀物并干燥，得到標(biāo)題化合物。MS(M+1)320.05。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.82(d，J＝12.50Hz，2H)，2.80(d，J＝12.50Hz，2H)，3.04-3.31(m，4H)，3.37-3.71(m，8H)，3.82(s，2H)，4.51(t，J＝12.11Hz，1H)，6.96(s，3H)，7.57(s，1H)，10.39-11.20(m，1H)，10.93(s，1H)。實施例31-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(100mg，0.46mmol)、碳酸鉀(250mg，1.81mmol)和1-溴-2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷(0.1mL，0.64mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在50℃加熱48小時。將混合物減壓濃縮。將殘余物在二氯甲烷中溶解稀釋，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物通過制備型LCMS(乙腈/水)純化，得到所述純的化合物，為它的TFA(三氟乙酸)鹽(39％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.16(t，J＝7.03Hz，3H)，1.95(d，J＝13.28Hz，2H)，2.83-3.09(m，4H)，3.26-3.39(m，2H)，3.49(q，J＝7.03Hz，2H)，3.52-3.59(m，2H)，3.58-3.68(m，2H)，3.78-4.02(m，4H)，4.52-4.75(m，1H)，6.84-7.15(m，3H)，7.41(d，J＝7.03Hz，1H)，10.16(s，1H)。MS334.0(M+1)。實施例41-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮根據(jù)在實施例3中所描述的方法，由1-吡咯烷-3-基-1，3-2H-苯并咪唑-2-酮(0.25g，1.15mmol)和1-溴-2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷(0.21mL，1.35mmol)制備標(biāo)題化合物(35mg，10％)。MS320.3(M+1)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.17(t，J＝7.03Hz，3H)，2.11-2.33(m，2H)，2.44-2.55(m，1H)，2.63-2.75(m，2H)，2.81-2.90(m，1H)，3.10-3.20(m，2H)，3.46-3.54(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.60-3.69(m，4H)，5.14-5.24(m，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.07-7.13(m，1H)，7.67-7.74(m，1H)。MS320.3(M+1)。實施例55-氯-1-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮根據(jù)與實施例3類似的方法，從5-氯-1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和1-溴-2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷制備標(biāo)題化合物。HCl鹽的1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm1.11(t，J＝7.03Hz，3H)，1.99(d，J＝13.48Hz，2H)，2.77(dq，J＝13.38，13.18，3.81Hz，2H)，3.15-3.25(m，2H)，3.28-3.35(m，2H)，3.47(q，J＝7.03Hz，2H)，3.52-3.58(m，2H)，3.57-3.64(m，2H)，3.66-3.76(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，4.40-4.55(m，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.19-7.29(m，1H)。MS368.3(M+1)。實施例63-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮根據(jù)與實施例3類似的方法，由3-(哌啶-4-基)-1，3-2H-吲哚-2-酮和1-溴-2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷制備標(biāo)題化合物。MS(M+1)333.3。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm1.14(t，J＝7.03Hz，3H)1.45-1.62(m，2H)1.64-1.88(m，2H)2.04-2.26(m，3H)2.59-2.67(m，2H)3.07(dd，J＝24.51，12.01Hz，2H)3.26-3.44(m，1H)3.49(q，J＝7.03Hz，2H)3.53-3.56(m，5H)3.59(t，J＝5.76Hz，2H)6.86(d，J＝7.62Hz，1H)6.94-7.03(m，1H)7.18(t，J＝7.71Hz，1H)7.28(d，J＝7.42Hz，1H)。實施例71-{1-[2-(2-異丙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮步驟1制備2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]丙烷將無水異丙醇(5mL)置于干燥的四頸燒瓶中，并在氮氣氣流下加入金屬鈉(114mg，4.96mmol)。將混合物加熱回流3小時。然后停止加熱，立刻加入甲磺酸2-(2-氯乙氧基)乙酯(1g)(以類似于在EP448078A2(1991)中報道的已知方法來制備)，并將混合物回流過夜。然后將混合物冷卻至室溫，加入10％HCl溶液，并用乙醚萃取化合物兩次。有機層用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，然后用飽和的NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮。殘余物然后不需任何純化而直接用于下一步。步驟2制備1-{1-[2-(2-異丙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(260mg，1.20mmol)溶于乙醇(3mL)中。往此溶液中加入NaI(36mg，0.24mmol)、Na2CO3(166mg，1.57mmol)和2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]丙烷。將混合物在80℃加熱48小時。然后將混合物過濾并減壓濃縮。殘余物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和NaCl水溶液洗滌，并用Na2SO4干燥。然后減壓除去溶劑，并且殘余物通過制備型LCMS純化，得到102mg(18％)標(biāo)題化合物，為TFA鹽，為白色固體。MS348.2(M+1)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm1.12(d，J＝6.05Hz，6H)，2.02(d，J＝13.09Hz，2H)，2.82(qd，J＝13.43，13.30，3.71Hz，2H)，3.16-3.28(m，2H)，3.33-3.41(m，2H)，3.51-3.68(m，5H)，3.72-3.95(m，4H)，4.42-4.63(m，1H)，6.97-7.10(m，3H)，7.20-7.36(m，1H)。MS348.2(M+1)。實施例81-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲唑往1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑TFA鹽(0.33mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入K2CO3(137mg，0.99mmol)，隨后加入1-溴-2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷(72mg，0.363mmol)。將混合物在N2氣氛下在75℃加熱5小時，在室溫冷卻，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物在EtOAc(乙酸乙酯)(20ml)中溶解，用飽和的NaHCO3(10ml)和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，得到粗化合物，其通過制備型LC/MS(高PH)(40-70％乙腈/水)純化，得到所需要的化合物，為游離堿。在N2氣氛下將純的化合物溶于CH2Cl2(5ml)中，并加入1M氯化氫的Et2O(乙醚)溶液(5當(dāng)量)。將混合物在室溫攪拌5分鐘，然后真空蒸發(fā)溶劑，得到所需要的化合物，為HCl鹽(76mg，65.08％)。MS(M+1)318.3。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm1.21(t，J＝7.03Hz，3H)，2.28(d，J＝13.09Hz，2H)，2.57(q，J＝13.67Hz，2H)，3.36(brt，J＝12.89Hz，2H)，3.44(brt，J＝4.69Hz，2H)，3.57(q，J＝7.03Hz，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.68-3.73(m，2H)，3.83(brs，1H)，3.85-3.90(m，7H)，5.00(tt，J＝11.40，7.74，3.91，3.71Hz，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.43(t，J＝7.32Hz，1H)，7.67(d，J＝8.59Hz，1H)，7.75(d，J＝7.81Hz，1H)，8.05(s，1H)。實施例91-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-3-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮步驟A4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯往1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.5g，6.91mmol)在丙酮中的溶液中加入Boc2O(一縮二碳酸二叔丁酯)(1.5g，6.91mmol)。將混合物攪拌過夜，然后減壓濃縮，得到白色固體(2.2g)。粗產(chǎn)物不需要任何純化而直接用于下一步。MS318.1(M+1)。步驟B1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮往4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.57mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(126mg，3.15mmol)，并將混合物攪拌一小時。然后滴加碘甲烷(0.128μL，2.05mmol)并攪拌3小時。用冰-水終止反應(yīng)，然后減壓濃縮。在二氯甲烷中稀釋，并用水和飽和NaCl溶液洗滌，干燥并減壓濃縮。MS332.1(M+1)。往上述粗產(chǎn)物中加入二氯甲烷(5mL)和TFA(2mL)，并在室溫攪拌一小時?；旌衔镌跍p壓下濃縮，得到淡黃色固體，其不需要任何純化而直接用于下一步(0.8g)。MS231.9(M+1)。步驟C制備1-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-3-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮根據(jù)在實施例3中所描述的方法，由1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和1-溴-2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.20(t，J＝7.03Hz，3H)，1.77(d，J＝13.09Hz，2H)，2.16-2.34(m，1H)，2.38-2.56(m，1H)，2.56-2.62(m，1H)，2.60(s，3H)，2.61-2.77(m，1H)，3.03-3.18(m，1H)，3.40(s，3H)，3.53(q，J＝6.90Hz，2H)，3.56-3.61(m，2H)，3.60-3.70(m，4H)，4.34-4.44(m，1H)，6.92-6.98(m，1H)，7.01-7.11(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)。MS348.3(M+1)。權(quán)利要求1.式I的化合物或其可藥用鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或它們的混合物其中R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代；R2、R3和R4獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基任選被一個或多個選自羥基，氨基，鹵素，C1-6烷氧基和-CN的基團取代；或R3和R4與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜環(huán)烷基或C2-6雜芳基；或R1和R2與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜環(huán)烷基或C2-6雜芳基，其中所述C2-6雜環(huán)烷基或C2-6雜芳基任選被一個或多個選自C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，-CN，-SR，-OR，-(CH2)pOR，R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代；R5選自氫，鹵素，羥基、C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基任選被一個或多個選自羥基，氨基，鹵素，C1-6烷氧基和-CN的基團取代；R6獨立地選自氫，鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基，-CN，-C(＝O)-OR，-C(＝O)-NR2，羥基和C1-6烷氧基；R7獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，鹵素和C1-6烷氧基；n是1，2，3或4；m是1，2或3；p是1，2，3或4；每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基；和X1，X2和X3獨立地選自C(＝O)，NH，N，CH2和CH，其中X1，X2和X3中至少一個選自NH和N；其中X1，X2和X3中至多一個是C(＝O)；和其中X1不是C(＝O)。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中式I中的R1和R2與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜環(huán)烷基，其中所述C2-6雜環(huán)烷基任選被一個或多個選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，鹵素，氨基和酰氨基的基團取代。3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中式I中的R3和R4與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜芳基，其中所述C2-6雜芳基任選被一個或多個選自C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基，鹵素，氨基和酰氨基的基團取代。4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基和C1-6烷氧基任選被一個或多個選自氨基，鹵素，羥基，C1-6烷氧基和-CN的基團取代。5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1，R2，R3和R4獨立地選自氫和C1-3烷基。6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5選自氫和任選被一個或多個選自羥基、氨基、鹵素、C1-6烷氧基和-CN的基團取代的C1-6烷基。7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是氫。8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6選自氫，鹵素，甲基，乙基，-CN，-C(＝O)-NH2，-CO2CH3，-CO2H，羥基和甲氧基。9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中m為2。10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中p為1。11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為1。12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中m為1。13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中p為2。14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1選自N和CH。15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X2選自N和C(＝O)。16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X3選自N和CH。17.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7選自氫，C1-6烷基和鹵素。18.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7為氫。19.化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自1-(1-{[5-(甲氧基甲基)呋喃-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；5-氯-1-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-{1-[2-(2-異丙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲唑；和1-{1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}-3-甲基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。20.式II的化合物或其可藥用鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或它們的混合物其中R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代，其中p是1，2，3或4；且每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基。21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R1選自氫，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基和C2-6烯基，其中所述C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基和C2-6烯基任選被一個或多個選自氟，氯，溴，甲氧基，羥基和-CN的基團取代。22.權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述R1選自氫和C1-3烷基。23.式III的化合物或其可藥用鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或它們的混合物III其中R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代，其中p是1，2，3或4；且每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基。24.權(quán)利要求23所述的化合物，其中R1選自氫，C1-6烷基和C2-6烯基，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基任選被一個或多個選自氟，氯，溴，甲氧基，羥基和-CN的基團取代。25.權(quán)利要求23所述的化合物，其中式III中的R1選自氫和C1-3烷基。26.式IV的化合物或其可藥用鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或它們的混合物其中R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代，其中p是1，2，3或4；且每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基。27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R1選自氫，C1-6烷基和C2-6烯基，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基任選被一個或多個選自氟，氯，溴，甲氧基，羥基和-CN的基團取代。28.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R1選自氫和C1-3烷基。29.權(quán)利要求1-28中任一項所述的化合物，其用作藥物。30.權(quán)利要求1-28中任一項所述的化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。31.權(quán)利要求1-28中任一項所述的化合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。32.權(quán)利要求1-28中任一項所述的化合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。33.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-28中任一項所述的化合物和可藥用載體。34.治療溫血動物中的疼痛的方法，其包括對需要這種治療的所述動物給予治療有效量的權(quán)利要求1-28中任一項所述的化合物的步驟。35.治療溫血動物中的阿爾茨海默病的方法，其包括對需要這種治療的所述動物給予治療有效量的權(quán)利要求1-28中任一項所述的化合物的步驟。36.治療溫血動物中的精神分裂癥的方法，其包括對需要這種治療的所述動物給予治療有效量的權(quán)利要求1-28中任一項所述的化合物的步驟。37.制備式I的化合物的方法所述方法包括使式V的化合物與式VI的化合物反應(yīng)其中Y是鹵素；R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代；R2、R3和R4獨立地選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基任選被一個或多個選自羥基，氨基，鹵素，C1-6烷氧基和-CN的基團取代；或R3和R4與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜環(huán)烷基或C2-6雜芳基；或R1和R2與它們所連接的原子一起形成5至7元的C2-6雜環(huán)烷基或C2-6雜芳基，其中所述C2-6雜環(huán)烷基或C2-6雜芳基任選被一個或多個選自C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，-CN，-SR，-OR，-(CH2)pOR，R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代；R5選自氫，鹵素，羥基、C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基和C1-6烷氧基任選被一個或多個選自羥基，氨基，鹵素，C1-6烷氧基和-CN的基團取代；R6獨立地選自氫，鹵素，C1-6烷基，C2-6烯基，-CN，-C(＝O)-OR，-C(＝O)-NR2，羥基和C1-6烷氧基；R7選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，鹵素和C1-6烷氧基；n是1，2，3或4；m是1，2或3；p是1，2，3或4；每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基；和X1，X2和X3獨立地選自C(＝O)，NH，N，CH2和CH，其中X1，X2和X3中至少一個選自NH和N；其中X1，X2和X3中至多一個是C(＝O)；和其中X1不是C(＝O)。38.制備式II的化合物的方法所述方法包括使1-(哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮與式VII的化合物反應(yīng)其中R1選自氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷基氨基羰基，C6-10芳基，C2-9雜芳基，C3-5雜環(huán)烷基，C6-10芳基-C1-3烷基，C2-9雜芳基-C1-3烷基，C3-5雜環(huán)烷基-C1-3烷基，C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基任選被一個或多個選自-CN，-SR，-OR，-O(CH2)p-OR，R，-C(＝O)-R，-CO2R，-SO2R，-SO2NR2，鹵素，-NO2，-NR2，-(CH2)pNR2和-C(＝O)-NR2的基團取代，且每個R獨立地是氫，C1-6烷基，C2-6烯基或鹵代C1-6烷基。全文摘要本發(fā)明制備了式I的化合物或其可藥用鹽以及包括所述化合物的藥物組合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m和n如說明書中所定義。它們可用于治療、特別是用于治療疼痛。文檔編號A61K31/4184GK101501021SQ200780029698公開日2009年8月5日申請日期2007年6月8日優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日發(fā)明者程云興,米洛斯勞·托馬斯?jié)煞蛩够暾埲?阿斯利康(瑞典)有限公司