專利名稱：：納米顆粒激酶抑制劑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及激酶抑制劑化合物及用于治療或預(yù)防疾病或紊亂(如骨髓增生性疾病、白血病及相關(guān)疾病或病癥)的組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及納米顆粒激酶抑制劑組合物，如納米顆粒LS104組合物，所述組合物具有小于約2000nm的有效平均粒徑。本發(fā)明還涉及制備和使用此類納米顆粒組合物的方法。
背景技術(shù)：
：A.關(guān)于LS104的背景在很多疾病中涉及異常激酶活性。白血病是骨髓和血液的癌癥。它們的特征是異常血細(xì)胞無(wú)控積累。實(shí)例包括急性淋巴母細(xì)胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)。白血病的最常見(jiàn)類型是急性髓細(xì)胞白血病(AML)，估計(jì)在美國(guó)每年有12,000個(gè)新發(fā)病例。AML大多發(fā)生在超過(guò)40歲的成年人中，發(fā)生的平均年齡為65歲。諸如AML的癌癥代表高的未滿足醫(yī)療需要領(lǐng)域，目前對(duì)AML治療的特征是長(zhǎng)期的不良反應(yīng)率，并且在診斷后活下來(lái)的成年患者少于20。/。。已在AML中發(fā)現(xiàn)幾種突變，沒(méi)有單一突變導(dǎo)致缺陷，引發(fā)疾病似乎需要至少兩種突變。然而，受體酪氨酸激酶FLT3的突變?cè)诩s三分之一的AML患者中發(fā)生，并且預(yù)后特別差。FLT3傳達(dá)增殖信號(hào)，且正常在骨髓干細(xì)胞發(fā)育早期表達(dá)，但在突變形式保持10活性，并且促使白血病細(xì)胞繁殖。有多組專業(yè)人員一直在致力于識(shí)別能夠抑制FLT3的化合物。CML和一些ALL的特征是在染色體22和染色體9之間發(fā)生的染色體易位，這會(huì)產(chǎn)生改變的染色體22，也被稱為"費(fèi)城染色體"。費(fèi)城染色體為染色體9的一部分(包括埃布爾森原癌基因(Abl)的一部分)易位到染色體22的結(jié)果。雖然染色體9上的斷裂點(diǎn)可以變化，但染色體22上的斷裂點(diǎn)相對(duì)簇集。染色體22上的這一區(qū)域被稱為"斷裂點(diǎn)娛區(qū)"("Bcr")，而由易位產(chǎn)生的融合基因被稱為"Bcr-Abl"。融合蛋白的所有形式包括具有酪氨酸激酶活性的埃布爾森蛋白的一部分。酪氨酸激酶活性在Bcr-Abl融合蛋白中為組成性，此活性的負(fù)調(diào)節(jié)物在融合蛋白中不再起作用。此組成性激酶活性已顯示激活各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致無(wú)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂(例如，通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡)。例如，Bcr-Abl可導(dǎo)致未分化血細(xì)胞大量增殖而不能成熟。非CML骨髓增生性疾病(MPD)(如真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)和慢性自發(fā)性骨髓纖維變性(IMF》和至今未分類的骨髓增生性疾病(MPD-NC),其特征是血細(xì)胞異常增加。參見(jiàn)例3口Vainchenker禾口Constantinescu,Hematology(血液學(xué))(AmericanSocietyofHematology)(美國(guó)血液學(xué)會(huì))195-200(2005)。此增加通常由位于骨髓中多能造血干細(xì)胞的自發(fā)突變啟動(dòng)。似.由于突變，干細(xì)胞產(chǎn)生遠(yuǎn)多于正常的特殊系血細(xì)胞，導(dǎo)致超量產(chǎn)生諸如類紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞一類的細(xì)胞。有MPD患者的一些常見(jiàn)癥狀包括脾腫大、肝腫大、白細(xì)胞、紅細(xì)胞和/或血小板細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血凝塊(血栓形成)、虛弱、眩暈和頭痛。PV、ET和IMF—類的疾病可能預(yù)示著白血病，然而，轉(zhuǎn)化率(例如轉(zhuǎn)化到原始細(xì)胞危象)根據(jù)各疾病而不同。M負(fù)責(zé)很多MPD的具體基因和伴隨突變未知。然而在很多MPD中已識(shí)別出詹納斯激酶2(JAK2)基因(一種細(xì)胞質(zhì)的非受體酪氨酸激酶)的顯性功能獲得突變。例如，已報(bào)告最高97。/。的PV患者和大ii于40%的ET或IMF患者有這種突變。參見(jiàn)，例如Baxter等人，Lancet365:1054-1060(2005);James等人,Nature438:1144-1148(2005);Zhao等人，J.Biol.Chem.280(24):22788誦22792(2005);Levine等人，CancerCell7:387-397(2005);Kralovics等人，NewEng.丄Med.352(17):1779-1790(2005);Jones等人，Blood106:2162-2168(2005);Steensma等人，Blood106:1207-2109(2005)。詹納斯激酶是在細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)中起一定作用的一族酪氨酸激酶。例如，JAK2激酶在膜結(jié)合細(xì)胞因子受體(如促紅細(xì)胞生成素受體(EpoR》和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的下游膜(如STAT5)(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄蛋白活化劑5)之間作為一種中間物。參見(jiàn)，例如Schindler，C.W.，丄ClinInvest.109:1133-1137(2002);Tefferi和Gilliland，MayoClin.Proc.80:947-958(2005);Giordanetto和Kroemer，ProteinEngineering15(9):727-737(2002)。JAK2在細(xì)胞因子受體/配體復(fù)合體使相關(guān)的JAK2激酶磷酸化時(shí)活化。似JAK2然后就可磷酸化，并使其底物分子(例如STAT5)活化，進(jìn)入細(xì)胞核并與其他調(diào)節(jié)蛋白作用，以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄。似治療白血病和骨髓增生性疾病可包括藥物療法(例如，化學(xué)療法)、骨髓移植、放射療法或其組合?？捎糜谥委熯@些疾病的一類藥物包括激酶抑制劑。例如，已證明被稱為"甲磺酸伊馬替尼"(即，STI571或2-苯基氨基嘧咬)的一種激酶抑制劑有效治療CML和ALL。伊馬替尼作為藥物以商品名"Gleevec"或"Glivec"銷售。另一類激酶抑制劑包括LS104,—種苯乙烯基丙烯腈化合物，化學(xué)名稱為(E,E)-2-(千基氨基羰基)-3-(3,4-二羥基苯乙烯基)丙烯腈。LS104的經(jīng)驗(yàn)式為C19H1603N2，分子量320.34。LS104的化學(xué)結(jié)構(gòu)為12諸如LS104的苯乙烯基丙烯腈化合物用于治療多種細(xì)胞增生性疾病，如癌癥。苯乙烯基丙烯腈化合物公開(kāi)于例如美國(guó)專利6，800,659("CompoundsforModulatingCellProliferation，，(調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的化合物))、7,012,095("CompoundsforModulatingCellProliferation"(調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的化合物))、公開(kāi)申請(qǐng)2006/0058554(其標(biāo)題為"NovelCompoundsUsefuForModulatingAbnormalCellProliferation"(用于調(diào)節(jié)異常細(xì)胞增殖的新化合物))、公開(kāi)美國(guó)申請(qǐng)2006/0058297(其標(biāo)題為"NovelCompoundsUsefulForModulatingAbnormalCellProliferadon"(用于調(diào)節(jié)異常細(xì)胞增殖的新化合物))、公開(kāi)申請(qǐng)2005/0085538(其標(biāo)題為"CompoundsForModulatingCellProliferation"(調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的化合物》、公開(kāi)申請(qǐng)2005/0014690(其標(biāo)題為"StyrylAcrylonitrileCompoundsAndTheirUseToPromoteMyelopoiesis"(苯乙烯基丙烯腈化合物及其促進(jìn)髓細(xì)胞生成的用途))、公開(kāi)申請(qǐng)2004/0247592(其標(biāo)題為"EphrinAndEPHReceptorMediatedImmuneModulation"(肝配蛋白和EPH受體介導(dǎo)的免疫調(diào)諧))、公開(kāi)申請(qǐng)2004/0209845(其標(biāo)題為"NovelCompoundsForModulatingCellProliferation"(調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的新化合物))、公開(kāi)申請(qǐng)2004/0006777(其標(biāo)題為"HumanLymphoidProteinTyrosinePhosphatases，，(人淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶))、公開(kāi)申請(qǐng)2003/0113328(其標(biāo)題為"MethodsOfModulationOfTheImmuneSystem"(調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的方法》，所有這些專利全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。苯乙烯基丙烯腈化合物(如LS104)—般通過(guò)抑制可能對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)專一的異常細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)起作用。LS104起小分子激酶抑制13劑的作用，具體地講，作為酪氨酸激酶抑制劑。與類似產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的進(jìn)攻癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞的很多化學(xué)療法化合物對(duì)比，LS104通過(guò)阻斷特異激酶的作用把目標(biāo)指向癌細(xì)胞通道。LS104是一類新的合成小分子非ATP竟?fàn)幖っ敢种苿┑囊粋€(gè)成員。目前開(kāi)發(fā)用作治療藥的大多數(shù)激酶抑制劑可與腺苷三^粦酸(ATP)(細(xì)胞能源)竟?fàn)?。因此，LS104有潛力比目前用于癌癥治療的化學(xué)療法以顯著更低的毒性有效限制癌癥發(fā)展。然而在給藥時(shí)，LS104不能變得容易為生物所利用。因此，合乎需要配制激酶抑制劑(如LS104)的生物更易利用形式。這種制劑更快作用，因此為患有包括非調(diào)節(jié)過(guò)度活化激酶活性(如酪氨酸激酶活性)疾病或紊亂的患者減輕痛苦。白血病、骨髓增生性疾病或其他血液相關(guān)的癌癥或疾病為此類疾病的實(shí)例。這種制劑也可解決與普通藥物制劑相關(guān)的其他問(wèn)題。本發(fā)明就滿足了這些需要。因此，本發(fā)明涉及納米顆粒激酶抑制劑組合物(如納米顆粒LS104或其鹽或衍生物)，所述組合物用于治療血癌以及相關(guān)的疾病、紊亂、病癥和癥狀。B.關(guān)于納米顆?；钚詣┙M合物的背景納米顆?；钚詣┙M合物，首先描述于美國(guó)專利5,145,684("'684專利")，為由不良溶解治療或診斷劑組成的顆粒，所述14顆粒具有吸附到其表面上的非交聯(lián)表面穩(wěn)定劑。'684專利未描述激酶抑制劑(如LS104)的納米顆粒組合物。制備納米顆?；钚詣┙M合物的方法描述于例如美國(guó)專利5,518,187和5,862,999(兩者均為"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances，，(研磨藥物物質(zhì)的方法))、美國(guó)專利5，718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨藥物物質(zhì)的連續(xù)方法))和美國(guó)專利5,510，118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"(制備包含納米顆粒的治療組合物的方法》。納米顆?；钚詣┙M合物還描述于例如美國(guó)專利5,298,262("UseofIonicCloudPointModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization，，(離子濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑防止滅菌期間顆粒聚集的用途))、5,302,401(MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophilization"(在凍干期間降低粒徑生長(zhǎng)的方法))、5,318,767("X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging"(用于醫(yī)學(xué)成像的X-射線造影組合物))、5,326，552("NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants"(利用高分子量非離子表面活性劑的納米顆粒X-射線血池造影劑的新制劑))、5,328,404("MethodofX-RayImagingUsingIodinatedAromaticPropanedioates"(利用碘化芳族丙二酸鹽(酯)的X-射線成像方法))、5，336,507("UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation"(帶電荷的磷脂減少納米顆粒聚集的用途》、5,340,564("FormulationsComprisingOlin10-GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability，，(防止顆粒聚集和增力口穩(wěn)定性的包含Olin10-G的制劑))、5,346，702("UseofNon-IonicCloudPointModifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization"(非離子濁點(diǎn)調(diào)節(jié)劑在滅菌期間使納米顆粒聚集減到最低的用途))、5,349,957("PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles"(極小磁性-右旋糖香顆粒的制備和磁性》、155,352,459("UseofPurifiedSurfaceModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization，，(純化的表面改性劑防止滅菌期間顆粒聚集的用途))、5,399,363和5,494,683(兩者均為"SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles"(表面改性的抗癌納米顆粒))、5,401,492("WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents'，(水不溶性非磁性錳顆粒作為磁共振增強(qiáng)劑))、5,429,824("UseofTylox叩olasaNanoparticulateStabilizer"(泰洛沙泊作為納米顆粒穩(wěn)定劑的用途))、5,447,7lO("MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants，，(用高分子量非離子表面活性劑制備納米顆粒X-射線血池造影劑的方法))、5,451，393("X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging，，(用于醫(yī)學(xué)成像的X-射線造影組合物))、5,466，440("FormulationsofOralGastromtestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays"(口服的胃腸診斷X-射線造影劑與藥學(xué)上可接受的粘土組合的制劑))、5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"(制備包含帶電荷的磷脂的納米顆粒組合物減少聚集的方法))、5,472,683("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging，，(用于血池和淋巴系統(tǒng)成像的作為X-射線造影劑的納米顆粒診斷混合氨基甲酸酐))、5,500,204("NanoparticulateDiagnosticDimersasX誦RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging，，(用于血池和淋巴系統(tǒng)成像的作為X-射線造影劑的納米顆粒診斷二聚物))、5,518,738("NanoparticulateNSAIDFormulations"(納米顆粒NSAID制劑))、5,521，218("NanoparticulateIododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents"(用作X-射線造影劑的納米顆粒膽影酸衍生物))、5,525,328("NanoparticulateDiagnosticDiatrizoxyEsterX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphatic16SystemImaging"(用于血池和淋巴系統(tǒng)成像的納米顆粒診斷Diatrizoxy酯X國(guó)射線造影劑))、5,543,133("ProcessofPreparingX國(guó)RayContrastCompositionsContainingNanoparticles，，(制備包含納米顆粒的X-射線造影劑組合物的方法))、5,552,160("SurfaceModifiedNSAIDNan叩articles"(表面改性的NSAID納米顆粒))、5,560,931("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids"(作為在可消化油或脂肪酸中的納米顆粒分散體的化合物的制齊寸))、5,565,188("PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfaceModifiersforNanoparticles"(聚烯嵌段共聚物作為納米顆粒的表面改性劑))、5,569,448("SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticleCompositions"(硫酸化的非離子嵌段共聚物表面活性劑作為納米顆粒組合物的穩(wěn)定劑涂層))、5,571,536("FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids"(作為在可消化油或脂肪酸中的納米顆粒分散體的化合物的制劑))、5,573，749("NanoparticulateDiagnosticMixedCarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging，，(用于血池和淋巴系統(tǒng)成像的作為X-射線造影劑的納米顆粒診斷混合羧酸酐))、5,573,750("DiagnosticImagingX-RayContrastAgents"(診斷成像X-射線造影劑》、5，573，783("RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats"(利用保護(hù)性罩涂層的可再分散的納米顆粒薄膜基質(zhì)》、5,580，579("Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabilizedbyHighMolecularWeight,LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers，，(利用高分子量線型聚(氧化乙烯)聚合物穩(wěn)定化的納米顆粒在GI道內(nèi)的位點(diǎn)專一粘合))、5,585,108("FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays，，(口服胃腸道治療劑與藥學(xué)上可接受的粘土組合的制劑))、5,587,143("ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulate17Compositions"(氧化丁烯-氧化乙烯嵌段共聚物表面活性劑作為納米顆粒組合物的穩(wěn)定劑涂層))、5,591,456("固edNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer"(利用羥丙基纖維素作為分散體穩(wěn)定劑的研磨的萘普生))、5,593,657("NovelBariumSaltFormulationsStabilizedbyNon-ionicandAnionicStabilizers，，(由非離子和陰離子穩(wěn)定劑穩(wěn)定化的新鋇鹽制劑))、5,622,938("SugarBasedSurfactantforNanocrystals"(用于納米晶體的基于糖的表面活性劑))、5,628,981("ImprovedFormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents，，(口服的胃腸診斷X-射線造影劑和口服的胃腸治療劑的改進(jìn)制劑))、5,643,552("NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging"用于血池和淋巴系統(tǒng)成像的作為X-射線造影劑的納米顆粒診斷混合碳酸酐)、5,718,388("ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨藥物物質(zhì)的連續(xù)方法))、5,718,919("NanoparticlesContainingtheR(-)EnantiomerofIbuprofen"(包含異丁苯丙酸的R(-)對(duì)映異構(gòu)體的納米顆粒))、5,747,001("AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions，，(包含倍氯米+》納米顆粒分散體的氣霧劑》、5,834,025("ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions"(靜脈內(nèi)給藥的納米顆粒制劑誘導(dǎo)的不利生理反應(yīng)的減小))、6,045,829("NanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers"(矛j用纖維素表面穩(wěn)定劑的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米晶體制劑))、6,068,858("MethodsofMakingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers"(利用纖維素表面穩(wěn)定劑制備人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制齊']的納米晶體制劑的方法))、6,153,225("InjectableFormulationsofNanoparticulateNaproxen，，(納米18顆粒萘普生的可注射制劑))、6，165，506("NewSolidDoseFormofNanoparticulateNaproxen"(納米顆粒萘普生的新固體劑型))、6,221,400("MethodsofTreatingMammalsUsingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitors"(利用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的納米晶體制劑治療哺乳動(dòng)物的方法))、6,264,922("NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions，，(包含納米顆粒分散體的霧化氣溶膠))、6,267,989("MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticleCompositions"(防止納米顆粒組合物中晶體生長(zhǎng)和顆粒聚集的方法))、6,270,806("UseofPEG-DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNanoparticulateCompositions"(PEG-衍生的月旨類作為納米顆粒組合物的表面穩(wěn)定劑的用途》、6,316,029("RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm"(固體口服劑型快速崩解))、6,375,986C'SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate，，(包含聚合物表面穩(wěn)定劑和琥珀酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)合組合的固體用藥納米顆粒組合物))、6,428,814("BioadhesiveNanoparticulateCompositionsHavingCationicSurfaceStabilizers，，(具有陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑的生物粘附納米顆粒組合物))、6,431,478("SmallScaleMill"(小型研磨機(jī)))和6,432,381("MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract"(藥物華巴送到上和/或下胃腸道的方法》、6,592,903("NanoparticulateDispersionsComprising'aSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"(包含聚合物表面穩(wěn)定劑和琥珀酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)合組合的納米顆粒分散體))、6,582,285("Apparatusforsanitarywetmilling，,(衛(wèi)生濕磨裝置))、6,656,504("NanoparticulateCompositionsComprisingAmorphousCyclosporine"(包含非晶開(kāi)j環(huán)孢素的納米顆庫(kù)立組合物))、6,742,734("SystemandMethodforMillingMaterials"(研磨物質(zhì)的系統(tǒng)和方法))、6,745,962("SmallScaleMillandMethodThereof，(小型研磨機(jī)及其方法))、6,811,767("Liquiddropletaerosolsofnanoparticulatedrugs"(納米顆粒藥物的液體微滴氣溶膠》、6,908,626("Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics"(具有中間釋放和控釋特性的組合的組合物))、6，969,529("Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers，，(包含乙火希基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物作為表面穩(wěn)定劑的納米顆粒組合物》、6,976,647("SystemandMethodforMillingMaterials，，(研磨物質(zhì)的系統(tǒng)和方法))、6,991,191("MethodofUsingaSmallScaleMill"(使用小型研磨機(jī)的方法))、7,101,576("NanoparticulateMegestrolFormulation"(納米顆粒曱地孕酮制劑))、7,198,795("Invitromethodsforevaluatingtheinvivoeffectivenessofdosageformsofmicroparticulateofnanoparticulateactiveagentcompositions"(^H介納米顆4立活寸生劑纟且合物的微米顆粒劑型的體內(nèi)有效性的體外方法))，所有這些專利明確通過(guò)引用結(jié)合到本文中。另外，美國(guó)專利公布20070122486("Nanoparticulateinsulin"(納米顆粒胰島素))、美國(guó)專利公布200701簡(jiǎn)6("Invitromethodsforevaluatingtheinvivoeffectivnessofdosageformsofmicroparticulateornanoparticulateactiveagentcompositions"(評(píng)價(jià)微米顆?；蚣{米顆?；钚詣┙M合物的劑型的體內(nèi)有效性的體外方法))、美國(guó)專利公布20070104792("Nanoparticulatetadalafilformulations"(納米顆粒他達(dá)拉非制劑))、美國(guó)專利7>布20070098805("Methodsofmakingandusingnovelgriseofulvincompositions"(制備和使用新的灰黃霉素組合物的方法》、美國(guó)專利公布20070065374("Nanoparticulateleukotrienereceptorantagonist/corticosteroidformulations，，(纟內(nèi)米顆粒白三烯黨體拮抗劑/皮質(zhì)甾類制劑》、美國(guó)專利公布20070059371("Nanoparticulateebastineformulations"(納米顆粒依巴斯汀制劑))、美國(guó)專利公布20070048378C'Nanoparticulateanticonvulsantandimmunosuppressivecompositkms"(納米顆?？贵@厥藥和免疫抑制組合物))、美國(guó)專利公布2020070042049("Nanoparticulatebenidipinecompositions"(納米顆粒貝尼地平組合物))、美國(guó)專利公布20070015719("Nanoparticulateclarithromycinformulations，，(納米顆粒克拉霉素制劑))、美國(guó)專利公布20070003628("Nanoparticulateclopidogrelformulations，，(納米顆粒氯吡格雷制劑))、美國(guó)專利公布20070003615("Nanoparticulateclopidogrelandaspirincombinationformulations"(納米顆粒氯吡才備雷和阿司匹林制劑))、美國(guó)專利公布20060292214("Nanoparticulateacetaminophenformulations，，(納米顆粒對(duì)乙酰氨基酚制劑》、美國(guó)專利公布20060275372("Nanoparticulateimatinibmesylateformulations，，(納米顆粒甲磺酸伊馬替尼制劑))、美國(guó)專利公布20060246142("Nanoparticulatequinazolinederivativeformulations"(納米顆粒咬唑p林書(shū)f生物制劑))、美國(guó)專利布2006024614l("Nanoparticulatelipaseinhibitorformulations"(納米顆粒脂肪酶抑制劑制劑))、美國(guó)專利公布20060216353("Nanoparticulatecorticosteroidandantihistamineformulations，，(納米顆粒皮質(zhì)甾類和抗組胺制劑))、美國(guó)專利公布20060210639("Nanoparticulatebisphosphonatecompositions"(纟內(nèi)米顆粒雙膦酸鹽(酯)組合物))、美國(guó)專利公布20060210638("Injectablecompositionsofnanoparticulateimmunosuppressivecompounds，，(纟內(nèi)米顆粒免疫抑制化合物的可注射組合物))、美國(guó)專利公布20060204588("Formulationsofananoparticulatefinasteride,dutasterideortamsulosinhydrochloride,andmixturesthereof，(纟內(nèi)米顆粒非那左,胺、度他雄胺或鹽酸坦洛新及其混合物的制劑))、美國(guó)專利公布20060198896("Aerosolandinjectableformulationsofnanoparticulatebenzodiazepine，，(納米顆粒苯并二氮雜萆的氣溶膠和可注射制劑))、美國(guó)專利公布20060193920("NanoparticulateCompositionsofMitogen-Activated(MAP)KinaseInhibitors"(絲裂原-活化的(MAP)激酶抑制劑的納米顆粒組合物))、美國(guó)專利公布20060188566("Nanoparticulateformulationsofdocetaxelandanaloguesthereof，(多西他賽及其類似物的納米顆粒制劑》、美國(guó)專利公布2120060165806("Nanoparticulatecandesartanformulations"(納米顆?？驳厣程怪苿?)、美國(guó)專利公布20060159767("Nanoparticulatebicalutamideformulations"(納米顆粒比卡魯胺制劑))、美國(guó)專利公布20060159766("Nanoparticulatetacrolimusformulations"(納米顆粒他克莫司制劑》、美國(guó)專利公布20060159628("Nanoparticulatebenzothiopheneformulations"(納米顆粒苯并噢吩制劑))、美國(guó)專利公布20060154918("Injectablenanoparticulateolanzapineformulations，，(可注射的納米顆粒奧氮平制劑))、美國(guó)專利公布20060121112("Topiramatepharmaceuticalcomposition"(托他酯藥物組合物》、美國(guó)專利公布20020012675Al("ControlledReleaseNanoparticulateCompositions，，(控釋納米顆粒組合物))、美國(guó)專利公布20040195413Al("Compositionsandmethodformillingmaterials"(組合物和研磨物質(zhì)的方法》、美國(guó)專利/〉布20040173696Al("Millingmicrogramquantitiesofnanoparticulatecandidatecompounds"(研磨微克量的納米顆粒候選組合物))、2002年1月31日公開(kāi)的美國(guó)專利申請(qǐng)20020012675Al("ControlledReleaseNanoparticulateCompositions"(控釋納米顆粒組合物))、美國(guó)專利公布20050276974("NanoparticulateFibrateFormulations"(納米顆粒貝特類制劑))、美國(guó)專利7>布20050238725("Nanoparticulatecompositionshavingapeptideasasurfacestabilizer"(具有肽作為表面穩(wěn)、定劑的納米顆粒組合物))、美國(guó)專利公布20050233001("Nanoparticulatemegestrolformulations"(納米顆粒曱地孕酮制劑))、美國(guó)專利公布20050147664("Compositionscomprisingantibodiesandmethodsofusingthesamefortargetingnanoparticulateactiveagentdelivery，，(包含抗體白勺組合物和用所述組合物把送納米顆?；钚詣┑姆椒?)、美國(guó)專利公布20050063913("Novelmetaxalonecompositions^新的美他沙酮組合物))、美國(guó)專利/〉布20050042177("Novelcompositionsofsildenafilfreebase"(西地那非游離堿的新組合物))、美國(guó)專利公布20050031691("Gelstabilizednanoparticulateactiveagentcompositions,，(凝膠穩(wěn)定化的纟內(nèi)米22顆?；钚詣┙M合物))、美國(guó)專利公布20050019412("Novelglipizidecompositions"(新的格歹1」p比溱組合物))、美國(guó)專利公布20050004049("Novelgriseofulvincompositions"(新的灰黃霉素組合物))、美國(guó)專利公布20040258758("Nanoparticulatetopiramateformulations，，(納米顆粒托吡酯制劑))、美國(guó)專利公布20040258757("Liquiddosagecompositionsofstablenanoparticulateactiveagents"(穩(wěn)定納米顆粒活性劑的液體給藥組合物))、美國(guó)專利公布20040229038("Nanoparticulatemeloxicamformulations"(納米顆粒美洛昔康制劑))、美國(guó)專利公布20040208833("Novelfluticasoneformulations"(新的氟替卡松制劑))、美國(guó)專利公布20040195413("Compositionsandmethodformillingmaterials"(組合物和研磨物質(zhì)的方法))、美國(guó)專利公布20040156895("Soliddosageformscomprisingpullulan"(包含普魯蘭的固體劑型》、美國(guó)專利公布20040156872("Novelnimesulidecompositions"(新的尼美舒利組合物))、美國(guó)專利公布20040141925("Noveltriamcinolonecompositions，，(新的曲安西龍組合物》、美國(guó)專利公布20040115134("Novelnifedipinecompositions"(新的硝苯地平組合物))、美國(guó)專利公布20040105889("Lowviscosityliquiddosageforais"(低粘度液體劑型》、美國(guó)專利7>布20040105778("Gammairradiationofsolidnanoparticulateactiveagents，，(y-照射固體納米顆?；钚詣?、美國(guó)專利公布20040101566("Novelbenzoylperoxidecompositions"(新的過(guò)氧苯甲酰組合物))、美國(guó)專利公布20040057905("Nanoparticulatebeclomethasonedipropionatecompositions"(納米顆粒丙酸倍氯米松組合物))、美國(guó)專利公布20040033267("Nanoparticulatecompositionsofangiogenesisinhibitors"(血管生成抑制劑的納米顆粒組合物))、美國(guó)專利公布20040033202("Nanoparticulatesterolformulationsandnovelsterolcombinadons"(納米顆粒甾醇制劑及新的甾醇組合))、美國(guó)專利公布20040018242("Nanoparticulatenystatinformulations，，(納米顆粒制霉菌23素制劑))、美國(guó)專利公布20040015134("Drugdeliverysystemsandmethods"(輸藥系統(tǒng)和方法))、美國(guó)專利布20030232796("Nanoparticulatepolycosanolformulations&novelpolycosanolcombinations，，(纟內(nèi)米顆粒polycosanol制齊寸&新的polycosanol組合))、美國(guó)專利公布20030215502("Fastdissolvingdosageformshavingreducedfriability，，(具有減'J、脆碎度的速釋劑型))、美國(guó)專利公布20030185869("Nanoparticulatecompositionshavinglysozymeasasurfacestabilizer"(具有溶菌酶作為表面穩(wěn)定劑的納米顆粒組合物))、美國(guó)專利公布2003018141l("Nanoparticulatecompositionsofmitogen-activatedprotein(MAP)kinaseinhibitors，，(絲裂原-活4b蛋白(MAP)激酶抑制劑的納米顆粒組合物))、美國(guó)專利公布20030137067C'Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics"(具有中間釋放和控釋性質(zhì)組合的組合物))、美國(guó)專利公布20030108616("Nan叩articulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers"(包含乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物作為表面穩(wěn)定劑的納米顆粒組合物))、美國(guó)專利公布20030095928("Nanoparticulateinsulin"(納米顆粒胰島素》、美國(guó)專利公布20030087308("Methodforhighthroughputscreeningusingasmallscalemillormicrofluidics"(使用小型研磨機(jī)或microfluidics高通過(guò)量過(guò)篩的方法))、美國(guó)專利公布20030023203("Drugdeliverysystems&methods，，(輸藥系統(tǒng)&方法))、美國(guó)專利公布20020179758("Systemandmethodformillingmaterials，，(研磨物質(zhì)的系統(tǒng)和方法))和美國(guó)專利公布20010053664("Appamtusforsanitarywetmilling，，(衛(wèi)生濕磨裝置》描述了納米顆?；钚詣┙M合物，并且明確通過(guò)引用結(jié)合到本文中。非晶形小顆粒組合物描述于例如美國(guó)專利4,783,484("ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent"(顆粒組合物及其作為抗菌劑的用途))、4,826,689("MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganic24Compounds"(用水不溶性有機(jī)化合物制備均勻大小顆粒的方法))、4,997,454("MethodforlV!akingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds"(用不溶性化合物制備均勻大小顆粒的方法))、5,741,522("Ultrasma11,Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods"(用于內(nèi)部截留氣泡和方法的均勻大小的超小非聚集多孔顆粒))和5，776,496("Ultrasma11PorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter，，(用于增強(qiáng)超聲回散射的超小多孔顆粒))。這些專利同樣明確通過(guò)引用結(jié)合到本文中。雖然在本領(lǐng)域已認(rèn)識(shí)到激酶抑制劑(如LS104)的高治療價(jià)值，但在口服給藥或注射時(shí)限制了不良水溶性抑制劑的生物利用率，并且對(duì)于其他給藥類型可能難以或不可能配制成安全有效的產(chǎn)物。因此，在本領(lǐng)域需要包含激酶抑制劑的制劑，所述制劑具有提高的生物利用率，并因此具有改善的功效，并且/或者適合給藥(如胃腸外給藥)。本發(fā)明滿足了此需要。因此，本發(fā)明涉及包含激酶抑制劑(如LS104)的納米顆粒組合物，所述組合物可用于治療和預(yù)防諸如CML、AML、ALL、骨髓增生性疾病和其他血液相關(guān)癌癥和疾病的疾病和紊亂。發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)和至少一種表面穩(wěn)定劑的穩(wěn)定納米顆粒組合物。在一些實(shí)施方案中，表面穩(wěn)定劑可與顆粒的表面結(jié)合，例如表面穩(wěn)定劑可吸附到LS104顆粒的表面上。通常，藥物納米顆粒具有小于約2000nm的有效平均粒徑。組合物可包含結(jié)晶相、非晶相、半結(jié)晶相、半非晶相及其混合相形式的LSI04顆粒。組合物可包含一種或多種表面穩(wěn)定劑。例如，一些組合物可包含至少一種第一表面穩(wěn)定劑和至少一種第二表面穩(wěn)定劑。示例表面穩(wěn)定劑包括但不限于非離子表面穩(wěn)定劑、離子表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定劑及其組合。本發(fā)明還涉及包含納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)、至少一種表面穩(wěn)定劑和任選的一種或多種藥學(xué)上可4妄受的賦形劑、載體以及任選的一種或多種用于治療癌癥(如白血病)、骨髓增生性疾病及相關(guān)紊亂或其組合的活性劑的組合物。與普通激酶抑制劑(例如LS104)組合物比較，提出的包含納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的本發(fā)明的組合物顯示改善的藥物動(dòng)力學(xué)分布。例如，所述納米顆粒組合物的C皿x和/或AUC可大于以相同劑量給藥的普通組合物的Cmax和/或AUC，而Tmax可以更低，與普通LS104組合物比較，納米顆粒LS014組合物可表現(xiàn)改善的Cmax、AUC和Tmax分布的任何組合。在其他實(shí)施方案中，與禁食條件比較，LS104組合物在進(jìn)食下給藥時(shí)可不產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。在一些實(shí)施方案中，與普通LS104組合物比較，納米顆粒LS104組合物顯示提高的生物利用率。例如，在對(duì)哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，納米顆粒LS104組合物可再分散，使得顆粒具有小于約2微米的有效平均粒徑。本發(fā)明還涉及制備包含激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的納米顆粒組合物的方法。在一些實(shí)施方案中，所述方法可包括使LS104的顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑在足以提供具有小于約2000nm的有效平均粒徑的納米顆粒LS104組合物的時(shí)間和條件下接觸。本發(fā)明還涉及用納米顆粒LSI04組合物治療的方法。在一些方法中，可給予受試者包含具有小于約2000nm有效平均粒徑的納米顆粒LS104或其鹽或衍生物和至少一種表面穩(wěn)定劑的組合物。在一些方法中，可按治療有效量配制用于胃腸外注射(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)的組合物。在一些實(shí)施方案中，可注射制劑可以要注射的小體積提供高LS140濃度。在其他實(shí)施方案中，給藥包括利用一次連續(xù)快速注射推注激酶抑制劑(如LS140)，而不;l'隄速輸注藥物。作為實(shí)例4旦不作為限制，可給予組合物以治療骨髓增生性紊亂、與骨髓增生性紊亂相關(guān)的疾病、癥狀或病癥以及癌癥(例如白血病，如CML、AML和ALL)。在一些方法中，受試者可能患有這些疾病、紊亂、癥狀或病癥。知。以上發(fā)明概述和以下發(fā)明詳述為示例和說(shuō)明，并且旨在提供所要求保護(hù)的本發(fā)明的另外細(xì)節(jié)。通過(guò)以下發(fā)明詳述，其他目的、優(yōu)點(diǎn)和新的特征將對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)和至少一種表面穩(wěn)定劑的組合物。表面穩(wěn)定劑可吸附到藥物的表面或與藥物的表面結(jié)合。通常，LS104顆?；蚱潲}或衍生物具有小于約2000nm的有效平均粒徑。與相同激酶抑制劑(例如LS104)的普通非納米顆粒(微晶或增溶)制劑比較，包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(例如LS104)的組合物的優(yōu)點(diǎn)包括但不限于(l)較小片劑或其他固體劑型大??；(2)得到相同的藥理學(xué)作用需要較小藥物劑量；(3)增加的生物利用率；(4)改善的藥物動(dòng)力學(xué)分布；(5)相對(duì)于禁食狀態(tài)在進(jìn)食狀態(tài)給藥時(shí)實(shí)質(zhì)相似的藥物動(dòng)力學(xué)分布；(6)相對(duì)于禁食狀態(tài)在進(jìn)食狀態(tài)給藥時(shí)的生物等效性；(7)納米顆粒組合物的增加的吸收速率；(8)增加的溶出度；和(9)激酶抑制劑組合物可與用于治療骨髓增生性紊亂、癌癥(例如白血病)及相關(guān)的紊亂、疾病、癥狀或病癥的其他活性劑結(jié)合使用。本發(fā)明還包括包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)與一種或多種無(wú)毒性生理學(xué)上可接受的載體、輔助劑或賦形劑(共同被稱為栽體)的組合物。組合物可配制用于胃腸外注射(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)，以固體、液體或氣霧劑形式口服給藥、生物黏附、陰道、鼻、直腸、目艮、局部(粉劑、軟膏或滴劑)、口腔、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或外用給藥等。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的優(yōu)選劑型為可注射劑型，盡管可利用任何藥學(xué)上可接受的劑型。在一些實(shí)施方案中，可注射制劑可以要注射的小體積提供高LS140濃度。在其他實(shí)施方案中，給藥包括利用一次連續(xù)快速注射推注激酶抑制劑(如LS140)，而不是'隄速輸注藥物。示例的固體劑型包括但不限于片劑、膠嚢劑、小藥嚢、糖錠劑、散劑、丸劑或顆粒劑，固體劑型可以為例如速融劑型、控釋劑型、凍干劑型、緩釋劑型、延時(shí)釋放劑型、脈沖釋放劑型、混合即時(shí)釋放及控釋劑型或其組合。利用以下所述并且在本申請(qǐng)全文中的幾個(gè)定義描述本發(fā)明。本文所用術(shù)語(yǔ)"有效平均粒徑，，是指在通過(guò)例如沉降流動(dòng)分離、光子相關(guān)譜、光散射、盤式離心或本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其他技術(shù)測(cè)量時(shí)，至少約50%的納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)具有小于約2000nm的粒徑(通過(guò)重量或其他適合測(cè)量方法，如體積、數(shù)量等)。本文所用"約"為本發(fā)明的普通技術(shù)人員所了解，并且在其使用的環(huán)境背景下在一定程度變化。如果在本文使用了本領(lǐng)域的技術(shù)人員不清楚的項(xiàng)目，"約"指具體項(xiàng)目的最多+或-10%。與納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)的穩(wěn)定顆粒相關(guān)，本文所用術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定，，表示但不限于一種或多種以下限制因素(1)顆粒不由于顆粒間的吸引力明顯絮凝或附聚或隨時(shí)間粒徑顯著增加；(2)顆粒的物理結(jié)構(gòu)不隨時(shí)間改變，例如從非晶相轉(zhuǎn)變成結(jié)晶相；(3)顆?；瘜W(xué)穩(wěn)定；和/或(4)在制備本發(fā)明的納米顆粒時(shí)，激酶抑制劑不經(jīng)過(guò)在或高于激酶抑制劑顆粒熔點(diǎn)的加熱步驟。術(shù)語(yǔ)"普通，，或"非納米顆?；钚詣?應(yīng)指增溶或具有大于約2000nm的有效平均粒徑的活性劑。本文定義的納米顆?；钚詣┚哂行∮诩s2000nm的有效平均粒徑。28本文所用短語(yǔ)"不良水溶性藥物"指在水中的溶解度小于約30mg/ml，小于約20mg/ml，小于約lOmg/ml,或小于約lmg/ml的那些藥物。本文所用短語(yǔ)"治療有效量"應(yīng)指在需要此治療的有效個(gè)數(shù)受試者中給予藥物的提供明確藥理學(xué)反應(yīng)的藥物劑量。要強(qiáng)調(diào)的是，在具體情況給予具體受試者的藥物的治療有效量并不總是有效治療本文所述的病癥/疾病，即使本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)為此劑量為治療有效量。術(shù)語(yǔ)"骨髓增生性疾病"或"骨髓增生性紊亂"意味包括由造血干細(xì)胞或其后代引起的非淋巴發(fā)育異常或瘤性病癥。"MPD患者"包括經(jīng)診斷患有MPD的患者。"骨髓增生性疾病"意味包括明確分類類型的骨髓增生性疾病，包括真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)和自發(fā)性骨髓纖維變性(IMF)。在此定義中也包括嗜酸細(xì)胞增多癥(HES)、慢性嗜中性白血病(CNL)、伴有骨髓組織變形的骨髓纖維變性(MMM)、慢性骨髓單核細(xì)胞白血病(CMML)、幼年型骨髓單核細(xì)胞白血病、慢性嗜堿細(xì)胞白血病、慢性嗜酸細(xì)胞白血病和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生病(SM)。"骨髓增生性疾病"也意味包括任何未分類的骨髓增生性疾病(UMPD或MPD-NC)。A.本發(fā)明的納米顆粒激酶抑制劑組合物的特性1.增加的生物利用率與相同非納米顆粒激酶抑制劑比較，設(shè)想包含本發(fā)明的至少一種激酶抑制劑(如LS104)的本發(fā)明的組合物顯示增加的生物利用率。另外，與得到相同藥理學(xué)效果的相同激酶抑制劑的現(xiàn)有普通非納米顆粒制劑比較，預(yù)期本發(fā)明的組合物需要較小劑量和較小片或其他固體劑型大小。由于意味納米顆粒激酶抑制劑劑型可能表現(xiàn)顯著更大的藥物吸收，因此生物利用率增加顯著。2.改善的藥物動(dòng)力學(xué)分布29本發(fā)明也包括在給予哺乳動(dòng)物受試者時(shí)具有合乎需要的藥物動(dòng)力學(xué)分布的包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)的組合物。包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)的組合物的合乎需要的藥物動(dòng)力學(xué)分布包括但不限于(l)經(jīng)檢驗(yàn)在給藥后哺乳動(dòng)物受試者的血漿中激酶抑制劑(如LS104)的Cmax優(yōu)選大于以相同劑量給藥的相同激酶抑制劑的非納米顆粒制劑的Cmax;和/或(2)經(jīng)檢驗(yàn)在給藥后哺乳動(dòng)物受試者的血漿中激酶抑制劑(如LS104)的AUC優(yōu)選大于以相同劑量給藥的相同激酶抑制劑的非納米顆粒制劑的AUC;和/或(3)經(jīng)檢驗(yàn)在給藥后哺乳動(dòng)物受試者的血漿中激酶抑制劑(如LS104)的Tmax優(yōu)選小于以相同劑量給藥的相同激酶抑制劑的非納米顆粒制劑的Tnmx。本文所用合乎需要的藥物動(dòng)力學(xué)分布為激酶抑制劑(如LS104)在初始給藥后檢測(cè)的藥物動(dòng)力學(xué)分布。在一個(gè)實(shí)施方案中，在利用以相同劑量給藥的相同激酶抑制劑的非納米顆粒制劑的比較藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，包含納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)的組合物顯示不大于非納米顆粒激酶抑制劑制劑顯示的Tmax的約90。/Q、不大于約80%、不大于約70%、不大于約60%、不大于約50%、不大于約30%、不大于約25%、不大于約20%、不大于約15%、不大于約10%或不大于約5%的Tmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在利用以相同劑量給藥的相同激酶抑制劑的非納米顆粒制劑的比較藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，包含納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)的組合物顯示大于非納米顆粒激酶抑制劑制劑顯示的Cm狀至少約50%、至少約100%、至少約200%、至少約300%、至少約400%、至少約500%、至少約600%、至少約700%、至少約800%、至少約900%、至少約1000%、至少約1100%、至少約1200%、至少約1300%、至少約1400%、至少約1500%、至少約1600%、至少約1700%、至少約1800%或至少約1900%的Cmax。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在利用以相同劑量給藥的相同激酶抑制劑的非納米顆粒制劑的比較藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中，包含納米顆粒激30酶抑制劑(如LS104)的組4、物顯示大于非納米顆粒激酶抑制劑制劑顯示的AUC至少約25。/。、至少約50%、至少約75%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%、至少約200%、至少約225%、至少約250%、至少約275%、至少約300%、至少約350%、至少約400%、至少約450%、至少約500%、至少約550%、至少約600%、至少約750%、至少約700%、至少約750%、至少約800%、至少約850%、至少約900%、至少約950%、至少約1000%、至少約1050%、至少約1100%，至少約1150%或至少約1200%的AUC。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)檢驗(yàn)在哺乳動(dòng)物受試者的血漿中激酶抑制劑(如LS104)的Tmax小于約6至約8小時(shí)。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，在給藥后LS104的Tmax小于約6小時(shí)，小于約5小時(shí)，小于約4小時(shí)，小于約3小時(shí)，小于約2小時(shí)，小于約1小時(shí)，或小于約30分鐘。本文所用合乎需要的藥物動(dòng)力學(xué)分布為激酶抑制劑(如LS104)在初始給藥后檢測(cè)的藥物動(dòng)力學(xué)分布。組合物可以本文所述并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方式配制。3.本發(fā)明的激酶抑制劑組合物的藥物動(dòng)力學(xué)分布不受攝入組合物的受試者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)影響本發(fā)明包括包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)的組合物，其中激酶抑制劑的藥物動(dòng)力學(xué)分布實(shí)質(zhì)不受攝入組合物的受試者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)影響。這意味在納米顆粒激酶抑制劑組合物在進(jìn)食或禁食狀態(tài)給藥時(shí)，吸收藥物的量(AUC)、藥物吸收速率(Cmax)或達(dá)到C應(yīng)的時(shí)間長(zhǎng)度(Tmax)沒(méi)有實(shí)質(zhì)差異。在進(jìn)食-禁食狀態(tài)給藥對(duì)，本發(fā)明的納米顆粒激酶抑制劑組合物(如LS104組合物)的吸收(AUC)或Cmax差異優(yōu)選小于約100%，小于約90%，小于約80%,小于約70%,小于約60%，小于約55%,小于約50%，小于約45%,小于約40%,小于約35%,小于約30%,小于約25%,小于約20%，小于約15%,小于約10%,小于約5%,或小于約3%。4.在進(jìn)食-禁食狀態(tài)給藥時(shí)本發(fā)明的激酶抑制劑組合物的生物等效性本發(fā)明也包括包含納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)的組合物，其中在禁食狀態(tài)給予受試者組合物生物等效于在進(jìn)食狀態(tài)給予受試者組合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)的組合物，其中在禁食狀態(tài)給予受試者組合物生物等效于在進(jìn)食狀態(tài)給予受試者組合物，具體由美國(guó)食品和藥品管理局和相應(yīng)的歐洲管理機(jī)構(gòu)(EMEA)所給的Cmax和AUC指導(dǎo)原則規(guī)定。在U.S.FDA指導(dǎo)原則下，如果AUC和Cmax的90%置信區(qū)間(CI)在0.80至1.25之間(Tmax測(cè)量與調(diào)節(jié)意圖的生物等效性無(wú)關(guān))，則兩種產(chǎn)物或方法生物等效。為了依據(jù)歐洲EMEA指導(dǎo)原則顯示在兩種化合物或給藥條件之間的生物等效性，AUC的90%CI必須在0.80至1.25之間，而Cmax的90%CI必須在0,70至1.43之間。5.本發(fā)明的激酶抑制劑組合物的溶出度分布所提出的包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的組合物具有出乎預(yù)料地引人注目的溶出度分布。由于較快溶出通常產(chǎn)生較大的生物利用率和較快的起始作用，因此優(yōu)選給予的活性劑快速溶出。為了改善激酶抑制劑的溶出度分布和生物利用率，有用增加藥物的溶出度，以便能夠達(dá)到接近100%的水平。本發(fā)明的激酶抑制劑(如LS104)組合物優(yōu)選具有在約5分鐘內(nèi)至少約20%組合物溶出的溶出度分布。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，至少約30%或至少約40%的激酶抑制劑組合物在約5分鐘內(nèi)溶解。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，優(yōu)選至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%的激酶抑制劑組合物在約10分鐘內(nèi)溶解。最后，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100。/。的激酶抑制劑組合物在20分鐘內(nèi)32分布曲線的介質(zhì)，即溶出介質(zhì)可預(yù)示組合物在體內(nèi)的溶出度。示例溶出介質(zhì)為含0.025M十二烷基硫酸鈉表面活性劑的含水介質(zhì)?？捎梅止夤舛扔?jì)進(jìn)行溶出量的測(cè)定。可用旋轉(zhuǎn)葉片法(歐洲藥典)測(cè)定溶出度。6.本發(fā)明的激酶抑制劑組合物的再*性這是因?yàn)榧{米顆?；钚詣┙M合物得益于活性劑的小粒徑。如果在給藥時(shí)活性劑不分散成小的粒徑，就可能由于納米顆粒系統(tǒng)的極高表面自由能和達(dá)到自由能總體減少的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力形成"團(tuán)塊"或附聚的活性劑顆粒。在配制這種附聚顆粒下，劑型的生物利用率可能落到低于用納米顆?；钚詣┮后w分散體形式觀察的生物利用率。另外，由在生物相關(guān)含水介質(zhì)中重組/再分散證明，包含至少一種本發(fā)明的納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)的組合物顯示在給予哺乳動(dòng)物(如給予人或動(dòng)物)時(shí)顯著再分散納米顆粒激酶抑制劑顆粒，使得再分散的激酶抑制劑顆粒的有效平均粒徑小于約2微米。此類生物相關(guān)含水介質(zhì)可以為顯示形成介質(zhì)生物相關(guān)基礎(chǔ)所需離子強(qiáng)度和pH的任何含水介質(zhì)。所需pH和離子強(qiáng)度為代表在人體中發(fā)現(xiàn)的生理?xiàng)l件的那些pH和離子強(qiáng)度。此類生物相關(guān)含水介質(zhì)可以為例如顯示所需pH和離子強(qiáng)度的含水電解質(zhì)溶液或任何鹽、酸或堿或其組合的含水溶液。生物相關(guān)pH在本領(lǐng)域熟知。例如，在胃中pH略小于2(但一般大于1)至4或5。在小腸中，pH可以為4至6，在結(jié)腸中，pH可以為6至8。生物相關(guān)離子強(qiáng)度同樣在本領(lǐng)域熟知。禁食狀態(tài)胃流體具有約0.1M的離子強(qiáng)度，而禁食狀態(tài)腸流體具有約0.14的離子強(qiáng)度。參見(jiàn)，侈'J長(zhǎng)口Lindahl等人，"CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen，，(,人男女的胃和最4妻近空腸中流體的表征)，Pharm.Res.，14(4):497-502(1997)。相信試驗(yàn)溶液的pH和離子強(qiáng)度比明確化學(xué)含量更關(guān)鍵。因此，通過(guò)強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、鹽、單或多配合酸堿對(duì)(例如弱酸和那種酸的相應(yīng)鹽)、單質(zhì)子和多質(zhì)子電解質(zhì)等的多種組合，可得到適合的pH和離子強(qiáng)度值。代表性電解質(zhì)溶液可以為但不限于約0.001至約0.1M濃度的HC1溶液，和約0.001至約0.1M濃度的NaCl溶液及其混合物。例如，電解質(zhì)溶液可以為但不限于約0.1M或更小HC1,約0.01M或更小HCl，約0細(xì)M或更小HC1，約0.1M或更小NaCl,約0.01M或更小NaCl，約0.001M或更小NaCl及其混合物。在這些電解質(zhì)溶液中，0.01MHCl和/或0.1MNaCl由于最接近胃腸道的pH和離子強(qiáng)度條件最代表人的禁食生理?xiàng)l件。0.001MHC1、0.01MHCl和0.1MHCl的電解質(zhì)濃度分別相當(dāng)于pH3、pH2和pHl。因此，0.01MHC1溶液模擬在胃中發(fā)現(xiàn)的一般酸性條件。0.1MNaCl溶液合理接近在整個(gè)人體(包括胃腸流體)中發(fā)現(xiàn)的離子強(qiáng)度條件，雖然可利用高于0.1M的濃度模擬人胃腸道內(nèi)的進(jìn)食條件。顯示所需pH和離子強(qiáng)度的鹽、酸、堿或其組合的示例溶液包括但不限于磷酸/磷酸鹽+氯的鈉、鉀和鈣鹽、乙酸/乙酸鹽+氯的鈉、鐘和4丐鹽、碳酸/碳酸氫鹽+氯的鈉、鉀和4丐鹽、及檸檬酸/檸檬酸^t十氯的鈉、鉀和釣鹽。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，由光散射法、顯微鏡法或其他適合方法測(cè)量，激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的再分散顆粒(再分散于水、生物相關(guān)介質(zhì)或任何適用再分散介質(zhì))的有效平均粒徑小于約1900nm,小于約1800nm,小于約1700nm,小于約1600nm，小于約1500nm,小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000nm，小于約990nm，小于約980nm，小于約970nm，小于約960nm，小于約950nm，小于約940nm，小于約930nm,小于約920nm,小于約910nm，小于約900nm,小于約890nm,小于約880nm,小于約870nm，小于約860nm，小于約850nm,小于約840nm，小于約830nm，小于約820nm，小于約810nm，小于約800nm,小于約790nm，小于約780nm,小于約770nm，小于約760nm，小于約750nm，小于約740nm，小于約730nm，小于約720nm，小于約710nm，小于約700nm,小于約690nm，小于約680nm，小于約670nm,小于約660nm，小于約650nm，小于約640nm,小于約630nm,小于約620nm，小于約610nm,小于約600nm,小于約590nm，小于約580nm，小于約570nm，小于約560nm，小于約550nm，小于約540nm，小于約530nm,小于約520nm，小于約510nm,小于約500nm,小于約490nm，小于約480nm，小于約470nm,小于約460nm，小于約450nm,小于約4衡m，小于約430nm,小于約420nm,小于約410nm,小于約400nm，小于約390nm,小于約380nm，小于約370nm，小于約360nm，小于約350nm，小于約340nm,小于約330nm，小于約320nm，小于約310nm，小于約300nm，小于約290跳小于約280nm,小于約270nm,小于約260nm，小于約250nm，小于約240nm,小于約230nm，小于約220nm，小于約210nm，小于約200nm，小于約190nm，小于約180跳小于約170nm，小于約160nm，小于約150nm,小于約l衡m，小于約130nm，小于約120nm,小于約110nm，小于約100nm，小于約75nm或小于約50nm。適合測(cè)量有效平均粒徑的這些方法為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知。再分散性可用本領(lǐng)域已知的任何適合方法檢驗(yàn)。參見(jiàn)，例^口美國(guó)專利6,375,986("SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizer35andDioctylSodiumSulfosuccinate，，(包含聚合物表面穩(wěn)定劑和琥珀酸二辛酯磺酸鈉的協(xié)合組合的固體用藥納米顆粒組合物))的實(shí)施例部分。7.與其他活性劑結(jié)合使用納米顆粒激酶抑制劑組合物包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的組合物可另外包含一種或多種用于治療癌癥(如白血病)或其他相關(guān)疾病、紊亂、病癥或癥狀的化合物，或者所述激酶抑制劑組合物可與此化合物結(jié)合給藥。納米顆粒激酶抑制劑組合物(如LS104)可提供廣泛機(jī)會(huì)與其他激酶抑制劑(如Gleevec②)和目前的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法治療、骨髓移植等結(jié)合使用。B.納米顆粒激酶抑制劑組合物本發(fā)明提供包含至少一種激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的顆粒和至少一種表面穩(wěn)定劑的組合物。表面穩(wěn)定劑優(yōu)選吸附到LS104顆粒的表面上或與LS104顆粒的表面結(jié)合。表面穩(wěn)定劑尤其可物理附著到納米顆粒激酶抑制劑顆粒的表面上或與納米顆粒激酶抑制劑顆粒的表面結(jié)合，但理想不與激酶抑制劑(如LS104)的顆?；蜃陨砘瘜W(xué)反應(yīng)。表面穩(wěn)定劑的單獨(dú)吸附分子基本沒(méi)有分子間交聯(lián)。本發(fā)明還包括激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)與一種或多種無(wú)毒性生理學(xué)上可接受的載體、輔助劑或賦形劑(共同被稱為載體)的組合物。組合物可配制用于胃腸外注射(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、以固體、液體或氣霧劑形式口服給藥、陰道、鼻、直腸、眼、局部(粉劑、軟膏或滴劑)、口腔、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或外用給藥等。1.激酶抑制劑顆粒本發(fā)明的組合物包含至少一種激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的顆粒。顆?？梢詾榻Y(jié)晶相、半結(jié)晶相、非晶相、半非晶相或其組合形式。2.表面穩(wěn)定劑對(duì)于激酶抑制劑(如LS104)的表面穩(wěn)定劑的選擇具有重要性。因此，本發(fā)明涉及能夠制備納米顆粒激酶抑制劑組合物的意外發(fā)現(xiàn)。可在本發(fā)明中使用多于一種表面穩(wěn)定劑的組合。可在本發(fā)明中使用的有用表—面穩(wěn)定劑包括但不限于已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)藥用賦形劑。此類賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。示例表面穩(wěn)定劑包括非離子和離予(例如陰離子、陽(yáng)離子和兩性離子)表面活性劑或化合物。表面穩(wěn)定劑的代表實(shí)例包括白蛋白(包括但不限于人血清白蛋白和牛白蛋白)、羥丙基甲基纖維素(現(xiàn)在稱為羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯樹(shù)膠、膽甾醇、黃芪膠、硬脂酸、氯化烷基千基二甲基銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚，如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，市售Tweer^產(chǎn)品，例如Tween2(f和Tween80(ICISpecialityChemicals))、聚乙二醇(例如Carbowaxs355(f和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸鹽、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙曱纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、具有氧化乙烯和曱醛的4-(1,1,3,3-四曱基丁基)-苯酚聚合物(也被稱為泰洛沙泊、四丁酚醛和曲通)、泊洛沙姆(例如Pluronics68@和F108,為氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)、poloxamines(例如，Tetronic908,也被稱為Poloxamine908，為衍生自氧化丙烯和氧化乙烯順序加成到乙二胺的四官能嵌段共聚4勿(BASFWyandotteCorporation,Parsippany，N丄))、Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation),TritonsX-20(f(為烷基芳基聚醚磺酸鹽)(RohmandHaas)、CrodestasF-ll(f(為蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物)(CrodaInc.)、對(duì)-異壬基苯氧基聚(縮水甘37油)(也被稱為01in-10G②或Surfactant10-G)(OlinChemicals,Stamford,CT)、CrodestasSL-40(Croda，Inc.)、SA90HCO(為CsH37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastoanKodakCo.)、癸酰基-N-曱基葡糖胺(glucamide)、正癸基p-D-吡喃葡糖普、正癸基卩-D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基P-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基P-D-麥芽糖苷、庚?；?N-甲基葡糖胺(glucamide)、正庚基-P-D-吡喃葡糖香、正庚基P-D-硫代葡糖苷、正己基(3-D-吡喃葡糖苷、壬?；?N-甲基葡糖胺(glucamide)、正壬?；?n-noyl)(3-D-吡喃葡糖香、辛?；?N-甲基葡糖胺(glucamide)、正辛基-P-D-吡喃葡糖苷、辛基P-D-硫代吡喃葡糖苷、PEG-磷脂、PEG-膽甾醇、PEG-膽甾醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的無(wú)規(guī)共聚物等。如果合乎需要，可將本發(fā)明的納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)組合物配制成不含4f脂。所用陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑的實(shí)例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素制品、藻酸鹽、磷脂和非聚合物化合物，如兩性離子穩(wěn)定劑、聚-n-甲基吡啶徵、氯化蒽基吡啶鏡、陽(yáng)離子型磷脂、脫乙酰殼多糖、多熔素、聚乙烯基咪唑、1，5-二甲基-1,5-二氮十一亞甲基聚甲溴化物(polybrene)、聚甲基丙烯酸曱酯溴化三甲銨(PMMTMABr)、溴化己基a苯基苯乙酰三甲基銨(HDMAB)和聚乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二曱基tt乙酯硫酸二甲酯。其他有用的陽(yáng)離子穩(wěn)定劑包括但不限于陽(yáng)離子脂類、硫貧1、磷鏡和季銨化合物，如氯化硬脂基三甲基銨、溴化千基-二(2-氯乙基)乙基銨、氯化或溴化椰油三甲基銨、氯化或溴化椰油甲基二(羥基乙基)銨、氯化癸基三乙基銨、氯化或溴化癸基二甲基羥基乙基銨、氯化或溴化dws二甲基羥基乙基銨、氯化或溴化椰油二曱基羥基乙基銨、甲基硫酸肉豆蔻基三甲基銨、氯化或溴化月桂基二甲基千基銨、氯化或溴化月桂基二甲基(乙烯氧基)4銨、氯化N-烷基(d^8)二甲基芐基銨、氯化N-烷基(dw8)二甲基千基銨、一水合氯化N-十四烷基二甲基芐基銨、氯化二甲基二癸基銨、氯化N-烷基和(dw4)二甲基1-萘基曱基銨、囟化三甲基銨、烷基三曱基銨鹽和二烷基二甲基銨鹽、氯化月桂基三甲基銨、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二曱基銨、一水合氯化N-十四烷基二曱基芐基銨、氯化N-烷基(C!w4)二甲基1-萘基甲基銨和氯化十二烷基二曱基千基銨、氯化二烷基苯烷基銨、氯化月桂基三曱基銨、氯化烷基千基甲基銨、溴化烷基卡基二曱基銨、溴化C2、C15、Cn三曱基銨、氯化十二烷基千基三乙基銨、聚氯化二烯丙基二甲基銨(DADMAC)、氯化二曱基銨、卣化烷基二甲基銨、氯化三鯨蠟基甲基銨、溴化癸基三曱基銨、溴化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三曱基銨、氯化甲基三辛基銨(ALIQUAT336)、POLYQUATIOtm、溴化四丁基銨、溴化千基三甲基銨、膽堿酯(如月旨肪酸的膽堿酯)、氯化烷基千基二甲基銨(benzalkoniumchloride)、氯化烷基硬脂基二曱基銨(stearalkoniumchloride)化合物(如氯化硬脂基三甲基銨和氯化二硬脂基二曱基銨)、溴化或氯化鯨蠟基吡啶鏡、季化聚氧乙基烷基銨的卣化物鹽、MIRAPOLtm和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡咬鏡鹽、胺(如烷基胺、二烷基胺、鏈烷醇胺、多乙烯多胺、丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯和乙烯基吡啶)、胺鹽(如月桂基胺乙酸鹽、硬脂基胺乙酸鹽、烷基吡啶徵鹽和烷基咪唑鐠鹽)及胺氧化物、酰亞胺唑鏡鹽、質(zhì)子化季丙烯酰胺、曱基化季聚合物(如聚[氯化二烯丙基二曱基銨]和聚[氯化N-甲基乙烯基吡啶輸])以及陽(yáng)離子型瓜耳膠。此類示例陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑和其他有用的陽(yáng)離子表面穩(wěn)定齊寸描述于丄Cross和E.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(陽(yáng)離子表面活性劑分析和生物評(píng)價(jià))(MarcelDekker,1994);P.和D.Rubingh(Editor),CationicSurfactants:PhysicalChemistry(陽(yáng)離子表面活性劑物理化學(xué))(MarcelDekker，1991);和丄Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry(陽(yáng)離子表面活性劑有機(jī)化學(xué))，(MarcelDekker，1990)。非聚合物表面穩(wěn)定劑為任何非聚合物化合物，如氯化烷基千基二甲基銨、碳輸化合物、磷輸化合物、氧錄化合物、卣鏡化合物、陽(yáng)離子有機(jī)金屬化合物、季磷化合物、吡啶鏡化合物、苯胺徵化合物、銨化合物、幾基銨化合物、伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和式N1^R2R3R4W的季銨化合物。對(duì)于式NR!R2R3R4W的化合物(i)R廣R4均不為CH3;(ii)R廣R4之一為CH3;(iii)R廣R4的三個(gè)為CH3;(iv)R廣R4均為CH3;(v)R廣R4的兩個(gè)為CH3，R廣R4的一個(gè)為C6H5CH2，并且RrR4的一個(gè)為7個(gè)碳原子或更少的烷基鏈；(vi)R廣R4的兩個(gè)為CH3，R廣R4的一個(gè)為C6H5CH2,并且RrR4的一個(gè)為19個(gè)碳原子或更多的烷基鏈；(vii)R廣R4的兩個(gè)為CH3,并且R廣R4的一個(gè)為基團(tuán)C6H5(CH2)n，其中n>l;(viii)R廣R4的兩個(gè)為CH3,R廣R4的一個(gè)為C6H5CH2，并且RrR4的一個(gè)包括至少一個(gè)雜原子；(x)R廣R4的兩個(gè)為CH3，R廣R4的一個(gè)為C6H5CH2，并且RrR4的一個(gè)包括至少一個(gè)環(huán)狀片段；(xi)R廣R4的兩個(gè)為CH3，并且R廣R4的一個(gè)為苯基環(huán)；或者(xii)R廣R4的兩個(gè)為CH3,并且R廣R4的丙個(gè)為純脂族片段。此類化合物包括但不限于氯化山崳基烷基二甲基銨(behenalkoniumchloride)、芐索氯銨、氯化鯨蠟基吡啶鏡、氯化二十二烷基三曱基銨(behentrimoniumchloride)、勞拉氯銨、西他氯銨、西曲40溴銨、西曲氯銨、十六烷(cethyl)胺氫氟酸鹽、氯化氯烯丙基六亞甲基四胺(Quaternium-15)、氯化二硬脂基二甲基銨(Quatemium-5)、氯化十二烷基二甲基乙基千基銨(Quaternium-14)、Quatemium-22、Quaternium-26、Quaternium-18鋰蒙脫石、氯化二甲基氨基乙基鹽酸鹽、半胱氨酸鹽酸鹽、磷酸二乙醇銨POE(10)油基(oletyl)醚、磷酸二乙醇銨POE(3)油基醚、氯化牛油基烷基二甲基銨(tallowalkoniumchloride)、二甲基二(十八烷基)銨膨潤(rùn)土、氯化烷基硬脂基二甲基銨(stearalkoniumchloride)、度米芬(domiphenbromide)、苯甲酸地那銨、氯化肉豆蔻基烷基二甲基銨(myristalkoniumchloride),氯化月桂基三甲基銨、乙二胺二鹽酸鹽、鹽酸胍、鹽酸吡噴醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡曱胺、甲千索氯銨、溴化十四烷基三曱基銨(myrtrimoniumbromide)、氯化油基三甲基銨(oleyltrimoniumchloride)、polyquaternium-l、鹽酸普魯卡因、椰油基甜菜堿、硬脂基烷基二甲基銨膨潤(rùn)土、硬脂基烷基二甲基銨鋰蒙脫石、硬脂基三(羥基乙基)丙二胺二氫氟酸鹽、氯化牛油基三甲基銨和溴化十六烷基三甲基銨。在一些實(shí)施方案中，表面穩(wěn)定劑可以為copovidone(例如，PlasdoneS630,這是一種乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的無(wú)規(guī)共聚物)和/或多庫(kù)酯鈉。表面穩(wěn)定劑可以購(gòu)得，并且/或者可通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。這些表面穩(wěn)定劑大部分為已知的藥用賦形劑，并且詳細(xì)描述于明確通過(guò)引用結(jié)合到本文的HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物U武開(kāi)j劑手冊(cè))，由AmericanPharmaceuticalAssociation禾口ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain(ThePharmaceuticalPress，2000)共同出版。3.其他藥用賦形劑本發(fā)明的藥物組合物也可包含一種或多種粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、甜味劑、增香劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、泡騰劑及其他賦形劑。這些賦形劑在本領(lǐng)域已知。填充劑的實(shí)例包括乳糖一水合物、無(wú)水乳糖和各種淀粉；粘合劑的實(shí)例包括各種纖維素和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素(如AvicelPH101和AvicelPH102)、微晶纖維素和硅化微晶纖維素《ProSolvSMCCTM)。適合的潤(rùn)滑劑，包括對(duì)要被壓縮的粉末的流動(dòng)性起作用的藥劑，可包括膠態(tài)二氧化硅(如Aerosil200)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硅膠。甜味劑的實(shí)例可包括任何天然或人工的甜味劑，如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)拉酸鹽、阿司帕坦和acsulfame。增香劑的實(shí)例為Magnasweet(MAFCO的商標(biāo))、泡泡糖香精和果香香精等。防腐劑的實(shí)例包括山梨酸鉀、羥苯甲酯、羥苯丙酯、苯曱酸及其鹽、對(duì)羥基苯甲酸的其他酯(如羥苯丁酯)、醇(如乙醇或芐醇)、酚化合物(如苯酚)或季化合物(如氯化烷基千基二甲基銨)。適用的稀釋劑包括藥學(xué)上可接受的惰性填料，如微晶纖維素、乳糖、磷酸氬鈣、糖類和/或任何前述的混合物。稀釋劑的實(shí)例包括微晶纖維素(如AvicelPH101和AvicelPHI02)、乳糖(如乳糖一水合物、無(wú)水乳糖和Pharmatose②DCL21)、磷酸氫鈣(如Emcompress)、甘露醇、淀粉、山梨糖醇、蔗糖和葡萄糖。，適合的崩解劑包括輕度交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉蜀黍淀粉和改良淀粉、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、cross-povidone、羥乙酸淀4分鈉及其混合物。泡騰劑的實(shí)例包括泡騰對(duì)，如有機(jī)酸和碳酸鹽或石炭酸氫鹽。適合的有機(jī)酸包括例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和藻酸及酐和酸鹽。適用的碳酸鹽和碳酸氫鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸鈉碳酸鹽、L-賴氨酸碳酸鹽及精氨酸碳酸鹽?；蛘?，可只存在泡騰對(duì)的碳酸氫鈉成分。4.納米顆粒激酶抑制劑粒徑42由光散射法、顯微鏡法或其他適合方法測(cè)量，本發(fā)明的組合物包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的顆粒，所述顆粒的有效平均粒徑小于約2000nm(即2微米)，小于約1900nm，小于約1800nm,小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm,小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm,小于約1000nm，小于約990nm，小于約980nm,小于約970nm，小于約960nm，小于約950nm，小于約940nm，小于約930nm,小于約920跳小于約910nm，小于約900畫(huà)，小于約890nm,小于約880nm，小于約870nm,小于約860nm，小于約850nm，小于約840nm，小于約830nm，小于約820nm,小于約810nm,小于約800nm,小于約790跳小于約780nm,小于約770nm，小于約760nm，小于約750nm，小于約740nm，小于約730nm，小于約720nm，小于約710nm，小于約700nm，小于約690nm,小于約680nm,小于約670nm，小于約660腦,小于約650跳小于約6楊m，小于約630nm，小于約620nm,小于約610nm，小于約600nm,小于約590nm，小于約580nm,小于約570nm，小于約560nm,小于約550nm，小于約540nm,小于約530跳小于約520nm,小于約510nm，小于約500nm，小于約490nm,小于約480nm，小于約470nm，小于約460nm，小于約450nm,小于約440nm，小于約430nm，小于約420nm，小于約410nm，小于約400nm，小于約390nm,小于約380nm,小于約370nm,小于約360nm，小于約350nm，小于約340nm，小于約330nm，小于約320nm,小于約310nm，小于約300nm,小于約290nm,小于約280nm，小于約270nm，小于約260nm,小于約250nm,小于約240nra，小于約230nm,小于約220nm,小于約210nm，小于約200nm，小于約190nm，小于約180nm，小于約170跳小于約160nm，小于約150nm,小于約140nm，小于約130nm，小于約120nm，小于約110nm，小于約100nm，小于約75nm或小于約50nm。"小于約2000nm的有效平均粒徑"是指在通過(guò)上述4支術(shù)測(cè)2007量時(shí)，至少50。/。的激酶抑制劑(如LS104)顆粒具有小于有效平均(即小于約2000nm、1900nm、1800nm等)的粒徑(通過(guò)重量或其他適合測(cè)量技術(shù)，如體積、數(shù)量等)。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少約99%的激酶抑制劑(如LS104)顆粒具有小于有效平均(即小于約2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等)的粒徑。在本發(fā)明中，納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)組合物的D50的值為50%重量激酶抑制劑顆粒低于的粒徑。同樣，D90為90%重量激酶抑制劑顆粒低于的粒徑。5,激酶抑制劑受體拮抗劑和表面穩(wěn)定劑的濃度激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)和一種或多種表面穩(wěn)定劑的相對(duì)量可以變化。單獨(dú)組分的最佳量可取決于例如所選擇的具體激酶抑制劑、親水性親油性平衡(HLB)、熔點(diǎn)和穩(wěn)定劑水溶液的表面張力等。激酶抑制劑(如LS104)的濃度可以為激酶抑制劑和至少一種表面穩(wěn)定劑(不包括其他賦形劑)的總組合干燥重量的約99.5%重量至約0.001%重量，約95%重量至約0.1%重量或約90%重量至約0.5%重量。至少一種表面穩(wěn)定劑的濃度可以為激酶抑制劑和至少一種表面穩(wěn)定劑(不包括其他賦形劑)的總組合干燥重量的約0.5%重量至約99.999%重量，約5.0%重量至約99.9%重量或約10%重量至約99.5%重量。6.示例的納米顆粒LS104片劑制劑以下給出幾種示例的LS104片劑制劑。這些實(shí)例未在任何方面限制權(quán)利要求，而是提供可在本發(fā)明的方法中使用的LS104的示例片劑制劑。這些示例片劑也可包含包衣料。44<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>7.示例的可注射納米顆粒LS104制劑本發(fā)明提供包含至少一種納米顆粒小分子激酶抑制劑(如LS104)的可注射組合物，所述組合物可以低注射體積包含高藥物濃度，并且在給藥時(shí)藥物快速溶出。另外，本發(fā)明的可注射納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)制劑可排除需要使用諸如聚氧乙烯60氫化蓖麻油(HCO-60)的增溶劑。示例的可注射組合物包含(。/。w/w):合成的小分子激酶抑制劑(如LS104):5-50%Povidone聚合物0.1-50%防腐劑0.05-0.25%pH調(diào)節(jié)劑pH約6至約7注射用水q.s.示例的防腐劑包括羥苯甲酯(約0.18%，％w/w)、羥苯丙酯(約0.02%，％w/w)、苯酚(約0.5%，。/ow/w)和爺醇(最多2%v/v)。示例的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉，示例的液體載體為注射用滅菌水。其他有用的防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑和液體載體在本領(lǐng)域熟知。C.制備納米顆粒激酶抑制劑組合物的方法可用例如研磨或磨細(xì)(包括但不限于濕磨)、均化、沉淀、冷凍、模板乳化(templateemulsion)技術(shù)、超臨界流體技術(shù)、納米電噴霧技術(shù)或其組合制備包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的組合物。制備納米顆粒組合物的示例方法描述于'684專利。制備納米顆粒組合物的方法也描述于美國(guó)專利5,518,187("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨藥物物質(zhì)的方法))、美國(guó)專利5,718，388("Conti加ousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨藥物物質(zhì)的連續(xù)方法))、美國(guó)專利5，862,999("MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"(研磨藥物物質(zhì)的方法))、美國(guó)專利5,665,33l("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers"(納米顆粒藥劑與晶體生長(zhǎng)改性劑的共微沉淀))、美國(guó)專利5,662,883("Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers，，(納米顆粒藥劑與晶體生長(zhǎng)改性劑的共微沉淀))、美國(guó)專利5,560,932("MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents，，(納米顆粒藥劑的微沉淀))、美國(guó)專利5,543,133("ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles"(制備包含納米顆粒的X-射線造影劑組合物的方法))、美國(guó)專利5,534,270("MethodofPreparingStableDrug47Naii叩articles"(制備穩(wěn)定藥物納米顆粒的方法))、美國(guó)專利5,510,118C'ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"(制備包含納米顆粒的治療組合物的方法))和美國(guó)專利5,470,583("MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"(制備減少聚集的包含帶電荷磷脂的納米顆粒組合物的方法))，所有這些專利明確通過(guò)引用結(jié)合到本文中。得到的納米顆粒激酶抑制劑組合物或分散體可以固體或液體劑型制劑形式使用，如可注射劑型、液體分散體、凝膠、氣霧劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、控釋制劑、速融制劑、凍干制劑、片劑、膠嚢劑、緩釋制劑、延時(shí)釋放制劑、脈沖釋放制劑、混合即時(shí)釋放及控釋制劑等。1.研磨得到納米顆粒激酶抑制劑^t體研磨激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)得到納米顆粒激酶抑制劑分散體包括使激酶抑制劑顆粒在其中激酶抑制劑不良溶解的液體分散介質(zhì)中分散，隨后在研磨介質(zhì)存在下運(yùn)用機(jī)械裝置，以使激酶抑制劑的粒徑減d、到所需的有效平均粒徑。分散介質(zhì)可以為例如水、紅花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或二醇。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選的分散介質(zhì)為水。可在至少一種表面穩(wěn)定劑存在下減小激酶抑制劑顆粒的粒徑。或者，可在磨細(xì)后使激酶抑制劑顆粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。在粒徑減小過(guò)程中可將其他化合物(如稀釋劑)加入到激酶抑制劑/表面穩(wěn)定劑組合物?？蛇B續(xù)或以分批方式制備分散體。研磨介質(zhì)可包括顆粒，顆粒優(yōu)選基本為球形，例如基本由聚合物樹(shù)脂或共聚物樹(shù)脂組成的珠粒?；蛘撸心ソ橘|(zhì)可包括具有在上面粘附的聚合物樹(shù)脂或共聚物樹(shù)脂涂層的芯。通常，適用的聚合物或共聚物樹(shù)脂為化學(xué)和物理惰性，實(shí)質(zhì)不含金屬、溶劑和單體，并且具有足夠的硬度和脆碎度，使它們能夠避免在研磨期間碎裂或粉碎。適用的聚合物或共聚物樹(shù)脂包括交聯(lián)的聚苯乙烯，如與二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚-炭酸酯；聚縮醛，如DelrinTM(E.I.duPontdeNemoursandCo.);氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)，例如Teflon(E.I.duPontdeNemoursandCo.)及其他含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纖維素醚和酯，如乙酸纖維素；聚羥基曱基丙烯酸酯；聚丙烯酸羥基乙酯；及含硅氧烷的聚合物，如聚硅氧烷等。聚合物可生物降解。示例的可生物降解聚合物或共聚物包括聚(交酯)、交酯和乙交酯的聚(乙交酯)共聚物、聚酑、聚(甲基丙烯酸羥基乙酯)、聚(碳酰亞胺)、聚(N-酰基羥基脯氨酸)酯、聚(N-棕櫚?；u基脯氨酸)酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己內(nèi)酯)和聚(膦腈)。對(duì)于可生物降解的聚合物或共聚物，來(lái)自介質(zhì)自身的污染可有利地在體內(nèi)代謝成能夠從身體排除的生物學(xué)上可接受的產(chǎn)物。研磨介質(zhì)的粒徑優(yōu)選為約0.01至約3mm。對(duì)于精細(xì)研磨，研磨介質(zhì)的粒徑優(yōu)選為約0.02至約2mm,更優(yōu)選約0.03至約lmm。聚合物或共聚物樹(shù)脂可具有約0.8至約3.0g/cii^的密度。在一種優(yōu)選的研磨方法中連續(xù)制備顆粒。這種方法包括將本發(fā)明的組合物連續(xù)S)入研磨室，在室中使本發(fā)明的組合物與研磨介質(zhì)接觸同時(shí)減小本發(fā)明的組合物的粒徑，并從研磨室連續(xù)移除本發(fā)明納米顆粒的納米顆粒組合物。在第二過(guò)程中，使用普通的分離技術(shù)，例如通過(guò)簡(jiǎn)單過(guò)濾、通過(guò)篩網(wǎng)過(guò)濾器或篩網(wǎng)過(guò)篩等，使研磨介質(zhì)從已研磨的本發(fā)明納米顆粒的納米顆粒組合物分離。還可以使用離心等其他分離技術(shù)。2.沉淀得到納米顆粒激酶抑制劑組合物形成包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的所需組合物的另一種方法是通過(guò)微沉淀。這是不含任何微量毒性溶劑或增溶的重金屬雜質(zhì)的在一種或多種表面穩(wěn)定劑和一種或多種膠體穩(wěn)定性增強(qiáng)表面活性劑存在下制備不良溶解活性劑的穩(wěn)定分散體的方法。這種方法包括，例如(l)在適合溶劑中溶解激酶抑制劑；(2)將來(lái)自步驟(l)的制劑加入到包含至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液；和(3)用適合的非溶劑沉淀來(lái)自步驟(2)的制劑。在此方法后，可通過(guò)滲析或滲濾除去任何形成的鹽(如果存在)，并通過(guò)普通方法濃縮分散體。3.均化得到納米顆粒激酶抑制劑組合物制備活性劑納米顆粒組合物的示例均化方法描述于美國(guó)專利5,510,118("ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"(制備包含納米顆粒的治療組合物的方法))。這種方法包括使LS104(或其鹽或衍生物)的顆粒在液體分散介質(zhì)中分散，隨后使分散體均化，以使激酶抑制劑的粒徑減小到所需的有效平均粒徑?？稍谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在下減小顆粒的粒徑?；蛘?，可在磨細(xì)之前或之后使激酶抑制劑顆粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。在粒徑減小過(guò)程之前、期間或之后可將其他化合物(如稀釋劑)加入到激酶抑制劑/表面穩(wěn)定劑組合物。可連續(xù)或以分批方式制備分散體。4.低溫方法得到納米顆粒激酶抑制劑組合物形成所需的納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)組合物的另一種方法是通過(guò)噴霧冷凍成液體(SFL)。此技術(shù)包括將激酶抑制劑與穩(wěn)定劑的有機(jī)或有機(jī)含水溶液注入低溫液體(如液氮)。LS104溶液的微滴在足以使結(jié)晶作用和顆粒生長(zhǎng)最小化的速率冷凍，從而配制納米結(jié)構(gòu)的LS104顆粒。根椐溶劑系統(tǒng)和處理?xiàng)l件的選擇，納米顆粒激酶抑制劑顆粒可具有不同的顆粒形態(tài)。在分離步驟中，在避免激酶抑制劑顆粒附聚或成熟的條件下除去氮和溶劑。作為SFL的補(bǔ)充技術(shù)，也可用超快冷凍(URF)產(chǎn)生具有極大增加表面積的相當(dāng)納米結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑顆粒。URF包括將激酶抑制劑與穩(wěn)定劑的有機(jī)或有機(jī)含水溶液施加到低溫基材上。5.乳化方法得到納米顆粒激酶抑制劑組合物形成所需的納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)組合物的另一種方法是通過(guò)模板乳化。模板乳化產(chǎn)生具有受控粒徑分布和快速溶出50性能的納米結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑或衍生物顆粒。所述方法包括制備水包油乳液，然后用包含激酶抑制劑和穩(wěn)定劑的非水溶液溶脹。激酶抑制劑的粒徑分布為用激酶抑制劑填充之前乳液微滴大小的直接結(jié)果，這是可在此方法中控制和優(yōu)化的特性。另外，通過(guò)選擇使用溶劑和穩(wěn)定劑，可在沒(méi)有或抑制奧斯特瓦爾德熟化下達(dá)到乳液穩(wěn)定性。隨后除去溶劑和水，并回收穩(wěn)定化的納米結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑顆粒。通過(guò)適當(dāng)控制處理?xiàng)l件，可得到不同的激酶抑制劑顆粒形態(tài)。6.制備納米顆粒的超臨界流體方法也可在利用超臨界流體的方法中制備納米顆粒組合物。在此方法中，將激酶抑制劑(如LS104)溶于也可包含至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液或媒介物。然后可將溶液和超臨界流體一起引入形成顆粒的容器。如果表面穩(wěn)定劑未預(yù)先加入到媒介物，可將它加入到形成顆粒的容器?？刂茰囟群蛪毫?，使得通過(guò)超臨界流體的作用實(shí)質(zhì)同時(shí)進(jìn)行媒介物的分散和提取。所述用作超臨界流體的化學(xué)物質(zhì)包括二氧化碳、一氧化二氮、六氟化硫、氙、乙烯、三氟氯甲烷、乙烷和三氟甲坑。制備納米顆粒的已知超臨界方法的實(shí)例包括1997年4月24曰公布的Pace等人的國(guó)際專利申請(qǐng)W097/144407，申請(qǐng)涉及具有100nm至300nm平均粒徑的水不溶性生物活性化合物的顆粒，通過(guò)將化合物溶于溶液，然后在適合的表面穩(wěn)定劑存在下將溶液噴入加壓氣體、液體或超臨界流體，可制備所述顆粒。在電噴霧離子化中，將液體推進(jìn)通過(guò)很小的充電的通常為金屬的毛細(xì)管。該液體包含溶于大量溶劑的所需物質(zhì)，例如激酶抑制劑(或"分析物")，溶劑通常比分析物容易揮發(fā)得多。也經(jīng)常向此溶液加入揮發(fā)性酸、堿或緩沖劑。分析物作為離子以質(zhì)子化形式或作為陰離子存在于溶液中。正象電荷排斥一樣，液體推進(jìn)自身離開(kāi)毛細(xì)管，并形成霧或約10pm小微滴的氣溶膠。噴出的氣溶膠微滴至少部分由包括形成泰勒(Taylor)錐和從這個(gè)錐的尖端噴射的方法產(chǎn)生。有時(shí)用中性栽氣(如氮?dú)?幫助液體霧化，并且?guī)椭∥⒌沃械闹行匀軇┱舭l(fā)。隨著小微滴蒸發(fā)，在空氣中懸浮，迫使帶有電荷的分析物分子一起接近。隨著帶有相似電荷的分子一起接近，微滴變得不穩(wěn)定，并且微滴再一次破裂。將此稱為庫(kù)侖分裂，因?yàn)樗球?qū)動(dòng)帶電分析物分子之間的排斥庫(kù)侖力。此過(guò)程自身重復(fù)到分析物不含溶劑并且為孤離子。在納米技術(shù)中，可用電噴霧方法在表面上沉積單一顆粒(例如激酶抑制劑的顆粒)。這通過(guò)將膠體噴霧并確保每個(gè)微滴平均有不多于一個(gè)顆粒來(lái)完成。周圍溶劑的隨后干燥得到所需類型的單一顆粒的氣溶膠流。在此，方法的離子化特性對(duì)應(yīng)用不關(guān)鍵，但可用于顆粒的靜電沉淀。D.使用本發(fā)明的納米顆粒激酶抑制劑組合物的方法本發(fā)明提供增加受試者中激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的生物利用率(例如，增加血漿水平)的方法。此方法包括給受試者口服有效量的包含納米顆粒激酶抑制劑的組合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物動(dòng)力學(xué)方法，納米顆粒激酶抑制劑(如LS104)組合物預(yù)計(jì)顯示大于普通劑型約50%、約40%、約30%、約20%或約10%的生物利用率。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物動(dòng)力學(xué)方法對(duì)禁食受試者進(jìn)行檢驗(yàn)，提出的組合物在組合物初始給藥后產(chǎn)生小于約6小時(shí)、小于約5小時(shí)、小于約4小時(shí)、小于約3小時(shí)、小于約2小時(shí)、小于約1小時(shí)或小于約30分鐘的最高血漿濃度分布。本發(fā)明的組合物可用于治療細(xì)胞增生性疾病(如癌癥,例如白血病，如CML和ALL)和骨髓增生性疾病(如PV、ET和IMF)。包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的本發(fā)明的組合物可以任何普通方式給予受試者，包括但不限于口、直腸、眼、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、肺、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(例如，粉劑、軟膏或滴劑)或作為口腔或鼻腔噴霧劑。在一些實(shí)施方案中優(yōu)選胃腸外給藥。本文所用術(shù)語(yǔ)"受試者"指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，包括人或非人類。術(shù)語(yǔ)患者和受試者可互換使用。適用于胃腸外注射的組合物可包括生理學(xué)上可接受的無(wú)菌含水或非水溶液、分散體、混懸劑或乳劑以及用于重組成無(wú)菌可注射溶液或分散體的無(wú)菌粉末。適合的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適合的混合物、植物油(如橄欖油)及可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)。例如通過(guò)使用涂料(如卵磷脂)、保持所需的粒徑(在分散體的情況下)及使用表面活性劑，可保持適合的流動(dòng)性。包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的組合物也可包含輔劑，如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。通過(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、酚、山梨酸等，可保證抑制微生物生長(zhǎng)。包含等滲劑也可能合乎需要，如糖、氯化鈉等。通過(guò)使用延遲吸收的藥劑，也可延長(zhǎng)可注射藥物劑型的吸收，如單硬脂酸鋁和明膠。用于口服給藥的固體劑型包括但不限于膠嚢劑、片劑、丸53劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性劑與至少一種以下藥劑混合(a)—種或多種惰性賦形劑(或載體)，如檸檬酸鈉或磷酸二4丐；(b)填料或填充劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(c)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠；(d)保濕劑，如甘油；(e)崩解劑，如瓊脂、碳酸輛、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液阻滯劑，如石蠟；(g)吸收加速劑，如季銨化合物；(h)濕潤(rùn)劑，如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(i)吸附劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土；及(j)潤(rùn)滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。對(duì)于膠嚢劑、片劑和丸劑，劑型也可包含緩沖劑。用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、混懸劑、糖漿和酏劑。除了激酶抑制劑(如LS104)外,液體劑型也可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑(如水或其他溶劑)、增溶劑和乳化劑。示例的乳化劑為乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨糖醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含諸如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、香味劑和芳香劑一類的輔劑。本文與例如激酶抑制劑相關(guān)使用的"治療有效量"(如LS104劑量)應(yīng)指在需要此治療的有效個(gè)數(shù)受試者中給予LS104的提供明確藥理學(xué)反應(yīng)的劑量。要強(qiáng)調(diào)的是，在具體情況給予具體受試者的"治療有效量"并不總是有效治療本文所述的疾病，即使本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)為此劑量為"治療有效量"。應(yīng)進(jìn)一步了解，在具體情況下，LS104劑量作為口服劑量測(cè)定，或者與血液中藥物量相關(guān)測(cè)定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，激酶抑制劑(如LS104)的有效量可經(jīng)驗(yàn)確定，并且可以純物質(zhì)形式使用，或者在此形式存在時(shí)，以藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥形式使用。本發(fā)明的納米顆粒組合物中激酶抑制劑(如LS104)的實(shí)際劑量水平可以變化，以得到對(duì)于具體組合物和給藥方法有效獲得所需治療反應(yīng)的一定量激酶抑制劑(如LS104)。因此，所選擇的劑量水平取決于所需的治療效果、給藥途徑、給予的激酶抑制劑(如LS104)的效能、所需的治療時(shí)間和其他因素。劑量單位組合物可包含可用于組成每日劑量的這些量的約數(shù)。然而，應(yīng)了解，對(duì)于任何具體患者的具體劑量取決于多種因素要取得的細(xì)胞或生理反應(yīng)的類型和程度；所用的具體藥劑或組合物的活性；所用的具體藥劑或組合物；患者的年齡、體重，一般健康狀況、性別和飲食；藥劑的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率；治療的持續(xù)時(shí)間；與具體藥劑組合或同時(shí)使用的藥物；以及在醫(yī)療領(lǐng)域熟知的類似因素。E.實(shí)施例現(xiàn)在提供以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。然而應(yīng)了解，本發(fā)明不限于在這些實(shí)施例中描述的具體條件或細(xì)節(jié)。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，任何和所有對(duì)公開(kāi)可得到的文獻(xiàn)(包括美國(guó)專利)的參考均明確通過(guò)引用結(jié)合到本文中。實(shí)施例1本實(shí)施例的目的是制備適用于靜脈內(nèi)給藥的LS104的納米顆粒制劑。如下所述，示例的成功納米顆粒分散體制劑("NCD")包含10%LS104、2.5%PovidoneK-12PF和0.1%去氧膽酸鈉。用低能量滾筒研磨機(jī)(Stoneware)方法進(jìn)行初始配制過(guò)篩。所用研磨介質(zhì)為0.8mm釔處理的氧化鋯(Tosoh)。所有制劑均在170rpm研磨。研磨時(shí)間示于以下表l中。用Leica光學(xué)顯微鏡進(jìn)行光學(xué)顯微檢查，利用100x物鏡。用去離子(DI)水作為稀釋劑并且聲處理30秒，利用HoribaLA910檢測(cè)所有的粒徑。將四種不同的制劑過(guò)篩，四種制劑標(biāo)識(shí)于以下表1中。第338(PluronicF108)作為穩(wěn)定劑。在過(guò)程結(jié)束觀察到大結(jié)晶。這可能是晶體生長(zhǎng)的結(jié)果(奧斯特瓦爾德熟化)，表明這種穩(wěn)定劑在一定研磨參數(shù)(即所用的具體藥物濃度和表面穩(wěn)定劑濃度)下可能不是最佳。第二種制劑包含Polysorbate80(Tween80)。在過(guò)程結(jié)束觀察到包含小的充分分散的顆粒的分散體。第三種制劑包含羥基丙基纖維素(HPC-SL)。這種制劑也包含小的充分分散的顆粒。第四種制劑包含PovidoneK-12(PlasdoneK-12,低分子量級(jí)聚乙烯吡咯烷酮)和去氧膽酸鈉的混合物。在過(guò)程結(jié)束這種制劑也包含小的充分分散的顆粒。結(jié)果總結(jié)于以下表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>用Y輻射完成末端消毒。將最終產(chǎn)物包入小瓶中，同樣進(jìn)行末端照射?？蓪?duì)數(shù)批進(jìn)行穩(wěn)定性研究(例如，在不同溫度和濕度條件3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月)。實(shí)施例2進(jìn)一步評(píng)價(jià)第二種和第四種制劑。利用略小粒徑的PVPK-12和NaDOC的前面經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為第四種制劑略顯較為有利。因此，選擇PVPK12/去氧膽酸鈉組合作為L(zhǎng)S104的一個(gè)所需的穩(wěn)定劑組合。利用高能量介質(zhì)研磨進(jìn)行初始滾筒研磨過(guò)篩后的所有處理，其中用高交聯(lián)聚苯乙烯珠粒作為研磨介質(zhì)。經(jīng)證明，由于高剪切環(huán)境有時(shí)可能誘導(dǎo)聚集，可用此方法制備先導(dǎo)(lead)制劑。包含相同穩(wěn)定劑組分的制劑適用于高能方法。制劑包含5%LS104/1.25%PVPK-12/0.05%NaDOC,并且在高能量磨機(jī)中成功評(píng)價(jià)。利用標(biāo)準(zhǔn)R&D方法在HoribaLA910粒徑分析儀上測(cè)量產(chǎn)物粒徑，其中在80。A透射并用m=1.2-0.h的相對(duì)復(fù)折射率靶定樣品濃度。結(jié)果顯示于以下表2中。表2.先導(dǎo)制劑的高能量研磨<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>這表明包含5%LS104/1.25%PVPK-12/0.05。/。去氧膽酸鈉的制劑適合高能量處理。對(duì)于處理效率，活性藥物成分(API)的濃度在后面的試驗(yàn)中增加，在此情況下API/穩(wěn)定劑比率保持相同。以下表3詳細(xì)說(shuō)明另外的示例納米顆粒LS104制劑。使用NanoMill-Ol(NanoMillSystems,KingofPrussia,PA;參見(jiàn)，例如美國(guó)專利6,431,478)與500微米PolyMill⑧研磨介質(zhì)(DowChemical)制備所有這些制劑。再次用Leica光學(xué)顯微鏡進(jìn)行光學(xué)顯微檢查，利用100X油物鏡。用蒸餾的去離子水作為稀釋劑并且聲處理30秒，利用HoribaLA910檢測(cè)所有的粒徑。表3，第l列顯示制劑，第2列顯示平均粒徑和D90粒徑(PS)，第3列包括顯微鏡觀察結(jié)果，第4列顯示研磨時(shí)間，第5列顯示研磨容量；第6列顯示研磨填充量，第7列顯示研磨速度，第8列包含關(guān)于制劑的注釋。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，可在不脫離本發(fā)明的精神或范圍下對(duì)本發(fā)明的方法和組合物作出各種修改和變化。因此，本發(fā)明旨在覆蓋本發(fā)明的這些修改和變化，其條件為這些修改和變化在附加權(quán)利要求書(shū)及其等同的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的納米顆粒激酶抑制劑組合物，所述組合物包含(a)具有小于約2000nm的有效平均粒徑的LS104或其鹽或衍生物的顆粒；和(b)至少一種表面穩(wěn)定劑。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述LS104為結(jié)晶相、非晶相、半結(jié)晶相、半非晶相或其混合物的形式。3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述LS104或其鹽或衍生物的顆粒的有效平均粒徑選自小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nrn、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約IOOO證、小于約990nm、小于約980nm、小于約970nm、小于約960nm、小于約950nm、小于約940nm、小于約930nm、小于約920nm、小于約910nm、小于約900nm、小于約890nm、小于約880nm、小于約870nm、小于約860nm、小于約850nm、小于約840nm、小于約830nm、小于約820nm、小于約810nm、小于約800nm、小于約790nm、小于約780nm、小于約770nm、小于約760,小于約750nm、小于約7德m、小于約730nm、小于約720nm、小于約710nm、小于約700nm、小于約690nm、小于約680nm、小于約670nm、小于約660nm、小于約650nm、小于約640nm、小于約630nm、小于約620nm、小于約610nm、小于約600nm、小于約590nm、小于約580nm、小于約570nm、小于約560nm、小于約550nm、小于約540nm、小于約530nm、小于約520nm、小于約510nm、小于約500nm、小于約490nm、小于約480nm、小于約470nm、小于約460nm、小于約450nm、小于約440nm、小于約430nm、小于約420nm、小于約410nm、小于約400nm、小于約390nm、小于約380nm、小于約370nm、小于約360nm、小于約350nm、小于約340nm、小于約330nm、小于約320nm、小于約310nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約2衡m、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100nm、小于約75nm和小于約50nm。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的組合物，其中所述納米顆粒LS104組合物具有與普通LSI04組合物比較提高的生物利用率。5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的組合物，其中將組合物配制(a)用于選自口服、肺、靜脈內(nèi)、直腸、目艮、結(jié)腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部、口腔、鼻和外用給藥的給藥；(b)成為選自液體分散體、凝膠、氣霧劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、片劑、小藥嚢和膠嚢劑的劑型；(c)成為選自凍干制劑、速融制劑、控釋制劑、緩釋制劑、延時(shí)釋放制劑、脈沖釋放制劑和混合即時(shí)釋放及控釋制劑的劑型；或(d)(a)、(b)和(c)的任何組合。6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或其組合。7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的組合物，其中(a)LS104的量選自LS104和至少一種表面穩(wěn)定劑的不包括其他賦形劑的總組合干燥重量的約99.5%重量至約0.001%重量、約95%重量至約0.1%重量和約90%重量至約0.5%重量；(b)至少一種表面穩(wěn)定劑以選自LS104和至少一種表面穩(wěn)定劑的不包括其他賦形劑的總組合干燥重量的0.01%重量至約99.5%重量、約0.1%重量至約95%重量、約0.5%重量至約90%重量、約5.0%重量至約99.9%重量和約10%重量至約99.5%重量的量存在；或(c)(a)和(b)的組合。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物包含至少一種第一表面穩(wěn)定劑和至少一種第二表面穩(wěn)定劑。9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的組合物，其中所迷至少一種表面穩(wěn)定劑選自非離子表面穩(wěn)定劑、離子表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽(yáng)離子表面穩(wěn)定劑和兩性離子表面穩(wěn)定劑。10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的組合物，其中所述至少一種表面穩(wěn)定劑選自氯化鯨蠟基吡啶輸、明膠、酪蛋白、磷脂、右旋糖苷、甘油、阿拉伯樹(shù)膠、膽甾醇、黃芪膠、硬脂酸、氯化烷基千基二甲基銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、溴化十二烷基三甲基銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧曱基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、硅酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、具有氧化乙烯和甲醛的4-(l,l,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物、泊洛沙姆、poloxamines、帶電荷的磷脂、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、琥珀酸磺酸鈉的二烷基酯、十二烷基硫酸鈉、烷基芳基聚醚磺酸鹽、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、C18H37CH2C(0)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2、對(duì)-異壬基苯氧基聚(縮水甘油)、癸?；?N-曱基葡糖胺、正癸基P-D-吡喃葡糖苷、正癸基(3-D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基卩-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基(3-D-麥芽糖苷、庚?；?N-曱基葡糖胺、正庚基-P-D-吡喃葡糖苷、正庚基(3-D-硫代葡糖苷、正己基(3-D-吡喃葡糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖胺、正壬?；?3-D-吡喃葡糖苷、辛?；?N-甲基葡糖胺、正辛基-P-D-吡喃葡糖苷、辛基p-D-硫代吡喃葡糖苷、溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽甾醇、PEG-膽甾醇衍生物、溶菌酶、PEG-維生素A、PEG-維生素E、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的無(wú)規(guī)共聚物、陽(yáng)離子聚合物、陽(yáng)離子生物聚合物、陽(yáng)離子多糖、陽(yáng)離子纖維素、陽(yáng)離子藻酸鹽、陽(yáng)離子非聚合物化合物、陽(yáng)離子磷脂、陽(yáng)離子脂類、聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲銨、硫徵化合物、聚乙烯基吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二甲基M乙酯硫酸二甲酯、溴化十六烷基三曱基銨、磷镥化合物、季銨化合物、溴化千基-二(2-氯乙基)乙基銨、氯化椰油三曱基銨、溴化椰油三甲基銨、氯化椰油甲基二羥基乙基銨、溴化椰油曱基二羥基乙基銨、氯化癸基三乙基銨、氯化癸基二甲基羥基乙基銨、溴化癸基二甲基羥基乙基銨、氯化Cu."二甲基羥基乙基銨、溴化(:12.15二甲基羥基乙基銨、氯化椰油二甲基羥基乙基銨、溴化椰油二甲基羥基乙基銨、甲基硫酸肉豆蔻基三甲基銨、氯化月桂基二甲基千基銨、溴化月桂基二曱基芐基銨、氯化月桂基二甲基(乙烯氧基)4銨、溴化月桂基二曱基(乙烯氧基)4銨、氯化N-烷基(dw8)二曱基芐基銨、氯化N-烷基(C^8)二甲基芐基銨、一水合氯化N-十四烷基二曱基千基銨、氯化二甲基二癸基銨、氯化N-烷基和(C!W4)二甲基1-萘基甲基銨、囟化三曱基銨、烷基三曱基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、氯化月桂基三甲基銨、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、氯化二烷基苯二烷基銨、氯化N-二癸基二甲基銨、一水合氯化N-十四烷基二甲基芐基銨、氯化N-烷基(C^4)二甲基1-萘基曱基銨、氯化十二烷基二甲基芐基銨、氯化二烷基苯烷基銨、氯化月桂基三甲基銨、氯化烷基千基甲基銨、溴化烷基千基二甲基銨、溴化C!2三甲基銨、溴化(315三曱基銨、溴化Cn三甲基銨、氯化十二烷基千基三乙基銨、聚氯化二烯丙基二曱基銨(DADMAC)、氯化二甲基銨、卣化烷基二甲基銨、氯化三鯨蠟基甲基銨、溴化癸基三甲基銨、溴化十二烷基三乙基銨、溴化十四烷基三甲基銨、氯化甲基三辛基銨、POLYQUAT10、溴化四丁基銨、溴化千基三曱基銨、膽堿酯、氯化烷基千基二甲基銨、氯化烷基硬脂基二甲基銨化合物、溴化鯨蠟基吡啶鏡、氯化鯨蠟基吡啶徵、季化聚氧乙基烷基胺的囟化物鹽、MIRAPOL、ALKAQUATTM、烷基吡啶翁1鹽、胺、胺鹽、胺氧化物、酰亞胺唑鏡鹽、質(zhì)子化季丙烯酰胺、甲基化季聚合物和陽(yáng)離子瓜耳膠。11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物另外包含一種或多種用于治療細(xì)胞增生性疾病或紊亂的活性劑。12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的組合物，其中(a)在對(duì)哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，LS104或其鹽或衍生物的顆粒再分散，使得顆粒具有選自下列的有效平均粒徑小于約2微米、小于約1900nm、小于約1800nm、小于約1700nm、小于約廳nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約11OOnm、小于約1OOOnm、小于約990nm、小于約980nm、小于約97Onm、小于約960nm、小于約950nm、小于約940nm、小于約930nm、小于約920nm、小于約910nm、小于約900nm、小于約890nm、小于約880nm、小于約870nm、小于約860nm、小于約850nm、小于約840nm、小于約830nm、小于約820nm、小于約810nm、小于約800nm、小于約790nm、小于約780nm、小于約770nm、小于約760nm、小于約750nm、小于約7衡m、小于約730nm、小于約720nm、小于約710nm、小于約700nm、小于約690nm、小于約680nm、小于約670nm、小于約660nm、小于約650nm、小于約640nm、小于約630nm、小于約620nm、小于約610nm、小于約600nm、小于約590nm、小于約580nm、小于約570nm、小于約560nm、小于約550nm、小于約540nm、小于約530nm、小于約520證、小于約510nm、小于約500nm、小于約490nm、小于約480nm、小于約470nm、小于約460nm、小于約450nm、小于約440nm、小于約430nm、小于約420nm、小于約410nm、小于約400nm、小于約390nm、小于約380nm、小于約370nm、小于約360nm、小于約350nm、小于約3衡m、小于約330nm、小于約320nm、小于約310nm、小于約300nm、小于約290nm、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100nm、小于約75nm和小于約50nm;(b)組合物在生物相關(guān)介質(zhì)中再分散，使得LS104顆粒具有選自下列的有效平均粒徑小于約2微米，小于約1900nm、小于約1800nm、小于約nOOnm、小于約1600nm、小于約1500nm、小于約1400nm、小于約1300nm、小于約1200nm、小于約1100nm、小于約1000nm、小于約990nm、小于約980nm、小于約970nm、小于約960nm、小于約950亂小于約940nm、小于約930nm、小于約920nm、小于約910nm、小于約卯Onm、小于約890nm、小于約880nm、小于約870nm、小于約860nm、小于約850nm、小于約840nm、小于約830nm、小于約820亂小于約810nm、小于約800nm、小于約790nm、小于約780nm、小于約770nm、小于約760nm、小于約750nm、小于約740nm、小于約730nm、小于約720nm、小于約710mn、小于約700nm、小于約690nm、小于約680nm、小于約670nm、小于約660nm、小于約650nm、小于約640nm、小于約630nm、小于約620nm、小于約610nm、小于約600nm、小于約5卯nm、小于約580nm、小于約570nm、小于約560nm、小于約550nm、小于約540證、小于約530nm、小于約520nm、小于約510nm、小于約500nm、小于約490nm、小于約480nm、小于約470nm、小于約460nm、小于約450nm、小于約440nm、小于約430nm、小于約420nm、小于約410nm、小于約400nm、小于約390nm、小于約380nm、小于約370nm、小于約360nm、小于約350nm、小于約340nm、小于約330nm、小于約320nm、小于約310nm、小于約300nm、小于約2衡m、小于約280nm、小于約270nm、小于約260nm、小于約250nm、小于約240nm、小于約230nm、小于約220nm、小于約210nm、小于約200nm、小于約190nm、小于約180nm、小于約170nm、小于約160nm、小于約150nm、小于約140nm、小于約130nm、小于約120nm、小于約110nm、小于約100nm、小于約75nm和小于約50nm;或者(c)(a)和(b)的組合。13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述生物相關(guān)介質(zhì)選自水、含水電解質(zhì)溶液、鹽的含水溶液、酸的含水溶液、堿的含水溶液及其組合。14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的組合物，其中(a)經(jīng)檢驗(yàn)在給藥后哺乳動(dòng)物受試者的血漿中納米顆粒LS104組合物的Tmax小于以相同劑量給藥的相同LS104的非納米顆粒組合物的Tmax，(b)經(jīng)檢驗(yàn)在給藥后哺乳動(dòng)物受試者的血漿中納米顆粒LS104組合物的Cmax大于以相同劑量給藥的相同LS104的非納米顆粒組合物的(c)經(jīng)檢驗(yàn)在給藥后哺乳動(dòng)物受試者的血漿中納米顆粒LS104組合物的AUC大于以相同劑量給藥的相同LS104的非納米顆粒組合物的AUC;或者(d)(a)、(b)和(c)的任何組合。15.權(quán)利要求14的組合物，其中(a)所述T咖x選自不大于以相同劑量給藥的相同LS104的非納米顆粒組合物顯示的Tmax的約90%、不大于約80%、不大于約70%、不大于約60%、不大于約50%、不大于約30%、不大于約25%、不大于約20%、不大于約15%、不大于約10%和不大于約5%;(b)所述Cn^選自大于以相同劑量給藥的相同LS104的非納米顆粒組合物顯示的Qnax至少約50%、至少約100%、至少約200%、至少約300%、至少約400%、至少約500%、至少約600%、至少約700%、至少約800%、至少約900%、至少約1000%、至少約1100%、至少約1200%、至少約1300%、至少約1400%、至少約1500%、至少約1600%、至少約1700%、至少約1800%或至少約1900%;(c)所述AUC選自大于以相同劑量給藥的相同LS104的非納米顆粒制劑顯示的AUC至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約100%、至少約125%、至少約150%、至少約175%、至少約200%、至少約225%、至少約250%、至少約275%、至少約300%、至少約350%、至少約400%、至少約450%、至少約500%、至少約550%、至少約600%、至少約750%、至少約700%、至少約750%、至少約800%、至少約850%、至少約900%、至少約950%、至少約1000%、至少約1050%、至少約1100%、至少約1150%或至少約1200%;或(d)(a)、(b)和(c)的任何組合。16.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物在進(jìn)食下給藥時(shí)不產(chǎn)生與禁食條件比較顯著不同的吸收水平。17.權(quán)利要求16的組合物，其中本發(fā)明的活性劑組合物在進(jìn)食狀態(tài)與禁食狀態(tài)給藥時(shí)的吸收差異選自小于約100%、小于約90%、小于約80%、小于約70%、小于約60%、小于約50%、小于約40%、小于約30%、小于約25%、小于約20%、小于約15%、小于約10%、小于約5%和小于約3%。18.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物在禁食狀態(tài)對(duì)人給藥生物等效于所述組合物在進(jìn)食狀態(tài)對(duì)受試者給藥。19.權(quán)利要求18的組合物，其中"生物等效性"通過(guò)下列確定(a)C謹(jǐn)和AUC兩者的90。/。置信區(qū)間在0.80和1.25之間；或者(b)AUC的90%置信區(qū)間在0.80和1.25之間，并且C謹(jǐn)?shù)?0%置信區(qū)間在0.70至1.43之間。20.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的組合物用于制備藥物的用途。21.權(quán)利要求20的用途，其中所述藥物用于治療白血病、骨髓增生性疾病及相關(guān)的疾病或紊亂。22.—種制備納米顆粒LS104或其鹽或衍生物組合物的方法，所述方法包括使LS104的顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑在足以提供具有小于約2000nm的有效平均粒徑的納米顆粒LS104組合物的時(shí)間和條件下接觸。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述接觸包括研磨、濕磨、均化、沉淀、冷凍、超臨界流體顆粒產(chǎn)生技術(shù)、乳液技術(shù)、納米電噴霧技術(shù)或其任何組合。全文摘要本發(fā)明涉及包含至少一種納米顆粒激酶抑制劑(如LS104或其鹽或衍生物)的組合物，所述組合物具有改善的溶出度，從而使藥物利用率開(kāi)始較快。納米顆粒激酶抑制劑顆粒(如LS104)具有小于約2000nm的有效平均粒徑，并用于治療癌癥(如白血病)、骨髓增生性疾病及相關(guān)疾病。文檔編號(hào)A61K9/20GK101500540SQ200780029884公開(kāi)日2009年8月5日申請(qǐng)日期2007年6月12日優(yōu)先權(quán)日2006年6月13日發(fā)明者E·利弗西奇,G·凱里,J·凱勒,N·賴德,W·H·博世申請(qǐng)人:伊蘭制藥國(guó)際有限公司