專利名稱：：含布洛芬的液體填充硬膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于填充硬膠囊的藥學(xué)上可接受的溶液，含有這些溶液的硬膠囊和制備這些硬膠囊的方法。
背景技術(shù)：
：布洛芬(2-(4-異丁基苯基)丙酸)是具有抗炎性和鎮(zhèn)痛特性的藥物。其可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)的其它炎性疾病、軟組織風(fēng)濕和痛風(fēng)。雖然布洛芬在某些生理相容的溶劑中可溶，但加入少量水后或?qū)⒃撊芤阂氲蚿H的水性介質(zhì)，例如人工胃液中，其立即沉淀。口服給藥后這種溶液在進(jìn)入胃部時(shí)，布洛芬沉淀從而妨礙其快速吸收。在20世紀(jì)的大部分時(shí)期，硬明膠膠囊是處方藥和非處方(OTC)藥的流行劑型。膠囊是由兩個部分構(gòu)成的硬殼隔室，包括殼體和帽，其中所述帽與所述殼體部分而密合地重疊從而能在其間封裝劑量可定(dosable)的藥物成分。封裝的最常見劑量可定成分是粉末、液體、糊劑或類似的非固體形式。膠囊的其它優(yōu)點(diǎn)在于允許粉末處于非壓縮形式(因?yàn)槟承┗钚曰钚猿煞植灰讐嚎s成片劑形式)，從而易溶于胃液。—般通過常規(guī)的浸漬-模塑方法(dip-moldingprocess)產(chǎn)生空的硬殼膠囊，例如馬里蘭州巴爾的摩市LWW(LippincottWilliams&Wilkins)公司出版，HowardC.Ansel、LoydV.AllenJr.禾QNicholasG.Popovich的"PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(藥物齊ll型禾口藥物遞送系統(tǒng))"，第7版，(1999)的第182頁所述。消費(fèi)者發(fā)現(xiàn)這些膠囊美觀、易于吞咽而且掩蓋了其所含藥物的味道。此外，這些膠囊的殼體和帽常以不同顏色生產(chǎn)，從而獲得更美觀的雙色膠囊產(chǎn)品，并且提高了消費(fèi)者對產(chǎn)品的區(qū)分度和品牌辨識度。許多患者首選膠囊而不是包衣或未包衣的片劑，從而促進(jìn)藥品生產(chǎn)者將某些產(chǎn)品以膠囊形式投入市場，即便這些產(chǎn)品也有片劑形式。已知幾種材料可用于形成外殼。明膠因其作為膠凝劑的優(yōu)秀特征而用作這些膠囊的主要材料。明膠能以高濃度溶解于高溫的水中，而在約25'C的室溫下快速膠凝。明膠形成的薄膜厚度均勻。然而，明膠是一種動物來源的蛋白質(zhì)；最常見是來自牛骨；從化學(xué)觀點(diǎn)看可認(rèn)為其不穩(wěn)定，因?yàn)槠湟子诮宦?lián)，從而會減緩溶解速度，在微生物學(xué)上不穩(wěn)定并具有TSE危險(xiǎn)。因此，檢驗(yàn)了幾種材料作為兩件式硬膠囊(two-piecehardcapsule)的明膠替代品。羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥丙甲纖維素用作兩件式膠囊的替代材料?，F(xiàn)已開發(fā)了用于藥物產(chǎn)品和食品添加劑的HPMC膠囊?？芍苽溆埠蛙浶问降囊后w填充膠囊，從而使得活性成分能溶解或懸浮于膠囊填充物內(nèi)的液體介質(zhì)中。在許多情況中，消費(fèi)者認(rèn)為液體填充的膠囊在溶解特征方面優(yōu)于粉末填充的膠囊。當(dāng)活性成分預(yù)先溶解于液體填充膠囊的填充物中，該活性成分可能無需進(jìn)一步溶解于胃液介質(zhì)中，或者可能將該活性成分更快地自胃部清空而進(jìn)入吸收藥物的十二指腸或小腸中。因此，采取液體填充膠囊形式時(shí)某些活性成分的生物利用度較快。目前低溶解性分子、高效分子、易氧化分子、顯示低熔點(diǎn)分子和需要控釋/緩釋制劑的分子使用液體填充硬膠囊(LFHC)。液體填充硬膠囊勝過液體填充軟膠囊的其它優(yōu)點(diǎn)在于其對于填塞性(tamperability)具有更強(qiáng)的屏障。本發(fā)明的目的之一是提供用于填充硬的，優(yōu)選透明的明膠膠囊的藥學(xué)上可接受的清澈溶液，從而克服了現(xiàn)有技術(shù)中上述的缺點(diǎn)。填充膠囊應(yīng)可用作藥物，該藥物易于服用，含有載體配制的高濃度布洛芬，制備簡單并且快速表現(xiàn)出高活性。填充硬明膠膠囊的溶液應(yīng)顯示布洛芬的穩(wěn)定性和生物利用度增加。發(fā)明概述以溶液的總重量計(jì)，填充硬膠囊的藥學(xué)上可接受的溶液包含以下組分、由以下組分構(gòu)成和/或基本上由以下組分構(gòu)成(a)約45-約75重量％的布洛芬，(b)約3-約5重量。/。的堿化劑(alkylizingagent)，禾口(c)約30-約46重量％選自下組的溶劑植物油、聚乙醇酸化甘油酯(polyglycolizedglyceride)、聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的組合，以及它們的組合，其中堿化劑和布洛芬之間的摩爾比是約1:約1。以溶液的總重量計(jì)，填充硬膠囊的藥學(xué)上可接受的溶液包含以下組分、由以下組分構(gòu)成和/或基本上由以下組分構(gòu)成(a)約60重量％的布洛芬，(b)約3重量％的氫氧化鉀，，和(c)約37重量％的聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的組合，其中氫氧化鉀和布洛芬之間的摩爾比是約1:約l。發(fā)明詳述本文所用的"液體填充的"表示室溫下填充的總物理形式是液體。表述"液體填充的"應(yīng)包括溶液、懸液或總體上具有液體特征的液固混合物。本發(fā)明涉及包含藥學(xué)上有效量的布洛芬和非水性液體載體的液體填充藥物膠囊劑型。本發(fā)明還涉及包含藥學(xué)上有效量的對乙酰氨基酚和非水性液體載體的液體填充藥物膠囊劑型。具體地說，本發(fā)明涉及在加速穩(wěn)定性條件下穩(wěn)定的藥物硬膠囊劑型。本發(fā)明所用的活性成分的例子包括丙酸衍生物，其是熟知的一類鎮(zhèn)痛化合物。本文所用的丙酸衍生物應(yīng)理解為包括但不限于布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生鈉、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬(carpofen)、嗯洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、微洛芬(micr叩rofen)、硫噁洛芬、斯普羅洛芬(supr叩rofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。結(jié)構(gòu)式示于通過引用納入本文的美國專利號4，923，898。本文所述的丙酸衍生物定義為具有游離-CH(CH3)COOH或—CH2CH2COOH或藥學(xué)上可接受的鹽基團(tuán)，例如—CH(CH3)COO-Na+或CH2CH2COO-Na+的藥學(xué)上可接受的鎮(zhèn)痛劑/非類固醇抗炎藥，這些基團(tuán)通常直接或經(jīng)羰基官能團(tuán)連接于芳環(huán)系統(tǒng)。丙酸衍生物通常每日給予，日劑量為約25-約2000毫克，優(yōu)選約100-約1600毫克，最優(yōu)選約100-約1200毫克。布洛芬通常每日給予，日劑量為約50-5約2000毫克，優(yōu)選約100-約1600毫克，最優(yōu)選約200-約1200毫克。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，各硬殼液體填充膠囊含有約50-約400毫克，或約IOO-約200毫克布洛芬。布洛芬是廣泛使用的熟知的非類固醇抗炎性丙酸衍生物。布洛芬的化學(xué)式已知為2-(4-異丁基苯基)-丙酸。本文所用的布洛芬應(yīng)理解為包括2-(4-異丁基苯基)丙酸以及藥學(xué)上可接受的鹽。合適的布洛芬鹽包括精氨酸、賴氨酸、組氨酸以及美國專利號4,279,926、4,873,231、5,424,075禾B5,510,385中所述的其它鹽，這些專利的內(nèi)容通過引用納入本文。本發(fā)明中布洛芬的用量是藥學(xué)上的有效量。以硬膠囊液體填充溶液的總重量計(jì)，該用量可以是約45-約75重量％，優(yōu)選約50-約65重量％，最優(yōu)選約60重量％。本發(fā)明可用的其它活性物質(zhì)包括偽麻黃堿、苯福林、苯丙醇胺、馬來酸氯苯那敏、氯苯達(dá)諾(clofedianol)、右美沙芬、苯海拉明、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西咪替丁、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、西替利嗪、它們的混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。非水性載體或運(yùn)載體，例如溶劑的例子包括植物油、植物油甘油三酯和三?；视偷幕瘜W(xué)類別，特別是，例如玉米油；聚乙醇酸化甘油酯的化學(xué)類別，特別是，例如月桂基聚乙二醇32-甘油酯和硬脂酰基(steroyl)聚乙二醇32-甘油酯，例如蓋蒂福斯公司(GattefosseCorporation)以商品名Gelucire44/14andGelucire50/13出售的那些；此外，脂肪酸甘油酯的化學(xué)類別，例如蓋蒂福斯公司以商品名Gelucire33/01、Gelucire39/01和Gelucire43/01出售的那些，和它們的混合物；中性油和甘油三酯的化學(xué)類別，特別是，例如中鏈甘油三酯、分餾椰油、辛酸和癸酸甘油三酯，例如CV公司(CondeaVistaCorporation)以商品名Miglyol812出售的那些，和它們的混合物；聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的化學(xué)類別，特別是，例如巴斯夫公司(BASFCorporation)以商品名SolutolHS15出售的聚乙二醇15羥基硬脂酸6酯，和它們的混合物；純化的植物、大豆和蛋黃卵磷脂的化學(xué)類別，特別是，例如磷脂酰膽堿和1，2-二?；?sn-甘油-3-磷酰膽堿，例如美國卵磷脂公司(AmericanLec他inCompany)以商品名Phospholipon90G出售的那些；卵磷脂與聚乙二醇組合的化學(xué)類別，特別是，例如磷脂酰膽堿、丙二醇、單酸甘油酯和甘油二酯、乙醇、大豆脂肪酸和抗壞血酸棕櫚酸酯的標(biāo)準(zhǔn)化混合物，例如美國卵磷脂公司以商品名Phosal50PG出售的那些；癸?；?己酰基聚乙二醇-8-甘油酉旨(capryl-caproylmacrogol-8-glyceride)和辛?；?己酰基聚乙二醇-8-甘油酉旨(capryl0caproylmacrogol-8glyceride)的化學(xué)類別，例如蓋蒂福斯公司以商品名Labraso^出售的那些，和它們的混合物；聚乙氧基化氫化蓖麻油的化學(xué)類別，特別是，例如甘油-聚乙二醇羥基硬脂酸酉旨(glycerol-polyethyleneglycoloxystearate)，例如巴斯夫公司以商品名CremophorRH40和CremophorEL出售的那些，和它們的混合物；堿化劑，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、乙酸鉀、乙酸鈉、乙酸鎂、碳酸鈣、氧化鈣、磷酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、磷酸鎂、堿式碳酸鎂(magnesiumhydroxidecarbonate)、硅酸鎂鋁、氫氧化鎂鋁(magaldrate)、膨潤土、沸石、硅酸鎂、水滑石、碳酸二羥鋁鈉(dihydroxyaluminumsodiumcarbonate)、氫氧化銨、碳酸氫銨、碳酸銨、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、氫氧化鋁、磷酸鎂、乙二胺四乙酸四鈉及其水合物和它們的混合物；和以上任何物質(zhì)的混合物或組合。以溶液的總重量計(jì)，本發(fā)明中堿化劑的用量是約3-約7重量％，優(yōu)選約4-約6重量％，更優(yōu)選約5.5重量％。-本發(fā)明的優(yōu)選堿金屬類氫氧化物(alkalihydroxide)是氫氧化鉀(KOH)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，堿化劑的用量是約0.8摩爾-約1.2摩爾/約1摩爾布洛芬，最優(yōu)選約1摩爾堿化劑約1摩爾布洛芬。本發(fā)明一方面提供含布洛芬的硬明膠膠囊，該膠囊包含上述溶液，而該溶液含有藥學(xué)上有效量的布洛芬、有效量的堿化劑和任選的水和/或其它成分。如果在溶液中加入水，以溶液的總重量計(jì)，其加入量是小于約4重量％，約1.5-約3重量％。在一個實(shí)施方式中，膠囊填充溶液基本上不含水，本文所用的"基本上不含水"定義為小于約4重量％的水。所述硬膠囊是由以下部分構(gòu)成的系統(tǒng)含布洛芬的溶液制劑，用于封裝含布洛芬的溶液的殼體，用于密封環(huán)繞該硬膠囊的接縫的任選的帶子(band)。因此，不僅填充的布洛芬配方對于產(chǎn)生所需的生物利用度特征至關(guān)重要，明膠配方和密封帶配方(dealingbandformulation)也重要，因?yàn)槠浔匦枧c布洛芬配方相容。潛在的填充物-殼體相互作用可能導(dǎo)致膠囊在物理和化學(xué)上不穩(wěn)定。因此，用于形成布洛芬劑型的膠囊的配方對本發(fā)明也重要。因此，對于本發(fā)明的含布洛芬的溶液，本發(fā)明利用可提供物理和化學(xué)穩(wěn)定性的硬膠囊。膠囊配方還可包含其它合適的添加劑，例如用于穩(wěn)定膠囊和/或賦予特定特征(如膠囊的顏色或外觀)的防腐劑和/或著色劑。膠囊還可含有調(diào)味劑、感知劑(sensate)、香料、酸化劑，例如檸檬酸、延胡索酸或蘋果酸；冷卻劑，例如薄荷醇或不揮發(fā)的冷卻劑，例如但不限于可從國際調(diào)味品和香料公司(InternationalFlavorsandFragrances)商品化購得的Cooler#2;和甜味劑，例如但不限于三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜、糖精、乙酰氨基磺酸鉀及其相關(guān)的鹽和衍生物。在一具體實(shí)施方式中，通過測定膠囊材料的斷裂伸長率值(elongationatbreakvalue)可以區(qū)分硬明膠膠囊與軟明膠膠囊。在一個實(shí)施方式中，當(dāng)按照美國材料試驗(yàn)學(xué)會(AmericanSocietyforTestingMaterials)(ASTM)D882檢驗(yàn)測量所述分別測試各層的薄膜樣品時(shí)，硬明膠液體填充膠囊材料具有的斷裂伸長率值在約1%-約40%之間，而軟明膠液體填充膠囊材料具有的斷裂伸長率值至少約50%。按照該檢驗(yàn)方法，澆鑄并切割或利用ASTMD1708壓制模具(Stampmold)壓制薄膜樣品，然后將其插入壓制機(jī)(press)，例如內(nèi)夫公司(NaefCorporation)制造的8463號B型沖壓機(jī)(PunchPressModelBNo.8463)。然后將該薄膜樣品置于質(zhì)地分析儀(textureanalyzer)(如購自質(zhì)地技術(shù)公司(TextureTechnologiesCorporation)的TA-XT2if7^,型)的兩個夾鉗之間，從而將該薄膜從兩末端拉伸并測定斷裂百分?jǐn)?shù)。在另一實(shí)施方式中，可以將軟明膠液體填充膠囊最短軸直徑壓縮至少2%使該膠囊變形而不破裂，而硬明膠液體填充膠囊的變形如果超過最短軸直徑的約0.5%則破裂。可通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備液體填充硬膠囊。例如，可以利用LiqfilSuper40，其以每小時(shí)40,000枚膠囊的速度填充粉末、小球、珠、漿料、油和液體，其還納入熱空氣吹掃系統(tǒng)以防泄漏和氣泡，以及附加的冷卻塔來保護(hù)膠囊。最近開發(fā)了能組合填充和密封操作的用于膠囊的機(jī)器。現(xiàn)有將液體以每小時(shí)高達(dá)3000枚膠囊的速度填充并密封入兩件式膠囊的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模機(jī)器。南卡羅來納州格林伍德市膠囊凝膠公司(Capsugel，Greenwood,SC)的液體封裝微量噴霧密封(UquidEncapsulationMicrospraySealing,LEMS)生產(chǎn)規(guī)模機(jī)器每小時(shí)能密封高達(dá)30,000枚膠囊。可采用各種方法密封本發(fā)明的硬明膠膠囊。本領(lǐng)域熟知抱箍(banding)硬明膠膠囊。首先修整(rectify)膠囊，然后使之在明膠浴中旋轉(zhuǎn)的輪狀體上通過一次或兩次。用鋸齒狀輪狀體沾上一定量的明膠，將這些明膠涂布于帽和殼體的連接處。膠囊維持于各支撐體上待干。密封帶可由明膠或其它水溶性成膜聚合物構(gòu)成，所述聚合物例如但不限于羥丙甲纖維素；羥丙基纖維素；聚乙烯吡咯垸酮；吉蘭糖膠(gellangum);微晶纖維素；鹿角菜膠(carageenan);聚乙烯醇；聚乙二醇和相關(guān)共聚物。按照本發(fā)明，優(yōu)選基于將濕氣應(yīng)用于膠囊殼體和帽之間的區(qū)域來降低明膠融點(diǎn)以密封硬明膠膠囊。因此，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式考慮了以下方法填充膠囊，然后通過將少量水/乙醇混合物噴在帽和殼體界面，隨后加熱將該兩個膠囊部件融合在一起以進(jìn)行密封。實(shí)施以上方法封裝的儀器市售可得。采用本發(fā)明的解決方法，可能制備裝在兩件式硬膠囊中的單位劑量布洛芬，其中填充溶液含有溶解于其中的治療有效量布洛芬。所給予的劑量根據(jù)所用的酸性藥物制劑，給予所需治療的方式，所治療患者的體形、年齡和體重等有所不同。實(shí)施例現(xiàn)在借助以下實(shí)施例說明(非限制性地)本發(fā)明。除非另有指出，應(yīng)該知道在這些實(shí)施例中，所有的部分、百分比和比例以重量計(jì)。實(shí)施例1.布洛芬載體篩選首先，在室溫下將美國藥典級(USP)的布洛芬粉末與表1所示各賦形劑混合。增量式加入布洛芬并混合直至觀察到沉淀物。此時(shí)，將該懸液置于電熱板上使布洛芬融化并混合以形成清澈溶液。每天進(jìn)行觀察以確定混合物在約24小時(shí)期間內(nèi)是維持在溶液中還是沉淀出來。如果在后一觀察期間布洛芬維持在溶液中，則加入更多的活性藥物成分(API)(在本實(shí)施例中是布洛芬)，再次加熱得到的懸液以形成溶液。表1顯示了證明API維持在溶液中的API最高百分比。第三列顯示混合物冷卻至室溫后約24小時(shí)內(nèi)形成沉淀的API加入百分比。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>*看起來接近飽和點(diǎn)。在該布洛芬濃度只觀察到少數(shù)晶體。實(shí)施例2.布洛芬賴氨酸鹽(IbuprofenLysinate)載體篩選篩選布洛芬賴氨酸鹽在各種載體中的溶解性。觀察到溶解性有限；然而，這些研究主要在無水系統(tǒng)中進(jìn)行。估計(jì)溶解性在含水且可調(diào)節(jié)pH的兩相系統(tǒng)中會增加。參見表2中的總結(jié)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2.4不溶解，維持懸液吐溫202.4不溶解，維持懸液己二醇2.4不溶解，維持懸液.Labrasol4.6不溶解，維持懸液Phosal50PG2.5顏色變暗，數(shù)片不溶解的物質(zhì)維持在容器底部含飽和布洛芬的PEG400，33%3.2總共向IBL中加入2克水使之溶解。約72小時(shí)后開始形成沉淀物。含飽和布洛芬的丙二醇，28%3.4溶解成溶液。約24小時(shí)后再加入3.3%，后一天觀察到少許晶體沉淀。含飽和布洛芬的吐溫80，27%不溶解，維持懸液含飽和布洛芬的吐溫20，26%3.4不溶解，維持懸液含飽和布洛芬的Softigen701，27%3'5不溶解，維持懸液含飽和布洛芬的Surfacto1365，27%3.5不溶解，維持懸液實(shí)施例3，Phosal/增溶劑組合載體中的布洛芬表3顯示檢測與卵磷脂/磷脂酰膽堿系統(tǒng)組合的布洛芬的混合物?；诹字Ｄ憠A(Phosal)的系統(tǒng)是形成膠束的結(jié)構(gòu)系統(tǒng)。所研究的規(guī)模未能評估混合的作用。由于混合會影響膠束結(jié)構(gòu)形成，那么就有機(jī)會通過混合研究改12善這些系統(tǒng)的性能。表3賦形劑組合導(dǎo)致沉淀的溶液中大致的API%評價(jià)50%Phosal50PG/50%丙二醇39約72小時(shí)后此組合的31%布洛芬未顯示沉淀。50%Phosal53MCT/50%丙二醇39約72小時(shí)后此組合的31%布洛芬未顯示沉淀。50%PEG400/50%Phosal53MCT3324小時(shí)后，在沉淀物中觀察到非常少的晶體50%PEG400/50%Phosal50PG3324小時(shí)后，在沉淀物中觀察到非常少的晶體50%CapmulPG8/50%Phosal50PG3324小時(shí)后，有些許沉淀50%CapmulPG8/50%Phosal53MCT3324小時(shí)后有沉淀20%吐溫20/40%Phosal53MCT/40%布洛芬4024小時(shí)內(nèi)有沉淀50%Phosal50PG/50%Labrasol40賦形劑混合物是清澈的黃色.布洛芬50%Phosal53MCT/50%Labrasol40l(小時(shí))內(nèi)也形成晶體型沉淀50%Phosal53MCT/50%C薩ophorRH40N/A賦形劑組合在72小時(shí)內(nèi)固化。50%Phosal50PG/50%大豆油N/A觀察到相分離實(shí)施例4.布洛芬組合載體篩選進(jìn)行布洛芬的組合載體篩選有以下目的重復(fù)兩種制劑-EP134452和WO2069936;評估布洛芬在混合了堿化劑，KOH和KHC03的玉米油(親脂性)和PEG400(親水性)中的溶解性；和增強(qiáng)與聚乙烯吡咯垸酮的溶解性。Labrasol/KHC03、玉米油/KOH和PEG/KOH載體系統(tǒng)獲得有希望的結(jié)果。最多溶解了40%布洛芬。13樣品制備流程1)將布洛芬加入溶劑載體。2)將KOH或KHC03作為固體加入步驟1的混合物，3)加熱該混合物直至其成為清澈的溶液。4)將樣品維持在室溫約24小時(shí)。5)目測評估樣品的溶解性。6)將其它布洛芬加入仍是清澈溶液的樣品。7)重復(fù)步驟3-5。結(jié)果總結(jié)于表4。表41成分12343A(EP1344523)CWO02069936)%(w/w)%(w/w)%(w/w)%(w/w)%(w/w)%(w/w)布洛芬47.62(200mg)37.34%(200mg)35%35%35%35%PEG40065%45%玉米油、65%60%KOH3.88%(16.29mg)0.3mol0.3molKHC035.43%(29.1mg)5.43%5.43%PVP29/3120%CremophorRH4033.5%(140.71mg)Miglyol81215%(63mg)Labrasol49.49%(65mg)水7.5%(40.1mg)初始觀察-布洛芬結(jié)晶并沉淀-在溶液頂部含有氣泡層的清澈溶液-清澈溶液，混合過程中在KOH顆粒附近觀察到黃色-含小片未溶解KOH顆粒的清澈溶液，觀察到與3號樣品一樣的黃色-高粘性清澈溶液-布洛芬結(jié)晶和沉淀評價(jià)-加入額外的布洛芬達(dá)到40%，兩天后未觀察到結(jié)晶。再加入API將濃度增加到50%,發(fā)生沉淀-加入額外的布洛芬達(dá)到40%,兩天后未觀察到結(jié)晶。再加入API將濃度增加到50%,發(fā)生沉淀-加入額外的布洛芬達(dá)到40%,兩天后未觀察到結(jié)晶。再加入API將濃度增加到50%,形成少量晶體并沉淀-加入額外的布洛芬達(dá)到40%，發(fā)生沉淀對于玉米油載體中的布洛芬，KHC03不如KOH有效14實(shí)施例5.篩選不同載體中的布洛芬溶解性篩選用于液體填充膠囊的不同溶劑系統(tǒng)，例如油和中鏈甘油三酯、增溶劑、乳化劑(自乳化)和表面活性劑溶解布洛芬的效力，表5-6列出了這些系統(tǒng)。首先在室溫將250.0mg布洛芬各自加入10g載體，混合直至固定量的藥物溶解，或者獲得懸液。篩選方法包括以下步驟1.步驟T1:獲得清澈溶液后，加入額外增量的布洛芬，混合直至獲得清澈溶液。2.步驟T2:用電熱板加熱樣品并攪拌以促進(jìn)布洛芬在載體中溶解，樣品靜置過夜。3.步驟T3:將額外布洛芬加入步驟T2的清澈溶液中，同時(shí)加熱和攪拌。目測觀察以確定該混合物在約24小時(shí)期間內(nèi)是維持清澈溶液還是結(jié)晶。再次加熱選擇的T2溶液以加入額外的布洛芬直至觀察到再次結(jié)晶或沉淀。報(bào)道了布洛芬是顯示溶解、懸浮(細(xì)懸液)還是結(jié)晶(聚集體)的觀察結(jié)果。表5:布洛芬溶解性的單組分載體篩選研究<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2000.0結(jié)晶(T2)N/AN/A19PlurolOleiqueCC495250.0溶解(Tl)750.0溶解(T2)3500.0結(jié)晶(T3)20Poloxamer124250.0溶解(Tl)500.0溶解(T2)3250.0溶解(T3)21Softigen701500.0溶解(Tl)1000.0溶解(T2)3750.0結(jié)晶(T3)22SolutolHS152500.0溶解(Tl)4500.0溶解(T2)7750.0結(jié)晶(T3)23吐溫801750.0溶解(Tl)2750.0溶解(T2)3750.0結(jié)晶(T3)24吐溫202000.0溶解(Tl)2750.0溶解(T2)3750.0結(jié)晶(T3)25PEG4002000.0溶解(Tl)4000.0溶解(T2)6000.0結(jié)晶(T3)26丙二醇1000.0溶解(Tl)2000.0結(jié)晶(T2)4000.0結(jié)晶(T3)27甘油250.0混濁(Tl)N/AN/AN/AN/A30己二醇4250.0溶解(Tl)5250.0溶解(T2)10000.0結(jié)晶(T3)31Surfactol365250.0懸浮(Tl)250.0溶解(T2)3500.0結(jié)晶(T3)〖5(續(xù))布洛芬溶解性的單組分載體篩選研究項(xiàng)目號.賦形劑(10.0g)API加入量(mg)觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例6.布洛芬在單組分載體中的溶解性選擇屬于增溶劑、表面活性劑、填充劑和乳化劑類別的液體載體作為增溶劑來進(jìn)行該項(xiàng)研究。該項(xiàng)研究的目的是盡可能增大布洛芬在各載體和溶劑系統(tǒng)組合中的溶解性。首先在室溫將250.0mg布洛芬各自加入10g載體中，混合直至固定量的藥物溶解，或者獲得懸液。篩選方法包括以下步驟1.步驟T1:獲得清澈溶液后，加入額外增量的布洛芬，混合直至獲得清澈溶液。2.步驟T2:用電熱板加熱樣品并攪拌以促進(jìn)布洛芬在載體中溶解，樣品靜置過夜。3.步驟T3:將額外布洛芬加入步驟T2的清澈溶液中，同時(shí)加熱和攪拌。目測觀察以確定該混合物在約24小時(shí)期間內(nèi)是維持清澈溶液還是結(jié)晶。再次加熱選擇的T2溶液以加入額外的布洛芬直至觀察到再次結(jié)晶或沉淀。報(bào)道了布洛芬是顯示溶解、懸浮(細(xì)懸液)還是結(jié)晶(聚集體)的觀察結(jié)果。A.布洛芬在基于卵磷脂(磷脂酰膽堿)的混合載體中的溶解性將顯示令人滿意的布洛芬溶解性的單組分載體與磷脂酰膽堿、Phosal53<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表7:磷脂酰膽堿混合載體配制的布洛芬組合物將約5g布洛芬加入裝在20ml閃爍瓶中的10g載體混合物中。將該混合物置于電熱板上，利用磁力攪拌器持續(xù)攪拌以溶解布洛芬，從而形成清澈的溶液。目測觀察以確定布洛芬是否會在約24小時(shí)中沉淀出來。如果布洛芬維持在溶液中，向測試混合物加入增量的藥物。再次加熱混合物以形成溶液。重復(fù)目測觀察直至觀察到存在固體布洛芬。B.布洛芬在油/堿化劑混合物載體中的溶解性選擇用于該項(xiàng)篩選研究的油是多聚不飽和油，包括玉米油、大豆油、葵花子油、芝麻油、花生油、棉籽油、橄欖油和薄荷油。利用諸如氫氧化鉀和碳酸氫鉀等堿化劑，通過與布洛芬反應(yīng)形成鹽而提高布洛芬在油中的溶解性。混合載體的組成見表8。在閃爍瓶中將約4g布洛芬加入5.65g油中來制備樣品。用電熱板加熱得到的粘性液體。布洛芬開始溶解在載體中并得到清澈溶液。向清澈溶液中緩慢加入約0.33g氫氧化鉀顆粒(KOH)或碳酸氫鉀，同時(shí)連續(xù)混合和加熱。KOH完全溶解后，再攪拌樣品IO分鐘，然后使之冷卻至室溫。有規(guī)則地進(jìn)行目測觀察以檢查固體布洛芬的存在。向溶液中加入額外的布洛芬，同時(shí)持續(xù)混合和加熱來檢測室溫下可溶解的布洛芬最大量。表8:基于油/堿化劑混合載體中的布洛芬的組成樣品的組成(％w/w)成分14678910U實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)1-1實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)2#1#3A2#22#82#92#102#U2#122#162#183#12布洛芬40.035.040.040.040.040.040.040.049.743.250.3玉米油56.560041.043.4大豆油56.541.1蔡花子油56.5芝麻油56.5花生油56.5棉籽油56.5橄欖油56.5薄荷油4.7乙醇9.84.5碳酸氫鉀5.4氫氧化鉀3.53.53.53.53.53.53.54.6364.1c.基于溶劑/增溶劑/堿化劑的混合載體中的布洛芬還在含諸如氫氧化鉀或碳酸氫鉀等堿化劑的不同溶劑系統(tǒng)中研究了布洛芬。在干凈的玻璃閃爍瓶中制備樣品。根據(jù)以前的溶解性研究設(shè)計(jì)載體系統(tǒng)。將布洛芬加入載體并持續(xù)加熱和混合。向液體中加入氫氧化鉀(或碳酸氫鉀)并持續(xù)混合和加熱，目測檢查樣品中布洛芬的溶解性。將樣品靜置過夜以檢查布洛芬是否從載體系統(tǒng)中結(jié)晶出來。對可能的結(jié)晶作目測觀察，從而表明載體系統(tǒng)已達(dá)到飽和點(diǎn)。樣品的制劑組成見表9。表9:用溶劑/增溶劑/堿化劑載體配制的布洛芬的制劑組成21樣品組成(％wAv)1246789101112成分實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)實(shí)實(shí)驗(yàn)3#8實(shí)驗(yàn)3#9實(shí)驗(yàn)3#7實(shí)l#l(EP實(shí)驗(yàn)1#1(W2#13(U實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)驗(yàn)驗(yàn)1344523)2#17O02069936)S5360615)2#72#23252#2610布洛芬47.645.437.3467.05049.845.549.350.050.150.250.1PEG40016.7丙二醇3.3大豆油22635,0Soluto!HS154636.940.6CremophorR薩33.531.9Miglyol81215014615.0Labraso49.528.3Gelucire44/1418.330.235.022.5吐溫8010010.1Phosal50PG9.3Phospholipon90G10.2KOH393.75.64.04.03.74.14.8484.74.8KHC035.43PVP29/315.0水4.47.56.4實(shí)施例7:原型批次(Prototv。eBatches)A.載體選擇和評估制備5種原型批次以進(jìn)一步研究布洛芬的溶解性。總批次大小是50g。利用電熱板將載體加熱至80。C并連續(xù)混合。緩慢加入布洛芬，在60-8(TC混合約20分鐘。將該溶液保存于室溫并作目測觀察。利用手工封裝儀MF30和Eppendorf微量移液管將布洛芬溶液封裝到00號明膠和HPMC膠囊中。將明膠膠囊填充至915mg的目標(biāo)重量，將HPMC膠囊填充至930mg的目標(biāo)重量，測試溶解情況和布洛芬含量。原型批次的組成見表IO?！?0:用于進(jìn)行溶解性評估的原型批次22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>B.原型批次的凍融硏究根據(jù)初始載體篩選研究，選擇并制備5種溶劑系統(tǒng)(表10)，用于凍融研究。將裝在20ml閃爍玻璃瓶中并用塑料蓋密封的兩份樣品(各制劑10g)在2'C-8'C冷藏48小時(shí)，然后在室溫下保存48小時(shí)，共3輪。目測和顯微鏡檢查樣品中可能的布洛芬固體和各輪次后顏色的變化。表11列出了三輪的保存條件和測試時(shí)間點(diǎn)。-<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在三輪凍融期間和之后通過目測和光學(xué)顯微鏡均未觀察到原型批次MCNLF4000101、MCNLF4000301、MCNLF4000401、MCNLF4000501禾口MCNLF4000601有布洛芬的沉淀或結(jié)晶。C.溶解研究將原型混合物填充成5種制劑，將這些制劑填充入明膠和HPMC膠囊(OO號)以檢查最大填充量。對于所有5種原型制劑，填充約950mg布洛芬溶液，按照美國藥典(USP23)概述的用于布洛芬片劑的溶解方法分析布洛芬含量和體外溶解情況。對于原型混合物，布洛芬含量是令人滿意的(表12)。布洛芬含量(mg/膠囊)和60分鐘后布洛芬體外溶解結(jié)果的釋放％見表13。表12:原型混合物效力結(jié)果批號樣品號釋放的布洛芬的。/oLC平均%LC結(jié)果%w/wMCNLF40001011100.5100.550.32100.4MCNLF40003011跳4100.450.22100.3MCNLF40004011100.2跳450.22跳6MCNLF40005011100.7100.750.42100.6MCNLF40006011102.4102.646.62102.8LC=標(biāo)示值(LabelClaim)表13:封裝的布洛芬膠囊的布洛芬含量和體外溶解結(jié)果膠囊類型批號膠囊號布洛芬mg/膠囊60分鐘后釋放o/。60分鐘時(shí)的觀察結(jié)果明膠MCNLF40001011468.697.9清澈，見到小的殼片467.6103.4清澈，完全溶解MCNLF40003011-458.6105.8略有混濁，見到小的殼片468.0131.4略有混濁，完全溶解MCNLF40004011455.2106.2混濁，兩種膠囊均見到白色顆粒和小的殼片440.9一102.9MCNLF40005011466.9102.5極其混濁，兩種膠囊均見到小的殼片464,7111.1MCNLF40006011441.2102.0清澈，最初見到白色顆粒，最后溶解2456.2102.624<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>D.最大溶解性研究根據(jù)對摻入約50%w/w布洛芬的之前的原型批次所作的較早載體篩選、溶解性和凍融研究，選擇6種制劑以進(jìn)一步增大布洛芬在所選擇的載體中的溶解性，從而能將膠囊大小從00號降低至1號。在20ml閃爍瓶中混合用不同載體系統(tǒng)(15-20g)配制的不同濃度布洛芬，50%w/w、55%w/w、60%w/w、65%w/w和68%w/w，同時(shí)在58°C±5。C加熱。混合氫氧化鉀塊并在75°C±5r持續(xù)加熱40分鐘，使之溶解。將該溶液冷卻至室溫，目測確認(rèn)布洛芬的溶解性。將這些溶液分成兩等份，在室溫和冷藏條件下保存t-O、24小時(shí)及3、4和6天并觀察沉淀/重結(jié)晶情況。組成見表14。表14:含3I"50%、55%、60%、65%和68%w/w布洛芬的原型制<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>布洛芬49.854.960.065.0Phosal50PG9.38.47.56.5SolutolHS1536.833.129.325.7氫氧化鉀4.13.6322.8MCNLF4001101MCNLF4001102布洛芬50.055.0CornOil46.041.4氫氧化鉀4.03.6MOVLF4001201MCNLF棚1202布洛芬49.955.0CremophoreRH4029.226.3Miglyol81213.412.0氫氧化鉀3.43.04.13.7含有約50%w/w布洛芬的6種原型批次(MCNLF4000701、MCNLF4000801、MCNLF4000901、MCNLF4001001、MCNLF4001101和MCNLF4001201)在室溫下保存t=0禾卩t=24小時(shí)，在冰箱中保存24小時(shí)時(shí)，顯示清澈的溶液。室溫下和冷藏條件下保存3個月后，原型批次MCNLF4001101和MCNLF4001201觀察到布洛芬固體。對于所有6種原型批次(MCNLF4000702、MCNLF4000802、MCNLF4000902、MCNLF4001002、MCNLF4001102和MCNLF4001202)，1=0時(shí)樣品在室溫下是清澈的。在室溫和冷藏條件下保存24小時(shí)后，原型批次MCNLF4000702到MCNLF4001002顯示清澈的溶液。然而，在室溫以及冷藏條件下保存24小時(shí)后，原型批次MCNLF4001102和MCNLF4001202顯示有結(jié)晶。由于原型批次MCNLF4001102和MCNLF4001202在55%w/w布洛芬含量時(shí)顯示有結(jié)晶，不考慮對這兩種原型制劑作進(jìn)一步的最大溶解性評估。室溫和冷藏條件下保存3個月后，原型批次MCNLF4000702依舊清澈。室溫下保存含有約60%w/w布洛芬的4種原型批次MCNLF4000703、MCNLF4000803、MCNLF4000903和MCNLF4001003，t=0時(shí)它們保持目測清澈。室溫下保存24小時(shí)后，原型批次MCNLF4000903觀察到沉淀物。冷藏條件下保存24小時(shí)后，原型批次MCNLF4000803和MCNLF400090326說明書第25/28頁產(chǎn)生晶體，因此，不考慮對這些原型批次作進(jìn)一步評估。室溫下保存3個月后，原型批次MCNLF4000703、MCNLF4000803和MCNLF4001003是清澈的溶液。兩個原型批次MCNLF4000704和MCNLF4001004含有約65。/。w/w布洛芬。室溫條件下，含有布洛芬(65%w/w)、SolutolHs15(32.1Q/ow/w)和氫氧化鉀(2.9n/ow/w)的原型批次MCNLF4000704在t=0時(shí)目測清澈。室溫和冷藏條件下發(fā)生結(jié)晶。含有布洛芬(65%w/w)、Phosal50PG(6.5%w/w)、SolutolHS15(25.7%w/w)和氫氧化鉀(2.8%w/w)的原型批次MCNLF4001004在所有保存條件下均顯示有結(jié)晶。兩種原型批次在室溫和冷藏條件下保存3個月后顯示有結(jié)晶。'評估了含有約68%w/w布洛芬的一種原型批次MCNLF000705，其顯示在所有保存條件下有結(jié)晶。為平衡溶解性研究Equilibriumsolubilitystudy),進(jìn)一步評估了含有SolutolHS15的制劑組合物(原型系列7)。實(shí)施例8.平衡溶解性研究根據(jù)載體篩選、溶解性研究、凍融研究和最大溶解性研究，選擇含有布洛芬、SolutolHS15和氫氧化鉀顆粒的制劑作進(jìn)一步平衡溶解性研究。該項(xiàng)研究的目的是通過改變SolutolHS15、氫氧化鉀和水的濃度來評估布洛芬在給定載體系統(tǒng)中的平衡溶解性。在該項(xiàng)研究中，布洛芬濃度恒定維持在60。/。w/w。選擇3種水平的氫氧化鉀(4.1%w/w、5.3%w/w和6.5%w/w)、水(0.0%w/w、1.5%w/w和3.00/ow/w)禾卩SolutolHS15(34.7%w/w、33.5%w/w和31.7%w/w)。制備批次大小為15g的13批(MCNLF4000706到MCNLF4000718)。制劑組成見表12。在20ml閃爍瓶中混合布洛芬和SolutolHS15，同時(shí)在85°C±5。C加熱。加入氫氧化鉀顆粒，并連續(xù)混合和在75。C士5。C加熱30分鐘。視需要加入純水并持續(xù)混合和加熱。在室溫冷卻該溶液的溫度，將樣品在冰箱中以2-8"C保存7日。從冰箱中取出相同的樣品，室溫再保存5天(共12天)。目測觀察以確認(rèn)初始時(shí)間點(diǎn)、24小時(shí)、5、7、9和12天時(shí)布洛芬的溶解性(表2717)。對樣品再作凍融研究以評估室溫下布洛芬可能的沉淀/重結(jié)晶。該項(xiàng)研究的制劑組成見表15。表15:平衡研究的制劑組成|#批號制劑組成(n/oW/w)布洛芬SolutolHS15氫氧化鉀水1MCNLF400070660.031.75.33.02MCNLF400070760.034.75.30.03MCNLF400070860.032.06.51.54MCNLF400070960.030.56.53.05MCNLF400071060.033.25.31.56MCNLF400071160.035.94.10.07MCNLF400071260.033.56.50.08MCNLF400071360.034.44.11.59MCNLF400071460.032.94.13.010MCNLF400071560.033.25.31.511MCNLF400071660.033.34.91.812MCNLF400071760.032.94.13.013MCNLF400071860.032.94.13.0分析的初始溶解性結(jié)果見表16。在24小時(shí)、5和7天(2-8'C)及9和12天(室溫下)的不同時(shí)間間隔進(jìn)行目測觀察(表17)。含有布洛芬、SolutionHS15和氫氧化鉀的原型批次MCNLF4000708、MCNLF4000709、MCNLF4000710和MCNLF4000715經(jīng)12天保存期維持清澈的溶液。這可能是因?yàn)榇嬖谂c布洛芬濃度相等摩爾濃度的氫氧化鉀。為在溶劑系統(tǒng)中獲得布洛芬的最大溶解性，需要等摩爾濃度的氫氧化鉀以完成布洛芬與氫氧化鉀之間的反應(yīng)，從而能溶解于SolutolHS15。表16:分析的初始布洛芬含量，mg/ml批號布洛芬含量(mg/ml)%w/wMCNLF4000706650.260.3MCNLF4000707632.060.5MCNLF4000708672.361.0MCNLF4000709645.261.0MCNLF4000710659.260.9MCNLF4000711576.159.128<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表17:目測觀察布洛芬制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>利用RotronicHygrolab進(jìn)一步測試批次MCNLF4000708、MCNLF4000709、MCNLF4000710的水活性，因?yàn)檫@些制劑含有不同量的水，同時(shí)將批次MCNLF4000712作為對照(不含水)。結(jié)果見表18。從對照批次MCNLF4000712可見，氫氧化鉀與布洛芬中的結(jié)合水之間的反應(yīng)看來溶解了氫氧化鉀。表18:水活性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>本發(fā)明的范圍不限于說明書、實(shí)施例和本文提示的應(yīng)用，可作出改進(jìn)而不脫離本發(fā)明的精神。因此，本發(fā)明應(yīng)涵蓋本發(fā)明的改進(jìn)和改變形式，只要它們屬于隨附權(quán)利要求及其等價(jià)形式的范圍。除非另有限定，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員常規(guī)理解相同的意義。本文述及的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻(xiàn)是全文納入的參考文獻(xiàn)。如果有沖突，以本說明書(包括定義)為準(zhǔn)。權(quán)利要求1.一種藥學(xué)上可接受的溶液，所述溶液用于填充硬膠囊，以該溶液的總重量計(jì)，其包含(a)約45-約75重量％的布洛芬，(b)約3-約5重量％的堿化劑，和(c)約30-約46重量％的溶劑，所述溶劑選自下組植物油、聚乙醇酸化甘油酯、聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的組合，以及它們的組合，其中所述堿化劑和布洛芬之間的摩爾比是約1約1。2.如權(quán)利要求1所述的溶液，其特征在于，布洛芬的含量為約60重量％。3.如權(quán)利要求1所述的液體填充硬膠囊，其特征在于，所述堿化劑是堿金屬類氫氧化物，其含量為約4重量％。4.一種藥學(xué)上可接受的溶液，所述溶液用于填充硬膠囊，以該溶液的總重量計(jì)，其包含(a)約60重量％的布洛芬，(b)約3重量％的氫氧化鉀，和(c)約37重量％的聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的組合，其中所述氫氧化鉀和布洛芬之間的摩爾比是約1:約1。全文摘要本發(fā)明涉及含有布洛芬并可用于填充硬膠囊的藥學(xué)上可接受的溶液。文檔編號A61K31/185GK101500545SQ200780030120公開日2009年8月5日申請日期2007年6月26日優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日發(fā)明者A·凱恩,C·拉馬尼,D·D·唐尼,D·W·懷恩,L·D·弗普爾,T·K·U·勞,X·P·金申請人: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