專利名稱：作為神經(jīng)磷脂酶抑制劑的酰胺化合物的制作方法
專利說明作為神經(jīng)磷脂酶抑制劑的酰胺化合物 本發(fā)明涉及酸性神經(jīng)磷脂酶(aSMase)的調(diào)節(jié)劑。
神經(jīng)磷脂酶為能夠?qū)⑸窠?jīng)磷脂水解為神經(jīng)酰胺和磷酸膽堿的磷酸二酯酶。在程序化的細(xì)胞死亡(凋亡)、細(xì)胞分化和增殖中神經(jīng)酰胺為脂類第二信使，神經(jīng)磷脂酶為細(xì)胞中神經(jīng)酰胺的主要來源。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的各種神經(jīng)磷脂酶已有報(bào)道。其中，酸性神經(jīng)磷脂酶(aSMase，EC3.1.4.12)最值得關(guān)注，參見例如Goni FM等，F(xiàn)EBS Lett.53138-46(2002)；Gulbins E等，Subcell Biochem.36229-44(2002)；Marchesini N等，Biochem Cell Biol.8227-44(2004)；Stoffel W，Chem Phys Lipids.102107-21(1999)。該酶的名稱基于下列事實(shí)pH～5時(shí)其活性最佳，符合其在溶酶體中的定位。該酶的活性缺乏會(huì)導(dǎo)致A型和B型尼-皮病，一種常染色體隱性脂類蓄積疾病，伴有溶酶體中神經(jīng)磷脂的積聚。成熟溶酶體的aSMase為分子量為70kDa的糖蛋白。已經(jīng)以分泌的形式和細(xì)胞內(nèi)溶酶體形式描述過aSMase，這兩種形式均源自相同的基因，特征差別在于其糖基化的不同以及N末端的不同，參見例如Schissel，S.L.，等，J.Biol.Chem.273，18250-18259，(1998)。在哺乳動(dòng)物膜中，膽固醇和鞘類磷脂在微域(稱為卵筏(rafts))中是關(guān)聯(lián)的，與大量的甘油磷脂相分離。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，休眠細(xì)胞中的這些膜筏轉(zhuǎn)化為較大的膜域(稱為平臺(tái))，它們介導(dǎo)了受體分子的聚集/群集；該受體群集是識(shí)別細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子以將信號(hào)傳遞到細(xì)胞的先決條件。筏中神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生極大地改變了這些膜域的生物物理學(xué)性能，這是因?yàn)樯窠?jīng)酰胺分子具有自發(fā)地與較小的神經(jīng)酰胺富集的膜微域自我聯(lián)合的趨勢(shì)。這些微域自發(fā)地與較大的神經(jīng)酰胺富集的平臺(tái)融合。細(xì)胞膜中神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生被認(rèn)為是通過多種受體觸發(fā)的，例如CD95、CD28、TNF、CD40、FcγRII、LFA-1、TRAIL、血小板活化受體(PAF)和IL-1受體；細(xì)菌(例如綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、淋球菌(N.gonorrhoeae))、病毒(例如辛德畢斯病毒(Sindbis virus)和鼻病毒(Rhinovirus))和寄生蟲(例如隱孢子蟲(Crytosporidium parvum))感染同樣也會(huì)觸發(fā)；或者采用γ-射線、UV線或藥物(例如順鉑和白藜蘆醇)治療也會(huì)觸發(fā)?；罨腶SMase能夠催化這些刺激所誘發(fā)的神經(jīng)酰胺的釋放，參見例如Gulbins E等，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2006290R11-26。通過受體分子進(jìn)行的aSMase的激活與酶自細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)庫(例如溶酶體)向細(xì)胞膜的細(xì)胞外小葉的易位有關(guān)。
根據(jù)aSMase在活化誘導(dǎo)的神經(jīng)酰胺形成中作為受體刺激的先決條件的基本角色，aSMase抑制劑在病癥和疾病的治療中起作用，其中神經(jīng)酰胺的形成和隨后受體的觸發(fā)在所述疾病中起到了病理生理學(xué)的作用。此類疾病包括自身免疫性疾病，例如多重硬化癥和關(guān)節(jié)炎；膿毒性休克；肺氣腫和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；囊性纖維化；異常細(xì)胞凋亡在其中起作用的疾病，例如神經(jīng)變性(特別是中風(fēng)和阿爾茨海默病)和心肌梗塞；腫瘤生長，特別是黑素瘤生長。另外，根據(jù)研究結(jié)果，提出aSMase抑制劑可用于治療和預(yù)防由感染性病原體(例如病毒、細(xì)菌和寄生蟲)導(dǎo)致的疾病。
特別的是，aSMase在膿毒性休克中的作用已有報(bào)道。有趣的是，能夠誘導(dǎo)aSMase蛋白裂解并被命名為NB6的化合物已經(jīng)被證明能夠防止小鼠的致命的LPS-休克，參見例如Claus RA等，.FASEB J.191719-21(2005)。
另外，aSMase在動(dòng)脈硬化癥中的作用已經(jīng)被證明，參見例如TabasI.，Chem Phys Lipids.1999102(1-2)123-30。這基于以下研究觀察與低密度脂蛋白(LDL)有關(guān)的神經(jīng)磷脂的裂解觸發(fā)了LDL的內(nèi)皮下聚集，該聚集是泡沫細(xì)胞形成的重要步驟，在動(dòng)脈硬化癥中起到了關(guān)鍵的病理生理學(xué)作用。因此，aSMase抑制劑可以用于預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化癥。
已有證據(jù)顯示，aSMase在精神抑郁患者中有所提高，參見例如Kornhuber J等，J Neural Transm.1121583-90(2005)。三環(huán)類抗抑郁藥(特別是丙咪嗪)為精神抑郁治療中所使用的藥物。該類化合物也可以誘導(dǎo)aSMase的蛋白降解，導(dǎo)致細(xì)胞aSMase活性的全面抑制。所以，aSMase抑制劑可以用于治療抑郁疾病，例如重度憂郁癥。
現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了能夠抑制aSMase作用的令人驚奇的化合物。
第一方面，本發(fā)明提供了下式化合物
其中 A為氫或(C1-4)烷基， R1為基團(tuán)Y-R2， Y不存在或者為(C1-4)亞烷基，該亞烷基任選被鹵素例如F取代，例如被一或多次取代， R2為-P(O)(OH)(OH)，或?yàn)橄率交鶊F(tuán)

或
X為下式基團(tuán)
環(huán)A為(C5-12)亞環(huán)烷基、(C5-12)亞環(huán)烯基或亞苯基， 環(huán)B為未取代的或取代的(C5-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基或(C6-12)芳基， 例如未取代的，或者，被R5例如一或多次取代，其中 R5為鹵素、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、羧基、硝基、氨基、含磷基團(tuán)、含硫基團(tuán)、除CO基團(tuán)外含有1-12個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸?，或者 R5為基團(tuán)-ZR6，其中 Z不存在，或者為NH、O或S，并且 如果Z存在，則R6為氫，或者 無論Z存在或者不存在，R6均為例如 (C3-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基或雜環(huán)基，包括芳族和脂族雜環(huán)基，它們含有3-12個(gè)(例如5或6個(gè))環(huán)成員以及1-4個(gè)選自N、O或S的雜原子，或者 (C1-22)烷基，例如(C1-12)烷基；(C2-22)鏈烯基，例如(C2-12)鏈烯基；或(C2-22)炔基，例如(C2-12)炔基，所述烷基、鏈烯基或炔基為未取代的或者被(C6-12)芳基(例如苯基)取代，或者 式I化合物的前藥，它是其中R2為磷酸酯或磷酰胺(酰胺化物)基團(tuán)的式I化合物，例如鹽的形式，其中磷酸酯或酰胺(酰胺化物)基團(tuán)為可以水解的基團(tuán)，例如在體內(nèi)可以水解，或者， 式I化合物的前藥，它是其中酰胺基團(tuán)的氮被能夠水解(例如在體內(nèi)水解)的基團(tuán)取代的式I化合物，例如此類可水解基團(tuán)在體內(nèi)易于被裂解。
另一方面，本發(fā)明提供了其中A為氫并且其它基團(tuán)如上下文所定義的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了其中A為(C1-4)烷基(例如甲基或乙基)并且其它基團(tuán)如上下文所定義的式I化合物。
在式I化合物中，優(yōu)選 R1為基團(tuán)Y-R2，Y不存在；或者 R1為基團(tuán)Y-R2，Y為(C1-4)亞烷基，例如亞甲基；或者 R1為基團(tuán)Y-R2，Y為被鹵素例如F取代例如一或多次的亞烷基，例如二氟亞甲基、四氟亞乙基。
在式I化合物中，優(yōu)選 R1位于與其連接的苯基環(huán)的鄰位，或者 R1位于與其連接的苯基環(huán)的間位，或者 R1位于與其連接的苯基環(huán)的對(duì)位。
在式I化合物中，優(yōu)選 R2為-P(O)(OH)(OH)；或者 R2為下式基團(tuán)

或

或
例如下式基團(tuán)
在式I化合物中，優(yōu)選 環(huán)A為未取代的亞苯基，或者 環(huán)A為未取代的(C5-12)亞環(huán)烷基或(C5-12)亞環(huán)烯基，例如亞金剛烷基(adamantylene)。
在式I化合物中，優(yōu)選 環(huán)B為(C6-12)芳基，例如苯基，該芳基為未取代的或被R5取代，其中R5如上文所定義，或者 環(huán)B為未取代的(C5-12)環(huán)烷基或(C5-12)環(huán)烯基，或?yàn)楸籖5取代的(C5-12)環(huán)烷基或(C5-12)環(huán)烯基，其中R5如上文所定義。
在式I化合物中，優(yōu)選 如果環(huán)B為取代的苯基，則該苯基在4位被取代。
在式I化合物中，優(yōu)選 如果存在的話，則R5為基團(tuán)-ZR6，其中 Z不存在，或者為NH、O或S，優(yōu)選Z不存在，或者為O，并且 如果Z存在的話，則R6為氫，或者 無論Z存在與否，R6均為烷基、鏈烯基或炔基，其中烷基含有1-22(例如1-12)個(gè)碳原子，鏈烯基或炔基含有2-22(例如2-12)個(gè)碳原子，優(yōu)選烷基， 其中烷基、鏈烯基或炔基為未取代的，或者被(C6-12)芳基(例如苯基)取代。
在式I化合物中，更優(yōu)選 R5為羥基、烷基或烷氧基，其中“烷基”含有1-22(例如1-12)個(gè)碳原子，所述烷基或烷氧基任選被苯基取代。
如果式I化合物中的A為(C1-4)烷基(例如甲基或乙基)，則環(huán)B優(yōu)選為被R5取代的苯基，R5為基團(tuán)-ZR6，其中Z為NH、O或S，R6為(C1-22)烷基(例如(C1-12)烷基)、(C2-22)鏈烯基(例如(C2-12)鏈烯基)或(C2-22)炔基(例如(C2-12)炔基)，所述烷基、鏈烯基或炔基為未取代的或被(C6-12)芳基(例如苯基)取代；更優(yōu)選環(huán)B為被R5取代的苯基，R5為基團(tuán)-ZR6，其中Z為NH、O或S，優(yōu)選O，R6為(C1-22)烷基。
另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物，其中 A為氫、甲基或乙基， R1為基團(tuán)Y-R2， Y不存在，或者為-CH2-、-CF2-或-CF2-CF2-， R2為-P(O)(OH)(OH)；或者 R2為下式基團(tuán)
X為下式基團(tuán)
環(huán)A為未取代的亞苯基或亞金剛烷基，并且 環(huán)B為苯基，該苯基為未取代的或者被下列基團(tuán)取代己基、羥基、甲氧基、丁氧基(例如正-丁氧基)、庚氧基、辛氧基、癸氧基或芐氧基。
另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物的前藥。
式I化合物的前藥優(yōu)選為 其中R2為磷酸酯或酰胺(酰胺化物)的式I化合物，例如鹽形式，其中所述磷酸酯或酰胺(酰胺化物)基團(tuán)為能夠水解的基團(tuán)，例如在體內(nèi)可以水解的基團(tuán)，其它基團(tuán)如上下文所定義，或者 其中A不為(C1-4)烷基的式I化合物，例如酰胺基團(tuán)的氮被可以水解的基團(tuán)所取代，例如在體內(nèi)可以水解，例如下式化合物
其中X1為下式基團(tuán)
其中環(huán)A和環(huán)B如上文所定義，或者 其中R2為磷酸酯或酰胺(酰胺化物)的式I化合物，例如鹽形式，其中所述磷酸酯或酰胺(酰胺化物)基團(tuán)為能夠水解的基團(tuán)，例如在體內(nèi)可以水解的基團(tuán)，其它基團(tuán)如上下文所定義，其中A不為(C1-4)烷基，例如酰胺基團(tuán)的氮被可以水解的基團(tuán)所取代，例如在體內(nèi)可以水解，例如下式化合物
其中X1為下式基團(tuán)
其中環(huán)A和環(huán)B如上文所定義。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物的前藥優(yōu)選為其中R1為基團(tuán)-Y-R2’的式I化合物，其中 R’2為-P(O)(OR3)(OR4)、-P(O)(NHR3)(NHR4)或-P(O)(NHR3)(OR4)，更優(yōu)選-P(O)(OR3)(OR4)，其中R3和R4彼此獨(dú)立為氫或(C1-4)烷基，并且R3和R4中至少一個(gè)為(C1-4)烷基，或者 R’2為-P(O)(OR’3)(OR’4)、-P(O)(NHR’3)(NHR’4)或-P(O)(NHR’3)(OR’4)，更優(yōu)選-P(O)(OR’3)(OR’4)，其中R’3和R’4彼此獨(dú)立為氫或(C1-4)烷基，其中烷基被(C1-6)烷基羰氧基(例如叔-丁基羰氧基)取代，并且R’3和R’4中至少一個(gè)不為氫；或者 R’2為-P(O-)(O)(O-CH2-CH2-N+(C(CH3)3)； 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物的前藥優(yōu)選為 其中A不為(C1-4)烷基的式I化合物，例如酰胺基團(tuán)的氮被可以水解的基團(tuán)所取代，例如在體內(nèi)可以水解，例如下式化合物
其中X1為下式基團(tuán)
其中環(huán)A和環(huán)B如上文所定義。
另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物的前藥，它是下式化合物
其中R1為基團(tuán)Y-R2或-Y-R2’， Y不存在，或者為-CH2-、-CF2-或-CF2-CF2-， R2為-P(O)(OH)(OH)；或者 R2為下式基團(tuán)
R’2為-P(O)(OR3)(OR4)，其中R3和R4彼此獨(dú)立為氫或(C1-4)烷基，其中R3和R4中至少一個(gè)為(C1-4)烷基，或者 R’2為-P(O)(OR’3)(OR’4)，其中R’3和R’4彼此獨(dú)立為氫或(C1-4)烷基，其中烷基被(C1-6)烷基羰氧基取代，其中R’3和R’4中至少一個(gè)不為氫；或者 R’2為-P(O-)(O)(O-CH2-CH2-N+(C(CH3)3)。
X為下式基團(tuán)
環(huán)A為未取代的亞苯基或亞金剛烷基，并且 環(huán)B為苯基，該苯基為未取代的或被下列基團(tuán)取代己基、癸基、羥基、甲氧基、丁氧基(例如正-丁氧基)、庚氧基、辛氧基、癸氧基或芐氧基，并且 X1為氫或下式基團(tuán)
其中環(huán)A和環(huán)B如上文所定義， 前提是 X1不為氫，或R1為-Y-R2’，或者 X1不為氫并且R1為-Y-R2’， 前提是如果R2為下式基團(tuán)
則R1為-Y-R2’。
在式I化合物中，每一個(gè)定義的取代基的單一組或每一個(gè)定義的單一取代基分別可以為優(yōu)選的取代基的優(yōu)選組或取代基，分別例如彼此獨(dú)立的定義的取代基的組或取代基。
另一方面，本發(fā)明提供了選自下列化合物的式I化合物 1.4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-甲酸[3-(1，1，4-三氧代-1λ＊6＊-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-酰胺， 2.{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 3.{2-[(4′-己基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 4.{2-[(3-苯基-金剛烷-1-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 5.{2-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 6.(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸， 7.(二氟-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸， 8.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸， 9.(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯， 10.(二氟-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯， 11.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯， 12.(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯， 13.(二氟-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯， 14.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯， 15.(1，1，2，2-四氟-2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯， 16.(1，1，2，2-四氟-2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸單乙酯， 17.(1，1，2，2-四氟-2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸， 18.{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸， 19.{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸單乙酯， 20.{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸二乙酯， 21.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸， 22.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸單乙酯， 23.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸二乙酯， 24.[3-(4-庚基氧基-苯甲?；被?-苯基]-膦酸， 25.{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸單乙酯， 26.{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸二乙酯， 27.3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 28.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸單乙酯， 29.{2-[(4′-癸基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸二乙酯， 30.{2-[(4′-癸基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 31.{2-[(4′-芐基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 32.{2-[(4′-羥基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 33.{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 34.{2-[(聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 35.{2-[(4′-丁氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸， 36.[2-({2-[(4′-己基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-羥基-膦?；趸?-乙基]-三甲基-銨， 37.(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯， 38.(1，1，2，2-四氟-2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰氧基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯， 39.2，2-二甲基-丙酸羥基-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦?；趸柞?， 40.2，2-二甲基-丙酸(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基)-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦?；趸柞ィ? 41.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰氧基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯， 42.(1，1，2，2-四氟-2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯， 43.(1，1，2，2-四氟-2-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯， 44.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰氧基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸， 45.(1，1，2，2-四氟-2-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸， 46.(1，1，2，2-四氟-2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸 47.(2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯， 48.(2-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯， 48a.(2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯， 49.(2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸， 50.(2-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸， 51.(2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸， 52.{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸， 53.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸二乙酯， 54.({2-[乙基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-二氟-甲基)-膦酸二乙酯， 55.(二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯， 56.(二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯， 57.(二氟-{4-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯， 58.(二氟-{4-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯， 59.(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯， 60.(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯， 61.(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯， 62.(二氟-{4-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸， 63.(二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸，和 64.(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸； 例如，如下面實(shí)施例部分中表1和表2中實(shí)施例1-62中所示的式I’化合物或式I化合物。
本發(fā)明提供的化合物在下文中稱為“本發(fā)明化合物”。本發(fā)明化合物包括任何形式的化合物，例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式以及鹽和溶劑化物形式。
另一方面，本發(fā)明提供了鹽形式的本發(fā)明化合物。
此類鹽包括優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽，但是也包括藥學(xué)上不可接受的鹽，例如用于制備/分離/純化的目的。
本發(fā)明化合物的游離形式可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物的鹽形式；反之亦然。本發(fā)明化合物的游離形式或鹽形式以及溶劑化物形式可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物的游離形式或非溶劑化物的鹽形式；反之亦然。
本發(fā)明化合物可以以異構(gòu)體及其混合物的形式存在；例如光學(xué)異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，順式/反式構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可以例如含有不對(duì)稱碳原子或磷原子，因此可以以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物(例如外消旋物)的形式存在。本發(fā)明化合物可以為(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型，關(guān)于本發(fā)明化合物中特定的位置，優(yōu)選(R)-或(S)-構(gòu)型。
如果需要，可以例如根據(jù)常規(guī)方法的類似方法，對(duì)異構(gòu)體混合物進(jìn)行分離，獲得純的異構(gòu)體。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的任何異構(gòu)體形式以及任何異構(gòu)體混合物。
如果存在互變異構(gòu)體的話，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物或如上文所定義的其前藥的方法，包括下列步驟 i)使下式化合物

與下式化合物

反應(yīng)， 例如下式化合物
其中X和R1、環(huán)A和環(huán)B如上文所定義，并且其中官能團(tuán)任選被保護(hù)，該反應(yīng)在有機(jī)溶劑(例如極性有機(jī)溶劑，例如DMF)中、在例如偶合試劑(例如N-乙基，N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺、1-羥基-7-氮雜-1，2，3-苯并三唑)和堿(例如胺，如叔胺，例如二異丙基乙基胺)存在下進(jìn)行， ii)任選除去保護(hù)基團(tuán)， iii)自反應(yīng)混合物中分離式I化合物或其前藥，其中X和R1如上文所定義，并且 iv)任選進(jìn)一步反應(yīng)以獲得另一種式I化合物或其前藥； 例如，在步驟ii)之前或之后，在六甲基二硅氨化鋰(LiHMDS)存在下，采用(C1-4)烷基鹵化物(例如(C1-4)烷基碘)將胺基團(tuán)烷基化，獲得式I化合物或其前藥，其中A為(C1-4)烷基。
在式II或式III中間體(原料)中，官能團(tuán)(如果存在的話)任選為被保護(hù)的形式，或者如果鹽形成基團(tuán)存在的話，為鹽形式。任選存在的保護(hù)基團(tuán)可以在適當(dāng)?shù)碾A段除去，例如根據(jù)常規(guī)方法的類似方法除去。例如，如果式II化合物含有膦酸基團(tuán)，則式II化合物中的膦酸基團(tuán)可以為膦酸烷基酯基團(tuán)的形式。在有機(jī)溶劑(例如極性有機(jī)溶劑，例如鹵代碳水合物，如CH2Cl2)中，通過例如采用三烷基甲硅烷基碘(例如三甲基甲硅烷基碘)處理，可以在例如步驟ii)中除去烷氧基。
如此獲得的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一種化合物，例如獲得的游離形式的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的鹽，反之亦然。
上述反應(yīng)為胺酰化反應(yīng)，可以適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)例如有機(jī)化學(xué)中的胺酰化反應(yīng)的類似方法進(jìn)行。
式II或式III(III′)的中間體(原料)為已知的，或者可以根據(jù)例如常規(guī)方法或本文中所述的方法的類似方法進(jìn)行制備。
例如，式II化合物，其中R1為-Y-P(O)(OH)(OH)，例如為酯形式，例如為-PO3H2二乙酯形式，即-CH2-P(O)(OC2H5)2，可以例如如下獲得在作為催化劑的Pd-C存在下，在有機(jī)溶劑(例如極性有機(jī)溶劑，例如醇，例如乙醇)中，例如通過將下式化合物中的硝基氫化還原
并且自反應(yīng)混合物中分離式II化合物，其中所述膦酸基團(tuán)為被保護(hù)的形式。
式IV化合物可以例如如下獲得在有機(jī)溶劑(例如極性有機(jī)溶劑，例如甲苯)中，使得其中Hal為鹵素(例如Br或I)的下式化合物
與亞磷酸三乙酯反應(yīng)，自反應(yīng)混合物中分離獲得的式IV化合物。
例如，式II化合物，其中R1為-CF2-P(O)(OC2H5)2或-CF2-CF2-P(O)(OC2H5)2，可以如下獲得在催化量的三甲基氯代硅烷存在下，在有機(jī)溶劑(例如極性有機(jī)溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺)中，使得下式化合物
與鋅反應(yīng)，獲得下式化合物
在Cu(I)Br存在下，使得該化合物進(jìn)一步與下式化合物反應(yīng)
獲得下式化合物的混合物

和
通過例如色譜方法分離該混合物，在作為催化劑的Pd-C存在下，在有機(jī)溶劑(例如極性有機(jī)溶劑，例如醇，例如乙醇)中，氫化獲得的分離的化合物，分離式II化合物，其中R1分別為-CF2-P(O)(OC2H5)2或-CF2-CF2-P(O)(OC2H5)2。
例如，式II化合物，其中R2為下式基團(tuán)

或

或
例如下式基團(tuán)
可以如下獲得在作為催化劑的Pd-C存在下，在有機(jī)溶劑(例如極性有機(jī)溶劑，例如醇，例如甲醇)中，通過例如氫化下式化合物中的硝基

或

或
例如
然后自反應(yīng)混合物中分離式II化合物。
例如在有機(jī)溶劑(例如極性有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃)中，在NaN[Si(CH3)3]2存在下，式VI化合物可以例如通過將與下式硝基苯連接的基團(tuán)環(huán)合而獲得
式VII化合物可以如下獲得在無機(jī)溶劑(例如H2O)中，通過例如采用稀釋的三氟乙酸處理，除去下式化合物中的叔-丁氧基羰基(BOC)
式VIII化合物可以例如如下獲得在有機(jī)溶劑(例如非極性有機(jī)溶劑，例如鹵代烴，例如CH2Cl2)中，在叔胺(例如三乙胺)存在下，使得下式化合物中的胺基團(tuán)
與ClSO2NCO和叔-丁醇的反應(yīng)產(chǎn)物反應(yīng)，自反應(yīng)混合物中分離獲得的式VIII化合物。
本文中所述的任何化合物，例如本發(fā)明化合物和式II、III、III′、IV、V、VI、VII、VIII和IX中間體，可以例如根據(jù)例如與常規(guī)方法或例如本文中所述的方法的類似方法制備。
制備本發(fā)明化合物中的中間體在本文中也稱為本發(fā)明中間體。本發(fā)明中間體中的一部分是新的，此類新的中間體也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
另一方面，本發(fā)明提供了化合物，例如本發(fā)明中間體，它們選自下列化合物 [1，1，2，2-四氟-2-(2-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯， 例如下式
[二氟-(3-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯， 例如下式
[1，1，2，2-四氟-2-(3-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯， 例如下式
[1，1，2，2-四氟-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯， 例如下式
[(2-乙基氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯， [二氟-(2-羥基氨基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯， [(3-乙基氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯，和 (3-硝基-苯基乙炔基)-膦酸二乙酯； 例如這些中間體用于制備本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物(例如包括式I化合物)具有藥理學(xué)活性，因此可以用作藥物。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可以抑制神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性。
神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性可以例如根據(jù)下列神經(jīng)磷脂酶(aSMase)試驗(yàn)測(cè)定 神經(jīng)磷脂酶(aSMase)試驗(yàn)測(cè)定 作為酸性神經(jīng)磷脂酶(aSMase)抑制劑的化合物的活性根據(jù)下列方案測(cè)定 -自轉(zhuǎn)染的HEK自由型(freestyle)293細(xì)胞的上清液中純化重組人類aSMase(EC 3.1.4.12)。
-將酶底物Bodipy-C12神經(jīng)磷脂(購自MolecularProbes)以1mM的濃度溶于DMSO。將一份體積的該儲(chǔ)備液與9份體積的0.5％Triton X-100的水溶液混合。將該混合物超聲處理10分鐘，得到該底物的膠束制品。
-將抑制劑以梯度濃度溶于DMSO。
-通過將27.5μl緩沖液(250mM乙酸鈉，pH5，含有1mM EDTA)與10μl底物溶液(獲得20μM終濃度的底物)和2.5μl抑制劑稀釋液或作為未抑制對(duì)照的DMSO混合，制備反應(yīng)混合物。
-通過加入10μl酶溶液(使其終濃度為25nM)開始反應(yīng)。
-將反應(yīng)于37℃進(jìn)行1小時(shí)。
-通過加入125μl異丙醇/庚烷/5M硫酸(40:10:1)中止反應(yīng)。
-加入75μl庚烷和67μl水?；旌蠘悠罚虝弘x心以分離各層。
-自提取的樣品的上層，移出4μl，轉(zhuǎn)移到位于白色96孔板的各孔中的200μl異丙醇中。
-在Spectramax讀板儀(Molecular Devices)中測(cè)定熒光性，以異丙醇作為空白，于485nm激發(fā)，于538nm發(fā)射。
-通過將未抑制對(duì)照樣品與含有不同梯度濃度抑制劑的樣品的熒光單位進(jìn)行比較，測(cè)定酶抑制達(dá)到50％的濃度(IC50)。
在神經(jīng)磷脂酶(aSMase)試驗(yàn)測(cè)定中，本發(fā)明化合物的IC50值為納摩爾至較低的微摩爾的范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物在上述神經(jīng)磷脂酶(aSMase)試驗(yàn)測(cè)定中顯示活性，因此可以用于治療由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病。
疾病包括例如由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病，所述疾病采用神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性抑制劑易于成功治療，例如采用本發(fā)明化合物治療，包括其中神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性在其中作為起因角色或起貢獻(xiàn)作用的疾病。
此類疾病優(yōu)選為 -膿毒性休克， -自身免疫疾病，包括多重硬化癥和關(guān)節(jié)炎， -肺氣腫和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)， -囊性纖維化， -動(dòng)脈粥樣硬化， -神經(jīng)變性，尤其是中風(fēng)和阿爾茨海默病， -精神抑郁， -由病原體例如病毒、細(xì)菌和寄生蟲導(dǎo)致的感染性疾病， -腫瘤生長，尤其是黑素瘤生長。
由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)介導(dǎo)的疾病包括，例如 -與免疫系統(tǒng)病癥相關(guān)的疾病 免疫疾病，例如自身免疫疾病，例如包括格雷夫斯病、橋本病(慢性甲狀腺炎)、多重硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、硬皮病、狼瘡綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、上斜肌鞘綜合征(Sjoegren′s syndrome)、銀屑病、炎性腸病(包括克隆病、結(jié)腸炎，例如潰瘍性結(jié)腸炎)、膿毒病、膿毒性休克、自體免疫性溶血性貧血(AHA)、自身抗體引發(fā)蕁麻疹、天皰瘡、腎炎、腎小球腎炎、肺出血-腎炎綜合征(Goodpastur syndrom)、強(qiáng)直性脊柱炎、賴特綜合征(Reiter′s syndrome)、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、細(xì)胞因子介導(dǎo)的毒性、白介素-2毒性、斑禿、色素層炎、扁平苔癬、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力、I型糖尿病、免疫介導(dǎo)的不育(例如卵巢早衰)、多腺體衰竭、甲狀腺機(jī)能減退、尋常型天皰瘡、pemphigus I-oliaceus、副腫瘤性天皰瘡、自身免疫性肝炎(包括與肝炎B病毒(HBV)和肝炎C病毒(HCV)有關(guān)的肝炎)、艾迪生氏病(Addison′s disease)、自身免疫性皮膚疾病(例如銀屑病)、皰疹樣皮炎、大皰性表皮松解癥、線性IgA大皰性皮膚病、獲得性大皰性表皮松解癥、兒童慢性大皰性疾病、惡性貧血、溶血性貧血、白斑、I型、II型和III型自身免疫性多腺體綜合征、自身免疫性甲狀旁腺機(jī)能減退、自身免疫性下垂體炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睪丸炎、妊娠性類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、混合性特發(fā)性冷球蛋白血癥、免疫性血小板減少性紫癜、肺出血腎炎綜合征(Goodpasture′s syndrome)、自身免疫性嗜中性白血球減少癥、重癥肌無力綜合征(Eaton-Lambert myasthenicsyndrome)、全身肌強(qiáng)直綜合征(stiff-man syndrome)、腦脊髓炎、急性彌散性腦脊髓炎、格林-巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome)、小腦變性、視網(wǎng)膜病、原發(fā)性膽汁性硬化癥、硬化性膽管炎自身免疫性肝炎、麩質(zhì)過敏性腸病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎性皮疹、多肌炎/皮肌炎、混合性結(jié)締組織病、白塞綜合征(Bechet′s syndrome)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和肉芽腫變應(yīng)性血管炎(polyarteritis nodosa allergic anguitis and granulomatosis)(Churg-Strauss病)、多血管炎重疊綜合征(超敏性)脈管炎、韋格納肉芽腫(Wegener′sgranulomatosis)、顳動(dòng)脈炎川崎氏病、結(jié)節(jié)病、寒冷病、乳糜瀉(Celiacdisease)， -與炎癥有關(guān)的疾病 例如包括(慢性)炎性疾病，與支氣管炎癥相關(guān)的疾病(例如包括支氣管炎)、與子宮頸炎癥相關(guān)的疾病(例如包括子宮頸炎)，與結(jié)膜炎癥相關(guān)的疾病(例如包括結(jié)膜炎)、與食道炎癥相關(guān)的疾病(例如包括食道炎)，與心肌炎癥相關(guān)的疾病(例如包括心肌炎炎)，與直腸炎癥相關(guān)的疾病(例如包括直腸炎)，與鞏膜炎癥相關(guān)的疾病(例如包括鞏膜炎)，與牙齦炎癥相關(guān)的疾病，包括骨炎、肺炎(肺泡炎)，與呼吸道炎癥相關(guān)的疾病(例如哮喘，例如支氣管哮喘)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，炎性皮膚疾病(例如接觸性過敏，易位性皮炎)，纖維變性疾病(例如，肺纖維化)，腦炎(encephilitis)，炎性骨質(zhì)溶解， -與腦和神經(jīng)相關(guān)的疾病 -神經(jīng)變性疾病，例如包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如CNS疾病包括中樞神經(jīng)感染，腦損傷，腦血管疾病及其繼發(fā)癥，帕金森病，皮質(zhì)基底節(jié)變性，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，癡呆包括ALS，多重硬化癥，外傷性疾病(包括創(chuàng)傷和創(chuàng)傷的炎性繼發(fā)癥)，外傷性腦損傷，中風(fēng)，中風(fēng)后、外傷后腦損傷， 小血管腦血管疾病，飲食疾??；另外包括癡呆，例如包括阿爾茨海默病，血管性癡呆，路易體癡呆，額顳葉癡呆以及與染色體17相關(guān)的帕金森病，額顳癡呆，包括匹克病，進(jìn)行性核上性麻痹，皮質(zhì)基底節(jié)變性，亨廷頓病，丘腦豆?fàn)詈俗冃?，克雅氏癡呆(Creutzfeld Jakob dementia)，HIV癡呆，精神分裂癥伴發(fā)的癡呆，科爾薩科夫綜合征(Korsakoff′s psychosis)， 與認(rèn)知功能相關(guān)的疾病，例如輕度認(rèn)知損害，年齡相關(guān)的記憶損害，年齡相關(guān)的認(rèn)知減退，血管性認(rèn)知損害，注意力缺陷異常，注意力缺陷-多動(dòng)綜合障礙，記憶干擾兒童學(xué)習(xí)障礙；與下丘腦一垂體一腎上腺軸有關(guān)的疾病， -神經(jīng)元疾病，例如包括神經(jīng)元移行異常，張力減退(肌肉張力降低)，肌無力，癲癇發(fā)作，發(fā)展遲緩(身體或智力發(fā)育障礙)，智力遲鈍，生長障礙，喂食困難，淋巴水腫，頭小畸形，影響頭和腦的癥狀，運(yùn)動(dòng)障礙， -與呼吸道和肺有關(guān)的疾病 例如包括肺部疾病，慢性肺病，纖維性肺泡炎(fibrosing aveolitis)，肺纖維化， -與癌癥和細(xì)胞過度增生有關(guān)的疾病 例如包括癌前疾病，高增生性疾病，原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性癌癥，宮頸和轉(zhuǎn)移性癌癥，失控的細(xì)胞增生導(dǎo)致的癌癥，實(shí)體腫瘤(例如WO02066019中描述的)，包括非小細(xì)胞肺癌，宮頸癌；腫瘤生長，淋巴瘤，B-細(xì)胞或T-細(xì)胞淋巴瘤，良性腫瘤，良性增生低下疾病(benign dysproliferativedisease)，腎癌，食道癌，胃癌，腎癌，膀胱癌，乳癌，結(jié)腸癌，肺癌，黑素瘤，鼻咽癌，骨癌，卵巢癌，子宮癌，前列腺癌，皮膚癌，白血病，腫瘤新血管形成，血管瘤，骨髓增生異常疾病，無應(yīng)答正常死亡誘導(dǎo)信號(hào)(unresponsiveness to normal death-inducing signals)(永生化)，細(xì)胞活力和侵入力增加，遺傳不穩(wěn)定，失調(diào)的基因表達(dá)，(神經(jīng))內(nèi)分泌癌癥(內(nèi)癌瘤)，血癌，淋巴細(xì)胞白血病，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，軟組織癌，轉(zhuǎn)移預(yù)防， -與血管生成有關(guān)的疾病 例如包括恢復(fù)血液供應(yīng)的能力不足，特征在于odified血管生成的疾病，與血管生成有關(guān)的腫瘤， -與感染性疾病相關(guān)的疾病 例如包括細(xì)菌性疾病，中耳炎，萊姆病(Lyme disorders)，甲狀腺炎(thryoditis)，病毒性疾病，寄生蟲病，真菌病，瘧疾(例如瘧疾性貧血)，膿毒病，重度膿毒病，膿毒性休克，例如內(nèi)毒素-誘導(dǎo)的膿毒性休克，外毒素-誘導(dǎo)的中毒性休克，感染性(true septic)休克，革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的膿毒性休克，骨盆感染疾病，AIDS，腸炎，肺炎，腦膜炎，腦炎， -與風(fēng)濕性疾病相關(guān)的疾病 例如包括關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，結(jié)晶性關(guān)節(jié)病，痛風(fēng)，假性痛風(fēng)，焦磷酸鈣沉積疾病，狼瘡綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬化癥，硬皮病，多重硬化癥，動(dòng)脈粥樣硬化癥，動(dòng)脈粥樣硬化，脊柱關(guān)節(jié)病，系統(tǒng)性硬化，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，賴特綜合癥，強(qiáng)直性脊椎炎，多肌炎， -與移植有關(guān)的疾病 例如包括移植排斥危象和其它移植后疾病，例如器官或組織(異體)移植排斥反應(yīng)，例如用于心臟、肺、心肺合并、肝、腎、胰臟、皮膚、角膜移植的受體治療，移植物對(duì)抗宿主疾病(例如骨髓移植后)，局部缺血再灌注損傷。
另一方面，本發(fā)明提供了 -用作藥物的本發(fā)明化合物， -作為藥物的本發(fā)明化合物的用途， 例如用于治療神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病。
當(dāng)作為藥物使用時(shí)，可以采用一或多種本發(fā)明化合物，例如一種本發(fā)明化合物，或者兩種或兩種以上的本發(fā)明化合物的組合，優(yōu)選采用一種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可以以藥用組合物的形式用作藥物。
另一方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，該組合物含有本發(fā)明化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，例如適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑，例如包括填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、糖類或甜味劑，芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
另一方面，本發(fā)明提供了 -本發(fā)明的藥用組合物，該組合物用于治療由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病。
-本發(fā)明的藥用組合物的用途，用于治療由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病。
另一方面，本發(fā)明提供了治療由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病的方法，所述疾病例如包括上述疾病，所述治療包括給予需要此類治療的患者有效量的本發(fā)明化合物；例如以藥用組合物的形式給予。
另一方面，本發(fā)明提供了 -用于生產(chǎn)藥物的本發(fā)明化合物， -本發(fā)明化合物在生產(chǎn)藥物中的用途， 例如藥用組合物， 用于治療由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病。
所述治療包括治療和預(yù)防。
當(dāng)進(jìn)行此類治療時(shí)，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然取決于例如所使用的本發(fā)明化合物的化學(xué)性質(zhì)和藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、個(gè)體宿主、給藥的模式以及待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。然而，通常，為了在較大的哺乳動(dòng)物例如人類中獲得滿意的效果，建議的日劑量包括在下列范圍內(nèi) -約0.0001g至約1.5g，例如0.001g至1.5g； -約0.001mg/kg體重至約20mg/kg體重，例如0.01mg/kg體重至20mg/kg體重， 例如以分劑量給藥，每天四次。
本發(fā)明化合物可以通過與其它調(diào)節(jié)劑常規(guī)給藥相似的給藥模式給藥于較大的哺乳動(dòng)物，例如人類，所述調(diào)節(jié)劑例如神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性的低分子量抑制劑。
本發(fā)明化合物可以通過常規(guī)途徑給藥，例如腸道途徑，例如包括鼻腔、頰腔、直腸、口服給藥；腸胃外途徑，例如包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、心臟內(nèi)、皮下、骨內(nèi)輸注、透皮(通過完整皮膚的擴(kuò)散)、透粘膜(通過粘膜的擴(kuò)散)、吸入給藥；局部途徑；例如包括表皮(epicutaneous)、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)給藥；腹膜內(nèi)給藥(輸注或注射進(jìn)腹腔)；硬膜外給藥(注射或輸注到硬膜腔內(nèi))；鞘內(nèi)給藥(注射或輸注到腦脊液內(nèi))；玻璃體內(nèi)給藥(通過眼睛給藥)；或通過醫(yī)學(xué)裝置給藥，例如局部傳遞給藥，例如通過支架， 例如以下列形式給藥包衣或未包衣片劑、膠囊、(可注射)溶液、輸液、固體溶液、混懸液、分散液、固體分散體；例如安瓿形式，小瓶，霜?jiǎng)?、凝膠，糊劑，吸入粉末，泡沫劑，酊劑，唇膏，滴劑，噴霧劑或者栓劑的形式。
對(duì)于局部使用而言，例如包括給藥于眼睛，以0.5-10％(例如1-3％)的活性物質(zhì)濃度每日數(shù)次局部給藥可以獲得滿意的效果，例如每日2-5次。
本發(fā)明化合物可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式或游離形式給藥；任選以溶劑化物的形式給藥。鹽形式和/或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物具有與游離形式的本發(fā)明化合物相同的活性級(jí)別。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)用于本文中所述的任何方法或用途，或者與一或多種(至少一種)其它第二種藥物一起使用。
另一方面，本發(fā)明提供了 -本發(fā)明化合物與至少一種第二種藥物的組合； -含有本發(fā)明化合物以及至少一種第二種藥物的藥用組合產(chǎn)品； -含有本發(fā)明化合物以及至少一種第二種藥物和一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物； -本發(fā)明化合物與至少一種第二種藥物的組合，例如以藥用組合產(chǎn)品或組合物的形式，用于本文中所定義的任何方法，例如 -組合產(chǎn)品、藥用組合產(chǎn)品或藥用組合物，它們含有用作藥物的本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物； -本發(fā)明化合物與至少一種第二種藥物的組合用作藥物，例如以藥用組合產(chǎn)品或組合物的形式； -在需要的患者中治療由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病的方法，包括聯(lián)合給予(同時(shí)或順序)治療有效量的本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物，例如以藥用組合產(chǎn)品或組合物的形式給予； -本發(fā)明化合物與至少一種第二種藥物的組合，例如以藥用組合產(chǎn)品或組合物的形式，用于制備在由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病的治療中使用的藥物。
所述組合包括固定組合產(chǎn)品，其中本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物在相同的制劑中；試劑盒，其中本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物在不同的制劑中，但是在相同的包裝中提供，還包括例如聯(lián)合給藥的說明書；自由組合，其中本發(fā)明化合物和至少一種第二種藥物分別包裝，但是提供同時(shí)或順序給藥的說明書。
另一方面，本發(fā)明提供了 -藥用包裝，它包括為本發(fā)明化合物的第一種藥物和至少一種第二種藥物，還包括組合給藥的說明書； -藥用包裝，它包括本發(fā)明化合物以及與至少一種第二種藥物組合給藥的說明書； -藥用包裝，它包括至少一種第二種藥物以及與本發(fā)明化合物組合給藥的說明書。
采用本發(fā)明組合產(chǎn)品的治療可以較單一治療提供更好的改善。
另一方面，本發(fā)明提供了 -藥用組合產(chǎn)品，它含有一定量的本發(fā)明化合物和一定量的第二種藥物，其中所述一定量能夠適當(dāng)?shù)禺a(chǎn)生協(xié)同治療作用； -改善本發(fā)明化合物治療性能的方法，它包括聯(lián)合給予(例如同時(shí)或順序)治療有效量的本發(fā)明化合物和第二種藥物； -改善第二種藥物治療性能的方法，它包括聯(lián)合給予(例如同時(shí)或順序)治療有效量的本發(fā)明化合物和第二種藥物。
本發(fā)明化合物和作為組合成分的第二種藥物的組合產(chǎn)品可以通過常規(guī)途徑給藥，例如上面本發(fā)明化合物中所列出的途徑。第二種藥物可以以適當(dāng)?shù)膭┝拷o藥，例如劑量范圍與單一治療所采用的范圍相似，或者，例如如果具有協(xié)同作用時(shí)，甚至低于常規(guī)劑量范圍。
本發(fā)明的藥用組合物可以根據(jù)例如常規(guī)方法的類似方法生產(chǎn)，例如通過混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法。單位劑型可以含有例如約0.1mg至約1500mg，例如0.1mg至約1000mg。
本文中所述的含有本發(fā)明組合產(chǎn)品的藥用組合物和含有第二種藥物的藥用組合物可以適當(dāng)?shù)靥峁绺鶕?jù)常規(guī)方法的相似方法或者本文中所述的本發(fā)明的藥用組合物的相似方法提供。
術(shù)語“第二種藥物”是指化學(xué)治療藥物，特別是非本發(fā)明化合物(例如式I化合物)的任何其它化學(xué)治療藥物。
例如，本文中所使用的第二種藥物包括 -免疫調(diào)節(jié)藥物 -抗癌藥物 -非本發(fā)明化合物的其它神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性抑制劑，例如包括抗體和低分子量化合物。
可以與本發(fā)明化合物組合使用的抗炎和/或免疫調(diào)節(jié)藥物包括例如 -mTOR活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，包括下式的雷帕霉素
和雷帕霉素衍生物，例如包括 40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維莫司)，40-O-烷氧基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-乙氧基乙基-雷帕霉素(Biolomus A9)， 32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，例如32-脫氧雷帕霉素， 16-O-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧雷帕霉素，16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素， 在40位氧基團(tuán)上被?；睦着撩顾匮苌?，例如40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也稱為CCI779)， 在40位上被雜環(huán)基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也稱為ABT578)， 所謂的雷帕霉素類似物，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中公開的那些，例如AP23573，和 以名稱為TAFA-93、AP23464、AP23675和AP23841公開的化合物； -鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin)的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如環(huán)孢菌素A、FK506(他克莫司，

)、ISA-247(voclosporin)； -具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981； -皮質(zhì)激素類；例如包括普拉雄酮(脫氫表雄酮)；環(huán)磷酰胺；環(huán)磷酰胺

硫唑嘌呤(azathioprene)；來氟米特；FK778，咪唑立賓； -麥考酚酸或鹽；例如嗎替麥考酚酸鈉鹽
-15-去氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、類似物或衍生物； -bcr-abl酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑； -c-kit受體酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑； -PDGF受體酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如Gleevec(伊馬替尼)； -p38MAP激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑； -VEGF受體酪氨酸激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑； -PKC活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑，例如WO0238561或WO0382859中所公開的抑制劑，例如實(shí)施例56或70化合物； -JAK3激酶活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑；例如N-芐基-3，4-二羥基-亞芐基-氰基乙酰胺α-氰基-(3，4-二羥基)-]N-芐基肉桂酰胺(Tyrphostin AG 490)、靈菌紅素25-C(PNU156804)、[4-(4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P131)、[4-(3′-溴-4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)、[4-(3′，5′-二溴-4′-羥基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，其游離形式或其可藥用鹽形式，例如單-檸檬酸鹽(也稱為CP-690,550)，或公開于WO2004052359或WO2005066156的化合物； -S1P受體活性調(diào)節(jié)劑，例如激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，例如任選被磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選被磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯代苯基]乙基-1，3-丙烷二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽； -免疫抑制單克隆抗體，例如，白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如Blys受體(例如貝利單抗、lymphostat B)、BAFF受體、MHC、CD2、CD3(例如visilizumab)、CD4(例如zanolimumab)、CD7、CD8、CD11a(例如依法利珠單抗

)、CD20(例如利妥昔單抗(

，Mabthera)、與111In或90Y共軛的替伊莫單抗

131I托西莫單抗

CD25、CD28、CD33(例如吉妥單抗

CD40(例如抗-CD40L或抗CD154，例如IDEC-131)、CD45，CD52、CD54(例如阿侖單抗

CD58、CD80、CD86、IL-2受體(例如達(dá)昔單抗(daclizumab)

IL6受體(例如托珠單抗，

)、IL-12受體、IL-17受體、IL-23受體或其配體；例如IL-12、IL-23的抗體，例如ABT-874，CNTO1275(IL-12/IL23mAb)，IL-10，例如B-N10，例如雙股DNA抗體(dsDNA)，例如阿貝莫司鈉
-影響免疫系統(tǒng)的其它化合物，例如 -含有至少一部分CTLA4或其突變體的細(xì)胞外部分的重組體結(jié)合分子，例如與非-CTLA4蛋白序列(例如CTLA4Ig(例如，稱為ATCC 68629)或其突變體(例如LEA29Y)結(jié)合的CTLA4或其突變體的至少細(xì)胞外部分；或抗-CTLA4成分，例如ipilimumab、ticilimumab； -glatirameracetat(共聚物-1，

)， -MBP8298(合成肽)， -拉喹莫德(laquinimod)(ABR-215062)， -具有免疫調(diào)節(jié)活性的疫苗，例如
-吡啡尼酮(pirfenidone)， -BG-12(一種口服富馬酸鹽)， -粘附分子活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑， -CCR9活性調(diào)節(jié)劑，例如拮抗劑， -MIF活性調(diào)節(jié)劑，例如抑制劑， -5-氨基水楊酸鹽(5-ASA)藥物，例如柳氮磺胺吡啶、


例如含有美沙拉嗪的藥物，例如與肝素聯(lián)合應(yīng)用的美沙拉嗪； -TNF-α活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如RPL228(Rosanto，York Pharma)，例如包括與TNF-α結(jié)合的抗體，例如英利昔單抗infliximab

沙立度胺、來那度胺、戈利木單抗(golimumab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)

特別針對(duì)人類TNFα的完全人免疫球蛋白G(IgG1)單克隆抗體、依那西普(etanercept)

阿法賽特(alefacept)

塞妥珠單抗(certolizumab pegol)

CDP870)、阿非莫單抗(afelimomab)、AME527(Lilly)、抗-TNF域抗體PN0621，-促一氧化氮釋放非甾體類抗炎藥(NSAIDs)，例如包括COX-抑制NO-供體型藥物(CINOD)， -磷酸二酯酶調(diào)節(jié)劑，例如PDE4B活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)， -半胱氨酸蛋白酶(caspase)活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)， -G蛋白偶聯(lián)受體GPBAR1的調(diào)節(jié)劑(例如激動(dòng)劑)， -神經(jīng)酰胺激酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)， -‘多功能抗炎’藥物(MFAIDs)，例如胞液型磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑，例如與糖胺聚糖連接的膜固定型磷脂酶A2抑制劑； -抗菌素和抗真菌藥物，例如青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素類、四環(huán)素類、磺胺類(例如磺胺嘧啶、磺胺異噁唑)、砜類(例如氨苯砜)、截短側(cè)耳素、氟喹諾酮類(例如甲硝唑)、喹諾酮類(例如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)、益生菌、共生菌(例如乳酸桿菌(Lactobacillus)、羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri))、米卡芬凈(micafungin)， -抗病毒藥物，例如利巴韋林、阿糖腺苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、扎那米韋、磷酸奧斯他韋、泛昔洛韋、阿扎那韋、金剛烷胺、去羥肌苷、依發(fā)韋侖、膦甲酸鈉、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、利托那韋、沙奎那維、司他夫定、萬乃洛韋、纈更昔洛韋、civacir、齊多夫定、抗RSV蛋白(例如RSV F蛋白)的抗體(例如帕利珠單抗(palivizumab)

莫維珠單抗(motavizumab))， -血蛋白“補(bǔ)體5(a)”的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如依庫珠單抗(eculizumab)、培克珠單抗(pexelizumab)， -血磷控制劑，例如碳酸司維拉姆

磷酸鹽粘合劑，它能夠降低腎病患者中高血清磷酸鹽水平，例如碳酸鑭
-GPBAR1調(diào)節(jié)劑活性的調(diào)節(jié)劑(例如激動(dòng)劑)，例如包括抗體和低分子量化合物， -神經(jīng)酰胺激酶活性的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如包括抗體和低分子量化合物， -α-4-整聯(lián)蛋白抗體，例如那他珠單抗(natalizumab)
-促紅細(xì)胞生成刺激蛋白，例如促紅細(xì)胞生成素(epoietin)

EPOETIN ALFA

阿法達(dá)貝汀(darbepoetin alfa)
-T-細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑，例如阿巴西普(abatacept)
-酸性神經(jīng)磷脂酶(aSMase)的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，它們不同于本發(fā)明化合物， 可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的抗炎藥物包括例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齊多美辛和佐美酸)、滅酸類衍生物(氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸和托滅酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(雙氟尼酸和氟苯沙酸)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔)、水楊酸類(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非潑拉酮、莫非保松、羥基保泰松、苯基保泰松)；環(huán)氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如塞來昔布；磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；例如MN-166，趨化因子受體拮抗劑，特別是CCR1拮抗劑(例如ZK811752(BX-471))、CCR2和CCR3拮抗劑；降膽固醇藥，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀類)、多價(jià)螯合劑(消膽胺和考來替潑)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非羅齊、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；抗膽堿能藥，例如毒蕈堿拮抗劑(異丙托溴銨)；其它化合物，例如茶堿，柳氮磺胺吡啶和氨基水楊酸(例如5-氨基水楊酸及其前藥)，抗風(fēng)濕藥，IgE抗體(例如奧馬珠單抗(omalizumab)
根據(jù)本發(fā)明用途，可以作為組合配對(duì)成分與本發(fā)明化合物聯(lián)合應(yīng)用的抗癌藥物例如包括 i.甾體，例如潑尼松。
ii.腺苷-激酶-抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制核堿基、核苷、核苷酸和核酸的代謝，例如5-碘殺結(jié)核菌素(5-Iodotubercidin)，也稱為7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖(ribofuranosyl)。
iii.輔助劑；它能夠增強(qiáng)5-FU-TS結(jié)合以及能夠靶向、降低或抑制堿性磷酸酶的化合物，例如亞葉酸、左旋咪唑；和在癌癥化療輔助劑中使用的其它輔助劑，例如巰乙磺酸鈉
iv.腎上腺皮質(zhì)拮抗劑；它能夠靶向、降低或抑制腎上腺皮質(zhì)的活性并改變皮質(zhì)激素的外周代謝，從而導(dǎo)致17-羥基皮質(zhì)激素的降低，例如米托坦。
v.AKT通路抑制劑；例如能夠靶向、降低或抑制Akt(也稱為蛋白激酶B(PKB))的化合物，例如魚藤素，也稱為3H-雙[1]苯并吡喃并[3，4-b6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氫-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)；和曲西立濱，也稱為1，4，5，6，8-五氮雜苊-3-胺，1，5-二氫-5-甲基-1-β-D--呋喃核糖；KP372-1(QLT394)。
vi.烷化劑；它能夠?qū)е翫NA的烷化，導(dǎo)致DNA分子以及雙鏈交聯(lián)的斷裂，從而干擾DNA復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄，例如苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、雌氮芥；亞硝基脲類，例如卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、鏈脲霉素(鏈脲霉素，STZ)、BCNU；Gliadel；氮烯唑胺、氮芥(例如其鹽酸鹽的形式)、甲基芐肼(例如其鹽酸鹽的形式)、噻替派、替莫唑胺、氮芥、絲裂霉素、六甲蜜胺、白消安、雌氮芥、芥尿嘧啶。環(huán)磷酰胺可以例如以上市藥品的形式給藥，例如，商標(biāo)為

異環(huán)磷酰胺以商標(biāo)為

的形式給藥，替莫唑胺商標(biāo)為

氮芥商標(biāo)為

雌氮芥商標(biāo)為

鏈脲霉素商標(biāo)為
vii.血管生成抑制劑；它可以靶向、降低或抑制新血管的形成，例如它能夠靶向蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨嗜細(xì)胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂加氧酶、環(huán)加氧酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶，或者它可以直接靶向p21、p53、CDK2和膠原合成，例如包括煙曲霉素，它也稱為2，4，6，8-癸四烯二酸(decatetraenedioic acid)，單[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，也稱為1，4-萘二酮，5，8-二羥基-2-[(1R)-1-羥基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，也稱為苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]；熊果酸；蘇拉明；bengamide或其衍生物；沙立度胺；TNP-470。
viii.抗雄激素藥物；它可以阻斷腎上腺和睪丸雄激素(它能夠刺激良性和惡性前列腺組織的生長)的作用，例如尼魯米特、比卡魯胺(CASODEX

)，它們可以根據(jù)例如US4636505中所公開的方法制劑。
ix.抗雌激素藥物；它可以在雌激素受體的水平上拮抗雌激素的作用，例如包括芳香酶抑制劑，它能夠抑制雌激素的產(chǎn)生，即分別抑制底物雄烯二酮和睪酮向雌酮和雌二醇的轉(zhuǎn)化， 例如包括阿他美坦、依西美坦、福美司坦、氨魯米特、羅谷亞胺、吡多米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、來曲唑、托瑞米芬；比卡魯胺；氟他胺；他莫西芬、他莫西芬檸檬酸鹽；氟維司群；雷洛昔芬、鹽酸雷洛昔芬。他莫西芬可以以例如商標(biāo)為

的商品形式給藥；鹽酸雷洛昔芬可以以例如商標(biāo)為

的商品形式給藥。氟維司群可以根據(jù)US4659516中所公開的方法制備，以商標(biāo)為

的商品形式給藥。
x.抗高血鈣藥物；它可以用于治療高鈣血癥，例如硝酸鎵(III)水合物；帕米磷酸二鈉。
xi.抗代謝藥；它能夠抑制或干擾DNA合成從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡?？苟嘀x藥的實(shí)例包括但不限于DNA脫甲基化試劑和葉酸拮抗劑，例如甲氨蝶呤、培美曲塞(培美曲塞，

)、雷替曲塞；嘌呤類，例如6-巰基嘌呤，克拉屈濱，克羅拉濱；氟達(dá)拉濱；硫鳥嘌呤、6-硫鳥嘌呤；奈拉濱(化合物506)，噻唑呋啉(抑制肌酐單磷酸鹽脫氫酶和鳥苷三磷酸鹽聚集)，噴司他丁(脫氧肋間型霉素)，阿糖胞苷，氟尿苷(flexuridine)，氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶(5-FU)，氟尿苷(5-FUdR)，卡培他濱，吉西他濱，鹽酸吉西他濱，羥基脲(例如

)；DNA脫甲基化試劑，例如5-氮雜胞苷(

)和地西他濱；氟亞甲基脫氧胞苷(FmdC)，5-氮雜-2′-脫氧胞苷，曲沙他濱(L-異構(gòu)體胞嘧啶類似物)，依達(dá)曲沙；卡培他濱和吉西他濱可以以上市產(chǎn)品的形式給藥，例如

和
xii.細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑；它可以在細(xì)胞中誘發(fā)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的一系列正常事件，例如選擇性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡蛋白XIAP的X-連接的哺乳動(dòng)物抑制劑，或者例如下調(diào)BCL-xL；例如乙醇，2-[[3-(2，3-二氯代苯氧基)丙基]氨基]；藤黃酸；恩貝酸，也稱為2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮，2，5-二羥基-3-十一烷基；三氧化二砷
xiii.有絲分裂激酶(aurorakinase)抑制劑；它可以靶向、降低或抑制自G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)直到有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)和后面的有絲分裂的細(xì)胞周期的較后面的階段；例如binucleine 2，也稱為甲脒，N′-[1-(3-氯代-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基。
xiv.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑；它可以靶向、降低或抑制人類和鼠科B細(xì)胞的發(fā)育；例如土曲霉酸。
xv.鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin)抑制劑；它可以靶向、降低或抑制T細(xì)胞激活通路，例如氯氰菊酯，也稱為環(huán)丙烷羧酸，3-(2，2-二氯代乙烯基)-2，2-二甲基-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；溴氰菊酯，也稱為環(huán)丙烷羧酸，3-(2，2-二溴代乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯，(1R，3R)；氰戊菊酯，也稱為苯乙酸，4-氯代-α-(1-甲基乙基)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯；Tyrphostin 8；但不包括環(huán)孢菌素或FK506。
xvi.CaM激酶II抑制劑；它可以靶向、降低或抑制CaM激酶；它們構(gòu)成了具有結(jié)構(gòu)相關(guān)性的酶家族，該家族包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶和CaM激酶I-IV；例如5-異喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺?；?甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。
xvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制Src-家族蛋白-酪氨酸激酶上的脫磷酸化調(diào)節(jié)pTyr殘基，這有助于治療各種炎性和免疫疾??；例如磷酸，[[2-(4-溴代苯氧基)-5-硝基苯基]羥基甲基]。
xviii.CDC25磷酸酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制腫瘤中過度表達(dá)的脫磷酸細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶；例如1，4-萘二酮，2，3-雙[(2-羥乙基)硫代]。
xix.CHK激酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制細(xì)胞凋亡抑制蛋白Bcl-2的過度表達(dá)；例如debromohymenialdisine。CHK激酶抑制劑的靶點(diǎn)為CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于debromohymenialdisine。
xx.調(diào)節(jié)染料木素、olomucine和/或tyrphostins的調(diào)控藥物；例如大豆甙元，也稱為4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基)；Iso-Olomoucine和Tyrphostin 1。
xxi.環(huán)加氧酶抑制劑；例如包括Cox-2抑制劑；它可以靶向、降低或抑制酶Cox-2(環(huán)加氧酶-2)；例如1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯代苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞來昔布

羅非昔布

依托昔布、伐地昔布；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2’-氯代-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，羅美昔布；和塞來昔布。
xxii.cRAF激酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制TNF誘導(dǎo)的E-選擇蛋白和血管粘附分子-1的上調(diào)；例如3-(3，5-二溴代-4-羥基亞芐基)-5-碘-1，3-二氫吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯基]。Raf激酶作為細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶在細(xì)胞分化、增殖和凋亡中起到了重要作用。cRAF激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于RAF1。RAF激酶抑制劑例如包括在WO2005028444或WO0009495中公開的化合物。
xxiii.細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起作用的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶；例如N9-異丙基-olomoucine；olomoucine；purvalanol B，也稱為苯甲酸，2-氯代-4-[[2-[[(1R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)；roascovitine；靛玉紅，也稱為2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氫-3-氧代-2H-吲哚-2-基亞基)-1，3-二氫-；kenpaullone，也稱為吲哚并[3，2-d][1]苯并氮雜

-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氫-；purvalanol A，也稱為1-丁醇，2-[[6-[(3-氯代苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-；靛玉紅-3’-單肟。細(xì)胞周期的進(jìn)行通過一系列連續(xù)事件調(diào)節(jié)，包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cdks)和細(xì)胞周期蛋白的激活和隨后的失活。Cdks為一組絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過與其調(diào)節(jié)亞單位(細(xì)胞周期蛋白)的結(jié)合而形成活性雜二聚復(fù)合物。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。
xxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞周轉(zhuǎn)和凋亡中起關(guān)鍵作用的半胱氨酸蛋白酶；例如4-嗎啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]。
xxv.DNA嵌入劑；它可以與DNA結(jié)合并抑制DNA、RNA和蛋白的合成；例如普卡霉素、放線菌素D。
xxvi.DNA鏈斷裂劑；它可以引起DNA鏈斷裂，導(dǎo)致DNA合成被抑制，RNA和蛋白合成被抑制；例如博來霉素。
xxvii.E3連接酶抑制劑；它可以靶向、降低或抑制E3連接酶，它能夠抑制泛素鏈向蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移，意味著它們?cè)诘鞍酌阁w中的降解；例如N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙?；?對(duì)氨基苯磺酰胺。
xxviii.內(nèi)分泌激素；通過主要作用于垂體腺，它能夠在雄性中引起激素的抑制，主要的作用是使得睪酮減少至閹割水平；在雌性中，卵巢雌激素和雄激素的合成均受到抑制；例如亮丙瑞林；甲地孕酮，乙酸甲地孕酮。
xxix.能夠靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶表皮生長因子家族(作為同-或雜二聚體的EGFR、ErbB2、(HER-2)、ErbB3、ErbB4，)的化合物，例如能夠抑制EGF受體酪氨酸激酶家族(例如EGF受體、ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或能夠與EGF或EGF-相關(guān)配體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，以及特別是在下列專利中通常并特別公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體WO9702266(例如實(shí)施例39化合物)，EP0564409，WO9903854，EP0520722，EP0566226，EP0787722，EP0837063，US5747498，WO9810767，WO9730034，WO9749688，WO9738983，特別是WO9630347(例如稱為CP358774的化合物)，WO9633980(例如稱為ZD1839的化合物)和WO9503283(例如被稱為ZM105180的化合物，

)，例如包括具有雙向作用的酪氨酸激酶抑制劑(ErbB1和ErbB2)拉帕替尼(GSK572016)，例如拉帕替尼二甲苯磺酸鹽；AEE788，帕尼單抗(panituzumab)，曲妥珠單抗

西妥昔單抗(cetuximab)

吉非替尼，OSI-774，CI-1033，EKB8569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3或E7.6.3，公開于例如WO03013541中的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物，埃羅替尼，vatanalib，吉非替尼。埃羅替尼可以以上市產(chǎn)品形式給藥，例如

吉非替尼可以以上市產(chǎn)品形式給藥，例如

對(duì)抗表皮生長因子的人單克隆抗體包括ABX-EGFR。
xxx.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；例如EGFR激酶抑制劑，例如zalutumumab，tyrphostin 23，tyrphostin 25，tyrphostin 47，tyrphostin51和tyrphostin AG 825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羥基苯基)-N-苯基-(2E)；tyrphostin Ag 1478；薰草菌素(lavendustin)A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯代苯基)亞甲基]-，(αZ)；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例例如包括tyrphostin 46，ZK222584。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑包括tyrphostin 46，SU101。EGFR激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括鳥苷酰環(huán)化酶(GC-C)HER2、EGFR、PTK和微管蛋白。
xxxi.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制Ras蛋白；例如a-羥基法呢基磷酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巰基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-1-甲基乙酯，(2S)；手霉素A；L-744,832或DK8G557；替匹法尼(R115777)，SCH66336(洛那法尼(lonafarnib))，BMS-214662。
xxxii.Flk-1激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性；例如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羥基-3，5-雙(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)。Flk-1激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于KDR。
xxxiii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)；例如靛玉紅-3’-單肟。糖原合成酶激酶-3(GSK-3；τ蛋白激酶I)為高度保守、普遍表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它參與了多種細(xì)胞過程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，它是參與多種細(xì)胞功能陣列的蛋白激酶，包括蛋白合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、微管裝配/解體和凋亡。
xxxiv.組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑；它能夠抑制組蛋白脫乙酰酶，具有抗增生活性；例如公開于WO0222577的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽；辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲?；?-芐基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸，pyroxamide，曲古抑菌素A，oxamflatin，apicidin，縮酚肽(depsipeptide)(FK228)，depudecin，trapoxin，HC毒素，也稱為環(huán)四肽(環(huán)-[脯氨酰基-alynyl-丙氨?；?2-氨基-8-氧代-9，10-環(huán)氧癸?；鵠)；苯丁酸鈉，辛二酰苯胺異羥肟酸，辛二?；p-異羥肟酸，曲古抑菌素A，BMS-27275，pyroxamide，F(xiàn)R-901228，丙戊酸，PXD101，
xxxv.HSP90抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制HSP90的體內(nèi)ATPase活性；通過泛素蛋白酶體通路降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白(client proteins)。能夠靶向、降低或抑制HSP90的體內(nèi)ATPase活性的化合物特別為能夠抑制HSP90的ATPase活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如格爾德霉素衍生物，17-烯丙基氨基格爾德霉，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)，其它格爾德霉素相關(guān)化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。HSP90抑制劑的其它實(shí)例包括格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)。HSP90抑制劑的可能的間接靶點(diǎn)包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5＊3和/或NQ01＊2。尼勒替尼(Nilotinib)為BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例。
xxxvi.I-κB-α激酶抑制劑(IKK)；它能夠靶向、降低或抑制NF-κB，例如2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-(2E)。
xxxvii.胰島素受體酪氨酸激酶抑制劑；它能夠調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶、與微管相關(guān)的蛋白以及S6激酶的活性；例如羥基-2-萘基甲基磷酸，LY294002。
xxxviii.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制JunN-末端激酶；例如吡唑蒽酮和/或表焙兒茶素沒食子酸酯。Jun N-末端激酶(JNK)，一種絲氨酸-控制的(serine-directed)蛋白激酶，參與c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，它在代謝、生長、細(xì)胞分化和凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于DNMT。
xxxix微管結(jié)合藥物；它通過干擾微管網(wǎng)絡(luò)而起作用，該網(wǎng)絡(luò)對(duì)有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能而言是必需的；例如長春花屬生物堿類，例如長春堿，硫酸長春堿；長春新堿，硫酸長春新堿；長春地辛；長春瑞濱；紫杉醇類，例如紫杉醇，例如多烯紫衫醇；紫杉醇；discodermolides；秋水仙堿，埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物。紫杉醇以

上市；多烯紫杉醇以

上市；硫酸長春堿以VINBLASTIN R.P

上市；硫酸長春新堿以

上市。也包括紫杉醇的一般形式以及各種劑型的紫杉醇。紫杉醇的一般形式包括但不限于鹽酸倍他索洛爾。紫杉醇的各種劑型包括但不限于商標(biāo)為

的白蛋白納米顆粒紫杉醇；


Discodermolide可以根據(jù)例如US5010099中所公開的方法制備。也包括公開于下列專利中的埃博霉素衍生物US6194181、WO98/0121、WO9825929、WO9808849、WO9943653、WO9822461和WO0031247。特別優(yōu)選埃博霉素A和/或B。
xl.有絲分裂原激活的蛋白(MAP)激酶-抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制有絲分裂原激活的蛋白，例如苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯代苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基。有絲分裂原激活的蛋白(MAP)激酶為一組蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，它響應(yīng)于各種細(xì)胞外刺激和自細(xì)胞表面到細(xì)胞核的調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而激活。它們能夠調(diào)節(jié)多種生理學(xué)和病理學(xué)細(xì)胞現(xiàn)象，包括炎癥、細(xì)胞凋亡、致癌性轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移。
xli.MDM2抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制MDM2和p53腫瘤抑制基因的相互作用；例如反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。
xlii.MEK抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性；例如索拉非尼(sorafenib)，例如

(甲苯磺酸索拉非尼)，丁烷二腈，雙[氨基[2-氨基苯基)硫代]亞甲基]。MEK抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于ERK。MEK抑制劑的間接靶點(diǎn)包括但不限于細(xì)胞周期蛋白D1。
xliii基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制一組蛋白酶，該酶能夠選擇性催化多肽鍵的水解，包括酶MMP-2和MMP-9，這些酶參與了促進(jìn)腫瘤周圍組織結(jié)構(gòu)的損失，促進(jìn)腫瘤的生長、血管生成和轉(zhuǎn)移，例如放線酰胺素，也稱為丁烷二酰胺，N-4-羥基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表焙兒茶素沒食子酸酯；膠原蛋白擬肽和非-擬肽抑制劑；四環(huán)素衍生物，例如，羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他；其口服可生物利用的類似物馬立馬司他、普啉司他、metastat、新伐司他、坦諾司他、TAA211、BMS-279251、BAY 12-9566、MMI270B或AAJ996。MMP抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于多肽去甲?；?。
xliv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制神經(jīng)生長因子依賴性p140c-trk酪氨酸磷酸化；例如tyrphostin AG 879。NGFR酪氨酸-激酶-抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。間接靶點(diǎn)抑制RAF1的表達(dá)。
xlv.p38MAP激酶抑制劑，包括SAPK2/p38激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制作為MAPK家族成員的p38-MAPK，例如苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]。SAPK2/p38激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羥基苯甲?；?氨基]-4-甲基苯基]。MAPK家族成員為被酪氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶。該激酶能夠被多種細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)和炎性刺激磷酸化和激活，所以能夠參與調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞響應(yīng)，例如細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)。
xlvi.p56酪氨酸激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶，該酶為淋巴-特異性src家族酪氨酸激酶，它對(duì)于T-細(xì)胞發(fā)育和激活非常重要；例如虎刺素(damnacanthal)，也稱為2-蒽甲醛，9，10-二氫-3-羥基-1-甲氧基-9，10-二氧代，Tyrphostin 46。p56酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于Lck。Lck與CD4、CD8的細(xì)胞質(zhì)域以及IL-2受體的β-鏈有關(guān)，可能會(huì)參與TCR-介導(dǎo)的T-細(xì)胞激活的最初期階段。
xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制劑；靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(屬于PDGFR家族)的活性，例如靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶家族的活性，特別是抑制c-Kit受體。PDGFR酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT；例如tyrphostin AG 1296；tyrphostin 9；1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)；N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、

MLN518。在正常細(xì)胞中以及在各種疾病狀態(tài)中，PDGF在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、趨化性和存活中起重要作用，所述疾病例如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化和纖維變性疾病。PDGF家族由二聚體同工型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)組成，它通過與兩種受體酪氨酸激酶的不同結(jié)合而發(fā)揮其細(xì)胞作用。PDGFR-α和PDGFR-β的分子量分別為約170和180kDa。
xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制PI3-激酶；例如渥曼青霉素，也稱為3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰基氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氫-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(嗎啉-4-基)-色烯-4-酮；槲皮苷，槲皮苷二水合物。已有報(bào)道PI3-激酶能夠增加對(duì)多種激素和生長因子刺激的響應(yīng)，包括胰島素、血小板源生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子和肝細(xì)胞生長因子，參與了與細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)化有關(guān)的過程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于Pi3K。
xlix.磷酸酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制磷酸酶；例如斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨?；?L-α-谷氨?；?(E)。磷酸酶能夠除去磷?；⒌鞍踪|(zhì)恢復(fù)至其最初的脫磷酸化狀態(tài)。所以，磷酸化和脫磷酸化循環(huán)可以稱為分子的“開-關(guān)”開關(guān)。
l.鉑類藥物，它含有鉑，通過DNA分子鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)的形成能夠抑制DNA合成；例如卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順鉑；賽特鉑(satraplatin)和其它鉑類藥物，例如ZD0473、BBR3464?？ㄣK可以例如以其上市產(chǎn)品的形式給藥，例如

奧沙利鉑以

的形式給藥。
li.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1和PP2抑制劑以及酪氨酸磷酸酶抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制劑的實(shí)例包括斑蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于L-P-溴代四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥基-5-(羥基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)；和芐基磷酸。
本文中所用的術(shù)語“PP1或PP2抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(包括PP1)可以被已知為抑制劑-1(I-1)和抑制劑-2(I-2)的兩種熱穩(wěn)定蛋白抑制。它們優(yōu)先在磷酸化酶激酶的亞單位上脫磷酸。II型磷酸酶可以細(xì)分為自發(fā)激活的(PP2A)、CA2+-依賴性(PP2B)和Mg2+-依賴性(PP2C)類別的磷酸酶。
本文中所用的術(shù)語“酪氨酸磷酸酶抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)加入磷酸酶家族相對(duì)較晚。它們能夠自蛋白的磷酸化酪氨酸殘基上除去磷酸鹽基團(tuán)。PTPs具有多種結(jié)構(gòu)特征，在細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞粘附和游動(dòng)以及細(xì)胞骨架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于堿性磷酸酶(ALP)、肝素酶、PTPase和/或前列腺酸性磷酸酶。
lii.PKC抑制劑和PKCδ激酶抑制劑本文中所用的術(shù)語“PKC抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制蛋白激酶C及其同功酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)為普遍存在的、磷脂依賴性酶，它參與了與細(xì)胞增殖、分化和凋亡相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PKC抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制劑的實(shí)例包括但不限于1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)；雙吲哚基順丁烯二酰亞胺IX；神經(jīng)鞘氨醇(sphingosine)，也稱為4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星孢菌素，也稱為9，13-環(huán)氧基-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3’，2’，1’-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并diazonin-1-酮，公開于例如EP0296110中的星孢菌素衍生物，如米哚妥林；2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；tyrphostin51；金絲桃素，也稱為菲并[1，10，9，8-opqra]二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羥基-10，11-二甲基-，enzastaurin(LY317615)立體異構(gòu)體，UCN-01，沙芬戈(safingol)，BAY43-9006，苔蘚蟲素1(bryostatin1)，哌立福新；伊莫福新；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196。本文中所用的術(shù)語“PKCδ激酶抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制PKC的δ同功酶的化合物。該δ同功酶為常規(guī)PKC同功酶，為Ca2+-依賴性同功酶。PKC δ激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于卡馬拉素(Rottlerin)，也稱為2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羥基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)。
liii.多聚胺合成抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制多聚胺亞精胺；例如DMFO，也稱為(-)-2-二氟甲基鳥氨酸(ornithin)；N1，N12-二乙基亞精胺4HCl。多聚胺亞精胺和精胺對(duì)細(xì)胞的增殖是非常重要的，盡管它們的作用機(jī)制還不十分清楚。腫瘤細(xì)胞具有多聚胺改變的內(nèi)平衡，生物合成酶活性增加和多聚胺蓄積增加反映了該內(nèi)平衡改變。
liv.蛋白體抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制蛋白體，例如阿柔比星A；曲霉菌素；PS-341；MLN341；硼替佐米；萬珂(velcade)。蛋白體抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于O(2)(-)-產(chǎn)生的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基轉(zhuǎn)移酶、香葉基轉(zhuǎn)移酶I。
lv.PTP1B抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制PTP1B，為一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑；例如L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲?；鵠甘氨?；?L-α-谷氨酰基-，(E)。
lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制劑，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制劑、Syk酪氨酸激酶抑制劑和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑； 本文中所用的術(shù)語“蛋白酪氨酸激酶抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細(xì)胞增殖、分化、代謝、轉(zhuǎn)移和生存中起關(guān)鍵性作用。它們可以分類為受體PTKs和非受體PTKs。受體PTKs含有具有橫跨膜區(qū)段的單一多聚肽鏈。該區(qū)段的細(xì)胞外末端含有高親和力配體結(jié)合域，并且細(xì)胞質(zhì)末端含有催化核心和調(diào)節(jié)序列。酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK 1/2、PDGFR和/或FLT3。間接靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-選擇蛋白。酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于tyrphostin AG 126；tyrphostin Ag 1288；tyrphostin Ag 1295；格爾德霉素；和染料木素。
非受體酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族。它們位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。它們具有明確的激酶調(diào)節(jié)、底物磷酸化和作用機(jī)理。這些激酶的失控也與多種人類疾病有關(guān)。
本文中所用的術(shù)語“SRC家族酪氨酸激酶抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于PP1，也稱為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)；和PP2，也稱為1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯代苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)。
本文中所用的術(shù)語“Syk酪氨酸激酶抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于piceatannol，也稱為1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羥基苯基)乙烯基]。本文中所用的術(shù)語“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制劑”涉及能夠靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制劑為抗白血病藥物并具有抗血栓形成、抗過敏和免疫抑制性能。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的間接靶點(diǎn)包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于Tyrphostin AG 490；和2-萘基乙烯基酮。
能夠靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產(chǎn)物的活性的化合物例如包括PD180970；AG957或NSC680410。
lvii.類維生素A；它能夠靶向、降低或抑制類維生素A依賴性受體；例如異維甲酸、維甲酸、視黃酸、蓓薩羅丁，例如包括能夠與DNA上的視磺酸響應(yīng)成分相互作用的藥物，例如異維甲酸(13-順式-視磺酸)。
lviii.RNA聚合酶II延伸抑制劑；它能夠靶向、降低或抑制胰島素刺激的CHO細(xì)胞中的核液和胞液p70S6激酶；靶向、降低或抑制依賴于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄；靶向、降低或抑制牛卵母細(xì)胞中的胚泡破裂；例如5，6-二氯代-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
lvix.絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；它可以抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶；例如2-氨基嘌呤。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于dsRNA-依賴性蛋白激酶(PKR)。絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑間接靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于MCP-1、NF-kappaB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、促紅細(xì)胞生成素和/或CYP1A1。
lx.甾醇生物合成抑制劑；它能夠抑制甾醇(例如膽甾醇)的生物合成；例如terbinadine。甾醇生物合成抑制劑的靶點(diǎn)的實(shí)例包括但不限于角鯊烯環(huán)氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制劑的實(shí)例包括但不限于terbinadine。
lxi.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的實(shí)例包括但不限于拓?fù)涮婵?、吉馬替康、伊立替康、喜樹堿(camptothecan)及其類似物，9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛物PNU-166148(WO9917804中的化合物A1)；10-羥基喜樹堿，例如其乙酸鹽；依達(dá)比星，例如其鹽酸；伊立替康，例如其鹽酸鹽；依托泊甙；替尼泊甙；拓?fù)涮婵?，鹽酸拓?fù)涮婵担欢嗳岜刃?；表柔比星，鹽酸表柔比星；4′-表柔比星；米托蒽醌，例如其鹽酸鹽；柔紅霉素，鹽酸柔紅霉素；戊柔比星；達(dá)沙替尼(BMS-354825)。伊立替康可以例如以上市產(chǎn)品形式給藥，例如，商標(biāo)

拓?fù)涮婵悼梢岳缫陨鲜挟a(chǎn)品形式給藥，例如，商標(biāo)

本文中所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)類，例如多柔比星，包括脂質(zhì)體制劑，例如

柔紅霉素，包括脂質(zhì)體制劑，例如，

表柔比星，依達(dá)比星和奈莫柔比星；蒽醌類，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素類，依托泊甙和替尼泊甙。依托泊甙以

上市；替尼泊甙以VM

上市；多柔比星以

或

上市；表柔比星以

上市；依達(dá)比星以

上市；米托蒽醌以

上市。
lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制劑；它能夠靶向、降低和/或抑制已知的參與正常和病理血管生成調(diào)節(jié)的血管生長因子和細(xì)胞活素。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其相應(yīng)的受體酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在調(diào)節(jié)血管生成和淋巴管生成的多個(gè)方面中起到了極為重要的和必需的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括3-(4-二甲基氨基亞芐基)-2-二氫吲哚酮。能夠靶向、降低和/或抑制VEGFR活性的化合物特別為能夠抑制VEGF受體酪氨酸激酶、抑制VEGF受體或者與VEGF結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，特別為那些在WO9835958中一般和特別公開的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如1-(4-氯代苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽，例如琥珀酸鹽，或在WO0009495、WO0027820、WO0059509、WO9811223、WO0027819和EP0769947中所公開的那些；例如在下列文獻(xiàn)中所描述的那些M.Prewett等Cancer Research 59(1999)5209-5218，F(xiàn).Yuan等Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770頁，1996年12月，Z.Zhu等Cancer Res.58，1998，3209-3214，J.Mordenti等Toxicologic Pathology，第27卷第1章，第14-21頁，1999；WO0037502和WO9410202；血管抑素(Angiostatin)，M.S.O′Reilly等描述于Cell 79，1994，315-328；血管內(nèi)皮抑素(Endostatin)，M.S.O′Reilly等描述于Cell 88，1997，277-285；鄰氨基苯甲酰胺；ZD4190；ZD6474(凡德他尼(vandetanib))；SU5416；SU6668，AZD2171

或抗-VEGF抗體，例如抗-VEGF-α抗體，例如抗體tanibizumab

或抗-VEGF受體抗體，例如RhuMab(貝伐單抗(bevacizumab)，

所謂抗體是指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個(gè)完整抗體構(gòu)成的多特異性抗體(multispecific antibodies)以及抗體片段，前提是它們具有需要的生物學(xué)活性。VEGF-R2抑制劑的實(shí)例例如包括阿西替尼。
lxiii.促性激素釋放素激動(dòng)劑，例如阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林、乙酸戈舍瑞林。
lxiv.能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分化進(jìn)程的化合物，例如視黃酸，α-、γ-或8-生育酚或α-、γ-或8-生育三烯酚。
lxv.雙膦酸鹽類，例如包括etridonic acid，氯膦酸，替魯膦酸，帕米膦酸，阿侖膦酸，伊班膦酸，利塞膦酸和唑來膦酸。
lxvi.肝素酶抑制劑，它能夠防止硫酸類肝素的降解，例如PI-88。
lxvii.生物學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選alymphokine或干擾素類，例如α-干擾素。
lxviii.末端酶抑制劑，例如telomestatin。
lxix.兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如恩他卡朋。
lxx紡錘體驅(qū)動(dòng)蛋白(KSP)抑制劑，例如ispinesib。
lxxi.生長抑素(somatostatin)或生長抑素類似物，例如奧曲肽

或Sandostatin
lxxii.生長激素-受體拮抗劑，例如培維索孟，非格司亭或聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)或α-干擾素。
lxxiii.單克隆抗體，例如用于白血病(AML)治療，例如阿來組單抗

吉妥單抗(ozogamicin，

)，epratuzumab。
lxxiv.細(xì)胞毒抗腫瘤藥，例如包括六甲蜜胺，安吖啶，天門冬酰胺酶

培門冬酶(PEG-L-asparaginase，

)，地尼白介素(denileukin diftitox)

馬索羅酚。
lxxv.磷酸二酯酶抑制劑，例如阿那格雷
lxxvi.癌癥疫苗，例如MDX-1379。
lxxvii.免疫抑制單克隆抗體，例如，白細(xì)胞受體的單克隆抗體或其配體例如CD20，例如利妥昔單抗(rituximab)(

與111In或90Y共軛的替伊莫單抗

131Itositumumab

ofatumumab(HuMax-CD20(R))，ocrelizumab，hA20(Immunomedics)，CD22，例如依帕珠單抗(epratuzumab)、inotizumabozogamicin(CMC544)、CAT-3888， CD33，例如吉妥珠單抗(gemtuzumab)
CD52，例如阿來組單抗(alemtuzumab)
CD11a，例如依法珠單抗(efalizumab)
CD3，例如visillzumab。
lxxviii.抗癌胚抗原(CEA)的抗體，例如lapetuzumab，例如lapetuzumab-釔90，KSB-303，MFECP1，MFE-23。
lxxix.與腫瘤生長和血管生成有關(guān)的多受體酪氨酸激酶的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)，例如舒尼替尼(SU11248)。
lxxx.合成的非甾體雌激素類，例如包括二乙基已烯雌酚(DES，
lxxxi.重組結(jié)合的分子，它含有至少一部分CTLA4或其突變體的細(xì)胞外域或抗-CLA4成分，例如包括與非-CTLA4蛋白序列(例如CTLA4Ig(例如稱為ATCC68629)或其突變體)結(jié)合的CTLA4或其突變體的至少細(xì)胞外域，包括但不限于LEA29Y(belatacept)；抗-CTLA4成分包括但不限于ipilimumab、ticilimumab。
lxxxii.αVβ3和αVβ5整聯(lián)蛋白受體抑制劑，例如西侖吉肽 (cilengitide)(EMD121974)。
任選與抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用的抗癌治療可以與放療結(jié)合應(yīng)用，例如包括DOTATATE治療，例如Y90-DOTATATE治療。
癌癥治療也可以與維生素或維生素衍生物(例如

)治療結(jié)合應(yīng)用。
抗癌藥可以例如與

組合應(yīng)用，后者能夠改善藥物的釋放，甚至能夠提高藥物的療效。
如果本發(fā)明化合物與其它藥物聯(lián)合給藥，則在采用本發(fā)明化合物的情況下，聯(lián)合給藥的第二種藥物的劑量當(dāng)然取決于采用的聯(lián)合藥物的類型、采用的特定的藥物、待治療的疾病。通常，與第二種藥物所提供的劑量相似的劑量是適當(dāng)?shù)摹?br> 本文中所述的本發(fā)明化合物的化學(xué)名稱得自2.5版本的ISIS(AutoNom 2000 Name)。
當(dāng)本文中引用專利申請(qǐng)時(shí)，其內(nèi)容均引入本文中為參考，尤其是其中所述的化合物。
在下列實(shí)施例中，所有的溫度均為攝氏度(℃)。
采用下列縮寫 DABCO 1，4-二氮雜-雙環(huán)[2，2，2]辛烷 DIEA 二異丙基乙胺 DMFN，N-二甲基甲酰胺 EDCN-乙基，N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺 ETOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HOAt 1-羥基-7-氮雜-1，2，3-苯并三唑 LiHMDS 六甲基二硅氨化鋰 rt 室溫 TBME 叔丁基-甲基醚 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TMSI 三甲基甲硅烷基碘 制備實(shí)施例1 4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-甲酸[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑-2-基)-苯基]-酰胺(下面表1中實(shí)施例1化合物) A)(3-硝基-苯基氨基)-乙酸乙酯 向溶于50ml DMF中的14.2mmol的3-硝基苯胺中加入35.5mmolK2CO3、催化量的18-冠-6和14.2mmol溴乙酸，將獲得的混合物于60℃攪拌22小時(shí)。將獲得的混合物用EtOAc稀釋，用水和1N HCl萃取。將獲得的有機(jī)層干燥，蒸發(fā)溶劑。獲得(3-硝基-苯基氨基)-乙酸乙酯。
B)(3-硝基-苯基-N-(叔-丁基氨基磺?；?氨基)-乙酸乙酯 向25.7mmol叔丁醇和20ml CH2Cl2的混合物中加入10.3mmolClSO2NCO，將獲得的混合物于室溫下攪拌45分鐘。于0℃，將獲得的混合物緩慢加至5.14mmol(3-硝基-苯基氨基)-乙酸乙酯和15.4mmol三乙胺的50ml CH2Cl2混合物中，將獲得的混合物于0℃攪拌2.5小時(shí)。將獲得的混合物用CH2Cl2稀釋，稀釋液用HCl(0.1N)萃取。將獲得的有機(jī)層干燥，蒸發(fā)溶劑。獲得(3-硝基-苯基-N-(t-丁基氨基磺酰基)氨基)-乙酸乙酯。
C)(3-硝基-苯基-N-(氨基磺?；?氨基)-乙酸乙酯的三氟乙酸鹽形式 將5mmol(3-硝基-苯基-N-(t-丁基氨基磺酰基)氨基)-乙酸乙酯溶于20ml90％TFA水溶液中，將獲得的混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。將獲得的混合物用二氧六環(huán)稀釋，蒸發(fā)溶劑。獲得(3-硝基-苯基-N-(氨基磺酰基)氨基)-乙酸乙酯的三氟乙酸鹽形式。
D)5-(3-硝基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-酮 將4.56mmol(3-硝基-苯基-N-(氨基磺?；?氨基)-乙酸乙酯的三氟乙酸鹽形式溶于50ml THF中，向獲得的混合物中加入13.7mmolNaN[Si(CH3)3]2，將獲得的混合物于室溫下氬氣中攪拌1.5小時(shí)。將獲得的混合物用EtOAc稀釋，獲得的稀釋液用1:1的1M HCl和鹽水混合物萃取，將獲得的有機(jī)層干燥，蒸發(fā)溶劑。獲得5-(3-硝基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-酮。
E)5-(3-氨基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-酮 將3.32mmol5-(3-硝基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-酮溶于甲醇，向獲得的混合物中加入1.18mmol Pd/C，反應(yīng)燒瓶充入氫氣。將反應(yīng)混合物在氫氣環(huán)境中攪拌5小時(shí)。將獲得的混合物過濾除去催化劑。自濾液蒸發(fā)溶劑。獲得5-(3-氨基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-酮。
F)4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-甲酸[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑-2-基)-苯基]-酰胺 將1.06mmol4’-(辛氧基)-4-聯(lián)苯基-甲酸、1.06mmol EDC和1.06mmolDIPEA加至0.53mmol5-(3-氨基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-酮和0.11mmol HOAt的6ml DMF/甲苯-混合物中。將獲得的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，用EtOAc和甲苯稀釋，獲得沉淀物并過濾。獲得4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-甲酸[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑-2-基)-苯基]-酰胺的固體形式。將獲得的濾液用HCl(1M)和鹽水洗滌，將有機(jī)層干燥，蒸發(fā)溶劑。獲得另外的4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-甲酸[3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑-2-基)-苯基]-酰胺。
制備實(shí)施例2 {2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸(下面表1中實(shí)施例2化合物) A)(2-硝基-芐基)-膦酸二乙酯 將1.02g硝基芐基溴和1.08ml亞磷酸三乙基酯的10ml甲苯混合物加熱至回流12小時(shí)。自獲得的混合物蒸發(fā)溶劑。獲得(2-硝基-芐基)-膦酸二乙酯。
B)(2-氨基-芐基)-膦酸二乙酯 于室溫、常壓下，將1.13g(2-硝基-芐基)-膦酸二乙酯的乙醇溶液用Pd-C催化劑氫化5小時(shí)。過濾除去催化劑，自獲得的濾液中蒸發(fā)溶劑。獲得(2-氨基-芐基)-膦酸二乙酯。
C){2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸二乙酯 將1g(2-氨基-芐基)-膦酸二乙酯、2g4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-甲酸、1.4mlEDC、0.9ml DIEA和100mg HOAt溶于30ml DMF中，將獲得的混合物于室溫下攪拌2天。將獲得的混合物用EtOAc稀釋，將獲得的溶液用稀鹽酸水溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將獲得的有機(jī)層干燥，蒸發(fā)溶劑。獲得結(jié)晶形式的{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸二乙酯，自異丙醇/水中重結(jié)晶。
D){2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸 將{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸二乙酯溶于CH2Cl2，將獲得的混合物采用三甲基甲硅烷基碘于0℃處理。將獲得的混合物于0℃攪拌數(shù)小時(shí)，用甲苯稀釋。自獲得的混合物蒸發(fā)溶劑。將獲得的蒸發(fā)殘留物溶于1N NaOH溶液，用EtOAc洗滌，加入HCl，形成沉淀，收集獲得的沉淀物。得到{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸。
制備實(shí)施例3 {2-[(4′-芐基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸(下面表1中實(shí)施例31化合物)和{2-[(4′-羥基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸(下面表1中實(shí)施例32化合物化合物) 將10mg[2-(4-溴-苯甲?；被?-芐基]-膦酸和1.4當(dāng)量4-芐氧基苯硼酸懸浮于DMF/水1:1中，加入K2CO3和1.4當(dāng)量的催化劑(Pd(OAc)2)，將獲得的混合物通過微波照射于150℃加熱10分鐘。將獲得的混合物用氨水稀釋，上樣于C-18RP柱上，用NH4OH(0.1％)/MeOH梯度洗脫。
獲得為銨鹽形式的2-[(4′-芐基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸和{2-[(4′-羥基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸。
制備實(shí)施例4 [2-({2-[(4′-己基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-羥基-膦酰基氧基)-乙基]-三甲基-銨，內(nèi)鹽(下面表1中實(shí)施例36化合物) 將40mg{2-[(4′-己基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸(制備實(shí)施例3化合物)溶于10ml吡啶中，加入111mg無水膽堿對(duì)-甲苯磺酸鹽和2ml三氯乙腈。將獲得的混合物于50℃攪拌76小時(shí)。自獲得的混合物蒸發(fā)溶劑，將蒸發(fā)殘留物經(jīng)過RP-18色譜法處理(0.1％TFA-水/甲醇梯度洗脫)。獲得[2-({2-[(4′-己基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-羥基-膦?；趸?-乙基]-三甲基-銨，內(nèi)鹽。
制備實(shí)施例5 2，2-二甲基-丙酸羥基-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦?；趸柞?下面表1中實(shí)施例40化合物) 將50mg{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸(制備實(shí)施例2化合物)懸浮于10ml DMF中，向獲得的懸浮液中加入145μL新戊酸氯代甲酯和70μL三乙胺以及催化量的碘化鈉。將獲得的混合物加熱至65℃24小時(shí)，加入另外的新戊酸氯代甲酯和三乙胺(每份20當(dāng)量)。將獲得的混合物再加熱46小時(shí)。將獲得的混合物用DCM稀釋，用HCl(0.1M)、NaHCO3(5％)和水(加入正-丁醇)萃取。自獲得的有機(jī)相蒸發(fā)溶劑。獲得為無色固體的2，2-二甲基-丙酸羥基-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦基氧基甲酯。
制備實(shí)施例6 (二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基氧基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯(下面表1中實(shí)施例41化合物)和(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯(下面表1中實(shí)施例11化合物) 將[二氟-(4-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯的EtOAc溶液采用10w/w％鈀炭氫化。自獲得的混合物濾除Pd/C，將獲得的濾液蒸發(fā)至干。將獲得的油狀物再溶于CH2Cl2，在攪拌下用5當(dāng)量的吡啶和1當(dāng)量的4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基氯處理。向獲得的混合物中加入EtOAc，獲得的混合物用NaHCO3萃取。自獲得的有機(jī)相蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)殘留物經(jīng)柱色譜純化。
獲得為無色粉末的(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基氧基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯和(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯。
制備實(shí)施例7 (二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯(下面表1中實(shí)施例9化合物) 于室溫下，向[(2-氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯NVP-VAV664的CH2Cl2溶液中加入5當(dāng)量吡啶，隨后加入1當(dāng)量4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基氯，將獲得的混合物攪拌約10-20分鐘。向獲得的混合物中加入EtOAc，將獲得的混合物用NaHCO3萃取。自獲得的有機(jī)相蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)殘留物經(jīng)柱色譜純化。獲得為無色粉末的(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯。
制備實(shí)施例8 (二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯(下面表1中實(shí)施例37化合物) (二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯(下面表2中實(shí)施例55化合物)和(二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯(下面表2中實(shí)施例56化合物) 于室溫下，將0.5ml 1M LiHMDS的THF溶液加至200mg(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯溶液中，向獲得的混合物中加入0.1ml甲基碘的30ml THF溶液。將獲得的混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，將其在EtOAc和1N HCl水溶液之間分配。分離有機(jī)相并干燥，加入重氮甲烷的醚制溶液直到呈現(xiàn)持久的黃色。蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)殘留物經(jīng)色譜純化。
獲得為無色粉末的(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯、(二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯和(二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯。
制備實(shí)施例9 (二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯(下面表1中實(shí)施例12化合物) 于室溫下，向(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯的THF溶液中加入1.5當(dāng)量LiHMDS，將獲得的混合物于室溫下攪拌約24小時(shí)。將獲得的混合物在EtOAc和1N HCl水溶液之間分配，獲得的有機(jī)相用1N HCl水溶液洗滌，分離并蒸發(fā)至干。獲得的蒸發(fā)殘留物經(jīng)反相色譜(RP-18)純化。獲得為淺黃色粉末的(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯。
制備實(shí)施例10 (二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯(下面表1中實(shí)施例14化合物) 將(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯和約5-7當(dāng)量的NaI在丙酮/乙腈中的溶液在微波反應(yīng)器中加熱至150℃，不超過40分鐘。將獲得的混合物在EtOAc和1N HCl水溶液之間分配，獲得的有機(jī)相用1N HCl水溶液洗滌，分離并蒸發(fā)至干。
獲得(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯。
制備實(shí)施例11 (二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯(下面表2中實(shí)施例61化合物) 將(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯(下面表2中實(shí)施例59化合物)和約3-5當(dāng)量DABCO在乙腈中的溶液在微波反應(yīng)器中加熱至150℃，不超過40分鐘。將獲得的混合物在EtOAc和1N HCl水溶液之間分配，自獲得的混合物分離有機(jī)相，用1N HCl水溶液洗滌，蒸發(fā)至干。獲得(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯。
制備實(shí)施例12 (二氟-{4-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸(下面表2中實(shí)施例62化合物) 向冷卻的(0-5℃)43mg(二氟-{4-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯(下面表2中實(shí)施例58化合物)的4mlCH2Cl2溶液中加入9當(dāng)量的TMSI，將獲得的混合物于0-5℃攪拌，直到薄層色譜顯示反應(yīng)完全。將獲得的混合物在1N HCl水溶液和EtOAc之間分配，分離有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)溶劑。獲得的蒸發(fā)殘留物再懸浮于EtOAc，再次蒸發(fā)溶劑，重復(fù)后一個(gè)步驟數(shù)次，以除去源自TMSI的雜質(zhì)。
獲得為無色固體的(二氟-{4-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸。
制備實(shí)施例13 (2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯(下面表1中實(shí)施例47化合物) 將158mg(2-硝基-苯基乙炔基)-膦酸二乙酯于室溫下在15ml EtOH中采用10w/w％鈀炭氫化。自獲得的混合物濾除催化劑，在獲得的濾液中將溶劑蒸發(fā)至干。獲得淺橙色油狀物，將其溶于15ml EtOAc和0.3ml吡啶中。向獲得的混合物中加入190mg4′-正-辛基氧基-聯(lián)苯基-羰基氯，攪拌反應(yīng)混合物。為方便處理，將獲得的混合物在飽和的NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配，分離有機(jī)層，用鹽水、1N HCl水溶液和鹽水洗滌，在干燥的溶液中減壓蒸發(fā)溶劑。將獲得的固體溶解并經(jīng)柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷:乙腈＝3:1)。獲得為無色固體的(2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯。
制備實(shí)施例14 {2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸二乙酯(下面表1中實(shí)施例20化合物) 于室溫下，向(2-氨基-苯基)-膦酸二乙酯的EtOAc溶液中加入10當(dāng)量的吡啶，隨后加入1當(dāng)量的4’-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基氯(VAW132)，將獲得的混合物攪拌約25分鐘。獲得的混合物經(jīng)水溶液處理(NaHCO3/EtOAc)，將獲得的有機(jī)相干燥，蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)殘留物經(jīng)柱色譜純化。獲得{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸二乙酯。
中間體的制備 制備實(shí)施例A [二氟-(2-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯和 1，1，2，2-四氟-2-(2-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯 下式化合物

和
向8.5g鋅粉的50ml DMF混懸液中加入5g(溴代二氟甲基)-膦酸二乙酯，隨后加入約0.4ml三甲基甲硅烷基氯(鋅激活)。產(chǎn)生放熱反應(yīng)，向混合物中加入另外的27g(溴代二氟甲基)-膦酸二乙酯，加入的速度應(yīng)使得溫度保持低于50℃。于室溫下1小時(shí)后，向獲得的混合物中一次性加入18gCu(I)Br。于室溫下1小時(shí)后，向獲得的混合物中加入溶于DMF的14.9g1-碘-2-硝基-苯，加入的速度應(yīng)使得反應(yīng)物不超過40℃。將獲得的懸浮液于室溫下攪拌15小時(shí)。將獲得的混合物在水和TBME之間分配。獲得的水相用TBME萃取，將合并的有機(jī)相干燥。自獲得的混合物蒸發(fā)溶劑，獲得微褐色油狀物，將其經(jīng)柱色譜純化(硅膠，甲苯:乙酸乙酯＝3.2-1:1)。獲得為黃色油狀物的[二氟-(2-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯(MS MNa+332)和1，1，2，2-四氟-2-(2-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯(MS MNa+382)。
根據(jù)制備實(shí)施例1中所述的相似方法，但是采用1-碘-3-硝基苯代替1-碘-2-硝基-苯作為原料，獲得化合物二氟-(3-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯(MS MNa+332)和[1，1，2，2-四氟-2-(3-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯(MSMNa+382)。
根據(jù)制備實(shí)施例1中所述的相似方法，但是采用1-碘-4-硝基苯代替1-碘-2-硝基-苯作為原料，獲得化合物[二氟-(4-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯(MS MNa+332)和[1，1，2，2-四氟-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯(MSMNa+382)。
制備實(shí)施例B [(2-氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯NVP-VAV664 下式化合物
將二氟-(3-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯的EtOH溶液采用10w/w％鈀炭氫化。氫化后，自獲得的混合物濾除Pd/C，蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)殘留物經(jīng)柱色譜純化。獲得為無色油狀物的[(2-氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯。MS MNa+302。
根據(jù)制備實(shí)施例B中所述的相似方法，獲得下列化合物 [(2-乙基氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯， 例如下式

MS MNa+330 [二氟-(2-羥基氨基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯， 例如下式

MS MNa+318 [(3-氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯， 例如下式

MS MNa+302 [(3-乙基氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯， 例如下式

MS MNa+330 [2-(3-氨基-苯基)-1，1，2，2-四氟-乙基]-膦酸二乙酯， 例如下式

MS MNa+352 和 [2-(3-乙基氨基-苯基)-1，1，2，2-四氟-乙基]-膦酸二乙酯， 例如下式

MS MNa+380. 制備實(shí)施例C 乙炔基-膦酸二乙酯 將50ml0.5M乙炔基-溴化鎂的THF溶液加至冷卻的氯磷酸二乙酯溶液中，加入的速度應(yīng)使得溫度不超過8℃。將獲得的混合物于5℃保持30分鐘，于室溫下攪拌2小時(shí)。酸處理后，經(jīng)柱色譜純化(硅膠，甲苯:乙酸乙酯＝1:1)。獲得為無色油狀物的乙炔基-膦酸二乙酯。MSMNa+185。
制備實(shí)施例D (2-硝基-苯基乙炔基)-膦酸二乙酯 向300mg乙炔基-膦酸二乙酯、494mg1-碘-2-硝基苯和0.28ml二-異丙基胺的15ml THF溶液中順序加入43mg二-(三苯基膦)-鈀(II)-二氯化物和12mg碘化銅(I)，將獲得的混合物回流約2小時(shí)。酸處理(1N HCl水溶液和EtOAc)后，經(jīng)柱色譜純化。獲得為淺褐色油狀物的(2-硝基-苯基乙炔基)-膦酸二乙酯。
根據(jù)制備實(shí)施例D中所述的相似方法，但是采用1-碘-3-硝基苯代替1-碘-2-硝基苯，獲得下式化合物(3-硝基-苯基乙炔基)-膦酸二乙酯

(MNa+306)。
制備實(shí)施例E 4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基氯 將20g4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-甲酸懸浮于140ml CH2Cl2中，向獲得的懸浮液中加入23ml亞硫酰氯和催化量的DMF。將獲得的混合物于室溫下攪拌21小時(shí)。獲得澄清的溶液，將其用50ml甲苯稀釋，將稀釋的混合物減壓濃縮。將獲得的濃縮的溶液(約50ml)再次用50ml甲苯稀釋，蒸發(fā)至干。獲得為結(jié)晶形式的4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基氯。
制備實(shí)施例F (2-硝基-苯基)-膦酸二乙酯 將3.9g乙酸銅(II)加至5g1-碘-2-硝基苯和5g亞磷酸三乙基酯的20ml乙醇溶液中。將獲得的混合物回流24小時(shí)，冷卻至室溫，在EtOAc和半飽和的NaCl水溶液之間分配。將獲得的有機(jī)層干燥，蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)殘留物經(jīng)柱色譜純化(硅膠，甲苯:乙腈＝3:1)。獲得為橙色油狀物的(2-硝基-苯基)-膦酸二乙酯。MSMNa+282 制備實(shí)施例G (2-氨基-苯基)-膦酸二乙酯 將(2-硝基-苯基)-膦酸二乙酯的甲醇溶液經(jīng)10w/w％鈀炭氫化。自獲得的混合物濾除Pd/C，自獲得的濾液蒸發(fā)溶劑，蒸發(fā)殘留物經(jīng)柱色譜純化。獲得為無色油狀物的(2-氨基-苯基)-膦酸二乙酯。MSMNa+252 根據(jù)前面制備實(shí)施例中所述的相似方法，但是采用適當(dāng)?shù)脑?中間體)獲得下式化合物
其中R1和X如下面表1所示，具有如下面表1中“數(shù)據(jù)”項(xiàng)下所定義的特征數(shù)據(jù)。表1中的特征數(shù)據(jù)為1HNMR數(shù)據(jù)或質(zhì)譜數(shù)據(jù)(MS)。
在實(shí)施例1-37、39、40、42、43、45和46-52的化合物中，X1為氫；在實(shí)施例38、41和44中，X1為下式基團(tuán)
在實(shí)施例2-6、9、12、18-20、29-32、34-37、39、40、42、46、47和49的化合物中，R1連接到苯環(huán)的2位上。
在實(shí)施例1、7、10、13、21-24、27、28、43、45、48、50和53的化合物中，R1連接到苯環(huán)的3位上。
在實(shí)施例8、11、14-17、25、26、33、38、41、44、48a、51和52的化合物中，R1連接到苯環(huán)的4位上。
表1











表1中實(shí)施例1-53化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)也可以通過1H-NMR和/或13C-NMR數(shù)據(jù)確證。
根據(jù)前面制備實(shí)施例中所述的相似方法，但是采用適當(dāng)?shù)脑?中間體)獲得下式化合物
其中R1和X如下面表2所示，具有如下面表2中“數(shù)據(jù)”項(xiàng)下所定義的特征數(shù)據(jù)。表2中的特征數(shù)據(jù)為質(zhì)譜數(shù)據(jù)(MS)。
實(shí)施例54化合物中，A為乙基，在表2的所有其它化合物中，A為甲基。
在實(shí)施例55、56和63中，R1位于苯環(huán)的2位。
在實(shí)施例54、59-61和64中，R1位于苯環(huán)的3位。
在實(shí)施例57、58和62中，R1位于苯環(huán)的4位。
表2


表2中實(shí)施例54-64化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)也可以通過1H-NMR和/或13C-NMR數(shù)據(jù)確證。
權(quán)利要求
1.下式化合物
其中
A為氫或(C1-4)烷基，
R1為基團(tuán)Y-R2，
Y不存在，或者為(C1-4)亞烷基，該亞烷基任選被鹵素取代，
R2為-P(O)(OH)(OH)，或?yàn)橄率交鶊F(tuán)
或
或
X為下式基團(tuán)
環(huán)A為(C5-12)亞環(huán)烷基、(C5-12)亞環(huán)烯基或亞苯基，并且
環(huán)B為未取代的(C5-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基或(C6-12)芳基，
或者被R5取代的(C5-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基或(C6-12)芳基，其中
R5為鹵素、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、羧基、硝基、氨基、含磷基團(tuán)、含硫基團(tuán)或除了CO基團(tuán)外含有1-12個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸蛘?br> R5為基團(tuán)－ZR6，其中
Z不存在，或者為NH、O或S，并且
如果Z存在，則R6為氫，或者
無論Z存在與否，R6均為，例如
(C3-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基、(C6-12)芳基或雜環(huán)基，包括芳族和脂族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基含有3-12個(gè)環(huán)成員，例如5或6個(gè)環(huán)成員，以及1-4個(gè)選自N、O或S的雜原子，或者
(C1-22)烷基，例如(C1-12)烷基；(C2-22)鏈烯基，例如(C2-12)鏈烯基；或(C2-22)炔基，例如C2-12)炔基；所述烷基、鏈烯基或炔基為未取代的或被(C6-12)芳基取代，或者
式I化合物的前藥，它是其中R2為磷酸酯或磷酰胺(酰胺化物)基團(tuán)的式I化合物，任選以鹽形式存在，其中磷酸酯或酰胺(酰胺化物)基團(tuán)為可以水解的基團(tuán)，或者，
式I化合物的前藥，它是其中酰胺基團(tuán)的氮被能夠水解的基團(tuán)取代的式I化合物。
2、權(quán)利要求1的式I化合物，其中
A為氫、甲基或乙基，
R1為基團(tuán)Y-R2，
Y不存在，或者為-CH2-、-CF2-或-CF2-CF2-，
R2為-P(O)(OH)(OH)；或者
R2為下式基團(tuán)
X為下式基團(tuán)
環(huán)A為未取代的亞苯基或亞金剛烷基，并且
環(huán)B為苯基，該苯基為未取代的或被己基、羥基、甲氧基、丁氧基、辛氧基、癸氧基或芐氧基取代。
3.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的式I化合物，其中A為氫。
4.權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的式I化合物，其中A為(C1-4)烷基。
5.為下式化合物的式I化合物
其中R1為基團(tuán)Y-R2或-Y-R2’，
Y不存在，或者為-CH2-、-CF2-或-CF2-CF2-，
R2為-P(O)(OH)(OH)；或者
R2為下式基團(tuán)
R’2為-P(O)(OR3)(OR4)，其中R3和R4彼此獨(dú)立為氫或(C1-4)烷基，并且其中R3和R4中至少一個(gè)為(C1-4)烷基，或者
R’2為-P(O)(OR’3)(OR’4)，其中R’3和R’4彼此獨(dú)立為氫或(C1-4)烷基，其中烷基被(C1-6)烷基羰氧基取代，其中R’3和R’4中至少一個(gè)不為氫；或者
R’2為-P(O-)(O)(O-CH2-CH2-N+(C(CH3)3)，
X為下式基團(tuán)
環(huán)A為未取代的亞苯基或亞金剛烷基，并且
環(huán)B為苯基，該苯基為未取代的或被己基、癸基、羥基、甲氧基、例如正-丁氧基的丁氧基、庚氧基、辛氧基、癸氧基或芐氧基取代，并且
X1為氫或下式基團(tuán)
其中環(huán)A和環(huán)B如上文所定義，
前提是
X1不為氫，或R1為-Y-R2’，或者
X1不為氫并且R1為-Y-R2’，
并且前提是當(dāng)R2為下式基團(tuán)時(shí)
則R1為-Y-R2’。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自下列化合物
1.4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-甲酸[3-(1，1，4-三氧代-1λ＊6＊-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-酰胺，
2.{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
3.{2-[(4′-己基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
4.{2-[(3-苯基-金剛烷-1-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
5.{2-[(4′-甲氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
6.(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸，
7.(二氟-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸，
8.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸，
9.(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯，
10.(二氟-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯，
11.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯，
12.(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯，
13.(二氟-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯，
14.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯，
15.(1，1，2，2-四氟-2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯，
16.(1，1，2，2-四氟-2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸單乙酯，
17.(1，1，2，2-四氟-2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸，
18.{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸，
19.{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸單乙酯，
20.{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸二乙酯，
21.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸，
22.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸單乙酯，
23.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸二乙酯，
24.[3-(4-庚基氧基-苯甲?；被?-苯基]-膦酸，
25.{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸單乙酯，
26.{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸二乙酯，
27.3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
28.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸單乙酯，
29.{2-[(4′-癸基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸二乙酯，
30.{2-[(4′-癸基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
31.{2-[(4′-芐基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
32.{2-[(4′-羥基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
33.{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
34.{2-[(聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
35.{2-[(4′-丁氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸，
36.[2-({2-[(4′-己基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-羥基-膦酰基氧基)-乙基]-三甲基-銨，
37.(二氟-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯，
38.(1，1，2，2-四氟-2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰氧基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯，
39.2，2-二甲基-丙酸羥基-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酰基氧基甲酯，
40.2，2-二甲基-丙酸(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基)-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦?；趸柞?，
41.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰氧基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯，
42.(1，1，2，2-四氟-2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯，
43.(1，1，2，2-四氟-2-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯，
44.(二氟-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰氧基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸，
45.(1，1，2，2-四氟-2-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸，
46.(1，1，2，2-四氟-2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸
47.(2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯，
48.(2-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯，
48a.(2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸二乙酯，
49.(2-{2-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸，
50.(2-{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸，
51.(2-{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-乙基)-膦酸，
52.{4-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-膦酸，
53.{3-[(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-芐基}-膦酸二乙酯.
54.({2-[乙基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-二氟-甲基)-膦酸二乙酯，
55.(二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯，
56.(二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯，
57.(二氟-{4-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯，
58.(二氟-{4-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯，
59.(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸二乙酯，
60.(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸乙酯甲酯，
61.(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸單乙酯，
62.(二氟-{4-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸，
63.(二氟-{2-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸，和
64.(二氟-{3-[甲基-(4′-辛基氧基-聯(lián)苯基-4-羰基)-氨基]-苯基}-甲基)-膦酸。
7.為鹽形式的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物。
8.用作藥物的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。
9.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物以及至少一種藥用賦形劑。
10.治療由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病的方法，該治療包括給予需要此類治療的患者有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。
11.用于生產(chǎn)治療由神經(jīng)磷脂酶(aSMase)活性介導(dǎo)的疾病的藥物的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。
12.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物與至少一種第二種藥物的組合。
13.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物與至少一種第二種藥物的組合，用于權(quán)利要求8、10或11任一項(xiàng)中的用途。
14.選自下列的化合物
[1，1，2，2-四氟-2-(2-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯，
[二氟-(3-硝基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯，
[1，1，2，2-四氟-2-(3-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯，
[1，1，2，2-四氟-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯，
[(2-乙基氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯，
[二氟-(2-羥基氨基-苯基)-甲基]-膦酸二乙酯，
[(3-乙基氨基-苯基)-二氟-甲基]-膦酸二乙酯，和
(3-硝基-苯基乙炔基)-膦酸二乙酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A為氫或(C1-4)烷基，R1為基團(tuán)Y-R2，Y不存在或者為(C1-4)亞烷基，該亞烷基任選被鹵素例如F取代，例如被一或多次取代，R2為-P(O)(OH)(OH)，或?yàn)槭?a)或(b)或(c)基團(tuán)，X為式(d)基團(tuán)，環(huán)A為(C5-12)亞環(huán)烷基、(C5-12)亞環(huán)烯基或亞苯基，且環(huán)B為未取代的或取代的(C5-12)環(huán)烷基、(C5-12)環(huán)烯基或(C6-12)芳基，本發(fā)明還涉及這些化合物作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101501051SQ200780030123
公開日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2007年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月23日
發(fā)明者K·鮑曼, A·比利希, B·奧伯豪澤爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司