專利名稱：：冷凝物葡萄糖分析儀的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及血糖濃度無創(chuàng)傷監(jiān)測；本發(fā)明尤其涉及一種利用呼氣冷凝物檢測系統(tǒng)對有患低血糖、高血糖風(fēng)險和/或葡萄糖水平波動有需要藥物治療風(fēng)險的受測者進(jìn)行葡萄糖濃度頻繁監(jiān)測的系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
：人體血糖異常可以分幾種情況。例如，血糖水平在生理學(xué)范圍以外波動可以導(dǎo)致低血糖和高血糖兩種狀態(tài)之一。低血糖定義為血漿葡萄糖水平低于正常水平(70mg/dL)。低血糖可以是有癥狀的和無癥狀的。例如，餐后低血糖的患者通常會出現(xiàn)腎上腺素刺激癥狀，包括發(fā)汗、焦慮、易怒、心悸、戰(zhàn)栗和饑餓。這些癥狀典型的在餐后約2到4小時發(fā)生并傾向于突然發(fā)作，癥狀經(jīng)常在約15到20分鐘內(nèi)減退。餐后低血糖經(jīng)常是先天性的，但也可能是由早期糖尿病、飲酒、腎衰竭以及藥物治療引起的。另外，有一類低血糖被稱為饑餓性低血糖。臨床上，這種形式的低血糖可以出現(xiàn)神經(jīng)性低血糖的癥狀，包括頭疼、疲勞和精神遲鈍。在更多嚴(yán)重的病例里，低血糖可以發(fā)展為混亂、視覺模糊、癲癇并且最終喪失意識或癲癇。饑餓性低血糖可能在禁食超過4小時發(fā)生，也可能是由胰島素瘤(胰島素生成瘤)引起的或者由于自給藥胰島素或攝入其它低血糖藥劑、濫用酒精、肝病(糖異生作用減少)、垂體不足、腎上腺不足而導(dǎo)致的。另一方面，高血糖是指患者的血糖水平超標(biāo)。有許多類型的高血糖，主要類型為糖尿病，其定義為胰島素分泌減少或周邊組織抗胰島素作用增強(qiáng)繼發(fā)性高血糖。胰島素，簡單地說，是使體內(nèi)細(xì)胞解鎖的激素，它們允許葡萄糖進(jìn)入這些細(xì)胞并為細(xì)胞提供營養(yǎng)。在糖尿病患者中，葡萄糖不能進(jìn)入細(xì)胞，隨后葡萄糖在血液中堆積，而體內(nèi)的細(xì)胞漸漸被餓死。盡管糖尿病的成因還不完全清楚，但遺傳、環(huán)境因素和病毒成因已經(jīng)有部分得到了證實。美國糖尿病協(xié)會報道稱，幾乎6%的美國人口、大約一千六百萬人患有糖尿病。該協(xié)會進(jìn)一步報道，糖尿病在導(dǎo)致美國人死亡的原因中排第7位，每年約有4200000人死于糖尿病。糖尿病是一種不能治愈的慢性病。糖尿病主要有兩種類型I型和II型。I型糖尿病(前先稱為幼年發(fā)病型糖尿病)是一種自身免疫系統(tǒng)疾病，人體不能分泌胰島素且經(jīng)常在青少年和兒童中發(fā)病?；糏型糖尿病的人必須每日注射胰島素才能活。II型糖尿病是一種新陳代謝疾病，由于人體不能充分或適當(dāng)?shù)厥褂靡葝u素而引起的疾病。II型糖尿病占糖尿病人總數(shù)的90-95%。在美國，II型糖尿病正在接近流行病的比例，這主要是由于美國老年人口數(shù)量日益增長和肥胖更加普遍，以及人們更加習(xí)慣久坐的生活方式造成的。患I型糖尿病的糖尿病患者通常需要使用例如注射器或帶針頭和針筒的筆，自給藥胰島素。用輸注泵進(jìn)行連續(xù)的皮下胰島素灌輸也是可以的。胰島素過去一般從豬胰腺獲得，但現(xiàn)在通過重組DNA技術(shù)或?qū)ωi胰島素化學(xué)改性，化學(xué)制備與人胰島素相同的胰島素。盡管有各種不同的胰島素，快速、短效、中效、長效型胰島素，有多種用法，可以單獨使用或在一個注射器里混合使用，但用胰島素治療糖尿病是能被忽視的。糖尿病癥狀的一般特征包括以下幾種多尿(尿量大)，高血糖(血糖水平高)；糖尿(葡萄糖損失在尿里)；煩渴(過渡口渴)；多食(過渡饑餓)以及體重驟減。人們已經(jīng)注意到，糖尿病引發(fā)的并發(fā)癥是大多數(shù)發(fā)達(dá)國家引起死亡的第三大原因。糖尿病是包括冠心病、腦血管中風(fēng)、神經(jīng)病(神經(jīng)損傷)、腎病(腎損傷)、]視網(wǎng)膜病(眼損傷)、高血脂(血脂超標(biāo))、血管病(血管損傷)以及感染在內(nèi)的多種疾病的危險因素。例如，糖尿病據(jù)說是20-74歲人群中失明新增病例的主要原因；每年有12000-24000的人因糖尿病而失去視力。糖尿病是引發(fā)終末期腎病的主要原因，幾乎占新增病例的40%。幾乎60-70%患糖尿病的人都有從輕度到重度的糖尿病神經(jīng)損傷，而重度可能導(dǎo)致下肢截肢。糖尿病患者有心臟病和患中風(fēng)的可能性要高2-4倍。治療糖尿病和糖尿病并發(fā)癥相關(guān)的保健費用是巨大的，預(yù)計隨著美國老年人數(shù)和肥胖人數(shù)的增多而不斷增加。經(jīng)胰島素或口服藥物治療(在很多病例中體重會減輕)，糖尿病的發(fā)病率和死亡率能有很大的改善，而控制糖尿病的關(guān)鍵在于頻繁測量血糖濃度。這對決定胰島素或口服藥物的必需用量是至關(guān)重要的。因此，醫(yī)學(xué)專家強(qiáng)烈建議有患低血糖、高血糖(包括糖尿病)風(fēng)險或已診斷有低血糖、高血糖(包括糖尿病)和/或葡萄糖波動的受測者進(jìn)行自我血糖監(jiān)測(SMBG)。例如，糖尿病患者可以在注射前根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素劑量。由于血糖水平因各種原因如運(yùn)動、應(yīng)激、食物吸收率、食物類型、激素變化(懷孕、青春期等)和類似的原因而天天發(fā)生變化，因此這種調(diào)整很有必要。目前，用于自我血糖監(jiān)測(SMBG)的設(shè)備，對于很多糖尿病人來說，既復(fù)雜又難用，并且經(jīng)常要求他們獲得足夠的血樣。因此，盡管自我血糖監(jiān)測很重要，一些研究發(fā)現(xiàn)，每天至少做一次自我監(jiān)測的患者比例隨著年齡增加成顯著下降態(tài)勢。這種下降可能簡單地歸因于自我血糖監(jiān)測通常要刺破手指才能獲得血液這一事實。大多數(shù)糖尿病患者，即使是那些知道低血糖和高血糖并發(fā)癥的患者，測試的頻率都不夠(對于I型[胰島素依賴型]糖尿病患者，測試可以6-8次/天；對于用口服藥物控制的II型糖尿病患者，測試應(yīng)為至少2次/天比較理想)，因為他們認(rèn)為獲取血樣要比自給藥胰島素疼得多并且自我血糖監(jiān)測更費時更復(fù)雜。美國食品及藥物管理局(FDA)已經(jīng)完全認(rèn)識到這些自我血糖監(jiān)測設(shè)備的缺點，但更新的技術(shù)或基質(zhì)還沒有被證明更加可靠。人們想要一種創(chuàng)傷很小的葡糖糖測量方法。已有的或正在發(fā)展的最小創(chuàng)傷的葡萄糖監(jiān)測方法利用體液而不是血液(如，汗液、淚液或唾液)或皮下液。汗液和唾液相對容易獲得，但它們的葡萄糖濃度似乎在時間上明顯滯后于血糖濃度。不幸的是，淚液、唾液和汗液作為葡萄糖水平監(jiān)測中血液的替代基質(zhì)己經(jīng)失敗了。在傳感器研究上已經(jīng)花費了數(shù)十億美元，傳感器可以臨時植入皮下組織(通常是腹部)，以連續(xù)測量葡萄糖。細(xì)胞間隙中存在的液體稱為"間質(zhì)液"。對間質(zhì)液的連續(xù)測量可能會促進(jìn)閉合回路葡萄糖胰島素泵控制的發(fā)展。最終目標(biāo)是一種能灌輸、可連續(xù)測量葡萄糖并提供胰島素以嚴(yán)格調(diào)節(jié)葡萄糖濃度的裝置。而這一目標(biāo)一直困惑著人們，目前傳感器僅能持續(xù)工作幾天，而研究表明間質(zhì)液是一段時間內(nèi)葡萄糖濃度的平均值，這段時間超過了檢測出葡萄糖濃度快速變化所能接受的時間，尤其是在發(fā)生低血糖時。呼氣是一種獨特的體液。與血液、尿液、糞便、唾液、汗液和其它體液不同，它可從一次呼吸到另一次呼吸獲到，因此有連續(xù)性基礎(chǔ)。它可以無創(chuàng)傷采樣獲得，由于肺部接收從心臟右側(cè)流出的全部血液，呼氣中分析物/化合物的測量與血液6濃度有著緊密的、可再現(xiàn)的聯(lián)系。嚴(yán)重感染轉(zhuǎn)移的可能性要比其它體液少，而且采集樣本是直接并且無痛的。更重要的是，某些化合物已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在于呼氣冷凝物中并且相對于血液、尿液和類似的創(chuàng)傷性樣本檢測，它們可以很容易被定量分析。呼氣，特別是通過嘴呼氣時(相對于從鼻子呼氣，鼻子起熱量-濕氣交換器作用)，是一種復(fù)雜的液體，37°C(體溫)含100%濕度和氣霧滴，氣霧滴來源于氣道內(nèi)襯液體，主要來源于排列著肺泡的液體，但也可能包括非肺泡區(qū)的貢獻(xiàn)。如果采集的樣本溫度保持在37'C或更高，它將保持這種狀態(tài)并可當(dāng)作不溶于水或易擴(kuò)散到在水外的化合物的氣體。目前可用于獲得并分析呼氣冷凝物的技術(shù)要求將樣本冷卻至約-20'C。運(yùn)用冷卻是為了從樣本提取液態(tài)形式的呼氣冷凝物(EBCs)，隨后對其進(jìn)行檢測。這種技術(shù)因不能從液態(tài)呼氣冷凝物樣本得到進(jìn)行精確檢測和量化足夠的目標(biāo)化合物(如葡萄糖)濃度而難以實施。而且，這種技術(shù)要求采樣量很大(大概75次呼吸)，才能得到足夠量的液態(tài)呼氣冷凝物樣本進(jìn)行測試。最后，這種技術(shù)沒有考慮到采樣時呼氣濕度變化和空氣濕度變化以及樣本隨機(jī)的微粒密度，這些都有可能對樣本中目標(biāo)分析物的測量精確度以及對呼氣冷凝物中目標(biāo)分析物的濃度與血液中的濃度之間的比值關(guān)系產(chǎn)生顯著影響。因此，真正簡單、無損傷地測量目標(biāo)分析物，尤其是葡萄糖的方法不可能進(jìn)行商業(yè)應(yīng)用。據(jù)我們所知，以前沒有關(guān)于可在呼氣冷凝物中檢測葡萄糖的報道，也不清楚血液與冷凝物濃度有何關(guān)聯(lián)。而且，也沒有成功開發(fā)出任何系統(tǒng)和方法能將從呼氣中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖與血液中發(fā)現(xiàn)的濃度準(zhǔn)確聯(lián)系起來。因此，有一種需求，需要一種可商業(yè)應(yīng)用的、無創(chuàng)傷的呼氣冷凝物傳感設(shè)備，能頻繁監(jiān)測受測者的葡萄糖水平。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了血糖濃度無創(chuàng)傷監(jiān)測的方法和系統(tǒng)以及無創(chuàng)傷監(jiān)測一種或多種治療性飲食方案對受測者的葡萄糖濃度的作用的系統(tǒng)和方法，從而解決了現(xiàn)有技術(shù)中的需求。本發(fā)明的系統(tǒng)和方法利用能對受測者呼氣冷凝物分析的傳感器來檢測、量化呼氣冷凝物中存在的葡萄糖的濃度和/或確定其斜率，該濃度與受測7者體內(nèi)特別是血液葡萄糖濃度相關(guān)聯(lián)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了對已經(jīng)診斷患有低血糖、高血糖(包括糖尿病)和/或葡萄糖水平波動的受測者的葡萄糖水平和/或濃度進(jìn)行監(jiān)測的系統(tǒng)和方法。在相關(guān)的實施方案中，本發(fā)明提供了對出現(xiàn)疾病狀況或病情的受測者的葡萄糖水平和/或濃度進(jìn)行監(jiān)測的系統(tǒng)和方法，這些疾病狀況或病情使受測者處于患低血糖、高血糖或朝著低血糖和/或高血糖波動(例如葡萄糖水平快速降低或升高)的風(fēng)險。疾病狀況或病情的大幅變化得益于頻繁的葡萄糖監(jiān)測；例如，這種監(jiān)測為受測者和/或健康專家提供了一種工具以開展響應(yīng)或計劃，幫助管理疾病狀況或病情。在本發(fā)明另一個實施方案中，提供了監(jiān)測受測者治療性飲食方案的效果的系統(tǒng)和方法，以治療低血糖、高血糖和/或葡萄糖水平異常波動。正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所理解的，呼氣樣本保持在37'C或以上的溫度可以用于收集氣霧滴而不含占100%濕度的游離水。在本發(fā)明的一個實施方案中，為了只收集氣霧滴，一系列篩子(現(xiàn)有技術(shù)稱為碰撞采樣器)可以用于收集特定尺寸的液滴。這些系統(tǒng)經(jīng)常用于確定由諸如定量吸入器之類的設(shè)備釋放出來的藥物微粒的大小。在這個例子中，易溶于水的化合物(例如葡萄糖)可以從呼氣樣本中收集而不被存在的游離水(100%濕度)所稀釋?？商娲?，在某些條件下，在呼氣樣本冷卻到室溫左右(如大約15-20'C)或冷卻到凝固溫度或以下(如-2(TC或-30'C)，從呼氣樣本收集到呼氣冷凝物(EBC)之后，高水溶性的并可能留在溶液中的化合物例如葡萄糖可被檢測出來。在某些實施方案中，這種冷凝物既包括氣霧滴也包括從存在于呼氣中的100%濕度冷凝而來的游離水。然后，這個液體可用液基分析專用的傳感器定量分析。通常，氣霧滴含較高濃度的分析物如葡萄糖，但液體的量小于從呼氣冷凝物收集到的量，而呼氣冷凝物中的分析物濃度較低。是只收集氣霧滴還是收集呼氣冷凝物的決定，取決于分析物濃度測量所需的樣本大小和各種傳感器的簡易程度。一般說來，收集呼氣冷凝物要比收集氣霧滴更容易。除非另外指出，呼氣冷凝物將用來描述來源于呼氣樣本的冷凝物總量，即氣霧滴和游離的蒸發(fā)水。呼氣測量可以用于監(jiān)測葡萄糖水平并將它們與血糖濃度聯(lián)系起來。通過用呼8氣確定血糖濃度，糖尿病患者不再需要頻繁針刺取血來確定他們的葡萄糖濃度，也不會再有因組織損傷和可植入式檢測設(shè)備引起感染的風(fēng)險。而且，由于已經(jīng)有研究顯示，對葡萄糖嚴(yán)格控制改善了傷口愈合并減少了手術(shù)后感染的影響，連續(xù)監(jiān)測呼氣葡萄糖可以在手術(shù)室、在手術(shù)過程中和/或在加護(hù)病房中使用。根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)確定葡萄糖在呼氣中存在，但幾乎只在呼氣冷凝物中。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了一種無損傷監(jiān)測有疾病狀況或病情的受測者的葡萄糖濃度的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括采集受測者的呼氣樣本的裝置；從呼氣樣本提取冷凝物的裝置；傳感器，其具有足夠的靈敏度和選擇性以檢測和/或量化冷凝物中存在的葡萄糖。根據(jù)本發(fā)明的使用用法包括采集受測者的呼氣樣本；從呼氣樣本提取冷凝物；冷凝物與能檢測和/或量化葡萄糖的傳感器接觸。這樣的系統(tǒng)和方法對幫助管理糖尿病的病狀很有用(如妊娠期糖尿病，胎兒或早產(chǎn)新生兒(即預(yù)產(chǎn)期前出生的新生兒)的葡萄糖管理，I型和II型糖尿病)。根據(jù)本發(fā)明，檢測呼氣冷凝物中葡萄糖的傳感器可以從已經(jīng)開發(fā)出用于采集和監(jiān)測液態(tài)組分的多種系統(tǒng)中選擇。例如，本發(fā)明的傳感器可以從美國專利4,431,507、5,288,636、5,517,313、5,762,770、5,894,351、5,910,661、5,917,605、5,997,817、6,294,062、6,558,528、6,572,566、6，780,651、6,893,552、6,913,668和7,074,307中描述的傳感器中選擇，所有這些文獻(xiàn)在這里被全文引用。另外，具有計算機(jī)數(shù)據(jù)分析元件的傳感器系統(tǒng)也可以用于本發(fā)明(即美國專利4,796,639)。本發(fā)明的傳感器也可以包括通常被稱為"人造"或"電子"鼻或舌的商業(yè)設(shè)備。根據(jù)本發(fā)明使用的其它傳感器包括，但不限于，金屬-絕緣體-金屬系集(MIME)傳感器，可交叉反應(yīng)的光學(xué)微傳感器陣列，熒光聚合物薄膜，表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)，二極管激光器，選擇性離子流量管，金屬氧化物傳感器(MOS)，體聲波(BAW)傳感器，比色管，紅外分光鏡，半導(dǎo)體氣敏傳感器技術(shù)；質(zhì)譜，熒光分光光度計，聚合物氣敏導(dǎo)電傳感器技術(shù)；適配體傳感技術(shù)；放大熒光聚合物(AFP)傳感器技術(shù)；微懸臂技術(shù)；分子聚合物膜技術(shù)；表面諧振陣列；微重量傳感器；厚度剪切模式傳感器，聲表面波氣敏傳感器技術(shù)；射頻相移免試劑和其它類似的微機(jī)械傳感器和高電子遷移率晶體管(HEMT)。本發(fā)明優(yōu)選的傳感器是那些利用固定化的葡萄糖-結(jié)合分子如抗體或部分抗體、酶、低9聚核苷酸(如DNA或RNA適配體)，肽或蛋白質(zhì)或部分蛋白質(zhì)的傳感器(參見例如美國專利6,475,750，在這里全文引用)。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的傳感器是那些利用水凝膠固定化的葡萄糖-結(jié)合酶傳感器(參見，例如美國專利5,423,739、5,540,828、5,954,685、5,989,409、6,144,869、6,356,776、6,594,514、6,850,790、6,902,905和6,999,810，所有這些專利在這里將全文引用)或是基于利用葡萄糖-結(jié)合酶的側(cè)流技術(shù)(參見，例如美國專利6,818,180、5,962,215、5,846,438、5,843,691、5,620,863、5,563,042、5,563,031、5,556,761;以及類似的，它們在這里將被全文引用)。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，對呼吸循環(huán)的特定階段，即呼氣的潮氣末部分進(jìn)行采樣并收集冷凝物，測定冷凝物的葡萄糖量或濃度，其中呼氣冷凝物的葡萄糖量或濃度與血糖濃度相關(guān)。本發(fā)明的系統(tǒng)和方法特別有助于患者和/或康復(fù)專家監(jiān)測患者對規(guī)定的治療性飲食方案的響應(yīng)，協(xié)助管理患者的疾病狀況和/或相關(guān)病情。這種治療性飲食方案包括，但不限于，對包括胰島素和口服藥劑在內(nèi)的低血糖藥劑的響應(yīng)，體重管理飲食方案，包括生酮飲食，運(yùn)動員訓(xùn)練飲食，以及評估藥物對葡萄糖和/或胰島素體內(nèi)平衡的作用。本發(fā)明的一個方面包括一種監(jiān)測至少一種不含胰島素和/或一種含胰島素的藥物組合物對接受這種藥物組合物的受測者葡萄糖水平的作用的系統(tǒng)和方法。在該方法中，受測者的葡萄糖監(jiān)測可以通過以下步驟完成給藥規(guī)定的藥物組合物，該藥物組合物對受測者的葡萄糖水平產(chǎn)生影響；獲得受測者的呼氣樣本；從呼氣樣本提取冷凝物；定量分析從受測者呼氣中提取的冷凝物的葡萄糖量或濃度。在相關(guān)的實施方案中，保留藥物組合物的治療記錄并保留每次治療后(在某些病例中是每次治療前)相應(yīng)測定的呼氣冷凝物中存在的葡萄糖量或濃度。將這些記錄進(jìn)行比較，并評估藥物組合物對接受該藥物組合物的受測者葡萄糖水平的作用(尤其對糖尿病患者，當(dāng)有其它藥物干預(yù)葡萄糖體內(nèi)平衡時)。根據(jù)本發(fā)明，可以監(jiān)測任何已知的、有助于調(diào)節(jié)葡萄糖水平的藥物組合物的作用，包括，但不限于，口服低血糖藥劑、胰島素、激素、非典型安定藥、腎上腺素藥物如偽麻黃堿以及類似的藥物。根據(jù)本發(fā)明，可以監(jiān)控的口服低血糖藥劑包括，但不限于，第一代磺脲類化合物(如，醋磺已脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和10甲苯磺丁脲)，第二代磺脲類(如，格列吡嗪、格列本脲和格列美脲)，雙胍，a-葡萄糖苷酶抑制劑和曲格列酮。另一方面，本發(fā)明包括評估受測者對體重管理計劃的遵循情況的系統(tǒng)和方法，其中通過監(jiān)測呼氣冷凝物的葡萄糖，對受測者的葡萄糖量和濃度進(jìn)行監(jiān)測。在這個方法中，確定葡萄糖量或濃度的參考范圍，這個參考范圍符合達(dá)到受測者的體重管理目標(biāo)。這個葡萄糖量和濃度的范圍通常包括一個葡萄糖高臨界值和一個葡萄糖低臨界值。受測者的葡萄糖量和濃度的變化率(或斜率)可以被確定。本發(fā)明另一方面涉及改善葡萄糖水平異常的受測者的預(yù)后和/或減少與其疾病狀況或病情相關(guān)的不利副作用。在本發(fā)明的這個方面中，確定葡萄糖量或濃度的參考范圍，這個參考范圍符合改善受測者的預(yù)后或減少與其疾病狀況或病情相關(guān)的不利副作用。參考范圍包括，例如葡萄糖高臨界值和葡萄糖低臨界值，預(yù)定的變化率(例如，葡萄糖水平以快于預(yù)定變化率的速度變化)，和/或?qū)罄m(xù)時間點預(yù)測的葡萄糖值。本發(fā)明的葡萄糖冷凝物監(jiān)測設(shè)備可以根據(jù)臨界值、速率變化和預(yù)測的葡萄糖值落到了預(yù)定范圍之外等提供警報。將一系列的葡萄糖量或濃度和參考范圍進(jìn)行對比，評估其與葡萄糖量或濃度參考范圍的符合情況，以便改善受測者的預(yù)后或減少與其疾病狀況或病情相關(guān)的不利副作用。在一個實施方案中，提供了一種葡萄糖冷凝物檢測試劑盒，用于監(jiān)測受測者的葡萄糖量或濃度或用于評估受測者接受的治療性飲食方案對調(diào)節(jié)異常葡萄糖水平的作用。本發(fā)明的檢測試劑盒包括實施在此描述的方法所必備的材料。該檢測試劑盒可以包含以下任何一個或組合，但不限于這些呼氣采集設(shè)備，包括從呼氣樣本提取冷凝物的裝置和測定冷凝物的葡萄糖量或濃度的傳感器；一套使用命令；跟蹤、儲存、顯示和/或通訊監(jiān)測結(jié)果的設(shè)備。在某些相關(guān)的實施方案中，該設(shè)備能根據(jù)呼氣冷凝物的葡萄糖濃度計算并顯示血糖濃度。在一個相關(guān)的實施方案中，葡萄糖呼氣冷凝物檢測試劑盒與診斷低血糖、高血糖、糖尿病或胰島素抵抗的其它已知方法相結(jié)合。例如，在一些實施方案中，當(dāng)血糖水平仍然處于正常范圍并且在卩-細(xì)胞分解導(dǎo)致糖尿病發(fā)生之前,葡萄糖呼氣冷凝物濃度檢測試劑盒包括檢測胰島素抵抗的裝置。這樣，本發(fā)明的檢測試劑盒就能連續(xù)監(jiān)測呼氣冷凝物中的胰島素水平，而相對于血糖/呼氣葡萄糖，胰島素水平的任何變化或?qū)σ欢ǖ钠咸烟秦?fù)荷(如富含碳水化合物的膳食)胰島素響11應(yīng)延遲，可診斷出胰島素抵抗。通過連續(xù)監(jiān)測呼氣冷凝物中的胰島素水平(如經(jīng)過一個氧化釕(RuO。型催化膜傳感器)，本發(fā)明的檢測試劑盒可以使糖尿病獲得早期診斷，而在對一定的碳水化合物負(fù)荷的響應(yīng)中測量到胰島素濃度不足，提供了糖尿病的早期診斷。在一個相關(guān)的實施方案中，偶爾或連續(xù)測量葡萄糖/胰島素的比值非常有利于較早發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗，這樣可以及時干預(yù)，阻止II型糖尿病和/或其并發(fā)癥的發(fā)展。另外，本發(fā)明可以用于監(jiān)測任何干預(yù)治療計劃，包括飲食和運(yùn)動。在某些實施方案中，可以偶爾或連續(xù)測量胰高血糖素/胰島素的比值(胰高血糖素是一種增加葡萄糖濃度的激素)用來替代葡萄糖/胰島素的比值。本發(fā)明檢測試劑盒的優(yōu)點包括以下幾個它們是實用、靈敏和特效的；檢測試劑盒的有效性不受應(yīng)激、運(yùn)動、激素失衡或一些藥劑和藥物影響；檢測試劑盒提供了一種非創(chuàng)傷葡萄糖水平監(jiān)測方法；檢測試劑盒操作簡單并能在醫(yī)生診所、醫(yī)學(xué)實驗室或任何地點給受測者簡便使用；檢測試劑盒給兒童和婦女們使用是安全的。在某些實施方案中，本發(fā)明的系統(tǒng)包括報告系統(tǒng)，它能追蹤呼氣冷凝物中存在的葡萄糖濃度和/或追蹤從呼氣冷凝物分析中測定的受測者的葡萄糖水平(如血糖水平)。在相關(guān)的實施方案中，報告系統(tǒng)能夠遠(yuǎn)程或鄰近追蹤葡萄糖水平或濃度，并能為用戶提供必要的輸出、控制和警報，因此它是一個保健器和類似物。在一個實施方案中，呼氣冷凝物中的葡萄糖濃度可以在很大范圍的環(huán)境中間斷或連續(xù)性進(jìn)行監(jiān)測。小型手持便攜式設(shè)備可以供受測者在家里、工作時、在醫(yī)生家里或走路時使用，而其它設(shè)備可設(shè)計成在手術(shù)室、加護(hù)病房和醫(yī)院或其它保健室如門診、醫(yī)生辦公室的其它區(qū)域連續(xù)監(jiān)測使用，這種性能是很有價值的。在一個實施例中，本發(fā)明的葡萄糖冷凝物傳感設(shè)備可以用于臨床安置或患者所在地，在引入治療性飲食方案(如給藥含胰島素的藥物組合物)之前、過程中或之后使用，從而監(jiān)測治療性飲食方案對調(diào)節(jié)患者的異常葡萄糖水平的效果。本發(fā)明優(yōu)選的設(shè)備包括以下部分(1)呼氣采樣設(shè)備，其中設(shè)備對潮氣末呼氣進(jìn)行采樣；(2)冷凝物提取系統(tǒng)，用于從潮氣末呼氣樣本提取冷凝物；(3)傳感器，能檢測和/或量化冷凝物中存在的葡萄糖；(4)信號裝置，與傳感器相連，用于產(chǎn)生電子信號，指示傳感器檢測到的呼氣冷凝物中是否存在葡萄糖和/或葡12萄糖量。信號裝置可進(jìn)一步操作測定冷凝物中存在的和/或受測者的(如血糖水平)葡萄糖的近似濃度。在某些實施方案中，信號裝置與處理器相連，處理器可以存儲、追蹤、確定斜率和解釋信號，提供有關(guān)葡萄糖量或濃度的有用信息，并向用戶顯示。在某些實施方案中，用處理器對檢測到的葡萄糖的數(shù)量進(jìn)行評估，并通過一個閉合回路反饋系統(tǒng)計量恰當(dāng)?shù)囊葝u素劑量。當(dāng)病人正在吸入胰島素或通過連續(xù)灌注輸入胰島素(皮下或靜脈)時，就會希望有這樣的功能?？商娲?，處理器可以在屏幕上顯示病人應(yīng)該自給藥胰島素的量。用于采樣潮氣末呼氣的呼氣采樣設(shè)備優(yōu)選包括獲得受測者呼氣樣本的設(shè)備和/或方法(如傳統(tǒng)的呼氣采樣器，包括一個氣流通道，呼出氣體從這里流過)；確定潮氣末呼氣的裝置(如潮氣末組分監(jiān)控器；例如C02傳感器；02傳感器；以及流量、壓力、濕度和溫度傳感器)。傳感器可以是任何已知的傳感器，其靈敏度應(yīng)能檢測和/或量化冷凝物樣本中的葡萄糖。優(yōu)選的是，傳感器包括一個曝露于受測者冷凝物的表面，還包括可選擇吸收葡萄糖和/或呼氣冷凝物的材料。冷凝物提取系統(tǒng)用于提取潮氣末呼氣樣本中存在的冷凝物，包括許多已知的冷凝物收集設(shè)備中的任何一種，這些設(shè)備目前對本領(lǐng)域技術(shù)人員是可以獲得的。例如，一種這樣的設(shè)備依靠重力形成冷凝物池，從這里采樣進(jìn)行檢測。這些類型的設(shè)備要求冷凝物液滴變得足夠大以克服水沾在收集儲液器壁上的自然趨勢。最后，收集區(qū)中冷凝物的量達(dá)到分析所需的足夠量。在某些情況下，將收集儲液器插入冰桶中，或者甚至可以用冷卻系統(tǒng)單獨冷卻，為的是加快冷凝物形成的量和速度。在優(yōu)選的實施方案中，Peltier設(shè)備與冷凝物收集設(shè)備壁接觸并冷卻，從而使呼氣冷凝物優(yōu)選在收集設(shè)備的冷卻區(qū)域冷凝。在相關(guān)的實施方案中，呼氣樣本被冷卻到室溫或室溫左右。在另一個相關(guān)實施方案中，呼氣樣本被冷卻到凝固溫度或以下。在一些情況下，在收集儲液器上使用一層膜如特氟綸TM，使儲液器壁不濕、不與葡萄糖反應(yīng)，并加快冷凝物的收集速度和增加收集量。下面將用實施例并參考附圖對本發(fā)明進(jìn)行描述，但本發(fā)明并不限于這些；本發(fā)明的特點和優(yōu)點將在下面的詳細(xì)公開和權(quán)利要求中展現(xiàn)。圖1顯示了單一次呼吸循環(huán)的C02波或圖。apnogram)，包括了對呼氣樣本潮氣末部分的標(biāo)注。圖2A-2D顯示了本發(fā)明使用的各種檢測呼氣冷凝物葡萄糖的方法。圖3A和3B顯示了在攝入100mg葡萄糖溶液后，一段時間后的血糖濃度(8a)和呼氣葡萄糖濃度(8b)。圖4是基于不同溫度和不同尺寸的收集設(shè)備收集的呼氣冷凝物的體積圖，其中呼氣冷凝物樣本是基于一次完整的吸氣。圖5A-5G顯示了本發(fā)明用于檢測呼氣葡萄糖的各種便攜式設(shè)備代表。圖6闡示了本發(fā)明的葡萄糖衍生反應(yīng)。圖7是血液與呼氣樣本的呼氣冷凝物兩者中的氯化物濃度比值圖，一個樣本被冷卻至-2(TC，另一個樣本為2(TC。圖8是另一幅血液與呼氣樣本的呼氣冷凝物兩者中的氯化物濃度比值圖，一個樣本被冷卻至-2(TC，另一個樣本為2(TC。圖9是收集到的呼氣冷凝物的體積與注射器采樣體積之間的關(guān)系圖，呼氣樣本是在室溫(21°C)收集的。圖10是在室溫(2廠C)用6ml注射器收集的兩個人的葡萄糖濃度圖。圖IIA和IIB顯示了監(jiān)測第二目標(biāo)分析物的濃度作為稀釋性指示劑，將從呼氣冷凝物中檢測到的葡萄糖濃度與血糖濃度精確聯(lián)系起來的必要性。圖12顯示了本發(fā)明檢測呼氣樣本中尤其是檢測呼氣冷凝物中其它目標(biāo)分析物如果糖之類的其它糖的能力。具體實施方案本發(fā)明通過分析受測者的呼氣冷凝物(或冷凝的氣霧滴)，提供了受測者的葡萄糖水平(或血糖濃度)無創(chuàng)傷監(jiān)測的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明的系統(tǒng)和方法利用能對受測者呼氣冷凝物分析的傳感器，對呼氣冷凝物中存在的葡萄糖的濃度進(jìn)行檢測、量化和/或確定斜率。根據(jù)本發(fā)明，呼氣冷凝物的葡萄糖濃度與血糖濃度成比例。因而，根據(jù)冷凝物的葡萄糖濃度，病人相應(yīng)的血糖濃度可以無創(chuàng)傷、準(zhǔn)確、快速地確定。本文公開的系統(tǒng)和方法無創(chuàng)傷監(jiān)測受測者的葡萄糖水平的能力14特別有利于診斷和監(jiān)測受測者的疾病狀況和病情，同時也有利于監(jiān)測給予受測者的治療性飲食方案對治療異常葡萄糖水平的效果，尤其是可以將測量結(jié)果用于一個閉合回路系統(tǒng)，以便給藥合適劑量的胰島素。本發(fā)明的實施，除非另外指出，將使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的化學(xué)、生物化學(xué)、電化學(xué)和藥理學(xué)的傳統(tǒng)方法和技術(shù)。這些傳統(tǒng)的方法和技術(shù)已在文獻(xiàn)里有充分詮釋?？梢岳斫獾氖?，這里使用的術(shù)語僅為了描述特殊的實施方案，但并不限于此。如在說明書和權(quán)利要求里使用的，單數(shù)形式"a"、"an"、"the"也包括所指物的復(fù)數(shù)，除非上下文明確有相反的指示。例如，請參考"asensor"包括單個傳感器或多個傳感器和類似的。除非額外指出，這里使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員通常理解含義的相同。雖然與這里的描述相類似或等價的其它方法、材料也可以用來實施本發(fā)明，但優(yōu)選的材料和方法將在這里描述。在描述和要求本發(fā)明時，將根據(jù)下面列出的定義使用下列術(shù)語。術(shù)語"處理器"指計算機(jī)處理器，包含在集成電路芯片上，這種處理器的尺寸可以很小(如微型處理器)，處理器也可以包含存儲器和相關(guān)電路。本發(fā)明的處理器可以進(jìn)一步包括程序指令，執(zhí)行或控制選定的功能、計算方法、開關(guān)等。處理器和相關(guān)設(shè)備可從很多途徑商業(yè)獲得，包括，但并不限于，Cypress半導(dǎo)體公司，SanJose,加利福尼亞州；IBM公司，WhitePlain,紐約；AppliedMicrosystems公司,Redmond,Wash.;英特爾公司，Chandler,Ariz.;以及NationalSemiconductor,SantaClara，加利福尼亞州。"呼氣采樣設(shè)備"或"呼氣采樣系統(tǒng)"是指，用于獲得受測者呼氣樣本的任何設(shè)備和/或相關(guān)方法，目的是為了測定樣本中存在的葡萄糖的濃度，特別是測定呼氣冷凝物中存在的葡萄糖的濃度。在某些實施方案中，呼氣采樣設(shè)備操作時與"儲液器"或"收集儲液器"接觸，其中，從受測者處采集呼氣樣本，樣本放置于儲液器中，在儲液器里提取冷凝物(然后檢測和/或量化葡萄糖的量)在優(yōu)選實施方案中，呼氣采樣設(shè)備包括水凝膠。水凝膠連到酶上或包含酶，酶與葡萄糖反應(yīng)具有高度特異性(如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、葡萄糖己糖激酶)，和轉(zhuǎn)換裝置，它測量電流或其它與葡萄糖結(jié)合事件和/或與呼氣冷凝物中15葡萄糖濃度有關(guān)的變化。也可以使用與葡萄糖有高度反應(yīng)特異性的其它化合物或分子(例如分子識別體如適配體、抗體和類似物)。在一些實施方案中，酶或分子識別體用物理方法固定在水凝膠中，這是因為高分子量的酶/識別體能阻止穿過水凝膠進(jìn)行擴(kuò)散?？商娲氖?，酶/識別體可以通過己知的官能團(tuán)固定化學(xué)技術(shù)化學(xué)連接到水凝膠上，例如羥基連在pHEMA上。水凝膠優(yōu)選為冷凍干燥狀態(tài)或脫水狀態(tài)并且可以是大孔的。這樣，當(dāng)水凝膠曝露于含葡萄糖的呼氣冷凝物時，水凝膠膨脹起來并把含葡萄糖的呼氣冷凝物包含到水凝膠聚合物之間的空隙中。包含到這些空隙中的呼氣冷凝物的量可以高達(dá)水凝膠總重量的99%，但通常使用較低的水含量以保持水凝膠的強(qiáng)度(硬度計)。然后，水凝膠中存在的葡萄糖-特異酶或分子識別體與呼氣冷凝物中含的葡萄糖反應(yīng)生成一種化合物，產(chǎn)生或改變電流，電流被轉(zhuǎn)換裝置感應(yīng)到。這種電流的變化指示了呼氣冷凝物里存在葡萄糖和葡萄糖的濃度。在某些實施方案中，電流變化量與呼氣中葡萄糖的濃度成比例。根據(jù)本發(fā)明，可以對某位特定的個人周期性地測定其呼氣冷凝物的葡萄糖與血糖的比值，以便校準(zhǔn)和確保設(shè)備的精確度。這里使用的術(shù)語"分析物"表示任何生理學(xué)上的分析物，其可以在生物、化學(xué)、物理、酶或光學(xué)分析中被檢測到和/或進(jìn)行測量。"冷凝物提取系統(tǒng)"或"提取冷凝物的裝置"是指，用于從呼氣提取冷凝物的任何設(shè)備和/或相關(guān)的方法，一般包括冷卻過程和/或重力和/或特定流量特征(例如，使設(shè)備的一部分變窄，產(chǎn)生高的湍流速率，從而冷卻樣本)，對冷凝物進(jìn)行冷凝，以進(jìn)行水相葡萄糖分析。例如，冷凝物可以利用設(shè)備從受測者的呼氣樣本收集，使用的設(shè)備可以是依靠重力形成冷凝物池的設(shè)備，或者是呼氣樣本曝露于低溫中使呼氣冷凝物從呼氣樣本冷凝為液相的設(shè)備。在優(yōu)選的實施方案中，呼氣采樣設(shè)備包括冷凍干燥的水凝膠，水凝膠可含與葡萄糖選擇結(jié)合的部分如抗體、適配體、酶等。冷凍干燥的水凝膠在吸收了含葡萄糖的呼氣冷凝物后，膨脹到特定的體積。在本發(fā)明的某些實施方案中，冷凝物提取系統(tǒng)是呼氣采樣設(shè)備的一個組成部分。在其它實施方案中，冷凝物提取系統(tǒng)與呼氣采樣系統(tǒng)分離。術(shù)語"冷凝物"或"呼氣冷凝物"(或EBC)是指，呼氣的液相、呼氣的水相、呼氣液滴/氣霧滴、呼氣蒸發(fā)、水汽、支氣管或肺泡氣霧滴、肺泡內(nèi)襯液體、氣道內(nèi)襯液體以及在呼氣中找到的類似物。"葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)"或"葡萄糖監(jiān)測設(shè)備"是指，幫助頻繁測量呼氣冷凝物中存在的葡萄糖的系統(tǒng)。這種設(shè)備很有用，例如用于監(jiān)測受測者的血糖量或濃度。這種系統(tǒng)可以包括，但不限于，呼氣采樣系統(tǒng)、冷凝物提取系統(tǒng)、傳感器、轉(zhuǎn)換方法或與傳感器實施通訊的信號裝置。這種設(shè)備通常提供頻繁測量或測定受測者的葡萄糖量或濃度的功能，當(dāng)受監(jiān)測的葡萄糖水平落到預(yù)定范圍之外，提供一次或多次警報的功能。這種設(shè)備可以包括持久性的和自耗性的(一次性的)元件。術(shù)語"受測者"包括任何溫血動物，特別包括哺乳類成員，例如，但不限于，人類和除人類以外的靈長類，如黑猩猩和其它猿類和猴類；農(nóng)田動物，如牛、羊、豬、山羊和馬；家養(yǎng)哺乳動物，如狗和貓；實驗室動物包括嚙齒動物，如老鼠、田鼠和豚鼠和類似的動物。這一術(shù)語并不指明特定的年齡、性別，因而包括成年和新出生的受測者，雄性或雌性。術(shù)語"傳感器"、"傳感設(shè)備"或"傳感系統(tǒng)"包括能用于檢測和/或測量呼氣冷凝物中存在的目標(biāo)分析物(如葡萄糖、胰島素、胰高血糖素和類似物)的濃度或量的任何技術(shù)。用于檢測呼氣冷凝物中葡萄糖的傳感設(shè)備可以包括電化學(xué)設(shè)備、光學(xué)和化學(xué)設(shè)備以及它們的組合。根據(jù)本發(fā)明，使用的傳感器的詳細(xì)描述會在下面提供。"信號裝置"包括，但不限于，"傳感器電極"或"傳感電極"或"工作電極"，是指電極，監(jiān)測電極以確定在某個時間點或一段指定時間內(nèi)電信號的量，然后將該信號與葡萄糖濃度聯(lián)系起來。傳感電極包括反應(yīng)表面，將傳感器對葡萄糖的檢測轉(zhuǎn)化成電信號。反應(yīng)表面可以包括任何導(dǎo)電材料，例如，但不限于，鉑族金屬(包括鉑、鈀、銠、釕、鋨和銥)、鎳、銅和銀及其氧化物和二氧化物以及它們的組合或上述的金屬合金，合金中也可以含碳。一些適合構(gòu)造電流傳感器的催化材料、膜和制造技術(shù)在NewmanJ.D.等人(1995)分析眾學(xué)67:4594-4599中有描述。"信號裝置"可以包括除傳感電極以外的元件，例如，它可以包括"參比電極"和"對電極"。術(shù)語"參比電極"是指提供一個參比電位的電極，例如在參比電極和工作電極之間可建立一個電勢。術(shù)語"對電極"是指電化學(xué)回路里的電極，它起電17流源或接收電流的作用，使電化學(xué)回路閉合。雖然當(dāng)回路里包含有參比電極且該電極能起對電極的作用時，對電極不是必須使用的，但優(yōu)選含有單獨的對電極和參比電極，因為當(dāng)處于平衡時，參比電極提供的參比電位是最穩(wěn)定的。如果要求參比電極還要起對電極的作用時，流過參比電極的電流可能會破壞這種平衡。因此，優(yōu)選使用單獨起對電極和參比電極作用的電極。術(shù)語"反應(yīng)表面"指傳感電極的表面，傳感電極(1)與離子導(dǎo)電材料表面接觸，葡萄糖從源頭流經(jīng)離子導(dǎo)電材料；(2)由催化材料制成(例如鉑族金屬、鉑、鈀、銠、釕或鎳和/或氧化物、二氧化物以及它們的組合或它們的合金)或由提供電化學(xué)反應(yīng)位點的材料制成；(3)將化學(xué)信號(如過氧化氫)轉(zhuǎn)化為電信號(如電流)；(4)定義了電極表面區(qū)，若傳感電極由活性材料制成，電極表面區(qū)足以按一定速度驅(qū)動電化學(xué)反應(yīng)，按照這個速度足以生成可檢測的、可重復(fù)產(chǎn)生可測量的電信號，該電信號可與電解液中存在的葡萄糖的量聯(lián)系起來。"離子導(dǎo)電材料"指任何具有離子導(dǎo)電性的材料，電化學(xué)活性粒子可以通過它進(jìn)行擴(kuò)散。離子導(dǎo)電材料例如可以是包括電解液的固體、液體或半固體(如凝膠形式)材料，電解液主要由水和離子(如氯化鈉)組成，按重量計一般含50%或以上的水。這種材料可以是水凝膠、海綿或襯墊形式(例如，用電解液浸泡過的)，或含電解液的其它材料，這種材料允許電化學(xué)活性粒子尤其是葡萄糖通過。一些典型的水凝膠配方在WO97/02811(1997年1月30日公布)中有描述。離子導(dǎo)電材料可以包括殺蟲劑。有用的殺蟲劑包括，但不限于，例如用氯氣處理過的碳?xì)浠衔铮挥袡C(jī)金屬；釋放氫的化合物；金屬鹽類；有機(jī)硫化合物；酚化合物(包括，但不限于，NipaHardwicke公司的各種液體防腐劑，注冊商標(biāo)為Nipastat、Nipaguard、Phenosept、Phenonip、Phenoxetol⑧禾卩Nipacide);季銨化合物；表面活化劑和其它膜-裂解劑(包括，但不限于，十一碳烯酸及其鹽)和上述組合和類似物。術(shù)語"電解液"指離子化導(dǎo)電介質(zhì)的一個組分，其允許離子流在介質(zhì)內(nèi)流動。離子化導(dǎo)電介質(zhì)的這個組分可以是一種或多種鹽或緩沖液組分，但不限于這些材料。術(shù)語"收集儲液器"用于描述任何合適的收容方法或裝置，它用于盛放從受測者處收集到的呼氣樣本和/或冷凝物。例如，收集儲液器可以是含離子導(dǎo)電材料或可替代的，也可以是用于將液體保持在原地的材料，如海綿狀材料或吸水性聚合物。這樣的收集儲液器可以是水凝膠形式的(例如形狀為圓盤狀或墊片狀)。水凝膠通常被稱為"收集墊片"。其它合適的收集儲液器包括，但不限于，管、瓶、帶、毛細(xì)管收集設(shè)備，套管和微型化蝕刻、磨蝕或鑄型的流道。術(shù)語"疾病狀況"、"病情"和"用藥情況"指受測者所關(guān)心的任何生理或環(huán)境狀況。典型的疾病狀況和病情在這里進(jìn)行詳細(xì)的描述，例如低血糖，高血糖，I型和II型糖尿病，饑餓，各種影響葡萄糖體內(nèi)平衡的遺傳疾病如糖原貯積癥、心血管病、囊腫性纖維化、妊娠期糖尿病等。這里使用的術(shù)語"適配體"是指對葡萄糖有特定親和力的非自然形成的低聚核苷酸鏈。適配體包括從核酸候選混合物中識別出的核酸。在優(yōu)選的實施方案中，適配體包括與用SELEX方法分離出的核酸配位體基本同源的核酸序列?；就匆馕吨饕蛄型炊瘸^70%，最優(yōu)選超過80%。這里使用的"SELEXTM"方法包括選定的核酸配位體組合，它在希望的反應(yīng)里與目標(biāo)分析物相互作用，例如結(jié)合到葡萄糖上并放大那些選定的核酸?？蛇x的選定/放大步驟迭代循環(huán)允許選定一個或很小數(shù)目的核酸，這個(些)核酸與池中的目標(biāo)分析物相互作用最強(qiáng)，而池中所含的核酸數(shù)目非常巨大。選定/放大程序一直循環(huán)，直到獲得選定的目標(biāo)。SELEX方法論在下列美國專利和專利申請中有描述美國專利申請序列號07/536,428和美國專利號5,475,096和5,270,163。呼氣冷凝物的葡萄糖水平與血糖水平的相關(guān)性根據(jù)本發(fā)明，存在于肺泡中的葡萄糖濃度即便不等于，也非常接近血糖濃度，這是由于只有兩種細(xì)胞，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡內(nèi)襯細(xì)胞把血液和肺泡氣體分離開。不幸的是，含葡萄糖的微小氣霧滴被肺泡內(nèi)襯液體和蒸發(fā)產(chǎn)生的水所稀釋。當(dāng)含葡萄糖的氣霧滴被呼出并被冷凝的過程中，濃度完全被稀釋了。這種稀釋與文獻(xiàn)中對除葡萄糖外的其它化合物的預(yù)見一致。直到本發(fā)明為止，肺泡液滴真實的葡萄糖濃度以前是不可知的，肺里是否存在葡萄糖，尤其是呼氣和呼氣冷凝物中是否存在葡萄糖，以前也是無法確定的。而且，在本發(fā)明之前也并不知道呼氣19冷凝物的葡萄糖濃度與血糖濃度之間是否存在可再現(xiàn)的、精確的比值關(guān)系或聯(lián)系。有利的是，本發(fā)明能持續(xù)并精確地檢測出呼氣冷凝物中和血液中的葡萄糖并得到兩者之間的關(guān)系。原因之一是，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)呼氣樣本冷凝到液相時，呼氣樣本處理到凝固溫度以上的溫度要比處理到凝固溫度，得到更高的呼氣冷凝物葡萄糖濃度。不受任何一種理論的限制，當(dāng)呼氣樣本冷卻到較高的溫度(例如室溫左右)，能從冷凝得到的呼氣冷凝物里收集到更高濃度的葡萄糖是由于在較高的收集溫度下收集到的水量會減少。即，濃度計算的分子中分析物總質(zhì)量(如葡萄糖)不變，但因在室溫或室溫左右收集呼氣冷凝物，分母中稀釋劑的體積減少了。因此，隨著稀釋劑體積的減少，呼氣樣本冷卻到室溫得到的呼氣冷凝物中的目標(biāo)分析物(如葡萄糖或氯化物)濃度比樣本冷卻到凝固溫度得到的呼氣冷凝物中的目標(biāo)分析物濃度要高。迄今為止，檢測呼氣冷凝物中分析物可用的設(shè)備受定量分析所必需的呼氣冷凝物體積限制。目前的設(shè)備全部將呼氣樣本處理到非常低的溫度，凝固溫度或以下，并且要求樣本體積很大，才能收集到足夠量的呼氣冷凝物進(jìn)行分析。例如，檢測呼氣樣本的呼氣冷凝物中氯化物所用的離子光譜，呼氣樣本處理到-2(TC到-30°C，需要5000微升的樣本。相反，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，如果將呼氣樣本處理到較高的溫度，如室溫左右，檢測呼氣冷凝物中氯化物所用的離子光譜只需要大約25微升的樣本。本發(fā)明的發(fā)明者們驚訝地發(fā)現(xiàn)，呼氣冷凝物的葡萄糖與血糖兩者的濃度比值在3-5個數(shù)量級以下，并且這個比值是可預(yù)見和可再現(xiàn)的。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種更有預(yù)見性的方法，該方法通過監(jiān)測呼氣(尤其是呼氣冷凝物)而不是血液，對受測者的葡萄糖濃度進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)本發(fā)明，在根據(jù)檢測到的呼氣冷凝物葡萄糖濃度計算血糖水平時，需要考慮一些變量。一個變量是關(guān)于呼氣中微粒的葡萄糖濃度。在一些例子中，呼氣中檢測到的葡萄糖是作為肺部上皮細(xì)胞葡萄糖輸送者的結(jié)果而存在。這樣，測量到的存在于呼氣冷凝物的葡萄糖不可能與血液處于平衡。另一個變量是濕度。呼氣不是100%水飽和的。蒸發(fā)水的飽和度(呼氣的濕度)和周圍的(相對)濕度變化幅度很大(即取決于個體和/或環(huán)境)。例如，因20受測者怎樣呼吸的差別(即，通過鼻子、通氣深度、周圍狀況、水合狀態(tài))，呼氣濕度從一次呼吸到另一次呼吸也可能有所變化。因此，無論從個體采集什么樣的呼氣冷凝物樣本，呼氣冷凝物樣本中葡萄糖的稀釋都會有變化，即使不是根據(jù)每次呼吸變化，但至少會形成每次樣本收集間隔的變化(即，不同天，同一天不同次等)。因此，呼氣濕度很小的變化都會導(dǎo)致呼氣冷凝物中葡萄糖濃度測定不準(zhǔn)確，并使呼氣冷凝物與血糖之間的關(guān)聯(lián)度降低。另一個變量關(guān)于呼氣中隨機(jī)微粒的密度，呼氣包含目標(biāo)分析物(即葡萄糖微粒)。隨機(jī)微粒的密度(微粒/ml呼出氣體)是由于傳導(dǎo)氣道下部的對流損失造成的。呼氣中隨機(jī)微粒的密度圍繞著某個平均數(shù)而隨機(jī)變化，這個平均數(shù)基于下面多個變化因子如，在氣道中呼吸的速度，呼氣的總體積，微粒產(chǎn)生的氣道的直徑，(即，影響層流對湍流的幾率)，一些呼出氣體的物理參數(shù)(即，濕度、溫度、密度)以及其它因素。這樣，在呼氣冷凝物中測量到的葡萄糖濃度會因各種因素，例如血糖水平的變化、濕度變化或微粒密度的變化而變化。其它需要考慮的變量包括唾液污染。在某些例子中，唾液存在于呼氣冷凝物中，這時唾液包含不同濃度的目標(biāo)分析物，而這些分析物通常會在呼氣冷凝物中找到。例如，唾液包含非常高濃度的葡萄糖，如果唾液存在時，會對從測量到的呼氣冷凝物葡萄糖濃度計算得到的血糖準(zhǔn)確度產(chǎn)生不利影響。為了處理這些變量，本發(fā)明的一個實施方案包括稀釋性指示劑，以協(xié)助將呼氣葡萄糖與血糖精確地聯(lián)系起來。稀釋性指示劑是一種存在于呼氣冷凝物中的分析物，它在血液中的濃度是可預(yù)測的并且不會有什么變化。呼氣冷凝物中氯化物很豐富(它是在氣道下部產(chǎn)生的最豐富的離子)。氣道內(nèi)襯液體中氯化物的濃度非常接近血液中氯化物的濃度。而且，血液氯化物的濃度受到非常緊密地內(nèi)生調(diào)節(jié)。因此，本發(fā)明的一個稀釋性指示劑是氯化物。在測量呼氣冷凝物葡萄糖的同時可靠測量呼氣冷凝物氯化物，葡萄糖與氯化物的比值對于一定的血糖水平應(yīng)該是始終相同的，因為血液氯化物濃度不會有什么變化。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，利用下面的等式，并利用檢測到的呼氣冷凝物中的葡萄糖濃度和氯化物濃度，確定血糖水平計算得到的血糖=(呼氣冷凝物氯化物)呼氣冷凝物葡萄糖是利用本發(fā)明設(shè)備測量到的呼氣冷凝物中存在的葡萄糖的量。呼氣冷凝物氯化物是利用本發(fā)明設(shè)備測量到的呼氣冷凝物中存在的氯化物的量。血液氯化物是血液中存在的氯化物的量。計算得到的血糖是利用測量到的呼氣冷凝物葡萄糖和呼氣冷凝物氯化物計算得到的血糖水平。因為氯化物是單價，所以血液中氯化物的量相當(dāng)恒定，約為105mEq/L或105mM/L(可能的變化<1-2%，處于Clark誤差Grid分析可接受的范圍內(nèi))。因此，血液氯化物濃度可以作為一個固定系數(shù)，上述等式可以進(jìn)一步簡化為計算得到的血糖=(呼氣冷凝物氯化物)~下面表1中，是測量到的血糖、呼氣冷凝物葡萄糖、呼氣冷凝物氯化物的水平并計算出了呼氣冷凝物葡萄糖與呼氣冷凝物氯化物的比值。用傳統(tǒng)的血糖監(jiān)測儀對血糖進(jìn)行監(jiān)測。注意，即使當(dāng)血糖在一個很小的范圍內(nèi)(在血糖監(jiān)測儀的精度范圍之內(nèi))，各個樣本的呼氣冷凝物葡萄糖與呼氣冷凝物氯化物水平也會有所變化。而呼氣冷凝物葡萄糖與呼氣冷凝物氯化物的比值準(zhǔn)確追蹤著測量到的血糖(如表1第5欄所示)。表l一測量到的葡萄糖水平樣本血糖呼氣冷凝物葡呼氣冷凝物氯化呼氣冷凝物葡萄糖/呼(mg/dL)萄糖(pM)物(pM)氣冷凝物氯化物1無記錄5.0946.730.1121134.9736.040.1331105.7444.890.1241026.2355.750.11下面的表2顯示了當(dāng)在室溫下收集呼氣樣本時，呼氣冷凝物葡萄糖相對于血糖的稀釋比在1:1000左右。當(dāng)在-20'C收集樣本時，稀釋比接近1:5000;當(dāng)在-2(TC以下的溫度時，氯化物濃度會顯著降低。表2—相對于血糖，葡萄糖在呼氣冷凝物中的稀釋22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如圖IIA和IIB所示，用氯化物作為稀釋性指示劑對于確保準(zhǔn)確測定血糖水平很有必要，其中血糖水平是根據(jù)檢測和測量到的呼氣冷凝物葡萄糖水平而測定的。本發(fā)明的另一個實施方案包括在測量呼氣冷凝物葡萄糖的同時，檢測并測量與唾液相關(guān)的分析物。在一些實施方案中，在呼氣冷凝物葡萄糖測量的同時，測量淀粉酶和/或硫氰酸鈉，以確定呼氣冷凝物是否受唾液污染。呼氣采樣和冷凝物的提取本發(fā)明的目的是將呼氣樣本冷凝以進(jìn)行水相葡萄糖分析。這將有助于監(jiān)測受測者的葡萄糖水平；診斷并監(jiān)測受測者的疾病狀況或病情；并監(jiān)測受測者的治療性飲食方案對治療異常葡萄糖水平的效果，所有這些都基于檢測到的呼氣冷凝物葡萄糖的量和其與血糖濃度的關(guān)聯(lián)性。本發(fā)明的研究結(jié)果表明，在液相呼氣中測量到的葡萄糖與血糖濃度相關(guān)聯(lián)。保持在體溫的呼氣(約37'C)是水飽和的。當(dāng)呼氣樣本冷卻到體溫以下，水發(fā)生冷凝。如果從呼氣提取到足夠的冷凝物樣本，可以對冷凝物進(jìn)行多種分析物分析。根據(jù)本發(fā)明，分子的物理化學(xué)特征決定了該分子在呼氣的氣相或液相能否獲得最好的捕獲和檢測。例如，諸如異丙酚，DMSO和C02之類的化合物很容易從呼氣氣相檢測出來，而呼氣中諸如葡萄糖、胰島素、胰高血糖素、氯化物和電解質(zhì)之類的分子體最好液相采樣并通過液相分析(氣霧滴，呼氣冷凝物)進(jìn)行檢葡萄糖是極性分子，有許多氫鍵，這使葡萄糖具有很強(qiáng)的親水性；因此，葡萄糖基本上只存在于來自氣道內(nèi)襯液體的水滴/氣霧滴，主要處于肺部深處的肺泡內(nèi)。氣道內(nèi)襯液體的氯化物濃度非常接近血液的氯化物濃度。而且，血液氯化物濃度受非常緊密的內(nèi)生調(diào)節(jié)且不會有什么改變。因此，氯化物也存在于呼氣冷凝物中。根據(jù)本發(fā)明，從受測者處采集的呼氣樣本優(yōu)選為源自肺部深處的氣體(肺泡氣體)，這里的氣體不會受到氣管和傳導(dǎo)氣道(死腔)氣體的進(jìn)一步稀釋。死腔氣體不含葡萄糖。如果收集到的樣本包含的死腔氣量不同，那么因檢測到的葡萄糖濃度變化與受測者的血糖水平無關(guān)，這將需要進(jìn)行額外計算，以便精確確定相關(guān)的血糖濃度。例如，根據(jù)本發(fā)明，可以計算死腔量，死腔量與潮氣量的比值(VD/VT)，或肺泡通氣量(它是潮氣量減死腔量或Vt-Vd)，用于確定有多少呼氣是由于死腔通氣，有多少是肺泡通氣。有了這些信息，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠計算出呼氣的葡萄糖濃度。通常，呼氣流包括幾個次序和階段。呼氣開始時是初始階段，這時的氣體樣本來自呼吸系統(tǒng)解剖學(xué)上不活躍的部分(死腔)，即來自嘴和呼吸道上部(傳導(dǎo)氣道)。下一個階段的氣體是死腔氣體和新陳代謝活性氣體的混合物。在最后的"平臺"階段過程中，這一階段包括呼氣的最后部分，只有肺部深處的氣體，即所謂的肺泡氣體存在。這種來自肺泡的氣體被稱為潮氣末氣體。根據(jù)本發(fā)明，可以對呼吸循環(huán)任一特定階段的呼氣采樣并檢測來自受測者的冷凝物是否存在葡萄糖和其它目標(biāo)分析物(如淀粉酶、硫氰酸鈉或稀釋性指示劑如氯化物)。更優(yōu)選的是，冷凝物取自潮氣末階段，因為這階段最可能與血糖濃度關(guān)聯(lián)性最好。例如，這里所述的傳感器可以應(yīng)用于從初始階段或潮氣末(平臺末期)階段采集的呼氣樣本提取的冷凝物。用于潮氣末組分監(jiān)測的技術(shù)(如C02傳感器、02傳感器和NO傳感器)可以用來確定在什么時間或在什么階段采集樣本。己知的氣道壓力測量方法、濕度或溫度測量方法或氣流監(jiān)測方法提供了其它在呼吸循環(huán)適當(dāng)?shù)碾A段采集樣本的方法。例如，氣道氣流、氣道壓力或氣體溫度可以用來確定肺泡氣體何時呼出。一種方法利用流量傳感器來檢測呼氣的開始和完成?？梢杂锰幚砥髯鳛閿?shù)據(jù)處理/24控制單元，自動檢測流量傳感器的信號，從而控制呼氣采樣。在優(yōu)選的實施方案中，呼氣樣本在潮氣末呼氣時采集。優(yōu)選用己知的嵌入式(in-line)(或主流型)采樣方法收集單個或多個樣本，但如果傳感器采集時間減少，也可以使用旁流型采樣。使用嵌入式采樣時，本發(fā)明的傳感器放在最接近氣管內(nèi)管(ETtube)的地方，直接處在氣流里。而后者，樣本的收集是通過氣管內(nèi)管(ETtube)最近端的一個適配器來完成的，并且樣本通過細(xì)孔管引入本發(fā)明的冷凝物提取系統(tǒng)。在一些使用嵌入式采樣的實施方案中，冷凝物提取系統(tǒng)和傳感器設(shè)置在采樣室里，而采樣室處于受測者的氣流中，以適應(yīng)患者氣管內(nèi)插管和頻繁葡萄糖監(jiān)測的要求。可替代的，對潮氣末氣體采樣時，可以在呼吸的整個呼氣階段采集樣本；對每個樣本，提取冷凝物并用傳感器進(jìn)行分析(即，分析是否存在葡萄糖和葡萄糖的濃度，以及是否存在其它目標(biāo)分析物如氯化物、淀粉酶或硫氰酸鈉和它們的濃度)并確定葡萄糖的平均值并與血糖濃度的聯(lián)系起來。根據(jù)樣本的大小，提取時間和傳感器響應(yīng)時間，可以在連續(xù)的循環(huán)過程中收集呼出的氣體?，F(xiàn)在參考圖l，框圖上部表示單一次呼吸循環(huán)的C02波或圖(c叩nogram)。開始呼出的氣體是死腔氣(C02波或圖的第II階段)，接著是死腔氣和肺泡氣的混合氣。最后，只有肺泡氣呼出(第III階段)。當(dāng)呼氣結(jié)束，吸氣(第IV階段)開始時，樣本中不再有C02。為了與血液水平精確地聯(lián)系起來，在標(biāo)有"PetC02"的點或在第m階段采集樣本，它反應(yīng)了肺里的C02濃度。正如上面所說的，從潮氣末樣本提取的冷凝物與血液濃度的關(guān)聯(lián)性最好。在一個實施方案中，在氣管內(nèi)管末端通過一個有單獨采樣口的管子進(jìn)行采樣。這樣可以得到每次呼吸循環(huán)過程中"更清潔-(死腔氣更少)"的樣本，以改善采樣。在一些實施方案中，從受測者呼氣樣本提取冷凝物可以采用許多已知的冷凝物提取裝置中任何一種。一種這樣的設(shè)備是依靠重力形成冷凝物池，從中可提取檢測用的樣本。這類設(shè)備要求冷凝物液滴要變得足夠大以克服水沾在收集儲液器壁上的自然趨勢。最后，收集儲液器里冷凝物的量達(dá)到了分析所需的足夠量。在某些情況下，將收集儲液器插入冰桶中，或者甚至可以用冷卻系統(tǒng)單獨冷卻，為的是加快冷凝物形成的量和速度。在其它情況下，在收集儲液器上使用一層特氟25綸TM或其它疏水性聚合物薄膜，使儲液器壁不濕、不與葡萄糖反應(yīng)，并加快冷凝物收集速度并增加收集量。根據(jù)本發(fā)明，收集儲液器有一個足夠大的內(nèi)表面區(qū)域，以收集到可分析量的呼氣冷凝物。特別是，收集儲液器越大(包含更大的內(nèi)表面區(qū)域用于冷凝物的形成)，收集到的呼氣冷凝物的體積就可能越大，繼而測定葡萄糖水平。圖9表示從同樣數(shù)量的呼氣樣本收集到了多少體積的呼氣冷凝物，其中呼氣樣本經(jīng)冷卻到室溫左右(2rc)處理，且所用的收集儲液器越來越大，其用于冷凝物形成的內(nèi)表面區(qū)域也越來越大。請注意，在圖9中，lmL收集管比6mL收集管聚積的呼氣冷凝物體積要少。圖10表示當(dāng)使用6mL收集管時，在室溫左右收集的呼氣冷凝物的葡萄糖濃度對低溫(-2(TC)收集的呼氣冷凝物的葡萄糖濃度。增加冷凝物形成的量和速度的一個優(yōu)選方法包括使用Peltier設(shè)備，它可以冷卻和/或加熱收集儲液器。Peltier設(shè)備的優(yōu)點是可以冷卻以提高冷凝的速度和量(如到室溫或更低的溫度)，冷卻之后，如果有必要，對冷凝產(chǎn)物加熱，使其快速升溫到傳感器理想的工作溫度。特別是當(dāng)傳感器是葡萄糖結(jié)合分子如酶時，這樣特別有利。本發(fā)明的冷凝物提取系統(tǒng)可以用容易獲得的材料制造。正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所理解的，可收集到的呼氣冷凝物的量操作時取決于冷凝物提取系統(tǒng)的大小以及該系統(tǒng)曝露在多少度的溫度下(見圖4)。一個實施方案中，本發(fā)明提供了一個測定呼氣冷凝物的葡萄糖含量的設(shè)備，它包括帶冷凝單元的導(dǎo)管，冷凝單元有進(jìn)口和出口(進(jìn)口的形狀可以制造成與機(jī)械呼吸機(jī)相配的形狀，方便病人直接使用，進(jìn)口組件有從環(huán)境大氣通到該設(shè)備的單向入口，能與導(dǎo)管冷凝單元的進(jìn)口聯(lián)系起來)；冷卻劑物質(zhì)全部或部分地圍繞著所述的冷凝單元；和傳感器，處于內(nèi)封的液體中，液體通到所述導(dǎo)管冷凝單元出口。在優(yōu)選的實施方案中，該設(shè)備是一次性的并且很便宜，用于采集人類呼氣，以定量分析液相葡萄糖，幫助估算血糖濃度。在一個相關(guān)的實施方案中，冷凝單元由一套管道單元組成，管道單元周圍部分或全部環(huán)繞著冷卻劑物質(zhì)。冷卻物質(zhì)優(yōu)選為冷卻套，冷卻套含有水或熱容量高的物質(zhì)且用化學(xué)方法嵌入。如上所述，該設(shè)備也可以制造成不含制冷劑或冷卻物質(zhì)，而采用氣/膜或氣/水反應(yīng)室的設(shè)備。26另一個實施方案中，冷凝物提取系統(tǒng)包括耐低溫材料，由兩套管道單元組成，一套在另一套里面。在內(nèi)管或內(nèi)套管周圍且被外管包著的是冷卻物質(zhì)，冷卻物質(zhì)具有高的熱容量并用化學(xué)方法嵌入，因此，一旦冷凍，可以保持在凝固溫度很長一段時間。一次性單元可以冷凍在標(biāo)準(zhǔn)尺寸的家庭冰箱里，然后與呼氣采樣系統(tǒng)和傳感器連接起來，成為一個緊湊的整體單元。在某些實施方案中，連接到單元最近端的是一個端口，上面可以連一個氣嘴，病人通過它進(jìn)行呼吸。這由兩個單向閥組成，在吸氣過程中，單向閥允許大氣或選擇性氣體進(jìn)入病人肺部，并讓呼出氣體流入冷凝管。氣體只能單方向進(jìn)入冷凝裝置。本發(fā)明的一些實施方案包括，在呼吸端口的氣嘴和冷凝室之間插入一個多微孔過濾器，過濾器擋住所有的小微粒(如唾液或痰)并且不能透過液體，只允許氣體和直徑小于0.3微米氣化的液體通過。這起到了唾液擋板的作用，也可以作為較大液體微粒的過濾器，使較大的液體微粒在更大的氣道中稱煙霧狀散開。冷凝室管道末端連到收集裝置上，收集裝置利用重力擋住冷凝的液體。在這個擋板的底部是空的塑料收集儲液器，在這里接著對樣本升溫并與傳感器技術(shù)接觸。在一些實施方案中，可以使用氣霧"碰撞采樣器"系統(tǒng)選擇性地收集特殊尺寸的氣霧滴。碰撞采樣器的工作原理是，使樣本例如呼氣通過一系列逐漸變小的孔(如篩子)，有選擇地?fù)踝〔⑹占厥獬叽绲奈⒘?如氣霧滴)。理想的是，為測定呼氣冷凝物葡萄糖的量，應(yīng)從呼氣冷凝物樣本中收集0.5-5.(^M范圍內(nèi)的氣霧滴。對于呼氣，樣本應(yīng)保持在37t:或更高的溫度，以防止呼氣冷凝而向氣霧滴里增加游離水。氣霧滴的葡萄糖濃度應(yīng)高于呼氣冷凝物的葡萄糖濃度。優(yōu)選，病人通過氣嘴可以舒服地吸氣呼氣。更優(yōu)選，一次或兩次呼吸就足以根據(jù)本發(fā)明測定葡萄糖的濃度。肺部液體蒸汽從一開始就立即在冷凝裝置內(nèi)管的內(nèi)表面上收集。重力使較大的液滴沿管壁流下，這些液滴在它們到達(dá)收集瓶末端的旅程中吸收其它的小液滴。可替代的是，經(jīng)過一段規(guī)定時間的潮式呼吸后，冷凝的液體被類似于注射器柱塞的設(shè)備(這里也稱活動閥)壓到內(nèi)管下部。水相葡萄糖可以用標(biāo)準(zhǔn)的分析方法或傳感器技術(shù)測量(或者與呼氣冷凝物采樣同時進(jìn)行或者晚些在別的地點進(jìn)行)，也可由病人在家里進(jìn)行簡單檢測并做合理量化。27在使用本設(shè)備的一種方法中，冷凝物提取系統(tǒng)是Peltier設(shè)備，它能將呼氣樣本冷卻到室溫。病人用戶通過氣嘴吸入空氣，并通過活動閥將氣呼入Peltier設(shè)備的收集儲液器里。在某些實施方案中，經(jīng)過一段約30秒到5分鐘的呼吸過程后(優(yōu)選大約在1次呼吸到IO次呼吸左右的樣本)，活動閥推進(jìn)穿過收集儲液器，從而將儲液器內(nèi)壁上形成的冷凝物擦掉，使冷凝物在閥周圍的池內(nèi)匯集。在使用本設(shè)備的另一種方法中，冷卻物質(zhì)為冷卻套，它被冷卻到比收集管使用前的溫度更低的溫度(例如，在沿管滑行之前使用冷卻套)。病人用戶通過氣嘴吸入空氣并通過活動閥將氣呼入收集管內(nèi)。在某些實施方案中，經(jīng)過一段約30秒到5分鐘的呼吸過程后，冷卻套從收集管周圍移開，活動閥推進(jìn)穿過管，從而將管內(nèi)壁上形成的冷凝物擦掉，使冷凝物在閥周圍的池內(nèi)匯集。在相關(guān)的實施方案中，為了在儲存收集管和/或?qū)⑵溥\(yùn)輸?shù)綑z測地之前對其進(jìn)行密封，可以在最靠近冷凝物池的收集管末端放置一個密封蓋。到達(dá)檢測地后，去掉密封蓋并向冷凝物中引入一種或多種傳感器技術(shù)?？梢詫⒗淠飿颖緩氖占苤幸瞥龊筮M(jìn)行檢測，或通過將分子識別體(即，針對目標(biāo)分析物的特定探針，如葡萄糖氧化酶)放入冷凝物池與之相接觸進(jìn)行檢測，或通過插入化學(xué)藥品或化學(xué)浸漬帶(如用于側(cè)向流動的分析技術(shù)的那些)進(jìn)行檢測。可替代的，收集管可以包括傳感器，冷凝物池曝露于傳感器以提供即時檢測和/或?qū)淠锍卮嬖诘钠咸烟沁M(jìn)行量化。本發(fā)明的設(shè)備旨在用于將受測者一般呼出的氣體冷凝為液體，并按照對冷凝物可進(jìn)行檢測的方式收集這種液體并達(dá)到可檢測的量。這些檢測包括測量葡萄糖濃度并測量其它生物有益的特性、化學(xué)物質(zhì)和化合物的濃度。本發(fā)明的幾種收集設(shè)備設(shè)計成從自然呼吸的受測者或接受機(jī)械通氣的病人那里，快速(例如，小于5分鐘，優(yōu)選小于30秒)、無創(chuàng)傷收集呼氣冷凝物，接著對冷凝物進(jìn)行一步式定量或半定量分析，得到葡萄糖濃度。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的收集設(shè)備獲得一個樣本需要l-75次呼吸。在一些的實施方案中，本發(fā)明的收集設(shè)備獲得一個樣本需要65-75次呼吸。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的收集設(shè)備獲得一個樣本僅需要l-20次呼吸，更為優(yōu)選的是，本發(fā)明的收集設(shè)備獲得一個樣本僅需要1-10次呼吸，更加優(yōu)選的是，本發(fā)明的收集設(shè)備獲得一個樣本僅需要1-5次呼吸。28對于自然呼吸的受測者，呼氣冷凝物的收集通?？梢酝ㄟ^一個用嘴唇噙著的氣嘴來完成。但對于患有嚴(yán)重呼吸疾病的病人，可以給病人戴一個密封的、合適舒服的面罩來進(jìn)行采樣，面罩可以輸送氧氣并將呼出氣體和氣霧導(dǎo)流到上述的那些冷凝室中。葡萄糖能在很大范圍的環(huán)境中間斷性時或連續(xù)性監(jiān)測。小型手持便攜式設(shè)備可供受測者在家里、上班、醫(yī)生家里或走路時使用，而其它設(shè)備可設(shè)計成在手術(shù)室、加護(hù)病房和醫(yī)院或其它保健室如門診、醫(yī)生辦公室的其它區(qū)域連續(xù)監(jiān)測使用，這種性能是很有價值的。這種小型手持便攜式設(shè)備可以由不熟練的外行使用，然后密封送到實驗室進(jìn)行后續(xù)分析。可替代的，該設(shè)備也可以部分起到家庭或工作地點診斷設(shè)備功能，這種診斷設(shè)備構(gòu)造為接受設(shè)備并自動實施要求的測量。另外，它可用于任何安置地點而不需要額外的設(shè)備，只用通過添加化學(xué)試劑或檢測帶以檢測有用的化學(xué)特性和化合物。因此，如圖5A-5G所示，本發(fā)明的一個實施方案包括簡單的整套便攜式設(shè)備100，用于有效地收集、儲存、分析和/或運(yùn)輸源自受測者呼氣的冷凝物，其中這種設(shè)備中可濕元件可以是一次性的。本發(fā)明另一個實施方案提供了一種收集受測者呼氣冷凝物的方法，這種收集方法快速、簡單、有效并可由非專業(yè)人士完成。本發(fā)明另一個實施方案提供了一種既可收集用戶呼氣冷凝物樣本又可原地進(jìn)行各種實驗室檢測的設(shè)備和方法，包括葡萄糖水平測量元件，而沒有曝露到收集管外受影響因素玷污的風(fēng)險。本發(fā)明另一個實施方案提供了一種冷凝物收集設(shè)備，該設(shè)備可制造成受測者在家里或工作地點使用。在相關(guān)的實施方案中，提供了一種設(shè)備，其中可在一個單元內(nèi)收集、存儲和運(yùn)輸冷凝物。在一個優(yōu)選的實施方案中，本葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)包括一個容器，其帶有一次性呼吸管105，每個呼吸管105包含一個傳感器110(如葡萄糖結(jié)合分子)和轉(zhuǎn)換方法/信號裝置。這些呼吸管處于折疊狀態(tài)(扁平的或月牙形的)，易于將多個管子(如25-50個管子)放入容器中保存。可替代的，一次性管子有獨立的外包裝(如箔或塑料外包裝)。29在優(yōu)選的使用方法中，受測者將呼吸管從容器上去掉(或去掉獨立的外包裝)，并將管子放入含冷卻裝置115的呼氣采樣設(shè)備，冷卻裝置115非常接近呼吸管的一端，例如呼吸管有傳感器的一端。呼氣采樣設(shè)備優(yōu)選是一次性的和手持的。在一些實施方案中，呼氣采樣設(shè)備也包括一個確定呼氣樣本相的裝置(如C02傳感器、壓力變能器、流量傳感器或溫度或濕度傳感器)，從而直接指示、收集并在管內(nèi)冷凝呼氣樣本的特定部分。如果呼吸管為折疊狀態(tài)，當(dāng)它被放到呼氣采樣設(shè)備中時，它將打開形成一個圓形120或橢圓形橫截面。傳感器和轉(zhuǎn)換裝置優(yōu)選嵌入到呼吸管壁上，并有電極接頭，電極接頭把來自管子的電信號傳送給呼氣采樣設(shè)備。這些接頭有助于提高一部分呼吸管的冷卻速度(優(yōu)選傳感器和轉(zhuǎn)換裝置所在的區(qū)域)。一旦將呼吸管放入呼氣采樣設(shè)備，冷卻裝置(如Peltier設(shè)備)被激活，并且當(dāng)達(dá)到預(yù)定溫度(如10-15'C低于體溫)，設(shè)備提醒受測者進(jìn)行深呼吸并對著呼吸管緩慢吹氣。在呼氣采樣設(shè)備里可以有反饋裝置如圖像顯示，指導(dǎo)受測者以合適的流速呼吸并達(dá)到預(yù)定的潮氣量。根據(jù)哪部分呼氣是優(yōu)選的(如潮氣末呼氣)，呼氣采樣設(shè)備可以配備雙向閥，以便在將優(yōu)選的呼氣部分導(dǎo)入呼吸管之前將部分呼氣排入大氣，這時冷卻裝置將進(jìn)來的呼氣冷凝到部分的管子上。優(yōu)選的，呼氣樣本在含有傳感器和轉(zhuǎn)換裝置的部分上冷凝。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，受測者需要為呼氣采樣設(shè)備提供單一次呼吸樣本。然而，如果必須要進(jìn)行額外呼吸才能收集到足夠的呼氣冷凝物樣本時，設(shè)備可以包括通知受測者進(jìn)行額外呼吸并繼續(xù)向呼吸管吹氣的裝置。例如，可以利用圖像顯示來要求受測者進(jìn)行額外呼吸。在某些實施方案中，傳感器嵌入水凝膠聚合物140里并冷凍干燥，水凝膠聚合物是高度吸水性的。在一些實施方案中，在冷凍干燥之前對水凝膠進(jìn)行部分干燥，使水凝膠減少體積，為葡萄糖檢測提供最適合的膨脹。在相關(guān)的實施方案中，在制備水凝膠聚合物的過程中使用孔狀模具以加快水合。這種孔狀模具是類似于單體或溶劑的分子，但沒有活性。在冷凍干燥水凝膠的過程中將他們?nèi)コ?，在水凝膠凝固之前通過相分離形成各種尺寸的孔。這些大孔增大了水凝膠與水的接觸，有助于加快水凝膠水合的速度。當(dāng)含有水凝膠并帶有傳感器和轉(zhuǎn)換裝置的部分管子被冷卻并曝露于呼氣冷凝物中時，水凝膠140因高度吸水性而快速膨脹。通常，水凝膠一直膨脹到它與精確體積的冷凝物完全水合。一旦水凝膠完全水合，冷卻裝置關(guān)閉。在一些實施方案中，設(shè)備可進(jìn)一步包括將呼吸管加熱到需要的溫度的裝置(在獲得合適量的呼氣冷凝物樣本之后)。加熱裝置防止有額外的冷凝物在水凝膠上形成，同時也提高了檢測反應(yīng)的速度，尤其是使用酶作為葡萄糖-結(jié)合分子嵌入水凝膠時。在一些實施方案中，將加熱到37'C或更高溫度的碰撞采樣器放入呼氣通道中，分離出特殊尺寸的氣霧微粒(理想的為0.5-2.(^M)。一旦這些微粒通過碰撞采樣器，通過用Peltier設(shè)備冷卻表面，它們能被吸入水凝膠中。在可替代的實施方案中，擋住優(yōu)選尺寸氣霧滴的碰撞采樣器篩用Peltier設(shè)備冷卻，而擋住較大液滴的篩維持在37t:或更高溫度，從而只收集優(yōu)選尺寸的液滴用于分析。在一些實施方案中，電解液傳感器如鈉或氯化物電極剛好位于水凝膠的上方。當(dāng)水凝膠膨脹時，它觸到電極，產(chǎn)生信號，這時向受測者發(fā)出信號通知其停止通過呼吸管呼吸或者設(shè)備將呼氣流轉(zhuǎn)向。因水凝膠只能吸收一定量的、可重復(fù)的液體，故收集到的呼氣冷凝物的體積是一致的和已知的。但理想的做法是，在這一點讓受測者停止呼氣或轉(zhuǎn)移流向，因為可能會有額外的冷凝物在水凝膠上方形成并有可能造成額外的葡萄糖擴(kuò)散，使讀數(shù)虛高。在另一個實施方案中，篩子(screen)或微型壓力變能器135可以放置在水凝膠墊上方。當(dāng)水凝膠膨脹到最大容量時，它觸到篩子，閉合電路，并指示受測者應(yīng)該停止向設(shè)備吹氣或?qū)⒑魵鈿堄辔镛D(zhuǎn)向?？商娲?，微型壓力變能器可以檢測到水凝膠何時膨脹并向受測者提供反饋以停止吹氣。除了檢測水凝膠何時完全膨脹的裝置以外，傳感器的一部分可以包括測量氯化物130或其它電解質(zhì)或?qū)щ娀衔锏碾姌O。血液中氯化物的濃度受到緊密調(diào)節(jié)，肺泡內(nèi)襯液體所含氯化物的濃度實際上與血液的相同。然而，當(dāng)氣霧滴經(jīng)過肺部時，額外的游離水進(jìn)入呼氣，氯化物的濃度遭到了稀釋，尤其是當(dāng)形成氣霧滴冷凝物和濕度的時候。盡管存在這種稀釋作用，呼氣冷凝物的氯化物濃度仍然31相對恒定并與血液的氯化物濃度相關(guān)聯(lián)。因此，測量呼氣冷凝物中的氯化物可用來確定收集的樣本是被稀釋了還是被濃縮了。氯化物濃度低表明樣本遭到了稀釋，測量到的葡萄糖濃度要低于當(dāng)冷凝物被更大程度濃縮時測量到的葡萄糖濃度。用測量到的氯化物濃度與同通常在呼氣冷凝物中發(fā)現(xiàn)的氯化物濃度的比值來計算冷凝物中真實的葡萄糖濃度，然后計算血糖濃度。如果冷凝物的氯化物濃度偏高時，也可以進(jìn)行類似的計算。在另一個優(yōu)選的實施方案中，可以包括二次脫水的水凝膠墊作為傳感器110的一部分用于同步校準(zhǔn)。這個水凝膠墊不僅包含葡萄糖傳感器(如酶)145，還包含"標(biāo)準(zhǔn)/參比"或校準(zhǔn)傳感器150。校準(zhǔn)傳感器150包含己知量的葡萄糖，相對于這個量，可以確認(rèn)在呼氣冷凝物中檢測到的葡萄糖的精度和/或量。例如，當(dāng)葡萄糖的量和被水凝膠吸收的呼氣冷凝物的體積都己知時，可以計算出葡萄糖的濃度?？商娲模咸烟窃谥圃爝^程中可以被噴到或以其它方式施加到脫水水凝膠上面，當(dāng)呼氣冷凝物在上面冷凝時而被吸收。從制造葡萄糖檢測帶的現(xiàn)有技術(shù)已知，溫度和濕度可以使酶失活，尤其是當(dāng)用酶動力學(xué)測定葡萄糖時，通過升高溫度可人工提高葡萄糖的濃度。最近的一項研究(溫度和濕度對血糖監(jiān)測可靠性的不利影響APilotStudy,MJHaller,JJShuster，DSchatz和RichardMelker，糖尿病技術(shù)和治療)表明，溫度每升高rC，一些檢測帶的讀數(shù)就要高lmg/dL。由于傳感器校準(zhǔn)部分的濃度是己知的，那種傳感器上測量到的是葡萄糖總量，為呼氣冷凝物的葡萄糖濃度加上己知的葡萄糖濃度。而在測量葡萄糖的水凝膠傳感器上測量到的濃度僅為呼氣冷凝物的葡萄糖濃度。測量到的濃度差值通常應(yīng)該等于應(yīng)用到傳感器校準(zhǔn)部分的已知濃度。例如，校準(zhǔn)傳感器上的葡萄糖濃度為100ng/mL，呼氣冷凝物的葡萄糖濃度為100ng/mL，那么葡萄糖傳感電極上的讀數(shù)應(yīng)為100ng/mL，校準(zhǔn)傳感電極上的讀數(shù)應(yīng)為200ng/mL(呼氣冷凝物+對照)。然而，如果傳感器不注意曝露在高溫中(夏天放在了汽車?yán)锪?，酶活性降低了20%，這時葡萄糖傳感電極的讀數(shù)僅為80ng/mL而校準(zhǔn)電極為160ng/mL。因從葡萄糖傳感電極和校準(zhǔn)電極讀出的葡萄糖濃度之差僅為80ng/mL而不是100ng/mL，很明顯結(jié)果低了20%，太低了，這取決于酶失活的程度，設(shè)備會指示受測者傳感器有故障應(yīng)當(dāng)放棄，或者如果失32活的程度在可接受的范圍內(nèi)，會計算出正確的葡萄糖濃度。同樣的實施方案也可以合并到測量血糖的葡萄糖檢測帶中使用。在相關(guān)的實施方案中，水凝膠傳感器包括葡萄糖傳感器145和校準(zhǔn)傳感器150，校準(zhǔn)傳感器含有已知濃度的葡萄糖，校準(zhǔn)傳感器上涂敷或覆蓋著一層膜或化合物，它允許呼氣冷凝物中的水通過但不允許葡萄糖通過。在這個實施方案中，校準(zhǔn)傳感器對已知濃度的葡萄糖進(jìn)行測量，這樣可以用來確定葡萄糖傳感器的狀態(tài)(例如葡萄糖結(jié)合分子或酶的狀態(tài))，如果傳感器/酶發(fā)生降解，可以計算出呼氣冷凝物真實的葡萄糖濃度。同樣，校準(zhǔn)傳感器中葡萄糖的稀釋可用作稀釋指示劑，用來計算校正因子，從而對測量到的呼氣冷凝物葡萄糖的稀釋作用進(jìn)行較正。校正傳感器也確保了水凝膠傳感器測量系統(tǒng)的所有元件都能正常工作。在另一個實施方案中，傳感器是側(cè)流式傳感器，它利用葡萄糖結(jié)合酶來檢測并傳送呼氣冷凝物是否存在目標(biāo)分析物(如葡萄糖)。在相關(guān)的實施方案中，側(cè)流式傳感器包括一種將樣本送入一種材料里的裝置，這種材料包含共軛釋放區(qū)，在這里對目標(biāo)分析物有特異性的分子識別體(MRE)在干的時候是固定的，而在濕的時候可移動；這種材料還包括反應(yīng)基質(zhì)，在這里對目標(biāo)分析物/MRE的復(fù)合物有特異性的標(biāo)記結(jié)合試劑是固定的。本發(fā)明使用的MRE優(yōu)選為葡萄糖氧化酶。本發(fā)明可使用的其它側(cè)流式傳感器包括下列美國專利中描述的那些美國專利號6,818,180、5,962,215、5,846,438、5,843,691、5,620,863、5,563,042、5,563,031、5,556,761和類似的，所有文獻(xiàn)在這里被全文引用。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)呼氣樣本冷卻后(例如冷卻至室溫或冷卻至凝固溫度或以下)，.呼氣冷凝物形成時，側(cè)流式傳感器放置在與呼氣冷凝物接觸的地方，檢測目標(biāo)分析物是否存在和/或其濃度(如葡萄糖、氯化物、淀粉酶、硫氰酸鈉和類似物)。從受測者對著裝置呼吸時起，一直到根據(jù)呼氣樣本檢測到的濃度顯示出血糖濃度，優(yōu)選花大約30秒的時間。葡萄糖的檢測和/或監(jiān)測根據(jù)本發(fā)明，比色法、反射比光度測定法和/或電化學(xué)(電流測定法)與這里描述的分子識別體(或MREs，如適配體、酶、抗體、放大熒光聚合物(AFPs)和類似物)結(jié)合使用，用來檢測和/或量化呼氣冷凝物樣本中存在的葡萄糖。葡萄糖必須進(jìn)行反應(yīng)(如與酶反應(yīng)或與適配體或抗體結(jié)合)，這會產(chǎn)生一些可測量的變化(溫度、顏色、電流、電壓等)。這種變化然后用轉(zhuǎn)換裝置進(jìn)行檢測。變化的程度與呼氣冷凝物樣本的葡萄糖濃度成比例。傳感器包括檢測裝置和轉(zhuǎn)換裝置。例如，葡萄糖氧化酶與葡萄糖結(jié)合，改變了回路里的電流。電流的變化就是轉(zhuǎn)換裝置。適配體是分子識別體，而放大熒光聚合物(AFPs)既可以是分子識別體(MRE)或轉(zhuǎn)換分子中的一種，也可以是兩者的結(jié)合。比色法、反射比光度測定法和電化學(xué)既可以是任一種轉(zhuǎn)換裝置，也可以是它們的組合。根據(jù)本發(fā)明，有幾種利用酶檢測葡萄糖的途徑。最常用的策略涉及葡萄糖被酶氧化成氧化的副產(chǎn)品和等量的過氧化氫。電化學(xué)涉及對氧化(更常用)或還原過氧化氫過程中產(chǎn)生的電流進(jìn)行測量。1:1的化學(xué)計量可以推算出葡萄糖的水平。其它的途徑是直接把一種氧化還原酶"接"到電極上，直接測量還原或氧化葡萄糖所需的電流。當(dāng)用酶催化反應(yīng)使葡萄糖轉(zhuǎn)化成可測量的物質(zhì)時，本發(fā)明優(yōu)選的酶是那些對葡萄糖有特異性且生成的物質(zhì)容易用這里描述的方法測量的酶。因此，從呼氣釆樣進(jìn)行常規(guī)的葡萄糖測量是快速、準(zhǔn)確和靈敏的。根據(jù)本發(fā)明預(yù)計使用的酶包括，但不限于，葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、葡萄糖-6-脫氫酶和己糖激酶。例如，采用比色法時，酶作為催化劑使用，與葡萄糖反應(yīng)的化合物能生成有顏色產(chǎn)物或染料(見圖2A)。生成有顏色產(chǎn)物的量直接與樣本中存在的葡萄糖的量成比例。因此，樣本中存在的葡萄糖越多，顏色強(qiáng)度越高；反之，存在的葡萄糖越少，顏色強(qiáng)度越低。用反射比光度測定法對酶反應(yīng)生成的有顏色產(chǎn)物的強(qiáng)度進(jìn)行量化。光源，如發(fā)光二極管(LED)向檢驗帶發(fā)射特定波長的光，檢驗帶包含有顏色產(chǎn)物(如上所述生成的)。由于有顏色產(chǎn)物吸收光波，因此樣本中的葡萄糖越多(因而檢驗帶上有顏色產(chǎn)物就越多)，反射光就越少(見圖2B)。檢測器捕獲反射光，將其轉(zhuǎn)化成電信號，并把電信號翻譯成相應(yīng)的葡萄糖濃度。用電化學(xué)(電流測定法)，酶作為催化劑用于葡萄糖與一種介質(zhì)反應(yīng)并產(chǎn)生電子(eO(見圖2C)。介質(zhì)捕獲的電子數(shù)目直接與樣本中存在的葡萄糖的量成比34例。因此，樣本中存在的葡萄糖越多，電子就越多；而之，葡萄糖越少，電子就越少。電化學(xué)對葡萄糖氧化反應(yīng)產(chǎn)生的電子數(shù)進(jìn)行量化。一種介質(zhì)捕獲電子。當(dāng)施加電壓時，電子轉(zhuǎn)移到電極上并計數(shù)。檢測器將產(chǎn)生的電流轉(zhuǎn)化為電信號，并將電信號翻譯成相應(yīng)的葡萄糖濃度(見圖2D)。一種實施方案，為了檢測呼氣冷凝物樣本中的葡萄糖，一個或多個收集儲液器設(shè)置在與本發(fā)明傳感器相接觸的地方。收集儲液器里有離子導(dǎo)電材料，也與傳感器的傳感電極相接觸，產(chǎn)生與儲液器里存在的葡萄糖量成比例的電流。傳感電極，例如可以是含Pt的電極，構(gòu)造成幾何表面積約為0.1-3cm2，優(yōu)選約為0.5-2cm2，更優(yōu)選約lcm2。這種特殊構(gòu)造的比例與本發(fā)明采樣系統(tǒng)使用的收集儲液器的收集面積成比例，整個電極上都有提取的分析物和/或它的反應(yīng)產(chǎn)物。電極組合物用分析純或電子純級別的試劑和溶劑配制，以確保最終組合物里不含電化學(xué)雜質(zhì)和/或其它殘留的雜質(zhì)，顯著降低了產(chǎn)物電極固有的背景噪聲。特別是，電極配制過程中使用的試劑和溶劑應(yīng)選擇基本上無電化學(xué)活性雜質(zhì)(如抗氧化劑)的試劑，溶劑特別選擇高揮發(fā)性的溶劑，以便減少洗漆和固化的時間。一些電極的實施例在歐洲專利公開號0942278A2(公布日1999年9月15日)中有描述，在這里被全文引用。傳感電極的反應(yīng)表面可包含任何導(dǎo)電材料，例如，但不限于，鉑族金屬(包括鉑、鈀、銠、釕、鋨和銥)、鎳、銅、銀和碳及其氧化物和二氧化物以及它們的組合或上述金屬的合金。一些適合構(gòu)造電流式生物傳感器的催化材料、膜和制造技術(shù)由NewmanJ.D.等人(分析眾學(xué)67(24),4594-4599,1995，在這里被全文引用)描述過。任何適合的電極系統(tǒng)都可以使用；一種典型的系統(tǒng)是使用銀或銀/氯化銀(Ag/AgCl)電極系統(tǒng)。參比電極和對電極一般采用兩種性能標(biāo)準(zhǔn)來配制(1)電極能長時間工作，優(yōu)選能工作24小時或更長時間，以適應(yīng)在需要重復(fù)測量的情況下使用，也可能在手術(shù)室或重病特別護(hù)理組(ICU)使用；(2)因本系統(tǒng)要求的背景噪聲水平極低，本系統(tǒng)內(nèi)工作的電極需要配制成具有高的電化學(xué)純度。同時，電極必須在其壽命期內(nèi)能通過大量的電荷。關(guān)于長時間工作，Ag/AgCl電極能反復(fù)形成可逆對，工作時不產(chǎn)生不必要的電化學(xué)副反應(yīng)(副反應(yīng)可能使PH值升高，并且由于水解放出氫氣和氧氣)。因而將Ag/AgCl電極配制成能承受電流反復(fù)循環(huán)并且電流以約0.01-l.OmA/cm2電極表面積的速率通過。關(guān)于高的電化學(xué)純度，Ag/AgCl組分分散在合適的聚合物粘合劑中，提供一種電極組合物，它不易受到收集儲液器里的組分(如水凝膠組合物)的攻擊(如塑化)。電極組合物通常也用分析純或電子純級別的試劑和溶劑配制，聚合物粘合劑組合物選擇不含電化學(xué)活性雜質(zhì)，這種雜質(zhì)可能會擴(kuò)散到生物傳感器里產(chǎn)生背景電流。傳感電極優(yōu)選用于檢測從收集儲液器里提取的呼氣冷凝物極低濃度水平的葡萄糖?？捎糜诒景l(fā)明合適典型的傳感電極在PCT公布號WO97/10499(公布日1997年3月20日)和WO98/42252(公布日1998年10月1日)中有所描述，這些文獻(xiàn)在這里被全文引用。為了檢測葡萄糖，向一個或多個收集儲液器里放置一種酶(或多種酶)。選定的酶能將與提取的葡萄糖的反應(yīng)催化到能檢出反應(yīng)產(chǎn)物的程度，如反應(yīng)產(chǎn)物能用電化學(xué)方法從產(chǎn)生的電流中檢測出來，產(chǎn)生的電流是可檢測的并與反應(yīng)了的葡萄糖的量成比例。適合的酶的例子包括，但不限于，葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和己糖激酶。在本發(fā)明的一個實施方案中，合適的酶為葡萄糖氧化酶，它將葡萄糖氧化成葡萄糖酸和過氧化氫。隨后在合適的傳感電極上檢測過氧化氫，每個過氧化氫分子產(chǎn)生兩個電子，產(chǎn)生的電流可被檢測到并與樣本中存在的葡萄糖的量相關(guān)聯(lián)。葡萄糖氧化酶(GOx)很容易商業(yè)獲得，并且其催化特性是已知的。然而，其它酶也可以單獨使用或一起使用，只要它們能特定催化與葡萄糖的反應(yīng)并生成可檢測的產(chǎn)物，產(chǎn)物與反應(yīng)了的葡萄糖的量成比例。例如，根據(jù)以上所述的酶葡萄糖檢測系統(tǒng)，可以實現(xiàn)脫氫酶基傳感器，這種酶系統(tǒng)按同樣的常用技術(shù)一樣工作，使用的工作電極由金或碳制成(通過媒介化學(xué))。葡萄糖與酶反應(yīng)過后，將檢到的電流與受測者的血糖濃度聯(lián)系起來(例如，利用統(tǒng)計學(xué)技術(shù)或算法或這里所述技術(shù)的組合)，從而系統(tǒng)控制器可以根據(jù)采樣系統(tǒng)的測量結(jié)果，顯示出受測者實際的血糖濃度。這種統(tǒng)計學(xué)技術(shù)可用公式表示為算法并且合并到與采樣系統(tǒng)相關(guān)的一個或多個微處理器中。典型的信號處理應(yīng)用程序包括，但不限于，美國專利號6,144,869、6,233,471、6,180,416中公開的那些，這些文獻(xiàn)在這里被全文引用。36本發(fā)明的另一個方面，采樣/傳感裝置和用戶界面可以放在單獨的元件上。因此，監(jiān)測系統(tǒng)可以包括至少兩個元件，其中第一個元件包括用于檢測葡萄糖的傳感裝置，第二個元件從第一個元件那里接收葡萄糖數(shù)據(jù)，并對葡萄糖數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理以確定葡萄糖的濃度，然后顯示葡萄糖濃度數(shù)據(jù)。通常，兩個元件都有微處理器功能(例如，傳感設(shè)備，測量循環(huán)的各個方面，計算方法，不同方面的數(shù)據(jù)操作或記錄等)?？商娲?，微處理元件可以位于至少兩個元件中的一個元件或另一個元件上。監(jiān)測系統(tǒng)的第二個元件可以表現(xiàn)為多種形式，包括，但不限于以下幾種表、信用卡形的設(shè)備(如具有內(nèi)嵌式微處理器的"智能卡"或"通用卡"，如美國專利號5,892,661實施例所描述的，在這里被全文引用)，呼機(jī)狀的設(shè)備，手機(jī)狀的設(shè)備，或其它這種通過視覺、聽覺或肌肉運(yùn)動知覺向用戶傳遞信息的設(shè)備。另外，可以向系統(tǒng)增加額外的元件，例如可以應(yīng)用第三個元件，包括顯示葡萄糖值或?qū)ο嚓P(guān)的葡萄糖濃度發(fā)出報警。在一些實施方案中，系統(tǒng)包括輸注單元。典型的輸注單元為胰島素輸注單元?？芍踩牒腕w外胰島素輸注單元都是已知的并且在現(xiàn)有技術(shù)中有描述，例如美國專利號5,995,860、5，112,614和5,062,841，在這里被全文引用。優(yōu)選，當(dāng)輸注單元作為一個元件包含在本發(fā)明中時，輸注單元與提取裝置和/或傳感裝置之間進(jìn)行通訊(如有線或無線通訊)，從而傳感裝置能對胰島素泵進(jìn)行控制，調(diào)節(jié)向受測者輸注合適量的胰島素。胰島素最近已有可吸入的形式。一個實施方案是，受測者呼氣冷凝物葡萄糖測量設(shè)備可以與吸入式胰島素設(shè)備合并。受測者向葡萄糖測量設(shè)備吹氣，根據(jù)葡萄糖濃度，能夠計量出給受測者吸入的胰島素。本發(fā)明可以利用任何己知的水凝膠來固定葡萄糖結(jié)合分子，包括，但不限于，PHEMA、聚乙烯醇、聚合電解質(zhì)絡(luò)合物如殼聚糖/褐藻酸鹽。冷凍干燥包括冷凍固體并加真空除去水。冷凍干燥水凝膠的工藝是現(xiàn)有技術(shù)己知的(參考例如美國專利號5,409,703，在這里被全文引用)。也可使用不同的傳感設(shè)備和/或傳感系統(tǒng)來區(qū)分不同的信號。例如，含葡萄糖氧化酶的第一凝膠與第一鉑傳感器聯(lián)系用于檢測葡萄糖，而含尿酸酶的第二凝膠與第二鈾傳感器聯(lián)系用于檢測尿素。37葡萄糖檢測前的化學(xué)衍生反應(yīng)很多分析應(yīng)用中(如GC/MS)，在分離和/或檢測能進(jìn)行之前，分析物必須是氣相的。如果分析物沒有足夠高的蒸汽壓且其熱穩(wěn)定性不允許因快速升溫而揮發(fā)，那么分析物可以被化學(xué)衍生為更易揮發(fā)和/或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)衍生反應(yīng)，通過接入產(chǎn)生更高檢測信號的官能團(tuán)，也可以用于提高檢測器對分析物的響應(yīng)(如熒光標(biāo)記熒光素和若丹明)。一個或多個化學(xué)衍生反應(yīng)會在收集容器表面發(fā)生或向容器加入衍生試劑之后發(fā)生?？商娲?，葡萄糖可從收集容器轉(zhuǎn)移到檢測設(shè)備，在葡萄糖轉(zhuǎn)移過程中或它與檢測設(shè)備接觸之后可能會發(fā)生衍生反應(yīng)。如果是葡萄糖的情況下，涉及形成全部和部分甲基化的甲基糖苷、醋酸鹽(酯)、乙縮醛、三甲基硅垸基醚和單糖的糖醇乙酸酯衍生物的方法都是常用的方法(McInnes等"用氣-液分離色譜法分離碳水化合物衍生物"，色譜,雜,吉，1:556-57(1958);Bishop和Cooper"用氣-液分離色譜法分離碳水化合物衍生物"》/7^Tt眾學(xué)z雜,志，38:388-95(1960);Bishop"碳水化合物衍生物的氣-液色譜法"，身級薪/大眾合欽化學(xué)，19:95-147(1964);Lehrfeld，"微分氣-液色譜法用于測定碳水化合物混合物中的糖醛酸"，分橋主激眾學(xué)，115:410-18(1981);和Blakeney等"簡單快速制備糖醇乙酸酯用于單糖分析"，凝〖水眾合教卩^"究，113:291-99(1983)，所有這些文獻(xiàn)在這里被全文引用)。圖6顯示了葡萄糖用MOXTM試劑(甲氧胺HCL吡啶溶液)和BSTFA+1%TMCS衍生成三甲基硅垸基O-甲基肟衍生物的例子。傳感器技術(shù)許多描述分析物監(jiān)測技術(shù)的專利可用在本發(fā)明中，包括但不限于下述美國專利號5,945,069;5,918,257;4,938,928;4,992,244;5,034,192;5,071,770;5,145,645;5,252,292;5,605,612;5,756,879;5,783,154;5,830,412。其他適用于本發(fā)明的傳感器包括但不限于半導(dǎo)體傳感器，金屬-絕緣體-金屬系集(MIME)傳感器，可交叉反應(yīng)的光學(xué)微傳感器陣列，熒光聚合物薄膜，表面增強(qiáng)拉曼光譜(SERS)，二極管激光器，選擇性離子流量管，金屬氧化物傳感器(MOS)，非色散紅外分光計，體聲波傳感器，表面聲波傳感器，比色管，功能化微懸臂，紅外分光鏡和高電子遷移率晶體管(HEMT)。例如，用半導(dǎo)體傳感器并應(yīng)用葡萄糖-結(jié)合分子對葡萄糖進(jìn)行檢測，該過程可改變半導(dǎo)體的電阻，從而造成半導(dǎo)體的電子特征改變，對這些變化進(jìn)行測量，可使用其中一個測量值測定葡萄糖的濃度。依照本發(fā)明，檢測/測量葡萄糖的葡萄糖監(jiān)測設(shè)備所用的檢測時間相對短暫，大約幾秒鐘。本發(fā)明可能用到的其他最新的分析物檢測技術(shù)包括帶有導(dǎo)電聚合物傳感器(聚合的)的儀器、適配體生物傳感器和放大熒光聚合物(AFP)傳感器。本發(fā)明的導(dǎo)電聚合物傳感設(shè)備(也稱化學(xué)電阻器)具有一層對葡萄糖分子敏感的導(dǎo)電聚合物薄膜。在導(dǎo)電聚合物接觸葡萄糖之前，該聚合物表現(xiàn)出可由檢測設(shè)備檢測出的特有電阻。當(dāng)接觸到葡萄糖分子，聚合物和葡萄糖反應(yīng)造成電阻改變，然后測量該電阻的變化，從而可確定葡萄糖的濃度。這種類型傳感器的優(yōu)點是其在接近室溫下工作。聚合物傳感設(shè)備對葡萄糖的響應(yīng)可完全與一些常規(guī)傳感器表征技術(shù)相結(jié)合來表征。例如，傳感設(shè)備可連接在計算機(jī)上。這些結(jié)果可顯示在計算機(jī)屏幕上、可被存儲、發(fā)送等等。數(shù)據(jù)分析儀對照一個響應(yīng)圖和之前測量并表征出來的多個葡萄糖響應(yīng)?？衫煤芏嗉夹g(shù)來完成那些圖形的匹配，如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。通過對照聚合物的模擬輸出和"空白"或?qū)φ瘴?，例如，神?jīng)網(wǎng)絡(luò)可建立一個圖形，該圖形對葡萄糖是特定的并且隨后可用于識別葡萄糖。選擇特定的電阻幾何可優(yōu)化對待測葡萄糖的理想響應(yīng)。本發(fā)明的另一種傳感器可以以適配體形式提供。在一實施例中，用SELEXTM(指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化)方法產(chǎn)生可識別葡萄糖的高親合性和高特異性的適配體。SELEX方法產(chǎn)生的適配體有一個獨特的序列和結(jié)合待測分析物的特性。SELEX方法是基于核酸有足夠的能力形成各種的二維和三維結(jié)構(gòu)和足夠的化學(xué)多功能，用于其單體內(nèi)來作為配體，與任何化學(xué)化合物(形成特殊的結(jié)合對)，無論單體的或聚合體的。根據(jù)本發(fā)明，葡萄糖因此能作為適配體的目標(biāo)。參見Jayasena,S.的"Aptamers:AnEmergingClassofMoleculesThatRivalAntibodiesforDiagnostics,"ClinicalChemistry,45:9，1628-1650(1999)。適配體生物傳感器可在本發(fā)明中使用，來檢測呼氣冷凝物樣本中的葡萄糖量。在一實施例中，適配體傳感器由石英晶體諧振式傳感器組成，可檢測由于振蕩系統(tǒng)調(diào)制引起的諧振頻率的微小變化，結(jié)合或離散事件產(chǎn)生諧振系統(tǒng)(即與葡萄糖結(jié)合)。分子信標(biāo)(MB)和分子信標(biāo)適體利用基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的方法在39特定目標(biāo)序列存在下來提供熒光信號積累。參見Stojanovic,MilanN.,dePrada,Paloma,禾口Landry,DonaldW.，"Aptamer-basedFoldingFluorescentSensorforCocaine"J.Am.Chem.Soc.2001,123,4928-4931(2001);Jayasena，SumedhaD.，的"Aptamers:AnEmergingClassofMoleclesThatRivalAntibodiesforDiagnostics,"ClinicalChemistry,45:9,1628-1650(1999)。本發(fā)明中也可使用放大熒光聚合物(AFP)傳感器來檢測呼氣冷凝物樣本中的葡萄糖。放大熒光聚合物傳感器極其敏感并且是高選擇性的化學(xué)傳感器，其利用放大熒光聚合物。當(dāng)葡萄糖分子接觸到聚合物薄膜時，薄膜的熒光減弱。單分子結(jié)合作用猝滅多個聚合物重復(fù)單元的熒光，導(dǎo)致猝滅擴(kuò)大。葡萄糖分子和薄膜之間的結(jié)合是可逆的，因此該薄膜可重復(fù)使用。表面聲波(SAW)傳感器高頻率振蕩，通常有涂有化學(xué)選擇性材料的基片。在表面聲波傳感器中，基片用于在交叉電極組之間傳播表面聲波(即形成一個變能器)。該化學(xué)選擇性材料涂在變能器上。當(dāng)葡萄糖與基片上覆蓋的化學(xué)選擇性材料相互作用時，該相互作用導(dǎo)致表面聲波性能改變，如被傳播波速度的振幅。特征波中可檢測的變化通常與葡萄糖分子的慣性負(fù)載成比例(即呼氣冷凝物中葡萄糖濃度，其對應(yīng)血流中葡萄糖濃度)。本領(lǐng)域公知的適用于本發(fā)明操作的使用化學(xué)選擇性涂層的其他類型化學(xué)傳感器包括體聲波(BAW)設(shè)備、板聲波設(shè)備、交指型微電極(IME)設(shè)備、光波導(dǎo)(OW)設(shè)備、電化學(xué)傳感器或電傳導(dǎo)傳感器。在一個相關(guān)實施例中，本發(fā)明的傳感器與一個計算機(jī)連接，其中計算機(jī)可檢測并測量出任何可檢測的頻率變化。在另一些實施例中，可使用競爭性結(jié)合免疫測定法來檢驗含有葡萄糖的呼氣冷凝物。免疫測定實驗通常包括一種吸收劑、含有葡萄糖結(jié)合分子的纖維帶，葡萄糖結(jié)合分子在帶上的特定區(qū)域合并。呼氣冷凝物樣本沉積在帶上，隨著毛細(xì)管吸引，該樣本將沿著帶移動，并接觸到葡萄糖-結(jié)合分子。如果含有葡萄糖，則至少一個葡萄糖-結(jié)合分子顯示出一個可檢測響應(yīng)，如一個變色。介紹免疫測定技術(shù)的專利包括下述美國專利號5,262,333和5,573,955。在另一個實施例中，本發(fā)明設(shè)備可設(shè)計成受測者能直接通過嘴或鼻子向本發(fā)明傳感器上呼氣，無需呼吸采樣器材。例如，提供一個呼氣口或噴嘴將受測者與40設(shè)備連接起來，從而很容易地把呼氣傳輸?shù)絺鞲衅髦?參見即美國專利號5,042,501)。在另一個實施例中，可將受測者的呼氣冷凝物樣本收集在一個容器中(導(dǎo)管)，留作以后使用本發(fā)明傳感器對樣本分析(即質(zhì)譜測定計)。對呼氣冷凝物樣本進(jìn)行傳感器技術(shù)分析的結(jié)果可通過報告方式提供給使用者(或受測者)。在一個實施例中，傳感器技術(shù)包括該報告方式。預(yù)期的報告方式包括一臺與傳感器技術(shù)連接的計算機(jī)處理器，計算機(jī)處理器中提供電子或打印結(jié)果?？蛇x的，報告方式可包括一數(shù)字顯示板和便攜式讀/寫磁性媒體，如能移動并在另一臺機(jī)子上讀出的計算機(jī)光盤和磁帶，還包括打印報告的熱式打印機(jī)、激光或噴墨打印機(jī)。報告方式可通過傳真、E-MAIL、信件或快遞服務(wù)或其他安全的能夠?qū)蟾姘踩瓦_(dá)受測者的方式將結(jié)果提供給使用者(或受測者)。本發(fā)明也可使用交互式報告方式，如交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)、交互式以計算機(jī)為基礎(chǔ)的報告系統(tǒng)、互動電話音頻系統(tǒng)或其他類似系統(tǒng)。提供給使用者(或受測者)的報告可采取很多格式，包括經(jīng)過一特定期間完成的總分析或針對一特定身體流體樣本分析的具體信息。這些結(jié)果也可用于輸入一個財政數(shù)據(jù)庫，來向受測者開賬單，或用于輸入一實驗室數(shù)據(jù)庫或一統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫。根據(jù)本發(fā)明，傳感器可包括一臺與其通訊的計算機(jī)，計算機(jī)也可告知員工和/或受測者關(guān)于葡萄糖水平異常、調(diào)節(jié)葡萄糖水平的醫(yī)藥品劑量、危險藥物相互作用和類似。這個系統(tǒng)能夠測定受測者是否攝入藥理學(xué)有效劑量的治療藥物來調(diào)節(jié)葡萄糖水平。該設(shè)備也能警告受測者(或使用者)關(guān)于攝入治療藥物的時間間隔和/或劑量。相應(yīng)地，這里可預(yù)期的是，本發(fā)明傳感器可攜帶的。優(yōu)選地，實施中如必要的話，該傳感器將用于識別受測者葡萄糖水平的基線譜，優(yōu)先于藥物注射。這證明了監(jiān)控藥物對維持受測者正常葡萄糖水平的藥效是有益的。遠(yuǎn)程通訊系統(tǒng)本發(fā)明另一個實施例包括連接到傳感器的本地通訊設(shè)備(或其他較遠(yuǎn)場所)。本地通訊設(shè)備能夠?qū)?shù)據(jù)監(jiān)控/分析設(shè)備收集的數(shù)據(jù)立即、或按指定的間隔直接、或借助標(biāo)準(zhǔn)的電話線傳送出去。數(shù)據(jù)通訊允許使用者(即醫(yī)師)能夠遠(yuǎn)程核實是41否給受測者注入適當(dāng)劑量的治療藥物。從本地傳輸?shù)臄?shù)據(jù)也可下載到計算機(jī)中，其中，藥物血液水平儲存在計算機(jī)數(shù)據(jù)庫中，偏離藥理學(xué)療效的任何偏離都將自動加上標(biāo)記(即警報)，從而使用者(即受測者、醫(yī)師、護(hù)士)可根據(jù)與傳感器連接的計算機(jī)處理單元提供的建議或根據(jù)衛(wèi)生保健職員(即醫(yī)師)提供的建議適當(dāng)?shù)卣{(diào)整用藥劑量。呼氣葡萄糖與血液葡萄糖的聯(lián)系根據(jù)本發(fā)明，呼氣與血液兩者葡萄糖濃度的比值是一個很大的比值(例如，呼氣比血液低3-5個數(shù)量級)，且對特定的個體，這個比值是可預(yù)測的和可重復(fù)的。通過分析呼氣冷凝物中存在的葡萄糖，對呼吸而不是血液進(jìn)行監(jiān)測，提供一種預(yù)測度更高、無創(chuàng)傷、更簡單的監(jiān)測受測者葡萄糖濃度的方法。根據(jù)本發(fā)明，一旦呼氣冷凝物的葡萄糖水平被測出，給出一個對應(yīng)于受測者血糖濃度的數(shù)值(通常用mg/dL表達(dá))。如果濃度落到這個值以下，將有一個新的值表示濃度的減少。如果濃度升高到這個值以上，將有一個新的值表示葡萄糖濃度的增加。這個數(shù)值范圍使?jié)舛茸兓O(jiān)測變得更容易。這個數(shù)值范圍也更容易翻譯成控制信號，用于警報(例如指示這個人是低血糖等)，輸出或制圖?？梢栽O(shè)定上下限，用來指示例如從正常到危險葡萄糖水平的臨界值。本發(fā)明的一個實施方案是，當(dāng)釆集的呼氣樣本尺寸恒定且呼氣樣本的稀釋也恒定時，對呼氣冷凝物樣本葡萄糖濃度的測量是可重現(xiàn)的。樣本尺寸可用幾種方法控制，下面將詳細(xì)地說明。稀釋因子應(yīng)優(yōu)先控制，因為呼氣冷凝物葡萄糖濃度的變化可能由于血糖變化引起的，也可能是由于樣本基于收集的呼氣冷凝物中水量的稀釋度變化而引起的。本發(fā)明對呼氣冷凝物中發(fā)現(xiàn)的各種溶質(zhì)的稀釋也進(jìn)行了研究。許多候選分析物和/或呼氣冷凝物的物理性質(zhì)都能用來確定目標(biāo)物是否發(fā)生稀釋或樣本被濃縮了。只要能提供一種可靠、標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)記，那么就能對任何稀釋或濃縮修正呼氣冷凝物的葡萄糖濃度。根據(jù)本發(fā)明，可以對很多分析物和呼氣冷凝物的性質(zhì)進(jìn)行研究，包括，但不限于，Na+、K+、Cr、黏度、導(dǎo)電性、表面張力、同滲重摩、SGOT、SGPT和唾液酸。Effros及其同事(Effros等"呼吸溶質(zhì)在呼氣冷凝物中的稀釋"，^m/ie^/r0"Ca^Mec/，165:663-339，(2002)，在這里被全文引用)己對呼氣冷凝物中廣泛存在的"溶質(zhì)"的稀釋進(jìn)行了研究。據(jù)Effios所述，大多數(shù)呼出的水為氣態(tài)的水蒸汽，呼氣冷凝物中存在不揮發(fā)溶質(zhì)說明呼吸液體(RF)液滴也被收集了(并被顯著稀釋了)。對20個普通受測者進(jìn)行測試，呼氣冷凝物的導(dǎo)電率為497+/-68pM。Na+濃度平均為242+/-43nM。Na+濃度的變化與K+和Cl鄰度的變化有關(guān)，并歸因于呼吸液滴稀釋的差別。呼氣冷凝物Na+與K+總和除以血槳中兩者的濃度總和表示呼吸液體(RF)占冷凝物體積的0.01%-2.00%。因此，Na+在呼吸液體中的計算濃度為91+/-8mM，K+為60+AllmM和Cf為102+A17mM。假設(shè)Na+和K+的血漿濃度總和是144mM,則呼吸液滴被呼氣冷凝物中水蒸汽稀釋的稀釋度可以用下式計算血漿+[1<:+]血漿D=[Na+]冷凝物+[K+]冷凝物因此，通過測量這些電解質(zhì)，或可替代地測量其它電解質(zhì)如cr，對不同條件下呼吸液體的葡萄糖稀釋度的變化進(jìn)行校正是有可能的。當(dāng)這種稀釋因子能被準(zhǔn)確測定時，那么呼氣冷凝物葡萄糖就能與血糖就精確地聯(lián)系起來了！同樣的，Cope等人(Cope等"通氣對收集人體呼氣的影響"，J々p/W，'o/,96:1371-1379(2004)，在這里被全文引用)表示通氣能影響從呼氣(氣體)中檢測到的化合物的濃度。然而，他們進(jìn)一步表示當(dāng)病人以正常速度和潮氣量呼吸時(與過度通氣或通氣不足相對)，濃度能可靠地測量。潮氣末C02、壓力、溫度和/或流量追蹤都能簡單的顯示出來，以"指導(dǎo)"病人進(jìn)行可重復(fù)的呼吸。根據(jù)本發(fā)明，對呼吸液體液滴的稀釋作用進(jìn)行校正，并且當(dāng)病人根據(jù)指導(dǎo)給出可重復(fù)的呼氣樣本時，就能可靠收集呼氣冷凝物的葡萄糖并與血糖聯(lián)系起來。頻繁的葡萄糖監(jiān)測應(yīng)用程序本發(fā)明的一個方面包括監(jiān)測至少一種不含胰島素和/或一種含胰島素的藥物組合物對接受該藥物組合物的受測者葡萄糖水平的作用的系統(tǒng)和方法。該方法中，監(jiān)測受測者的葡萄糖可以通過以下步驟完成給藥規(guī)定的藥物組合物，該藥物組合物對受測者的葡萄糖水平有影響；獲得受測者的呼氣樣本；從呼氣樣本提取冷凝物；確定從受測者呼氣提取的冷凝物中葡萄糖的量或濃度。在相關(guān)的實施43方案中，保存藥物組合物治療記錄并保存每次治療后(在某些病例中是每次治療前)確定的呼氣冷凝物中存在的葡萄糖相應(yīng)的量或濃度。將這些記錄進(jìn)行對比，并評估藥物組合物對接受該藥物組合物的受測者葡萄糖水平的作用。葡萄糖量或濃度的參考范圍通常根據(jù)經(jīng)過一段時間藥物組合物治療后，受測者的葡萄糖量或濃度保持在希望的范圍內(nèi)來確定。參考范圍包括，例如，葡萄糖高臨界值和葡萄糖低臨界值，預(yù)定的變化率(例如，葡萄糖水平以快于預(yù)定變化率的速度變化)，和/或?qū)罄m(xù)時間點預(yù)測的葡萄糖值。葡萄糖監(jiān)測設(shè)備可以根據(jù)臨界值、速率改變和預(yù)測的葡萄糖值落到預(yù)定范圍之外等提供警報。在用許多藥物組合物中任何一種或多種對受測者進(jìn)行治療的過程中，進(jìn)行這種葡萄糖監(jiān)測是非常有用的。在這里描述的典型的藥物組合物包括，但不限于，噴他脒、奎寧、沙喹那韋和/或吲哚美辛。另外，受測者也可以接受胰島素或直接目標(biāo)為保持受測者葡萄糖水平的其它藥物。在本發(fā)明相關(guān)的實施方案中，監(jiān)測受測者的葡萄糖量或濃度是通過用這里描述的系統(tǒng)和方法對呼氣冷凝物葡萄糖進(jìn)行監(jiān)測來實現(xiàn)的。提取，例如，在指定的一段時間內(nèi)頻繁進(jìn)行。收集儲液器至少是周期性的、通常是頻繁地進(jìn)行分析，以測量其中的葡萄糖濃度。測量值與受測者的血糖水平聯(lián)系起來。本發(fā)明使用的葡萄糖冷凝物監(jiān)測設(shè)備可以有報警裝置，當(dāng)葡萄糖水平超過預(yù)定的臨界值，當(dāng)葡萄糖水平以快于預(yù)定變化率的速度變化，或當(dāng)為后續(xù)時間點預(yù)測的葡萄糖值落到預(yù)定范圍之外時，向受測者發(fā)出警報(例如聽覺警報)。許多疾病狀況和病情會從頻繁監(jiān)測葡萄糖并且可選擇地額外監(jiān)測一種或多種分析物中受益。從頻繁監(jiān)測葡萄糖水平中受益的這類疾病狀況和病情非限制性的例子包括高血糖、低血糖、囊腫性纖維化、AIDS、有機(jī)酸和氨基酸紊亂、癌癥緩解和患心血管疾病的受測者、中風(fēng)受測者、妊娠期糖尿病、器官移植接受者、感染了假絲酵母、HIV或瘧疾的那些受測者、老年受測者、腎病受測者、年幼的兒童、長途司機(jī)、劇烈運(yùn)動者、進(jìn)行減肥計劃或其它特殊飲食的受測者、接受生長激素的受測者和酗酒者。而且，監(jiān)測葡萄糖水平還有益于確定一種或多種藥物組合物對生物受測者的葡萄糖水平或濃度的作用。在本發(fā)明中，至少監(jiān)測到一種藥物組合物對葡萄糖水平起作用且不含胰島素。I.高血糖高血糖是指患者體內(nèi)的血糖水平超標(biāo)。高血糖的主要形式為糖尿病(DM)，它是胰島素降低繼發(fā)性的高血糖，或是分泌的胰島素減少或是周邊組織抗胰島素作用增強(qiáng)。胰島素依賴型糖尿病(IDDM或I型DM)約占糖尿病病例的10%，經(jīng)常在兒童或青少年中發(fā)病。I型糖尿病，如果病人不進(jìn)行胰島素治療的話，就會導(dǎo)致酮酸中毒。胰島素不依賴型糖尿病(NIDDM或n型DM)經(jīng)常在40歲以上的人群中發(fā)病，約60%的病人肥胖。II型糖尿病也在動物中發(fā)病，例如家貓。這些病人沒有酮酸中毒，但應(yīng)激下可能會發(fā)展為酮酸中毒。妊娠發(fā)病的糖尿病(GODM)在懷孕期間出現(xiàn)糖尿病病癥，分娩后消失。這些病人處于今后發(fā)展成糖尿病的高危階段。繼發(fā)性糖尿病可能由下列疾病引起，例如類固醇治療、庫欣癥、胰腺切除術(shù)、胰腺炎繼發(fā)性胰腺不足或內(nèi)分泌紊亂。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗小組的報告稱，糖尿病的長期并發(fā)癥似乎與血糖水平的控制直接相關(guān)。因此，這項研究的結(jié)論是加強(qiáng)治療延緩了發(fā)病并使糖尿病視網(wǎng)膜病、腎病和胰島素依賴型糖尿病患者的神經(jīng)性疾病發(fā)展變緩。其它研究顯示，胰島素不依賴型糖尿病也存在同樣的結(jié)論。因此，頻繁監(jiān)測血糖水平是診斷與葡萄糖水平異常相關(guān)的很多疾病并為其確定恰當(dāng)治療方案的重要工具。II.血糖異常與心血管疾病最近的研究發(fā)現(xiàn)了血糖異常或非正常的葡萄糖水平與心血管疾病風(fēng)險因素(如動脈粥樣硬化和高血壓)之間的聯(lián)系(參見，例如，GersteinHC，YusufS(1996)347(9006):949-950;GersteinHC，YusufS(1998)薪尿瘋研^^/7游^^實教40Suppl:S9-S14;MeigsJB,NathanDM等(1998>4""/"&r"128(7):524-533;TsaiST，LiCL等(2000)JE^Wew/o/.53(5):505-510，所有文獻(xiàn)在這里被全文引用)。例如，動脈粥樣硬化的變化似乎在未患糖尿病但葡萄糖耐量受損的個體中會發(fā)展(參見，例如，Kawamori,R(1998)籍尿瘋研究游^"實教40Suppl:S35-S42;YamasakiY，KawamoriR等(1995)Z)/a6"o/og/fl38(5):585-591)。類似的，高血壓也與葡萄糖耐量受損有關(guān)系(Vaccaro等(1996)Diabetologia39:70-76，所有文獻(xiàn)在這里被全文引用)。45分子水平研究已經(jīng)揭示了口服葡萄糖負(fù)荷之后，血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶(ACE)基因的缺失多態(tài)性(其與心血管疾病相關(guān))與血漿葡萄糖水平升高之間的聯(lián)系(Ohishi等(2000)C7/"A孕P/w/vwaco/尸/j^z'o/27:483-487，在這里被全文引用)。而且，高血糖濃度(糖尿病和非糖尿病患者)增加了急性心肌梗塞發(fā)病后死亡和不良后果的風(fēng)險，并顯著增加了心血管疾病的死亡率(參見，例如，Capes等丄朋ce《2000)355(9206):773-778;FeskensEJ&KromhoutD(1992)JC/z"五;/Am'o/45(11):1327-34禾卩Bjornholt等(1999)D/a6efesCaw22(1):45-49,所有文獻(xiàn)在這里被全文引用)。與高血糖相關(guān)的心臟病的發(fā)病風(fēng)險，從僅比正常水平高一點到糖尿病范圍，持續(xù)升高，穿過葡萄糖耐量類的范圍。通常說來，當(dāng)血糖水平升高時，個體患心血管疾病的可能性也會增加。(見，例如，Temelkova-Kurktschiev等(2000)五xpC/z'"五mfocn'wo/Z)/fl6eto108:93-99，在這里被全文引用)。這種關(guān)系與吸煙和血壓對患心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系類似。因此，監(jiān)測和控制有家族或個人心臟病歷史的個體的血糖水平可以減少這些患者發(fā)生心血管問題的風(fēng)險。而且，在一些實施方案中，對葡萄糖、膽固醇、甘油三酯和/或用來治療高膽固醇、高血壓或類似疾病的治療性藥物的水平進(jìn)行監(jiān)測也很有好處。III.葡萄糖耐量、糖尿病發(fā)作和囊腫性纖維化據(jù)估計，在美國和加拿大約有50000人患有囊腫性纖維化。該病的一個己知并發(fā)癥是囊腫性纖維化相關(guān)的糖尿病(CFRD)(FinkelsteinSM&WielinskiCL(1988)J尸e(Z/fl/r112(3):373隱377;HandwergerS，RothJ等(1969)iV五"g/JMeaf281(9):451-461，所有文獻(xiàn)在這里被全文引用)。CFRD似乎在美國受到了低估，可能是由于缺少常規(guī)的口服葡萄糖耐量測試(見，例如，HardinDS&MoranA(1999)五mfocn'朋/Meto6C/Z"MW/爿m.28(4):787-800，在這里被全文引用)。隨著囊腫性纖維化患者年齡增長，CFRD發(fā)病率也在增加。在10年內(nèi)對CFRD的研究中，CucinottaD，DeLucaF等人((1999)^cto尸ao^"88(4):389-393，文獻(xiàn)在這里被全文引用)發(fā)現(xiàn)，葡萄糖耐量受損是患者是否發(fā)展為CFRD唯一的預(yù)測因子。46因而，對患囊腫性纖維化患者頻繁監(jiān)測血糖水平可讓臨床醫(yī)生比以前更早發(fā)現(xiàn)糖尿病。而且，對血糖水平變化趨勢進(jìn)行監(jiān)測能幫助識別出有發(fā)展為糖尿病傾向的人群。除了監(jiān)測葡萄糖，氯化物、鈉和/或用于治療囊腫性纖維化的治療性藥物的水平都能進(jìn)行監(jiān)測。IV.中風(fēng)、局部缺血、腦損傷、頭部損傷和脊髓損傷患者的異常血糖水平急性中風(fēng)后出現(xiàn)的高血糖與糖尿病和非糖尿病患者隨后發(fā)生的死亡率、受損神經(jīng)恢復(fù)以及腦損傷有非常大的聯(lián)系(Sala等(1999;M""AOMcad5W890:133-154;WeirCJ，MurrayGD等(1997)5M/314(7090):1303-1306;GrayCS，TaylorR等(1987)D/a&WMed4(3):237-40;Guyot等(2000)//oatwM"a6及"32:6-9;Hayahi(2000)iVo7b//fl/to"w32:122-131;Rovlias和Kotsou(2000)摔經(jīng)矜46:335-342，所有文獻(xiàn)在這里被全文引用)。而且，有20%-50%急性中風(fēng)患者說自己有高血糖。因此，對中風(fēng)患者的血糖水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，例如通過向這些患者給藥葡萄糖鉀胰島素(GKI)并對調(diào)節(jié)效果進(jìn)行研究變得越來越有用(ScottJF，RobinsonGM等(1999)^月30(4):793陽799;ScottJF，GrayCS等(1998)0/MW91(7):511-515;Hennes等(1999)X"fleW/^/W48:858-870;Schurr等(1999)j朋ATJa^ScZ893:386-390，所有文獻(xiàn)在這里被全文引用)。因此，頻繁監(jiān)測中風(fēng)患者的血糖水平可使臨床醫(yī)生盡早發(fā)現(xiàn)異常的葡萄糖水平，并且盡早治療能降低死亡率，改善神經(jīng)受損的后果。V.高血糖與器官移植的相聯(lián)性葡萄糖耐量受損或糖尿病(DM)，對于人類白細(xì)胞抗原配型相合和不合的患者來說，都是器官移植后經(jīng)常性的并發(fā)癥。例如，肝臟移植患者己經(jīng)資料顯示有嚴(yán)重的餐后高血糖，這可以歸因于胰島素缺乏和遲增長的葡萄糖代謝(Schneiter等(2000)Z)za6efeyMeto626:51-56;Petruzzo等(2000)Dza6"wMeto626:215-218，所有文獻(xiàn)在這里被全文引用)。類似的，與(皮膚、骨頭等)移植相關(guān)的，Trick等人((2000)J77wracCflWova"Swg119:108-114，在這里被全文引用)報道說，手術(shù)前適當(dāng)控制血糖水平似乎有助于防止冠狀動脈旁路移植手術(shù)后出現(xiàn)深層胸骨部位感染。因此，移植前后頻繁監(jiān)測血糖水平(例如器官移植和(皮膚、骨頭等)移植)也是本發(fā)明的一部份。而且，這些患者的多種分析物(如葡萄糖、免疫抑制藥物等)也能測量。VI.高血糖與假絲酵母感染的相關(guān)性假絲酵母慢性或反復(fù)感染(例如嬰兒外陰陰道炎念珠菌病和先天性皮膚念珠菌病)是免疫活性的和免疫抑制患者中普遍存在的問題。根據(jù)已知的病因?qū)W，反復(fù)發(fā)生的念珠菌病是由于高血糖，參見，例如Ringdahl(2000)^77Fa附P/yw'c/aw61:3306-3312，在這里被全文引用。而且，由于很多患者經(jīng)歷了假絲酵母反復(fù)感染，一旦不繼續(xù)預(yù)防，仍要進(jìn)行長期治療。因此，頻繁監(jiān)測血糖水平對患慢性或反復(fù)感染假絲酵母的患者是有幫助的。VII.飲食引起的高血糖飲食也能引起某些患者得高血糖癥。含碳水化合物和/或脂肪高的飲食已經(jīng)和胰島素抵抗和碳水化合物和類脂化合物代謝紊亂聯(lián)系起來了，并且leptin(瘦素)已經(jīng)被建議用來治療飲食引發(fā)的高血糖和胰島素抵抗(Buettner等(2000)Xm/尸/j，'o/五mfoc777w/Meto6278:E563-9，該文獻(xiàn)在這里被全文引用)。因此，除了讓受測者快速、簡單地監(jiān)測血糖水平，本發(fā)明還可以監(jiān)測其它分析物，例如，leptin。VIII.HIV相關(guān)的高血糖本發(fā)明還將發(fā)現(xiàn)在評估和確定感染人體免疫缺損病毒(HIV)患者的治療性飲食方案方面的應(yīng)用，特別是針對那些目前正在接受蛋白酶抑制劑的患者。雖然蛋白酶抑制劑已經(jīng)被證實在治療某些患者的HIV感染方面非常有效，但這些藥物經(jīng)常表現(xiàn)出與葡萄糖相關(guān)的副作用，包括，例如高血糖、新發(fā)糖尿病、脂肪代謝障礙癥、腹型肥胖、外周脂肪減少、高血脂，Scevola等(2000)掘S腸d10:365-369;371-375;Mathe(1999)^om^Ptor/w^o^er53:449-451，文獻(xiàn)在這里被全文引用。因此，所有接受蛋白酶抑制劑的患者應(yīng)當(dāng)監(jiān)測其血糖水平。IX.老年高血糖老年人患高血糖很普遍(如60歲以上)并明顯與心血管風(fēng)險因素如肥胖、48高的心臟收縮壓、高甘油三酯血癥有關(guān)，見上述和Lai等(2000)JGerantoMJ5!'oZ&/MM55:M255-256。高血糖在老年外傷患者中也很普遍，那些老年患者表現(xiàn)出敵對情緒，F(xiàn)rankenfield等(2000)■/7>awma48:49-56，在這里被全文引用。因此，對老年患者的葡萄糖水平進(jìn)行監(jiān)測是很有用的。X.新生兒和兒童的高血糖短暫性高血糖(transienthyperglycemia)作為急性疾病的一部分應(yīng)激響應(yīng)而發(fā)生，能在嬰兒和兒童期引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，Gupta等(1997)/w力'a"JPe^'a^64:205-210，在這里被全文引用。例如，在嬰兒和兒童期發(fā)生非酮癥性高血糖(NKH)能引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如，腦積水需要分流，隨后會有腦損傷，VanHove等(2000)iVeww/54:754-756，在這里被全文引用。因此，頻繁監(jiān)測葡萄糖(可選擇性的監(jiān)測其它分析物，如酮)在嬰幼兒很有用。另外，有許多關(guān)于新生兒短暫性糖尿病的報道(Menon，P.S.等，/"力'cw/Pe&a,r67(6):443-448，2000;Shield,J.P"i/o/w及^53(Suppl.1):7-11,2000;Stanley,C.A.,尸eW^rC/iwMW/z^(w44(2):363-374,1997;Wilson，S,，M^77mes87(36):44-45,1991，文獻(xiàn)在這里被全文引用)。有許多原因被認(rèn)為會引起這種新生兒短暫性糖尿病，包括，但不限于，染色體異常、基因型作用和/或印刻作用(Varrault,A.等，J"歷o/C/zew276(22)18653-18656，2001;Marquis，E.等，r&we爿""ge/w56(3):217-222，2000;Gardner,R.J.等，MwzMo/9(4):589-596,2000;Kamiya,M.等，//wwMo/9(3):453-460，2000;Shield,J.P.等，爿rc/CWWFeto/iVeorato/五J76(l):F39-42，1997，文獻(xiàn)在這里被全文引用)，治療(對母親和/或新生兒進(jìn)行的藥物治療)(Moniaci,V.K.等，J尸m'w加7Veo肪to/iVwry11(4):60-64,1998;Uhrig，J.D.等，Ca"Med^wocJ128(4):368-371，1983;Bomba-Opon，D.A.等，Gi打efoZPo/71(8):887-892，2000;Yunis,K.A.等，爿wJPen'"a/。n6(1):17-21,1999，文獻(xiàn)在這里被全文引用)，營養(yǎng)(Barker,D.J.，M^"/o"13(9):807-813,1997，文獻(xiàn)在這里被全文引用)和疾病狀況(如母親和/或新生兒的疾病狀況)(Ahlfors,K.等，SowdJ/rt/e"/^.31(5):443-457,1999;Lorenzi,P.等，Z/D&12月24日，12(18):F241國247,1998;Cooper,L.Z.，7(Suppl.1):S2-10,1985，文獻(xiàn)在這里被全文引用)。另外，早產(chǎn)兒可能發(fā)生葡萄糖代謝異常(Gross,T.L.等，49爿附/G戸co/146(3):236-241，1983;Lackman,F.，血/(9&做G戸co/184(5):946-953，2001，文獻(xiàn)在這里被全文引用)。因此，頻繁監(jiān)測新生兒和早產(chǎn)兒的葡萄糖(可選擇監(jiān)測其它分析物，如藥物水平)有助于減少由高葡萄糖水平，低葡萄糖水平或葡萄糖水平波動造成的短期和/或長期的損傷，同時也增加了成活的可能性。XI.高血糖與劇烈運(yùn)動的聯(lián)系研究表明，在劇烈運(yùn)動過程中各種分析物水平會發(fā)生波動如葡萄糖、激素等，Kreisman等(2000)爿加JP/z^!'o/五"cfocr/"o/M"a6278:E7860793，在這里被全文引用。通常，劇烈運(yùn)動的人可能會變得血糖高。Marliss等(2000)JJ/^/尸//"/0/88:457-66，在這里被全文引用。因此，監(jiān)測葡萄糖和/或其它分析物如激素水平有助于調(diào)節(jié)運(yùn)動強(qiáng)度和/或調(diào)節(jié)運(yùn)動過程中攝取的食物或液體。XII.低血糖低血糖指血漿中葡萄糖水平降低，或低于正常水平。雖然低血糖患者可能無癥狀，很多表現(xiàn)為腎上腺素能刺激癥狀，包括發(fā)汗、焦慮、易怒、心悸、震顫和饑餓。低血糖事件也可能在夜間發(fā)生(夜間低血糖)，例如當(dāng)一個人睡覺時，容易發(fā)生血漿葡萄糖水平持續(xù)降低。嚴(yán)重的低血糖會引起混亂、視覺模糊、失去知覺和癲癇。典型的，低血糖在餐后約2-4小時發(fā)生并且經(jīng)常在15-20分鐘內(nèi)減退。低血糖的病因經(jīng)常是自發(fā)性的，但可能是由早期糖尿病，胰腺的惡性腫瘤，胰腺的良性瘤，胰腺無明顯疾病的一般性肥大，飲酒和肝病(糖異生作用減少)，胃切除，腎衰竭，藥物如水楊酸鹽(酯)、p-受體阻斷劑、噴他脒、乙酰膽堿酯酶(ACE)抑制劑，胰島素過量包括胰島細(xì)胞瘤、自給藥胰島素或口服低血糖藥劑，垂體或腎上腺機(jī)能不全而引起的。臨床醫(yī)生通常最關(guān)心功能性或自發(fā)性高胰島素癥，它最常見的類型是由于過量攝取精糖、咖啡因、情緒應(yīng)激或這些因素的組合與糖和咖啡因通過應(yīng)激狀態(tài)混合作用而引起的。胰腺里的郎罕島(胰島素分泌細(xì)胞)受到精糖和咖啡因的持續(xù)轟擊而受到過度刺激，生成了比循環(huán)血糖代謝所需的更多量的胰島素，因而除了在攝取食物后非常短的一段時間以外，血糖水平一直保持在正常水平以下。最終，任何糖，好的、壞的或一般的，都將引發(fā)胰腺分泌過量的胰島素。肝臟在這一機(jī)理中也起著重要的作用，因為它控制著將存儲的糖原恢復(fù)成葡萄糖，從而分散在血流里。另外，所有的內(nèi)分泌腺互相聯(lián)系達(dá)到一個動態(tài)平衡，以彌補(bǔ)血糖水平的任何偏離，從而使腦和神經(jīng)系統(tǒng)不會立即失去維持正?；顒铀璧难潜仨毩俊＿@一平衡被應(yīng)激打亂，一些癥狀如焦慮、易怒、恐懼、發(fā)汗、臉紅、臉色蒼白、麻痹、顫栗、頭痛、暈眩、虛弱和昏厥都常很見。然而，最明顯的癥狀是幾乎所有時間都過度饑餓，極度疲勞和虛弱。因此，低血糖是重要的醫(yī)學(xué)難題，頻繁監(jiān)測葡萄糖水平對廣大患者是很有幫助的。XIII.低血糖與進(jìn)食障礙低血糖在神經(jīng)性食欲缺乏患者中發(fā)生(Alvin等(1993)Fr戶e^a^50(9):755-762;Johnson等(1994)/"f/￡w￡fooW15(4):331-341;OverduinJ&JansenA(1997)^^/o/^/zav61(4):569-575,在這里被全文引用)。易鋨癥患者在清除飯食后，胰島素和葡萄糖顯著降低(Johnson等，上述)。因低血糖與饑餓之間的關(guān)系，由清除產(chǎn)生的低血糖是造成繼續(xù)暴食和清除的部分原因。因此，監(jiān)測有進(jìn)食障礙患者的血糖水平能幫助治療專家對他們進(jìn)行治療，也能幫助患者認(rèn)識造成他們問題的生理過程。XIV.低血糖與噴他脒治療噴他脒是治療感染HIV病人的卡氏肺囊蟲肺炎、岡比亞錐體蟲病的血液淋巴系統(tǒng)感染階段和抗銻性利什曼病的有效藥物。醫(yī)源性低血糖在四分之一至三分之一用這種藥物治療感染HIV的患者中發(fā)生，并且會變得更嚴(yán)重甚至?xí)猩{，Andersen等(1986)CV/"尸/7"r附20(11):862-868;Stahl-Bayliss等(1986)C//"Pkrmaco/77^39(3):271-5;Chan等(1996)DragSa/15(2):135-157，在這里被全文引用。因此，頻繁監(jiān)測感染HIV并接受噴他脒治療患者的血糖水平，可選擇地監(jiān)測其它分析物(如戊二烯)，將會減少在他們身上發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險，同時也會減少HIV傳染給從事針頭注射的醫(yī)院工作人員的風(fēng)險。XV.低血糖與疾病狀況51很多有機(jī)酸和氨基酸病也與低血糖有聯(lián)系，例如涉及脂肪酸氧化的酸血癥(Ozand等(2000)Se/m'"尸m'"flto/24:172-193，在這里被全文引用)；貝克威思-威德曼綜合征(DeBaun等(2000)尸eW朋to/24:164-171，在這里被全文引用)；糖原貯積癥(Wolfsdorf等(1999)5"^cW"o/Afeto6C//"Mj"/z28:801-823，在這里被全文引用)；碳水化合物缺乏糖蛋白癥候群(Babovic-Vuksanovic等(1999)J尸e^a"135:775-781，在這里被全文引用)；垂體機(jī)能減退(Nanao等(1999)Xcto戶aW欲88:1173，在這里被全文引用)；線粒體呼吸鏈缺陷綜合征(Morris(1999)19:357-368，，在這里被全文引用)。糖原貯積癥(糖原病)是一組由涉及糖原合成或分解的至少一種酶缺乏引起的遺傳性疾病。結(jié)果造成糖原在組織中堆積。根據(jù)默克診療手冊(第16版)，低血糖是這些糖原貯積癥中的一些的嚴(yán)重問題，例如，0型(受損的酶系統(tǒng)，糖原合成酶)，Ia型(受損的酶系統(tǒng)，葡萄糖-6-磷酸酶)，Ib型(受損的酶系統(tǒng)，葡萄糖-6-磷酸酶易位酶)，III型(受損的酶系統(tǒng)，脫枝酶系統(tǒng))，VI型(受損的酶系統(tǒng)，肝磷酸化酶)。糖原貯積癥病人必須嚴(yán)格遵守飲食規(guī)定(為了避免低血糖和其它問題)，必須監(jiān)測他們的血糖水平(見，Wolfsdorf等，上述)。因此，無創(chuàng)傷頻繁監(jiān)測這些患者的葡萄糖水平有可能改善他們的臨床結(jié)果并能顯著簡化他們的生活。XVI.低血糖與酒精中毒低血糖通常對酒精中毒有不利影響，有高達(dá)95%的酗酒者發(fā)生低血糖，Bunout(1999)M^r/"o"15(7-8):583-589，在這里被全文引用。由于攝入過量酒精而引起的低血糖可能很嚴(yán)重，酗酒者通常也葡萄糖耐量減低，Kearney等(2000)JASocMec/93:15-17，在這里被全文引用。這種情況最可能是由于葡萄糖刺激的胰島素分泌受阻而引起的。頻繁的、無創(chuàng)傷監(jiān)測血糖水平和/或其它分析物如酒精，通過讓酗酒者看到自己血糖水平得到臨床改善，或者讓他們看到濫用酒精已經(jīng)對重要的代謝過程造成了多么大的損害，可以對他們起到治療目的。XVII.低血糖與長途駕駛行為長途司機(jī)經(jīng)常有低血糖的經(jīng)歷。而且，低血糖相關(guān)性疲勞和可能產(chǎn)生的后果，52即這些司機(jī)可能在駕駛中睡著，是潛在的危險，F(xiàn)rier(2000)Z)/a6etoOre23:148-150;Marrero等(2000)Z)&6etoCar23:146-147，在這里被全文引用。長途駕駛和相關(guān)風(fēng)險與長途貨車司機(jī)聯(lián)系最密切(W五"g/JMed1997年9月11日；337(11):755-761，在這里被全文引用)。長途駕駛，例如，連續(xù)駕駛5-10小時或更長而只休息很短的時間或不休息。通常，"長途"貨車司機(jī)一次可以駕駛10-15小時。加利福尼亞的汽車部門表示，在駕駛即使僅兩個小時后就應(yīng)該休息10分鐘。頻繁監(jiān)測葡萄糖水平將讓長途司機(jī)更恰當(dāng)?shù)卮_定食物和/或流體的攝入。這種轉(zhuǎn)變將會降低由低血糖造成劣質(zhì)駕駛行為而引起風(fēng)險。XVIII.低血糖與腎衰竭低血糖和伴隨它的并發(fā)癥經(jīng)常在糖尿病和非糖尿病性終末期腎衰竭(ESRF)患者中發(fā)生，Haviv等(2000)i^i^n722:219-223，在這里被全文引用。因此，利用這里描述的方法，ESRF患者能從葡萄糖和/或其它分析物水平(如葡萄糖和肝臟酶)頻繁的、周期性的監(jiān)測中受益。XIX.低血糖、新生兒和兒童低血糖能在嬰兒或兒童中造成嚴(yán)重問題，包括，例如輕度到中度的腦損傷(Kinnala等(2000)S畫'"Peh"加o/24:116-119;Frey等(2000)Sc而,z『oc^";c/^130:151-155;Hawdon(1999)五wJPe&c^158Suppl1:S9-S12，在這里被全文引用)。因為如果產(chǎn)后推遲喂食超過12-24小時就可能發(fā)生低血糖，因此需要對新生兒和其它虛弱的兒童進(jìn)行頻繁和密切的臨床觀察，而避免過度侵入式的管理，這樣會影響喂食。因此，本發(fā)明提供了頻繁監(jiān)測葡萄糖水平和，可選擇地監(jiān)測其它能表征新生兒疾病的分析物水平，如酮。XX.低血糖與生長激素治療生長激素(GH)治療被建議用于身材矮小的兒童和因生長激素缺乏引起的低血糖。生長激素治療越來越多地也被建議用于成年人垂體瘤手術(shù)或照射后所患的生長激素缺乏(Dash等，J.v4^oc尸/z)w'"'am/"^47:417-425,1999，在這里被全文引用)。而且，胰島素耐量測試(ITT)作為評價患下丘腦-垂體疾病的成年53人生長激素分泌能力的一種選擇方法已被廣泛接受，Hoeck等(2000)/C//"五m/ocn力o/Meto685:1467-1472，在這里被全文引用。因此，本發(fā)明可用于監(jiān)測成年人和兒童的葡萄糖水平以及，在某些情況下，監(jiān)測各種分析物(如生長激素)。XXI.低血糖與癌癥緩解在大多數(shù)情況下，腫瘤在血糖供應(yīng)高時快速增長，在血糖供應(yīng)低時增長緩慢。在自然緩解的情況下，盡管在血糖低的時候，腫瘤也似乎迅速并穩(wěn)定地增長，結(jié)果，腫瘤系統(tǒng)萎陷，被免疫系統(tǒng)清除。有資料建議，如果僅在減小腫瘤塊之前開始低血糖，然后維持低血糖狀態(tài)，可以誘導(dǎo)緩解，Niakan(1999)Ca"c^說oAwiW/o;^arm14:297-298，在這里被全文引用。在這樣的飲食方案下，本發(fā)明可以用于監(jiān)測血糖水平，幫助患者在臨界期保持低血糖。XXII.低血糖與癥疾嚴(yán)重的瘧疾經(jīng)常伴有低血糖出現(xiàn)，Agbenyega等(2000)■/C〃"五mfom"/wo/Meto685:1569-1576,在這里被全文引用。而且，因為低血糖是奎寧治療瘧疾時經(jīng)見的并發(fā)癥，所以要求在治療瘧疾或奎寧毒性過程中頻繁進(jìn)行血糖評估，Padmaja等(1999)MWSd53:153-157，在這里被全文引用。因此，監(jiān)測葡萄糖和/或奎寧水平的能力在瘧疾的相關(guān)診斷和治療中非常有用。XXIII.藥物治療相關(guān)的低血糖如上所指，低血糖在很多疾病中存在。低血糖的一個成因似乎與藥物治療有關(guān)，Virally等(1999)Dfa6e加Meto625:477-4卯，在這里被全文引用。例如，沙喹那韋，用于治療HIV，在II型糖尿病中引起低血糖(見ZimhonyandStein(1999)^朋/WemMed131:980,在這里被全文引用)，而吲哚美辛，用于早產(chǎn)兒動脈治療的藥物，也會引起低血糖。因此，頻繁監(jiān)測這些個體的葡萄糖，并且在某些情況下，監(jiān)測其它分析物(如治療性藥物)，也是本發(fā)明的一部分。XXIV.低血糖，腦損傷和中風(fēng)如上所指，腦損傷可能是低血糖嚴(yán)重的并發(fā)癥，deCourten-Meyers等(2000)JC"e6說ood尸/owMeto620:82-92;Losek(2000)爿朋Med35:43-46，在這里被全文引用。有充足的證據(jù)表明，嚴(yán)重的低血糖能使急性中風(fēng)的預(yù)后惡化。Nagi等(1999)iV^v^a^70:944-949，在這里被全文引用。為了確定恰當(dāng)?shù)闹委熯x擇，建議對葡萄糖進(jìn)行常規(guī)并快速地測定。XXV.低血糖與耐力運(yùn)動和訓(xùn)練完成耐力項目的行為需要供應(yīng)充足的營養(yǎng)物如葡萄糖。因此，當(dāng)訓(xùn)練包含葡萄糖監(jiān)測(在某些情況下監(jiān)測其它分析物水平)并結(jié)合補(bǔ)充營養(yǎng)以防止低血糖時，可以使訓(xùn)練行為更加優(yōu)化，Coyle(1999)J5WMed印oW2:181-189，在這里被全文引用。XXVI.嚴(yán)重的低血糖一些人可能經(jīng)歷過多次復(fù)發(fā)性的嚴(yán)重低血糖。由于這樣的低血糖事件可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，建議近期有嚴(yán)重低血糖歷史的患者最好認(rèn)識到低血糖的發(fā)生。Cox等(1999)￡>!'a6etoCare22:2018-2025，在這里被全文引用。本發(fā)明提供了一種快速有效地監(jiān)測這些患者葡萄糖水平的途徑。XXVII.懷孕與妊娠期糖尿病懷孕期間血糖異常會對母親和胎兒造成嚴(yán)重的問題，參見，例如Schafer-Gmft等(1999)772"f/m化/z56:572-576,在這里被全文引用。對于糖尿病人懷孕后，在懷孕初期的9周里密切監(jiān)測并嚴(yán)格控制血糖水平，有助于降低出生缺陷的發(fā)生率，Schwartz等(2000)5few/"尸m'朋to/24:120-135,在這里被全文引用。大約有4%的婦女，懷孕會引起"妊娠期糖尿病"或"胰島素抵抗"，這些婦女以前從未有糖尿病但在懷孕期間血糖水平很高。缺少足夠的胰島素，這些母親變成了高血糖并極有可能變成高血壓，Bartha等(2000)/Qy"eco/182:346-350，在這里被全文引用。除了給母親帶來的問題以外，高血糖和高血壓也會使胎兒處于患嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險中。母親的高葡萄糖水平會穿過胎盤，這會造成胎兒胰腺分泌額外的胰島素來代謝血糖并可能導(dǎo)致巨大兒(或者稱作"肥胖"嬰兒或"巨大的不健康嬰兒"(BBB))?；加芯薮髢鹤陨砻娌拷】祮栴}的嬰兒，55包括在生產(chǎn)過程中肩膀受損；呼吸問題和出生后的低血糖都是因為他們自身產(chǎn)生了越來越多的胰島素，Schwartz等，如上所述。而且，患有胰島素過多的嬰兒會變成有肥胖危險的兒童和患II型糖尿病風(fēng)險的成年人。目前，對孕期糖尿病的治療已經(jīng)調(diào)整為用特殊的膳食計劃，規(guī)定的身體運(yùn)動和如果必要，注射胰島素，將血糖水平保持在高血糖水平之下。同時也建議飯后對血糖水平進(jìn)行監(jiān)測。然而，最近有文章指出，懷孕期間過度控制高血糖可能會導(dǎo)致母親發(fā)生低血糖事件，Rose皿等(2000)/MWeraFeto/MW9:29-34,在這里被全文引用。如上所示，母親低血糖與胎兒的各種問題都相關(guān)，包括子宮內(nèi)生長遲緩，孕齡別新生兒死亡率的高發(fā)率，長期認(rèn)知障礙，成年人患冠狀動脈疾病、糖尿病和高血壓的風(fēng)險升高，Rosenn等，如上所述。因此，孕期血糖水平理想控制為母親既不低血糖又不高血糖。使用這里所述的方法頻繁監(jiān)測血糖水平，頻繁對血糖水平進(jìn)行評估，從而使母親在快要發(fā)生高血糖或低血糖時，能夠采取適當(dāng)?shù)拇胧XVII.體重管理肥胖是很多國家都存在的主要健康問題，并與日益增長的患心臟疾病、某些癌癥和II型糖尿病發(fā)展的風(fēng)險相關(guān)。根據(jù)美國國家衛(wèi)生中心疾病控制中心(CDC)的統(tǒng)計，1997年有54%的美國成年人和11%-14%的兒童超重，這是用體質(zhì)指數(shù)(BMI)評分確定的，體質(zhì)指數(shù)定義了肥胖與非肥胖的級別。根據(jù)世界衛(wèi)生組織指南，BMI大于25kg/m2的人為1級超重。那些BMI大于30kg/m2的人為2級超重，或肥胖，而BMI大于40kg/n^的人為3級超重，或病態(tài)肥胖(Kopelman(2000)爐404:635-643，在這里被全文引用)。根據(jù)國家疾病控制中心，美國婦女平均身高5'33/4"，體重152磅，BMI1略微高于26。相同身高但體重231磅的婦女，BMI為40kg/m2。由于個人體質(zhì)指數(shù)升高超過30kg/m2，得II型糖尿病的風(fēng)險明顯升高。II型糖尿病發(fā)展的相對風(fēng)險隨著體質(zhì)指數(shù)(BMI)的增加而升高。BMI的測量單位是kg/m2。根據(jù)Kopelman(^然404:635-643,2000，在這里被全文引用)，現(xiàn)在肥胖在世界人口范圍如此普遍以至于它開始取代營養(yǎng)不良和傳染病成為導(dǎo)致患疾最重要的因素。肥胖與糖尿病、冠心病、某些類型的癌癥和睡眠-呼吸障礙都有關(guān)系。通常體質(zhì)指數(shù)(體重除以身高的平方)把肥胖定義為30kgm^或更高。這種程度的肥胖既沒有考慮與人(或動物)最輕微程度的超重相關(guān)的發(fā)病率/死亡率，也沒有把腹部內(nèi)脂肪的有害影響考慮進(jìn)來。因此，葡萄糖耐量受損是明顯的n型糖尿病的風(fēng)險因子。世界衛(wèi)生組織經(jīng)過對美國成年人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，10%-15%的研究人口有葡萄糖耐量受損。根據(jù)默克診療手冊(第17版)，減輕體重和運(yùn)動是對葡萄糖耐量受損或II型糖尿病患者建議的標(biāo)準(zhǔn)治療中的一部分，并且在體重減輕之后病情就能消除。另外，最近的一項研究與葡萄糖耐量受損患者體重減輕有關(guān)，并且確定減輕體重首先能防止II型糖尿病繼續(xù)發(fā)展(ErikssonJ等(1999)^a6"o/og^42(7):793-801，在這里被全文引用)。一項減輕體重的計劃包括飲食，平衡了蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的數(shù)量。見，例如Dr.BarrySears,EntertheZone(1995),ReganBooks,在這里被全文引用。這種飲食類似于對糖尿病人建議的飲食，通過限制碳水化合物和脂肪的攝入量并"平衡"脂肪、碳水化合物與蛋白質(zhì)，試著將血糖水平維持在指定的范圍內(nèi)。因此，頻繁監(jiān)測血糖水平可以使患者在攝入這種飲食后確定應(yīng)該在什么時間吃哪種食物(以及吃什么樣的食物組合)，從而將血糖維持在指定的水平，血糖既不高也不低?？傊?，使用這里所述的方法，提供了一種卓越的裝置，用于(1)顯示降低體重的需求；(2)立即提供肥胖有害的證據(jù)；(3)幫助減肥者監(jiān)測血糖水平并通過適當(dāng)?shù)娘嬍硨⒀蔷S持在正常水平。偶爾體檢時所進(jìn)行孤立的指血檢查是不可能有這樣的效果的。頻繁提醒異常血糖水平(可以是每周一次、每月一次、每天一次或多次)，除了能徹底地教育患者疾病潛在的并發(fā)癥，更有可能使患者維持精神煥發(fā)。本文所述的方法還可以用于體重增加，或體重管理。相應(yīng)的，在本發(fā)明的一個方面中，可以根據(jù)為達(dá)到預(yù)定目標(biāo)例如體重管理所希望達(dá)到的血糖水平，為受測者設(shè)定葡萄糖值范圍。在葡萄糖監(jiān)測設(shè)備里設(shè)定警報，當(dāng)血糖水平分別落到預(yù)定范圍的下限值之下或升高到預(yù)定范圍的上限值之上時，激活警報。警報提供了對受測者葡萄糖消耗和產(chǎn)生進(jìn)行持續(xù)性的評估并估算消耗和產(chǎn)生的速率和量。頻繁并周期性地監(jiān)測受測者血漿或血糖變化，給受測者和/或保健專家(如醫(yī)生、營養(yǎng)學(xué)家等)提供信息，從而能優(yōu)化飲食計劃，以適57應(yīng)受測者的特殊需求(例如，減輕體重或增加體重)。合適的葡萄糖值參考范圍(即低和高臨界值)通常由經(jīng)過訓(xùn)練的保健專業(yè)人員決定。這個參考范圍也可以包括一個優(yōu)選的平均葡萄糖值和圍繞著這個平均值變化的一個優(yōu)選范圍。葡萄糖參考范圍的確定通常是基于受測者當(dāng)前的物理特征(包括，但不限于，體質(zhì)指數(shù)、體脂肪百分比，水合程度等)和受測者的體重管理目標(biāo)(即，增加、減輕或保持)。然后，將這個參考范圍輸入葡萄糖監(jiān)測設(shè)備，該設(shè)備通常帶有高低臨界值的警報設(shè)定。葡萄糖監(jiān)測設(shè)備的一個或多個微處理器元件通常包括一種算法，將用葡萄糖監(jiān)測設(shè)備測定到的所有的受測者葡萄糖值記錄保存下來。葡萄糖監(jiān)測設(shè)備的存儲元件也能存儲受測者輸入的相關(guān)信息，如運(yùn)動的次數(shù)和運(yùn)動量，食物的數(shù)量和種類等?？商娲模@些信息可以輸入到與葡萄糖監(jiān)測設(shè)備連接的系統(tǒng)，如個人電腦(PC)、掌上電腦或個人數(shù)字助理(PDA，如PalmPilot(Palm公司，加利福尼亞，SantaClara))。相應(yīng)的，開發(fā)出了通過頻繁采樣獲得的葡萄糖水平記錄儀(例如，GlucoWatchbiographer每小時提供大約3次葡萄糖讀數(shù))。通常，受測者輸入進(jìn)餐、吃點心的時間，或攝入和/或輸出的熱量，從而追蹤與這些事件相關(guān)的葡萄糖水平。不論受測者是否輸入信息，葡萄糖監(jiān)測設(shè)備都會向受測者發(fā)出警報，葡萄糖水平正處于預(yù)定的范圍之外。一組明顯不同的警報與葡萄糖水平低臨界值相關(guān)，目的是提醒受測者吃些點心，而另一組不同的警報與高于臨界值的葡萄糖水平相關(guān)，以警告受測者已經(jīng)攝入了多余的熱量。而且，因葡萄糖監(jiān)測設(shè)備(和/或相連的設(shè)備)持續(xù)保存著葡萄糖水平記錄，受測者和/或保健專家可以査閱幾天、幾個星期、幾個月等的記錄，以便對飲食計劃進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷?。相?yīng)的，將一系列由葡萄糖監(jiān)測設(shè)備測定的葡萄糖量或濃度、攝入和/或輸出的熱量記錄、預(yù)定的葡萄糖值參考范圍進(jìn)行對比，可以讓受測者(和/或保健專業(yè)人員)評估葡萄糖量或濃度是否符合用于達(dá)到受測者體重管理目標(biāo)的葡萄糖參考范圍。而且，可以評估給受測者帶來風(fēng)險的葡萄糖水平波動，并提出避免這種波動的解決方法的建議。XXIX.疾病和/或病情管理類似的方法可以應(yīng)用在許多疾病或病情中，例如上面所述的那些。例如，受測者可以輸入正在服用的藥物(例如上面討論的HIV藥物)有關(guān)信息(如劑量58給藥的次數(shù))，并相對于這樣的事件評估葡萄糖水平，即將藥物的記錄與葡萄糖水平進(jìn)行比較。通過追蹤這種信息，修改受測者規(guī)定的飲食攝入，可能相對于藥物劑量給藥次數(shù)進(jìn)行修改，目的是將葡萄糖值保持在預(yù)定的參考范圍內(nèi)(即，在高、低臨界值之間)，這樣有可能避免HIV藥物相關(guān)的高血糖及其隨之而來的健康問題。相應(yīng)的，通過比較正在接受藥物組合物治療的受測者的一系列葡萄糖量或濃度(通常對比至少一種不含胰島素的藥物組合物，優(yōu)選這種藥物組合物通常不含用來治療糖尿病的藥物，更優(yōu)選的是對葡萄糖水平有相關(guān)副作用的藥物化合物)，和該藥物治療的天數(shù)/次數(shù)參考記錄，就有可能評估該藥物對接受了一段時間這種藥物組合物治療的受測者葡萄糖水平的作用。而且，葡萄糖量或濃度的參考范圍符合經(jīng)過一段療程后患者的葡萄糖量或濃度維持在希望的范圍內(nèi)，通?？梢杂苫颊吲c保健專業(yè)人員共同確定。參考范圍通常由一個葡萄糖高臨界值和一個葡萄糖低臨界值定義?？梢栽谄咸烟潜O(jiān)測設(shè)備里設(shè)置警報，讓患者知道葡萄糖水平波動到了參考范圍之外。另一方面，上述方法可以應(yīng)用于改善患者的預(yù)后和/或減少與疾病狀況或病情相關(guān)的不利副作用的方法。在這個方面，葡萄糖量或濃度的參考范圍通常確定為符合改善患者的預(yù)后或減少與所述疾病狀況或病情相關(guān)的不利副作用。葡萄糖量或濃度的參考范圍通常包括一個葡萄糖高臨界值和一個葡萄糖低臨界值，還可以包括一個希望的平均值和一個優(yōu)選的相關(guān)變化范圍?；颊叩钠咸烟橇炕驖舛扔闷咸烟潜O(jiān)測設(shè)備進(jìn)行監(jiān)測，例如上面所述的。經(jīng)過一段療程后，得到一系列的葡萄糖值。通過比較一系列葡萄糖量或濃度與參考范圍，可以評估與葡萄糖量或濃度參考范圍符合的情況，進(jìn)而評估是否達(dá)到改善患者的預(yù)后或減少與所述疾病狀況或病情相關(guān)的不利副作用的效果。很明顯，這種葡萄糖水平的監(jiān)測對糖尿病很有必要并且非常有用，例如I型和II型糖尿病。這種方法用在疾病狀況或病情中監(jiān)測葡萄糖，也是很有用的，而這時疾病狀況或病情的主要影響并不直接反映在患者的葡萄糖水平上。以上概述了很多這樣的疾病狀況或病情，包括，但不限于，癌癥緩解、人體免疫缺損病毒感染(HIV)、假絲酵母感染、長途駕駛、器官移植、生長激素治療、腎衰竭、瘧疾感染、酒精中毒、高強(qiáng)度訓(xùn)練、心血管疾病、囊腫性纖維化、中風(fēng)和缺血。XXX.鍛煉作為另一個例子，上述提供葡萄糖值職能范圍的方法可延伸至耐力鍛煉和訓(xùn)練。葡萄糖的不同范圍可由受測者和/或衛(wèi)生保健專業(yè)人員設(shè)定，其中根據(jù)活動狀態(tài)可為葡萄糖監(jiān)控設(shè)備設(shè)定一組選定范圍的葡萄糖值。例如，可為著手訓(xùn)練和鍛煉活動的受測者設(shè)定三個葡萄糖參考范圍葡萄糖的靜止范圍，其中確定葡萄糖高臨界值和葡萄糖低臨界值，使體重維持不變；葡萄糖值的有氧訓(xùn)練范圍，其中確定葡萄糖高臨界值和葡萄糖低臨界值，從而在有氧活動期間維持最佳狀態(tài)；鍛煉-訓(xùn)練范圍，其中，大部分活動本質(zhì)上不屬于有氧活動(如舉重鍛煉)，確定葡萄糖高臨界值和葡萄糖低臨界值，從而在鍛煉期間維持最佳狀態(tài)。受測者可在葡萄糖監(jiān)控設(shè)備中啟用一套選定的范圍值。受測者可選擇默認(rèn)設(shè)置，經(jīng)過一規(guī)定時間段后，葡萄糖監(jiān)控設(shè)備將恢復(fù)到該設(shè)置，或者是經(jīng)過一特定時間段后，編程設(shè)計產(chǎn)生一個警報，提醒受測者改變所選定的一套范圍值。本發(fā)明該實施例中，記錄與活動狀態(tài)相關(guān)的葡萄糖水平變化可為受測者提供信息，從而評估出可能需要進(jìn)一步研究的具體問題。例如，在相同的有氧活動中，持續(xù)的低葡萄糖水平可能暗示受測者在活動前應(yīng)當(dāng)大量攝入碳水化合物/脂肪/蛋白質(zhì)。而且，通過對類似這樣的記錄進(jìn)行檢查和評估(例如獲取間隔可為幾天、幾周或幾個月)，受測者可調(diào)整訓(xùn)練的強(qiáng)度、持續(xù)時間和/或訓(xùn)練種類，從而在鍛煉的整個過程中維持適當(dāng)?shù)钠咸烟撬?，防止過度疲勞和/或肌肉塊減少。在一可選的實施例中，可給葡萄糖參考范圍設(shè)定葡萄糖高臨界值和葡萄糖低臨界值。受測者為獲取頻繁、周期的葡萄糖量或濃度測量，可隨身攜帶葡萄糖監(jiān)控設(shè)備。受測者可以記下熱量攝入(如肉類和點心)和熱量消耗(如鍛煉)的獨立記錄數(shù)據(jù)。然后可將該獨立記錄數(shù)據(jù)與葡萄糖監(jiān)控設(shè)備提供的葡萄糖值記錄和葡萄糖值的參考范圍對比?？捎墒只蛴嬎銠C(jī)化運(yùn)算法執(zhí)行上述對比。在本發(fā)明的這個方面中，葡萄糖水平變化趨勢可與熱量攝入/輸出、飲食和為達(dá)到體重管理目標(biāo)相應(yīng)調(diào)整的鍛煉對比。相應(yīng)的，將一系列由葡萄糖監(jiān)測設(shè)備測定的葡萄糖量或濃度、攝入和/或輸出的熱量記錄、預(yù)定的葡萄糖值參考范圍進(jìn)行對比，可以讓受測者(和/或保健專業(yè)人員)評估葡萄糖量或濃度是否符合用于達(dá)到受測者體重管理目標(biāo)的葡萄糖參考范圍。受測者記下的獨立記錄數(shù)據(jù)可應(yīng)用到其他疾病情形或上面描述的其他情況(如藥物治療、鍛煉、長途駕駛等等)。60根據(jù)本發(fā)明，上面描述檢測和/或測量呼氣冷凝物中葡萄糖的任何系統(tǒng)和方法可同等地應(yīng)用于檢測和/或測量呼氣冷凝物中其他目標(biāo)分析物，如氯化物、淀粉酶、和/或硫氰酸納。另外，在此可以預(yù)料的是，除了葡萄糖外，還可檢測呼氣冷凝物中其他糖類和化合物，例如果糖(參見如圖12)。下面舉例闡述實施本發(fā)明的流程。這些例子不應(yīng)當(dāng)構(gòu)成限制。所有百分比都是指重量比，所有溶劑混合物比例是指體積比，除非另有說明。實施例l一傳感器的選擇下面舉例說明可用于實施本發(fā)明方法的各種傳感器技術(shù)。微重量傳感器微重量傳感器是基于制備聚合物基或生物分子基吸附劑，這些吸附劑對特定分析物如葡萄糖是有選擇性的。利用聲橫波在傳感器基片中的傳播，可觀測到吸附劑和葡萄糖結(jié)合引起的質(zhì)量變化的直接測量。聲波的相位和速率受葡萄糖在傳感器表面上的特定吸附影響。當(dāng)在振蕩場中受到激發(fā)后，壓電材料如石英(Si02)或氧化鋅(ZnO)，將以特定的超聲波頻率進(jìn)行機(jī)械共振。電磁能轉(zhuǎn)化成聲能，由此壓電效應(yīng)與具有各向異性晶體結(jié)構(gòu)的材料的電極化有關(guān)。通常，振蕩方法用來監(jiān)控聲波傳播。具體地，振蕩方法測量諧振傳感器的多系列諧振頻率。由微重量傳感器衍生出來的傳感器類型包括采用厚度剪切模式(TSM)的石英晶體微天平(QCM)設(shè)備和應(yīng)用表面聲波(SAW)檢測原理的設(shè)備。由微重量傳感器衍生出的附加設(shè)備包括彎曲板波(FPW)、水平剪切型聲板波(SH-APM)、表面橫向波(STW)和薄棒聲波(TRAW)。導(dǎo)電聚合物導(dǎo)電聚合物傳感器具備響應(yīng)時間短、價格低廉、高靈敏度和較高選擇性的特征。該技術(shù)原理上相對簡單。將導(dǎo)電材料如碳，與對葡萄糖有特異性的非導(dǎo)電聚合物均勻混合，并沉積在氧化鋁基片上成為一層薄膜。薄膜平放跨接在兩個電導(dǎo)線之間，形成一個化學(xué)電阻器。當(dāng)聚合物接觸到呼氣冷凝物時將發(fā)生膨脹，碳粒子之間的距離增大，從而使電阻增加。因葡萄糖吸附到薄膜中，聚合物基質(zhì)的膨61脹程度由葡萄糖的分配系數(shù)決定。分配系數(shù)定義了在特定溫度下葡萄糖在氣相和凝相之間的平衡分布。每個單個的檢測器元件需要一個最低的葡萄糖吸附量，以產(chǎn)生明顯位于基線噪聲上方的響應(yīng)。靈敏度據(jù)報道對一些應(yīng)用是足夠精確的(百萬分之幾十)。該技術(shù)非常輕便(小巧并且功耗低)、響應(yīng)時間相對較快(不到l分鐘)、價格低廉并且應(yīng)當(dāng)結(jié)實牢固。電化學(xué)傳感器電化學(xué)傳感器測量目標(biāo)分析物(如葡萄糖)與傳感器之間的化學(xué)作用而引起的傳感器輸出電壓變化。某些電化學(xué)傳感器是基于換能器原理。例如，某些電化學(xué)傳感器使用有離子選擇性膜的離子選擇性電極，離子選擇性膜在樣本和傳感器表面之間產(chǎn)生電荷分離。其他電化學(xué)傳感器使用電極表面作為絡(luò)合劑，其中電極電勢的變化與目標(biāo)分析物的濃度有關(guān)。電化學(xué)傳感器的更多例子是基于半導(dǎo)體技術(shù)，來監(jiān)測電極表面的電荷，電極設(shè)置在源極和漏極之間的金屬柵上。表面電勢隨著目標(biāo)分析物濃度變化而改變。另外的電化學(xué)傳感器設(shè)備包括電流、電導(dǎo)和電容型免疫傳感器。電流免疫傳感器設(shè)計成用于測量恒定電壓下由電化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的電流。通常，電化學(xué)活性標(biāo)記物直接或作為酶反應(yīng)的產(chǎn)物，在目標(biāo)分析物(如葡萄糖)在傳感電極上的電化學(xué)反應(yīng)中是必需的。許多常用的電極都可用在電流型免疫傳感器中，包括氧和11202電極。電容型免疫傳感器是傳感器基的換能器，其測量恒定電壓下溶液電導(dǎo)率的變化，其中電導(dǎo)率變化是由生化酶促反應(yīng)造成的，特別地，該反應(yīng)產(chǎn)生或消耗了離子。用電化學(xué)系統(tǒng)測量電容變化，其中生物活性元件固定到一對金屬電極上，如金或鉑電極。電導(dǎo)型免疫傳感器也是傳感器基的換能器，其測量表面電導(dǎo)率的變化。像電容型免疫傳感器一樣，生物活性元件固定到電極表面。當(dāng)該生物活性元件與目標(biāo)分析物(如葡萄糖)相互作用時，將會導(dǎo)致電極之間的電導(dǎo)率降低。電化學(xué)傳感器對檢測百萬分之幾的低濃度表現(xiàn)出優(yōu)秀的性能。其同樣堅固、功耗小、線性好，并且無需配套電子設(shè)備或蒸汽處理(泵、閥等等)。其價格成本適中(小型的為50美元到200美元)并且尺寸小巧。不管測量呼氣冷凝物的葡萄糖濃度用哪種特定的電化學(xué)技術(shù)，呼氣冷凝物的葡萄糖濃度可以根據(jù)樣本中葡萄糖的總質(zhì)量或者根據(jù)葡萄糖的濃度來確定。如果能夠精確控制樣本體積，例如通過含葡萄糖-結(jié)合分子(如酶)的脫水水凝膠和任何必要的輔助因子的水合作用，來精確控制樣本體積，然后檢測存在的葡萄糖總量，從而可計算出葡萄糖在原呼氣冷凝物中的濃度。這可通過，如利用葡萄糖氧化酶將葡萄糖轉(zhuǎn)化成葡萄糖酸內(nèi)酯和等量的過氧化氫來完成。然后可用計時電流法測量將過氧化氫副產(chǎn)品氧化成氧氣所需的總電流，這與存在的過氧化氫的摩爾數(shù)有關(guān)，過氧化氫的摩爾數(shù)等于呼氣冷凝物中葡萄糖的量。葡萄糖和過氧化氫完全消耗使得不必將酶比活或數(shù)量或反應(yīng)時間和溫度控制在很窄的限制內(nèi)(假設(shè)提供充分的酶活性和充分的時間使得完全轉(zhuǎn)化)。這樣特別有利于傳感器在廣泛的環(huán)境條件下使用。氣相色譜分析/質(zhì)譜分析(GC/MS)氣相色譜分析/質(zhì)譜分析(GC/MS)實際上是兩種技術(shù)的結(jié)合。一種技術(shù)分離化學(xué)組分(氣相色譜分析)，而另一種技術(shù)檢測化學(xué)組成(質(zhì)譜分析)。從技術(shù)上說，氣相色譜分析是根據(jù)兩種或多種化合物在兩個相即流動相和固定相之間的不同分布而對它們進(jìn)行物理分離。流動相為運(yùn)載氣體，其使氣化的樣本穿過涂有固定相的色譜柱，在此發(fā)生分離。當(dāng)分離的樣本組分從色譜柱洗脫出來時，檢測器將柱洗脫劑轉(zhuǎn)化成電信號，測量并記錄電信號。信號被記錄為色譜圖中一個峰值。色譜的峰值可以從它們相應(yīng)的保留時間進(jìn)行識別。保留時間是從注射樣本時刻開始到峰最大值時刻測量到的時間，不會受其它存在的樣本組分所影響。根據(jù)所選的柱和組分，保留時間可以從幾秒到幾個小時。峰值的高度與樣本混合物中組分的濃度有關(guān)。完成分離后，則需要檢測化學(xué)組分。質(zhì)譜分析即為一種這樣的檢測方法，當(dāng)分離的樣本組分從柱洗脫出來時，用電子束轟擊它們的分子。這使分子失去電子而形成帶正電荷的離子。在該過程中，分子上連著的一些鍵被破壞，產(chǎn)生的片段可以重排或進(jìn)一步分裂為更穩(wěn)定的片段。在給定的一系列條件下，一種給定化合物的電離、片斷和重排都是可再現(xiàn)的。這使識別這種分子成為可能。質(zhì)譜圖顯示了質(zhì)量/電荷比值對從樣本分子得到的離子和它的片斷等豐富的數(shù)據(jù)。這個比值63通常等于那個片段的質(zhì)量。質(zhì)譜中的最大峰為基峰。氣相色譜分析/質(zhì)譜分析是精確的、有選擇性的并且是靈敏性的。紅外光譜(FTIR，NDIR)紅外(IR)光譜是有機(jī)和無機(jī)化學(xué)研究者們最常用的光譜技術(shù)中的一種。簡單地說，就是測量放置在紅外光束路徑中的樣本對不用紅外頻率的吸收。紅外輻射跨越電磁光譜很寬的區(qū)域，波長從0.78到1000微米。通常，紅外吸收由其波數(shù)表示，波數(shù)為波長的倒數(shù)乘以10000。當(dāng)用紅外光譜檢測給定的樣本時，樣本分子在紅外區(qū)必須是活動的，這意味著當(dāng)分子曝露于紅外輻射時，必須振動。一些可得到的參考書包含了這些數(shù)據(jù)，包括CRC出版社出版的化學(xué)和物理手冊。有兩類普通的紅外分光計-色散的和非色散的。典型的色散紅外分光計中，從寬頻帶光源發(fā)出的輻射穿過樣本并被單色儀分散成多個頻率分量。然后光束落到檢測器上，一般為熱或光子檢測器，其產(chǎn)生分析用的電信號。傅立葉變換紅外分光計(FTIR)，因其超快的速度和高靈敏度，巳經(jīng)取代了色散紅外分光計。FTIR去掉了物理分離光頻率分量，而是使用移動鏡片邁克遜干涉計并對信號進(jìn)行傅立葉變換。相反地，在非色散紅外(NDIR)分光計中，NDIR光源代替了分析一定范圍的樣本氣體所用的寬紅外光譜光源，而發(fā)出一特定的波長，其與目標(biāo)樣本的吸收波長一致。這可以通過使用相對寬的紅外光源并使用濾譜器，限定發(fā)射所需的波長來實現(xiàn)。例如，NDIR經(jīng)常用于測量一氧化碳(CO)，其吸收波長為4.67微米處的紅外能。通過在設(shè)計過程中仔細(xì)旋轉(zhuǎn)IR光源和檢測器，制造出了一種大容量的一氧化碳傳感器。這里非常難得的，因為二氧化碳通常為干涉物，其IR吸收波長為4.26微米，非常接近一氧化碳的IR吸收波長。非色散紅外傳感器價格低廉(少于200美元)、無循環(huán)成本、高靈敏度和選擇性、無需校準(zhǔn)并且可靠性高。其小巧、功耗低、反應(yīng)快(不到1分鐘)。預(yù)熱時間極短(不到5分鐘)。然而，其只能檢測一種目標(biāo)氣體。為了檢測更多氣體，則需要附加的濾譜器和檢測器，還需要附加的光學(xué)器件來控制寬頻帶IR光源發(fā)射方向。64離子遷移光譜儀(IMS)當(dāng)將電離的分子樣本放在管子內(nèi)的電場中時，離子遷移光譜儀根據(jù)其躍遷次數(shù)來分離它們。當(dāng)樣本被放入裝置時，其被一弱放射源電離。電離的分子在電場作用下漂移穿過單元。電子閘門格柵(electronicshuttergrid)允許離子周期性地進(jìn)入漂移管，在漂移管中根據(jù)電荷、質(zhì)量和形狀將它們分離開。較小離子比較大離子更快穿過漂移管，更早到達(dá)檢測器。測量檢測器輸出的放大電流并作為時間的函數(shù)，產(chǎn)生一個光譜。微處理器分析目標(biāo)分析物的光譜，根據(jù)峰高確定濃度。離子遷移光譜法是一種極其快速的方法，允許接近實時分析。它也非常靈敏，并且應(yīng)當(dāng)能夠測量出所有有用的分析物。離子遷移光譜儀價格適中(幾千美元)，尺寸較大并且功耗大。金屬氧化物半導(dǎo)體(MOS)傳感器金屬氧化物半導(dǎo)體(MOS)傳感器利用有半導(dǎo)體特性的金屬-氧化物晶體作為傳感材料，通常為氧化錫。金屬-氧化物晶體被加熱到約40(TC，達(dá)到該溫度時，其表面吸附氧氣。晶體中的供體電子轉(zhuǎn)移到被吸附的氧氣中，在空間電荷區(qū)留下一個正電荷。因此形成表面電勢，其增大了傳感器的阻抗。當(dāng)傳感器曝露在脫氧或還原反應(yīng)中時，氣體消除表面電勢，從而降低阻抗。最終結(jié)果是隨著傳感器曝露于脫氧氣體中，傳感器的電阻發(fā)生了變化。電抗的改變約為對數(shù)。金屬氧化物半導(dǎo)體傳感器的優(yōu)點為成本非常低(小容量的不到8美元)，并且分析時間快(幾毫秒到幾秒)。他們的使用壽命較長(5年以上)，沒有貯藏壽命問題。厚度剪切模式傳感器(TSM)厚度剪切模式(TSM)傳感器由AT-切壓電晶體片制成，最常用的是石英，這是因為它在生物液中的化學(xué)穩(wěn)定性和具有耐極端溫度的性質(zhì)，將兩個電極(優(yōu)選金屬)接到片的對面。電極適用振蕩電場。通常，厚度剪切模式傳感器設(shè)備在5-20MHZ范圍內(nèi)運(yùn)行。其優(yōu)點是除了化學(xué)惰性外，設(shè)備價格低廉，且批量生產(chǎn)的石英片質(zhì)量可靠。光離子檢測器(PID)光離子檢測器依靠的事實是所有元素和化學(xué)物都能被電離。使電子轉(zhuǎn)移并"電離"氣體所需的能量稱為其電離勢(IP)，測量單位為電子伏特(eV)。光離子檢測器使用紫外線(UV)光源電離氣體。UV光源的能量必須不低于樣本氣體的電離勢。例如，苯的電離勢為9.24eV，而一氧化碳的電離勢為14.01eV。如果用光離子檢測器檢測苯，則UV燈的能量必須至少為9.24eV。如果燈的能量為15eV，則苯和一氧化碳都將被電離。當(dāng)電離后，檢測器測定電荷，并將信號信息轉(zhuǎn)換成可顯示的濃度。然而，該顯示結(jié)果并沒有把兩種氣體區(qū)別開，而只是簡單地讀出兩個加在一起總濃度。UV燈能量一般有三種9.8eV、10.6eV和11.7eV。一些選擇性通過選用最低能量的光源就可達(dá)到，同時仍有充足的能量電離有用的氣體。光離子檢測器可測量的最大類化合物是有機(jī)化合物(含碳的化合物)，通?？梢詼y量到百萬分之幾(ppm)的濃度。光離子檢測器不能測量任何電離勢大于11.7eV的氣體，如氮氣、氧氣、二氧化碳和水蒸汽。CRC出版社出版的化學(xué)和物理手冊中包括了列有各種氣體電離勢的表格。光離子檢測器是靈敏度高(低至ppm)、價格低廉、反應(yīng)快、便攜式的檢測器。其功耗也低。表面聲波傳感器(SAW)表面聲波(SAW)傳感器構(gòu)造成在壓電基片上相互交叉的金屬電極，既產(chǎn)生又檢測表面聲波。表面聲波是在表面上波幅最大的波，在15-20個表面波長內(nèi)，其能量幾乎全部被涵蓋。由于波幅是表面上的最大值，因此該裝置表面靈敏性非常好。通常表面聲波傳感器裝置在手機(jī)中用作電子帶通過濾器。它們被密封包裝起來，以確保它們的性能不會因某物質(zhì)接觸到表面聲波傳感器的表面而改變。表面聲波化學(xué)傳感器利用表面靈敏性的優(yōu)點而作為傳感器使用。為了提高對特定化合物的專一性，表面聲波裝置經(jīng)常涂敷一層聚合物薄膜，薄膜以可預(yù)期和可重復(fù)的方式影響裝置的頻率和插入損失。在傳感器陣列中每一個傳感器都涂敷有不同的聚合物，聚合物涂層的數(shù)量和類型根據(jù)待測化合物的數(shù)量和類型選擇。如果有聚合物涂層的裝置接觸到化學(xué)液體，化學(xué)液體被吸入聚合物材料，從而進(jìn)66一步改變裝置的頻率和插入損失。也正是這個最終改變使得該裝置可作為化學(xué)傳感器使用。表面聲波傳感器價格合理(低于200美元)，具有良好的靈敏度(百萬分之幾十)并且選擇性很好。其易攜帶、耐用并且功耗小。其預(yù)熱時間不到2分鐘，并且大部分分析需要的時間不到1分鐘。它們通常不在高精度定量應(yīng)用中使用，因此不需要校準(zhǔn)。表面聲波傳感器不會隨時間漂移，使用壽命長(5年以上)，并且沒有貯藏壽命問題。放大熒光聚合物技術(shù)傳感器可利用熒光聚合物作為靈敏的目標(biāo)分析物(如葡萄糖)檢測器，其中熒光聚合物與易揮發(fā)的化學(xué)產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)。常規(guī)的熒光探測通常測量熒光強(qiáng)度的增強(qiáng)或降低，或當(dāng)目標(biāo)分析物的單個分子與孤立的發(fā)色團(tuán)相互作用時測量發(fā)生的發(fā)射波長偏移，這時與目標(biāo)分析物作用的發(fā)色團(tuán)被猝滅，剩余的發(fā)色團(tuán)繼續(xù)發(fā)出熒光。該方法的一種變體為"分子電線"配置，如Yang和SwagerJ^m.C/ze附.Soc"120:5321-5322(1998)和Cumming等7>wwGeo"/e"cecwdie附o/e&肌力g,39:1119-1128(2001)中描述的，兩篇文獻(xiàn)在這里被全文引用。在分子電線配置中，任何一個發(fā)色團(tuán)對光源單個光子的吸收將導(dǎo)致一鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，即猝滅多個發(fā)色團(tuán)的熒光并將傳感響應(yīng)放大幾個數(shù)量級。光纖微球技術(shù)光纖微球技術(shù)是基于多個微球傳感器(珠子)的列陣，其中微球與目標(biāo)分析物(如葡萄糖)有關(guān)，并放置在包含多個測微計凹槽的光學(xué)基片上，(參見如Michael等，爿wa/C&附"71:2192-2198(1998);Dickinson等，爿"a/C/ze附"71:2192-2198(1999);Albert和Walt，^wa/Oze肌，72:1947-1955(2000);禾口Stitzel等，^朋/Oz柳.，73:5266-5271(1001)，所有這些文獻(xiàn)在這里被全文引用)。這些珠子可用獨特的記號進(jìn)行編碼，從而識別珠子和它的位置。當(dāng)曝露在目標(biāo)分析物(如葡萄糖)中，這些珠子將對目標(biāo)分析物作出響應(yīng)，其強(qiáng)度和波長的偏移可產(chǎn)生多種熒光響應(yīng)方式，依次用來計算分析物的濃度。67交指型微電極陣列(IME)交指型微電極陣列是基于變能器薄膜的應(yīng)用，變能器薄膜包含納米尺寸的金屬微粒系綜，每一個電極上涂有一層有機(jī)單分子層殼(參見如，Wohltjen和5Vww，爿朋/C/je肌，70:2856-2859(1998);Jarvis等，尸racee力'wgsAe3"/"r/v4v/a"owSecwn'0;7fec/zS)w/xw/w附，AtlanticCity,NJ，639-647(2001)，兩者在這里被全文引用)。眾所周知，這種的傳感器設(shè)備也可作為金屬-絕緣體-金屬系集(MIME)，這是由于一大群被薄絕緣層分隔開的、膠體大小的導(dǎo)電金屬芯組合在一起。微機(jī)電系統(tǒng)(MEMS)基于微機(jī)電系統(tǒng)的傳感器技術(shù)結(jié)合機(jī)械元件、傳感器、驅(qū)動器和普通硅基片上檢測目標(biāo)分析物的電子電路(參見如，Pinnaduwage等，7VoceW/"po/3'"Jv/加.omSecw勿7fec//5yw/cw/腦，AtlanticCity,NJ,602-615(2001);禾口Lareau等,o//W/爿v/Wow5fecw〃7y7fec//S"j7oW廳，/Wo"/icC7/>'NJ，332-339(2001)，兩者在這里被全文引用)。基于微機(jī)電系統(tǒng)傳感器技術(shù)的一個例子是微懸臂傳感器。微懸臂傳感器為一種發(fā)絲狀的、硅基設(shè)備，其靈敏度至少為目前使用的傳感器的iooo倍，也比目前使用的傳感器小。大多數(shù)微懸臂傳感器的工作原理是基于位移的測量。具體地說，在生物傳感器應(yīng)用中，懸臂探針的位移是與懸臂梁(活性)表面上分子的結(jié)合有關(guān)，并用于計算這些鍵的強(qiáng)度和待測溶液中是否存在特定試劑(Fntz，J.等,"Translatingbiomolecularrecognitionintonanomechanics,"5Wewce,228:316-318(2000);Raiteri,R.等,"Sensingofbiologicalsubstancesbasedonthebendingofmicrofabricatedcantilevers,"Se/wwsawe/爿cftmtoryB,61:213-217(1999),兩者在這里被全文引用)。清楚的是，這些設(shè)備的靈敏度很大程度上取決于最小的可檢動作，這相對于理論上可達(dá)到的性能來說，在實踐中會有一定的限制。微懸臂技術(shù)的一個例子使用硅懸臂梁(優(yōu)選長幾百微米和厚lgm)，其上涂有一層不同的傳感器/檢測器涂層(如抗體或適配體)。當(dāng)曝露在目標(biāo)分析物(如葡萄糖)中時，懸臂表面吸附目標(biāo)分析物，從而在傳感器和吸附層之間產(chǎn)生界面應(yīng)力，使懸臂彎曲。微懸臂傳感器極為有利，這是由于其堅固、能重復(fù)使用、極其靈敏，并且他68們價格低廉、功耗小。分子印記聚合物薄膜分子印記是聚合物材料中特定分子識別部位(結(jié)合或催化)的模板-誘導(dǎo)形成的過程，其中，通過自動裝配機(jī)制，模板指引聚合物材料結(jié)構(gòu)組分的位置和方向(參見如，Olivier等，j"a/說oa加/Oze肌，382:947-956(2005);和Ersoz等，&說oe/e"ram'oy,20:2197-2202(2005),兩者在這里被全文引用)。聚合物材料可包括有機(jī)聚合物和無機(jī)硅膠。分子印記聚合物(MIPs)可在多種傳感器平臺上使用，包括但不限于熒光分光計、UV/VIS分光計、紅外分光計、表面等離子體共振、化學(xué)發(fā)光吸附測定法、反射干涉光譜儀。這種方法可實現(xiàn)高效和高度靈敏的目標(biāo)分析物識別。高電子遷移率晶體管(HEMT)傳感器高電子遷移率晶體管為場效應(yīng)晶體管，其有一個在兩種不同帶隙材料之間形成的結(jié)(即異質(zhì)結(jié))，從而形成一個溝道。通常GaAs和AlGaAs—起用在高電子遷移率晶體管中。結(jié)的作用是產(chǎn)生一個極薄的層，在這里，費米能級在導(dǎo)帶之上，從而溝道電阻率非常低(或高電子遷移率)。本領(lǐng)域技術(shù)人員經(jīng)常稱該層為二維電子氣(2DEG)。柵電極提供對該層電荷傳輸性能的電子控制。例如，當(dāng)給柵極加上電壓時，二維電子氣層的電導(dǎo)率將改變。在傳感器應(yīng)用中，高電子遷移率晶體管表面層(如AlGaN表面層)的環(huán)境干擾將造成二維電子氣的電子密度發(fā)生變化。然后使用高電子遷移率晶體管中源極到漏極的電流來監(jiān)測環(huán)境組分的變化。陰離子流反轉(zhuǎn)表面層的極化，減少二維電子氣，從而導(dǎo)致源極到漏級的電流降低。陽離子流重新復(fù)原自然極化，源極到漏級的電流回到其初始值。在高電子遷移率晶體管表面層的靜電邊界條件中發(fā)生微小變化也能在源極到漏級的電流中產(chǎn)生重大變化。例如，與高電子遷移率晶體管表面層(如AlGaN)接觸的極性有機(jī)液體利用溶劑的介電性質(zhì)，充分調(diào)節(jié)極化，從而造成源極到漏級的電流發(fā)生顯著變化。如這里所公開的，這樣高電子遷移率晶體管傳感器可以很容易地用于檢測呼氣冷凝物中的葡萄糖。69實施例2—呼氣中葡萄糖的檢測目前患有糖尿病的人每天要檢査1到6-8次血糖水平。而掌握血糖水平對于指導(dǎo)正確的給藥、胰島素劑量和使用控制高血糖的其它藥物是絕對必要的。目前人們必須抽取血樣，通常用刺血針工具從手指抽取，將血樣放在"測試帶"上，再將測試帶插入葡萄糖監(jiān)測器中，然后給出血糖濃度。這個過程需要相當(dāng)熟練的技術(shù)、時間并且當(dāng)即認(rèn)定患有糖尿病的人為糖尿病患者，因此這造成了他們在申請工作時可能會遇到尷尬，甚至偏見和/或歧視。一種引人注目的可替代方案是使用一種傳感器系統(tǒng)，傳感器系統(tǒng)收集多種極具親水性的化合物如葡萄糖的呼氣樣本，將樣本冷凝成"冷凝物"，然后利用泵或微流控系統(tǒng)使冷凝物與傳感器接觸。因此，患有糖尿病的人們更愿意在沒人注意的時候，尤其是在公開場合，向能根據(jù)呼氣樣本提供血糖濃度的小型手持設(shè)備吹氣，設(shè)備完成在血樣檢査過程中所需的多個步驟。該技術(shù)可能提高頻繁血糖監(jiān)測的接受程度，減少了許多糖尿病患者不得不從手指抽取血樣時感到的尷尬情況。而且，由于該葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)的精確性和無創(chuàng)傷性，相對于當(dāng)前血液采集技術(shù)，該系統(tǒng)將更加引人關(guān)注，而血液采集技術(shù)已經(jīng)有顯示不是很可靠(因為血液-測試帶因溫度、使用者技術(shù)不熟、貯藏壽命短和人為因素的相關(guān)錯誤而易于出錯)。實施例3—呼氣葡萄糖和血液葡萄糖之間的相關(guān)性無糖尿病的受測者攝入100mg葡萄糖溶液。在攝入葡萄糖溶液前40分鐘和20分鐘時采集呼氣樣本和血樣、在攝入葡萄糖溶液后每隔15分鐘采集10分鐘呼氣并釆集血樣，參見圖3A和3B。冷凝成液體的呼氣中的葡萄糖是很容易檢測的。呼氣葡萄糖濃度和血糖濃度兩者都以相同的速率上升和下降(參見圖3A和3B)。根據(jù)本發(fā)明，呼氣葡萄糖濃度和血糖濃度的之比為3-5個數(shù)量級以下，該比值是可預(yù)測的并且可重復(fù)得到。通過分析呼氣冷凝物中存在的葡萄糖，提供一種預(yù)測性更高、無創(chuàng)傷并且簡單的方法，通過監(jiān)測呼氣而并非血液來監(jiān)測受測者的葡萄糖濃度。實施例4一在手術(shù)室外科手術(shù)過程中使用呼氣測量血糖和乳酸濃度有胰島素依賴型糖尿病(I型)史的年老受測者需要進(jìn)行重大手術(shù)，手術(shù)中要對大量失血有所預(yù)測。作為對受測者常規(guī)監(jiān)控的一部分，麻醉師要連續(xù)監(jiān)控呼氣葡萄糖和乳酸。在幾篇最新醫(yī)學(xué)研究論文中己經(jīng)指出將葡萄糖嚴(yán)格控制在正常范圍內(nèi)可改善結(jié)果、傷口愈合和術(shù)后糖尿病患者的感染速度。目前，麻醉師只能通過抽取血樣間斷性地監(jiān)控血糖。根據(jù)這些結(jié)果進(jìn)行胰島素給藥。劑量過多可導(dǎo)致低血糖、產(chǎn)生致命的后果，而劑量不足又會導(dǎo)致高血糖，產(chǎn)生術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥。呼氣使連續(xù)嚴(yán)格控制葡萄糖成為可能，而不會發(fā)生高血糖或低血糖。實際上，如果用呼氣葡萄糖濃度控制胰島素的注射，就可能形成一個"閉合回路"系統(tǒng)，因此不需要麻醉師再給藥胰島素丸藥。除了連續(xù)監(jiān)控葡萄糖之外，麻醉師還要監(jiān)控呼氣乳酸，以確定于是否血液流失過量或是其它原因造成對要害器官的灌注減少。目前，用血壓、心率和必要時用中央靜脈壓來監(jiān)控受測者的血液流失以及由此產(chǎn)生的血容量過低和灌注減少。這會依次導(dǎo)致乳酸中毒、惡性并發(fā)癥，但目前乳酸只能間斷地從血樣中測量。通過連續(xù)監(jiān)測呼氣冷凝物中的乳酸水平，麻醉師將會有更好的、確定是否出現(xiàn)要害器官低灌注的方法。因此對呼氣在氣態(tài)或冷凝狀態(tài)中的化合物進(jìn)行連續(xù)測量，可顯著改善監(jiān)控、手術(shù)室和加護(hù)病房中病人的治療。對呼氣冷凝物葡萄糖和乳酸進(jìn)行連續(xù)或頻繁的監(jiān)控，在評估世界級運(yùn)動員和戰(zhàn)士、尤其是特殊力量人員的狀況有著廣泛的應(yīng)用。實施例5—檢測呼氣冷凝物中的葡萄糖并與血液濃度相關(guān)聯(lián)本發(fā)明的傳感器可包括一種合適的水凝膠單體(例如HEMA-羥基甲基丙烯酸乙酯，或PVA-聚乙烯醇)，在存在合適的葡萄糖特異酶(如葡萄糖己糖激酶[GHK]或脫氫酶[GDH])和電流計讀取葡萄糖濃度所必需的其它化合物(包括吡咯喹啉醌[PQQ]和鐵氰化物)的情況下，水凝膠單體發(fā)生聚合。水凝膠是含有大量空隙的聚合物，空隙能被水和其他水溶性化合物添充?？梢杂煤艽蠓秶乃c水凝膠比例來制備水凝膠，該聚合物可包含高達(dá)約99%的水，優(yōu)選為約80%的水。本實施例用于檢測呼氣冷凝物中葡萄糖的電流測量技術(shù)使樣本中存在的葡71萄糖完全消耗，從而確定葡萄糖的濃度。這是一種先進(jìn)的葡萄糖測量方式，它測量的是總的葡萄糖消耗量而不是酶動力。在存在PPQ和GDH情況下，葡萄糖被催化成葡萄糖酸和還原形式的PQQ-PQQH2。然后PQQH2與鐵氰化物在GDH中反應(yīng)，生成亞鐵氰化物和PQQ。然后該亞鐵氰化物釋放出一個電子，變回鐵氰化物。在一優(yōu)選實施方案中，酶和額外的化合物在水凝膠中交連，并且足量，超過呼氣冷凝物中存在的任何葡萄糖濃度。水凝膠-酶絡(luò)合物被冷凍干燥到合適的表面上，如病人可以對著吹氣的收集儲液器或管子內(nèi)。將合適的電路設(shè)置在冷凍干燥的水凝膠絡(luò)合物下面的管子中，以便測量當(dāng)樣本中的葡萄糖進(jìn)入水凝膠絡(luò)合物時引起的電流。在某些實施方案中，將合適的電解質(zhì)傳感電極(即K+，Na+，或cr)放在水凝膠上方，當(dāng)水凝膠完全膨脹時，電極將觸到水凝膠的表面。使用這些電極有兩個目的確定水凝膠何時完全膨脹和確定合適的電解質(zhì)濃度。在收集儲液器或管子的外部(或在收集儲液器或管內(nèi)壁或表面內(nèi)部)，用商業(yè)上容易獲得的技術(shù)選擇性地對水凝膠沉積區(qū)的收集儲液器或管子進(jìn)行冷卻或加熱。一種這樣的設(shè)備叫Peltier設(shè)備，其能夠迅速加熱或冷卻。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)受測者向收集儲液器或管子吹氣時，Peltier同時也在冷卻該收集儲液器或管子。這增加了水凝膠上的呼氣冷凝物，如果水凝膠使用了一層薄膜，它將迅速膨脹到最大水合。由于水凝膠僅能膨脹到基于配比的已知量，所以水凝膠將吸收一精確量的含葡萄糖的呼氣冷凝物。水凝膠上方的電極將檢測到完全吸收和膨脹。在那個時刻，一個信號提醒受測者停止向收集儲液器或管子吹氣，并且Peltier設(shè)備將溫度升至酶反應(yīng)速度最佳的溫度。同時電極將測量合適的電解質(zhì)，以確定樣本是被稀釋了還是被濃縮了，并且計算出恰當(dāng)?shù)?稀釋因子"。酶反應(yīng)可以一直進(jìn)行直到反應(yīng)完全，通過對酶消耗葡萄糖并轉(zhuǎn)化為H202的過程中產(chǎn)生的電流"曲線圖下方面積"求積分，計算出呼氣冷凝物中葡萄糖的濃度。該方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員計算總濃度或其它值是眾所周知的。對任何的稀釋進(jìn)行修正，可用呼氣冷凝物葡萄糖濃度計算血糖濃度。某些實施方案中，通過使用便利的表格或計算血糖濃度的其他工具(如計算器等等)，用呼氣冷凝物葡萄糖濃度計算血糖濃度。72例6—不同室溫和制冷溫度下獲得的呼氣冷凝物中葡萄糖氯化物濃度為了從冷卻到-20'C的呼氣樣本的呼氣冷凝物中獲得l-5uM的葡萄糖，需要約1.5mL的呼氣冷凝物。這將需要約75次呼吸采集5分鐘，并將其冷卻至-20'C從而收集到足夠量用于分析。相比之下，當(dāng)呼氣樣本被冷卻到大約室溫時(如大約68°F;20°C)，要獲得約l-5uM的葡萄糖，需要大約25-35uL的呼氣冷凝物。具體地，在約20'C下，每次呼吸大概獲得7PL的呼氣冷凝物，總共進(jìn)行5次呼吸，測量到的呼氣冷凝物中葡萄糖的濃度約1-5uM。如上所述的，由于較高的收集溫度，呼氣冷凝物中葡萄糖較高的觀測濃度很可能與收集到的水量減少有關(guān)。即濃度計算的分子中葡萄糖總量是一定的，而分母中稀釋液體積因在室溫下收集呼氣冷凝物而減少。最后，圖7和圖8顯示了血液/呼氣冷凝物中另一個有用的分析物-氯化物濃度的比值非常低，這是因為室溫下(血糖恒定)收集的呼氣冷凝物氯化物濃度大大高于-2(TC收集的呼氣冷凝物氯化物濃度(高大約4倍)。應(yīng)該理解的是，這里描述的例子和實施例僅僅是為了闡述的目的，根據(jù)本發(fā)明做出的各種修改或變化將是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠聯(lián)想到的，并且落入本申請或附加權(quán)利要求的精神或范圍之內(nèi)。特別地，本發(fā)明的葡萄糖檢測方法旨在覆蓋不僅僅通過受測者呼吸利用酶-基傳感器技術(shù)設(shè)備檢測，而且也通過其他適合的技術(shù)，如氣體色譜法、經(jīng)皮的/經(jīng)皮給藥檢測、半導(dǎo)體氣體傳感器、質(zhì)譜儀、IR或UV或可見光或熒光分光光度計。這里所提及或引用的所有專利、專利申請、臨時申請和出版物，或權(quán)利要求可享有優(yōu)先權(quán)的文件，都在這里被全文引用，他們不會和本說明書詳述的內(nèi)容相矛盾。權(quán)利要求1.一種無創(chuàng)傷、便攜式葡萄糖監(jiān)測設(shè)備，包括a)至少一個收集儲液器，用于至少一個呼氣樣本，其中所述收集儲液器包括葡萄糖特定的傳感器和信號裝置；和b)從呼氣樣本提取冷凝物的裝置。2.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述收集儲液器包括呼吸管。3.根據(jù)權(quán)利要求2的設(shè)備，其中所述呼吸管是一次性的。4.根據(jù)權(quán)利要求2的設(shè)備，其中提供多個呼吸管，呼吸管處于折疊狀態(tài)。5.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述傳感器包括親水性的水凝膠，水凝膠包括至少一種葡萄糖-結(jié)合分子。6.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中所述傳感器包括測流分析測試帶，測流分析測試帶包含至少一種葡萄糖-結(jié)合分子。7.根據(jù)權(quán)利要求5和6的設(shè)備，其中所述葡萄糖-結(jié)合分子選自抗體、酶、低聚核苷酸、肽或蛋白質(zhì)。8.根據(jù)權(quán)利要求7的設(shè)備，其中所述葡萄糖-結(jié)合分子是葡萄糖-氧化酶。9.根據(jù)權(quán)利要求5的設(shè)備，進(jìn)一步包括壓力變能器，壓力變能器靠近水凝膠。10.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中提取冷凝物的裝置包括Peltier設(shè)備，Peltier設(shè)備圍繞在所述收集儲液器周圍。11.根據(jù)權(quán)利要求10的設(shè)備，其中Peltier設(shè)備將收集儲液器的溫度保持在室溫左右。12.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中傳感器進(jìn)一步包括測量氯化物或其它電解質(zhì)的裝置。13.根據(jù)權(quán)利要求1的設(shè)備，其中傳感器進(jìn)一步包括校準(zhǔn)傳感器。14.一種監(jiān)測患者葡萄糖水平的方法，包括-給患者提供一種無創(chuàng)傷、便攜式葡萄糖監(jiān)測設(shè)備，包括a)至少一個收集儲液器，用于至少一個呼氣樣本，其中所述收集儲液器包括葡萄糖特定傳感器和信號裝置；和b)從呼氣樣本提取冷凝物的裝置。在便攜式葡萄糖監(jiān)測設(shè)備里獲得患者的氣態(tài)呼氣樣本；以及對患者的呼氣樣本進(jìn)行分析以確定葡萄糖濃度，其中葡萄糖濃度與血糖濃度相關(guān)。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括監(jiān)測患者的葡萄糖水平的步驟。16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括對呼氣樣本冷凝物用稀釋指示劑進(jìn)行分析的步驟。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中稀釋指示劑是氯化物。18.根據(jù)權(quán)利要求15-17的方法，進(jìn)一步包括確定血糖濃度的步驟。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中確定血糖濃度的步驟包括計算冷凝物的葡萄糖與冷凝物的氯化物比值的步驟。20.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中利用選自微重量傳感器技術(shù)、電化學(xué)傳感器技術(shù)、氣相色譜/質(zhì)譜傳感器技術(shù)、紅外分光鏡傳感器技術(shù)、離子遷移光譜儀傳感技術(shù)、厚度剪切模式傳感器技術(shù)、光離子傳感器技術(shù)、放大熒光聚合物傳感器技術(shù)、光纖微球傳感器技術(shù)、交指型微電極陣列傳感器技術(shù)、微機(jī)電傳感器技術(shù)、半導(dǎo)體氣敏傳感器技術(shù)、聚合物氣敏導(dǎo)電傳感器技術(shù)、聲表面波氣敏傳感器技術(shù)和高電子遷移率晶體管基傳感器技術(shù)中的傳感器技術(shù)，對患者呼氣樣本進(jìn)行分析以確定葡萄糖濃度。21.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，迸一步包括記錄對患者呼氣樣本分析得到的數(shù)據(jù)的步驟。22.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括傳送對患者呼氣樣本分析得到的數(shù)據(jù)的步驟。23.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中對患者呼氣樣本分析包括將患者呼氣樣本的葡萄糖濃度與預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖濃度進(jìn)行比較。24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖濃度為健康者的葡萄糖濃度水平。25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，進(jìn)一步包括確定葡萄糖濃度是否異常的步驟。26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，進(jìn)一步包括通知患者葡萄糖濃度異常的步驟。全文摘要用于分析呼氣冷凝物(EBC)中是否存在葡萄糖的系統(tǒng)和方法。在某些實施例中，利用基于電化學(xué)或電量測定傳感技術(shù)對呼氣冷凝物中葡萄糖進(jìn)行定量分析和/或濃度分析。根據(jù)呼氣冷凝物中被檢測的葡萄糖，本發(fā)明提供了血糖水平無創(chuàng)傷、準(zhǔn)確預(yù)測的系統(tǒng)和方法。文檔編號A61B5/00GK101505653SQ200780030348公開日2009年8月12日申請日期2007年8月15日優(yōu)先權(quán)日2006年8月15日發(fā)明者喬恩·戴爾·斯圖爾特,克里斯多佛·D·巴蒂克,多恩·邁克爾·丹尼斯,大衛(wèi)·G·比奧拉克,理查德·J·梅爾克,約翰·弗雷德里克·霍恩,羅納德·揚(yáng)布盧德,蒂莫西·E·莫利,馬修·M·布斯申請人:佛羅里達(dá)大學(xué)研究基金會有限公司;?？怂购栐\斷有限公司