專利名稱：：作為細胞因子介導(dǎo)的疾病的抑制劑的異喹啉衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及酰胺衍生物或其可藥用鹽，其用作細胞因子介導(dǎo)的疾病的抑制劑(inhibitorsofcytokinemediateddisease)。本發(fā)明還涉及制備所述酰胺衍生物的方法，含有所述酰胺衍生物的藥物組合物，以及它們例如通過對細胞因子介導(dǎo)的疾病的抑制作用在治療方法中的用途。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明披露的酰胺衍生物是細胞因子例如肺瘤壞死因子(下文中稱作TNF)如TNFa，以及白細胞介素(下文中稱作IL)家族的各種成員例如IL-1、IL-6和IL-8生成的抑制劑。因此，本發(fā)明的酰胺衍生物可用于治療其中過量生成細胞因子例如過量生成TNFa或IL-1的疾病或醫(yī)學(xué)病癥。已知細胞因子是由各種不同細胞例如單核細胞和巨噬細胞生成的，并且它們可以引起各種生理作用，認為這些生理作用在疾病或醫(yī)學(xué)病癥例如炎癥和免疫調(diào)節(jié)中是重要的。例如，TNFa和IL-l已經(jīng)涉及細胞信號級聯(lián)放大，認為這是引起病癥如炎性和變應(yīng)性疾病和細胞因子誘導(dǎo)毒性反應(yīng)的病因。另外還已知在某些細胞系統(tǒng)中，TNFa的生成優(yōu)先于其它細胞因子如IL-1的生成，同時介導(dǎo)這些細胞因子的生成。細胞因子水平異常還涉及例如生成具有生理活性的類花生酸(eicosanoid)如前列腺素和白三烯、刺激蛋白水解酶如膠原酶的釋放、通過例如刺激T-輔助細胞激活免疫系統(tǒng)、激活破骨細胞的活性從而導(dǎo)致4丐吸收、刺激蛋白聚糖從例如軟骨中釋放、刺激細胞增殖，以及還涉及血管生成。還認為，細胞因子涉及以下病癥的產(chǎn)生和發(fā)展，例如炎性和變應(yīng)性疾病如關(guān)節(jié)炎癥(尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道炎癥(尤其是炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病(Crohn，sdisease)和胃炎)、皮膚疾病(尤其是牛皮癬、濕滲和皮炎)和呼吸系統(tǒng)疾病(尤其是哞喘、支氣管炎、變應(yīng)性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病和成人呼吸窘迫綜合征)，并且還涉及各種心血管和腦血管疾病的產(chǎn)生和發(fā)展，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、10心肌梗塞、動脈粥樣硬化斑塊形成、高血壓、血小板聚集、心絞痛、中風(fēng)、再灌注損傷、包括再狹窄和外周血管疾病在內(nèi)的血管損傷、以及例如各種骨代謝障礙的產(chǎn)生和發(fā)展如骨質(zhì)疏松癥(包括老年性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)、變形性骨炎(Paget'sdisease)、骨轉(zhuǎn)移、高鈣血癥、曱狀旁腺功能亢進、骨硬化、骨質(zhì)疏松癥和牙周炎，以及可能伴發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的骨代謝異常變化。細胞因子生成過量同樣涉及介導(dǎo)某些細菌、真菌和/或病毒感染的并發(fā)癥，例如內(nèi)毒素性休克、敗血癥性休克和中毒性休克綜合征，另外還涉及介導(dǎo)CNS手術(shù)或損傷的某些并發(fā)癥，例如神經(jīng)外傷和局部缺血性中風(fēng)。細胞因子生成過量還涉及介導(dǎo)或加重以下疾病的發(fā)展，所述疾病包括軟骨或肌肉吸收、肺纖維化、肝硬化、腎纖維化、在某些慢性疾病例如惡性疾病和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)中發(fā)現(xiàn)的惡病質(zhì)(cachexia)、慢性阻塞性肺疾病、肺瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移以及多發(fā)性硬化。細胞因子生成過量還涉及疼痛。TNFa在其抗體的臨床研究中表現(xiàn)出的效力，為其在導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的細胞信號級聯(lián)放大中發(fā)揮主要作用提供了證據(jù)(772eL朋c",1994,3",1125和To畫a/。/版謹ato/o肌1995，3《334》因此，認為細胞因子例如TNFa和IL-l是相當(dāng)大范圍的疾病和醫(yī)學(xué)病有利于預(yù)防、控制或治療這類疾病和醫(yī)學(xué)病癥。不希望暗示本發(fā)明披露的酰胺衍生物僅借助單一生物過程的作用而具有藥理活性，認為所述酰胺衍生物借助抑制酶p38激酶來抑制細胞因子的作用。p38激酶也被稱作細胞因子抑制性結(jié)合蛋白(下文中稱作CSBP)和再活化激酶(下文中稱作RK)，是促分裂原活化蛋白(下文中稱作MAP)激酶家族中的一員，已知所述MAP激酶家族通過例如由電離輻射、細胞毒性劑和毒素例如內(nèi)毒素如細菌脂多糖誘導(dǎo)的生理應(yīng)激激活，以及通過各種藥劑例如細胞因子如TNFa和IL-1誘導(dǎo)的生理應(yīng)激激活。已知p38激酶^f吏某些涉及酶促步驟級聯(lián)的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化，從而導(dǎo)致細胞因子例如TNFa和IL-1的生物合成和分)必。G.J.Hanson在ExpertOpinionsonTherapeuticPatents,1997，7,729-733中已綜述過已知的p38激酶抑制劑。已知p38激酶以證實為p38a和p38(3的同工型存在。由國際專利申請WO00/55153已知，某些p奎唑S同-苯曱酰胺衍生物是細胞因子例如TNF和各種白細胞介素生成的抑制劑。然而，需要尋找具有細胞因子抑制活性，并具有期望的藥理活性分布的化合物。本發(fā)明提供了為抑制細胞因子如TNF(特別是TNFa，以及各種白細胞介素，特別是IL-1)生成的抑制劑的化合物。除了高效能之外，所述化合物可顯示出有益的藥學(xué)性質(zhì)，、如迅速的藥物吸收、迅速起效以及降低的副作用。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽^巾m為0、1或2;R"為鹵素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、C,-6烷基、C,—6烷氧基、C2—6烯基、C2-6炔基、C2一6烷酰基、(^.6烷硫基、d-6烷基亞磺?；?、6烷基磺?；⒘u基-C2，6烷氧基-、氨基-C2，6烷氧基-、氰基-C2，6烷氧基-、C,—6烷基氨基、二[CL6烷基]氨基、d-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C,.6烷基]氨基-(32.6烷氧基-、d-6烷氧基-C2—6烷氧基-、氨基曱?；?C^烷氧基-、N-Cw烷基氨基曱?；?C"烷氧基-、N,N-二-[d-6烷基]氨基甲?；?Cw烷氧基-、氨基-C,—6烷基-、C"6烷基氨基-C,—6烷基-、二[C,—6烷基]氨基-CL6烷基-、氨基曱?；?Cw烷基-、N-d-6烷基氨基曱?；?C,-6烷基-、N，N-二-[Cw烷基]氨基曱?；?C,-6烷基-、羥基-Cw烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、卣代七2.6烷基氨基-、氨基《2.6烷基氨基-、C,.6烷氧基-C2.6烷基氨基-、Cw烷基氨基—C2—6烷基氨基-、二-[d—6烷基]氨基-C2—6烷基氨基-、N-CL6烷基氨磺?；?、N,N-二-[C,-6烷基]氨磺?；?、Cw烷基磺?；被?、N-CL6烷基-Cw烷基磺?；被?、N-C,-6烷基氨基曱?；?、N,N-二-[C,-6烷基]氨基曱?；?、d-6烷酰基氨基、N-CV6烷基-Cw烷?；被?、羧基、&.6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、雜芳基、雜芳基-C^烷基-、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；?、雜芳基-d—6烷氧基-、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-Cw烷基-、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-C^烷氧基-、雜環(huán)基氨基、芳基、芳基-Cw烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、芳基-C卜6烷氧基-、芳基氨基，以及其中R'取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、囟素、C,.6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C,-6烷基-、C3-6環(huán)烷基-<^-6烷氧基-、d—6烷氧基、羧基、Q.s烷氧基羰基、C，-6烷氧基羰基-d-6烷基-、N-CL6烷基氨基曱?；?、N,N-二-[C卜6烷基]氨基曱?；?、C2—6烷?；?、氨基、Cu6烷基氨基、二-[CL6烷基]氨基、卣代-Q—6烷基、羥基-CL6烷基、C,-6烷氧基-d—6烷基-、氰基-C,—6烷基、羧基-Cw烷基、氨基-Cw烷基-、C,.6烷基氨基-Cw烷基-和二-[C,-6烷基]氨基-d-6烷基-，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R'取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基:卣素、羥基、氨基、三氟甲基、三氟曱氧基、氧代、羧基、氨基曱酰基、乙酰氨基、Cw烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、C卜6烷氧基、C,-6烷基氨基、二-[C,.6烷基]氨基、羥基-Cw烷基、d.6烷氧基-C,—6烷基-、卣代-Cw烷基、Cw烷氧基-C2—6烷氧基-、C,-6烷氧基羰基、氨基曱?；?、N-Cj—6烷基氨基曱酰基-、N，N-二-[CL6烷基]氨基曱酰基-、C,—6烷基磺?；?、N-Cw烷基氨磺?；?、雜芳基、雜芳基-C"烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，以及其中W取代基中的任何雜環(huán)基可任選帶有1個或2個氧代或硫代取代基；f為鹵素或C,-6烷基；W為氫、鹵素、三氟曱基、氰基、Cw烷基、d—6烷氧基、d—6烷硫基、C,—6烷基氨基、二[C,—6烷基]氨基、二-[CL6烷基]氨基-(32.6烷氧基-、C^烷基氨基-C2—6烷氧基-、氨基-C2—6烷氧基-、C,.6烷氧基-Q.6烷氧基-、氨基-C，.6烷基-、二[CL6烷基]氨基-Cw烷基-或Cw烷基氨基-CL6烷基-;W為氫、鹵素、三氟曱基、氰基、Q—6烷基、C卜6烷氧基、C,-6烷硫基、C^烷基氨基、二[Cw烷基]氨基、二-[C,.6烷基]氨基-C2.6烷氧基-、d-6烷基氨基-&.6烷氧基-、氨基-C2—6烷氧基-、C,.6烷氧基-C2.6烷氧基-、氨基-Q.6烷基-、二[C^烷基]氨基-CL6烷基-或C,.6烷基氨基-C，.6烷基-;R4為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自卣素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、C^烷基、CL6烷氧基、(:2.6烯基、C2—6炔基、C2—6烷?；,-6烷硫基、d-6烷基亞磺酰基、CL6烷基磺?；?、羥基-C2—6烷氧基-、氨基-C2—6烷氧基-、氰基-(^.6烷氧基-、Cw烷基氨基、二[Cw烷基]氨基、C卜6烷基氨基-C2.6烷氧基-、二-[Cw烷基]氨基-C2.6烷氧基-、d.6烷氧基-C2.6烷氧基-、氨基曱?；?CL6烷氧基-、N-d.6烷基氨基曱酰基-C,.6烷氧基-、N,N-二-[C"烷基]氨基曱?；?C^烷氧基-、氨基-cl6烷基-、d-6烷基氨基-cl6烷基-、二[C卜6烷基]氨基-CM烷基-、羥基d.6烷基氨基-C,.6烷基-、氨基曱?；?d-6烷基-、N-C,-6烷基氨基曱?；?C,-6烷基-、N,N-二-[d-6烷基]氨基曱?；?C"烷基-、羥基-C2.6烷基氨基-、氰基《2.6烷基氨基-、囟代_(:2.6烷基氨基-、氨基-C2.6烷基氨基-、C,—6烷氧基-(32_6烷基氨基-、C,.6烷基氨基-C2.6烷基氨基-、二-[C,-6烷基]氨基-Cw烷基氨基-、N-d—6烷基氨磺?；?、N,N-二-[C,—6烷基]氨磺?；?、Cw烷基磺?；被?、N-CL6烷基-CL6烷基磺酰基氨基-、N-C,-6烷基氨基曱?；?、N,N-二-[CL6烷基]氨基曱?；?、C，—6烷?；被?、N-Cw烷基-Cw烷?；被?、羧基、d—6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、雜芳基、雜芳基-Cw烷基-、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；㈦s芳基-Q—6烷氧基-、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C,-6烷基-、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-C,—6烷氧基-、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基硫基、芳基、芳基-C^烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳基-d—6烷氧基-、芳基氨基、C3—6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C^烷基-、C3—6環(huán)烷基氧基、C3-6環(huán)烷基硫基、C3.6環(huán)烷基-C,-6烷氧基-和C3-6環(huán)烷基氨基-,以及其中W取代基中的任何雜芳基、雜環(huán)基、芳基或環(huán)烷基可任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、鹵素、Cw烷基、Q—6烯基、(^2.6炔基、(:3.6環(huán)烷基、C^環(huán)烷基-CL6烷基-、C3-6環(huán)烷基-Cu6烷氧基-、Cw烷氧基、Q.6烷^L基、羧基、C,-6烷氧基羰基、C^烷氧基羰基-6烷基-、N-Cw烷基氨基曱?；?、N,N-二-[CL6烷基]氨基甲?；?、(^2.6烷?；?lt;:2.6烷酰氧基、氨基、C卜6烷基氨基、二-[CL6烷基]氨基、面代-Cl6坑基、羥基-CL6烷基、C^烷氧基-Cw烷基-、氰基-Cw烷基、羧基-d—6烷基、氨基-C,-6烷基-、Cw烷基氨基-Q—6烷基-和二-[CL6烷基]氨基-d-6烷基-，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基.團的任意上述Rl又代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基鹵素、羥基、氨基、三氟曱基、三氟曱氧基、氧代、羧基、氨基曱?；?、乙酰氨基、Cw烷基、C2、6烯基、C2—6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷氧基、C,-6烷氧基、Cw烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基、羥基-C,—6烷基、CL6烷氧基-C,-6烷基-、面代-CL6烷基、C,-6烷氧基-C2-6烷氧基-、Cw烷氧基羰基、氨基曱?；-d—6烷基氨基曱?；?、N,N-二-[C,—6烷基]氨基曱?；?、Cw烷基磺?；-C,—6烷基氨磺?；?、雜芳基、雜芳基-d—6烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，以及其中R"取代基中的任何雜環(huán)基可任選帶有1個或2個氧代或硫代取代基。應(yīng)該理解，某些本發(fā)明化合物可以以溶劑化如水合形式，以及非溶劑化形式存在。應(yīng)該理解本發(fā)明包括所有這些溶劑化形式。應(yīng)當(dāng)理解，只要如上文定義的某些式(I)化合物由于一個或多個不對稱碳原子而可以以光學(xué)活性或外消旋形式存在，那么本發(fā)明在其定義中包括具有抑制細胞因子、特別是TNF性質(zhì)的任意這類光學(xué)活性或外消旋形式。通過本領(lǐng)域熟知的有機化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過由光學(xué)活性原料合成或經(jīng)外消旋形式拆分，可以實現(xiàn)光學(xué)活性形式的合成。類似地，使用在下文中提到的標(biāo)準(zhǔn)實驗室技術(shù)，可以評價對TNF的抑制活性。在本說明書中，術(shù)語Q-6烷基包括直鏈和支鏈烷基，如丙基、異丙基和叔丁基。提及單獨的烷基如"丙基"是專門僅對直鏈形式而言，提及單獨的支鏈烷基如"異丙基"是專門僅對支鏈形式而言。在本說明書中，術(shù)語Cw環(huán)烷基表示非芳族碳環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基和環(huán)己基。提及單獨的環(huán)烷基如"環(huán)戊基"是專門僅對5元環(huán)而5。在本說明書中，術(shù)語"芳基，'表示芳族碳環(huán)結(jié)構(gòu)，例如苯基、茚基、茚滿基、萘基、四氬萘基或芴基。在本說明書中，術(shù)語"雜芳基"表示芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，例如芳族5-或6-元單環(huán)、9-或10-元二環(huán)或13-或14-元三環(huán)，各自包含至少一個選自氧、氮和^L中的環(huán)雜原子或其N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物；例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、。惡唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、碌、二唑基、p塞二唑基、三唑基、四唑基、p比p定基、峻。秦基、嘧咬基、吡。秦基、1，3，5-三氮烯基(l，3,5-triazenyl)、苯并呔喃基、"l味基、苯并逸吩基、苯并口惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、p奎唑p林基、p奎喔啉基、噌啉基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S,S-二氧代二苯并噻吩基、咭噸基、二苯并-1,4-二魂、英(dibenzo-l,4-dioxinyl)、。分p塞碌、基、p分喏。秦基、dibenzothiinyl、口分噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基。在本說明書中，術(shù)語"雜環(huán)基"表示非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，例如3-至10-元單環(huán)或二環(huán)或者5-至7-元單環(huán)，各自包含至少一個選自氧、氮和硫中的雜原子或其N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物；例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,1-二氧異噻唑烷基(1,1-dioxoisothiazolidinyl)、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫-l，4-噻嗪基、1,1-二氧代四氫-l，4-p塞嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌。秦基(homopiperazinyl)、二氫吡咬基、四氫吡啶基、二氫嘧口定基或四氫嘧咬基或者它們的苯并衍生物，例如2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基(chromanyl)和異苯并二氬吡喃基(isochromanyl);帶有1或2個氧代或硫代取代基的雜環(huán)基的實例為，例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。本說明書中取代基的適當(dāng)涵義的實例如下對于卣素氟、氯、溴和碘；對于C"6烷基對于C^烯基對于C2—6炔基對于<:2.6烷?；鶎τ贑w烷氧基對于C^烷石?；鶎τ贑,-6烷基亞磺?；?對于Cw烷基磺?；鶗趸?、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；乙烯基和烯丙基；乙炔基和2-丙炔基；乙?；捅；?；曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；甲硫基、乙硫基和丙硫基；曱基亞磺酰基、乙基亞磺?；捅鶃喕酋；?；曱磺?；?、乙基磺?；捅酋；?；對于羥基-(:2_6烷氧基:對于氨基-C2—6烷氧基:對于氰基《2-6烷氧基對于d-6烷基氨基對于二[C,—6烷基]氨基對于C卜6烷基氨基-C^烷氧基對于二[C,-6烷基]氨基-(:2-6烷氧基:對于d-6烷氧基-C2-6烷氧基:對于氨基曱?；?Cw烷氧基對于N-C卜6烷基氨基曱?；?C,—6烷氧基:對于N，N-二-[d.6烷基]氨基曱?；?C,.6烷氧基對于氨基-d—6烷基對于C,—6烷基氨基-C卜6烷基2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基-1-曱基乙氧基、2-羥基-2-丙氧基和4-羥基丁氧基；2-氨基乙氧基、2-氨基-l-曱基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-曱基丙氧基和4-氨基丁氧基；2-氰基乙氧基和3-氰基丙氧基；曱基氨基、乙基氨基和丙基氨基；二曱基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-曱基氨基；2-甲基氨基乙氧基、2-曱基氨基-l-甲基乙氧基和3-乙基氨基丙氧基；2-二曱基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二曱基氨基丙氧基、2-二曱基氨基-2-曱基乙氧基、3-二曱基氨基丙氧基和4-二曱基氨基丁氧基、2-(N-曱基-N-異丙基氨基)乙氧基和2-(N-乙基-N-異丙基氨基)乙氧基；2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-曱氧基丙氧基、2-曱氧基-l-曱基乙氧基和4-乙氧基丁氧基；氨基曱?；鶗跹趸?-氨基曱酰基乙氧基；N-曱基氨基曱?；鶗跹趸?、2-(N-乙基氨基曱酰基)乙氧基和3-(N-曱基氨基曱?；?丙氧基；N,N-二曱基氨基曱?；鶗跹趸话被鶗趸?、2-氨基乙基、l-氨基乙基和3-氨基丙基；曱基氨基曱基、乙基氨基曱基、1-曱基氨基乙基、2-曱基氨基乙基；17對于二[C,-6烷基]氨基-C卜6烷基對于氨基曱?；?C,—6烷基對于N-C,-6烷基氨基曱?；?C卜6烷基:對于N,N-二-[Cb6烷基]氨基曱?；?C基對于羥基-(:2-6烷基氨基對于氰基-Cw烷基氨基對于卣代-(:2.6烷基氨基對于氨基-(:2-6烷基氨基對于C"6烷氧基-C2-6烷基氨基對于Cu6烷基氨基-C2-6烷基氨基二曱基氨基曱基、二乙基氨基曱基、二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二曱基氨基丙基；氨基曱?；鶗趸?、1-氨基曱?；一?、2-氨基曱?；一?-氨基曱?；?；N-曱基氨基甲酰基曱基、N-乙基氨基曱?；鶗趸?、N-丙基氨基曱?；鶗趸?、l-(N-曱基氨基曱?；?乙基、l-(N-乙基氨基曱?；?乙基、2-(N-曱基氨基曱?；?乙基、2-(N-乙基氨基曱?；?乙基和3-(N-曱基氨基甲?；?丙基；烷N,N-二曱基氨基曱酰基甲基；2-羥基乙基氨基、3-羥基丙基氨基、2-羥基-2-曱基丙基氨基和4-羥基丁基氨基；氰基曱基氨基、2-氰基乙基氨基和3-氰基丙基氨基；2-氟乙基氨基、2-氯乙基氨基、2-澳乙基氨基、3-氟丙基氨基和3-氯丙基氨基；2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-曱基丙基氨基和4-氨基丁基氨基；2-曱氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨基、3-曱氧基丙基氨基和3-乙氧基丙基氨基；2-曱基氨基乙基氨基、2-乙基氨乙基氨基、2-丙基氨乙基氨基、3-曱基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-曱基氨基-2-曱基丙基氨基和4-甲基氨基丁基氨基；對于二[d-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基:對于N-d，6烷基氨磺?；鶎τ贜,N-二-[Cw烷基]氨磺酰基對于CL6烷基磧?；被鶎τ贜-C,-6烷基-C卜6烷基磺?；被?對于C"6烷酰基氨基對于N-Cl-6烷基-Cw烷?；被鶎τ贑^烷氧基羰基對于Cw烷酰基氧基對于雜芳基-C,—6烷基對于雜芳基-Q—6烷氧基對于雜環(huán)基-Q—6烷基對于雜環(huán)基-C^烷氧基對于芳基、C"6烷基對于芳基、C卜6烷氧基對于芳基氧基對于芳基氨基對于C3-6環(huán)烷基-Ct-6烷基對于C3-6環(huán)烷基-C,-6烷氧基對于d-6烷氧基羰基-d-6烷基2-二曱基氨基乙基氨基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、2-二丙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、2-二曱基氨基-2-甲基丙基氨基和4-二曱基氨基丁基氨基；N-甲基氨磺?；蚇-乙基氨磺?；?；N,N-二曱基氨磺酰基；曱磺酰氨基和乙磺酰氨基；N-曱基曱磺酰氨基和N-曱基乙磺酰氨基；甲酰胺基、乙酰氨基、丙酰胺基;N-曱基乙酰氨基和N-曱基丙酰胺基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；乙酰氧基和丙酰氧基；雜芳基曱基、雜芳基乙基、2-雜芳基乙基、2-雜芳基丙基和3-雜芳基丙基；雜芳基曱氧基和2-雜芳基乙氧基；雜環(huán)基曱基、2-雜環(huán)基乙基、2-雜環(huán)基丙基和3-雜環(huán)基丙基；雜環(huán)基甲氧基、2-雜環(huán)基乙氧基、3-雜環(huán)基丙氧基；千基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基；苯曱基氧基和2-苯基乙氧基；苯氧基和2-萘氧基；苯胺基；C3-6環(huán)烷基曱基和C3-6環(huán)烷基乙基；C3-6環(huán)烷基甲氧基和C3-6環(huán)烷基乙氧基；曱氧基羰基曱基、乙氧基羰基曱基、叔丁氧基羰基曱基，l-曱氧基羰基乙基、l-乙氧基羰基乙基、2-曱氧基羰基乙基、2-乙氧基乙基、基；-曱氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙對于N-C,-6烷基氨基曱?；?對于面代-C卜6烷基:對于羥基-C"6烷基:對于C^烷氧基-d-6烷基:N-甲基氨基曱酰基、N-乙基氨基曱酰基和N-丙基氨基曱?；粚τ贜,N-二-[d-6烷基]氨基曱?；鵑,N-二曱基氨基曱?；?、N-乙基-N-曱基氨基曱酰基和N,N-二乙基氨基甲?；环谆?、氯曱基、溴甲基、二氟甲基、二氯曱基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-溴乙基；羥基曱基、2-羥基乙基、l-羥基乙基和3-羥基丙基；曱氧基曱基、乙氧基曱基、1-曱氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-曱氧基丙基；羧基甲基，l-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；氰基甲基，2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；式(I)化合物的合適的可藥用鹽例如具有足夠堿性的式(I)化合物的酸加成鹽，如與無機酸或有機酸如鹽酸、氮溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、抗壞血酸、油酸、半富馬酸(hemifumaric)、琥珀酸、半琥珀酸(hemisuccinic)、扁桃酸、曱磺酸、二曱磺酸、乙烷-1，2-磺酸、苯磺酸、水楊酸或4-甲苯磺酸的酸加成鹽。在本發(fā)明的以下實施方案中提供了m、R1、R2、R3、114和115的其它涵義如下。如果適合的話，迅些B權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨?。在本發(fā)明的一個實施方案中，m為0或l。在本發(fā)明的一個實施方案中，m為l或2,在本發(fā)明的一個實施方案中，m為0。在本發(fā)明的一個實施方案中，m為l。在本發(fā)明的一個實施方案中，m為2。對于羧基-C,-6烷基:對于氰基-C,—6烷基:20在本發(fā)明的一個實施方案中，R'為卣素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、Cw烷基、Cw烷氧基、c2—6烯基、<:2.6炔基、(:2.6烷酰基、C,.6烷硫基、Cw烷基磺?；?、羥基-C2—6烷氧基-、氨基-(^.6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、d-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[Cl6烷基]氨基《2-6烷氧基-、d.6烷氧基《2-6烷氧基-、6烷基氨基-Q-6烷基、二[d-6烷基]氨基-C,-6烷基-、氨基曱?；?C,-6烷基-、雜芳基-C,-6烷基-、雜芳基-d-6烷氧基-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C,-6烷基-、雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基-C,-6烷氧基，以及其中R)取代基中的任何雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1個或2個取代基，所述取代基選自羥基、卣素、Cw烷基、C3.6環(huán)烷基-C,.6烷基-、(^3.6環(huán)烷基-C6烷氧基-、C，.6烷氧基、d—6烷氧基羰基、CL6烷氧基羰基-CL6烷基-、N-CV6烷基氨基曱酰基-、N,N-二-[d—6烷基]氨基曱?；?、(:2.6烷?；?、氨基、C,-6烷基磺?；^烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、卣代-CL6烷基、羥基-C,-6烷基、Cb6烷氧基-CL6烷基-、氰基-C,—6烷基，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R^取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基卣素、羥基、三氟甲基、氧代C!-6烷基、(32.6烯基、C2—6炔基、CV6環(huán)烷基、Cw烷氧基、Cw烷基氨基、二-[Q，6烷基]氨基、羥基-Cw烷基、Cw烷氧基-CL6烷基-、鹵代-d，6烷基、d-6烷氧基羰基、雜芳基、雜芳基-d-6烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，以及其中R'取代基中的任何雜環(huán)基可任選帶有1個或2個氧代或硫代取代基。應(yīng)該理解，在說明書中當(dāng)指明"如上文所定義的包含與2個碳原子相連的CH2基團或與1個碳原子相連的CH3基團的Ri取代基中的任何一個可任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個取代基........"時，先后定義的取代基可任選存在于R1基團中任何合格的碳原子上，或R1基團上前述取代基中的任何合格的碳原子上。在本發(fā)明的一個實施方案中，R'為雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-Q-6烷氧基-、Cw烷氧基、C^烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[d.6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、d-6烷基氨基-C2-6烷基-或二[C,-6烷基]氨基-Cj-6烷基-，以及其中W取代基中的任何雜環(huán)基可任選帶有1個或2個取代基，所述取代基選自羥基、鹵素、Cw烷基、(^.6烯基、<:2.6炔基、(33.6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-d.6烷基-、C3-6環(huán)烷基-CL6烷氧基-、C,—6烷氧基、羧基、C^烷氧基羰基、C,-6烷氧基羰基-C,—6烷基-、N-C,-6烷基氨基曱?；?、N,N-二-[C,-6烷基]氨基曱?；?、(^2.6烷?；?、氨基、Cu6烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、卣代-CL6烷基、羥基-C^烷基、C,.6烷氧基-C,.6烷基-、氰基-C,-6烷基、羧基-Cw烷基、氨基-Cw烷基-、CL6烷基氨基-CL6烷基-和二-[Cw烷基]氨基-d-6烷基-，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基羥基、氨基、d—6烷基、(32.6烯基、(32.6炔基、CW烷氧基、d.6烷基氨基和二-[d.6烷基]氨基。在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)W為雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基-C,-6烷氧基時，所述雜環(huán)基可選自氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、.哌嗪基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基和嗎啉基。在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-烷基。在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-烷基。在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的-在本發(fā)明的--個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中-個實施方案中R2為Cw烷基。R"為曱基。R為氫、鹵素、三氟曱基、氰基或C,-6R為氫、鹵素或C卜6烷基。R3為氫或卣素。R為氪或氟。R3為氟。R3為氫。W為氫、鹵素、三氟曱基、氰基或CN6Rs為氫、卣素或C,-6烷基。Rs為氫或卣素。W為氫或氟。R5為氟。R5為氫。113和仗5各自表示氫、囟素或Ci—6烷基；R和RS各自表示氫或卣素。R3和R5各自表示氫。在本發(fā)明的一個實施方案中，W為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被以下基團取代由素、C3—6環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，以及其中芳基或雜芳基可進一步任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自卣素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、d—6烷基、C,-6烷氧基、C2—6烯基、C2—6炔基、C2-6烷?；?、Cw烷硫基、d.s烷基亞磺?；w烷基磺?；⒘u基-<:2.6烷氧基-、氨基《2.6烷氧基-、氰基《2-6烷氧基-、d—6烷基氨基、二[C,—6烷基]氨基、d.6烷基氨基-C2.6烷氧基-、二-[CL6烷基]氨基《2-6烷氧基-、CL6烷氧基-C2—6烷氧基-、氨基曱酰基-C,—6烷氧基-、N-C,.6烷基氨基甲?；?Cw烷氧基-、N,N-二-[C,-6烷基]氨基曱酰基-C,-6烷氧基-、氨基-Cw烷基-、CL6烷基氨基-C，—6烷基-、二[C，-6烷基]氨基-CL6烷基-、羥基Q—6烷基氨基-d-6烷基-、氨基曱?；?C,-6烷基-、N-Q-6烷基氨基曱?；?c,-6烷基-、N,N-二-[d-6烷基]氨基曱酰基-d-6烷基-、羥基-<:2.6烷基氨基-、氰基《2.6烷基氨基-、離代-<:2.6烷基氨基-、氨基-C2—6烷基氨基-、Cw烷氧基-02-6烷基氨基-、Cj—6烷基氨基《2.6烷基氨基-、二-[d.6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C,—6烷基氨磺?；?、N,N-二-[C,.6烷基]氨磺?；?、d—6烷基磺?；被?、N-d—6烷基-Cu6烷基磺酰基氨基-、N-CL6烷基氨基曱?；?、N，N-二-[Cw烷基]氨基甲?；?、C卜6烷酰基氨基、N-CL6烷基-CL6烷酰基氨基-、羧基、C,，6烷氧基羰基、C2—6烷酰氧基、雜芳基、雜芳基-C,-6烷基-、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?heterarylsulphinoyl)、雜芳基-Cw烷氧基-、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-Cw烷基-、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-C^烷氧基-、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基硫基、芳基、芳基-Cw烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳基-d，6烷氧基-、芳基氨基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C,-6垸基-、03.6環(huán)烷基氧基、C3—6環(huán)烷基硫基、C3.6環(huán)烷基-C,-6烷氧基-和C3-6環(huán)烷基氨基-，以及其中W取代基中的任何雜芳基、雜環(huán)基、芳基或C3，6環(huán)烷基可任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、卣素、C，.6烷基、02.6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C,-6烷基-、C3.6環(huán)烷基-(^6烷氧基-、C，-6烷氧基、C"6烷硫基、羧基、C卜6烷氧基羰基、Cw烷氧基羰基-Cw烷基-、N-Cw烷基氨基曱?；?、N，N-二-[d-6烷基]氨基曱?；?、02.6烷?；?、C2—6烷酰氧基、氨基、Cw烷基氨基、二-[C^烷基]氨基、卣代-C卜6烷基、羥基-d—6烷基、d—6烷氧基-Cu6烷基-、氰基-d—6烷基、羧基-d烷基、氨基-C,—6烷基-、Cl6烷基氨基-C,.6烷基-和二-[d.6烷基]氨基-C,-6烷基-，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R4取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基卣素、羥基、氨基、三氟曱基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基曱?；?、乙酰氨基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷氧基、C,-6烷氧基、C,-6烷基氨基、二-[Cu6烷基]氨基、羥基-CL6烷基、Cw烷氧基-Cu6烷基-、卣代-CL6烷基、C,.6烷氧基-C2.6烷氧基-、C,-6烷氧基羰基、氨基曱?；-d-6烷基氨基曱?；?、N，N-二-[C,-6烷基]氨基曱?；?、C,-6烷基磺?；-cl6烷基氨磺?；?、雜芳基、雜芳基-C,—6烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，以及其中F/取代基中的任何雜環(huán)基可任選帶有1個或2個氧代或硫代取代基。應(yīng)該理解，在本說明書中當(dāng)指明"如上文所定義的包含與2個碳原子相連的CH2基團或與1個碳原子相連的CH3基團的R"取代基中的任何一個可任選在每個所述CH2或CH3上帶有一個或多個取代基........"時，先后定義的取代基可任選存在于R4基團中任何合格的碳原子上，或R4基團上前述取代基中的任何合格的碳原子上。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"為苯基。在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)R"為雜芳基時，其為吡啶基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被以下基團取代卣素、C3—6環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中C3-6環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自卣素、羥基、C,-6烷基、d—6烷氧基、d-6烷基亞磺?；?、三氟曱基、三氟曱氧基；以及其中R4取代基中的芳基或雜芳基可進一步任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自卣素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、Ct—6烷基、6烷氧基、C,—6烷基亞磺酰基、Cl6烷基氨基和二[C^烷基]氨基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R"為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被(33.6環(huán)烷基或雜環(huán)基取代，其中Q-6環(huán)烷基或雜環(huán)基可任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自卣素、羥基、C,—6烷基、C,-6烷氧基、C,—6烷基亞磺?；?、三氟曱基、三氟甲氧基；以及其中W取代基中的芳或雜芳基可進一步任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、氨基、&-6烷基、C,—6烷氧基、Q，6烷基亞磺?；?、cl6烷基氨基和二[d—6烷基]氨基。在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)R"被C3-6環(huán)烷基取代時，所述C^環(huán)烷基可選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)R"皮雜環(huán)基取代時，所述雜環(huán)基可選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、P比峻烷基和嗎啉基。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(IB)化合物或其可藥用鹽W為(:3.6環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中CV6環(huán)烷基或雜環(huán)基可任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自卣素、羥基、C"6烷基、Cw烷氧基、C,—6烷基亞磺?；⑷鷷趸腿鷷跹趸?；R為鹵素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、N,N-二烷基氨基d-6烷基氨基-、N,N-二烷基氨基C,—6烷硫基-、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷基氨基或二[Cw烷基]氨基；以及n為0、1或2;m為0、1或2;W為鹵素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、d—6烷基、C,-6烷氧基、C2—6烯基、(32.6炔基、(32.6烷?；-6烷^fc基、Cw烷基亞磺?；w烷基磺?；?、羥基-(32—6烷氧基-、氨基-02.6烷氧基-、氰基《2.6烷氧基-、C^烷基氨基、二[C^烷基]氨基、C"烷基氨基-C2.6烷氧基-、二-[Cl6烷基]氨基《2.6烷氧基-、d.6烷氧基-C2.6烷氧基-、氨基曱?；?C卜6烷氧基-、N-C,.6烷基氨基曱?；?Cw烷氧基-、N,N-二-[C,-6烷基]氨基甲?；?Cw烷氧基-、氨基-CL6烷基-、C,.6烷基氨基-C,.6烷基-、二[CL6烷基]氨基-C,-6烷基-、氨基曱?；?d-6烷基-、N-C，-6烷基氨基曱?；?cl6烷基-、N,N-二-[d—6烷基]氨基曱酰基-d—6烷基-、羥基-C2—6烷基氨基-、氰基-C2—6烷基氨基-、自代《2-6烷基氨基-、氨基-C^烷基氨基-、C,-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、d，6烷基氨基-C^烷基氨基-、二-[d—6烷基]氨基-(32.6烷基氨基-、N-Cw烷基氨磺?；?、N,N-二-[Cw烷基]氨磺酰基-、d-6烷基磺酰基氨基-、N-C,-6烷基-C,—6烷基磺?；被?、N-Q—6烷基氨基甲?；?、N，N-二-[d—6烷基]氨基曱酰基-、d.6烷?；被?、N-c,.6烷基-c,.6烷?；被?、羧基、c,.s烷氧基羰基、(:2.6烷酰氧基、雜芳基、雜芳基-Cw烷基-、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、雜芳基-d—6烷氧基-、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-Cw烷基-、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-CL6烷氧基-、雜環(huán)基氨基、芳基、芳基-C,—6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、芳基-Cw烷氧基-、芳基氨基，以及其中R'取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、卣素、C,-6烷基、C^6烯基、C2—6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-Cw烷基-、C3_6環(huán)烷基-CM烷氧基-、C卜6烷氧基、羧基、Q—6烷氧基羰基、d-6烷氧基羰基-C,-6烷基-、N-d-6烷基氨基曱?；?、N,N-二-[CL6烷基]氨基曱酰基-、C2-6烷酰基、氨基、C,—6烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、卣代-C,—6烷基、羥基-Cw烷基、Cw烷氧基-d—6烷基-、氰基-CL6烷基、羧基-d—6烷基、氨基-C"6烷基-、d-6烷基氨基-Cw烷基-和二-[C！.6烷基]氨基-d—6烷基-，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基鹵素、羥基、氨基、三氟曱基、三氟曱氧基、氧代、羧基、氨基曱?；?、乙酰氨基、Cw烷基、02-6烯基、C2-6炔基、Cw環(huán)烷基、C^環(huán)烷氧基、C,-6烷氧基、C,-6烷基氨基、二-[C,-6烷基]氨基、羥基-C"6烷基、C,.6烷氧基-C,.6烷基-、卣代-CL6烷基、CL6烷氧基-C2-6烷氧基-、C,—6烷氧基羰基、氨基曱?；?、N-CL6烷基氨基曱?；?、N,N-二-[d-6烷基]氨基曱?；?、d-6烷基磺?；-CL6烷基氨磺?；?、雜芳基、雜芳基-Cw烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，以及其中R'取代基中的任何雜環(huán)基可任選帶有1個或2個氧代或硫代取代基；R"為卣素或CL6烷基；W為氬、鹵素、三氟曱基、氰基或CL6烷基；以及R/為氫、卣素、三氟甲基、氰基或C,—6烷基。對于式(IB)化合物而言，本發(fā)明的實施方案包括那樣的實施方案，即其中R1、R2、R3、RS和m各自如本申請上文在描述(I)化合物的本發(fā)明的實施方案中所定義。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(IC)化合物或其可藥用鹽R6R5其中X為CH或N,W為卣素、C3-6環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基；其中C3-6環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基可任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自卣素、羥基、C,—6烷基、C,—6烷氧基、C,—6烷基亞磺酰基、三氟曱基和三氟曱氧基；R為囟素、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、N,N-二烷基氨基d-6烷基氨基-、N,N-二烷基氨基C,-6烷硫基-、C,—6烷基、d—6烷氧基、C"烷基氨基或二[C"6烷基]氨基；以及n為0、1或2;m為0、1或2;R)為鹵素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、C,-6烷基、d—6烷氧基、(32_6烯基、C2-6炔基、C2-6烷?；w烷硫基、C,-6烷基亞磺?；?、6烷基磺?；?、羥基-C2-6烷氧基-、氨基-C^烷氧基-、氰基-<:2.6烷氧基-、C,—6烷基氨基、二[C,-6烷基]氨基、CL6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C,-6烷基]氨基-(:2.6烷氧基-、d.6烷氧基-C2.6烷氧基-、氨基曱?；?Cw烷氧基-、N-CN6烷基氨基曱?；?C^烷氧基-、N，N-二-[C卜6烷基]氨基曱酰基-C^烷氧基-、氨基-C6烷基-、CL6烷基氨基-CL6烷基-、二[d—6烷基]氨基-C,—6烷基-、氨基曱酰基-C,-6烷基-、N-Cu6烷基氨基曱酰基-Cw烷基-、N，N-二-[d-6烷基]氨基曱?；?C,-6烷基-、羥基《2-6烷基氨基-、氰基《2-6烷基氨基-、卣代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2—6烷基氨基-、d-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、Cw烷基氨基七2.6烷基氨基-、二-[CL6烷基]氨基-C2—6烷基氨基-、N-C]—6烷基氨磺酰基-、N,N-二-[d—6烷基]氨磺?；?、d-6烷基磺酰基氨基-、N-d—6烷基-C,-6烷基磺?；被?、6烷基氨基甲?；?、N，N-二-[C,.6烷基]氨基曱?；?、d.6烷?；被?、N-CL6烷基-d-6烷?；被?、羧基、Q-6烷氧基羰基、C^烷酰氧基、雜芳基、雜芳基-Ci—6烷基-、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺?；㈦s芳基-C,—6烷氧基-、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C^烷基-、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-d—6烷氧基-、雜環(huán)基氨基、芳基、芳基-Cw烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亞^黃酰基、芳基磺?；⒎蓟?Cw烷氧基-、芳基氨基，以及其中R'取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、卣素、c,—6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-C,—6烷基-、(^3_6環(huán)烷基-Cw烷氧基-、C,—6烷氧基、羧基、d—6烷氧基羰基、CL6烷氧基羰基-Cw烷基-、N-C,-6烷基氨基曱?；?、N，N-二-[CL6烷基]氨基曱?；?、C2，6烷?；?、氨基、C^烷基氨基、二-[Cw烷基]氨基、由代-Cw烷基、羥基-Cu6烷基、C,—6烷氧基-d-6烷基-、氰基-Cw烷基、羧基-d—6烷基、氨基-CL6烷基-、C,-6烷基氨基-Ci.6烷基-和二-[d.6烷基]氨基-d.6烷基-,以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R1取代基可以任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基卣素、羥基、氨基、三氟曱基、三氟曱氧基、氧代、羧基、氨基曱?；?、乙酰氨基、C,-6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、Cw烷氧基、Cw烷基氨基、二-[C,—6烷基]氨基、羥基-C,-6烷基、C,.6烷氧基-C,.6烷基-、囟代-CL6烷基、C,-6烷氧基-C2.6烷氧基-、C,—6烷氧基羰基、氨基曱?；?、N-C,—6烷基氨基甲酰基-、N,N-二-[Cw烷基]氨基甲?；?、Cw烷基磺?；?、N-Q-6烷基氨磺?；?、雜芳基、雜芳基-Cw烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，以及其中R"取代基中的任何雜環(huán)基可任選帶有1個或2個氧代或硫代取代基；R"為鹵素或d-6烷基；W為氫、鹵素、三氟曱基、氰基或C^烷基；以及尺5為氫、鹵素、三氟甲基、氰基或Cw烷基。對于式(IC)化合物而言，本發(fā)明的實施方案包括那樣的實施方案，即其中R1、R2、R3、RS和m各自如本申請上文在描述(I)化合物的本發(fā)明的實施方案中所定義。在本發(fā)明的一個實施方案中，對于式(IC)化合物而言，m為l,以及R12表示雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-CL6烷氧基-、C,-6烷氧基、C,—6烷基氨基-C2—6烷氧基-、二-[C,—6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C^烷基氨基-C2-6烷基-或二[Cw烷基]氨基-C,.6烷基-。在本發(fā)明的另一個實施方案中，對于式(IC)化合物而言，m為l,以及R"表示雜環(huán)基-C'—6烷氧基-、C"6烷氧基、C卜6烷基氨基-C2.6烷氧基或二-[C,-6烷基]氨基-02.6烷氧基。在本發(fā)明的一個實施方案中，對于式(IC)化合物而言，當(dāng)R'為雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基-d—6烷氧基時，所述雜環(huán)基可選自氮雜環(huán)丁烷基、哌。定基、p比咯啉基、p比咯烷基、咪唑啉基、。米唑烷基、p比唑啉基、p比唑烷基和嗎啉基。在本發(fā)明的一個實施方案中，對于式(IC)化合物而言例如曱基。在本發(fā)明的一個實施方案中，對于式(IC)化合物而言在本發(fā)明的一個實施方案中，對于式(IC)化合物而言在本發(fā)明的一個實施方案中，對于式(IC)化合物而言在本發(fā)明的一個實施方案中，對于式(IC)化合物而言基或雜環(huán)基，其中雜芳基或雜環(huán)基可任選被羥基取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，對于式(IC)化合物而言，W為雜芳基，例如p塞吩基或。惡唑基。在本發(fā)明的一個實施方案中，對于式(IC)化合物而'哌啶基、吡咯烷基和嗎啉基。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(ID)化合物R6=R2為Cw烷基，R3為氫。R5為氫。n為0。W為卣素、雜芳,亡r65W為雜環(huán)基例如(ID);其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和X具有如上文中就式(I)或式(IC)化合物而言相同的定義，并且本發(fā)明的實施方案包括那樣的實施方案，即其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n和X各自如本申請上文在描述(IC)化合物的本發(fā)明的實施方案中所定義。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自A^4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(lii0-基]苯基}-3-(哌啶-1-基)苯曱酰胺，AM4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基〗苯基}-3-(吡咯烷-1-基)苯曱酰胺，3-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-7V-H-曱基-Hl-氧代々-P-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1^)-基]苯基}苯曱酰胺，3-[(3i)-3-羥基吡咯烷-l-基]-iV-(4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(l印-基]苯基}苯曱酰胺，AM4-曱基-3-[l-氧代-H2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基)異煙酰胺，|{4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(l/^)-基]苯基}-3-(四氫-2//-吡喃-4-基)苯曱酰胺，AM4-曱基-3-[l-氧代J-(3-(吡咯烷-l-基)丙氧基)異喹啉-2(1//>基]苯基}-3-(噻吩-2-基)苯曱酰胺，iV-{3-[7-[3-(二曱基氨基)丙氧基]-1-氧代異喹啉-2(1//)-基]-4-曱基苯基}-3-(噻吩-2-基)苯曱酰胺，1{3-[7-[2-(二曱基氨基)乙氧基]-1-氧代異喹啉-2(1//>基]-4-曱基苯基}-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺，{4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(l用-基]苯基}-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺，以及7V-(4-甲基-3-[l-氧代-7-(3-(吡咯烷-l-基)丙氧基)異喹啉-2(l用-基]苯基}-3-(1，3-碌、唑-5-基)苯曱酰胺。式(I)化合物或其可藥用鹽可以通過任何適用于制備其化學(xué)相關(guān)化合物的已知方法制備。合適的方法通過例如在WO00/55153中舉例說明。當(dāng)用于制備式(I)的新化合物時，這樣的方法作為本發(fā)明另一特征提供且通過下面的代表性方法的變化形式加以舉例說明，其中除非另有說明，R1、R2、113和114具有在上文中定義的任意含義。必需的起始原料可以通過有機化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)操作獲得。結(jié)合下面的代表性方法變化形式，同時在之后的實施例范圍內(nèi)，對這類起始原料的制備進行了描述。或者，通過與那些例舉方法30或文獻中已知的方法類似的方法也可以獲得必需的起始原料，這些包括在機化學(xué)家的普通技術(shù)范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明還提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括a)使式(II)化合物或其C,—6烷基酯、酸酐或酰鹵(acidhalide)與式(III)化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(II)其中R1、m、R2、R3、R4和R5如以上所定義，或b)對式(XIII)化合物進行脫水，其中R1、m、R2、R3、114和115如以上所定義，(xm)或c)當(dāng)化合物中m、R2、R3、114和RS如式(I)中所定義且R1為氨基-(32-6烷氧基-、C,.6烷基氨基-C2.6烷氧基-、雜環(huán)基-C2.6烷氧基-或二-[C,.6烷基]氨基-(:2-6烷氧基-時，使式(XVIII)化合物與式HNWV的胺反應(yīng)，其中在式(XVIII)中，L'表示合適的離去基，以及p為l至5，R5R2(XVIII)在式HNWV中，W和V獨立為氫、d—6烷基，或W和V與它們所相連的氮原子一起形成可任選含有另外雜原子的雜環(huán)基環(huán)，以及任選在a)、b)或C)之后進行以下的一種或多種操作(i)將此化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一種化合物(ii)形成此化合物的可藥用鹽。在a)中，(II)和(III)的反應(yīng)可在有機溶劑如丙酮、二氯曱烷、W,二曱基曱酰胺、1-曱基-2-吡咯烷酮、四氬呋喃、二氯曱烷、1,2-二曱氧基乙烷、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-S同、二甲基亞砜中，在例如-78至150。C的溫度范圍，適宜地在環(huán)境溫度(20。C)或環(huán)境溫度附近適宜地進行。當(dāng)化合物(II)為羧酸形式時，在反應(yīng)中在非極限溫度使用偶聯(lián)劑如溴-三-吡咯烷子基—繞六氟磷酸鹽(PyBroP)可能是必要的或期望的。若化合物(II)為酰卣形式，此化合物可通過在標(biāo)準(zhǔn)條件(如含有額外A/;iV-二曱基曱酰胺的亞硫酰氯或草酰氯于二氯甲烷中的溶液)下處理相應(yīng)的羧酸衍生物來制備，并且在溶劑如含有合適堿如碳酸鉀或三乙胺的丙酮或二氯甲烷中使用。在b)中，脫水可通過以下方式進行在合適的惰性溶劑或稀釋劑(例如水、曱醇、乙醇、四氫呋喃、二氯曱烷、1,2-二曱氧基乙烷、N，N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二曱基亞砜或丙酮)中，以及在范圍為0至150。C，適宜地在25。C或其附近的溫度，用合適的酸(例如無機酸或有機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)處理(xm)。在c)中，式(XVIII)化合物(例如，其中L,可表示氯、溴、硪或合適的活化醇)可與式HNWV的胺在合適的溶劑例如曱苯、四氬呋喃、二氯曱烷或乙醇中，在范圍為例如0。C至200°C，適宜地在120。C或其附近的溫度進行反應(yīng)。反應(yīng)可在無機堿或有機堿如碳酸鈉、碳酸鉀或叔胺的存在下進行。反應(yīng)優(yōu)選利用過量的起反應(yīng)的胺或三乙胺，在乙腈或乙醇中，于12(TC(在密封容器中)進行反應(yīng)?？蓪⑹?I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的其他化合物。例如式(I)化合物，其中R4為進一步被卣素取代的芳基或雜芳基，可通過偶合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物，其中R4為進一步被芳基或雜芳基取代的芳基或雜芳基。偶合反應(yīng)適宜地在催化劑如四(三苯基膦)4巴(0)、二氯化鈀(II)、二溴化鈀(II)、二(三苯基膦)二氯化鈀(n)、二氯化鎳(ii)、二溴化鎳(n)或二(三苯基膦)二氯化鎳(n)的存在下，在合適的溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1,2-二曱氧基乙32烷、苯、曱苯、二甲苯、曱醇、乙醇或水的存在下進行。反應(yīng)優(yōu)選在合適的堿如碳酸鈉或碳酸鐘、吡啶、4-二曱基氨基吡啶、三乙胺或嗎啉的存在下，在范圍為10至250°C的溫度進行。反應(yīng)優(yōu)先在碳酸鉀或碳酸鈉和四(三苯基膦)釔(0)的存在下，在溶劑如四氫呋喃和水，或乙醇中，在60。C至120。C的溫度進行。式(III)化合物可在反應(yīng)如庫爾休斯(Curtius)、霍夫曼(Hoffinan)或洛森(Lossen)重排中，從相應(yīng)的式(IV)的酸或其酸的衍生物制備(IV)例如，在庫爾休斯重排條件下，可通過以下方式將式(IV)的酸轉(zhuǎn)化為(III):使式(IV)的酸與二苯基磷?；B氮化物在水或適當(dāng)?shù)拇?例如2-曱基丙醇、晞丙醇、苯曱醇、2-三甲基甲硅烷基乙醇)以及有機胺堿例如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下反應(yīng)。反應(yīng)可在合適的有機溶劑或稀釋劑例如曱笨、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二曱氧基乙烷、N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮中，在升高的溫度，例如范圍為40至130°C的溫度適宜地進行。將(IV)轉(zhuǎn)化為(III)的其他條件包括首先使化合物(IV)的羧基活化，例如通過用卣化試劑(例如草酰氯或亞硫酰氯)處理從而形成酰卣，這種活化反應(yīng)例如可在有機溶劑中在環(huán)境溫度(例如在20。C或其附近)進行，然后使活化的化合物與堿金屬疊氮化物反應(yīng)，接著在醇的存在下在升高的溫度，例如范圍為40至110。C的溫度加熱。式(II)化合物要么是市售的、文獻中已知的，要么可使用已知技術(shù)來制備。式(IV)化合物可通過以下方式制備使相應(yīng)的受保護的式(V)衍生物在堿性條件(例如通過用哌啶處理9-芴基甲基氧基衍生物)、氪解(例如苯曱基氧基衍生物)或酸性條件(例如通過用48%HBr或三氟乙酸處理)下水解，其中Z表示保護基(例如叔丁氧基、苯曱基氧基、烯丙氧基、9-芴基曱基氧基、環(huán)丙基氨基》'R(v)式(V)化合物可通過以下方式制備通過用合適的酸(例如無機酸或有機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)在合適的惰性溶劑或稀釋劑(例如水、曱醇、乙醇、四氫呋喃、二氯曱烷、1,2-二曱氧基乙烷、N,N-二曱'基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二甲基亞砜或丙酮)中，在范圍為0至150°C的溫度，適宜地在25。C或其附近處理式(VI)化合物，從而對其進行脫水。式(VI)化合物可通過以下方式制備用合適的還原劑(例如，金屬氬化物還原劑如硼氫化鈉)在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如曱醇、乙醇、四氫呋喃、二氯曱烷、1,2-二曱氧基乙烷、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二曱基亞砜或丙酮中，在范圍為0至150。C的溫度，適宜地在25。C或其附近對相應(yīng)的式(VII)化合物進行還原。R5式(vn)化合物可通過以下方式制備使相應(yīng)的式(vin)化合物與式(ix)的苯胺反應(yīng)，其中R1、R2、R5、m和Z如上文中所定義，以及其中必要時對任何官能團進行保護。反應(yīng)可在合適的惰性溶劑或稀釋劑，例如曱苯、N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二曱基亞砜或丙酮中，在范圍為例如0至200。C的溫度，適宜地在15(TC或其附近進行。式(vm)化合物可通過以下方式制備對式(X)化合物的反應(yīng)活性衍生物進行環(huán)化，其中R'和RS如上文中所定義，以及其中必要時對任何官能團進行保護。環(huán)化反應(yīng)可在合適的惰性溶劑或稀釋劑例如曱苯、N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮、二曱基亞石風(fēng)或丙酮中，在范圍為0至200。C的溫度，適宜地在25。C或其附近進行。合適的式(X)化合物的反應(yīng)活性衍生物為例如酰卣，如通過該酸和無機酰氯(acidchloride)如亞硫酰氯反應(yīng)形成的酰氯；混合酸酐，例如通過該酸和氯甲酸酯如氯甲酸異丁酯反應(yīng)形成的酸酐；通過該酸和酰氯如乙酰氯反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，例如通過該酸和酚如五氟苯酚反應(yīng)、與酯如三氟乙酸五氟苯基酯反應(yīng)或與醇如N-羥基苯并三唑反應(yīng)形成的酯；酰基疊氮化物，例如通過該酸與疊氮化物如二苯基膦?；B氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物；酰基腈化物，例如通過該酸與腈化物如二乙基膦酰基腈化物反應(yīng)形成的腈化物；或者該酸與碳二亞胺如二環(huán)已基碳二亞胺反應(yīng)形成的產(chǎn)物。環(huán)化反應(yīng)可在合適的堿例如堿金屬或^5咸土金屬的碳酸鹽、醇鹽、氫氧化物或氫化物如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或者有機金屬堿例如烷基鋰如正丁基鋰，或二烷基氨基鋰如二-異丙基氨基鋰(lithiumdi-isopropylamide),或者例如有機胺堿如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶(collidine)、4-二曱基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-蟑存在下適宜地進行。環(huán)化反應(yīng)還可在合適的酸例如無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、；克酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸存在下適宜地進行。式(X)化合物可通過以下方式制備使式(XI)的2-溴苯曱酸與式(Xn)化合物反應(yīng)，其中RS如上文中所定義，以及其中X為合適的活化的乙酸等價物。a^oH0(xi)R5、x(xn)(xi)和(xn)的反應(yīng)可在合適的堿例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、醇鹽、氬氧化物或氬化物如碳酸鈉、丁醇鉀，或者有機金屬堿例如烷基鋰如正丁基鋰，或二烷基氨基鋰如二-異丙基氨基鋰，或者例如有機胺堿如吡啶或2，6-二曱基吡啶存在下，在范圍為0至200。C的溫度，適宜地在80。C或其附近適宜地進行。合適的活化的乙酸等價物，即式(xn)化合物為例如，受保護的丙二酸酯，例如丙二酸二曱酯；p-酮酸酯，例如乙酰乙酸乙酯。(XI)和(XII)的反應(yīng)還涉及使用合適的過渡金屬催化劑前體，例如溴化亞銅(I)。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)也可使用式(xn)化合物的芳基碘化物或三氟甲磺酸芳基酯形式進行。式(xm)化合物(用于方法b)中)可根據(jù)方案i制備。方案i(xv)(x川)(vm)(xiv)在方案1中，可通過利用與制備式(VI)化合物的前述條件類似的條件將式(xiv)化合物轉(zhuǎn)化為式(xni)化合物。式(XIV)化合物可通過以下方式制備前述條件類似的條件下反應(yīng)。式(XV)化合物，其中112和114如式(1)中所定義，可根據(jù)方案2制備。方案236<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(II)如方案2步驟i中所述，式(XV)化合物可通過對相應(yīng)的式(XVI)化合物進行還原來制備。典型的反應(yīng)條件包括在催化劑例如金屬催化劑如鈀/碳的存在下使用曱酸銨或氫氣?；蛘撸缈稍谒?例如無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或乙酸)存在下，使用鐵進行溶解金屬還原反應(yīng)(dissolvingmetalreduction)。反應(yīng)在有才幾溶劑如曱醇、乙醇、丙-2-醇或水存在下，在25。C至200°C之間的溫度適宜地進行。反應(yīng)優(yōu)選使用鐵和氯化銨在極性質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在乙醇和水的混合物中，以及優(yōu)選加熱至例如60°C至90。C之間進行。如方案2步驟ii中所述，式(XVI)化合物可通過以下方式制備使式(II)化合物或其d-6烷基酯、酸酐或酰卣與式(XVII)化合物反應(yīng)，該反應(yīng)利用了式(xvm)化合物(用于方法c)中)可根據(jù)方案3制備。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(XIX)(XV川)(XX)如方案3中所述，式(XVIII)化合物可通過以下方式制備用合適的烷基化試劑如(XX)對式(XIX)化合物進行烷基化，在式(XX)中，L,和L2獨立為合適的離去基如氯、溴、石典或合適的活化醇，以及p為l至5。反應(yīng)可在惰性有機溶劑如二氯甲烷、N,N-二曱基甲酰胺、四氫呋喃、1,4-二氧雜環(huán)己烷或乙腈中，以及在無機石威或有積J咸如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺的存在下進行。例如反應(yīng)可在40。C至15(TC的溫度范圍進行。優(yōu)選地，反應(yīng)使用N，N-二曱基曱酰胺或乙腈，以及碳酸鉀，在60。C至90。C進行。:基化來制備。反應(yīng)可利用路易斯酸(Lewisacids)如三溴化硼或三氟化硼進行。優(yōu)選地，使用親核脫烷基化條件，利用試劑如碘化鋰或乙硫醇鈉。反應(yīng)可在有機溶劑如乙腈、二甲基亞砜、N-曱基吡咯烷-2-酮、N,N-二甲基乙酰胺、二曱氧基乙烷或1,4-二氧雜環(huán)己烷中，在范圍為25。C至300。C的溫度進行。優(yōu)選地，反應(yīng)使用N,N-二曱基曱酰胺或2,4,6-三曱基吡啶在140。C和200。C之間進行。式(XXI)化合物可如方案1中所述來制備。式(n)、(ix)、(xi)、(xii)和(xvn)化合物要么為市售的、文獻中已知的，要么可使用已知技術(shù)來制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在本發(fā)明的方法中，起始試劑或中間體化合物中的某些官能團如幾基、羧基或氨基可能需要被保護基保護。因此，式(I)化合物的制備可能涉及在某一階段用一種或多種保護基進行保護和/或脫除保護基。官能團的保護和脫保護描述在'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',2ndedition,T.W.GreeneandRG.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和'ProtectingGroups',P.J.Kocienski,GeorgThiemeVerlag(1994)中。可使用常規(guī)方法將上文的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。本發(fā)明化合物作為藥物，特別是作為p38激酶抑制劑具有活性?？捎盟龌衔镏委煹募膊『筒“Y包括1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、變應(yīng)性哞喘、內(nèi)源性哞喘、外源性哞喘、運動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性譯喘、間歇性哮喘和持續(xù)性嗜喘，以及各種嚴(yán)重度的津喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)病；農(nóng)民肺及相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性(perennial)變應(yīng)性鼻炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏杠、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Stm，sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮褲性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet'ssyndrome);晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鉤磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織?。谎仔约〔?，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包并發(fā)癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、S建炎和"幾??；3.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性莒痺、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweefssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性變應(yīng)性結(jié)膜炎或春季變應(yīng)性結(jié)膜炎;虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結(jié)腸炎包括潰癡性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎;佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移4直物抗宿主??；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性病；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)?。簧窠?jīng)性肉樣瘤??；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves'disease)、阿孑火森病(Addison'sdisease),糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.胂瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽，以及結(jié)合有可藥用稀釋劑或載體。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于治療由細胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽以及結(jié)合有可藥用稀釋劑或載體。本發(fā)明的組合物可為適于下述用途的形式口服使用(例如片劑、錠劑、硬膠嚢劑或軟膠嚢劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如微細分散的粉劑或液態(tài)氣霧劑)、吹入給藥(例如微細分散的粉劑)或腸胃外給藥(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌間或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液或用于直腸給藥的栓劑)或關(guān)節(jié)內(nèi)給藥。本發(fā)明的組合物可通過常規(guī)操作使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥物賦形劑來獲得。因此，旨在口服使用的組合物可包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。與一種或多種賦形劑組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量必然隨治療的主體和具體的給藥途徑而改變。例如，旨在對人進行口服給藥的制劑通常含有例如0.5mg至0.5g的活性藥物以及合適并且方便量的賦形劑，所述賦形劑可占總組合物的約5至約98wt%。或者，旨在對人進行吸入給藥的制劑通常含有例如0.5昭至5mg的活性藥物以及合適并且方便量的賦形劑，所述賦形劑可占總組合物的約10至約90wt°/。。根據(jù)公知的藥物原則，用于治療或預(yù)防目的的式(I)化合物的劑量的大小自然隨病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重度、動物或患者的年齡和性別以及給藥途徑而變化。在為了治療或預(yù)防目的而使用式(I)化合物的過程中，通常給予所述化合物，從而得到例如0.5mg至75mg/kg體重的日劑量，如果需要，所述曰劑量以分份劑量(divideddose)來給予。當(dāng)利用腸胃外途徑時，通常給予較低的劑量。因此，例如對于靜脈內(nèi)給藥，通常使用例如0,5mg至30mg/kg體重的劑量。本發(fā)明的一個具體方面涉及為了使本申請描述的化合物局部給藥至肺而配制的藥物組合物。與這種吸入式藥物遞送有關(guān)的優(yōu)點包括用于劑量吸收的大的肺表面積；迅速的藥物吸收、迅速起效；避免胃腸道和首過代謝、更低的劑量和降低的副作用。當(dāng)所述化合物用于治療呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病時，給藥至肺是特別有益的。對于給藥至肺，可使用范圍為例如0.5pg至25mg/kg體重的劑量。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于通過療法而治療人體或動物體的方法中。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由細胞因子介導(dǎo)的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療由細胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療由細胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括將抑制細胞因子量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要所述治療的溫血動物。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療由細胞因子生成或作用介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括將抑制細胞因子量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要所述治療的溫血動物。在本發(fā)明的另一個方面，提供了在需要抑制細胞因子生成或作用的溫血動物中抑制細胞因子生成或作用的方法，所述方法包括給予抑制p38激酶量的式(I)化合物或其可藥用鹽。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由TNF介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療由TNF介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于抑制TNF的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了抑制TNF的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由p38激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療由p38激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物.在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于產(chǎn)生p38激酶抑制作用的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了提供p38激酶抑制作用的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物.在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化(multiplesclerosis)、AIDS、敗血癥性l木克(septicshock)、充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)、缺血性心臟病(ischaemicheartdisease)或牛皮齊(psoriasis)的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哞喘、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療嗜喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物。在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面，提供了治療慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽給予溫血動物.式(I)化合物可以與由于抑制細胞因子(特別是TNP和IL-l)而受益的病癥治療中使用的其它藥物和療法聯(lián)用。例如，式(I)化合物可以與在治療下列病癥中使用的藥物和療法聯(lián)用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、牛皮癬和本說明書中前面提到的其它病癥。例如，由于式(I)化合物抑制細胞因子的能力，其在目前采用抑制環(huán)氧合酶的非甾類抗炎藥(NSAID)例如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水楊酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡羅昔康來治療的某些炎性和非炎性疾病的治療中具有價值。本發(fā)明式(I)化合物與NSAID的共同給藥能夠?qū)е庐a(chǎn)生治療作用所需的后一制劑的用量降低。因此降低了由NSAID產(chǎn)生副作用例如胃腸作用的可能性。因此，根據(jù)本發(fā)明另一特征，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽，以及結(jié)合有或混合有抑制環(huán)氧合酶的非甾類抗炎劑以及可藥用稀釋劑或載體。式(I)化合物也可與抗炎藥例如酶5-脂肪氧合酶抑制劑聯(lián)用。式(I)化合物也可以在病癥例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中，與抗關(guān)節(jié)炎藥例如金、曱氨蝶呤、甾類和青霉胺聯(lián)用，以及用于病癥例如骨關(guān)節(jié)炎的治療中，與甾類聯(lián)用。式(I)化合物也可以在變性疾病(degradativedisease)例如骨關(guān)節(jié)炎中，與軟骨保護劑(chondroprotective)、抗降解劑和/或修復(fù)劑例如雙醋瑞因(Diacerhein),透明質(zhì)酸制齊'J(hyaluronicacidformulation)長口Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺鹽例如Antril聯(lián)用。式(I)化合物可以在哮喘治療中，與抗哞喘藥例如甾類、支氣管擴張劑和白三烯拮抗劑聯(lián)用。具體地，為治療炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺病、哮喘和變應(yīng)性鼻炎，本發(fā)明化合物可以與下列藥物聯(lián)用例如TNF-a抑制劑，如抗-TNF單克隆抗體(例如Remicade、CDP-870和D^7)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel),非選擇性COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰+>;水楊酸酯，例如阿司匹林)，COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和艾托考昔)；低劑量甲氨蝶呤，來氟米特；環(huán)索奈德；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或腸胃外用或口服用金制劑。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N陽(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氳吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡咬基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;吲咮和^奎啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自哈p塞。秦-3-酮，例如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并噁胺(benzoxalamine),例如昂唑司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替立。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那^:。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合胃保護性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合a,和(X2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘?xí)踹蜻?、鹽酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉和鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合抗膽堿能藥，例如異丙托澳銨；噻托溴銨；氧托溴銨；哌侖西平；和替侖西平。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合^至Pr腎上腺素受體激動劑，例如間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙去甲腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、杉卩丁氨醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特羅和吡布特羅；或者甲基黃嘌呤(methylxanthanines)，包括茶堿和氨茶堿；色甘酸鈉；或毒蕈》成受體(M1、M2和M3)拮抗劑。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合全身性副作用降低的吸入性糖皮質(zhì)激素，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-l(MMP-l)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-IO)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合其他趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合抗病毒藥，例如奈非那韋(Virac印t)、AZT、阿昔洛韋和泛昔洛韋，以及防腐化合物例如Valant。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鈣通道阻斷劑、降脂藥例如抑制素(statin)、貝特類(fibrate)、|3-阻斷劑、Ace抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、左旋多巴、羅匹尼羅(R叫uip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制劑例如司來吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭、comP抑制劑例如托卡朋(tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動劑、多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase)),和抗阿爾茨海默藥例如多奈p底齊(donepezil)、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲膦酯(metryfonate)。本發(fā)明還涉及式(I)化合物與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑;(ix)激肽B,和B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別。票醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬?。?xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF(3);(xv)血小板衍生的生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(c叩saicincream);(xix)速激肽NK,和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，選自UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-a轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑或(xxiii)TH2細胞上表達的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。式(I)化合物也可與以下物質(zhì)聯(lián)用，例如骨質(zhì)疏松藥物如雷諾昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax，以及免疫抑制劑如FK-506、雷帕霉素、環(huán)胞菌素、硫唑嘌呤和曱氨蝶呤。式(I)化合物也可與現(xiàn)有治療藥物聯(lián)用，用于治療骨關(guān)節(jié)炎。適合聯(lián)用的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)非甾類抗炎藥(以下稱為NSAID's),如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬、芬那酸類例如曱芬那酸、p引哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮例如保泰松、水楊酸酯例如阿司匹林、COX-2抑制劑例如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和艾托考昔、鎮(zhèn)痛藥和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑例如皮質(zhì)甾類，和透明質(zhì)酸例如海爾根，和synvisc和P2X7受體拮抗劑。也可將式(I)化合物與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治療癌癥。適合聯(lián)用的藥物包括(i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷化劑(例如順鉬、卡柏、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇(Taxol⑧))；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素(adriamycin)、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱；和紫杉烷，例如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere));和拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；和5a-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(如馬立馬司他)和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如包括以下物質(zhì)在內(nèi)的抑制劑生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib),ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉—4-胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板衍生的生長因子家族抑制劑；以及例如肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]、在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中披露的化合物)；和通過其他機理發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白av(33功能抑制劑和血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4和在國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中寸皮露的化合物；(vii)反義治療藥物，例如涉及上文所列靶標(biāo)的反義治療藥物，如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在以下基因治療方法中使用的藥物包括例如置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧p定脫氨酶、胸苦激酶或細菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多元抗藥基因治療(multi-drugresistancegenetherapy);和(ix)在以下免疫治療方法中使用的藥物包括例如提高患者腫瘤細胞免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞(如細胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細胞)的方法；使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。如果配制成固定劑量，則這樣的聯(lián)用產(chǎn)物在本申請中描述的劑量范圍內(nèi)使用式(I)化合物，并且在其認可的劑量范圍內(nèi)使用其他具有藥學(xué)活性的藥物。當(dāng)聯(lián)用制劑不適合時，考慮采取接續(xù)應(yīng)用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物產(chǎn)品(pharmaceuticalproduct),其包含第一活性成分，即如上所述的式(I)化合物或其藥用鹽，與至少另一種選自下列的活性成分的組合磷酸二酯酶抑制劑(32腎上腺素受體激動劑，趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，蛋白酶抑制劑，甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，抗膽^^能藥，以及非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。本實施方案的藥物產(chǎn)品例如可為藥物組合物，其包含第一活性成分和另一種活性成分的混合物?？晒┻x擇地，藥物產(chǎn)品例如可包含單獨的藥物制劑中的第一活性成分和另一種活性成分，以適于向需要所述治療的患者同時、先后或順序給藥。本實施方案的藥物產(chǎn)品特別用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，如哞喘、COPD或鼻炎。可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的磷酸二酯酶抑制劑的實例包括PDE4抑制劑，如PDE4D抑制劑、PDE3抑制劑和PDE5抑制劑。所述實例包括以下化合物(2)-3-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚滿基氧基-5-曱氧基-2-吡啶基]丙烯腈，N-[9-氨基-4-氧代-l-苯基-3,4,6,7-四氫吡咯并[3,2,l-jk][l,4]苯并二氮雜-3(R)-基]吡啶-3-曱酰胺(CI-1044),3-(苯甲基氧基)-1-(4-氟苯曱基)-N-[3-(曱基磺?；?苯基]-1H-吲哚-2-曱酰胺，(lS-外)-5-[3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-曱氧基苯基]四氫-2(lH)-嘧啶酮(Atizoram),N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯曱基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(AWD-12-281),卩-[3-(環(huán)烷基氧基)-4-曱氧基苯基]-l,3-二氬-l,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺(CDC-801),N-[9-甲基-4-氧代-l-苯基-3，4,6，7-四氫吡咯并[3，2,l-jk][l,4]苯并二氮雜萆-3(R)-基]吡啶-4-曱酰胺(CI-1018)，順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)烷基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸(西洛司特)，8-氨基-l，3-二(環(huán)丙基曱基)黃嘌呤(西潘茶堿)，N-(2，5-二氯-3-吡啶基)-8-曱氧基-5-喹啉曱酰胺(D-4418)，5-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞千基)-2-亞胺基噻唑烷-4-酮(達布非酮)，2-曱基-1-[2-(1-曱基乙基)吡唑并[1,5-&]吡啶-3-基]-1-丙酮(異丁司特(Ibudilast)),甲磺酸2-(2,4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯(Lirimilast),(-)-(R)-5-(4-曱氧基-3-丙氧基苯基)-5_曱基。惡唑烷-2-S同(Mesopram),(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1,6]二氮雜萘(普馬芬群)，3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯曱酰胺(羅氟司特)，羅氟司特的N-氧化物，5,6-二乙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(硫苯司特)，2,3,6,7-四氫-2-(均三曱基苯基亞胺基)-9，10-二曱氧基-3-曱基-4H-嘧啶并[6,1-a]異喹啉-4-酮(曲喹辛)和3-[[3-(環(huán)烷基氧基)-4-曱氧基苯基]-曱基]-N-乙基-8-(1-曱基乙基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)。可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的(32腎上腺素受體激動劑的實例包括間羥異丙腎上腺素、異丙去曱腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁胺醇(例如為硫酸鹽)、福莫特羅(例如為富馬酸鹽)、沙美特羅(例如為昔萘酸鹽)、特布他林、奧西那林、比托特羅(例如為曱磺酸鹽)、吡布特羅或茚達特羅(indacaterol)。本實施方案的卩2腎上腺素受體激動劑可為長效的(32激動劑，例如沙美特羅(例如為昔萘酸鹽)、福莫特羅(例如為富馬酸鹽)、班布特羅(例如為鹽酸鹽)、卡莫特羅(carmoterol，TA2005，以化學(xué)方法鑒定為2(1H)-喹諾酮；8-羥基-5-[l-羥基一2-[[2-(4-曱氧基-苯基)-l-曱基乙基]-氨基]乙基]-一鹽酸鹽，[R-(RR"]也是通過化學(xué)摘要服務(wù)登記號(ChemicalAbstractServiceRegistryNumber)137888-ll-0鑒定的，并公開于美國專利4,579,854中)、茚達特羅(CAS號312753-06-3;QAB-149)、曱酰氨基苯衍生物例如WO2002/76933公開的3-(4-{[6-({(211)-2-[3-(曱酰基氨基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺、苯磺酰胺衍生物例如WO2002/88167公開的3-(4-{[6-({(211)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-曱基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺、如WO2003/042164和WO2005/025555中公開的芳基苯胺受體激動劑、如WO2004/032921和US2005/222144中公開的吲哚衍生物，以及化合物GSK159797、GSK159802、GSK597901、GSK642444和GSK678007。可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的實例包括CCR1受體拮抗劑。可用于本實施方案的藥物產(chǎn)品的蛋白酶抑制劑的實例包括中性白細胞彈性蛋白酶(neutrophilelastase)抑制劑或MMP12抑制劑?？捎糜诒緦嵤┓桨傅乃幬锂a(chǎn)品的甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑的實例包括布地奈德、氟替卡松(例如為丙酸酯)、莫米松(例如為糠酸酯)、倍氯米松(例如為17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、環(huán)索奈德、氯替潑諾(例如為依碳酸鹽)、依替潑諾(etiprednol)(例如為二氯乙酸鹽)、曲安西龍(例如為丙酮化合物)、氟尼縮杠\zoticasone、氟莫奈德、羅氟奈德、布替可特(例如為丙酸酯)、潑尼松龍、潑尼松、替潑尼旦、甾類酯例如6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-liP-羥基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17P-硫代羧酸S-氟甲酯、6a,9a-二氟-11(3-羥基-16a-曱基-3-氧代-17a-丙酰氧基-雄甾-l,4-二烯-17卩-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯和6a，9a-二氟-lip-羥基-16a-曱基-1701-[(4-曱基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17卩-硫代羧酸S-氟曱酯、DE4129535公開的甾類酯、WO2002/00679、WO2005/041980中公開的甾類，或甾類GSK870086,GSK685698和GSK799943?？捎糜诒緦嵤┓桨傅乃幬锂a(chǎn)品的抗膽堿能藥的實例包括例如毒蕈堿受體拮抗劑(例如M1、M2和M3拮抗劑，如M3拮抗劑)、例如異丙托銨(例如異丙托溴銨)、p塞托銨(例如為p塞托溴銨)、氧托銨(例如為氧托溴銨)、托特羅定、哌侖西平、替侖西平、格隆溴銨(諸如R，R-格隆溴銨或R,S-和S,R-格隆溴銨的混合物)、溴美噴酯(例如為溴化物)、奎寧環(huán)衍生物，如US2003/0055080中公開的3(R)-(2-羥基-2,2-二噻烯-2-基乙酰氧基)-l-(3-苯氧基丙基)-l-氮錯-二環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物；如WO2003/087096和WO2005/115467和DE10050995中公開的查寧環(huán)衍生物；或GSK656398或GSK961081?？捎糜诒緦嵤┓桨傅乃幬锂a(chǎn)品的非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑的實例包括WO2006/046916中公開的藥物。具體實施例方式通過以下非限制性實施例來解釋本發(fā)明。在實施例中，在VarianUnityInova光譜儀上以300或400MHz的質(zhì)子頻率測量NMR光譜。在Agilent1100MSDGl946D光語儀或HewlettPackardHP1100MSDG1946A光譜儀上測量MS光譜。使用WatersSymmetry⑧或Xten^柱或PhenomenexGemini(使用0.10/。三氟乙酸水溶液:乙腈、0.1%氨水:乙腈或0.1%乙酸銨乙腈作為洗脫劑)進行制備性HPLC分離。SCX和NH2樹月旨獲自VarianIncorporated。使用PersonalChemistryEmrysOptimizer或CEMDiscoverMicrowave,利用微波輻射對反應(yīng)進行加熱。使用市售IUPAC化學(xué)命名軟件包ACDLABS8.0產(chǎn)生化合物名稱。實施例17V-H-曱基J-[l-氧代々-P-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-:2(li/)-基苯基}-3-(哌梵-1-基)苯甲酰胺a)W-環(huán)丙基-4-曱基-3-硝基苯曱酰胺在0"C向攪拌的4-曱基-3-硝基苯曱酰氯(20g)于二氯曱烷(200ml)中的溶液中加入環(huán)丙胺(7.62ml)和三乙胺(28ml)的混合物。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后再攪?6小時。對反應(yīng)混合物進行真空蒸發(fā)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液。經(jīng)過濾收集沉淀出的固體，然后用異己烷洗滌，得到JV-環(huán)丙基-4-曱基-3-硝基苯曱酰胺，其為無色固體(22.9g)。NMR光語(DMSO-d6)8.67(d,1H),8.41(d,1H),8.06(m,1H),7.60(d,1H),2.87(m,1H)，2.56(s，3H),0.72(m,2H),0.60(m，2H);質(zhì)譜M+H+221。b)3-氨基-iV-環(huán)丙基-4-曱基苯曱酰胺將步驟a)的產(chǎn)物(22.9g)和10%把/碳(2g)于乙醇(500ml)中的混懸液在氫氣氣氛下攪動16小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土(Celite⑧)過濾，然后將濾液濃縮至干，得到3-氨基-AA-環(huán)丙基-4-曱基苯曱酰胺，其為無色固體(17.1g)。麗R光譜(DMSO-d6)8.09(d,1H),7.06(d,1H),6.92(m,2H),2.80(m,1H),2.07(s,3H),0.65(m,2H),0.53(m,2H);質(zhì)譜M+HM91。c)7-曱氧基-1//-異苯并吡喃-1，3(4//)-二酮向2-(羧曱基)-5-曱氧基苯曱酸(5.22g)(使用Tetrahedron1975，31,2607-19中的操作合成)于丙酮(50ml)中的混懸液中加入乙酰氯(7.06ml)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，然后用曱苯(x3)共沸。將形成的固體用乙醚研磨，得到7-曱氧基-1//-異苯并吡喃-1,3(4//)-二酮，其為棕色固體(4.36g)。固R光譜(DMSO-d6)7.50(s,1H),7.36(m，2H),4.20(s,2H),3.84(s,3H)。d)1環(huán)丙基-3-(7-曱氧基-1,3-二氧代-3,4-二氫異喹啉-2(177)-基)-4-曱基苯曱酰胺將步驟c)的產(chǎn)物(1.09g)和步驟b)的產(chǎn)物(1.19g)于甲苯(9ml)和乙酸(3ml)的混合物中的混懸液在微波輻射條件下(配有300W磁控管(magnetron)的PersonalChemistryEmrysOptimizer)在150°C力口熱90分鐘。在另外三個批次上重復(fù)此操作，然后合并單個批次的產(chǎn)物，用乙酸乙酯稀釋，然后用2NHC1、水、鹽水萃取，干燥(硫酸鎂)，然后使其靜置結(jié)晶18小時。經(jīng)過濾收集固體，用乙醚洗滌然后風(fēng)干(airdry)，得到iV-環(huán)丙基-3-(7-曱氧基-l,3-二氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1//)-基)-4-曱基苯甲酰胺，其為無色固體(6.27g);NMR光譜:(DMSO-d6)8.40(d,1H)，7.81(d，1H),7.65(s,1H)，7.53(s，1H)，7.43(m,2H),7.33(d,1H),4.32(d，1H),4.23(d，1H),3.84(s,3H)，2.85(m,1H),2.09(s,3H),0.69(m,2H),0.57(m,2H);質(zhì)譜M+Na+387。e)iV-環(huán)丙基-3-(7-曱氧基-1-氧代異喹啉-2(1//)-基)-4-曱基苯甲酰胺在氬氣氣氛下向步驟d)的產(chǎn)物(lg)于曱醇(20ml)和二氯曱烷(45ml)中的溶液中分批加入硼氫化鈉(114mg),然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌17小時。加入濃鹽酸(0.2ml)，然后將反應(yīng)混合物再攪拌4小時。濃縮反應(yīng)混合物，然后將形成的固體用乙酸乙酯研磨并風(fēng)干，得到W-環(huán)丙基-3-(7-甲氧基-1-氧代異喹啉-2(1//)-基)-4-曱基苯曱酰胺，其為無色固體(849mg);NMR光譜(DMSO-d6)8.44(d,1H),7.89(d,1H),7.71(d,1H),7.67(s,1H),7.50(d,1H),7.41(d，1H)，7.21(d，1H)，6.72(d,1H)，3.39(s，3H),2.86(m,1H),2.10(s,3H),0.69(m，2H),0.56(m,2H);質(zhì)譜M+f349。f)yV-環(huán)丙基-3-(7-羥基-l-氧代異喹啉-2(l用-基)-4-甲基苯甲酰胺將攪拌的步驟e)的產(chǎn)物(845mg)和碘化鋰(585mg)于2,4，6-三曱基吡啶(10ml)中的混懸液在微波輻射條件下(S己有300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)在200。C加熱90分鐘。使用2N氬氧化鈉水溶液將混合物溶解，然后使用2N鹽酸水溶液將其酸化。水相用乙酸乙酯(x4)萃取，然后濃縮合并的有機層。殘余物用2N鹽酸水溶液研磨，然后經(jīng)過濾收集固體，用乙醚洗滌并風(fēng)干，得到iV-環(huán)丙基-3-(7-羥基-l-氧代異會啉-2(1//>基)-4-曱基苯曱酰胺，其為棕色固體(562mg);NMR光譜(DMSO-d6)10.00(s,1H),8.43(d，1H),7.88(d,1H),7.73(s,1H),7.61(d,1H),7.60(s,1H),7.49(d,1H),7.24(d，1H),7.11(d，1H),6.66(d,1H),2.85(m,1H),2.10(s,3H),0.69(m,2H),0.55(m,2H);質(zhì)鐠M+Na+357。g)3-(7-羥基-1-氧代異喹啉-2(1//)-基)-4-曱基苯曱酸將步驟f)的產(chǎn)物(0.5g)在48%氫溴酸(7mL)中攪拌，同時在微波輻射條件下(配有300W磁控管的PersonalChemistryEmrysOptimizer)在150。C加熱1小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(x3)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到棕色固體。將此固體用乙醚研磨，得到3-(7-羥基-1-氧代異喹啉-2(1//)-基)-4-曱基苯曱酸，其為無色固體(0.32g);NMR光譜(DMSO-d6)13.05(s,1H),10.09(s,1H),7.95(d，1H),7.78(s，1H),7.61(d，1H),7.60(s,1H)，7.54(d,1H),7.27(d,1H),7.12(d,1H),6.65(d,1H)，2.11(s，3H);質(zhì)譜M+lT296。h)4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯曱酸2-(吡咯烷-l-基)乙基酯將步驟g)的產(chǎn)物(0.51g)、N-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(0.64g)、碳酸鉀(0.95g)和四丁基碘化銨(l.39g)于W7^二甲基曱酰胺(l5ml)中的混合物在氮氣下在60。C加熱12小時。然后將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機層，用水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮至干。經(jīng)硅膠色譜(使用1%三乙胺和5%曱醇/二氯曱烷洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯曱酸2-(吡咯烷-l-基)乙基酯，其為無色膠狀物(0.90g)。NMR光譜(CDC13)8.03(d,1H),7.93(s，1H),7.87(s,1H),7.51(d,1H),7.43(d,1H),7.36(d，1H)，6,91(d，1H),6.56(d,1H)，4.45(t，2H),4.25(t,2H),2.95(t,2H),2.85(t,2H),2.64-2.55(m,8H),2,23(s,3H),1.82-1.79(m,8H);質(zhì)譜M+tf490。i)4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1/7)-基]苯曱酸將步驟h)的產(chǎn)物(0.90g)于甲醇(20ml)中的溶液用氫氧化鋰一水合物(0.15g)的水溶液(10ml)處理。將混合物在室溫攪拌18小時。真空除去曱醇，然后通過滴加乙酸將殘余水溶液調(diào)節(jié)至pH為7。將溶液冷卻，然后經(jīng)過濾收集形成的沉淀，先后用水和乙腈洗滌，得到4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(177)-基]苯曱酸，其為無色固體(0.40g)。NMR光譜(D20,NaOD)7.87(d，1H),7.71(s,1H),7.65-7.63(m,2H),7.45(d，1H),7.40-7.37(m,1H)，7.07(d,1H),6.82(d,1H),4.18(s，2H)，2.86(s,2H),2.55(s,4H),2.01(s，3H),1.71(s，4H);質(zhì)譜M畫I^391。j){4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1/7)-基]苯基}氨基甲酸2,4-二曱氧基千基酯向步驟i)的產(chǎn)物(1.4g)于無水四氳呋喃(100ml)中的混懸液中先后加入三乙胺(17.9ml)和二苯基磷?；B氮化物(2.46g)。將混合物在氮氣下在室溫攪拌48小時。真空除去溶劑，然后將殘余物溶于曱苯(100ml)中。向溶液中加入2,4-二甲氧基苯曱醇(2.4g)，然后將混合物在氮氣下回流加熱卯分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒在硅膠色譜上，產(chǎn)物用1%三乙胺和2%曱醇/二氯曱垸洗脫，得到{4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹淋-2(1用-基]苯基}氨基甲酸2，4-二曱氧基千基酯，其為膠狀物(1.85g)。質(zhì)語M+H+558。k)2-(5-氨基-2-甲基苯基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-1(2//)-酮將步驟j)的產(chǎn)物(1.85g)于二氯曱烷(150ml)中的溶液用三氟乙酸(10ml)處理，然后將混合物在室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮至干。然后將殘余物在二氯曱烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至干。然后經(jīng)硅膠色譜(先用1%三乙胺和2%曱醇/二氯曱烷洗脫，接著用1%三乙胺和6%曱醇/二氯甲烷洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到2-(5-氨基-2-曱基苯基)-7-(2-(p比咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-l(2用-S同，分離得到膠狀物(1.0g),其靜置后固化。NMR光譜(CDC13)7.88(d,1H)，7.49(d,1H),7.33(q,1H),7.11(d,1H),6.91(d,1H),6.69(q，1H),6.58(d,1H),6.51(d,1H)，4.25(t,2H),3.66(s，2H)，2.96(t,2H),2.67-2.63(m,4H),2.03(s,3H),1.84-1.80(m,4H);質(zhì)譜M+H4364。1)#-{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-3-(哌啶-l-基)苯曱酰胺將步驟k)的產(chǎn)物(0.18g)和3-哌啶-l-基苯曱酸(0.10g)于無水l-曱基-2-p比咯烷酮(7ml)中的混合物(所述混合物中含有A/;,二異丙基乙胺(0.19g))用6>-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N、，N、-四曱基4尿六氟磷酸鹽(0.24g)處理，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌72小時。然后將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮至干。經(jīng)硅膠色譜(用1%三乙胺和4%曱醇/二氯甲烷洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到,{4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-3-(哌啶-1-基)苯曱酰胺，其為無色固體(0.06g)。NMR光譜(DMSO-d6)7.79-7.76(m,2H),7.72-7.67(m，2H),7.43-7.30(m,5H),7.21(d，1H),7.14-7.12(m,1H)，6.71(d,1H),4.20(t,2H),3.21(t,4H),2,85(t,2H),2.55(s,4H)，2.03(s,3H),1,69(s，4H)，1.65-1.60(m,4H),1.58-1.52(m,2H);質(zhì)譜M+H"551實施例2甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1^>基苯基}-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例1步驟l)的方法，使用實施例1步驟k)的產(chǎn)物(0.18g)和3-(吡咯烷-l-基)苯曱酸(0.10g)制備的。經(jīng)反相HPLC(用0.2%三氟乙酸至乙腈的梯度洗脫)對產(chǎn)物進行純化，然后通過以下方式轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽將產(chǎn)物溶于乙腈中，加入4M鹽酸于二氧雜環(huán)己烷中的溶液，然后真空濃縮至干，得到AA-(4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-3-(吡咯烷-1-基)苯曱酰胺鹽酸鹽，其為無色固體(0.11g)。麗R光譜(DMSO-d6)10.57(s，1H)，10.26(s，1H)，7.81-7.75(m，4H),7.50(dd1H)，7.38(d,1H),7.34-7.25(m，2H),7.17(d,1H),7.06(s，1H),6.74(d，2H),4.51-4.48(m,2H),3.65-3.60(m，4H),3.30(s，4H),3.17-3.13(m，2H),2.03-1.96(m,9H)，1.92-1.89(m，2H);質(zhì)譜M+H^537。實施例33-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-A44-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異壹啉-2(1巧-基苯基}苯曱酰胺鹽酸鹽a)3-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)苯曱酸乙酯將3-溴苯甲酸乙酯(3.9g)、外消旋2，2，-二(二苯基膦基)-l,l，-聯(lián)萘(0.32g)、乙酸4巴(0.15g)、六亞曱基亞胺(2.6g)和碳酸銫(8.9g)于曱苯(25ml)中的混合物用氮氣進行脫氧(deoxygenated),然后在氮氣氣氛下回流加熱16小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾(Celite⑧)，用二氯甲烷洗滌，將有機物真空濃縮至干。然后經(jīng)色譜(用梯度為0至5%的7N氨的曱醇溶液/二氯曱烷洗脫)對殘余物進行純化，得到3-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)苯曱酸乙酯，其為無色油狀物(2.8g)。NMR光譜(CDC13)7.20-7.70(m,4H),4.37(dq,J=8.2,7.2Hz,2H),3.49(t,J=5.9Hz，4H)，1.74-1.85(m,4H)，1.51-1.56(m,4H),1.39(td,J=7.1，5.2Hz,3H);質(zhì)譜M+Pf248。b)3-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)苯甲酸向步驟a)的產(chǎn)物(2.79g)于曱醇(10ml)中的溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液(5ml)，然后在室溫攪拌16小時。將混合物用乙酸酸化，然后濃縮至大約一半體積。經(jīng)過濾收集形成的沉淀，用水洗滌，得到3-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)苯曱酸，其為無色固體(1.64g)。畫R光譜(DMSO-d6)7.20-7.26(m，2H)，7.13(d,J=7.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.6,3.2Hz,1H),3.46(t,J=6.0Hz,4H),1.73(s，4H),1.43-1.50(m,4H);質(zhì)譜M+I^220。c)3-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-A^4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1印-基]苯基}苯甲酰胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例1步驟l)的方法，使用實施例1步驟k)的產(chǎn)物(0.18g)和步驟b)的產(chǎn)物(0.11g)制備的。經(jīng)硅膠色譜(用1%氨和4%曱醇/二氯曱烷洗脫)對產(chǎn)物進行純化，然后通過以下方式轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽將產(chǎn)物溶于乙腈中，加入4M鹽酸于二氧雜環(huán)己烷中的溶液，然后真空濃縮至干，得到3-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1{4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}苯曱酰胺鹽酸鹽，其為無色固體(0.05g)。NMR光譜(DMSO-d6)10.62(s,1H),10.26(s,1H),7.80-7.74(m,4H),7.50(dd,1H)，7.38(d,1H),7.30-7.24(m，2H)，7.19-7.14(m,2H),6.91(d,1H),6.74(d，1H),4.51-4.48(m,2H),3.64-3.60(m,4H),3.39(t，4H),3.16-3.12(m,2H)，2.03(s,5H)，1.92-1.87(m,2H),1.75(s,4H)，1.48(s,4H);質(zhì)譜M+H+565。實施例43-[(3及)-3-羥基吡咯烷-1-基]-7￥-{4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異會啉-2(li/)-基l苯基)苯曱酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>a)3-[(3/)-3-羥基吡咯烷-l-基]苯甲酸乙酯副標(biāo)題化合物是通過實施例3步驟a)的方法，使用(i)-3-羥基吡咯烷(3.4g)制備的。得到3-[(3i)-3-羥基吡咯烷-l-基]苯曱酸乙酯，其為無色固體(4.0g)。畫R光譜1HNMR(CDC13)7.17-7.40(m，3H),6.71-6.78(m,1H),5.67(s,1H)，4.62(s，1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.26-3.59(m，4H),2.03-2.36(m，2H)，1.39(t,J=7.1Hz,3H);質(zhì)譜M+H^236。b)3-[(3i)-3-羥基吡咯烷-l-基]苯曱酸副標(biāo)題化合物是通過實施例3步驟b)的方法，使用步驟a)的產(chǎn)物(1.6g)制備的，得到3-[(3i)-3-羥基吡咯烷-l-基]苯曱酸，其為無色固體(1.2g)。NMR光譜:(DMSO-d6)7.26(t,J=7.8Hz,1H),7.16(dt，J=7.6，1.2Hz，1H)，7.04(t,J=2.0Hz,1H)，6.73(ddd，J=8.1,2.6，1.0Hz,1H),4.41(s印tet,J=2.5Hz，2H),3.43(dd，J=10.1，4.9Hz,2H)，3.24-3.36(m,1H),3.08(dd,J=10.1,1.4Hz,1H),1.99-2.11(m,1H),1.86-1.95(m,1H);質(zhì)譜M+H+208。c)3-[(3/0-3-羥基吡咯烷-1-基]-1{4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1/^)-基]苯基}苯曱酰胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例1步驟l)的方法，使用實施例1步驟k)的產(chǎn)物(0.18g)和步驟b)的產(chǎn)物(0.10g)制備的。經(jīng)反相HPLC(用0.2%三氟乙酸至乙腈的梯度洗脫)對產(chǎn)物進行純化，然后通過以下方式轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽將產(chǎn)物溶于乙腈中，加入4MHC1于二氧雜環(huán)己烷中的溶液，然后真空濃縮至干，得到3-[(3i)-3-羥基吡咯烷-l-基]-N-(4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)_基]苯基}苯曱酰胺鹽酸鹽，其為無色固體(0.11g)。NMR光譜(DMSO-d6)10.53(s，1H)，10.26(s,1H),7.81-7.75(m,4H),7.50(dd,1H),7.38(d,1H),7.34-7.25(m,2H),7.16(d,1H),7.02(s,1H)，6.75-6.70(m，2H),4.51-4.47(m,2H),4.43-4.41(m,1H),3.65-3.60(m,4H),3.48-3.44(m,1H),3.41-3.31(m,2H),3.16-3.12(m,2H),2.08-2.00(m,7H)，1.92-1.87(m，4H);質(zhì)譜M+H4553。實施例5iv-H-甲基J-[1-氧代J-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-:2(1^)-基苯基}-2-(吡咯烷-1-基)異煙酰胺a)2-氯-1{4-甲基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基〗苯基}異煙酰胺向含有1滴A^7V-二曱基曱酰胺的2-氯-異煙酸(0.08g)于二氯曱烷(25ml)中的混懸液中加入2M草酰氯于二氯曱烷(lml)中的溶液，然后將混合物在室溫攪拌1小時。真空濃縮至干后，用二氯曱烷共沸3次，將殘余物溶于二氯曱烷(20ml)中，將其緩慢加到實施例1步驟l)的產(chǎn)物(O.llg)于W-二異丙基乙胺(0.5ml)的溶液中，然后在室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干，然后將殘余物吸收于甲醇中，并經(jīng)反相HPLC(用0.1%氨/乙腈的梯度洗脫)純化，得到2-氯-琴{4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}異煙酰胺，其為無色固體(0.10g)。NMR光譜(DMSO-d6)10.65(s,1H),8.62(d，J=5.2Hz，1H),8.00(s，1H),7.87(dd,J=5.1,1.4Hz，1H),7.66-7.77(m，4H),7.39-7.45(m,2H),7.21(d，J=7.5Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),4.19(t,J=5.7Hz,2H),2.83(t，J=5.8Hz，2H),2.47-2.55(m,4H),2.04(s，3H),1.65-1.73(m,4H);質(zhì)譜M+H"503。b)^-{4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基)異煙酰胺向步驟a)的產(chǎn)物(0.08g)于乙腈(3ml)中的混懸液中加入吡咯烷(0.2ml)，然后將混合物在微波輻射下在120。C加熱4.5小時。經(jīng)過濾收集形成的沉淀，然后用乙腈洗涂，得到AH4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}_2-(吡咯烷-1-基)異煙酰胺，其為無色固體(0.08g)。NMR光譜(DMSO-d6)10.39(s，1H)，8.20(d，J=5.1Hz,1H)，7.78(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.74(d，J=1.8Hz,1H),7.71(d，J=8.7Hz，1H)，7.67(d,J=2.6Hz,1H)，7.38-7.44(m,2H),7.21(d,J=7.4Hz,1H)，6.96(dd,J=5.1，1.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.71(d，J=7.4Hz,1H)，4.19(t,J=5.5Hz,2H),3.44(t,J=6.5Hz,4H),2.83(t，J=5.8Hz，2H),2.52-2.56(m，4H),2.03(s，3H),1.93-1.98(m，4H),1.66-1.71(m，4H);質(zhì)譜M+E^538。實施例6A4冬曱基-Hl-氧代；P-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(l用-基j苯基}_3-(四氫-2#-吡喃-4-基)苯甲酰胺a)3-(四氫-2#-吡喃-4-基)苯甲酸向攪拌的三氟甲磺酸3，6-二氫-2H-吡喃-4-基酯(10.7g)(根據(jù)WO9709328制備)和四(三苯基膦)釔(l.78g)于曱苯(594ml)中的溶液中加入溶于最小量乙醇中的3-氰基苯基硼酸(7.42g)，接著加入2M碳酸鈉水溶液(50.5ml)。將形成的混合物回流加熱16小時。過濾后，將混合物真空濃縮至千，然后將殘余物在二氯曱烷和鹽水之間分配。有機物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至干。然后經(jīng)硅膠色譜(用異己烷至15%乙酸乙酯/異己烷的梯度洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到3-(3,6-二氫-2樂吡喃-4-基)苯曱腈(5.9^)。將3-(3,6-二氫-2//-吡喃-4-基)苯曱腈(1.64§)于正丁醇(51111)和5M氫氧化鈉水溶液(5ml)中的溶液回流加熱16小時。將冷卻的反應(yīng)混合物真空濃縮至干，將殘余物吸收于水中，然后使用2M鹽酸水溶液酸化。然后將混合物用乙酸乙酯(2xl00ml)萃取，合并的有機物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮至干，得到3-(3,6-二氫-2/7-吡喃-4-基)苯曱酸(1.60g)。向3-(3,6-二氬-2//-吡喃-4-基)苯曱酸(6.31g)于乙醇(200ml)中的溶液中加入10。/。鈀/碳(0.40g),然后將混合物在氫氣球下在室溫攪拌72小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土(Celite⑧)過濾，將濾液真空濃縮至干，得到3-(四氫-2/7-吡喃-4-基)苯曱酸(6.12g)。NMR光譜(DMSO-ds)12.90(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.53(d,J=7.3Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),3.99-3.91(m,2H),3.44(td,J=11.2，3.1Hz,2H),2.91-2.79(m,1H)，1.77-1.59(m，4H)。b)AM4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1/7)-基]苯基}-3-(四氫-2//-吡喃-4-基)苯曱酰胺標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例5步驟a)的方法，使用實施例1步驟k)的產(chǎn)物(0.11g)和步驟a)的產(chǎn)物(0.10g)制備的。將反應(yīng)混合物濃縮至干，然后將殘余物吸收于曱醇中，經(jīng)反相HPLC(用0.1%氨至乙腈的梯度洗脫)純化，得到AL(4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(p比咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1用-基]苯基}-3-(四氫-2//-吡喃-4-基)苯曱酰胺，其為無色固體(0.08g)。NMR光語(DMSO-d6)10.32(s,1H),7.84(s，1H),7.80(q，J=2.2Hz,1H)，7.76-7.79(m，2H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.68(d，J=2.7Hz,1H),7.47(d,J=4.8Hz,1H),7.47-7.51(m,1H),7.41(dd，J=8.7,2.9Hz,1H)，7.39(d，J=7.8Hz,1H),7.22(d，J=7.3Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H)，4.19(t,J=5.9Hz,2H),3.97(dd,J=8.2,2.8Hz，2H)，3.39-3.52(m,2H),2.84(t,J=5.8Hz,2H),2.47-2.57(m,5H),2.03(s,3H),1.66-1.78(m,8H);質(zhì)譜M+lT552。實施例77\44-甲基-3-[1-氧代_7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)異喹啉-2(1//)-基1苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺a)3-溴-iV-(4-曱基-3-硝基苯基)苯曱酰胺向攪拌的含有DMF(二曱基曱酰胺，1滴)的3-溴苯曱酸(16.7g)于二氯曱烷(200ml)中的混懸液中加入草酰氯(8ml)。2小時后，將混合物濃縮至干。將殘余物再溶于二氯曱烷(200ml)中，然后用4-甲基-3-硝基苯胺(12.7g)和MTV-二異丙基乙胺(30ml)處理。在環(huán)境溫度攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，然后將硅膠色譜(用二氯曱烷洗脫)純化，得到3-溴-,(4-曱基-3-硝基笨基)苯曱酰胺，其為固體(20.5g);質(zhì)譜M+f334/336。b)AL(3-氨基-4-曱基苯基)-3-溴苯曱酰胺將步驟a)的產(chǎn)物(20g)、還原性鐵粉(20g)和氯化銨(20g)于乙醇(200ml)和水(200ml)中的混合物回流加熱1小時。使反應(yīng)混合物經(jīng)過硅膠填料(用乙醇洗滌)，然后將液體濃縮至干，得到,(3-氨基-4-曱基苯基)-3-溴苯曱酰胺，其為固體(21g);質(zhì)譜M+H"304/306。c)3-溴-A43-(7-曱氧基-l,3-二氧代-3，4-二氫異喹啉-2(l/7)-基)-4-曱基苯基]苯曱酰胺副標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例1步驟d)的操作，使用步驟b)的產(chǎn)物(1.0g)和實施例1步驟c)的產(chǎn)物(0.63g)制備的，得到3-溴-A43-(7-曱氧基-l,3-二氧代-3，4-二氫異喹啉-2(1//)-基)-4-曱基苯基]苯曱酰胺，其為固體(1.0g);質(zhì)譜M+tf478/480。d)3-溴-7\43-(7-曱氧基-1-氧代異喹啉-2(1/^)-基)-4-曱基笨基]苯曱酰胺副標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例1步驟e)的操作，使用步驟c)的產(chǎn)物(1.0g)制備的，得到3-溴-iV-[3-(7-甲氧基-l-氧代異喹啉-2(1//)-基)-4-曱基苯基]苯曱酰胺，其為固體(0.91g);NMR光譜(DMSO-d6)10.47(s,1H),8.15(t,1H),7.95(dt,1H),7.82-7.75(m,3H)，7.72(d,1H),7.68(d,1H)，7.51(t，1H),7.42(d,1H),7.40(dd,1H),7.22(d,1H),6.72(d,1H),3.89(s,3H),2.04(s,3H);質(zhì)譜M+HT464/466。e)券[3-(7-曱氧基-1-氧代異喹啉-2(1//)_基)-4-曱基苯基]-3-(噻吩-2-基)苯曱酰胺將步驟d)的產(chǎn)物(0.50g)、碳酸鉀(0.30g)、噻吩々-硼酸(0,18g)和四(三苯基膦)4巴(0)(0.06g)于四氫呋喃(4ml)和水(2ml)中的混合物在微波輻射下在12(TC加熱30分鐘。然后使混合物經(jīng)過硅膠填料(用5%曱醇/二氯曱烷洗滌)。經(jīng)HPLC(用0.1%氨/乙腈的梯度洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到,[3-(7-曱氧基-1-氧代異喹啉-2(1巧-基)-4-曱基苯基]-3-(噻吩-2-基)苯曱酰胺，其為固體(0.35g);雨R光譜(DMSO-d6)10.48(s,1H),8.19(s,1H),7.90-7.85(m,2H),7.83-7.77(m,2H)，7.72(d,1H),7.68(d,1H),7.65-7.55(m,3H)，7.44-7.38(m2H),7.23(d,1H),7.19(dd,1H),6.73(d，1H),3.89(s,3H),2.04(s,3H);質(zhì)譜M+H+467。f)AL[3-(7-羥基-l-氧代異喹啉-2(l^)-基)-4-曱基苯基]-3-(噻吩-2-基)苯曱酰胺副標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例1步驟f)的操作，使用步驟e)的產(chǎn)物(0.33g)制備的，得到1[3-(7-羥基-1-氧代異喹啉-2(1^)-基)-4-曱基苯基]-3-(噻吩-2-基)苯曱酰胺，其為固體(0.31g);質(zhì)鐠M+Pf453。g)7V-(4-甲基-3-[l-氧代-7-(3-(吡咯烷-l-基)丙氧基)異喹啉-2(lJ7)-基苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺將步驟f)的產(chǎn)物(0.16g)、碳酸鉀(0.48g)和l-溴-3-氯丙烷(0.28g)于乙腈(5ml)中的混合物回流加熱1小時。加入吡咯烷(0.35ml)，然后將混合物在微波輻射下在IO(TC加熱2小時。對反應(yīng)混合物進行過濾，然后經(jīng)HPLC(用0.1%氨/乙腈的梯度洗脫)純化，得到,{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-l-基)丙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-3-(噻吩-2-基)苯曱酰胺，其為固體(0.062g);NMR光譜(DMSO-d6)10.48(s,1H),8.19(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.82-7.77(m,2H),7.71(d，1H),7.68-7.55(m,4H)，7.43-7.38(m，2H),7.25-7.17(m,2H)，6.72(d,1H),4.15(t,2H)，2.59-2.40(m,6H),2.04(s,3H),1.94(五重峰,2H),1.68(s,4H);質(zhì)譜M+《564。實施例8^-(3-[7-3-(二甲基氨基)丙氧基-1-氧代異喹啉-2(1^-基-4-甲基苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例7步驟g)的操作，使用實施例7步驟f)的產(chǎn)物(0.16g)和33%w/w二曱胺于乙醇(lml)中的溶液制備的，得到1{3-[7-[3-(二曱基氨基)丙氧基]-1-氧代異喹啉-2(1^)-基]-4-甲基苯基}-3-(噻吩-2-基)苯曱酰胺，其為固體(0.06^);NMR光譜(DMSO-d6)1CU8(s,1H),8.19(s，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.82-7.77(m，2H),7.71(d,1H)，7.68-7.55(m，4H),7.43-7.38(m,2H),7.24-7.17(m，2H),6.72(d,1H),4.13(t,2H),2.41(t,2H)，2.17(s,6H),2.08-2.02(m，2H),1.91(s,3H);質(zhì)譜M+f538。實施例9AHH7-[2-(二曱基氨基)乙氧基卜l-氧代異喹啉-2(m)-基H-甲基苯2-泉)異煙酰胺基}-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺a)7\^3-氨基-4-甲基苯基)-2-(瘞吩-2-基)異煙酰胺將四(三苯基膦)釔(O)((U5g)加到1(4-曱基-3-硝基苯基)-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺(4.47g)、遙吩-2-硼酸(2.86g)、無水碳酸鈉(5.35g)和無水乙醇(50ml)的混合物中，然后將混合物回流攪拌2小時。冷卻后，混合物用水(150ml)淬滅，然后用二氯曱烷萃取。有機相經(jīng)Na2S04干燥，過濾然后真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜(用0至10%甲醇/二氯甲烷洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到iV-(3-氨基_4-曱基苯基)-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺，其為固體(3.0g);NMR光語(DMSO-d6)10.20(s，1H)，8.67(dd,1H)，8.30(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.69(dd，1H),7.67(dd,1H),7.22(dd，1H)，7.11(d,1H),6.90(d,1H),6.84(dd，1H)，4.91(s,2H),2.04(s,3H)。b)AL[3-(7-曱氧基-1-氧代異喹啉-2(1^)-基)-4-甲基苯基-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺將實施例1步驟c)的產(chǎn)物(0.38g)和步驟a)的產(chǎn)物(0.55g)于曱苯(12ml)和乙酸(3ml)中的混合物回流攪拌30小時，然后真空濃縮至干。固體殘余物用二氯曱烷(20ml)和曱醇(5ml)處理，然后分批加入固體硼氫化鈉(4xl00mg)。將混合物在室溫攪拌30分鐘，然后加入濃鹽酸(l.lml)。將混合物攪拌17小時，然后倒在飽和碳酸氫鈉水溶液上，并用二氯曱烷萃取。有機相經(jīng)Na2S04干燥，過濾然后真空濃縮。經(jīng)硅膠色語(用0至100%乙酸乙酉旨/異己烷洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到iV-[3-(7-曱氧基-l-氧代異喹啉-2(l/7)-基)-4-曱基苯基]-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺(0.49g);NMR光譜(DMSO-d6)10.64(s,1H)，8.71(d,1H)，8.34(s，1H)，7.92(dd,1H),7.83-7.66(m,6H)，7.46-7.38(m,2H),7.27-7.18(m，2H),6.77-6.69(m,1H),3.88(s,3H),2.05(s,3H)。c)A43-[7-(2-溴乙氧基)-1-氧代異喹啉-2(1^)-基-4-甲基苯基}-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺將步驟b)的產(chǎn)物(1.0g)、乙硫醇鈉(0.82g)和DMF(4ml)的混合物在微波輻射下在140。C加熱20分鐘，然后冷卻至室溫?；旌衔镉?MHCl(10ml)、曱醇(5ml)和乙酸乙酯(80ml)處理，然后先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。有機相經(jīng)Na2S04干燥，過濾然后真空濃縮。殘余物用DMF(10ml)、碳酸鉀(2.0g)和1,2-二溴乙烷(1.0ml)處理，然后將形成的混合物在75。C攪拌2小時。冷卻至室溫后，混合物用二氯曱烷稀釋，然后用水洗滌。有機相經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮至干。經(jīng)硅膠色諳(首先用0-100%乙酸乙酯/異己烷洗脫，然后用10%甲醇/二氯曱烷洗脫)對產(chǎn)物進行純化，得到7V-{3-[7-(2-溴乙氧基)-1-氧代異喹啉-2(1^)-基]-4-曱基笨基}-2-(，塞吩-2-基)異煙酰胺，其為無色固體(0.70g);NMR光譜(DMSO-d6)10.67(s,1H),8.71(d，1H),8.34(s,1H)，7.98-7.88(m，1H),7.84-7.17(m,IOH)，6.74(d,1H),3.93-3.77(m，2H),2.05(s,3H),4.47(t,2H)。d)JV-p-〖7-12-(二甲基氨基)乙氧基-l-氧代異喹啉-2(lfl)-基l-4-甲基笨基}-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺將步驟c)的產(chǎn)物(0.40g)、二曱胺鹽酸鹽(0.38g)、三乙胺(lml)和DMF(lml)在75。C攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物吸收于曱醇中，經(jīng)HPLC(用0.1%氨至乙腈的梯度洗脫)純化，得到1{3-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氧代異喹啉-2(1用-基]-4-甲基苯基}-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺，其為固體(0.10g)。NMR光譜(DMSO-d6)10.66(s，1H)，8.71(d，1H),8.33(s,1H)，7.92(dd，1H)，7.80(t,1H),7.74-7.66(m,5H),7.44(d,1H)，7.41(dd,1H),7.25-7.19(m,2H)，6,73(d，1H),4.17(m,2H)，2.68(t，2H),2.24(s,6H),2.05(s,3H);質(zhì)譜M+H+525。實施例10^_{4_甲基_3_口_氧代_7_(2_(吡咯烷_1-基)乙氧基)異喹啉-2(1^)-基苯基}-2-(漆吩-2-基)異煙酰胺標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例9步驟d)的操作，使用實施例9步驟c)的產(chǎn)物(0.40g)和吡咯烷(lml)制備的，得到iV-(4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1H)-基]笨基)-2-(，塞吩-2-基)異煙酰胺，其為固體(0.05g);NMR光譜:(DMSO-d6)10.65(s,1H),8.71(d,1H)，8.33(s,1H),7.92(d，1H),7.83-7.64(m,6H),7.47-7.38(m,2H),7.25-7.18(m,2H)，6.73(d，1H)，4.20(t,2H),2.84(t,2H),2.51(m,4H),2.05(s,3H)，1.69(m，4H);質(zhì)譜M+H+551。實施例11畢{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)異喹啉-2(1^)-基苯基}-3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺a)7V-(4-曱基-3-硝基苯基)-3-(l，3-嗯唑-5-基)苯甲酰胺副標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例7步驟a)的方法，使用3-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酸(5.0g)制備的。將形成的沉淀過濾，用水和二氯甲烷洗滌，然后干燥，得到|(4_曱基_3_硝基苯基)—3-(l,3-碌、唑-5-基)苯曱酰胺，其為固體(6.1g);質(zhì)譜M+f^324。b)^-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(l，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺副標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例7步驟b)的方法，使用步驟a)的產(chǎn)物(6.1g)制備的。從二氯曱烷中重結(jié)晶，得到iV-(3-氨基-4-曱基苯基)-3-(1,3-碌、唑-5-基)苯曱酰胺，其為固體(3.5g);質(zhì)譜M+H"294。c)iV-[3-(7-甲氧基-1，3-二氧代-3，4-二氫異喹啉-2(1^)-基)-4-曱基苯基]-3-(l，3-嗯唑-5-基)苯曱酰胺副標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例1步驟d)的方法，使用步驟b)的產(chǎn)物(2.9g)和實施例1步驟c)的產(chǎn)物(1.9g)制備的。經(jīng)硅膠色語(用乙酸乙酯:二氯曱烷(3:7)洗脫)進行純化，得到A43-(7-曱氧基-1,3-二氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1/7>基)斗甲基苯基]-3-(l,3-。惡唑-5-基)苯甲酰胺，其為固體(2.4g);質(zhì)譜M+lT468。d)7V-[3_(7-曱氧基-1-氧代異喹啉-2(1^)-基)-4-甲基苯基-3-(1,3-噁唑-5-基)苯曱酰胺副標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例1步驟e)的方法，使用步驟c)的產(chǎn)物(2.3g)制備的，得到iV_[3-(7-曱氧基-1-氧代異喹啉-2(1//)-基)-4-曱基苯基]-3-(l，3-噁唑-5-基)苯曱酰胺，其為固體(0.95g);NMR光譜(DMSO-d6)10.51(1H,s),8.52(1H,s),8.28(1H，t),7.96(1H，t),7.94(1H，t),7.82-7.78(3H,m)，7.74-7.62(3H,m),7.43-7.39(2H,m),7.24-7.21(1H，m),6.73(1H，d),3.89(3H,s),2.04(3H,s)質(zhì)譜M+tf452。e)iV-[3-(7-曱氧基-1-氧代異喹啉-2(1/0-基)-4-曱基苯基-3-(1，3-嗯唑-5-基)苯甲酰胺副標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例1步驟f)的方法，使用步驟d)的產(chǎn)物(0.87g)制備的，得到7\43-(7-曱氧基-1-氧代異喹啉-2(1//)-基)-4-曱基苯基]-3-(1,3-噁唑-5-基)苯曱酰胺(0.41g);質(zhì)譜M+f438。f)7V-{4-甲基-3-l-氧代-7-(3-(吡咯烷-l-基)丙氧基)異喹啉-2(l用-基苯基}-3-(1,3-噁唑-5-基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物是根據(jù)實施例7步驟g)的方法，使用步驟e)的產(chǎn)物(0.20g)制備。經(jīng)反相HPLC對產(chǎn)物進行純化，得到,{4-甲基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)異喹啉-2(1^)-基]苯基}-3-(1,3-。惡唑-5-基)苯曱酰胺，其為固體(0.04g);固R光語:(DMSO-d6)10.51(1H,s),8.52(1H,s),8.28(1H,t),7.95(1H,t),7.94(1H，t),7.82-7.77(3H,m),7.71(1H,d),7.68-7.63(2H,m)，7.42-7.38(2H,m)，7.22(1H,d),6.72(1H，d),4.15(2H，t),2.56(2H,t)，2.46-2.42(4H,m)，2.04(3H，s),1.94(2H,五重峰)，1.71-1.65(4H，m).質(zhì)譜M+H+549P38a酶測定在聚丙烯96孔板中進行酶測定。將以下溶液加到每孔中IOiiL化合物于含有1。/。(v/v)DMSO(二甲基亞砜)的緩沖液(20mMHEPESpH7.4，含有20mM乙酸鎂、(X005。/o(w/v)吐溫-20、10mMDTT)中的稀釋物，或10pL化合物于僅含有l(wèi)%(v/v)DMSO的測定緩沖液中的稀釋物，7(VL含有36nM底物(生物素化的ATF2)的測定緩沖液和l(VL適當(dāng)?shù)膒38pi-6His標(biāo)記的人活性重組體稀釋物。取決于p38的批次，適當(dāng)?shù)南♂屛锿ǔ?nM溶液，從而得到0.5nM的最終酶濃度。在此階段，背景對照孔也接受50pLAlphaScreen淬滅緩沖液(IOmMHEPESpH7.4,其含有100mMEDTA、0.2。/。(w/v)牛血清白蛋白)。將板覆蓋，在37。C預(yù)孵育4小時，然后通過加入10iLiL1mM的ATP開始酶反應(yīng)。在37°C再聘育45分鐘后，通過加入50^L淬滅試劑來停止反應(yīng)，然后將50pL淬滅的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至不透明白色96-孔板中。在暗室中將檢測試劑，即25pL的10mMHEPES(pH7.4,含有100mMEDTA、0.2。/。(w/v)牛血清白蛋白、0.3nM抗phosphoATF2抗體和25嗎/mLAlphaScreen蛋白A受體)和供體小珠，加到所有孔中，將板密封，避光放置5至24小時，然后使用PerkinElmerEnVision讀數(shù)器進行AlphaScreen讀數(shù)。實施例的化合物在小于lpM的濃度對p38a和/或p38P產(chǎn)生超過50%的抑制。例如，下表顯示了代表性化合物的pIC50數(shù)值<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中m為0、1或2；R1為鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷?；1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、羥基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲?；?C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、氨基甲?；?C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?C1-6烷基-、羥基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、鹵代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺?；?、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺酰基-、C1-6烷基磺酰基氨基-、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺?；被?、N-C1-6烷基氨基甲?；?、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?、C1-6烷?；被?、N-C1-6烷基-C1-6烷?；被?、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基-、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；?、雜芳基磺酰基、雜芳基-C1-6烷氧基-、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-6烷基-、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-C1-6烷氧基-、雜環(huán)基氨基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；⒎蓟?C1-6烷氧基-、芳基氨基，以及其中R1取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲?；?、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?、C2-6烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、鹵代-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R1取代基任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基鹵素、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲?；?、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-C1-6烷基氨基甲?；?、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?、C1-6烷基磺?；-C1-6烷基氨磺?；?、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，以及其中R1取代基中的任何雜環(huán)基任選帶有1個或2個氧代或硫代取代基；R2為鹵素或C1-6烷基；R3為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-或C1-6烷基氨基-C1-6烷基-；R5為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-或C1-6烷基氨基-C1-6烷基-；R4為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6烷?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；⒘u基-C2-6烷氧基-、氨基-C2-6烷氧基-、氰基-C2-6烷氧基-、C1-6烷基氨基、二[C1-6烷基]氨基、C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、氨基甲?；?C1-6烷氧基-、N-C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷氧基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?C1-6烷氧基-、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、二[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-、羥基C1-6烷基氨基-C1-6烷基-、氨基甲酰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲?；?C1-6烷基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?C1-6烷基-、羥基-C2-6烷基氨基-、氰基-C2-6烷基氨基-、鹵代-C2-6烷基氨基-、氨基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷氧基-C2-6烷基氨基-、C1-6烷基氨基-C2-6烷基氨基-、二-[C1-6烷基]氨基-C2-6烷基氨基-、N-C1-6烷基氨磺?；?、N，N-二-[C1-6烷基]氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、N-C1-6烷基-C1-6烷基磺?；被?、N-C1-6烷基氨基甲?；?、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?、C1-6烷?；被-C1-6烷基-C1-6烷?；被?、羧基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烷酰氧基、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基-、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺酰基、雜芳基磺?；?、雜芳基-C1-6烷氧基-、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-6烷基-、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-C1-6烷氧基-、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基硫基、芳基、芳基-C1-6烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、芳基-C1-6烷氧基-、芳基氨基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-、C3-6環(huán)烷基氧基、C3-6環(huán)烷基硫基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷氧基-和C3-6環(huán)烷基氨基-，以及其中R4取代基中的任何雜芳基、雜環(huán)基、芳基或C3-6環(huán)烷基任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基-、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷氧基-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基-、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?、C2-6烷?；2-6烷酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、鹵代-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基氨基-C1-6烷基-和二-[C1-6烷基]氨基-C1-6烷基-，以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R4取代基任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基鹵素、羥基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二-[C1-6烷基]氨基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、鹵代-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-C1-6烷基氨基甲酰基-、N，N-二-[C1-6烷基]氨基甲?；?、C1-6烷基磺?；-C1-6烷基氨磺?；?、雜芳基、雜芳基-C1-6烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，以及其中R4取代基中的任何雜環(huán)基任選帶有1個或2個氧代或硫代取代基。2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中m為1或2;以及R'為雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-d-6烷氧基、C,-6烷基氨基-C^烷氧基-、二-[CL6烷基]氨基-C2-6烷氧基-、CL6烷基氨基-C2.6烷基-或二[C卜6烷基]氨基-C^烷基-，以及其中R取代基中的任何雜環(huán)基任選帶有1個或2個取代基，所述取代基選自羥基、卣素、c"烷基、(:2.6烯基、(:2.6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基-CL6烷基-、C3.6環(huán)烷基-d—6烷氧基-、C,.6烷氧基、羧基、C^烷氧基羰基、C,.6烷氧基羰基-C"烷基-、N-Cu6烷基氨基曱?；?、N，N-二-[CL6烷基]氨基曱酰基-、C^烷酰基、氨基、CL6烷基氨基、二-[C,.6烷基]氨基、卣代-Cw烷基、羥基-Cw烷基、Cw烷氧基-C,—6烷基-、氰基-C,.6烷基、羧基-C,-6烷基、氨基-C,.6烷基-、Ci.6烷基氨基-C,—6烷基-和二-[C,.6烷基]氨基-C,—6烷基-,以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R'取代基任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基羥基、氨基、C,-6烷基、C2-6烯基、C2—6炔基、C,，6烷氧基、d-6烷基氨基和二-[C,-6烷基]氨基。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中112為C卜6坑基。4.權(quán)利要求1至3中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中W和115各自表示氫、卣素或Q—6烷基。5.權(quán)利要求1至4中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R"為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被C3—6環(huán)烷基或雜環(huán)基取代，以及所述芳基或雜芳基進一步任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基、C,—6烷基、C,-6烷氧基、C2—6烯基、(32-6炔基、C2-6烷酰基、Q-6烷硫基、d-6烷基亞磺酰基、C，.6烷基磺?；?、羥基《2.6烷氧基-、氨基-Cw烷氧基-、氰基-<:2.6烷氧基-、d.6烷基氨基、二[C,—6烷基]氨基、CL6烷基氨基-C2—6烷氧基-、二-[CL6烷基]氨基-02.6烷氧基-、C,.6烷氧基-C2.6烷氧基-、氨基曱?；?CL6烷氧基-、N-d.6烷基氨基甲?；?Q-6烷氧基-、N,N-二-[d-6烷基]氨基甲酰基-Cw烷氧基-、氨基-C^烷基-、CL6烷基氨基-d—6烷基-、二[CL6烷基]氨基-CL6烷基-、羥基C^烷基氨基-C^6烷基-、氨基曱?；?Cw烷基-、N-Cw烷基氨基曱?；?CL6烷基-、N,N-二-[d—6烷基]氨基曱?；?6烷基-、羥基-C2—6烷基氨基-、氰基《2.6烷基氨基-、卣代-<32.6烷基氨基-、氨基-Cw烷基氨基-、Cw烷氧基-(32-6烷基氨基-、C,.6烷基氨基-C2.6烷基氨基-、二-[Cw烷基]氨基-Cw烷基氨基-、N-CN6烷基氨磺?；?、N，N-二-[Q.6烷基]氨磺?；?、CL6烷基磺?；被?、N-C,—6烷基-(^.6烷基磺酰基氨基-、N-CL6烷基氨基曱?；?、N,N-二-[CL6烷基]氨基曱?；?、CL6烷?；被?、N-CL6烷基-C,—6烷酰基氨基-、羧基、C,，6烷氧基羰基、C^烷酰氧基、雜芳基、雜芳基-C,-6烷基-、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳基亞磺?；㈦s芳基磺?；㈦s芳基-d—6烷氧基-、雜芳基氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C卜6烷基-、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-C,—6烷氧基-、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基硫基、芳基、芳基-Cw烷基-、芳基氧基、芳基硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳基-d-6烷氧基-、芳基氨基、C3—6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-d-6烷基-、Q-6環(huán)烷基氧基、C3—6環(huán)烷基硫基、C3—6環(huán)烷基-C,.6烷氧基-和C3—6環(huán)烷基氨基-，以及其中W取代基中的任何雜芳基、雜環(huán)基、芳基或C3-6環(huán)烷基任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自羥基、囟素、Cw烷基、Q-6烯基、Q-6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3.6環(huán)烷基-C,.6烷基-、C3-6環(huán)烷基-C,-6烷氧基-、Cw烷氧基、Cb6烷硫基、羧基、C,-6烷氧基羰基、C,—6烷氧基羰基-C,—6烷基-、N-Cw烷基氨基曱?；?、N,N-二-[Cw烷基]氨基曱?；?、C2.6烷?；?、C2—6烷酰氧基、氨基、C"6烷基氨基、二-[C,—6烷基]氨基、卣代-C,.6烷基、羥基-d—6烷基、CL6烷氧基-Cb6烷基-、氰基-C，-6烷基、羧基-d，6烷基、氨基-Cw烷基-、Cj.6烷基氨基-C,-6烷基-和二-[d.6烷基]氨基-d-6烷基-,以及其中含有連接于2個碳原子的CH2基團或連接于1個碳原子的CH3基團的任意上述R4取代基任選在每個所述CH2或CH3基團上帶有一個或多個獨立選自下述的取代基鹵素、羥基、氨基、三氟曱基、三氟曱氧基、氧代、羧基、氨基曱?；?、乙酰氨基、d-6烷基、C2—6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷氧基、C^烷氧基、d-6烷基氨基、二-[Q-6烷基]氨基、羥基-(^.6烷基、C,—6烷氧基-CL6烷基-、鹵代-CL6烷基、烷氧基-02.6烷氧基-、C,—6烷氧基羰基、氨基曱酰基、N-C,-6烷基氨基甲?；?、N,N-二-[d-6烷基]氨基曱酰基-、C,-6烷基磺酰基、N-C"6烷基氨磺?；?、雜芳基、雜芳基-C,—6烷基-、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基，以及其中W取代基中的任何雜環(huán)基任選帶有1個或2個氧代或硫代取代基。6.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，其為式(IC)化合物其中R1、R2和m如權(quán)利要求1中所定義，X為CH或N,W為卣素、C^環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基；其中所述C3-6環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個下述取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、羥基、C卜6烷基、C,—6烷氧基、C,—6烷基亞磺?；⑷鷷趸腿鷷跹趸?；W為鹵素、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、N,N-二烷基氨基C卜6烷基氨基-、N，N-二烷基氨基C,—6烷硫基-、d-6烷基、C,，6烷氧基、Cu6烷基氨基或二[C,-6烷基]氨基；以及n為0、1或2。7.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自Aq4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-3-(哌啶-1-基)苯曱酰胺，,(4—甲基_3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-3-(吡咯烷-1-基)苯曱酰胺，3-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-7V-(4-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1Z/)-基]苯基}苯曱酰胺，3-[(37)-3-羥基吡咯烷-1-基]-]\44-曱基-3-[l-氧代-7-(2-(吡咯烷-l-基)乙氧基)異喹啉-2(1^)-基]苯基}苯曱酰胺，|{4-曱基-3-[1-氧代-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基)異煙酰胺，,{4_曱基_3_[1_氧代_7_(2_(吡咯烷-1_基)乙氧基)異喹啉—2(1//)-基]苯基}-3-(四氫-2//-吡喃-4-基)苯曱酰胺，曱基-3-[1-氧代-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)異喹啉-2(177)-基]苯基}-3-(噻吩-2-基)苯甲酰胺，TV—{3—[7-[3-(二曱基氨基)丙氧基]-1-氧代異喹啉-2(1//)-基]-4-曱基苯基}-3-(噻吩-2-基)苯曱酰胺，^-{3-[7-[2-(二曱基氨基)乙氧基]-1-氧代異喹啉-2(1//)-基]-4-曱基笨基}-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺，^_{4_曱基_3_[1_氧代—7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)異喹啉_2(1^)-基]苯基}-2-(噻吩-2-基)異煙酰胺，以及{4-曱基-3-[l-氧代-7-(3-(吡咯烷-l-基)丙氧基)異喹啉-2(1//)-基]苯基}-3_(1，3-噁唑-5-基)苯曱酰胺。8.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括a)使式(II)化合物或其d.6烷基酯、酸酐或酰鹵與式(III)化合物反應(yīng)，其中R1、m、R2、R3、114和115如權(quán)利要求1中所定義，或b)對式(Xm)化合物進行脫水，其中R1、m、R2、R3、114和115如權(quán)利要求1中所定義，c)當(dāng)化合物中m、R2、R3、114和115如權(quán)利要求1中所定義且R'為氨基-C2.6烷氧基-、6烷基氨基-C2—6烷氧基-、雜環(huán)基七2-6烷氧基-或二-[Q—6烷基]氨基《2.6烷氧基-時，使式(XVIII)化合物與式HNWV的胺反應(yīng)，其中在式(XVIII)中，L'表示合適的離去基，以及p為l至5，(XIII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(XVIII)在式HNWV中，W和V獨立為氫、Cw烷基，或W和V與它們所相連的氮原子一起形成任選含有另外雜原子的雜環(huán)基環(huán)，以及任選在a)、b)或c)之后進行以下的一種或多種操作(i)將所述化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一種化合物(ii)形成所述化合物的可藥用鹽。9.用于治療由細胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至7中任一項所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，以及結(jié)合有可藥用稀釋劑或載體。10.權(quán)利要求1至7中任一項所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于通過療法而治療人體或動物體的方法中。11.權(quán)利要求1至7中任一項所要求的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、AIDS、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟病或牛皮癬。12.—種藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含第一活性成分與至少一種其它活性成分的組合，所述第一活性成分為如權(quán)利要求1至7中任一項所定義的式(I)化合物或其藥用鹽，所述至少一種其它活性成分選自磷酸二酯酶抑制劑卩2腎上腺素受體激動劑，趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，蛋白酶抑制劑，甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，抗膽堿能藥，以及非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和m如說明書中所定義，還涉及制備它們的方法，含有它們的藥物組合物，以及它們在治療由細胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥中的用途。文檔編號A61K31/4725GK101506171SQ200780030848公開日2009年8月12日申請日期2007年6月18日優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日發(fā)明者保羅·威利斯,巴里·馬丁申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司