專利名稱：用于口服給藥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含四價(jià)鉑絡(luò)合物作為活性物質(zhì)的藥物組合物并在口服給藥 中使活性物質(zhì)幾乎立即釋放且促進(jìn)其吸收。
背景技術(shù)：
普遍知道鉑絡(luò)合物具有廣泛的抗腫瘤作用，其用來治療許多種腫瘤疾
病。到目前為止，治療實(shí)踐中僅使用二價(jià)鉑絡(luò)合物，特別是順鉑、卡鉑或奧
沙利鉑。然而，二價(jià)鉑絡(luò)合物在腸胃系統(tǒng)不穩(wěn)定和/或它們吸收非常差。這使
得不可能使用口服劑型的二價(jià)鉑絡(luò)合物，而口服對于患者是更有利的。已經(jīng) 發(fā)現(xiàn)一些四價(jià)柏絡(luò)合物沒有這種缺點(diǎn)，即使在口服給藥時(shí)仍保留其抗腫瘤活
性。這些四價(jià)柏絡(luò)合物在EP 0328274、 EP0423707和PCT/CZ99/00015中公 開為用于口服給藥的新化合物。
然而，四價(jià)鉑絡(luò)合物在水中溶解度非常小(約0.03g/100ml)、低松密度 (約0.2g/ml)、低振實(shí)密度(約0.4g/ml)和高靜電電荷。所述物理性質(zhì)對于制 備固體口服藥物形式是重要的問題。而且，四價(jià)柏絡(luò)合物與金屬或與許多目 前使用的賦形劑接觸是化學(xué)不穩(wěn)定的。這些問題已經(jīng)在PCT/CZ99/00015中 部分成功地解決，該專利文件描述了特定四價(jià)鉑絡(luò)合物的固體藥物形式的制 備，該四價(jià)鉑絡(luò)合物為環(huán)糊精與所述四價(jià)鉑絡(luò)合物的包合絡(luò)合物的形式。根 據(jù)上述專利文件，這些包合絡(luò)合物通過在有機(jī)溶劑中將環(huán)糊精與四價(jià)鉑絡(luò)合 物反應(yīng)并隨后凍干而獲得，且用于口服使用。然而，使用的環(huán)糊精的量明顯 限制了四價(jià)鉑絡(luò)合物在口服藥物形式中的含量，這是不利的。因此所得的口 服藥物形式具有相對大的體積且難以吞咽，使得不可能單劑量口服給予更高 劑量的四價(jià)鉑絡(luò)合物。
由上所述，顯然仍需要含四價(jià)鈿絡(luò)合物的口服藥物形式，該藥物形式是 穩(wěn)定的且具有足夠高含量的四價(jià)鉑絡(luò)合物。本發(fā)明的目的是提供這種藥物形 式。

發(fā)明內(nèi)容
上述目的已經(jīng)通過口服的藥物組合物而實(shí)現(xiàn)，其特征在于該組合物包含 通式I的鉑絡(luò)合物在至少一種藥學(xué)可接受的植物油、動(dòng)物油、礦物油、合成 油或半合成油和/或在至少 一種藥學(xué)可接受的植物油性、動(dòng)物油性、礦物油性、 合成油性或半合成油性物質(zhì)中的混懸液，
A
A,
其中
A和A，彼此獨(dú)立地為NHb基團(tuán)或含1至18個(gè)碳原子的氨基或二氨基，
B和B'彼此獨(dú)立地為卣素原子或羥基或?yàn)?O-C(O)-R或-O-C(O)-R'基團(tuán)， 其中R和R'彼此獨(dú)立地為氪原子，含1至IO個(gè)碳原子的烷基、烯基、芳基、 芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或這些基團(tuán)的官能衍生物，
X和X'彼此獨(dú)立地為卣素原子或含1至20個(gè)碳原子的單羧酸根 (monocarboxylate)基團(tuán)，或X和X'—起形成含2至20個(gè)碳原子的二羧酸根 (dicarboxylate)基團(tuán),
基于組合物的總重量，在該混懸液中通式I的鉑絡(luò)合物的含量為0.5至 50 %重量，且該混懸液任選包含至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
優(yōu)選地，通式I的柏絡(luò)合物在藥物組合物中的含量為10至40°/。重量， 基于組合物的總重量。
藥物組合物中藥學(xué)可接受的油可優(yōu)選為葵花籽油、玉米油、菜油、花生 屬油(arachis oil)、花生油(peanut oil)、芝麻油、亞麻油、橄欖油、蓖麻油和/ 或礦物油，和/或藥物組合物中的藥學(xué)可接受的油性物質(zhì)可有利地為合成的或 半合成油性物質(zhì)，例如甘油與高級(jí)脂肪酸的酯，已知的商標(biāo)名為Akomed、 Labrafac 、 Miglyol和Softisan,和月桂酸丙二醇酯，已知的商標(biāo)名為 Lauroglycol。
優(yōu)選地，藥物組合物中100 %的通式I的鉑絡(luò)合物顆粒的尺寸小于 100)am，優(yōu)選小于40iam，特別是小于10fim。上述通式I的鈿絡(luò)合物的混懸液有利地包封在硬明膠或羥丙基曱基纖維
素膠嚢內(nèi)或在軟明膠膠嚢或珠劑(pearl)內(nèi)。優(yōu)選地， 一個(gè)膠嚢包含50至350 mg通式I的鉑絡(luò)合物。
膠嚢形式的藥物組合物有利地在包嚢機(jī)中獲得，其中與通式I的鉑絡(luò)合 物的混懸液接觸的表面對該混懸液是惰性的。
本發(fā)明還涉及上述藥物組合物作為藥物用于治療肺瘤疾病。
本文使用的術(shù)語"油性物質(zhì)"是指盡管其術(shù)語學(xué)上沒有明確指定為油， 但具有油的特性的物質(zhì)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)出人意料的發(fā)現(xiàn)，通過將通式I的鉑絡(luò)合物以混懸液 形式配制在限定的油和/或油性物質(zhì)中，意外地能夠獲得所述絡(luò)合物的口服藥 物形式的所有所需的特性。鉑絡(luò)合物混懸液的形成消除了其低密度及其極高 的靜電電荷，且甚至其使鉬絡(luò)合物進(jìn)行任選的(從生物可行性來看是有利 的)、潤濕的微粉化，這在干燥、未處理的狀態(tài)中幾乎是不可能實(shí)現(xiàn)的。而 且，使用鉬絡(luò)合物混懸液中的外部液相能夠施加液體乳化劑，該乳化劑完全 或至少部分將混懸液的外相(external phase)乳化進(jìn)消化道的外部親水相，且 任選施加滲透促進(jìn)劑(penetration promoter),其進(jìn)一步增加本發(fā)明藥物組合物 的柏絡(luò)合物的生物可行性。在通式I的鉑絡(luò)合物在胃腸道的介質(zhì)中很難溶解 的情況下，由于界面張力的下降導(dǎo)致鉑絡(luò)合物的溶出和吸收增強(qiáng)。油性相的 親油性特性防止鉑絡(luò)合物受消化道中親水性胃液的侵蝕作用影響，在該油性 相中懸浮有通式I的鉑絡(luò)合物，且在該油性相介質(zhì)中所述絡(luò)合物的吸收程度 相當(dāng)大。
在通式I的鉑絡(luò)合物的含量為0.5至50 %重量的情況下，通式I的鉑絡(luò) 合物的混懸液可被沒有任何風(fēng)險(xiǎn)的崩解和填充。
任選地，除了通式I的鉑絡(luò)合物和油和/或油性物質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的藥物 組合物可包含在該類型的組合物中通常使用的藥學(xué)可接受的賦形劑。像這些 賦形劑可以使用特定的表面活性劑，即，對油/水類型體系具有乳化性質(zhì)的物 質(zhì)，例如脫水山梨糖醇與聚氧乙烯的酯，已知的商標(biāo)名為Tween,脫水山梨 糖醇與高級(jí)脂肪酸的酯，已知的商標(biāo)名為Span,高級(jí)脂肪酸的聚氧乙烯甘油 酯，已知的商標(biāo)名為Targat S和Targat L，高級(jí)脂肪醇的聚氧乙烯醚，已知 的商標(biāo)名為Cremophor和Brij，和硬脂酸甘油酯，已知的商標(biāo)名為Arlaton 和Arlacel。此外可以提及滲透促進(jìn)劑，如丙二醇單辛酸酯，已知的商標(biāo)名為
Capryol,在氫化的植物油基礎(chǔ)上的半合成的甘油酯，已知的商標(biāo)名為 Gelucire,甘油單硬脂酸酯，已知的商標(biāo)名為Inwitor，油酸的聚氧乙基化甘 油酯，已知的商標(biāo)名為Labrafil，油酸的聚甘油酯，已知的商標(biāo)名為Plurol Oleique，環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物，已知的商標(biāo)名為Poloxamer和 Synperonic,聚乙二醇化的(pegylated)單和二甘油酯的混合物，已知的商標(biāo)名 為Softigen，和聚乙二醇癸酸酯、聚乙二醇月桂酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯， 已知的商標(biāo)名為PEG-32,以及這些表面活性劑以任意比例的混合物。
也可引入穩(wěn)定劑如生育酚類型的常用抗氧化劑、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒 食子酸丙酯、丁羥基苯曱醚、丁羥基曱苯和去曱二羥基愈創(chuàng)木乙烷 (nordihydroxyguaiarethane)， 以通常濃度使用。
在以下部分，本發(fā)明將使用具體實(shí)施例進(jìn)行更詳細(xì)的闡述，這些實(shí)施例 僅為解釋性的，而不以任何方式限定本發(fā)明的范圍，該范圍由所附權(quán)利要求
明確地限定。
在這些實(shí)施例中，作為通式I的鉑絡(luò)合物的具體代表為(OC-6-43)-雙(乙 酸根)-(l-金剛烷胺)-氨合-二氯化鉑(IV)絡(luò)合物，其代號(hào)為LA-12且為如下結(jié) 構(gòu)式II:
在實(shí)施例中，該具體的鉑絡(luò)合物用其代號(hào)表示。
實(shí)施例 實(shí)施例1
制備硬明膠膠嚢的方法
鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12(1重量份)懸浮于花生屬油(arachis oil)(花生油(oleumarachidis))(4重量份)中。所得混懸液在球磨機(jī)中碾磨以獲得混懸液，其中100 %的鉬絡(luò)合物L(fēng)A-12顆粒尺寸小于40pm,將該混懸液填充進(jìn)硬明膠膠嚢， 使得鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12在每個(gè)膠嚢中的含量為200 mg。因此該混懸液在每個(gè) 膠嚢中的量為1 000 mg。
實(shí)施例2
制備硬明膠膠嚢的方法
將鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12 (1重量份)在球磨機(jī)中在花生油(4重量份)和乳化劑 Tween 60 (0.1重量份)的存在下碾磨以獲得混懸液，其中100 %的鉑絡(luò)合物 LA-12顆粒尺寸小于40pm，將所得混懸液填充進(jìn)硬明膠膠嚢，使得鉑絡(luò)合 物L(fēng)A-12在每個(gè)膠嚢中的含量為200 mg。因此該混懸液在每個(gè)膠囊中的量 為1020 mg。
實(shí)施例3
制備硬明膠膠嚢的方法
將鉑絡(luò)合物L(fēng)A-12(1重量份)懸浮于甘油酯Labrafac (4重量份)、半合成 的甘油酯Gelucire 44/14 (0.1重量份)和乳化劑Tween 60 (0.1重量份)的混合物 中，并將所得混懸液在球磨機(jī)中碾磨以獲得混懸液，其中100。/。的鉑絡(luò)合物 LA-12顆粒尺寸小于40nm，將所得混懸液填充進(jìn)硬明膠膠嚢，使得鉑絡(luò)合 物L(fēng)A-12在每個(gè)膠嚢中的含量為200 mg。因此該混懸液在每個(gè)膠嚢中的量 為1040mg。
權(quán)利要求
1. 用于口服給藥的藥物組合物，其包含通式I的鉑絡(luò)合物在至少一種藥學(xué)可接受的植物油、動(dòng)物油、礦物油、合成油或半合成油和/或在至少一種藥學(xué)可接受的植物油性、動(dòng)物油性、礦物油性、合成油性或半合成油性物質(zhì)中的混懸液，其中A和A’彼此獨(dú)立地為NH3基團(tuán)或含1至18個(gè)碳原子的氨基或二氨基，B和B′彼此獨(dú)立地為鹵素原子或羥基或?yàn)?O-C(O)-R或-O-C(O)-R′基團(tuán)，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫原子，含1至10個(gè)碳原子的烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或這些基團(tuán)的官能衍生物，X和X′彼此獨(dú)立地為鹵素原子或含1至20個(gè)碳原子的單羧酸根基團(tuán)，或X和X′一起形成含2至20個(gè)碳原子的二羧酸根基團(tuán)，基于組合物的總重量，在該混懸液中通式I的鉑絡(luò)合物的含量為0.5至50％重量，且該混懸液任選包含至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中基于組合物的總重量，通式I的 4白絡(luò)合物在通式I的鉑絡(luò)合物的混懸液中的含量為10至40 %重量。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中作為藥學(xué)可接受的油其包括葵花 4予油、玉米油、菜油、花生油、花生屬油、芝麻油、亞麻油、橄欖油、蓖麻 油和/或礦物油，和/或作為藥學(xué)可接受的油性物質(zhì)其包括合成的或半合成油 性物質(zhì)，例如甘油與高級(jí)脂肪酸的酯和月桂酸丙二醇酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中100%的通式1的鉑絡(luò)合物的顆 粒尺寸小于100,。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中100%的通式I的鉑絡(luò)合物的顆 粒尺寸小于40|im。其中
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中100%的通式1的鉑絡(luò)合物的顆 粒尺寸小于10fim。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其包封在硬明膠或羥丙基曱基纖維素 膠嚢內(nèi)或在軟明膠膠嚢或珠劑內(nèi)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中一個(gè)膠嚢包含50至350 mg通式 I的鉑絡(luò)合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其包封在膠嚢內(nèi)且使用包嚢機(jī)獲得， 該包嚢機(jī)與通式I的鉑絡(luò)合物的混懸液接觸的表面對該混懸液是惰性的。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的藥物組合物，其作為藥物用于治療腫瘤疾病。
全文摘要
口服的藥物組合物，其特征在于其包含通式I的鉑絡(luò)合物在至少一種藥學(xué)可接受的植物油、動(dòng)物油、礦物油、合成油或半合成油和/或在至少一種藥學(xué)可接受的植物油性、動(dòng)物油性、礦物油性、合成油性或半合成油性物質(zhì)中的混懸液，其中A和A′彼此獨(dú)立地為NH₃基團(tuán)或含1至18個(gè)碳原子的氨基或二氨基，B和B′彼此獨(dú)立地為鹵素原子或羥基或?yàn)?O-C(O)-R或-O-C(O)-R′基團(tuán)，其中R和R′彼此獨(dú)立地為氫原子、含1至10個(gè)碳原子的烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或這些基團(tuán)的官能衍生物，X和X′彼此獨(dú)立地為鹵素原子或含1至20個(gè)碳原子的單羧酸根基團(tuán)，或X和X′一起形成含2至20個(gè)碳原子的二羧酸根基團(tuán)，基于組合物的總重量，在該混懸液中通式I的鉑絡(luò)合物的含量為0.5至50％重量，且該混懸液任選包含至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
文檔編號(hào)A61K9/10GK101505727SQ200780030866
公開日2009年8月12日 申請日期2007年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者皮特爾·索瓦, 阿勒斯·弗蘭克 申請人:普利瓦-拉徹馬公司