專利名稱：用于遞送活性試劑的淚點塞的制作方法
用于遞送活性試劑的淚點塞 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及適合于向眼睛、鼻子和咽喉中的一個或多個遞送物質(zhì) 的器械。特別地，本發(fā)明涉及用于遞送至少一種活性試劑的淚點塞
(pimctal plugs )。
相關(guān)申請
本申請要求2006年6月21日提交的美國臨時申請序號60/805,380 的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
人眼淚由淚腺分泌并流經(jīng)眼睛表面到達(dá)被稱為淚池的淺池，其位 于眼瞼在它們的內(nèi)端聚集的地方。從該處，眼淚分別通過每一眼瞼的 細(xì)小開口 (稱為上淚點和下淚點)排出。從上和下淚點，眼淚分別進(jìn)
入作為通向淚嚢的管道狀通道的上和下淚小管。淚嚢是鼻淚管上部的 膨脹部分，其排出眼淚進(jìn)入鼻腔系統(tǒng)。活性試劑因此可通過所述淚小 管遞送至鼻和咽喉，所述淚小管導(dǎo)入鼻淚管。
活性試劑常常給藥至眼睛以治療眼疾病和病癥。向眼遞送活性試 劑的傳統(tǒng)方法包括局部施用至眼睛的表面。眼特別地適合于局部給藥， 因為當(dāng)適當(dāng)構(gòu)成時，局部施用的活性試劑可穿透角膜并在眼睛內(nèi)部上 升到治療性濃度水平。用于眼疾病和病癥的活性試劑可以口力良或注射 給藥，但此類給藥途徑的不利之處在于，在口服給藥中活性試劑可達(dá) 到眼的濃度太低而不能具有所需的藥理學(xué)效果且它們的使用伴隨有顯 著的系統(tǒng)性副作用，而注射造成感染風(fēng)險。
目前大多數(shù)眼用活性試劑使用滴眼劑局部遞送，其雖然對于一些 應(yīng)用有效，但效率4氐。當(dāng)一滴液體加入眼時，其充滿結(jié)膜嚢(眼和眼 瞼之間的小袋)，導(dǎo)致所述滴的顯著部分由于溢出眼瞼邊緣到面頰上而 損失。此外，保持在眼表面上的所述滴的顯著部分被排出進(jìn)入淚點， 稀釋藥的濃度。
附圖簡要描述


圖1是具有主體10的淚點塞的剖視圖?；钚栽噭?8遍及所述主體分散。
圖2是具有主體20的淚點塞的剖視圖，所述主體20具有擴(kuò)大節(jié) 段22?；钚栽噭?8遍及所述主體分散。
圖3是具有主體30和圍環(huán)34'的淚點塞的剖視圖，所述主體30具 有擴(kuò)大節(jié)段32?；钚栽噭?8遍及所述主體30分散。
圖4是具有主體40的淚點塞的剖視圖?；钚栽噭?8遍及所述主 體40分散，且主體除了一個部分41外全部由膜43涂覆。
圖5是具有主體50的淚點塞的剖視圖，所述主體50具有擴(kuò)大節(jié) 段52?；钚栽噭?8遍及所述主體50分散，且主體除了一個部分51外 全部由膜53涂覆。
圖6是具有主體60和圍環(huán)64的淚點塞的剖視圖，所述主體60具 有擴(kuò)大節(jié)段62?；钚栽噭?8遍及所述主體60分散，且主體除了一個 部分61外全部由膜63涂覆。
圖7是具有主體70的淚點塞的剖視圖，所述主體70具有擴(kuò)大節(jié) 段72。所述主體70由容納有活性試劑的聚合材料78涂覆。
圖8是具有主體80和圍環(huán)84的淚點塞的剖視圖，所述主體80具 有擴(kuò)大節(jié)段82。所述主體和圍環(huán)由容納有活性試劑的聚合材料88涂覆。
圖9是具有主體90和圍環(huán)94的淚點塞的剖視圖，所述主體90具 有擴(kuò)大節(jié)段92。所述主體含有提高其表面積的凹陷95。所述主體和圍 環(huán)由容納有活性試劑的聚合材料98涂覆。
圖IO是圖6中二維描述的淚點塞的三維視圖。所述淚點塞具有主 體100和圍環(huán)104,所述主體100帶有擴(kuò)大節(jié)段102?；钚栽噭┍榧八?述主體100分散，且主體除了一個部分101外全部由膜103涂覆。
發(fā)明的詳細(xì)說明和說明性的實施方案 本發(fā)明提供了可用于將活性試劑遞送至鼻淚管和眼睛的淚液之一
或兩者的淚點塞。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包括以下部分、基本上由以下
部分組成和由以下部分組成的淚點塞具有第一端和第二端和在所述
兩個端之間延伸的橫向表面的主體，其中至少一種活性試劑容納在整
個所述主體中。
在某些淚點塞中且如圖1、 2和3所描繪，活性試劑遍及所述塞的主體分散，并且例如當(dāng)所述主體溶解或降解時活性試劑得以釋放，或 者活性試劑從所述主體擴(kuò)散，具體取決于制備所述主體的材料?；蛘?，
并且如圖4、 5、 6和10舉例說明的，活性試劑遍及所述塞的主體分散 且所述淚點塞除了至少一個部分之外的全部表面由不可透過所述活性 試劑的膜涂覆。所述活性試劑通過主體的一個或多個未涂覆部分釋放。 其它淚點塞由包括活性試劑的聚合材料涂覆。在一個此類實施方 案中并參考圖9,所述淚點塞在主體90內(nèi)具有一個或多個且優(yōu)選至少 兩個提高主體表面積的凹陷95。當(dāng)涂層溶解或降解時，活性試劑從涂 層98釋放，或者活性試劑從所述涂層擴(kuò)散，這取決于制造涂層的聚合 材料。
為了將活性試劑遞送進(jìn)入眼睛的淚液，將淚點塞插入淚小管，活 性試劑釋放進(jìn)入眼睛的淚液。參照圖2，為了遞送進(jìn)入所述淚液，圍環(huán) 34優(yōu)選連接到所述淚點塞的主體，并且當(dāng)所述淚點塞插入淚小管時。 所述圍環(huán)34停留在淚點的外面。為了遞送活性試劑進(jìn)入鼻淚管，將淚 點塞插入(優(yōu)選深深插入)淚小管，活性試劑釋放進(jìn)入鼻淚管。在本 發(fā)明的特定實施方案中，并且例如如圖2、 3、 5、 6、 7、 8、和9舉例 說明的，所述主體分別包含擴(kuò)大節(jié)段22、 32、 52、 62、 72、 82、和92， 其將所述淚點塞固定在淚小管中。
本文使用的術(shù)語"淚點塞"表示大小與形狀適合于通過下或上淚點 插入眼的下或上淚小管的器械。
本文使用的術(shù)語"活性試劑"表示能夠治療、抑制或預(yù)防病癥或疾病 的試劑。示例性的活性試劑包括但不限于藥物和保健品(nutraceutical )。 優(yōu)選的活性試劑能夠治療、抑制或預(yù)防眼、鼻和咽喉中的一個或多個 的病癥或疾病。
本文使用的短語"至少部分可溶于水的材料"表示在暴露于水性環(huán) 境時，材料所展現(xiàn)的水中溶解度水平足以產(chǎn)生可檢測的材料溶解。
本文使用的短語"可生物降解的材料，，表示在暴露于通常存在于哺 乳動物中的生物活性物質(zhì)時降解至可檢測程度的材料。
本文使用的短語"不溶于的水材料，，表示在暴露于水時不溶解至顯 著程度的材料。
本文使用的短語"不能生物降解的材料，，表示在暴露至通常存在于 哺乳動物中的生物活性物質(zhì)時不會降解至顯著程度的材料。本文使用的短語"活性試劑不可透過的膜，，表示僅僅非顯著量的活 性試劑可通過的膜。
本文使用的短語"水可透過的膜"表示經(jīng)過該膜可通過可檢測水平 的水。
本文使用的術(shù)語"凹陷"、"凹槽"和其全部變體表示淚點塞主體內(nèi)任 何大小或形狀的有效地提高所述主體的表面積的凹入。
本發(fā)明涵蓋用于將活性試劑遞送至眼睛的淚液或者鼻淚管的多種 淚點塞。所述淚點塞優(yōu)選插入下淚小管、上淚小管、或者下和上淚小 管兩者。如果使用淚點塞來將活性試劑遞送至眼睛的淚液，則所述淚 點塞優(yōu)選在主體的一端具有圍環(huán)。該圍環(huán)是淚點塞的一部分，其從所 述主體的 一端向外徑向延伸至足夠的程度，以使得該圍環(huán)的至少 一部 分在淚點塞插入淚小管中以后將延伸越過淚點并在淚點外面。淚點塞 的沒有圍環(huán)的部分插入下淚點或上淚點之 一 ，所述上下淚點是每 一 眼
瞼邊緣上的淚小管的開口。參照圖3，擴(kuò)大節(jié)段32和主體30插入淚點 之一 中，而圍環(huán)34?？吭跍I點外面并使得所述淚點塞不會滑入淚、管 中，以便保持所述淚點塞和眼睛的淚液之間的接觸。所述圍環(huán)可以具 有足以至少部分地將所述淚點塞固定在淚點中的任何大小與形狀。
如果使用淚點塞來將活性試劑遞送至鼻淚管，則所述淚點塞優(yōu)選 不具有圍環(huán)以便它們可以以足夠的深度插入一個或兩個淚小管內(nèi)從而 使得活性試劑釋放進(jìn)入淚嚢。在圖1、 2和4中描繪了可用于將活性試 劑遞送至鼻淚管的淚點塞的實例。
本發(fā)明的多種淚點塞各自具有不同的特征和優(yōu)點。例如，某些淚 點塞具有主體，該主體具有第一端、第二端和在所述兩端之間延伸的 橫向表面。所述橫向表面優(yōu)選具有形狀基本上為圓形的外徑。某些淚 點塞的橫向表面的一部分具有比該橫向表面其余部分的外徑更大的外 徑。參考圖5,橫向表面的擴(kuò)大部分52將淚點塞錨定或固定在淚小管 中。該擴(kuò)大部分可以為任何大小或形狀，并可存在于橫向表面的任何 部分上，只要該擴(kuò)大部分至少部分地將該淚點塞錨定在淚小管中即可。 便利地，所述擴(kuò)大部分可以呈現(xiàn)具有平頂?shù)牡谷切蔚男螤睢?br> 在某些淚點塞中，至少一種活性試劑布置于所述淚點塞的基本上 整個主體內(nèi)、分散遍及所述淚點塞的基本上整個主體、或者以其它方 式容納在所述淚點塞的基本上整個主體中，以使得所述主體自身充當(dāng)活性試劑的載體。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選其中淚點塞具有 圍環(huán)的那些，活性試劑從所述主體釋放進(jìn)入眼睛的淚液。所述活性試 劑還可以從所述主體釋放進(jìn)入鼻淚管。在本發(fā)明的特定方面，所述活 性試劑從所述主體釋放進(jìn)入眼睛的淚液和鼻淚管兩者。
依據(jù)制造主體的材料，所述活性試劑可幾乎立即從所述主體釋放， 或者所述活性試劑可以以緩釋的方式通過所需的 一段時間釋放。例如， 所述主體可由至少部分可溶于水的聚合材料制成。當(dāng)此類主體暴露于 淚小管或淚液的水性環(huán)境時，優(yōu)選其將溶解并隨著其溶解釋放所述活 性試劑。由其制造主體的聚合材料在水中的溶解度通常正比于其溶解
速度。至少部分可溶于水的適當(dāng)聚合材料包括但不限于聚(乙二醇)； 聚(環(huán)氧乙烷)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(甲基丙烯酸羥乙基酯)；聚 (乙烯基吡咯烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基哺唑啉)；聚(二甲基丙烯酰胺)； 磷脂(phosolipids),包括但不限于，磷酰基膽堿衍生物；聚磺基甜菜 堿；聚糖和碳水化合物，例如透明質(zhì)酸，右旋糖酐，羥乙基纖維素， 羥丙基纖維素，結(jié)冷膠(gellan gum),瓜爾膠，硫酸乙酰肝素，軟骨 素硫酸鹽，肝素，和藻酸鹽；蛋白質(zhì)，包括但不限于，明膠，膠原， 白蛋白，并且卯清蛋白；以及聚氨基酸。該列表中的聚合材料通常可 以與 一種或多種疏水聚合物和單體共聚或共混。
或者，對于其中主體充當(dāng)活性試劑載體的淚點塞，所述淚點塞的 主體可由在暴露至例如通常存在于哺乳動物中的生物活性物質(zhì)時化學(xué) 降解的可生物降解的聚合材料制成。所述可生物降解的聚合材料優(yōu)選 在體內(nèi)條件下是可水解的。
生物降解通常比溶解發(fā)生得更慢，如果需要所述活性試劑更慢、 更持續(xù)的釋放，所述塞的主體可由可生物降解的聚合材料制成。合適 的可生物降解的聚合材料包括但不限于，乙交酯、丙交酯、s-己內(nèi)酯和 其它醇酸的聚合物和低聚物，以及在身體內(nèi)產(chǎn)生無毒的或呈現(xiàn)為正常 代謝物的材料的其它可生物降解聚合物。優(yōu)選的聚(a-醇酸)是聚(羥基乙 酸)，聚(2-二氧雜環(huán)己酮(dioxanone));聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。 其它適用材料包括聚(氨基酸)、聚碳酸酯、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦 溱)和聚(磷酸酯)。聚內(nèi)酯例如聚(s-己內(nèi)酯)、聚(5-己內(nèi)酯)、聚(S-戊內(nèi) 酯)和聚(Y-丁內(nèi)酯)也是適用的，脫乙酰殼多糖、藻酸鹽、膠原、和明膠 也是適用的。在本發(fā)明的特定方面中，制造主體的聚合材料可以是一種或多種可溶解的和可生物降解聚合物的混合物。
充當(dāng)活性試劑載體的那些淚點塞的主體可替代性地由不溶于水且 不能生物降解的聚合材料制成，但活性試劑能夠從該材料擴(kuò)散。該類 型的適當(dāng)聚合材料通常包括但不限于，交聯(lián)聚合物，例如交聯(lián)的聚(乙 二醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(曱基丙烯酸羥乙基 酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(乙基w惡唑啉)、和聚(二甲基 丙烯酰胺)。這些聚合物可以與疏水聚合物和單體之一或兩者共聚或共 混。其他不溶于水且不能生物降解的聚合材料包括但不限于，硅酮
(silicone )、硅酮共混物、硅酮共聚物，例如pHEMA("聚甲基丙烯酸 羥乙基酯，，)、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮和甘油的親水單體；以及硅 酮水凝膠聚合物，如美國專利Nos.5,962,548、 6,020,445、 6,099,852、 6,367,929,和6,822,016中所述的那些，以它們的整體通過引用的方式 并入本文；磷脂，包括但不限于磷?；憠A衍生物；聚磺基甜菜堿； 聚糖和碳水化合物，例如透明質(zhì)酸、右旋糖酐、羥乙基纖維素、羥基 丙基纖維素、結(jié)冷膠、瓜爾膠、硫酸乙酰肝素、軟骨素硫酸鹽、肝素、 和藻酸鹽；蛋白質(zhì)，例如明膠、膠原、白蛋白、和卵清蛋白；聚氨基 酸；氟化聚合物，例如聚四氟乙烯("PTFE，，)、聚偏二氟乙烯("PVDF")、 和特氟隆；聚丙烯；聚乙烯；尼龍；和乙烯-乙烯醇共聚物("EVA")。不 溶于水和/或不能生物降解的適當(dāng)聚合物的其它實例包括但不限于、硅 酮、聚氨酯、氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸、纖維蛋白、以及交聯(lián)的蛋白 質(zhì)，例如白蛋白和膠原-明膠。
本發(fā)明所述塞中使用的活性試劑的量將取決于所選的 一 種或多種 活性試劑、有待經(jīng)由所述淚點塞遞送的所需劑量、所需的釋放速度、 以及所述活性試劑和聚合材料的熔點和溶解度。優(yōu)選，使用的量是治 療有效量，意味著該量能夠有效實現(xiàn)所需的治療、抑制或預(yù)防效果。 通常，可以使用大約0.05-大約20，000微克活性試劑的量?；钚栽噭?聚合材料的比率為大約10%-大約90%并優(yōu)選大約20%-大約50%。
其中主體充當(dāng)至少 一種活性試劑的載體的淚點塞可以使用包括例 如如下技術(shù)的方法制造溶液鑄造、擠出、通過形成共價鍵或離子鍵 的化學(xué)交聯(lián)、車床加工、壓塑、注塑、液體注塑、吹塑和聚合，包括 光聚合、熱聚合以及離子引發(fā)的和氧化還原引發(fā)的聚合?？梢酝ㄟ^在 主體制造期間將活性試劑加入形成所述主體的材料中而將所述活性試
1劑結(jié)合入所述淚點塞中或者所述活性試劑可以在所述淚點塞主體制成 之后加入所述淚點塞的主體中，例如通過將活性試劑的溶液浸入預(yù)成 形的主體中。
其中主體充當(dāng)活性試劑載體的淚點塞主體的除了 一個部分以外的 全部表面可由活性試劑不可透過的膜涂覆，以使得所述活性試劑僅僅 從所述主體的未涂覆部分釋放。所述未涂覆部分可以是主體上的任何 位置，包括所述圍環(huán)(如果存在圍環(huán)的話)，具體取決于釋放活性試劑 的所需位置。在本發(fā)明的某些實施方案中，當(dāng)淚點塞插入淚小管時， 所述主體的未涂覆部分朝向眼睛，活性試劑釋放進(jìn)入眼睛的淚液。在 本發(fā)明的其它方面中，當(dāng)淚點塞插入淚小管時，所述主體的未涂覆部 分朝向鼻淚管，活性試劑釋放進(jìn)入鼻淚管。在本發(fā)明的另外實施方案 中，當(dāng)淚點塞插入淚小管時，所述主體的未涂覆部分朝向眼睛和鼻淚 管兩者，活性試劑釋放進(jìn)入眼睛的淚液和鼻淚管兩者。
所述涂層優(yōu)選由不可透過活性試劑的材料制成，包括但不限于乙 烯-乙烯醇、乙烯-乙烯乙酸酯、纖維素衍生物如乙酸纖維素、聚二曱基 硅氧烷衍生物、和聚氨酯。在某些淚點塞中，所述膜不可透過水，且 活性試劑經(jīng)過主體的未涂覆部分被動擴(kuò)散。此類膜可以由前一段落中 所列的材料制成。
在其它淚點塞中，所述膜可透過水但不可透過所述活性試劑。插 入淚小管以后，水?dāng)U散通過所述膜進(jìn)入主體以產(chǎn)生滲透梯度，例如如
美國專利號6，923,800和5,817,335中所述，通過引用的方式將其全文 并入本文。所述活性試劑隨后由滲透梯度推動通過主體的未涂覆部分。 水可透過但活性試劑不可透過的膜可以由包括例如如下物質(zhì)的材料制 成HYTREL⑧聚對苯二曱酸丁二醇酯彈性體、纖維素醚、纖維素酯、 提高水通量的聚醋酸乙烯酯共聚物、和乙烯-乙烯醇共聚物。
參考圖7和8，在某些實施方案中，活性試劑并不容納在所述主體 內(nèi)，反而主體70和80分別由聚合材料78和88涂覆，該聚合材料容 納有至少一種活性試劑而所述主體不可透過活性試劑。所述涂層的厚 度可以提高，且所述主體的尺寸可成比例地降低，以提高所述淚點塞 可以容納的活性試劑的量。所述涂層因此可具有足以容納所需量活性 試劑的任何厚度。此類淚點塞中某些還可以在主體內(nèi)具有提高其表面 積的凹陷。該凹陷可具有任何尺寸或形狀。所述涂層可由至少部分可溶于水的聚合材料制成。當(dāng)此類涂層暴 露于淚小管或淚液的水性環(huán)境時，優(yōu)選其將溶解并隨著其溶解釋放所 述活性試劑。由其制造涂層的聚合材料在水中的溶解度通常正比于其
溶解速度。至少部分可溶于水的適當(dāng)聚合材料包括但不限于聚(乙二
醇)；聚(環(huán)氧乙烷)；聚(丙二醇)；聚(乙烯醇)；聚(甲基丙烯酸羥乙基酯)；
聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚丙烯酸；聚(乙基嘈、唑啉)；聚(二甲基丙烯酰胺)；
磷脂(phosolipids),包括但不限于磷?；憠A衍生物；聚磺基甜菜堿；
聚糖和碳水化合物，包括但不限于透明質(zhì)酸、右旋糖酐、羥乙基纖維
素、羥丙基纖維素、結(jié)冷膠、瓜爾膠、硫酸乙酰肝素、軟骨素硫酸鹽、
肝素、和藻酸鹽；蛋白質(zhì)，包括但不限于明膠、膠原、白蛋白、和卯
清蛋白；以及聚氨基酸。該列表中的聚合材料通?？梢耘c疏水聚合物 和單體之一或兩者共聚或共混。
或者，所述涂層可以由在暴露至例如通常存在于哺乳動物中的生 物活性物質(zhì)時化學(xué)降解的可生物降解的聚合材料制成。所述可生物降 解的聚合材料優(yōu)選在體內(nèi)條件下是可水解的。生物降解通常比溶解發(fā) 生得更慢，因此如果需要所述活性試劑更慢、更持續(xù)的釋放，所述涂 層因此可由可生物降解的材料制成。合適的可生物降解的聚合材料包 括但不限于，乙交酯、丙交酯、s-己內(nèi)酯和其它醇酸的聚合物和低聚物， 以及在身體內(nèi)產(chǎn)生無毒的或呈現(xiàn)為正常代謝物的材料的其它可生物降 解聚合物。優(yōu)選的聚(a-醇酸)是聚(羥基乙酸)，聚(2-二氧雜環(huán)己酮 (dioxanone ));聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)。其它適用材料包括聚(氨基 酸)、聚碳酸酯、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦。秦)和聚(磷酸酯)。聚內(nèi)酯 例如聚(s-己內(nèi)酯)、聚(S-己內(nèi)酯)、聚(S-戊內(nèi)酉旨)和聚("丁內(nèi)酯)也是適用 的，脫乙酰殼多糖、藻酸鹽、膠原、和明膠也是如此。在本發(fā)明的特 定方面中，構(gòu)成涂層的聚合材沖+可以包括一種或多種可溶解的和可生 物降解聚合物的混合物。
所述涂層可替代性地由不溶于水且不能生物降解的聚合材料制 成，但活性試劑能夠從該聚合材料擴(kuò)散。該類型的適當(dāng)聚合材料通常 包括但不限于交聯(lián)聚合物，包括但不限于交聯(lián)的聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧 乙烷)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)、聚(曱基丙烯酸羥乙基酯)、聚(乙烯基 吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚(乙基嗜唑啉)、和聚(二曱基丙烯酰胺)。這些 聚合物可以與疏水聚合物和單體之一或兩者共聚或共混。其他不溶于水且不能生物降解的聚合材料包括但不限于，硅酮；硅酮共混物；硅 酮共聚物，例如pHEMA("聚羥乙基曱基丙烯酸酯")、聚乙二醇、聚乙 烯基吡咯烷酮和甘油的親水單體；硅酮水凝膠聚合物，包括但不限于 美國專利Nos.5,962,548、 6,020,445、 6,099,852、 6,367，929和6,822,016 中所述的那些，所述文獻(xiàn)以它們的整體通過引用的方式并入本文；磷 脂，包括但不限于磷酰基膽堿衍生物；聚磺基甜菜堿；聚糖和碳水化 合物，例如透明質(zhì)酸，右旋糖酐，羥乙基纖維素，羥基丙基纖維素， 結(jié)冷膠，瓜爾膠， 〃琉酸乙酰肝素，軟骨素硫酸鹽，肝素，和藻酸鹽； 蛋白質(zhì)，包括但不限于明膠，膠原，白蛋白，和卵清蛋白；聚氨基酸； 氟化聚合物，例如PTFE、 PVDF和特氟?。痪郾?；聚乙烯；尼龍； 和EVA。不溶于水(一種或兩種)且不能生物降解的適當(dāng)聚合物的其 它實例包括但不限于，硅酮，聚氨酯，氰基丙烯酸酯，聚丙烯酸，纖 維蛋白，以及交聯(lián)的蛋白質(zhì)，例如白蛋白和膠原-明膠。
對于其中主體涂覆有由至少 一 種活性試劑制成的聚合材料的淚點 塞，所述主體首先使用可以包括例如如下技術(shù)的適當(dāng)方法制造溶液 鑄造、擠出、通過形成共價鍵或離子鍵的化學(xué)交聯(lián)、車床加工、壓塑、 注塑、液體注塑、吹塑和聚合，包括光聚合、熱聚合以及離子引發(fā)的 和氧化還原引發(fā)的聚合。然后使用各種任何方法由容納有所述活性試 劑的聚合材料涂覆所述主體，所述方法包括但不限于浸涂、旋涂、氣 相沉積涂覆、吸附、引入層壓結(jié)構(gòu)、粘附預(yù)先形成的層、等離子涂覆、 粉末涂覆、和噴涂，包括電噴霧。所述涂層可聚合到所述淚點塞的表 面上，經(jīng)由機(jī)械互鎖吸附、經(jīng)由蒸發(fā)溶劑載體沉淀、通過冷卻沉淀或 凝固、經(jīng)由使用交聯(lián)劑化學(xué)結(jié)合、或經(jīng)由粘合劑結(jié)合。替代性地，所 述涂層可以為圍繞所述塞的主體和圍環(huán)之一或兩者的非結(jié)合的套形 式。
本發(fā)明所述塞中使用的活性試劑的量將取決于所選的 一種或多種 活性試劑、有待經(jīng)由所述淚點塞遞送的所需劑量、所需的釋放速度、 以及所述活性試劑和用來形成所述塞的材料的熔點。優(yōu)選，使用的量 是治療有效量，意味著該量能夠有效實現(xiàn)所需的治療、抑制或預(yù)防效 果。通常，可以使用大約0.05-大約8,000微克活性試劑的量。
本發(fā)明所述的淚點塞可用來遞送用于多種疾病和病癥的治療、抑 制和預(yù)防的一種或多種的各種活性試劑。各淚點塞可用于遞送至少一種活性試劑并可用來遞送不同類型的活性試劑。例如，所述淚點塞可 用于遞送氮萆斯汀鹽酸，依美斯汀二富馬酸鹽，鹽酸依匹斯汀，酮替芬 富馬酸鹽，鹽酸左卡巴斯汀，鹽酸奧洛他定，馬來酸非利拉明，以及 磷酸安他唑林以用于變態(tài)反應(yīng)的治療、抑制和預(yù)防中的 一種或多種。 所述淚點塞可用于遞送肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，例如例如色甘酸鈉、洛度沙 胺、緩血酸胺、尼多考米鈉和吡嘧司特鉀。
所述淚點塞可用于遞送散瞳劑和睫狀肌麻痹劑，例如去氧腎上腺
素(henylephrine )、硫酸阿托品、后馬托品、氫溴酸東萊菪堿、鹽酸環(huán) 噴托酯、托品酰胺、和鹽酸苯腎上腺素。所述淚點塞可用于遞送眼用 染料，例如但不限于，玫瑰紅(rose begal )、麗絲胺綠、吲哚花氰綠、
鈣黃綠素和熒光素。
所述淚點塞可用于遞送皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松磷酸鈉、地塞 米松、氟米龍、氟米龍乙酸酯、氯替潑諾(loteprednol etabonate )、醋 酸氫化潑尼松、潑尼松龍磷酸鈉、曱羥孕酮、雙曱丙酰龍和膚輕松。 所述淚點塞可使用來遞送非甾族的消炎藥，例如但不限于，氟比洛芬 鈉，舒洛芬，雙氯滅痛，酮咯酸氨丁三醇，環(huán)孢菌素，雷帕霉素甲氨 蟲萊呤，；危唑噤呤，和溴隱亭。
所述淚點塞可用于遞送抗感染劑，例如但不限于，妥布霉素，莫 西沙星，氧氟沙星，加替沙星，環(huán)丙沙星，慶大霉素，磺胺異嗜唑酮 (sulfisoxazolone) 二乙醇胺，石黃胺醋酰鈉，萬古霉素，多粘菌素B, 阿米卡星，諾氟沙星，左氧氟沙星，磺胺異嗜唑二乙醇胺，磺胺醋酰 鈉四環(huán)素，多西環(huán)素，雙氯西林，頭孢氨千，阿莫西林/克拉維酸鹽， 頭孢曲松，頭孢克肟，紅霉素，氧氟沙星，阿奇毒素，慶大霉素，磺 胺嘧啶，和乙胺嘧咬。
所述淚點塞可用來遞送用于青光眼的治療、抑制和預(yù)防中的一種 或多種的試劑，包括但不限于，腎上腺素，包括，例如地匹福林；a-2 腎上腺素能受體，包括，例如，阿可樂定和溴莫尼定；卩阻滯劑，包括 但不限于，倍他洛爾，卡替洛爾，左布諾洛爾，美替洛爾，和噻嗎洛 爾；直接縮瞳藥，包括，例如，卡巴膽堿和毛果蕓香堿；膽堿酯酶抑 制劑，包括但不限于，毒扁豆堿和二乙氧磷酰石克膽堿；碳酸酐酶抑制 劑，包括，例如，乙酰唑胺，布林佐胺，多佐胺，和醋曱唑胺；前列 腺素和前列酰胺，包括但不限于，拉坦前列素，比馬前列素，曲伏前列素(urav叩rost),和烏諾前列酮西多福韋。
所述淚點塞可用來遞送抗病毒劑，包括但不限于，福米韋生鈉， 膦曱酸鈉，更昔洛韋鈉，鹽酸纈更昔洛韋，曲氟尿苷，阿昔洛韋，和 泛昔洛韋。所述淚點塞可用來遞送局部麻醉藥，包括但不限于，鹽酸 丁卡因，鹽酸丙美卡因，鹽酸丙美卡因和熒光素鈉，丁氧普魯卡因和 熒光素鈉，以及丁氧普魯卡因和鈣黃綠素二鈉。所述淚點塞可用于遞 送抗真菌劑，包括例如氟康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B、伊曲康唑和酮 康唑。
所述淚點塞可用來遞送鎮(zhèn)痛藥，包括但不限于，對乙酰氨基酚和 可待因，對乙酰氨基酚以及氫可酮，對乙酰氨基酚，酮咯酸，布洛芬， 以及曲馬多。所述淚點塞可用來遞送血管收縮劑，包括但不限于，鹽 酸麻黃堿，鹽酸萘唑啉，鹽酸苯腎上腺素，四氫唑林氫氯化物，和羥 曱唑啉。最后，所述淚點塞可用來遞送維生素、抗氧化劑和保健品， 包括但不限于，維生素A、 D和E,葉黃素，?；撬?，谷胱甘肽，玉米 黃質(zhì)，脂肪酸等等。
通過所述淚點塞遞送的活性試劑可以配制為含有賦形劑，包括但 不限于，合成的和天然的聚合物，包括，例如，聚乙烯醇，聚乙二醇， 聚丙烯酸，羥曱基纖維素，甘油，羥丙基甲基纖維素(hypromelos), 聚乙烯基吡咯烷酮，聚羧乙烯(carb叩ol),丙二醇，羥丙基瓜爾膠， glucam-20,羥基丙基纖維素，山梨醇，葡萄糖，聚山梨酸酯，甘露醇， 右旋糖酐，改性聚糖和樹膠，磷脂，和磺基甜菜堿。
權(quán)利要求
1. 淚點塞，包括具有第一端、第二端和在所述兩個端之間延伸的橫向表面的主體，以及容納在整個所述主體中的至少一種活性試劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的淚點塞，其中所述主體包括聚合材料，該聚合材料為至少部分可溶于水的，隨時間溶解，并在其溶解時釋放 所述活性試劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的淚點塞，其中所述主體包括聚合材料， 該聚合材料為可生物降解的，隨時間降解，并在其降解時釋放所述活 性試劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的淚點塞，其中所述主體包括聚合材料， 該聚合材料為不溶于水且不能生物降解的，且活性試劑從所述主體被 動擴(kuò)散。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的淚點塞，其中所述橫向表面的一部分具 有比該橫向表面其余部分的外徑更大的外徑，且當(dāng)所述淚點塞插入淚 小管時，所述橫向表面的該擴(kuò)大部分將所述淚點塞固定在淚小管中。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的淚點塞，其中所述活性試劑釋放進(jìn)入眼 睛的淚液。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的淚點塞，其中所述活性試劑釋放進(jìn)入鼻 淚管。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的淚點塞，其中所述活性試劑釋放進(jìn)入眼 睛的淚液和鼻淚管兩者。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的淚點塞，還在所述主體的第一端處包括 圍環(huán)。
10. 淚點塞，包括具有第一端、第二端和在所述兩個端之間延伸的 橫向表面的主體，至少一種活性試劑容納在整個所述主體中，且所述 主體的除了至少一個部分之外的全部表面涂覆有不可透過所述活性試 劑的膜。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的淚點塞，其中所述橫向表面具有形狀 基本上為圓形的外徑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的淚點塞，其中所述主體包括聚合 材料，該聚合材料為至少部分可溶于水的，隨時間溶解，并在其溶解 時釋放活性試劑通過所述主體的未涂覆部分。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的淚點塞，其中所述主體包括聚合材料，該聚合材料為可生物降解的，隨時間降解，并在其降解時釋放 活性試劑通過所述主體的未涂覆部分。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的淚點塞，其中所述主體包括不溶 于水且不能生物降解的聚合材料。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的淚點塞，其中所述活性試劑被動擴(kuò)散 通過所述主體的未涂覆部分。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的淚點塞，其中所述膜可透過水，水?dāng)U 散通過該膜進(jìn)入所述主體以產(chǎn)生滲透梯度，且所述活性試劑由滲透梯 度推動通過主體的未涂覆部分。
17. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的淚點塞，其中所述橫向表面的一 部分具有比該橫向表面其余部分的外徑更大的外徑，且當(dāng)淚點塞插入 淚小管時，所述橫向表面的該擴(kuò)大部分將所述淚點塞固定在淚小管中。
18. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的淚點塞，其中當(dāng)淚點塞插入淚小 管時，所述主體的未涂覆部分朝向眼睛，且活性試劑釋放進(jìn)入眼睛的 淚液。
19. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的淚點塞，其中當(dāng)淚點塞插入淚小 管時，所述主體的未涂覆部分朝向鼻淚管，且活性試劑釋放進(jìn)入鼻淚 管。
20. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的淚點塞，其中當(dāng)淚點塞插入淚小 管時，所述主體的未涂覆部分朝向眼睛，所述主體的另一未涂覆部分 朝向鼻淚管，且活性試劑釋放進(jìn)入眼睛的淚液和鼻淚管兩者。
21. 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的淚點塞，還在所述主體的第一端 處包括圍環(huán)。
22. 淚點塞，包括具有第一端、第二端和在所述兩端之間延伸的橫 向表面的主體，且所述橫向表面的一部分具有比該橫向表面其余部分 的尺寸更大的尺寸，其中所述主體涂覆有包括至少 一 種活性試劑的聚 合材料，且所述主體不可透過所述活性試劑。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的淚點塞，其中所述橫向表面具有形狀 基本上為圓形的外徑。
24. 根據(jù)權(quán)利要求22和22所述的淚點塞，其中所述涂層包括聚合 材料，該聚合材料為至少部分可溶于水的，隨時間溶解，并在其溶解時釋放所述活性試劑。
25. 根據(jù)權(quán)利要求22和23所述的淚點塞，其中所述涂層包括聚合 材料，該聚合材料為可生物降解的，隨時間降解，并在其降解時釋放 所述活性試劑。
26. 根據(jù)權(quán)利要求22和23所述的淚點塞，其中所述涂層包括聚合 材料，該聚合材料為不溶于水且不能生物降解的，活性試劑從所述涂 層被動擴(kuò)散。
27. 根據(jù)權(quán)利要求22和23所述的淚點塞，其中當(dāng)淚點塞插入淚小 ^時，m岳A""々""一m岳A"仏4^巨分將所述淚點塞固定在淚小管中。
28. 根據(jù)權(quán)利要求22和23所述的淚點塞，其中所述主體具有提高 其表面積的 一個或多個凹陷。
29. 根據(jù)權(quán)利要求22和23所述的淚點塞，其中所述活性試劑釋放 進(jìn)入眼睛的淚液。
30. 根據(jù)權(quán)利要求22和23所述的淚點塞，其中所述活性試劑釋放 進(jìn)入鼻淚管。
31. 根據(jù)權(quán)利要求22和23所述的淚點塞，其中所述活性試劑釋放 進(jìn)入眼睛的淚液和鼻淚管兩者。
32. 根據(jù)權(quán)利要求22和23所述的淚點塞，還在所述主體的第一端 處包括圍環(huán)。
33. 方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1的淚點塞插入淚小管。
34. 方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求10或11的淚點塞插入淚小管。
35. 方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求22或23的淚點塞插入淚小管。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于遞送活性試劑的淚點塞。所述塞具有主體，遍及該主體分散有至少一種活性試劑，或者該主體涂覆有容納至少一種活性試劑的聚合材料。
文檔編號A61K9/00GK101505695SQ200780031037
公開日2009年8月12日 申請日期2007年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月21日
發(fā)明者A·納坦, H·喬克, H·崔, M·J·博爾吉亞, M·J·特雷扎二世, W·萊爾多, Z·李 申請人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司