專利名稱：：凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑的制作方法凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于釋放負(fù)載量和維持劑量的凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑。背景已知凝血酶在不同類型的細(xì)胞中具有多種活性，且已知凝血酶受體存在于此類細(xì)胞例如人血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。因此，又稱為蛋白酶活化受體(PAR)拮抗劑的凝血酶受體拮抗劑用于治療血栓形成、炎性、動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化疾病以及其中凝血酶及其受體起病理學(xué)作用的其它病癥是可能的。在文獻(xiàn)中，提出凝血酶受體拮抗劑具有可用于治療多種心血管疾病或病癥的潛力，包括例如血栓形成、血管再狹窄、深靜脈血栓形成、肺栓塞、腦梗塞、心臟病、彌散性血管內(nèi)凝血綜合征、高血壓(Suzuki,Shuichi，PCT國(guó)際申請(qǐng)WO0288092(2002)、WO0285850(2002)和WO0285855(2002))、心律失常、炎癥、心絞痛、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血病癥(Zhang,Han-cheng，PCT國(guó)際申請(qǐng)WO0100659(2001)、WO0100657(2001)和WO0100656(2001))。美國(guó)專利申請(qǐng)10/412,982號(hào)中公開了鑒定為實(shí)施例2的具體凝血酶受體拮抗劑化合物，在本文中鑒定為化合物1?；衔?具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物1化合物1顯示出良好凝血酶受體拮抗劑活性(效力)和選擇性，ScheringCorp.正在開發(fā)化合物1的石克酸氫鹽。在美國(guó)專利7,235,567號(hào)中公開了化合物1的硫酸氫鹽的晶型。在美國(guó)專利公布04/0192753號(hào)中公開了一小亞組的凝血酶受體拮抗劑治療多種病癥和疾病的用途。在美國(guó)專利申請(qǐng)11/613,450號(hào)中教授了通過給予凝血酶受體拮抗劑預(yù)防與心肺分流術(shù)有關(guān)的并發(fā)癥的方法。在以下專利中公開了取代的凝血酶受體拮抗劑美國(guó)專利6,063,847;6,326,380;和6,645,987號(hào)和美國(guó)專利公布03/0203927;04/0216437A1;04/0152736;和03/0216437號(hào)。在本文中引用的所有參考文獻(xiàn)均通過引用全文結(jié)合到本文中。提供具有可接受的溶出性質(zhì)的一組凝血酶受體拮抗劑即釋制劑是有益的，包括化合物1的此類制劑。本發(fā)明試圖提供這些和其它益處，這些益處會(huì)隨著闡述的深入而變得顯而易見。發(fā)明概述在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及口服給予的固體藥物制劑，該制劑包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種崩解劑，其中化合物1的量小于制劑重量約10%。在某些實(shí)施方案中，該制劑為片劑。在某些實(shí)施方案中，化合物1的量小于制劑重量約7%。在某些實(shí)施方案中，按重量/重量計(jì)，崩解劑與化合物1的比例為約0.6-約12。在某些實(shí)施方案中，該比例為約0.75-約1.0。在某些實(shí)施方案中，比例為約0.9。在某些實(shí)施方案中，比例為約2.4。在某些實(shí)施方案中，化合物1的重量為約10-約50mg,制劑總重為約200-約1500mg。在某些實(shí)施方案中，化合物1的重量為約40mg,且制劑總重為約400-約800mg。在某些實(shí)施方案中，化合物1的重量為約40mg，制劑總重量為約600mg。在某些實(shí)施方案中，化合物1的重量為約0.5mg-約10mg，且制劑總重為約100mg-400mg。在某些實(shí)施方案中，化合物1的重量為約2.5mg，制劑總重為約100mg。在某些實(shí)施方案中，化合物l為硫酸氫鹽。在某些實(shí)施方案中，該制劑導(dǎo)致至少約80%的30分鐘溶出度。在某些實(shí)施方案中，制劑導(dǎo)致至少約85%的30分鐘溶出度。在某些實(shí)施方案中，崩解劑選自交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、淀粉、淀粉輕乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素。在某些實(shí)施方案中，崩解劑為交聯(lián)羧曱基纖維素鈉。在某些實(shí)施方案中，該制劑還含有至少一種稀釋劑、至少一種粘合劑和至少一種潤(rùn)滑劑。在某些實(shí)施方案中，稀釋劑選自一種或多種以下物質(zhì)乳糖一水合物、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、磷酸氫鈣、可壓縮糖、淀粉和硫酸鉤。在某些實(shí)施方案中，稀釋劑選自以下物質(zhì)中的一種或多種乳糖一水合物和微晶纖維素。在某些實(shí)施方案中，粘合劑選自聚維酮、阿拉伯膠、黃芪膠、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、曱基纖維素；糖溶液例如蔗糖和山梨醇，及乙基纖維素。在某些實(shí)施方案中，粘合劑是聚維酮。在某些實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。在某些實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。在某些實(shí)施方案中，制劑包含約40mg化合物l或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少約5%(重量)的崩解劑。在某些實(shí)施方案中，所述制劑總重為約100mg-約1000mg。在某些實(shí)施方案中，所述制劑的總重為約600mg。在某些實(shí)施方案中，制劑為片劑。在某些實(shí)施方案中，制劑包含成分量(mg)化合物1的^5克酸氫鹽40乳糖一水合物383微晶纖維素120交聯(lián)羧曱基纖維素鈉36聚維酮18硬脂酸鎂3在某些實(shí)施方案中，制劑包含約2.5mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少約5%(重量)的崩解劑。在某些實(shí)施方案中，所述制劑的總重為約50mg-約400mg。在某些實(shí)施方案中，所述制劑的總重為約100mg。在某些實(shí)施方案中，制劑包含成分量(mg)化合物1的硫酸氫鹽2.5乳糖一7jc合物68微晶纖維素20交聯(lián)羧曱基纖維素鈉6聚維酮3硬脂酸鎂0.5在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療急性冠脈綜合征或外周動(dòng)脈性疾病或治療需要二級(jí)預(yù)防的患者的方法，該方法包括口服給予需要這種治療的患者藥物制劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑，該制劑產(chǎn)生至少約80%的30分鐘溶出度，其中所述凝血酶受體拮抗劑選自通過以下附圖、描述和權(quán)利要求書，可進(jìn)一步理解本發(fā)明。附圖簡(jiǎn)述圖1是各種API負(fù)載量片劑的化合物1百分溶出度對(duì)時(shí)間的圖。圖2是各種原型片制劑30分鐘后化合物1的百分溶出度圖。圖3是具有控制的崩解劑比API比率的原型片制劑的化合物1百分溶出度對(duì)時(shí)間的圖。圖4是具有控制崩解劑濃度的原型片制劑的化合物1百分溶出度對(duì)時(shí)間的圖。詳述ScheringCorp.正在開發(fā)凝血酶受體拮抗劑，該拮抗劑用于包括急性冠脈綜合征在內(nèi)的各種心血管疾病應(yīng)用和預(yù)防在初始冠脈事件之后的以后冠脈事件("二級(jí)預(yù)防")。已通過II期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了活性藥物成分("API")化合物1。正在考慮以口服給藥的固體即釋片劑的商業(yè)化給藥方案，包括潛在的10、20和40mg負(fù)載劑量和0.5、1、2.5和5mg維持劑量。尋求即釋制劑，以確保將凝血酶受體拮抗劑快速釋放至患者。在可能剛已經(jīng)歷急性冠心病事件(例如中風(fēng))并且因而處于嚴(yán)重危急的進(jìn)一步心血管疾病后果(例如冠狀動(dòng)脈局部缺血)的風(fēng)險(xiǎn)患者的情況中，迅速釋放負(fù)載劑量的凝血酶受體拮抗劑可能至關(guān)重要。據(jù)信，可通過將治療有效量的凝血酶受體拮抗劑快速釋放到這種患者，減少此類心血管疾病后果的風(fēng)險(xiǎn)，這一點(diǎn)可通過具有可接受的藥物特性的即釋制劑實(shí)現(xiàn)。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，表明在需要的時(shí)間范圍內(nèi)，在患者中20或40mg負(fù)載劑量將安全達(dá)到化合物1的治療有效血液水平。因此，開發(fā)具有合適的藥物特性的制劑是使該凝血酶受體拮抗劑商業(yè)化的必要步驟。在準(zhǔn)備II期臨床試驗(yàn)中(和在根據(jù)合適的不同負(fù)載量和維持劑量的那些試驗(yàn)結(jié)果檢查獲得正確評(píng)價(jià)以前)，制備幾種即釋制劑。根據(jù)由支持制劑含量均一性/含量測(cè)定、活性成分/賦形劑配伍性研究的制劑篩選研究得到的溶出度結(jié)果，和穩(wěn)定性篩選試驗(yàn)的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，進(jìn)行處方選擇。制備這些制劑的方法涉及濕法制粒、干燥、摻混和壓縮步驟，然后是任選的薄膜包衣操作。表1顯示0.5、1、2.5、10和20mg劑量的化合物1硫酸氫鹽片劑。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>a:在干燥和包衣處理期間蒸發(fā)b:任選包衣，但可用于美觀目的.期望的包衣水平為2.5-10%，優(yōu)選3-6%.適用于本文中所有制劑。測(cè)試了這些原型片劑的標(biāo)準(zhǔn)藥物質(zhì)量特性，包括溶出度(用配備適當(dāng)紫外分光光度計(jì)的轉(zhuǎn)籃型溶出儀，在含0.05NHC1的酸性溶出度試驗(yàn)介質(zhì)中，按50rpm速度攪拌)。在計(jì)劃評(píng)價(jià)化合物l治療急性冠脈綜合征和二級(jí)預(yù)防的III期臨床試驗(yàn)中，計(jì)劃給予2.5mg劑量的制劑1C作為維持劑量。"急性冠脈綜合征"包括伴隨急性心肌缺血的任何臨床癥狀組。急性心肌缺血是因?qū)π募」┭蛔阋鸬男赝?，心肌供血不足是因冠狀?dòng)脈疾病(又稱為冠心病)所致。因此，急性冠脈綜合征包括從不穩(wěn)定性心絞痛到非Q波心肌梗塞和Q波心肌梗塞范圍的臨床病癥譜。癥狀可包括胸痛、氣促、惡心、嘔吐、發(fā)汗(出汗)、心悸、焦慮或死亡來臨感和重癥感。"二級(jí)預(yù)防，，是指治療已經(jīng)經(jīng)歷顯著的心血管事件例如心臟病發(fā)作或中風(fēng)的患者，以防止再一次未來潛在的更嚴(yán)重可能致命的心血管或腦血管事件。凝血酶受體拮抗劑可能有效的另一種心血管病癥是外周動(dòng)脈疾病("PAD")，又稱為外周血管疾病("PVD，，)，當(dāng)膽固醇和疤痕組織擴(kuò)大，在動(dòng)脈內(nèi)形成使動(dòng)脈變窄和阻塞的斑塊時(shí)，發(fā)生該疾病。被阻塞的動(dòng)脈造成流至腿的血液減少，由此可導(dǎo)致行走疼痛，最終壞疽和截肢。在口服給藥制劑中始終重要的一種藥物特性是溶出速率。典型的即釋制劑規(guī)定要求在30分鐘內(nèi)溶出的活性成分不小于75-80%。在與表l中列出的那些類似的某些制劑中，在進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)后，關(guān)于某些配制的片劑檢測(cè)到溶出速率不期望的下降。尤其是，發(fā)現(xiàn)10mg(配制的制劑總重IOOmg)批樣品在初始至l個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)期間，溶出速率曲線顯著改變?？捎绊懝腆w劑型中活性成分溶出度的一個(gè)參數(shù)是API負(fù)載量(即API與總片芯的重量比)。為確定API負(fù)載量是否是某些化合物l片劑中出現(xiàn)溶出度下降的因素，制備不同API負(fù)載量的幾種制劑，然后測(cè)量新制批次和處于各種穩(wěn)定性條件下的那些樣品的溶出度。結(jié)果顯示在圖1和2中。溶出度數(shù)據(jù)提示，在高的溫度/濕度條件下，AP1負(fù)載量應(yīng)小于10%，以符合80%溶出度標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)現(xiàn)API負(fù)載量高至8y?？蓾M足該標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)還提示，如果需要，大于8%而沒有低于80%溶出度標(biāo)準(zhǔn)是可能的?？赏茢?，通過對(duì)賦形劑及其水平進(jìn)一步研究，可設(shè)計(jì)具有大于10%或許高達(dá)約12%API負(fù)載量的片劑，該片劑將顯示滿意的溶出特性。對(duì)II期臨床試驗(yàn)中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析后，確定化合物1的負(fù)載劑量可能合適，該負(fù)載劑量范圍可為20-40mg。計(jì)劃在in期臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)40mg負(fù)載劑量。制劑人員面臨的問題是需要的片劑大小，尤其對(duì)于40mg制劑。對(duì)于較高劑量片劑，可能需要較高的API負(fù)載量，以達(dá)到合理的片劑大小，避免含量均一性問題和控制所售產(chǎn)品的成本。因此，對(duì)于40mg制劑，尋求對(duì)化合物1溶出特性的進(jìn)一步了解。溶出度數(shù)據(jù)還提示，API負(fù)載量不是觀察到的溶出減慢的唯一因素。假定溶出減慢與崩解劑與API和水分的比例有關(guān)。因此，可通過調(diào)節(jié)制劑中崩解劑與API的比率，控制溶出度。為了崩解劑比API比率和水分含量作用的初始評(píng)價(jià)，先開發(fā)出3種預(yù)制劑原型片劑。各片劑含40mg化合物l硫酸氫鹽，這些片劑的總重分別為400、600和800mg。各原型片劑含以下惰性賦形劑的百分比相同作為稀釋劑的微晶纖維素(20%)，作為崩解劑的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉(6%)，作為粘合劑的聚維酮(3%)和作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂(0.5%)。根據(jù)片劑總重和以上列舉的各賦形劑量的總和，在各制劑中作為稀釋劑的乳糖一水合物的量可變化。表2顯示這三種原型制劑。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>測(cè)試了這些原型片劑的標(biāo)準(zhǔn)藥物質(zhì)量特性包括溶出度(用配備適當(dāng)紫外分光光度計(jì)的Distek2100/5100漿型溶出儀，在含0.01NHC1的酸性溶出度試驗(yàn)介質(zhì)中，按50rpm速度攪拌)。另外，還將片劑樣品在應(yīng)力條件(即40。C溫度和75%相對(duì)濕度)下貯存，然后測(cè)定溶出度。3種初始原型制劑的各標(biāo)準(zhǔn)和應(yīng)力條件樣品的溶出速率分析結(jié)果顯示在圖3。值得注意的是與4交后時(shí)間點(diǎn)有關(guān)的一些溶出度數(shù)據(jù)顯示的值大于100%理論標(biāo)示量。這歸因于制備方法和溶出度試驗(yàn)方法的差異。作為參考，大多數(shù)即釋藥品的商用含量測(cè)定規(guī)定范圍為標(biāo)示量的95-105%。檢查溶出度數(shù)據(jù)得出以下觀察結(jié)果。當(dāng)暴露于加速試驗(yàn)的溫度和濕度條件后即增加的水分量吸收后，400mg片劑(1A)顯示溶出度顯著下降。與所有其它樣品的>95%相比，在應(yīng)力條件下的400mg制劑中約68%API在30分鐘內(nèi)溶出。在應(yīng)力條件下的400mg制劑是唯一不符合75-80%溶出度的30分鐘標(biāo)準(zhǔn)的制劑。目視觀察應(yīng)力條件下的40/400mg試驗(yàn)樣品，顯示片劑顆粒不適當(dāng)?shù)乇澜鉃槌跏糀PI和賦形劑粒子。另外，還發(fā)現(xiàn)凝膠樣層存在于片劑顆粒的表面上，推測(cè)與水分吸收有關(guān)。根據(jù)這些觀察結(jié)果，崩解劑與API的比率和片劑的水分含量的組合影響這些化合物1制劑的溶出速率的假設(shè)得到進(jìn)一步支持。為檢驗(yàn)該假設(shè)，設(shè)計(jì)了涉及陽(yáng)性和陰性對(duì)照的一系列實(shí)驗(yàn)。另外3種原型片劑配制如下。含10%水平崩解劑的400mg片劑,崩解劑與API的比率為1:1。用該原型作陽(yáng)性對(duì)照，即評(píng)i^提高崩解劑與API的比率能否增加前述"不合格"樣品的溶出速率，所有其它因素相同。。含標(biāo)稱6%水平崩解劑的500mg片劑，崩解劑與API的比率為0.75。。含3%水平崩解劑的800mg片劑，得到的崩解劑與API的比率為0.6。用該原型作陰性對(duì)照，即評(píng)價(jià)降低崩解劑與API的比率能否降低前述"合格"樣品的溶出速率。表3以3A、3B和3C顯示這3種另外的原型制劑。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>a:在制備過程期間蒸發(fā)參考以上方法，也將這些另外的原型在標(biāo)準(zhǔn)和加速條件下貯存。所有3種原型的溶出曲線顯示在圖4。數(shù)據(jù)顯示，通過提高崩解劑與API的比率至1:l，在應(yīng)力條件下的40/400mg片劑的溶出速率顯著提高(對(duì)比圖3與圖4)。相反，通過降低在應(yīng)力條件下的40/800mg片劑的崩解劑與API的比率，溶出速率顯著降低。這些數(shù)據(jù)提示，調(diào)節(jié)片劑中水分含量和制劑中崩解劑與API的比率對(duì)片劑溶出速率有影響。根據(jù)上述研究結(jié)果，可推斷對(duì)于40mg劑量制劑，保證崩解劑與API比率的閾值，以使在標(biāo)準(zhǔn)藥品貯存條件下水分調(diào)節(jié)的溶出度下降最小。如圖4所示，400和500mg制劑(分別為3A和3B)具有足夠穩(wěn)定的溶出曲線，30分鐘后，溶出度分別顯示大于95%和90%。根據(jù)上述和使合理大小的片劑達(dá)到較佳溶出特性的要求，選擇600mg片劑重量(表2中制劑2B)作為在計(jì)劃評(píng)價(jià)化合物1治療急性冠脈綜合征和二級(jí)預(yù)防的m期臨床試驗(yàn)中給藥的40mg劑量制劑。制劑范圍在本發(fā)明范圍內(nèi)?；衔?的維持劑量可在約0.5-約IOmg，優(yōu)選約l-約2.5mg范圍內(nèi)變化。化合物l的負(fù)載劑量可在約IO-約50mg,優(yōu)選約20-約40mg的范圍內(nèi)變化。此類片劑的總重將為約200mg-約1500mg，優(yōu)選約200mg-約800mg。崩解劑與API的比率將為約0.6(制劑編號(hào)2A)-約12(制劑編號(hào)1A)。對(duì)于負(fù)載劑量制劑，崩解劑與入？1的比率范圍為約0.75-約1,0似乎有利。對(duì)于維持劑量制劑，崩解劑與API的比率范圍為約1-約3似乎有利。如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的那樣，可在可接受的范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)制劑中各賦形劑的量。通過包括以下步驟的方法，制備這些片劑用聚維酮水溶液進(jìn)行高剪切濕法制粒，在流化床處理機(jī)中將顆粒干燥至終水分含量0.5-2.0%,在翻滾式攪拌機(jī)或等同物中與所述參考潤(rùn)滑劑摻混，然后在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制成需要重量的片劑。作為實(shí)例，1mg制劑(1B)的制備方法如下1.將聚維酮溶于純化水?；旌现恋玫匠吻迦芤?。2.使化合物l硫酸氫鹽、乳糖一水合物、微晶纖維素和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉通過適當(dāng)大小的篩。3.將步驟2的過篩成分加入適當(dāng)大小的制粒機(jī)，摻混。4.將步驟1的聚維酮溶液噴在摻混物上?？闪硗饧尤胨缘玫綕M意的顆粒。在制粒機(jī)中將濕顆?；旌?。5.將顆粒過篩到適當(dāng)大小的流化床處理機(jī)中。6.將顆粒干燥至達(dá)到適當(dāng)?shù)母稍锸е亍?.將干顆粒過篩到適當(dāng)大小的翻滾式攪拌機(jī)。8.將硬脂酸鎂過篩到適當(dāng)大小的篩中，進(jìn)入步驟7的攪拌機(jī)中，摻混。9.將步驟9的片劑壓縮，進(jìn)入適當(dāng)大小的包衣鍋中。10.用純化水制備歐巴代II懸浮液。11.用步驟11的懸浮液給片劑包衣。在化合物1的制劑中適用于提供可接受的藥物特性中，以上列舉的具體稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑不認(rèn)為是窮盡性的，其它功能等同物可代替列舉的那些。優(yōu)選的稀釋劑包括乳糖包括乳糖一水合物(微粉)、微晶纖維素(例如AvicelPH102)、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、磷酸氫釣、可壓縮糖、淀粉和硫酸鉤。乳糖一水合物源自牛源，可從ForemostFarms得到。優(yōu)選的粘合劑包括聚維酮(例如PVPK-30)、阿拉伯膠、黃芪膠、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、甲基纖維素；糖溶液例如蔗糖和山梨醇；和乙基纖維素?？蓪⑹炀氈苿┤藛T已知的其它輔料例如稀釋劑、助流劑、著色劑等與以上列舉的成分組合?？蓪聞?例如歐巴代II藍(lán))涂在片芯上。當(dāng)本文中用于本發(fā)明固體口服劑型時(shí)，有關(guān)粉末制劑的術(shù)語(yǔ)"稀釋劑"是指通常組成制劑或劑型的主要部分的物質(zhì)。合適的稀釋劑包括糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；源自小麥、玉米和馬鈴薯的淀粉；和纖維素例如微晶纖維素。如制劑1A-3D舉例說明的，單一制劑可使用一種以上的稀釋劑。制劑中稀釋劑的總量可占制劑總重約60%-約95%，優(yōu)選約80%-約90%。當(dāng)本文中用于本發(fā)明固體口服劑型時(shí)，術(shù)語(yǔ)"崩解劑"是指加入劑型幫助其破裂(崩解)和釋放藥物的物質(zhì)。合適的崩解劑包括微晶纖維素和交聯(lián)纖維素例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；淀粉；"冷水溶性"改性淀粉例如羧曱基淀粉鈉；天然和合成膠例如槐豆膠、卡拉雅膠、瓜爾膠、黃芪膠和瓊脂；纖維素衍生物例如甲基纖維素和羧曱基纖維素鈉；藻酸鹽例如藻酸和藻酸鈉；粘土例如膨潤(rùn)土；和泡騰劑混合物。優(yōu)選的崩解劑包括交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和微晶纖維素。制劑中崩解劑的量可占制劑重量約2%-約12%，更優(yōu)選約3.5%-約6%(重量)。當(dāng)本文中用于本發(fā)明固體口服劑型時(shí)，術(shù)語(yǔ)"潤(rùn)滑劑"是指加入劑型以確保壓制后片劑通過減少摩擦或磨損從模或沖中釋放的物質(zhì)。合適的潤(rùn)滑劑包括金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂(植物級(jí))、硬脂酸4丐或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點(diǎn)蠟；和水溶性潤(rùn)滑劑例如氯化鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d'l-亮氨酸。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。制劑中潤(rùn)滑劑的量可占制劑約0.1%-約2%(重量)，優(yōu)選約0.5%(重量)。當(dāng)本文中用于本發(fā)明固體口服劑型時(shí)，術(shù)語(yǔ)"助流劑"是指防止結(jié)塊和改善顆粒流動(dòng)特性以使流動(dòng)平滑和均勾的物質(zhì)。合適的助流劑包括二氧化硅和滑石粉。制劑中助流劑的量可占制劑總重約0.1%-約5%，優(yōu)選約0.5%-約2%(重量)。當(dāng)本文中用于本發(fā)明固體口服劑型時(shí)，短語(yǔ)"著色劑"是指為制劑或劑型提供著色的物質(zhì)。此類物質(zhì)可包括食物級(jí)染料和吸附在合適吸附劑上的食物級(jí)染料，例如粘土或氧化鋁。著色劑的量可從制劑重量的約0.1%變化至約5%,優(yōu)選約0.1%-約1%。本發(fā)明包括任何凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑。己證實(shí)各種化合物顯示出凝血酶受體拮抗劑活性，很多為himbacine類似物。如美國(guó)專利公布04/0152736號(hào)所公開，一個(gè)亞組的尤其優(yōu)選的式I化合物如下及其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和多晶型物。美國(guó)專利公布03/0216437號(hào)公開了一個(gè)亞組式II凝血酶受體拮抗劑，它們尤其具有活性和選纟奪性。這些化合物如下及其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和多晶型物。根據(jù)它們的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，以下化合物尤其有利:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>及其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽、溶劑合物和多晶型物。目前ScheringCorp.將化合物1的硫酸氫鹽開發(fā)為凝血酶受體拮抗劑。在2003年11月20日公布的美國(guó)專利公布03/0216437號(hào)中公開了其合成，該專利公布還公開了化合物3。在美國(guó)專利6,645,987號(hào)中公開了化合物2。在以下任一專利中公開了用于本發(fā)明聯(lián)合藥物的其它化合物美國(guó)專利6,063,847和6,326,380號(hào)、美國(guó)專利公布03/0203927、03/0216437、04/0192753和04/0176418，這些專利均通過引用全文結(jié)合到本文中。含一種或多種顯示凝血酶受體拮抗劑活性的其它藥物的聯(lián)合藥物也在本發(fā)明范圍內(nèi)，它們包括Eisai目前開發(fā)的E5555:除另有說明外，可以理解術(shù)語(yǔ)"凝血酶受體拮抗劑，，和鑒別為如此的任何化合物包括化合物1包括其任何化學(xué)穩(wěn)定的且藥學(xué)上可接受的游離堿、鹽、異構(gòu)體或溶劑合物形式。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"鹽"表示用無機(jī)和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽。盡管其它鹽也有用，但優(yōu)選藥學(xué)上可接受的(即無毒生理上可接受的)鹽。例如可通過在介質(zhì)例如鹽在其中沉淀的介質(zhì)或在水性介質(zhì)中，使以上活性藥物與當(dāng)量量的酸或堿反應(yīng)，然后凍干，形成以上活性藥物的化合物的鹽。示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫^典酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為曱苯磺酸鹽)等。另夕卜，在例^口由S.Berge"fl/，Towma/q/"尸/^mmcei^ca/5We"ces(1977)66(1)1-19;P.Gould,/"&rwa"owa/o/P/a/7wacew"'cs(1986)33201-217;Anderson7Teo/Afe力'"力"/CAew^^y(1996)，AcademicPress,NewYork;和在7Te(9ra"ge(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其網(wǎng)頁(yè)上)中有關(guān)于通常認(rèn)為適合由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有用鹽的酸的論述。這些公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。所有此類酸式鹽將均為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且所有酸式和堿式鹽均視為等同于相應(yīng)的本發(fā)明目的化合物的游離形式。所有異構(gòu)體包括非對(duì)映體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體均認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括純形式和混合物形式的(+)-和(-)-異構(gòu)體，包括外消旋混合物。所有本發(fā)明化合物(包括這些化合物的那些鹽和溶劑合物)的立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，例如由于各種取代基上的不對(duì)稱碳而可能存在的那些，包括對(duì)映體(即使不存在不對(duì)稱碳它們也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映體均認(rèn)為是在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體可例如基本上不含其它異構(gòu)體，或可混合為例如外消旋體或與所有其它或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有按7!/尸JC1974Recommendations定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)"鹽"、"溶劑合物"、"前藥"等的用法將同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。可以理解，術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"將包括水合物。除與操作實(shí)施例中所示不同或另有說明外，用于本說明書和權(quán)利要求的表示成分?jǐn)?shù)量、反應(yīng)條件等的所有數(shù)字在所有情況下均理解為可通過術(shù)語(yǔ)"約，，修正。以上描述不打算對(duì)本發(fā)明所有改進(jìn)和變化進(jìn)行詳述。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可對(duì)上述實(shí)施方案進(jìn)行改變而不背離本發(fā)明的概念。因此，可以理解本發(fā)明不限于上述具體實(shí)施方案，而是將包括在本發(fā)明宗旨和范圍內(nèi)的各種改進(jìn)，其由權(quán)利要求的描述限定。權(quán)利要求1.一種口服給予的固體藥物制劑，所述制劑包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物和至少一種崩解劑，其中化合物1的量占所述制劑小于約10％重量。2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述制劑為片劑。3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的量占所述制劑小于約7%重量。4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中按重量/重量計(jì)，崩解劑與化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的比率為約0.6-約12。5.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述比率為約0.75-約1.0。6.權(quán)利要求5的藥物制劑，其中所述比率為約0.9。7.權(quán)利要求4的藥物制劑，其中所述比率為約2.4。8.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的重量為約10-約50mg，且所述制劑的總重量為約200-約1500mg。9.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的重量為約40mg,且所述制劑的總重量為約400-約800mg。10.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的重量為約40mg，且所述制劑的總重量為約600mg。11.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的重量為約0.511^-約10mg,且所述制劑的總重量為約脂mg-400mg。12.權(quán)利要求1的藥物制劑，鹽或溶劑合物的重量為約2.5mg，13.權(quán)利要求1的藥物制劑，14.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中化合物1或其藥學(xué)上可接受的且所述制劑的總重量為約100mg。其中所述化合物1為硫酸氫鹽。所述制劑產(chǎn)生化合物1至少約80%的30分鐘溶出度。15.權(quán)利要求1的藥物制劑，所述制劑產(chǎn)生化合物1至少約85%的30分鐘溶出度。16.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述崩解劑選自交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、淀粉、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮和微晶纖維素。17.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述崩解劑為交聯(lián)羧曱基纖維素鈉。18.權(quán)利要求1的藥物制劑，所述制劑還含有至少一種稀釋劑、至少一種粘合劑和至少一種潤(rùn)滑劑。19.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述稀釋劑選自一種或多種以下物質(zhì)乳糖一水合物、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、磷酸氬鈣、可壓縮糖、淀粉和硫酸鈣。20.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述稀釋劑選自一種或多種以下物質(zhì)乳糖一水合物和微晶纖維素。21.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述粘合劑選自聚維酮、阿拉伯膠、黃芪膠、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、羥丙基纖維素、鞋丙基曱基纖維素、曱基纖維素、蔗糖、山梨醇和乙基纖維素。22.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述粘合劑為聚維酮。23.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。24.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。25.—種口服給予的固體藥物制劑，所述制劑包含約40mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少約5%重量的崩解劑。26.權(quán)利要求25的制劑，其中所述制劑的總重量為約100mg-約1000mg。27.權(quán)利要求25的制劑，其中所述制劑的總重量為約600mg。28.權(quán)利要求25的制劑，其中所述制劑為片劑。29.—種口服給予的固體藥物制劑，所述制劑包含成分量(mg)化合物1的硫酸氫鹽40乳糖一水合物383微晶纖維素120交聯(lián)羧曱基纖維素鈉36聚維酮18硬脂酸鎂330.—種口服給予的固體藥物制劑，所述制劑包含約2.5mg化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少約5%重量的崩解劑。31.權(quán)利要求30的制劑，其中所述制劑的總重量為約50mg-約400mg。32.權(quán)利要求30的制劑，其中所述制劑的總重量為約100mg。33.權(quán)利要求30的制劑，其中所述制劑為片劑。34.—種口服給予的固體藥物制劑，所述制劑包含成分量(mg)化合物1的硫酸氬鹽2.5乳糖一水合物68微晶纖維素20交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6聚維酮3硬脂酸鎂0.535.—種凝血酶受體拮抗劑的即釋片劑酶受體拮抗劑至少約80%的30分鐘溶出度抗劑選自,所述制劑產(chǎn)生所述凝血,其中所述凝血酶受體拮或其藥學(xué)上可接受的異構(gòu)體、鹽或溶劑合物。36.—種治療急性冠脈綜合征的方法，所述方法包括口服給予需要這種治療的患者權(quán)利要求1、3、5、9、12、25、30和35中任一項(xiàng)的藥物制劑。37.—種治療需要二級(jí)預(yù)防的患者的方法，所述方法包括口服給予所述患者權(quán)利要求l、3、5、9、12、25、30和35中任一項(xiàng)的藥物制劑。38.—種治療外周動(dòng)脈疾病的方法，所述方法包括口服給予需要這種治療的患者權(quán)利要求1、3、5、9、12、25、30和35中任一項(xiàng)的藥物制劑。全文摘要本發(fā)明提供用于口服給予凝血酶受體拮抗劑的即釋制劑。具有較高API負(fù)載量的某些制劑顯示在應(yīng)力條件下貯存后吸收的足量水分延遲溶出。發(fā)現(xiàn)為達(dá)到即釋性能需要的崩解速度，本發(fā)明制劑需要摻入較低API負(fù)載量或提高的崩解劑比API比率。文檔編號(hào)A61K31/5375GK101511345SQ200780032569公開日2009年8月19日申請(qǐng)日期2007年6月29日優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日發(fā)明者R·古塔,S·S·道吉雷拉,S·查德瑞申請(qǐng)人:先靈公司