專利名稱：：一氧化碳的治療性傳遞的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于向人以及其它哺乳動物治療性傳遞一氧化碳的化合物、藥物組合物和方法。所述組合物和化合物的另一用途是用于器官灌注。特別地，本發(fā)明還涉及向人以及其它哺乳動物的體外和離體器官傳遞一氧化-灰的方法、化合物和藥物組合物。
背景技術(shù)：
：一氧化碳(CO)通常定義為一種無色、無臭、無味的，與空氣密度大致相等的非腐蝕性氣體，并且是在我們的環(huán)境中最常接觸和蔓延的有毒物質(zhì)。根據(jù)暴露的程度和時間，CO能夠生成一系列使有機(jī)體衰弱并且對于有機(jī)體有害的殘余毒效(l)。(關(guān)于這方面的現(xiàn)有技術(shù)部分的參考文獻(xiàn)(l)-(9)列于下面)。這些效應(yīng)中最直接的，也許是最眾所周知的一個是與血流中的血紅蛋白結(jié)合，這迅速地降低了心血管系統(tǒng)的氧運輸能力。與此相反，半個多世紀(jì)以前，人們發(fā)現(xiàn)在人體內(nèi)恒量地形成少量的CO(2),而且在一定的病理生理學(xué)條件下CO這種內(nèi)源性產(chǎn)生會顯著地增加(3-5)。一種與血紅素相關(guān)的蛋白質(zhì)，血紅蛋白需要作為體內(nèi)CO產(chǎn)生的底物的發(fā)現(xiàn)(6,7)以及血紅素加氧酶的識別作為這種氣態(tài)分子在哺乳動物中產(chǎn)生的決定性途徑的發(fā)現(xiàn)(8)為早期調(diào)查CO在脈管系統(tǒng)中預(yù)想不到的并且仍然未被認(rèn)識清楚的作用奠定了基礎(chǔ)(9)。在本領(lǐng)域進(jìn)行的研究的討論報道在出版物WO02/092075中，其來自一些本發(fā)明人的工作。一氧化碳(CO)的有益生理學(xué)作用也是公認(rèn)的并且在許多其它出版物中報道。由于這些有益的生理學(xué)作用的結(jié)果，所述文獻(xiàn)含有許多提議和研究用于提供方法或化合物，所述方法或化合物用于以適宜的速率對所需的生理學(xué)部位傳遞治療量的一氧化碳。WO2003/000114(BethIsraelDeaconessMedicalCenter)描述了一種方法，該方法包括給予器官一種一氧化碳-氧氣(02)的氣體混合物，其有助于避免移植過程中的器官損傷。類似地，WO03/094932(耶魯大學(xué))披露了若干生成一氧化碳?xì)怏w的方法并隨后將該氣體給予患者用于治療各種疾病。10WO02/078684(SangstatMedicalCorpomtion)披露了通過使用二氯甲烷作為生成一氧化碳的化合物來用于治療血管疾病和用于調(diào)節(jié)炎性和免疫過程的方法和藥物組合物。上面提及的WO02/092075和WO2004/045598,它們來源于本發(fā)明人中的一個或多個人，披露了羰基金屬用于治療性傳遞CO到體內(nèi)或體外的生理學(xué)輩巴標(biāo)位點，所述羰基金屬為釋放一氧化碳的化合物(CORMS)。在這些出版物中公開的一些過渡金屬羰基化合物是可溶于水的，其有希望配制成藥物組合物。WO03/066067(Haas,W.等)提議，"含CO有機(jī)金屬絡(luò)合物，，這類化合物可用于治療和/或預(yù)防疾病。在該文獻(xiàn)中描述了屬于此類有機(jī)金屬過渡金屬-羰基化合物的一般例子。在這些例子中間，給出了下列有機(jī)金屬化合物的一般通式M-.Cr,Mo,Mn,Re.=二亞胺、乙二肟、氨基-醇、氨基硫醇、氨基酸類還列出了下式的化合物O\cCOCOM=Mn,Re乂=卣化物、SR、OR11=烷基、芳基具有Mn-X-WO03/066067沒有描-ooXX/cc、g們制備方法的任何參考文獻(xiàn)。此外還注意，在該文獻(xiàn)中沒有證據(jù)，例如生物試驗數(shù)據(jù)，來支持這些化合物用于在體內(nèi)或體外傳遞CO的用途
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述通過下文所示的數(shù)據(jù)作為例證，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物和化合物適合于將CO傳遞到生理學(xué)靶標(biāo)并能夠以相對高的釋放速度釋放co。因此，本發(fā)明的第一方面是提供一種藥物組合物，其包含作為活性組分的式(I)的化合物或離子Mn(CO)4XY(I)或，當(dāng)(I)是化合物時，包括該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，當(dāng)(I)是離子時，所述組合物進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的抗衡離子，其中X和Y相對于彼此在分子中沒有占據(jù)反式位置，和其中X和Y是相同的或不同的，并且X和Y中的每一個選自卣素和通過O和S之一與Mn連4妾的單齒配體，或X和Y—起是通過O、S或O和S兩者與Mn連接的二齒配體。優(yōu)選地，式(I)的化合物或離子僅有一個Mn原子，即優(yōu)選排除包括Mn-Mn4建或在兩個Mn原子間橋連的化合物。在其它實施方案中，式(I)的化合物或離子具有兩個或多個Mn原子。優(yōu)選地，該Mn原子通過橋連連接。然而，式(I)的最優(yōu)選化合物或離子僅有一個Mn原子。式(I)的物質(zhì)優(yōu)選是中性的或陰離子的，因為陽離子形式可能會抑制CO的釋放。式(I)的物質(zhì)的實例是(a)7rrrJ\二J12其中每個J獨立地選自O(shè)或S,優(yōu)選兩個都是O,R!、R2和R3中的每一個獨立地選自H(優(yōu)選R!和R2兩者都不是H,更優(yōu)選Ri和R2兩者都不是H)、d—6烷基或鏈烯基(或^皮卣素、或-OH、-CN或-NH2取代，以及優(yōu)選d-4烷基或鏈烯基)，或R2如上所述以及&和R3與它們所連接的碳原子一起是芳環(huán)結(jié)構(gòu)，例如苯基。該二齒配體的實例是[RrCO-CH-CO-R2;r,其中例如R！是-CHs和R2是-CF3。(b)物質(zhì)，其中X和Y中的一個或兩個是各自通過一個S原子與Mn連接的二-硫代羧酸酯，或X和Y—起是通過兩個S原子連接的二-硫代羧酸酯，所述二-硫代羧酸酯在每種情況下都是-。這種離子還可以由此表示0、、/0、\A,其中每個X、Y和Z是通過O或S連接的單齒配體，或通過O、S或O和S兩者連接的二齒配體，其中X、Y和Z是相同的或不同的，并且其中X、Y和Z在兩個Mn原子中的任何一個周圍相對于彼此都沒有占據(jù)反式位置。其中本發(fā)明的第四方面提供了離子，那么可以理解，存在一個與式(IV)結(jié)構(gòu)有關(guān)的總體上正或負(fù)電荷。該電荷可以是-1、-2或-3電荷，或+1、+2或+3電荷。在本發(fā)明的第三方面的組合物中，所述化合物或離子的優(yōu)選的單齒除上面所給出的離子外，在本發(fā)明的第三方面的組合物中使用的優(yōu)選離子包括[Mn2(CO)6(Boc-丙氨酸)3]-和[Mn2(CO)6Cl3]-。在本發(fā)明的第四方面中，本發(fā)明提供了式(IV)的化合物或離子oo.三〃c<u々c,-f厶ccA-o、o、o-A〉ci、c々o^-c々oll一o配體和二齒配體也適用于本發(fā)明的第四方面的陰離子的配體。優(yōu)選地，其中本發(fā)明的第四方面提供了離子，所述離子具有藥學(xué)上可接受的抗衡離子。本發(fā)明的藥物組合物典型地包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、緩沖劑、穩(wěn)定劑或本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的其它物質(zhì)。這些物質(zhì)應(yīng)該是無毒的，并且不應(yīng)該過度干護(hù)L活性組分的效力。載體或其它物質(zhì)的準(zhǔn)確特征取決于給藥途徑，例如口服、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、鼻、吸入、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或栓劑途徑。用于口服給藥的藥物組合物可以是片劑、膠嚢、粉劑或液體形式。片劑可以包括固體載體，例如明膠，或佐劑，或緩釋聚合物。液體藥物組合物一4i包括液體載體，例如水、石油、動物油或纟直物油、礦物油或合成油?？梢园嗌睇}水溶液、右旋糖或其它4唐類溶液或二元醇例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。還可以包括藥學(xué)上可接受量的其它溶劑，特別是溶解組合物中含有的特定的金屬羰基化合物所需的溶劑。對于靜脈內(nèi)注射、皮膚注射或皮下注射，或者在患病部位注射，所述活性組分典型地是以胃腸外可接受的溶液的形式，所述溶液是無熱原的并且具有適宜的pH、等滲性和穩(wěn)定性。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠4艮好地制備適宜的溶液，使用例如等滲賦形劑如氯化鈉注射液、林格氏注射液、乳酸林才各氏注射液。根據(jù)需要，可以包括防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑和/或其它添加劑。用于無針注射的遞藥系統(tǒng)也是已知的，相應(yīng)地可以制備用于這些系統(tǒng)的組合物。給藥優(yōu)選以預(yù)防有效量或治療有效量0見情況而定，雖然預(yù)防可以#皮認(rèn)為是治療)，這足以表明對個體是有益的。給藥的實際數(shù)量、給藥的速度和時間-進(jìn)程將取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。治療處方，例如確定劑量等，在全科醫(yī)師以及其它醫(yī)學(xué)醫(yī)生的職責(zé)范圍之內(nèi)，并且典型地考慮所治療的疾病、單個患者的狀況、傳遞的部位、給藥的方法以及醫(yī)師所已知的其它因素。上述4支術(shù)和方案的實例可以在Osol,A.(ed)的Remington'sPharmaceuticalSciences,第16W反，1980中找到。當(dāng)配制本發(fā)明的藥物組合物時，必須考慮活性組分和/或溶劑的毒性。應(yīng)該考慮醫(yī)療益處和毒性之間的平衡。典型地確定組合物的劑量和22配方，以便所提供的醫(yī)藥益處超過由于組分毒性所引起的任何風(fēng)險。本發(fā)明的第五方面是一種將CO引入哺乳動物的方法，包含給藥如上所定義的本發(fā)明的藥物組合物或化合物的步驟。引入CO的方法優(yōu)選用于治療高血壓，例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓，輻射損傷，內(nèi)毒素性休克，炎癥，與炎癥相關(guān)的疾病如哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，高氧癥誘導(dǎo)的損傷，細(xì)胞調(diào)亡，癌癥，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血后器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒癥，陰莖勃起機(jī)能障礙和成人呼吸窘迫綜合征。在本文中給出的數(shù)據(jù)是WO02/092075和WO2004/045598中所示工作的延伸?；谶@些文獻(xiàn)中所示的工作，本發(fā)明的方法優(yōu)選用于治療高血壓，例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓，內(nèi)毒素性休克，炎癥，與炎癥相關(guān)的疾病如哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，高氧癥誘導(dǎo)的損傷，癌癥，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血后器官損傷，心肌纟更死，絞痛，出血性休克，膿毒癥和成人呼吸窘迫綜合征。更優(yōu)選的是用于治療高血壓，內(nèi)毒素性休克，炎癥，與炎癥相關(guān)的疾病如哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，局部缺血后器官損傷，心肌梗死和膿毒癥的方法。尤其更優(yōu)選是治療高血壓，局部缺血后器官損傷和心肌梗死的方法。本發(fā)明的這一方面還包括體外或離體器官的治療方法，包含將所述器官與本發(fā)明的藥物組合物接觸。所述羰基金屬使得一氧化碳(CO)可以獲得，以限制局部缺血后損傷。在本發(fā)明的方法中所處理的器官是從血液供應(yīng)中分離的器官。所述器官可以是體外的，例如捐贈人身體外的捐贈器官和接受者身體外的器官，或者它可以在某種意義上是分離的以致于它在患者身體中和為了外科手術(shù)目的從血液供應(yīng)中分離。所述器官可以是，例如，循環(huán)器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神經(jīng)器官、肌肉或皮瓣或含有活細(xì)胞的人造器官。最優(yōu)選地，所述器官是心臟、肺、腎或肝。通過將所述器官與所述組合物暴露于浴或泵的任何方法，可以實現(xiàn)與含有羰基金屬的組合物接觸。優(yōu)選地，附于身體的離體器官，即旁路器官，用所述組合物灌注。優(yōu)選將體外器官浸在組合物中。在WO02Z092075和WO2004Z045598中，本發(fā)明人中的一些發(fā)明人證明，羰基金屬化合物可以被用于治療具體的疾病。因此，通過延伸，本發(fā)明還提供在此所述的羰基金屬化合物在制備藥物中的用途，所述藥23物用于對生理學(xué)靶標(biāo)傳遞CO,特別是對哺乳動物傳遞CO，以便提供生理學(xué)作用，例如，用于刺激神經(jīng)傳遞或血管舒張，或用于治療任何高血壓，例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓，輻射損傷，內(nèi)毒素性休克，炎癥，與炎癥相關(guān)的疾病如哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，高氧癥誘導(dǎo)的損傷，細(xì)胞調(diào)亡，癌癥，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血后器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒癥，陰莖勃起機(jī)能障礙和成人呼吸窘迫綜合征。這些藥物可以適合于通過口服、靜脈內(nèi)、皮下、鼻、吸入、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或栓劑途徑給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明排除通過皮膚或粘膜將羰基金屬或其分解產(chǎn)物傳遞給有機(jī)體。更優(yōu)選地，在此所述的羰基金屬化合物的用途是在制備用于治療疾病的藥物中，所述疾病為高血壓，例如急性高血壓、肺動脈高血壓和慢性高血壓，內(nèi)毒素性休克，炎癥，與炎癥相關(guān)的疾病如。孝喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,高氧癥誘導(dǎo)的損傷，癌癥，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血后器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒癥和成人呼吸窘迫綜合征。更優(yōu)選的是用于治療高血壓，內(nèi)毒素性休克，炎癥，與炎癥相關(guān)的疾病如哞喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，局部缺血后器官損傷，心肌梗死和膿毒癥的藥物。尤其更優(yōu)選是用于治療高血壓，局部缺血后器官損傷和心月幾才更死的藥物。本發(fā)明還提供在此所述的羰基金屬在處理體外活體哺乳動物器官中的用途，所述處理例如是通過灌注，例如在移植手術(shù)用器官的存儲和/或輸送期間。為此，所述羰基金屬以溶解的形式，優(yōu)選以水溶液的形式存在。該活的器官可以是含有活細(xì)胞的任何組織，例如心臟、腎、肝、皮膚或肌瓣等等。本發(fā)明的第六方面是一種用于生產(chǎn)藥物溶液的試劑盒。該試劑盒包含在此所述的化合物和藥學(xué)上可接受的溶劑。當(dāng)溶解時，在此所述的一些化合物釋放CO。因此，在溶液中這些CORMS的存儲是不實際的，因為該CORM將分解或減活并將不能對生理學(xué)耙標(biāo)傳遞CO。優(yōu)選使用本發(fā)明的試劑盒制備這些CORMS，就在給予人或哺乳動物患者前立即進(jìn)行。定義在此所使用的術(shù)語"生理學(xué)液體"，屬于適用于藥物給藥于生理學(xué)系統(tǒng)的液體，例如水或鹽水溶液，或已經(jīng)存在于生理學(xué)系統(tǒng)中的液體，例如血漿或血液。抗4軒離子可以使用任何適宜的抗衡離子，但要考慮例如毒性。陽離子的例子是Na+和K+和銨以及取代的銨離子。優(yōu)選地，在季銨離子中，沒有H與N連接，例如正如在[Me4N;T和[Me3NCH2CH20H]+中。還參見在下面段落中所述的Berge和Stahl參考文獻(xiàn)。在本發(fā)明中使用的抗衡離子的例子還包括[(15-冠-5)Na]+。式(I)和(III)的物質(zhì)還可以用抗衡離子例如[Ph3PNPPh3]+制備。如上所述，在本發(fā)明的組合物中的抗衡離子是藥學(xué)上可接受的抗衡離子，因此含有[Ph3PNPPh3]+的化合物或離子不^皮i/v為適合于在本發(fā)明的組合物中4吏用。[Me4N]+、K+和[膽堿]+是優(yōu)選的抗衡離子。[Me4N]+和K+是最優(yōu)選的。鹽可以方便的或希望制備、提純和/或處理所述活性化合物的相應(yīng)的鹽，例如，藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實例在Berge等，1977,"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"J.Pharm.Sci.,Vol.66，pp.1-19中論述。例如，如果所述化合物是陰離子的，或具有可以是陰離子的官能團(tuán)，例如酸性基團(tuán)(例如-COOH可以是-COCT;-CSOH可以是-CSCr或COS-),那么可以用適宜的陽離子生成鹽。合適的無機(jī)陽離子的實例包括，但不局限于，堿金屬離子如Na+和K+,堿土金屬陽離子如Ca"和Mg2+,以及其它陽離子如A產(chǎn)。合適的有機(jī)陽離子的實例包括，但不局限于，銨離子(即，NH4+)和取代銨離子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。除非另有說明，當(dāng)提及具體的化合物時，還包括其鹽形式。溶劑化物可以方便的或希望制備、提純和/或處理所述活性化合物的相應(yīng)的溶劑化物。在此使用的術(shù)語"溶劑化物"在通常的意義上是指溶質(zhì)(例如活性化合物，活性化合物的鹽)和溶劑的絡(luò)合物。如果該溶劑是水，那么所述25溶劑化物可以方便地稱為水合物。除非另有說明，當(dāng)提及具體的化合物時，還包括其溶劑化物形式。酉己*酉己^立根據(jù)本發(fā)明的第一和第二方面，本發(fā)明的化合物和離子限于具有配體X和Y的化合物和離子，其中所述配體X和Y相對于彼此在分子中沒有占據(jù)反式(或?qū)α?位置。顯然，所述配體X和Y相對于彼此占據(jù)順式位置。具有相對于彼此在分子中沒有占據(jù)反式位置的配體X和Y的八面體Mn化合物或離子可以如下所示0C,1T、YCO根據(jù)本發(fā)明的第三和第四方面，本發(fā)明的化合物和離子限于具有配體X、Y和Z的化合物，其中所述配體X、Y和Z在每個Mn原子周圍相對于彼此沒有占據(jù)反式位置。顯然，所述配體X、Y和Z相對于彼此占據(jù)順式位置。4匕合物中的Mn原子可以如下所示，其中兩個Mn原子通過橋連配體X、Y和Z連接，所述配體X、Y和Z在每個Mn原子周圍相對于《皮此沒有占據(jù)反式位置<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>可以理解，配體X、Y和Z上的虛線表示這些配體每個與第二個Mn原子連接。所述第二個原子具有與第一個Mn原子那樣相同的配體的配^f立。在本申請全文中，當(dāng)涉及醫(yī)學(xué)治療時包括人和獸醫(yī)學(xué)治療兩者，因此，當(dāng)涉及藥物組合物時相應(yīng)包括用于人或獸醫(yī)學(xué)治療中的組合物。附圖的簡要說明圖1a-1k是表示本發(fā)明的某些化合物和一些比較化合物的溶解度信息、co釋放數(shù)據(jù)、co伸縮頻率、細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)和抗炎數(shù)據(jù)。圖2表示用CO電極測得的由CORM-349、CORM-371和CORM-376隨時間釋》文的co。圖3表示用各種濃度的含鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑ODQ和格列本脲(Gli)的(a)CORM-371;(b)CORM-376和(c)CORM-376處理的收縮前大鼠主動脈隨時間的收縮程度。本發(fā)明的實施方案和實驗數(shù)據(jù)在圖la-lk中，第一列給出申請人內(nèi)部所使用的識別號。圖中所記錄的數(shù)據(jù)解釋如下(1)用10、50或100juM的每種化合物在RAW264.7巨噬細(xì)胞中培養(yǎng)24h，測定細(xì)胞毒性。細(xì)胞成活力的損失以對照物的百分比進(jìn)行測量。*表示在100juM檢測的毒性；**表示在50juM檢測的毒性；***表示在10pM檢測的毒性；"沒有"表示細(xì)胞是活的并且在最高達(dá)100juM檢測下無毒性；N.P.表示檢測沒有進(jìn)行。(2)用10、50或100juM每種化合物在存在或不存在脂多糖(LPS)(1jug/ml)的情況下在RAW264.7巨噬細(xì)胞中培養(yǎng)24h，測量抗炎作用。亞硝酸鹽纟皮用作炎癥的指示物。*表示在100jLiMU全測的炎癥減少；**表示在50juM纟企測的炎癥減少；***表示在10juM4全測的炎癥減少；"沒有"表示化合物對炎癥沒有作用；N.P.表示沒有進(jìn)行4全測。(3)使用分離的主動脈環(huán)進(jìn)行實驗，以評價血管舒張的程度。將一百微摩爾(100juM)每種化合物加入到預(yù)收縮環(huán)中，以最初收縮的百分比評價血管舒張，其用良好(+)或非常好(++)來表示。符號-表示沒有檢測到舒張。通過熒光分光光度計測定去氧肌紅蛋白(脫氧-Mb)轉(zhuǎn)化為一氧化碳肌紅蛋白(MbCO),評價從羰基金屬絡(luò)合物中釋放的CO。MbCO在500和600nm之間具有特殊的吸收光譜，并且在540nm處的變化用來確定釋放出的CO的數(shù)量。通過將已知濃度的蛋白質(zhì)溶解在磷酸鹽緩沖液中，可以新鮮地制備肌紅蛋白溶液，其也是補(bǔ)充至已知的濃度和pH。在每次讀數(shù)前，加入連二亞石克酸鈉(O.l。/。)以將肌紅蛋白轉(zhuǎn)化為脫氧-Mb。將CORM溶于在圖la-lk的表格的溶解度列中指定的溶劑中，接著加入到肌紅蛋白溶液中。同才羊4吏用購自WorldPrecisionInstrument^Stevenage,Herts,UK)的原型電極檢測從羰基金屬絡(luò)合物中釋放出的CO。該CO電極是一種膜覆蓋的安培計傳感器，其以類似于一氧化氮(NO)傳感器的基本工作原理設(shè)計。事實上，該CO傳感器可以連接ISO-NOMarkII測量計，用于牙全測電流信號，只要平衡電勢設(shè)定在不同值(CO為900mV,而NO為860mV)。原則上，CO通過氣體滲透膜擴(kuò)散，然后在工作電極上被氧化成C02。此氧化反應(yīng)將生成一種電流，其數(shù)值與溶液中的CO濃度直接相關(guān)。該CO傳感器用來生成標(biāo)準(zhǔn)曲線并計算在不同pH和溫度下從CORM化合物中釋放的CO的速率。將該電極在不同pH下浸漬到溶液中并平衡30mm,接著加入CORM化合物。使用GrantW6恒溫箱(Cambridge),將此實驗維持在所需的溫度。這種方法描述在申請人早先的出版物WO2005/114161中。細(xì)胞培養(yǎng)和生物學(xué)測定所述測定相應(yīng)于在Sawle等，BritishJournalofPharmacology(2005)145,800-810中所述的那樣，其內(nèi)容在此應(yīng)引入本文作為參考。鼠科RAW264.7單核巨噬細(xì)胞購自EuropeanCollectionofCellCultures(Salisbury,Wiltshire,UK)并在補(bǔ)充有10。/o胎牛血清、2mML-谷氨酰胺、100單位ml"青霉素和0.1mgml"鏈霉素的達(dá)爾伯克(氏)改良伊格爾(氏)培養(yǎng)基(DMEM)中進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)維持在"t:和5。/。C02濕潤氣氛中，并且在約80-90%融合下在細(xì)胞上進(jìn)行實-驗。在存在或不存在CORMS(10、50和100juM)下，將巨噬細(xì)胞暴露于LPS(l|ugmr1)24hr,在培養(yǎng)結(jié)束時測定亞硝酸鹽水平和細(xì)胞毒性。使用之前所述的Griess法(Foresti等.J.Biol.Chem.272,1841l-18417,(1997))測定亞硝酸鹽水平。這種參數(shù)的測定纟皮廣泛接受作為NO產(chǎn)生和炎癥的指標(biāo)。簡短地說，從在24孔板中培養(yǎng)的處理過的細(xì)胞中除去培養(yǎng)基并放入96孔板(50ml每孔)中。向每孔中加入格里斯試劑(Griess試劑)以開始反應(yīng)，將板搖動10mm并在MolecularDevicesVERSAmax板讀數(shù)器上在550nm處讀取吸光度。由用亞硝酸鈉(0inM-300juM在細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中)中產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)曲線計算28每個樣品中的亞硝酸鹽含量。使用Alamar藍(lán)分析試劑盒測定細(xì)胞成活力，并根據(jù)之前所報道的廠商(Serotec,UK)的說明進(jìn)行(Clark等.Biochem.J.348,615-619,(2000))。該分析是基于使用氧化還原指示劑檢測活細(xì)胞的代謝活性，該氧化還原指示劑將從氧化(藍(lán))形式變?yōu)檫€原(紅)形式。紅色強(qiáng)度與細(xì)胞代謝成正比，其以在570nm和600nm之間的吸光度差異的形式計算并以對照物的百分比形式表示。如上所述，用10、50或100juM每種化合物在小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞培養(yǎng)24h,測定細(xì)胞毒性。細(xì)胞成活力的損失以對照物的百分比進(jìn)行測量。如上所述，用10、50或100juM每種化合物在存在或不存在脂多糖(LPS)(ljug/ml)的情況下，在小鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞中培養(yǎng)24h,測定抗炎作用。測定培養(yǎng)基中的亞硝酸鹽，其為炎癥的指示物。雖然在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物通常表現(xiàn)出抗炎作用，但是CORM350和CORM379在所進(jìn)行的測試中沒有表現(xiàn)出抗炎作用。這兩種化合物預(yù)期在此所述的治療中具有有用的效果，因為它們快速釋放CO。CO釋放速度，以半衰期(分鐘)表示，在圖la-lk中給出。緩釋速度(半衰期>200分鐘)表示比較的化合物，而快速釋放速度(半衰期<50分鐘)在本發(fā)明內(nèi)的化合物中發(fā)現(xiàn)。例如，有五個羰基配體的CORM309、310和318比有四個羰基配體和兩個卣素配體的相應(yīng)化合物(CORM334、338、365)具有更長的CO釋放時間。有三個羰基配體的化合物緩慢地釋放CO,其中配體的碳或氮原子與錳連接的化合物也是這樣的。緩慢釋放還發(fā)現(xiàn)在具有Mn-Mn連接的化合物(CORM325)中。所述的溶解度信息表明，通常所述其中Mn-CO絡(luò)合物是陰離子的離子化合物是水溶性的，其可以在生物學(xué)用途方面是有利的。不帶電的絡(luò)合物，例如CORM378,可以通過存在適宜的配體而變成水溶性的。CO伸縮頻率是令人感興趣的。通常，高的CO伸縮頻率，與弱的金屬-CO鍵有關(guān)，表明CO容易釋放，但是這似乎不是圖la-lk中本發(fā)明化合物的情形。本發(fā)明的化合物，如果測試的話，大體上表現(xiàn)出低或零細(xì)胞毒性。即使細(xì)胞毒性化合物也可以適合于醫(yī)學(xué)中使用，或者如果它的好處超過它的毒性，或者當(dāng)它的有益作用以不可吸收的形式獲得例如當(dāng)它與底物結(jié)合時。'如圖la-lk所示，在本發(fā)明的化合物中，除羰基以外的兩個配體相對于彼此沒有占據(jù)反式(對位)Mn-連接位置。X射線數(shù)據(jù)表明，在CORM371中，所述配體與Mn原子通過S連接，而不是通過O連接。CORM371和CORM376的血管舒張數(shù)據(jù)如之前發(fā)明人在它們的早先出版物WO2004/045599中所述那樣進(jìn)行測量。這將在下面進(jìn)行更詳細(xì)地描述。分離的大鼠主動脈環(huán)的制備和實驗方案制備分離主動脈環(huán)的方法先前已經(jīng)描述(Sammut等BrJPharmacol125:1437-1444,1998;Motterlim等CircRes90:E17-E24,2002)。胸主動脈/人斯普拉-道來大鼠(350-450g)中分離并用冷的含有(以mM計)118NaCl,4.7KC1,1.2KH2P04，1.2MgS04.7H20,22NaHC03,ll葡萄糖，0.03K+EDTA,2.5CaCl2并補(bǔ)充有IOjuM口引咮美辛的Krebs-Henseleit緩沖液(4。C,pH7.4)沖洗。每個主動脈修整外膜組織并且由中央主動脈片段制備環(huán)部分(3mm長度)。然后，在含有維持在37。C的Krebs-Henseleit緩沖液的9-mL器官浴中，將該環(huán)安裝在兩個不銹鋼鉤之間并用95%02-5%C02連續(xù)充氣。將一個鉤連接于GrassFT03等長收縮力傳感器，而另一個鉤錨定在用于調(diào)節(jié)主動脈環(huán)靜息張力的滑板上。所述環(huán)起初在之前被測定為最佳的2g靜息張力下平衡30mm。在Grass7Dpolygraph(GrassInstruments,Quincy,MA)上與BiopacMP100系統(tǒng)一起結(jié)合使用AcqKnowledgeTM軟件(LmtonInstruments,Norfolk,UK)連續(xù)記錄張力。在每個方案進(jìn)行之前，將環(huán)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的KCl(100mM)—起收縮，以便提供一個內(nèi)標(biāo)以控制組織間收縮性反應(yīng)的差別。在存在或不存在YC-l(5juM最終濃度，30mm預(yù)培育)下，用苯腎上腺素(lpmol/L)預(yù)收縮的主動脈環(huán)中評價對CORM-3(25juM)的松馳反應(yīng)。結(jié)果圖3(a)表明，CORM-371在加入到主動脈環(huán)后造成與濃度相關(guān)的收縮減少。圖3(b)表明，CORM-376在加入到主動脈環(huán)后造成與濃度相關(guān)的收縮減少。相反，當(dāng)lCORM-376(非活性對應(yīng)物)在該實驗中使用時，所保持的收縮類似于對照物。30圖3(c)表明，鳥苷酸環(huán)化酶ODQ的抑制劑顯著地防止了由CORM-376引起的血管舒張。但是，在兩種不同濃度下由格列本脲引起的ATP依賴性K+通道抑制沒有影響CORM-376介導(dǎo)的擴(kuò)張。在主動脈環(huán)才莫型中，CORM-371和CORM-376兩者都是良好的血管舒張藥。CORM-376舒張的潛在才幾理似乎涉及釋放CO和激活鳥苷酸環(huán)化酶以產(chǎn)生cGMP。ATP依賴性K+通道似乎沒有參與CORM-376介導(dǎo)的擴(kuò)張過程。具體實施方式合成在本節(jié)中，數(shù)字[l]、[2]、[3]等是指下面所列的參考文獻(xiàn)。這些參考文獻(xiàn)中的某些涉及具有規(guī)定Mn陰離子和各種陽離子的化合物。在下面，Nf是計算的分子量。m/z是用質(zhì)譜獲得的分子量。CORM-309[MnBr(CO)5][1]在氮氣中，將4.6g(0.0118mol)[Mn2(CO)w]溶于50mlCC14中，接著將該體系在室溫下攪拌5-10mm。然后，緩慢(5-10mm)加入0.79ml(0.0152mol)Br2。然后，將該體系在4CTC反應(yīng)lh。隨后，除去溶劑，粗產(chǎn)物用3份水洗滌。然后，將它在真空中干燥。然后，將所述粗產(chǎn)物溶于150mlCH2C12中，過濾，然后加入60ml己烷。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上緩慢地將該溶液的體積減少至25ml，此時析出產(chǎn)物。將產(chǎn)物過濾并用數(shù)份冷石油醚(40/60)洗滌。獲得4.913g橙色固體。收率是76%。Ivf=274.89."0NMR(CD2CI2):S(ppm)383.0(CO),388.8(CO)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-1139譜線寬度560HzIR(CCI4)v(cnr1):2135(m),2053(vs),2022(w),2002(s)質(zhì)譜(m/z):274/276(M+),218/220(M+-2CO)，190/192(M+-3CO),162/164(M+-4CO),134/136(M卜-5CO)元素分析MnC50sBr實測值(計算值)C:21.73'(21.85)，Br:29.05(29.07)CORM-310[Mnl(CO)5][2]在氮氣中，在Schlenk管中，制備1%鈉汞齊(6mlHg和900mgNa)。向此中加入40ml干燥THF(四氫呋喃)，然后加入2.00g(5.13mmol)[Mn2(CO)10],接著將該體系劇烈攪拌40mm。同樣在氮氣中，將第一根Schlenk管中現(xiàn)在為綠色不透明'溶液，轉(zhuǎn)移到第二根Schlenk管中。向第二根Schlenk管中滴加(30mm)I2(2.650g,10.4mmol)在20mlTHF中的溶液。所述溶液緩慢地轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻濉导t色/棕色/橙色。加畢12溶液后，再繼續(xù)攪拌10mm。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。所述殘余物用120ml1:1CH2C12/己烷混合物萃取。然后，將萃取液過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。所述產(chǎn)物用己烷在-20。C重結(jié)晶，得到2.387g橙色針狀物。收率是72%。Mr=321.89.170,R(CD2CI2):S(ppm)385.7(GO)S5MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-1472譜線寬度680HzIR(CCI4)v(cm"):2127(m),2045(s),2016(m,sh),2004(s)質(zhì)譜(m/z):322(M+)，266(M+-2C0),238(M+-3C0)'210(M+-4CO)'182(M+-5CO)元素分析MnC505l實測值(計算值)C:18,64(18.66)，I:39,68(39.42)CORM-312[PPN][Mn2(CO)6Cl3][3]將200mg(0.87mmol)[MnCl(CO)5]和350mg(0.61mmol)PPNCl在10mlCH2C12中在氮氣中一起回流lh。冷卻至室溫后，加入另外10ml的CH2C12以溶解溶液中沖斤出的任何產(chǎn)物。然后，將所述溶液過濾并加入50ml己烷。立刻沉淀析出產(chǎn)物，盡管接著靜置45mm以確保完全析出沉淀。濾出產(chǎn)物，用己烷洗滌，然后在真空中干燥。獲得429mg嫩黃色固體。收率是100%。1H剛R'(CD2CI2):S(ppm)7.47(間位，對位，Ph),7.6t(鄰位，Ph)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)127.0(/》s。，W-108Hz),129.6(間位，/V=13Hz),132.2(鄰位，A/=11Hz)，133.9(對位)，222.2(CO>170NMR(CD2CI2):S(ppm)383.3(CO):55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)'267譜線寬度3280Hz'質(zhì)譜(ES-)(m/z):299([Mn2(CO)335CI3—)；243([Mn2(CO)3SCI3]—)舊(CH2CI2)v(cm'，)2024(s),1934(vs)基于初步分析數(shù)據(jù)，所述產(chǎn)物最初被鑒定為[PPN][Mn(CO)4Cl2]。然而，附加分析，特別地X射線晶體結(jié)構(gòu)分析，表明該產(chǎn)物具有標(biāo)題結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)[Mn2(CO)6Cl3r也已經(jīng)被報道。參見A.Sieker,A.J.Blake和B.F.G.Johnson,"Newmixedcarbonyl隱nitroand-nitritocomplexesofmanganeseandrhenium,"J.Chem.Soc.,DaltonTrans.,1996,1419-27。CORM-313[MnCl(CO)3(bpy)][4]在氮氣中，將115mg(0.5mmol)[MnCl(CO)5](CORM-318)和78mg(0.5mmol)2,2'-聯(lián)吡啶在15ml乙醚中一起回流45min。此時，析出產(chǎn)物。然后，將該體系冷卻至-20。C以保證完全析出，接著過濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷乙醚洗滌若干次，然后在真空中干燥。獲得149mg橙色固體。收率是90%。Mr=330.61.(m/z)(-CI)295.1H(5,ppm),7.55(Hs),8.03(H4),8.17(H3),9.2(H6〉.1H剛R(CD2GI2):S(ppm)7.55(t{J-6.1Hz},H51H),固(t{J=7.4Hz},H41H),8.17(d，{J=7.4Hz},H31H)'9.2(d{J=4.9Hz},H61H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)122.8(Cs或C5)，126.6(C3或Cs),138.8(C4),153.6(C6),1'55.8(C2)170NMR(CD2CI2):S(|〕pm)376.9(CO與C1反式),382.7(COs與N反式)55MnNMR(CD2CI2):&(ppm)174語線寬度4950Hz舊(THF)v(cm.1〉2025(vs),1935(s),1913(s)質(zhì)譜(m/z)':295(M+-CI),246/248(M+.3CO)，211(M+-3CO-CI)元素分析MnCi3HaN203CI實測值(計算值)C:46,88(47.23〉，H:2.20(2.44〉，N:8.34(8.47),CI:10.79(10.72)CORM-318[MnCl(CO)5:i方'法(a)[1],[2]在氮氣中，在冰浴中，將2.00g(5.13mmol)[Mn2(CO)K)]溶于最小量的脫氣CC14(40ml)中。然后，攪拌下，使用等壓滴液漏斗，滴加(30min)CCU(12.5ml)的Cl2飽和樣品。加畢后，該體系溫?zé)嶂潦覝?，然后再攪?h。穩(wěn)定地形成一種黃色沉淀。將該黃色沉淀濾出并用CC14洗滌若干次，然后在真空中干燥。獲得0.915g產(chǎn)物團(tuán)塊(mass)。收率是39%。33170,R(CD2CI2):5(ppm)389.2(C0與C1反式),381.5(CO與C0反式)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-954譜線寬度340Hz舊(CCU)v(crrr'):2140(w),2055(vs),2024(w),1999(m)質(zhì)譜(m/z):230/232(M+),174/176(M+-2CO),146/148(M+-3CO),118/120(M+-4CO),90/92(M+-5CO)方法(b)[5]在氮氣中，將1.08g(2.76mmol)[Mn2(CO;ho]溶于75ml干燥CH2C12中。然后，相當(dāng)緩慢地(5-10mm)加入4ml(0.048mol)的S02C12。所述體系反應(yīng)8天，此時從溶液中析出來一些產(chǎn)品，IR表明該反應(yīng)已經(jīng)完成。在真空中除去溶劑，剩余的固體用乙醇洗滌若干次，然后在真空中干燥。獲得1.225g黃色固體。收率是96%。CORM-322[MnBr(CO)3(2,2'-聯(lián)喹啉(biqumoly1))][6]在氮氣中，將137mg(0.5mmol)[MnBr(CO)5](CORM-309)和115mg(0.45mmol)2,2'-聯(lián)喹啉在10ml乙醚中一起回流3h。此時，析出產(chǎn)物。注意，使用過量的[MnBr(CO)5],因為聯(lián)喹啉在乙醚中不溶解。然后，將該體系冷卻至-20。C以保證完全析出，接著過濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷乙醚洗滌若干次，然后在真空中干燥。獲得206mg深紅色固體。收率是96%。Mr=475.18.1H剛R(CD2CI2):S(ppm)7.78(t{J=6.0Hz}H5)，8.03(t{J=6.8Hz}H7,Ha),8.33(d{J=7.7Hz}，H4)，8:55(cl{J=6.6Hz}H9),8.99(d{J=8.8Hz}，H3)5SMnNMR(GD2CI2):S(ppm)283譜線寬度3500Hz舊(THF)v(cnr1):2021(vs),1942(s),1912(s)質(zhì)i普(m/z):395(M+-已r),339(M+-Br-2CO),311(M+-已r-3CO)元素分析MnC21H12N203Br實測值(計算值)C:52.85(53.08),H:2.36(2.55),N:5.84(5.90),Br:16.87(16.82)CORM-324[MnBr(CO)3{P(OMe)3}2][5]在氮氣中，150mg(0.542mmol)[MnBr(CO)5]和105mg/100ju1(0.848mmol)P(OMe)3在8ml苯中一起回流4h。接著除去溶劑，得到一種橙色油。將此橙色油用熱石油醚(40/60)重結(jié)晶，得到一種橙色固體。但是，該產(chǎn)物是不純的，因此將它用色譜提純。使用石油醚(40/60)制備硅膠柱(40x3cm)。語帶l(黃色)用5:l石油醚/乙醚洗脫。其被鑒定(通過IR)為[MnBr(CO)3(P(OMe)3)2]的mer-反式異構(gòu)體。獲得78mg黃色/棕色固體。收率是30.8%。1HNMR(CD2CI2):5(ppm)3.80(CH3,A/=11Hz)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)53.2(CH3),214.1(COs與P反式),218.7(CO與Br反式)170NMR(CD2CI2):S(ppm)373.5(CO),61.6(OMe)6SMnNMR(CD2CI2):5(ppm)-12&7譜線寬度5t00:HzIR(Et20)v(cm.1):2054(w),1972(vs),1950(m)質(zhì)譜(m/z):387(M+-Br),331(M+-Br-2CO)元素分析MnCgH1sP209Br實測值(計算值)C:22.80(23.15),H:3.45(3.88),Br:16.81(17.11)譜帶2(黃色)用3:1石油醚/乙醚洗脫。其一皮鑒定(通過IR)為[MnBr(CO)3{P(OMe)3}2]的fac-異構(gòu)體。獲得難測定量的黃色油。IR(Et20)v(cm"):2043(s),1977(s),1937(s).譜帶3(黃色)用3:l石油醚/乙醚洗脫。其被鑒定(通過IR)為三-取代的產(chǎn)物[MnBr(CO)2(P(OMe)3〉3]。獲得25mg黃色固體。收率是8.2%。IR(Et20)v(cm—1979(s),1900(s).CORM-325[Mn(CO)4(PPh3)]2[7]在氮氣中，將1.0g(2.6mmol)[Mn2(CO》o]和1.33g(5.2mmol)PPh3在20ml戊醇中一起加熱至130。C達(dá)2h。在此期間，該溶液變?yōu)榧t色，接著變?yōu)槌壬缓笪龀霎a(chǎn)物。將該體系冷卻至室溫，然后過濾收集產(chǎn)物。將產(chǎn)物用數(shù)-盼石油醚(40/60)洗滌。所述產(chǎn)物用苯/庚烷重結(jié)晶，接著用庚烷洗滌，然后用石油醚(40/60)洗滌。獲得兩茬(0.511g和0.332g)橙色固體?？偸章适?8。/。。Nf^858.54.1HNMR(CD2CI2):5(ppm)7.45(多重，間位，對位3H)，7.52(多重，鄰位2H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)137.1(ipso,1JCP=41.1Hz)'133.0(鄰位，2o/CP=10.6Hz),130.3(對切，128.9(間位，3Jcp=9.4Hz)'227.1(CO)170NMR(CD2CI2):S(ppm)380.7(CO)31PNMR(CD2CI2):S(ppm)76.08(PPh3)55MnNMR(CD2CI2>:5(ppm)'2391譜線寬度187Hz舊(CH2Cl2)v(cnr":1985(m,sh),1953(vs)35質(zhì)譜(m/z):429(IW2+),401(M/2+-CO),317(M/2+-4CO)，(-2PPh3,-2CO,+H+)279元素分析Mn2C44H30P2O8實測值(計算值)C:61,89(61.56),H:3.66(3.52)CORM-328[MnBr(CO)3(2,2'-聯(lián)吡啶)][7]在氮氣中，將275mg(lmmol)[MnBr(CO)5]和172mg(l.lmmol)2,2'-聯(lián)吡。定(即輕微過量)在20ml乙醚中一起回流5h。該反應(yīng)用IR光i普監(jiān)測，直到其顯示不再有[MnBr(CO)5]存在為止。在此期間，析出產(chǎn)物。然后，將該體系冷卻至-20。C以保證完全析出，接著過濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷乙醚洗滌若干次，然后在真空中干燥。獲得356mg橙色固體。收率是95%。Mr=375.1HNMR(CD2CI2):S(ppm)7.78(t{J=6.0Hz}H6),8.03(t{J=6.8Hz}H7,H8),8.33(d{J=7.7Hz),H4),8.55(d{J=6.6Hz}H8),8-99(d{J=8.8Hz},H3)17QNMR(CD2CI2):S(ppm)可能沒有獲得55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)283譜線寬度3500Hz舊(THF)v(cnr1):2021(vs),1942(s),1912(s)質(zhì)譜(m/z):295(M+-Br),239(M+-Br-2CO),211(M+-Br-3C〇)元素分析MnC2,H^N203Br實測值(計算值)C:52.85(53.08)，H:2.36(2.55),N:5.84(5.90),Br:16.87(16.82)異丙基-二氮雜丁二烯CPr-DAB)[9]在CORM-331中使用在氮氣中，將7.255g(0.05mol)乙二醛(40o/o水溶液)加入到5-10ml水中。然后，在劇烈攪拌下滴加10.9ml(0.128mol)異丙胺，4妻著將該反應(yīng)變?yōu)闇責(zé)?。將反?yīng)攪拌2-3h。接著將此產(chǎn)物用3份乙醚萃取，在^L酸4美中干燥，然后過濾。將所得溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上使其至干，得到一種灰白色/淺棕色固體。將此固體在-80。C用乙醚重結(jié)晶。獲得1.268g白色針狀體。收率是18.%。CORM-331[MnCl(CO)3CPr-DAB)][10]在氮氣中，將115mg(0.5mmol)[MnCl(CO)5]和70.2mg(0.5mmol)iPr-DAB在10ml乙醚中一起回流1h。在此期間，析出產(chǎn)物。然后，將該體系冷卻至-20。C以保證完全析出，接著過濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷乙醚洗滌若干次，然后在真空中干燥。獲得140mg橙色固體。收率是89%。Nf=314.1HNMR(CD2CI2):5(ppm)1.56(s,CH312H),4.44(mult,'PrCH2H),8.25(s,亞胺CH2H),13CNMR(CD2CI2):S(ppm)22.6('PrCH3)，23.0('PrCH3),64.6('PrCH),159.4(C=N),216.4(CO與Cl反式)，221.8(CO's與N反式)170NMR(CD2CI2):S(pprn)378.4(CO與Cl反式〉，384,6(CQs與N反式)S5MnNMR(CD2CI2):5(ppm)131譜線寬度3100Hz舊(曹)v(cm.1):2024(vs),1938(s)，1916(s)質(zhì)譜(m/z):223(M+-CI-2CO)元素分析MnC"Hi6N203CI實測值(計算值)C:41.65(41.99)，H:5.25(5.13)，N:8.70(8.90),CI:11.59(11:27)CORM-332[MnCl(CO)3(1,10-菲咯啉-5,6-二酮)]在氮氣中，將115mg(0.5mmol)[MnCl(CO)5]和105mg(0.5mmol)l,10-菲咯啉-5,6-二酮，dpq,在10ml乙醚中一起回流n2h。所述溶液最初變?yōu)樯钭厣?，然后生成一種暗色沉淀。然后，將該體系冷卻至-8(TC以保證完全析出，接著過濾收集產(chǎn)物。產(chǎn)物用冷乙醚洗滌若干次，然后在真空中干燥。獲得160mg深綠色/棕色固體。收率是83%。Nf=384.1HNMR(CD2CI2):5(ppm)7.82(br,1H),8.63(br,1H),9.46(br,1H)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)270譜線寬度5780Hz舊(THF)v(cnr1):2028(vs)，1941(s),1918(s)質(zhì)譜(m/z):349(M+-CI)元素分析MnC化H6N20sCI實測值(計算值)C:45.35(46.84),H:1.67(1.57),N:7.15(7.28),CI:9.25(9.22).CORM-333[Mn(CO)4(2,2'畫聯(lián)吡啶)][BF4][10]在CO氣氛中，將113mg(0.3mmol)[MnBr(CO)3(2，2，-聯(lián)吡啶)](CORM-328)和58mg(0.3mmol)AgBF4在10ml干燥THF中一起攪拌3-4h。通過IRi正實反應(yīng)完全。然后，過濾除去AgBr沉淀并加入10ml戊烷。將該體系冷卻至-78°C,得到一種'油狀'沉淀。由此，除去所有溶劑并將殘余物溶于最小量的CH2Cl2f，加入己烷，接著將該體系放在水箱中過夜。這生成一種沉淀，過濾收集此沉淀，用己烷洗滌，然后在真空中干燥。生成68mg黃色固體。收率是55%。Mr=410.(m/z)(-BF4)323.55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)'289譜線寬度1940HzIR(CH2CI2)v(cm.1):2127(w)，2050(vs)，1938(w),1947(vs)質(zhì)譜(m/z):323(M+),295(M+-CO),239(M+-3CO),211(M+-4CO).CORM-334[膽堿][Mn2(CO)6Cl3][3]在氬氣中，將450mg(1.95mmol)Mn(CO)5Cl和223mg(1.60mmol)膽石咸鹽酸鹽在20-25ml干燥DCM(二氯甲烷)中回流1.5小時。冷卻后，加入另外20ml的DCM,以保證所有產(chǎn)物都溶解。然后，過濾，接著加入己烷。但是，這導(dǎo)致從產(chǎn)物中析出一種"油"。由此，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去所有溶劑。幾次嘗試后，用DCM/己烷在-18。C重結(jié)晶，生成一些固體沉淀。獲得120mg黃色/橙色固體。收率是25%。Mr=488.47"0國R(CD2CI2):S(ppm)384.9(CO)舊(CH2CI2)v(cnr1):202S(s),1938(s),1929(s,sh)元素分析C"H14CI3Mn2.N07實測值(計算值)C:27.35(27.05)，H:4.17(2.89),N:4.18(2.87),CI:23.40(21.77)基于初步分析數(shù)據(jù)，所述產(chǎn)物最初被鑒定為[膽堿][Mn(CO)4Cl2]。然而，補(bǔ)充分析，特別是X射線晶體結(jié)構(gòu)分析，表明該產(chǎn)物具有標(biāo)題結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)[Mn2(CO)6Cl3;r也已經(jīng)被報道。參見A.Sieker,A.J.Blake和B.F.G.Johnson,"Newmixedcarbonyl-nitroand-nitritocomplexesofmanganeseandrhenium,"J.Chem.Soc.,DaltonTrans.,1996,1419-27。CORM-338[Me3NCH2CH2OH][Mn(CO)4I2]將450mg(1.40mmol)[Mn(CO)5l]和301mg(1.30mmol)膽堿氳硤酸鹽在15ml甲醇中在55。C攪拌36h。(2h后記錄的IR光譜表明，剩余顯著量的起始物料)。隨后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種黃色/棕色'油狀，固體。將此殘余物溶于DCM中，過濾，然后加入乙醚。這析出一種白色固體(假定未反應(yīng)的膽堿氪碘酸鹽)并將其過濾。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，殘余物再次溶于DCM中。然后，加入少量己烷。但是，這得到以油形式分離的產(chǎn)物。因此，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去所有溶劑并將所得半固體殘余物用乙醚洗滌兩次。這得到一種固體產(chǎn)品并在真空中干燥。獲得405mg(0.771mmol)橙色/棕色固體。Nf=524.96.收率是3859%。1H,R(CD2CI2):5(ppm)3."(br,OH1H)'3.35(br,CH39H)'3.68(br,CH22H)，4.22(br,CH22H)13C,R(CD2CI2):S(ppm)55.29(t{J=3.9Hz},CH3),56.35(CH2),68.16(t{J=2.8Hz},CH2)，213.26(CO),221.91(CO)170NMR(CD2CI2):S(ppm)377.3(CO),.379.4(CO)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-863譜線寬度6650Hz舊(CH2CI2)v(cm一)2077(s),2002(vs),1984(s),1942(s)質(zhì)譜(m/z):421(M.)，393(M'-CO),365(M.-2CO),337(M'-3CO),309(M.-4CO)元素分析MnC9H"NOsl'2實測值(計算值)C:20.62(20.59),H:2.55(2.69),W:2.57(2.67),I:48，61(48.35)[11]用于制備CORMs349、369、370、371、376、377、378、379在氮氣中，將420mg(1.53mmol)[MnBr(CO)5]和490mg(1.90mmol)Ag(S03CF3)在20ml干燥CH2C12中在黑暗中(燒瓶用薄箔包裝)一起攪拌3h。反應(yīng)通過IR監(jiān)測。此后很明顯的是，所有的[MnBr(CO)5]已經(jīng)反應(yīng)，因此過濾(燒結(jié)物+助濾劑)除去AgBr和過量Ag(S03CF3)。然后，將在薄箔包裝的燒瓶中的黃色濾液放在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以減少體積。然后，加入己烷，將產(chǎn)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)至干。獲得462mg黃色固體。收率是88%。注意，該產(chǎn)物是光敏的。M1=344.13CNMR(CD2CI2):S(ppm)118.9(q{J-318Hz)'CF3),202.4(寬峰，CO)170,R(CD2CI2):S(pprn)389,4(eq.CO's),405.2(ax.CO)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-228譜線寬度4200Hz舊(CH2CI2)*m.1):2158(w)，2073(vs)，2020(s)質(zhì)譜(m/z):208(M+-CO),152(M+-3CO).[乙酸酯][12]用于CORM-349這種物質(zhì)是市場上可買到的，但最早的參考文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)于[12]。247mg(4.11mmol)乙酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH](在MeOH中的25wt.%溶液)在10ml曱醇中在4(TC攪拌4小時。接著，將該溶液過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種稠油，其中開始形成固體。在高真空中除去最后痕量的溶劑，得到一種白色固體，將其用乙醚洗滌，然后在真空中干燥。生成480mg白色固體。收率是87.6%。CORM-349[Me4N][(OC)3Mn(>-OCOCH3)3Mn(CO)3]在氬氣中，將150mg(0.436mmol)Mn(CO)5(S03CF3)和116mg(0.872mmol)[Me4N][乙酸酯]在8ml干燥THF和2ml曱醇中在50-55。C攪拌3小時。在此期間，溶液的顏色變?yōu)樯晕⒏影迭S色/橙色。此后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種黃色/橙色半固體殘余物。將此殘余物用DCM/乙醚在-18。C結(jié)晶，得到一種黃色晶體產(chǎn)物(123mg,0.232mmol)。收率是100%?；诔醪絀R數(shù)據(jù)，該產(chǎn)物最初被鑒定為[Me4N][(Mn(CO)4(OAc)2]。然而，補(bǔ)充分析，特別是X射線晶體結(jié)構(gòu)分析，表明該產(chǎn)物具有標(biāo)題結(jié)構(gòu)。此外，質(zhì)鐠數(shù)據(jù)也支持具有超過一個Mn原子的產(chǎn)物。Mr=529.21.1HNMR(CD2Ci2):5(ppm)2.29(s，乙酸酯CH36H),3.33(s,NMe412H)13CNMR(CD2CI2):S(pprn)23.55(乙酸酯CH3),56.34(NMe4)，176.15(C=〇)，224.20(CO)170NMR(CD2CI2):S(ppm)388.6(CO)舊(CH2CI2)v(cm"):2027(s),1930(vs)質(zhì)譜(ES-)(m/z):455([Mn2(CO)6(OAc)3]-);315([Mn2(CO)(OAc)3〗-或〖Mn2(CO)4(OAc)(OH)2]-);257([Mn(CO)3(OAc)2]-)元素分析C,6H2，Mri2NO，2實測值(計算值)C:36.80(36.31)，H:4.90(4.00),N:3.60(2.65)該陰離子的二聚結(jié)構(gòu)已經(jīng)通過X-射線結(jié)晶學(xué)確定。2[丙二酸鹽]用于CORM-350在氬氣中，將428mg(4.11mmol)丙二酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH](在MeOH中的25wt.%溶液)在9ml甲醇中在40。C攪拌4小時。此后，將該溶液過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種'潮濕'的白色固體。將此潮濕固體用乙醚洗滌，然后在真空中干燥。生成712mg白色固體。收率是97.8%。CORM-350[Me4N][Mn(CO)4(丙二酸鹽)]在氬氣中，150mg(0.546mmol)Mn(CO)5Br和117mg(6.Q040mmol)AgBF4在8ml干燥THF中一起攪拌2小時。在此期間，該溶液的顏色變得更黃并生成一種暗色沉淀。將'[Mn(CO)5(THF)][BF4]'的溶液通過硅藻土過濾到攪拌下的137mg(0.546mmol)的[Me4N][丙二酸酯]的THF懸浮液中。將該體系在黑暗中攪拌過夜，隨后僅存在一種暗色沉淀，以及一種黃色溶液。IR表明，沒有五羰基起始物料剩余(即2小時后IR記錄表明存在五羰基)。過濾后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，產(chǎn)物用乙醚洗滌若干次。獲得78mg暗黃色固體。收率是38.8%。CORM-363[Mn(CO)4Br(02CCH2C02H)][NMe4]在氬氣中，將150mg(0.546mmol)Mn(CO)5Br和95mg(0.535mmol)[Me4N]在12mlMeOH中一起在50。C攪拌過夜。此后將其過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種'潮濕'黃色固體。將此潮濕固體用乙醚洗滌，然后在真空中干燥。生成196mg黃色固體。收率是86.4%。[〇2CCH2CH2C02H][13]用于CORM-364在氬氣中，486mg(4.11mmol)丙二酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH](在MeOH中的25wt.%溶液)在9ml甲醇中在35。C攪拌過夜。此后，將該溶液過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種白色固體。將此白色固體用少量丙酮洗滌，然后用乙醚洗滌，然后在真空中干燥。生成743mg白色固體。收率是94.4%。CORM-364[Mn(CO)4Br(02CCH2CH2C02H)][NMe4]在氬氣中，將100mg(0.364mmol)Mn(CO)5Br和70mg(0.364mmol)[Me4N]在MeOH/DCM(7:3)中一起在40-45°C攪拌過夜。此后將其過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種"潮濕'黃色固體。將此黃色固體用DCM和乙醚洗滌，然后在真空中干燥。生成130mg黃色固體。收率是81.6%。[(15-冠-5)Na][Br]用于CORM畫3651.070g(4.86mmol)15-冠-5(市場上可買到的)和500mg(3.78mmol)NaBr在15ml甲醇中在50。C一起攪拌3小時。此后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種固體產(chǎn)物，將該固體產(chǎn)物用乙醚洗滌若干次，然后在真空中干燥。獲得1.317g白色固體。收率是83.9%。CORM-365[Mn(CO)4Br2][(15-冠-5)Na][14],[3]在氬氣中，200mg(0.727mmol)Mn(CO)5Br和219mg(0.678mmol)[(15-冠-5)Na]Br在10mlMeOH中一起在50-55。C攪拌24小時。此后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到橙色/棕色油狀殘余物。將此殘余物溶于20mlDCM中，過濾，然后加入己烷。但是，這導(dǎo)致從產(chǎn)物中析出一種油。因此，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去所有溶劑，再次得到一種油狀殘余物。加入乙醚，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去，得到一種殘余物，該殘余物開始固化。然后，加入少量乙醚，接著將該固體產(chǎn)品分離。將此固體用戊烷洗滌，然后在真空中干燥。獲得256mg橙色固體。收率是66.2%。CORM-368Mn(CO)4("2-S2CNEt2)[15],[16]在氬氣中,將150mg(0.436mmol)Mn(CO)5(S03CF3，98mg(0.436mmol)Na[S2CNEt2].3H20(市場上可買到的)在8-9ml丙酮中在35。C下攪拌4小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，剩下一種黃色殘余物，該殘余物用乙醚萃取。除去溶劑，得到一種黃色固體。將此黃色固體用(a)戊烷在-18。C重結(jié)晶2天，得到33mg黃色固體，以及(b)在-78。C用己烷重結(jié)晶1hr，得到55mg淺黃色固體。從該殘余物中獲得另外29mg產(chǎn)物。合并的收率是117mg,其是85.1%。1H薩R(CD2CI2):S(ppm)1.28(t{J=7.2Hz},CH33H),3.75(q{J=7.0Hz}，CH22H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)11.99(CH3),43.99(CH'2),206.37(CS2),211.67(CO),216.92(CO)170NMR(CD2CI2):S(ppm)367.3(CO),380.0(CO)55MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-1031語線寬度2690Hz42舊(CH2CI2)i/(cm.1):2086(m),2007(vs),1990(s)'，i947(s),質(zhì)譜(m/z):203(M+-4CO)元素分析MnC晶。NS204實測值(計算值)C:34.35(34.29),H:3.15(3.20),N':4.41(4.44)',S;:20.56'(20.34)'.CORM-369[膽堿][Mn(CO)412][3]將450mg(1.40mmol)Mn(CO)5I和301mg(01.30mmol)膽堿氳碘酸鹽在15ml曱醇中在55。C攪拌36小時。(2小時后記錄的IR表明，剩余顯著量的起始物料)。此后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種黃色/椋色'油狀'固體。將此殘余物溶于DCM中，過濾，然后加入乙醚。這析出一種白色固體(假定未反應(yīng)的膽堿氫碘酸鹽)并將其過濾。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，殘余物再次溶于DCM中。然后，加入少量己烷。但是，這得到以油形式析出(crashmgout)的產(chǎn)物。因此，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去所有溶劑并將所得半固體殘余物用乙醚洗滌兩次。這得到一種固體產(chǎn)品并將其在真空中干燥。獲得405mg橙色/棕色固體。收率是59.3%。1H國R(CD2CI2):S(ppm)3.35(br,,3),3.69(br'CH2),4.18(br,CH2)13C,R(CD2CI2):S(ppm)54.0(NMe3),56.6(CH2)，68.5(CH2),211.6(CO),219.8(CO)IR(CH2CI2)v(cm.1):2092(w),2015(vs),1989(s),1943(s)質(zhì)譜(m/z):215(M'-4CO)(1:2:1觀察到的峰的比值，即"Br嚴(yán)Br).[Boc-丙氨酸鹽(alanate)].用于CORM-370在氬氣中，778mg(4.11mmol)Boc-丙氨酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH〗(在MeOH中的25wt.%溶液)在10ml甲醇中在35°C攪拌過夜。此后，將該溶液過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種'潮濕'白色固體。將此白色固體用少量丙酮洗滌，然后用乙醚洗滌，然后在真空中干燥。生成1.007g白色固體。收率是93.4%。CORM-370[Me4N][Mn2(CO)6(Boc-丙氨酸鹽)3]在氬氣中，將150mg(0.436mmol)Mn(CO)5(S03CF3)和220mg(0.837mmol)[Me4N][Boc-丙氨酸酉旨]在8ml干燥THF和2ml曱醇中在50-55。C攪拌3小時。在此期間，溶液的顏色變?yōu)樯晕迭S色/橙色。此后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種黃色/橙色半固體殘佘物。將此殘余物溶于DCM中，通過硅藻土過濾以除去[Me4N][S03CF3]副產(chǎn)物，然后加入乙醚以沉淀出產(chǎn)物。^f旦是，生成的是一種膠狀沉淀，因此將其收集在硅藻土上，用乙醚洗滌數(shù)次，然后通過該硅藻土用DCM洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，然后在真空中干燥，得到209mg橙色/黃色固體產(chǎn)物。收率是100%。1HNMR(CD2CI2):S(ppm)0.92(s,丙氨酸CH3),1.55(s,'BuCH3)，3.47(s,v.寬峰，麵4),4.09(丙氨酸CH),8.52(s，v.寬峰，NH).所有信號都是非常寬的。光譜不是非常有用的。13CNMR(CD2CI2):S(ppm)19.5(丙氨酸CH3),27.9卩BuCH3),56.7(NMe4),78.6(丙氨酸CH),83.4CBuCMe3)，155.5(C=0),160,3(C-0),222.1(CO).所有信號都是寬的。170NMR(CD2CI2):S(ppm)385.5(CO),386.8(CO)IR(CH2CI2)v(cnr1):2032(S),1919(vs)，1747(w),1701(m),1630(s)質(zhì)譜(m/z):653([Mn2(CO)s(J5。c-丙氨酸酯)2-H+]—);515([Mn(CO)3(Boc-丙氨酸酯)2]1;515([Mn(CO)4ioc-丙氨酸酯)-H卞)元素分析C34H54Mn2N4(〕化實測值(計算值)C:46.31(44.55),H:7.00(5.95),6.83(6.11).基于初步分析數(shù)據(jù)，該產(chǎn)物最初被鑒定為[Me4N][Mn(CO)4(Boc-丙氨酸酯)2]。然而，補(bǔ)充分析表明該產(chǎn)物具有標(biāo)題結(jié)構(gòu)。[硫代乙酸鹽]用于CORM-371市場上可買到的。418mg(5.49mmol)硫代乙酸和2.00g(5.49mmol)[麗e4][OH](在MeOH中的25wt.%溶液)在12ml甲醇中在35。C攪拌過夜。此后，將該體系過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種灰白色固體殘余物。將此殘余物用乙醚洗滌若干次，然后在高真空中干燥。獲得782mg灰白色固體。收率是95.4%。CORM-371[Me4N][Mn(CO)4(硫代乙酸鹽)2]在氬氣中，將150mg(0.436mmol)Mn(CO)5(S03CF3)和128mg(0.857mmol)[Me4N][硫代乙酸鹽]在8ml干燥THF和2ml曱醇中在50-55。C攪拌4.5-5小時。在此期間，溶液的顏色變?yōu)樯晕迭S色/橙色。44此后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種黃色/橙色半固體殘余物。將此殘余物用DCM/乙醚在-18。C結(jié)晶，得到91mg黃色晶體產(chǎn)物。收率是55.7%。Mr=391.341HNMR(GD2CI2):5(ppm)2.41(s,硫代乙酸鹽CH36H),3.35(s,NMe412H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)34.78(硫代乙酸鹽CH3)，56.27(t{J=3.7Hz},NMe",205.79(C=0)170NMR(CD2CI2):S(ppm)369.2(CQ),371.2(CO)s5MnNMR(CD2CI2):S(ppm)-1318譜線寬度1440Hz舊(CH2CI2)v(cnr1):2073(m),1992(vs),1976(s,sh),1934(s)質(zhì)譜(m/z):317(M-)，289(M.-CO)元素分析Mnd2HwNS206實測值(計算值)C:37.72(36.83),H:4.63(4.64)，N:3.83(3,58),S:16.06(16.39)[樣品含有一些DCMCORM-376[K][(OC)3Mn()u-OCOCH3)3Mn(CO)3]在氬氣中，將250mg(0.727mmol)Mn(CO)5(S03CF3^n]43mg(1.45mmol)乙酸鉀一起在10mlMeOH中在50。C攪拌15小時。此后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種黃色殘余物。將此殘余物溶于乙酸乙酯中，然后通過;圭藻土過濾以除去K[S03CF3]副產(chǎn)物。然后，加入乙醚以沉淀出產(chǎn)物。在燒結(jié)物上收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌數(shù)次，然后在真空中干燥。獲得160mg黃色固體。收率是56.7%?；诔醪椒治鰯?shù)據(jù)，該產(chǎn)物最初被鑒定為[K][(Mn(CO)4(OAc)2]。然而，補(bǔ)充分析，特別是在該相關(guān)CORM-349化合物上進(jìn)行的X射線晶體結(jié)構(gòu)分析表明該產(chǎn)物具有標(biāo)題結(jié)構(gòu)。1HNMR(CD3CN):S(ppm)2.37(s，CH3)13CNMR(CD3CN):S(ppm)22.4(CH3)，175.3(C-O)'223.7(CO)170NMR(CD3CN):S(ppm)387.9(CO)舊(MeCN)v(cnv1):2028(s)'1931(vs),1919(s,sh),1661(m,C=0)質(zhì)譜(ES-)(m/z):455([Mn2(CO)s(OAc)3〗-)；315([Mn2(CO)(OAc)3]—或-)元素分析C12H9KMn2012實測值(計算值)C:29.90(29.17)，H:2,69(1.84)Na[S2CN{CH2CH2OH}2][18]用于CORM-378在氬氣中，將2.218g(55.5mmol)粉狀NaOH溶于40mlEtOH中。[注意，這需要花費一定時間，并且需要一定程度的加熱]。然后，向其中加入5.830g(55.5mmol)二乙醇胺溶液。在水/水浴冷卻并連續(xù)攪掉下，滴加4.433g(58.2mmol)CS2在12ml乙醚中的溶液。這導(dǎo)致立即在溶液中生成一種淺黃色/綠色。加畢后，該體系在室溫下攪拌1小時。此后，加入乙醚，但這導(dǎo)致析出作為油狀固體的產(chǎn)物。因此，除去上清液，接著將該產(chǎn)物溶于溫?zé)嵋掖贾?。然后，將此倒入到上清?其主要是乙醚)中，然后當(dāng)它冷卻時，沉淀白色結(jié)晶固體形式的產(chǎn)物。然后，將該產(chǎn)物在冰/水浴中冷卻以完全沉淀。在燒結(jié)物上收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌數(shù)次，然后在真空中干燥。獲得7.715g稍微灰白色的固體。收率是68.5%。CORM-378Mn(CO)4(ri2-S2CN{CH2CH2OH}2)方法(a)120mg(0.349mmol)Mn(CO)5(S03CF3)和71mg(0.349mmol)Na[S2CN(CH2CH20Hh]在7ml丙酮中在氬氣中在45。C攪拌2小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，剩下一種黃色殘余物，該殘余物用乙醚萃取。除去溶劑，得到一種黃色油狀產(chǎn)物。將此黃色油狀產(chǎn)物用乙醚/戊烷在-18。C重結(jié)晶，得到65mg黃色結(jié)晶固體。減少溶劑體積并加入更多的戊烷，得到36mg第二在收獲(cr叩)。將這些在真空中干燥。合并的收率是101mg,其收率是83.4%。方法(b)300mg(1.09mmol)Mn(CO)5Br和222mg(1.09mmol)Na[S2CN(CH2CH20Hh]在15ml丙酮中在氬氣中在6CTC攪拌2小時。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，剩下一種黃色殘余物，該殘余物用乙醚萃取。除去溶劑，得到一種黃色油狀產(chǎn)物。將此黃色油狀產(chǎn)物用乙醚/戊烷在-18。C重結(jié)晶，得到223mg黃色結(jié)晶固體。減少溶劑體積并加入更多的戊烷，得到71mg第二茬收獲。將這些在真空中干燥。合并的收率是294mg,其收率是77.7%。1HNMR(CD2CI2):S(ppm)4.00(s，兩者都是CH2)13CNMR(CD2Cl2):S(ppm)54.27(CH2)，60,25(CH2),210.10(CS2),211.29(CO),216.38(CO)46170NMR(CD2CI2):5(ppm)368.4(CO),380.9(CO)55Mn,R(CD2CI2):S(ppm)-1001鐠線寬度5060HzIR(CH2CI2)v(cnr":2087(m),2008(vs)'1994(s),1950(s)質(zhì)譜(m/z):347(M+),291(M+-2CO)，263(M+-3CO),235(M+-4CO)元素分析MnC9H，。NS20s實測值(計算值)C:31.15(31.13),H:2.76(2.90),N:3.92(4.03),S:18,29(18.47).[苯甲酸鹽]8用于CORM-379。568mg(4.11mmol)苯甲酸和1.50g(4.11mmol)[NMe4][OH](在MeOH中的25%溶液)在8ml曱醇中在45。C攪拌4h。此后，將該溶液過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種'潮濕'白色固體。將此潮濕白色固體放在高真空中達(dá)數(shù)小時以完全固化。然后，將它用少量丙酮和乙醚洗滌。然后，將所得產(chǎn)物在真空中干燥。生成601mg(3.08mmol)白色固體。Nf=195.26.收率75%。市場上可買到的。還參見A.Pacheco,B.R.James,S.J.Rettig,I麗g.Chem.,1995,34,3477。CORM-379[Me4N][Mn2(CO)6(苯甲酸鹽)3]在氬氣中，將150mg(0.436mmol)[Mn(CO)5(S〇3CF3)]和169mg(0.863mmol)[Me4N][苯甲酸鹽]在8ml干燥THF和2ml甲醇中在50-55。C攪拌3h。在此期間，溶液的顏色變?yōu)樯晕迭S色/橙色。此后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，得到一種黃色/橙色半固體殘余物。將此半固體殘余物用DCM/乙醚/戊烷在-18。C結(jié)晶，得到一種黃色固體。1H隨R(CD2CI2):5(ppm}3.3(br,,4)，7.31(br,Ph),7.43(br,Ph),7.92(br,Ph)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)56.98(NMe4),127.84(間位Ph),128.73(鄰位Ph),130.86(對位Ph)，135.44(ZpsoPh)'177.7(C=0),224.08(CO)170NMR(CD2CI2):5(ppm)387.9(CO)舊(CH2CI2)v(cm-1):2026(s),1913(vs)'1606(m)質(zhì)譜(m/z):641([Mn2(CO)6(〇2CPh)3-)；537([Mn2(GO)6(02CPh)2(OH)]-);433([Mn2(CO)6(02CPh)(OH)2:]-);381([Mn(CO)3(02CPh)2〗-)元素分析Mn2C3，H27N012實測值(計算值)C:50.54(52.04)，H:5.06(3.80),N:3.12(1.96).CORM隱388[Mn(CO)4(S2COEt)]在氬氣中，150mg(0.546mmol)[Mn(CO)5Br]和88mg(0.546mmol)K[S2COEt]在8-9ml丙酮中在55。C攪拌1.5h。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，剩下一種黃色殘余物，該殘余物用乙醚萃取。除去溶劑，得到一種黃色固體。試圖用己烷在-18。C重結(jié)晶2d,但沒有得到任何固體。因此，將它冷卻至-78。C達(dá)lh,這導(dǎo)致沉淀出產(chǎn)物。生成120mg(0.416mmol)橙色固體。Nf=315.25.收率76%。1HNMR(CD2CI2):5(ppm)1.48(t{J=7.1Hz},CH33H),4.63(q{J=7.0Hz}，CH22H)13CNMR(CD2CI2):5(,)13.5(CH3),68.6(CH2)，226-7(CS2>，210.2(CO),216.1(寬峰,CO)170國R(CD2CI2):S(ppm)371.9(CO),383.4(CO)ssMnNMR(CD2CI2):S(ppm)-964譜線寬度3040Hz舊(CH2CI2)v(cm.1):2094(m),2015(vs),2003(s),1959(s)質(zhì)譜(m/z):288(M+)元素分析MnC7HsS20s實測值(計算值)C:29.36(29.17),H:1.26(1.75)，S:21.94(22.25)有關(guān)進(jìn)一步細(xì)節(jié)參見H.Laufen,B.Meyn,K,G.Stemhaeuser,D.VogelandR.Kramolowsky,J.Organomet.Chem.,1976,112,C34。Na[S2CNMe(CH2C02Na)]用于CORM-401市場上可買到的或可以根據(jù)在J.A.Beatty,M.M.Jones,D.J.WilsonandL.Ma,Chem.Res.Toxicol.，1992,5,568中所述的方法制備。CORM-401[Mn(CO)4(S2CNMeCH2C02H)]500mg(0.0018mol)Mn(CO)5Br和420mg(0.0018mol)NaS2CN(CH3)(CH2COONa)在36-40ml甲醇中在氬氣中在40。C攪拌4小時。然后，除去溶劑，得到一種黃色固體。將該黃色固體的水溶液用0.1MH2S04酸化至pH2，生成黃色沉淀，將該黃色沉淀用H2S04洗滌并干燥。合并的收率是407mg(0.0012mo1),其是66.7%。Mr=331.211HNMR(CD2CI'2):S(ppm)'3'.39(CH'33H),4.62(CH'22H)13CNMR(CD2CI2):S(ppm)38.16(CH2),51.39(CH3),171,44(C〇2H),211.36(CS2),210.972化.51(br，CO)舊(CH2Ct2)(cnr1):2088'(m)',2010(vs),1994(s),1951(s》48質(zhì)譜(m/z):33"((M+),275(M+-2CO's),247(M+-3CO's),219(M+-4CO's).元素分析MnC8H6N。6S^測值(計算值)C:29,01(29.01),H:1.99(1.83),N:3.91(4.23),S:19.16(19.36).CORM-402.[Mn(CO)4{S2P(OEt)2}]在氬氣中，將Mn(CO)5Br(550mg,2mmol)與攪拌棒一起放置在Schlenk管中。加入乙醚(30ml),得到一種黃色溶液。然后，滴加在乙醚(IOml)中的KS2P{OEt}2(450mg,2mmol)，接著將所述溶液攪拌過夜。第二天，將溶液過濾，除去溶劑trap-to-trap,得到一種黃色殘余物。將此在Florosil柱(20xlcm)上使用汽油作為洗脫液進(jìn)行色譜提純。除去溶劑，得到嫩黃固體形式的純產(chǎn)物。收率468mg(66%)。Mr=352.21'HNMR(CD2CI2):(ppm)4.05(m,2H),1.27(t,3H)31PNMR(CD2CI2):(ppm)91.013CNMR(CD2CI2):(ppm)15.6(J=8Hz),64.0(J=6Hz)208.9,216.8(br,CO)舊(CHCI3)(cnr1):2095(m)，2020(vs),2003(s),1965(s).還參見R.LLambert和T.A.Manuel,/離gr,Chem.,1966,5,1287?，F(xiàn)有技術(shù)部分的參考文獻(xiàn)1PiantadosiCA.Toxicityofcarbonmonoxide:hemoglobinsvs，histotoxicmechanisms.In:Carbonmonoxide.(EditedbyPen呵DG).1996;Chapter8.2SjostrandT.Endogenousformationofcarbonmonoxideinmanundernormalandpathologicalconditions,ScanJClinLabInvest1949;1:201-14.3CoburnRF,BlakemoreWS,ForsterRE.Endogenouscarbonmonoxideproductioninman.JClinInvest1963;42:1172-8.4CoburnRF，WilliamsWJ,ForsterRE.Effectoferythrocytedestructiononcarbonmonxideproductioninman.JClinInvest1964;43:1098-103.5CoburnRF,WilliamsWJ,KahnSB.Endogenouscarbonmonoxideproductioninpatientswithhemolyticanemia.JClinInvest1966;45:460-8.6SjostrandT.Theformationofcarbonmonoxidebyinvitrodecompositionofhaemoglobininbilepigments.ActaPhysiolScand1952;26:328-33.7GoburnRF,W卩l(xiāng)iamsW丄WhiteP,KahnSB.Theproductionofcarbonmonoxidefromhemoglobininvivo.JClinInvest1967;46:346-56.8TenhunenR,MarverHS,SchmidR.Microsomalhemeoxygenase.Characterizationoftheenzyme.JBiol.Chem.1969;244:6388-94.9ScharfSM,PermuttS,Bromberger-已a(bǔ)rneaB.EffectsofhypoxicandCOhypoxiaonisolatedhearts.JAppIPhysiol1975;39:752-8.實驗數(shù)據(jù)部分的參考文獻(xiàn)1WO2005/1141612WO2004/0455993.Motterlini'R,ClarkJE,ForestiR，Sarathchancfra'P，MannBEand:GreenC丄Carbonmonoxide-releasingmolecules:characterizationofbiochemicalandvascularactivities,C/cfes90:E17-E24,2002,4.SammutIA,ForestiR'，ClarkJE,ExotrDJ',VeselyMJJ,Sarathchandra'P,GreenCJandMotterliniR.Carbonmonoxideisamajorcontributortotheregulationofvasculartoneinaortasexpressinghighlevelsofhaemeoxyg,enase-1.JP/ia,co/125':1437-1444',1998.合成部分的參考文獻(xiàn)1E.W.AbelandG.Wilkinson,丄CZ)柳.Soc.(lonctoo),1959,1501.2M.H.QuickandR.丄Angelici,/no/p.Syn仇1979,19'161.3R.丄Angelici,/norg.Chem.1964,3,1099.4LH.Staal，A.OskamandK.Vrieze,丄。rganomef.Chem.1979,170,235.5R.H.Reimann,andE,Singleton,丄C/iem.Soc.〖。a/tonj1973,841.6S.A.Moya,丄Guerrero,R.Pastene,I.Az6car-GuzmanandA.丄Pardey,Po/y/7ecfran,2002，21,439.7D.Drew,D.丄Dai'ensbourgandM.Y.Darensbourg,/norg.Chem.1975，14,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īng)傳遞或血管舒張，或用于治療任何高血壓，輻射損傷，內(nèi)毒素性休克，炎癥，與炎癥相關(guān)的疾病，高氧癥誘導(dǎo)的損傷，細(xì)胞調(diào)亡，癌癥，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血后器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒癥，陰莖勃起機(jī)能障礙和成人呼吸窘迫綜合征。26.權(quán)利要求25的化合物的用途，用于處理離體器官以限制離體器官中的局部缺血后損傷，其中所述離體器官在體內(nèi)或附著于身體，但與血液供應(yīng)分離。27.權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)或式(III)的化合物或離子在制備藥物中的用途，所述藥物用于通過口服、靜脈內(nèi)、皮下、鼻、吸入、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮或栓劑途徑給藥，通過CO作為生理有效試劑用于刺激神經(jīng)傳遞或血管舒張，或用于治療任何高血壓，輻射損傷，內(nèi)毒素性休克，炎癥，與炎癥相關(guān)的疾病，高氧癥誘導(dǎo)的損傷，細(xì)胞調(diào)亡，癌癥，移植物排斥，動脈硬化，局部缺血后器官損傷，心肌梗死，絞痛，出血性休克，膿毒癥，陰莖勃起機(jī)能障礙和成人呼吸窘迫綜合征。28.—種用于生產(chǎn)藥物溶液的試劑盒，其包含以固態(tài)形式的權(quán)利要求1-16中任一項所定義的式(I)或式(III)的化合物或離子以及藥學(xué)上可接受的溶劑。29.—種化合物，其具有式(II)的陰離子Mn(CO)4XY(II)和抗J軒離子，其中X和Y相對于彼此在分子中沒有占據(jù)反式位置，和其中X和Y是相同的或不同的，并且(i)X和Y中的每一個選自—0—C0—Q其中Q是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基或芳基鏈烯基，或(ii)X和Y—起是選自下面的二齒配體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Z是任選取代的烷烴-二-基或烯烴-二-基。29.權(quán)利要求28的化合物，其中30.Q是Cwo烷基或鏈烯基，優(yōu)選d—4烷基或鏈烯基，其任選被一個或多個下面基團(tuán)取代，-COOH,-CSOH;-COOR';-CONH2;-CO隨'；-CON(R')2:-COR';-F,-CI，-Br,-I;-CN;-N02;-OH;-OR';-SH;-SR';-O-CO-R';縣;-NHR';-NH(R')2;-NH-CO-R';-NR'-CO-FV;-NR'-S02H，-NH-S02H;-NR'-S02R',-NR'-S02H;-S02R';-OS02R';—c5_2。芳基;—Cl.7烷基-(35-2。芳基;-Cw鏈烯基-C5_20方基j其中R'是C^烷基或鏈烯基，Z是Cw。烷烴-二-基或烯烴-二-基(優(yōu)選d-5烷烴-二-基或烯烴-二-基)，其任選被一個或多個下面的基團(tuán)取代-COOH;-COOR';-CONH2;-CO,1;-C〇N(R')2;-COR';-F,-CI,-Br,-1;-CN;-N02;-OH;-OR';-SH;-SR';-O-CO-R';-NH2;-NHR1;-NH(R')2;-NH-CO-R';-NR'-CO-R';-NR'-S02H，-NH-S02H;-NR'-S02R',-NR'-S02H;-S02R';-OS02R';—c52()芳基;-Cw烷基-Cw。芳基;-Cw鏈烯基-Cw。芳基，其中R'是Cw烷基或鏈烯基。31.權(quán)利要求30的化合物，其中Q是未取代的Cw烷基，和Z是未取代的d—4烷烴-二-基。32.式(IV)的化合物或離子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(IV)其中每個X、Y和Z是通過O或S連接的單齒配體，或通過O、S或和s兩者連接的二齒配體，其中X、Y和Z是相同的或不同的，并且其中X、Y和Z在兩個Mn原子中的任何一個周圍相對于彼此沒有占據(jù)反式位置。33.^L利要求32的化合物或離子，其中X、Y和Z中的每一個獨立地選自(1)以及A和B獨立地選自O(shè)和S，以及W是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基或W是基團(tuán)-N(R3R4),其中Rg和R4中的每一個獨立地選自H和任選取代的烷基，或R3和R4—起被下列基團(tuán)提供任選取代的C3—6烷烴-二-基或烯烴-二-基或-R5-0-R6-,其中R5和R6中的每一個是任選取代的Cw烷烴-二-基；以及其中ApA2、Bi和B2中的每一個獨立地選自O(shè)和S,和Z是任選取代的烷烴-二-基或烯烴-二-基。34.權(quán)利要求32的化合物或離子，其中X、Y或Z中的每一個是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>35.—種產(chǎn)物，其由(i)Mn(CO)5(S03CF3)與[Me4N][乙酸鹽]在缺氧條件下在溶劑中和加熱下反應(yīng)獲得，所述產(chǎn)物在DCM中具有2027cm"(s)和1930cm"(vs)的CO伸縮頻率；或由(ii)Mn(CO)5(S03CF3)與乙酸鉀在缺氧條件下在溶劑中和加熱下反應(yīng)獲得。全文摘要用于使用具有CO配體和另外鹵素、單齒配體和/或二齒配體的Mn絡(luò)合物對人以及其它哺乳動物治療性傳遞一氧化碳的化合物、藥物組合物和方法，其中所述其外配體相對于彼此沒有占據(jù)反式位置。文檔編號A61K33/00GK101511353SQ200780032979公開日2009年8月19日申請日期2007年7月4日優(yōu)先權(quán)日2006年7月5日發(fā)明者B·E·曼,D·A·斯卡彭斯,R·A·莫特利尼申請人:黑莫科姆有限公司;謝菲爾德大學(xué)