專利名稱：：用于預防和治療由氧化應激引起的疾病的抗氧化劑的制作方法用于預防和治療由氧化應激引起的疾病的抗氧化劑相關(guān)申請的交叉引用本申請根據(jù)35U.S.C.§365要求于2007年7月27日提交的國際專利申請PCT/RU2007/000404的權(quán)益，該國際專利申請要求于2006年8月3日提交的俄羅斯專利申請2006128154的優(yōu)先權(quán)，這些在先申請中每一篇的公開內(nèi)容在此均通過引用全文并入本文。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及醫(yī)學、尤其是制藥工業(yè)，即影響人體內(nèi)代謝過程、特別是氧合過程的復合物的制備。神經(jīng)變性疾病的共性是特定神經(jīng)細胞的進行性喪失，這與由氧化應激引起的蛋白質(zhì)聚集有關(guān)。氧化應激是神經(jīng)元功能異?；蛩劳龅脑?，它即使不是疾病發(fā)病的主要因素也是很重要的因素。氧化應激是不受調(diào)節(jié)地形成活性氧形式(activeoxygenform，AOF)或活性氧類別(reactiveoxygenspecies,ROS)如過氧化氫、超氧陰離子自由基、高活性羥基自由基或過氧亞硝酸鹽的結(jié)果。高水平的氧吸收和低抗氧化狀態(tài)以及機體再生組織能力的不足，造成了對氧化性損傷的敏感性水平升高。脂質(zhì)的過氧化是自由基形式的活性氧攻擊不飽和脂肪酸如亞麻酸和花生四烯酸的雙鍵的結(jié)果。這導致產(chǎn)生活性過氧自由基，其引發(fā)包括進一步攻擊不飽和脂肪酸的C-C鍵的鏈反應。結(jié)果形成分解產(chǎn)物如4-羥基-2,3-壬烯醛、丙烯醛和丙二醛。有人發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者和帕金森病患者腦中4-羥基-2,3-壬烯醛的水平升高。檢測到阿爾茨海默病患者腦中丙烯醛和丙二醛衍生物的水平升高。帕金森病患者腦中丙二醛的水平升高。所有4種DNA堿基都對包括羥基化、羰基形成和硝化的氧化性損傷(在阿爾茨海默病患者的腦DNA中發(fā)現(xiàn)變化)敏感。在帕金森病患者的腦內(nèi)8-羥基鳥嘌呤和8-羥基-2-脫氧鳥苷的水平升高(羥基自由基攻擊的結(jié)果)是典型的。細胞對氧化應激有其自己的防御機制，其活性的變化也是氧化應激的良好標志。在被確診患有阿爾茨海默病的患者腦內(nèi)，抗氧化蛋白質(zhì)如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化酶和谷胱甘肽還原酶的活性增強。脂肪酸的氧化主要發(fā)生在線粒體中，其他細胞區(qū)室也包含通過與在線粒體中發(fā)生的類似(但不相同)的途徑能將脂肪酸轉(zhuǎn)化為乙酰-SCoA的酶。氧化應激(也就是脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的氧化)引起細胞功能的損傷和有毒化合物如過氧化物、醇、醛、酮和膽固醇氧化物的形成。最后是血管淋巴細胞和巨噬細胞的中毒。丙烯醛阻止從細胞培養(yǎng)基反向捕獲葡萄糖和谷氨酸，而4-羥基-2，3-壬烯醛抑制神經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白以及谷氨酸和Na+/K+-ATP酶轉(zhuǎn)運蛋白。蛋白質(zhì)的改性導致酶如谷氨酸合成酶和SOD的破壞，而DNA的氧化導致突變。細胞內(nèi)釣信號的中斷/ROS誘導的釣釋放導致谷氨酸受體的活化，并且如果還有其他的干擾，就會導致凋亡級聯(lián)反應(apoptoticcascade)的活化，從而導致程序性細胞死亡。現(xiàn)有技術(shù)ROS的產(chǎn)生常常是分子氧與氧化還原活性金屬(主要是Cu+和Fe2+)反應的結(jié)果，盡管還有其他方式，如由氮氧化物和超氧自由基形成過氧化亞硝酸鹽。目前認為，氧化應激和自由基產(chǎn)生以及相應的阿爾茨海默病的主要起因是過渡金屬與淀粉樣|3肽的復合物。仍尚未確定機體內(nèi)出現(xiàn)的并與活性氧化形式的存在之間有可靠關(guān)聯(lián)的所有缺陷，但是有理由相信，正是這些形式在不同程度上導致特別是老化過程、白內(nèi)障的形成和心肌梗死等。已知殼聚糖與鋅、銅、鐵和鎳的螯合物的用途(2001年8月28日的美國專利6280742)。1989年3月7日的美國專利4810695提出了鐵與殼聚糖的絡(luò)合物作為螯合物的用途。目前，黃酮類化合物(多酚抗氧化劑)，特別是P族維生素、蕓香苷和槲皮素越來越受到重視?？寡趸瘎┑臓顟B(tài)和蕓香苷與鐵、鋅和銅的絡(luò)5合物之間存在某種聯(lián)系(BiolTranceElemRes.2002年9月，88(3)271-9)。眾所周知，P族維生素如蕓香苷具有抗氧化性。一種常用的抗氧化劑是復合維生素"ascorutin，，(抗壞血酸+蕓香苷),基于其能參與氧化還原過程其具有膜穩(wěn)定活。(M.D.Mashkovskii，Lekarstvennyesredstva[Drugs],Moscow,NovayaVolna,2001，第86-87頁)然而，當前的大多數(shù)抗氧化劑的水溶性差并且生物利用度極低(出處同上，第86頁)。本發(fā)明的目的是開發(fā)一種用于預防和治療與氧化應激和缺氧有關(guān)的疾病的新型抗氧化劑，該抗氧化劑能夠改善抗氧化狀態(tài)、增加組織中氧的分壓、矯正人的生物年齡并具有極好的生物利用度，以及開發(fā)一種制備所述抗氧化劑的方法以及顆粒和有效的片劑或膠嚢制劑。
發(fā)明內(nèi)容提供了一種抗氧化劑，其用于預防和治療與機體內(nèi)氧化應激和缺氧有關(guān)的疾病。該化合物是通式(I)的金屬(鐵、銅、鋅或錳)陽離子與蕓香苷和抗壞血酸和/或二氫抗壞血酸的復合物MemRu(AA)r(DGAA)p-Xn(I)，其中Me為鐵、銅、鋅或錳的陽離子；Ru為蕓香苷；AA為抗壞血酸；DGAA為二氫抗壞血酸；X為S042、CH3C(0)0或OOC-CH2-C(OH)(COO>CH2-COO;m為1.0到3;n為0.7到9;p/(r+p)為0到1。此外，本發(fā)明的一個目的是開發(fā)一種簡單的制備通式(I)抗氧化劑的工藝方法，在該方法中使抗壞血酸與金屬鹽的醇溶液反應，然后在從室溫至溶劑沸點的溫度下用蕓香普處理反應混合物。該過程應在金屬鹽與抗壞血酸的摩爾比為20至3下進行。如果使用強酸的金屬鹽，則經(jīng)過蕓香苷處理后，將所述混合物用弱酸的堿金屬鹽進行處理，以降低產(chǎn)品的酸性。本發(fā)明的另一個目的是用來制備用于預防和治療與體內(nèi)氧化應激和缺氧有關(guān)的疾病的藥用和預防用制劑的顆粒，所述顆粒包含式(I)的抗氧化劑以及任選的優(yōu)拉劑(eudragit)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，組分以wtY。計的比例如下PVP為0多5.0，優(yōu)拉劑為0到11;其余為通式(I)的抗氧化劑。本發(fā)明的另一個目的是用于治療和預防與機體內(nèi)氧化應激和缺氧有關(guān)的疾病的片劑和膠嚢，其包含式(I)的抗氧化劑和任選的聚乙烯吡咯烷酮和優(yōu)拉劑以及作為附加劑的微晶纖維素，硬脂酸鉤或硬脂酸鎂和滑石，所含附加劑不超過15-50%(質(zhì)量)。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案本發(fā)明描述了一種抗氧化劑，其是通式(I)的金屬(鐵、銅、鋅或錳)與蕓香苷和抗壞血酸和/或二氫抗壞血酸的復合物MemRu(AA)r(DGAA)p-Xn(I),其中Me為鐵、銅、鋅或錳的陽離子；Ru為蕓香苷；AA為抗壞血酸；DGAA為二氬抗壞血酸；X為S042、CH3C(0)0或OOC-CH2-C(OH)(COO>CH2-COO;7m為1.0到3;n為0.7到9;p/(r+p)為0到1。優(yōu)選含有蕓香苷、鐵和二氫抗壞血酸和/或抗壞血酸的復合物FemRu(AA)r(DGAA)pXn,其中m為氧化度為3的鐵的原子數(shù)目。m的值為1.5到3，n為0.7到9，p/(r+p)為0到1。還優(yōu)選具有以下通式的含有蕓香香、銅和二氫抗壞血酸和/或抗壞血酸的復合物CumRu(AA)r(DGAA)pXn，其中m的值為1.0到3，n為0.7到6，p/(r+p)為0到1。另一種復合物是具有以下通式的含有蕓香苷、鋅和二氫抗壞血酸和/或抗壞血酸的復合物ZnmRu(AA)r(DGAA)pXn，其中m為1.0到3，n為0.7到6，p/(r+p)為0到1。提供了具有以下通式的含有蕓香苷、錳和抗壞血酸和/或二氫抗壞血8酸的復合物MnmRu(AA)r(DGAA)pXn，其中m為1.0到3,n為0.7到6，p/(r+p)為0到1。還描述了一種合成通式(I)抗氧化劑的方法。用金屬鹽的醇溶液處理抗壞血酸，然后在從室溫至溶劑沸點的溫度下用蕓香苷處理反應混合物。該過程在金屬鹽與抗壞血酸的摩爾比為20至3下進行。如果使用強酸的金屬鹽，則經(jīng)過蕓香苷處理后，反應混合物用弱酸的砵金屬鹽處理，以降低產(chǎn)品的酸性。在金屬鹽與抗壞血酸的反應中，F(xiàn)e"部分還原為Fe2+，而抗壞血酸部分氧化為二氫抗壞血酸。結(jié)果，抗氧化劑包含F(xiàn)^+、F^+或Cu2+、Cn1+或Zi^+或者Mn"和抗壞血酸、二氬抗壞血酸和蕓香苷，這形成多種形式的通式(I)復合物。還描述了一種用于制備藥用和預防用手段的顆粒，其用于降低氧化應激以及治療和預防與體內(nèi)氧化應激和缺氧有關(guān)的疾病，所述顆粒包含式(I)的抗氧化劑以及任選的優(yōu)拉劑和聚乙烯吡咯烷酮，所述組分以wt%i十的比例如下聚乙烯吡咯烷酮為0到5.0優(yōu)拉劑為0到11其余為式(I)的抗氧化劑。還描述了片劑或膠嚢制劑，其包含所述顆粒和任選的聚乙烯吡咯烷酮和優(yōu)拉劑以及作為輔料的微晶蠟、硬脂酸鈞或硬脂酸鎂和滑石，輔料的濃度為15-50%。對于藥學領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，眾所周知，Eudragit⑧是PharmaPolymers(EvonikIndustries,原名為Degussa)為多種丙烯酸酯/曱基丙烯酸/甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物申請的注冊商標，在下文一般將它們稱為丙烯酸類聚合物，其可用作包衣如控釋包衣和/或用于活性成分的基體材料。基體結(jié)構(gòu)可通過直接壓制、制?；蛉廴诩夹g(shù)獲得。以下是用來說明本發(fā)明的實施例。實施例1向含有醋酸鐵C705g)形式的(m)3gmol鐵(3)的三價鐵醇(乙醇)溶液中添加(r+p)0.5gmol的抗壞血酸(卯g)，并將混合物攪拌5分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。繼續(xù)攪拌60分鐘。干燥溶液，直至形成均勻粉末。產(chǎn)量為1445g。含鐵量為11%。p/(r+p)=0.3±0.1m=3n=9鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=6鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=3實施例2向含有硫酸鐵(603g)形式的1.5gmol鐵(3)的三價鐵醇(異丙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(卯g),并攪拌混合物同時沸騰回流60分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。繼續(xù)攪拌60分鐘。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。產(chǎn)量為1340g。含鐵量為6%。p/(r+p)=0.1±0.05m=1.5n=2.25鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=3鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=1.5實施例3向含有檸檬酸鐵(486g)形式的2gmol鐵(3)的三價鐵醇(甲醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g),并將溶液攪拌30分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌60分鐘。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。產(chǎn)量為1220g。含鐵量為8.9%。p/(r+p)=0.2±0.05m=2n=2鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=4鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=2實施例4向含有氯化鐵(483g)形式的3gmol鐵(3)的三價鐵水溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g)，并攪拌混合物同時沸騰回流卯分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(246g)處理，并將氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1460g。含鐵量為11%。p/(r+p)=0.3±0.1m=3n=9鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=6鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=3實施例5向含有氯化鐵(322g)形式的2gmol鐵(3)的三價鐵溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(卯g)，并攪拌混合物同時沸騰回流90分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香普(650g)。繼續(xù)攪拌120分鐘。然后用乙酸鈉(600g)處理溶液，并將所形成的氯化鈉濾出。干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1660g。含鐵量為6.5%。p/(r+p)=0.2±0.05m=2n=6鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=4鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=2實施例6向含有氯化鐵(240g)形式的1.5gmol鐵(3)的三價鐵溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g)，并攪拌混合物同時沸騰回流90分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香普(650g)。繼續(xù)攪拌120分鐘。溶液然后用乙酸鈉(318g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1290g。含鐵量為6.2%。p/(r+p)=0.1±0.05m=1.5n=1.5鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=4鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=1.5實施例7向含有氯化鐵(483g)形式的3gmol鐵(3)的三價鐵溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(卯g)，并攪拌混合物同時沸騰回流卯分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香普(650g)。繼續(xù)攪拌120分鐘。溶液然后用乙酸鈉(636g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1850g。含鐵量為8.7%。p/(r+p)=0.3±0.1m=3n=3鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比-6鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=3實施例8向含有氯化鐵(729g)形式的4.5gmol鐵(3)的三價鐵溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g)，并攪拌混合物同時沸騰回流90分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。繼續(xù)攪拌120分鐘。溶液然后用乙酸鈉(954g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為2420g。含鐵量為10%。p/(r+p)=0.5±0.1m=4.5n=4.5鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=9鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=4.5實施例9向含有氯化鐵(1620g)形式的10gmol鐵(3)的三價鐵水溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g)，并攪拌混合物同時沸騰回流90分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(2220g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為4580g。含鐵量為11.7%。p/(r+p)=1±0.113m=10ii=1鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=20鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比-10實施例10向含有氯化亞鐵(250g)形式的2gmol鐵(2)的二價鐵醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g)，并攪拌混合物同時沸騰回流90分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(296g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1286g。含鐵量為8.4%。p/(r+p)=0±0.05m=2n=1.33鐵(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=4鐵(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=2實施例11向含有氯化銅(270g)形式的2gmol銅(2)的二價銅醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(卯g)，并攪拌混合物同時沸騰回流卯分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(296g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1306g。含銅量為9.8%。p/(r+p)=0.3±0.1m=2n=1.33銅(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比-4銅(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=2實施例12向含有氯化銅(135g)形式的1gmol銅(2)的二價銅醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(卯g)，并攪拌混合物同時沸騰回流90分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(148g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1023g。含銅量為6.3%。p/(r+p)=0.15±0.1m=1n=0.7銅(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比-2銅(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=2實施例13向含有氯化銅(405g)形式的3gmol銅(2)的二價銅醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(卯g)，并攪拌混合物同時沸騰回流90分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(444g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1589g，含銅量為12.1%。p/(r+p)=0.5±0.1m=3n=2銅(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比-6銅(gmol)與蕓香普(gmol)的比=315實施例14向含有氯化鋅(272g)形式的2gmol鋅(2)的二價鋅醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(卯g)，并攪拌混合物同時沸騰回流卯分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(296g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1308g。含鋅量為9.9%。p/(r+p)=0±0.05m=2n=1.33鋅(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比-4鋅(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=2實施例15向含有氯化鋅(136g)形式的1gmol鋅(2)的二價鋅醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g)，并攪拌混合物同時沸騰回流90分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(148g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1024g.含鋅量為6.3%。p/(r+p)=0.0±0.05m=1n=0.7鋅(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=2鋅(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=2實施例16向含有氯化鋅(408g)形式的3gmol鋅(2)的二價鋅醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g)，并攪拌混合物同時沸騰回流卯分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(444g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1592g。含鋅量為12.1%。p/(r+p)=0.0±0.05m=3ii=2鋅(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=6鋅(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=3實施例17向含有氯化錳(252g)形式的2gmol錳(2)的二價錳醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g)，并攪拌混合物同時沸騰回流90分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(296g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1288g。含錳量為8.5%。p/(r+p)=0±0.05m=2n=1.33錳(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=4錳(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=2實施例18向含有氯化錳(126g)形式的1gmol錳(2)的二價錳醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(90g)，并攪拌混合物同時沸騰回流卯分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(148g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥17溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1014g。含錳量為5.4%。p/(r+p)=0.0±0.05m=1n=0.7錳(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=2錳(gmol)與蕓香苦(gmol)的比=2實施例19向含有氯化錳(378g)形式的3gmol錳(2)的二價錳醇(95。/。乙醇)溶液中添加0.5gmol的抗壞血酸(卯g),并攪拌混合物同時沸騰回流卯分鐘。在恒定攪拌下，加入lgmol的蕓香苷(650g)。再繼續(xù)攪拌120分鐘。所得的溶液用乙酸鈉(444g)處理，并將所形成的氯化鈉濾出。然后干燥溶液，直至形成均勻粉末。粉末產(chǎn)量為1562g。含錳量為10.6%。p/(r+p)=0.0±0.05m=3ii=2錳(gmol)與抗壞血酸(gmol)的比=6錳(gmol)與蕓香苷(gmol)的比=3用上述化合物和作為輔料的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和優(yōu)拉劑(丙烯酸類聚合物)制備顆粒。所述工藝用標準造粒設(shè)備即噴霧干燥機、流化床干燥機—造粒機和包衣鍋(coatingdrum)等進行。采用微晶纖維素、硬脂酸釣和滑石作為輔料，所得的顆粒用于片劑或膠嚢的生產(chǎn)。還用所述復合物配制水-醇溶液。實施例2018將100g在實施例1中得到的復合物放入已預熱(50。C)的包衣鍋中。在恒定轉(zhuǎn)速下，用60亳升5wt。/。的PVP水溶液噴灑所述復合物。在不超過從鍋內(nèi)夾帶物質(zhì)的強度下，使加熱到60°C的空氣通過所述鍋。然后，在恒定轉(zhuǎn)速下，將30mL30。/o優(yōu)拉劑(丙烯酸類聚合物)水懸浮液噴到鍋中。完全包衣所需的懸浮液的量等于復合物量的30wt%。在顆粒最終干燥后，卸載包衣鍋。所生成的顆粒的重量為112g，含鐵量為10%。下面的表1和表2給出了在實施例1-7和10-19中獲得的顆粒的實施例。裊l所制備的得自下列包衣鍋的空氣流的優(yōu)拉劑優(yōu)拉劑pvp溶液的pvp的顆粗的實施例號溫度C溫度C懸浮液的懸浮液的濃度％體積(mU實施例號的所用產(chǎn)品濃度％體積(raL)201406030305100212506020201020223鄰70103052023440403040002455060206000256506030350026750603025540271040600051002811506020201020291240701030520301340403040003114506000500321540602020102033165060103052034174070304000351840400051003619506020201020表2中包含所得顆粒的含量,19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>片劑或膠嚢的制備實施例37將100g在實施例20中得到的顆粒放入行星混合器中，加入2g硬脂酸鈣、2g滑石和96g微晶纖維素。輔料總量為100g(50。/。的附加成分)?；旌?0分鐘。然后將混合物壓制為100mg的片劑或包封入明膠膠嚢中。片劑/膠嚢中鐵的含量為5mg。實施例38將187g在實施例21中得到的顆粒放入行星混合器中，加入2g硬脂酸鈣、2g滑石和19g微晶纖維素。輔料總量為23g(ll。/。的附加成分)?；旌?0分鐘后，將混合物壓制成100mg的丸劑或包封入硬B月膠膠嚢中。丸劑/膠嚢中鐵的含量為5mg。實施例39-42以類似方式完成，匯總于表3中。水-醇溶液的制備實施例43將20g在實施例6中得到的復合物溶解在1000mL水-醇溶液(30%乙醇)中，然后通過0.2微米的過濾器過濾。然后將濾液放置在5ml的安瓿中。其中l(wèi)個安瓿中的含鐵量為6.5mg。實施例44將20g在實施例6中得到的復合物溶解在1000mL水-醇溶液(30%乙醇)中，然后通過0.2微米的過濾器過濾。然后將濾液放置在15ml的小瓶中。其中1個小瓶中的含鐵量為20mg。膠嚢或片劑中復合物對健康動物肌肉組織氧合水平的作用評價對體重為25-27g的Fl代雜交(CBAxC57bl/6j)雄性小鼠進行實驗。用注射器將實施例38中所制備的混合物一次直接注入小鼠的胃中，劑量為200mg/kg。注射2小時后，觀察到健康小鼠肌肉組織中的氧分壓從27±10mmHg增加到44±15mmHg(增加約40%)。健康小鼠肌肉組織中氧分壓的測定包括測量在氧存在下內(nèi)消旋四苯基-四苯并卟啉把(n)(PdPh4TBP)傳感器的磷光減弱。PdPh4TBP用來自氦氖(He-Ne)激光器(波長為633nm，電壓為50mv)的具有20微秒持續(xù)時間的脈沖激發(fā)。磷光減弱的動力學依賴于傳感器周圍生物環(huán)境中的氧分壓。用光電倍增管來記錄數(shù)據(jù)。微晶纖維素的100mg100邁g100mg100mg量(g)丸劑中的丸劑中的丸劑中的丸劑中的含鐵量含銅量舍鋅量舍錳量(mg)(mg)(邁g)(mg)9619545]70631280.54.01.0買施例號顆粒的量(g)371003818739100401041504220下例■自逸的粒得.買olf顆22223321輻射防護特性對體重為18-22g的雜交C57/Black6小鼠進行輻射防護特性的實驗。將兩組各10只小鼠各自暴露于8Gy的Y輻射下。在輻射前4小時，給實驗組口服IOmg實施例37的混合物。觀察期結(jié)束時，對照組死亡5只動物，而實驗組死亡2只動物。人生物年齡的矯正對所述復合物對減小人的生物年齡的作用進行了研究。用下列方法確定人的生物年齡。經(jīng)過一夜的休息后，收集口腔上皮細胞并使其經(jīng)受微量電泳。測定電負性的細胞核占所研究細胞總量的比例。然后將該比例與預先設(shè)定的標準生物年齡(USSR1169614，A61B10/00，1981)作比較。由ENN(細胞核電負性(electronegativityofcellnuclei))標準值表確定人的生物年齡。第l組女性，實際年齡為40到50歲。治療前平均生物年齡為55歲。每2天服用l枚實施例38的混合物的膠嚢(100mg)，40天后，平均生物年齡為38歲。第2組女性，實際年齡為40到50歲。治療前平均生物年齡為58歲。每天服用l枚實施例38的混合物的膠嚢(IOOmg)，40天后，平均生物年齡為44歲。第3組男性，實際年齡為45到50歲。治療前平均生物年齡為61歲。每天服用l枚實施例38的混合物的膠嚢(IOOmg),40天后，平均生物年齡為42歲。帕金森病將一組IO名志愿者(患病初期)隨機分成兩半。結(jié)合標準治療(左旋多巴、溴隱亭、單胺氧化酶抑制劑)，給實驗組施用實施例39中的混合物(100g,每日l次)。進行為期3個月的觀察，癥狀的進展在表6中列出，把始發(fā)癥狀視為100%進行評估。表4給出了疾病的始發(fā)癥狀(在開始用實施例39中制備的制劑進行治療之前)和最終癥狀。表4癥狀試驗組對照組比例不隨意震顫100/100〖100/103;100.4/103100/101;100/102100/100,;100/105100/100卩100/101100/101100/104肌肉僵硬100/101100/103^100-6/102*9100/101'100/103/100/100'100/104;100/100,.100/101,.100/101100/103運動過緩100/100,100/103,.100.6/103(步態(tài)緩慢不穩(wěn))100/101'100/102100/100,100/102100/101,100/104,100/101100/104思維過緩(想法、100/101,100/103,.100,6/102，6速度和情感100/101,100/102,過程緩慢)100/100,'100/105100/100,100/102,100/101100/101，勢不薄芻100/100(喪失身';協(xié)調(diào)性)iQo/iQi100/101100/100100/101100/103100/皿100/103100/102100/104100-6/102-6數(shù)據(jù)表明疾病癥狀趨于減輕,阿爾茨海默病將一組IO名志愿者(患病初期)隨機分成兩半。和標準治療(長春西汀(Cavinton)、曱磺酸二氫麥角胺、金剛烷胺、二苯美侖、乙酰畫L-肉堿、indolaksozin、對乙酰氨基酚(paracetam))一起，給實驗組施用實施例39中制備的混合物(100g，每日一次)。進行為期3個月的觀察，癥狀的進展在表5中列出，把始發(fā)癥狀視為100%進行評估。表5給出了疾病的始發(fā)癥狀(在開始用實施例39中23制備的混合物進行治療之前)和最終癥狀。表5癥狀試驗組對照組比例失認(喪失識別100/100;100/103;100.4/102.6對象的能力)100/101;一.100/101100/100■100/103100/100;100/102100/101100/104空間和時間的100/101f100/103;100.6/102*9辨認障礙100/101,環(huán)/103100/100:100/104,100/100100/皿100/101100/103運動過緩100/100100/103,100.6/103(步態(tài)緩慢不穩(wěn))100/101,100/102,100/100,100/102,1D0/101,100/104,100/101100/104思維過緩(想法、.100/103,100.6/102.速度和情感100/101,.100/102,過程緩慢)100/100100/105100/100;100/102100/101100/101智力i己憶功能100/100■100/103,'100.6/103(記憶、注意力、100/101;100/102邏輯、溝通)喪失100/101100/105,100/100〖100/101100/皿100/104數(shù)據(jù)表明癥狀的JtA趨于減輕。權(quán)利要求1.一種用于治療和預防與體內(nèi)氧化應激和缺氧相關(guān)的疾病的抗氧化劑，其由通式(I)的金屬陽離子(選自鐵、銅、鋅或錳中的一種)與蕓香苷和抗壞血酸和/或二氫抗壞血酸的復合物組成MemRu(AA)r(DGAA)p-Xn(I)，其中Me是鐵、銅、鋅或錳的陽離子；Ru是蕓香苷；AA是抗壞血酸；DGAA是二氫抗壞血酸；X是SO42-、CH3C(O)O-2、-OOC-CH2-C(OH)(COO-)-CH2-COO-；m為1.0到3；n為0.7到9；p/(r+p)為0到1。2.—種制備如權(quán)利要求1所述的抗氧化劑的方法，其中使抗壞血酸與金屬鹽的醇溶液反應，然后在從室溫到溶劑沸點的溫度下用蕓香苷處理產(chǎn)物。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述金屬鹽與抗壞血酸的摩爾比為20到3。4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中如果使用強酸的金屬鹽，則用蕓香苷處理后，必須用弱酸的堿金屬鹽進行另外的處理。5.用于制備藥用或預防用手段的顆粒，其用來治療和預防與體內(nèi)氧化應激和缺氧有關(guān)的疾病，所述顆粒包含如權(quán)利要求1所述的抗氧化劑、聚乙烯吡咯烷酮和優(yōu)拉劑，所述組分以wt。/。計的比例如下聚乙烯吡咯烷酮為0到5.0優(yōu)拉劑為0到11其余為通式(I)的抗氧化劑。6.如權(quán)利要求5所述的顆粒，其還包含量為3wt。/。到11wt。/o的優(yōu)拉劑。7.—種片劑或膠嚢制劑，用來治療和預防與體內(nèi)氧化應激和缺氧有關(guān)的疾病，其包含如權(quán)利要求5所述的顆粒以及總量為15-50wt。/o的作為附加組分的微晶纖維素、硬脂酸釣或硬脂酸鎂和滑石。全文摘要本發(fā)明涉及制藥工業(yè)和藥物，尤其涉及一種新型高活性抗氧化劑，其用于預防和治療由機體內(nèi)氧化應激和缺氧引起的疾病，并體現(xiàn)為通式(I)的選自鐵離子、銅離子、鋅離子和錳離子的金屬陽離子與蕓香苷和抗壞血酸和/或二氫抗壞血酸的復合物的形式Me_mRu(AA)_r(DGAA)_p-X_n(I)。還公開了一種用于制備含有所述復合物的顆粒的方法以及基于所述顆粒的片劑和膠囊。文檔編號A61K31/7048GK101534839SQ200780033434公開日2009年9月16日申請日期2007年7月27日優(yōu)先權(quán)日2006年8月3日發(fā)明者伊薩克·格里戈里耶維奇·吉特林申請人:伊薩克·格里戈里耶維奇·吉特林