專利名稱：：5,6-雙芳基-2-吡啶-甲酰胺衍生物及其制備和作為硬骨魚緊張肽ii受體拮抗劑在治療中...的制作方法5,6-雙芳基-2』比啶-曱酰胺衍生物及其制備和作為硬骨魚緊張肽II受體拮抗劑在治療中的應(yīng)用本發(fā)明涉及5,6-雙芳基-2-吡啶-曱酰胺衍生物及其制備和作為硬骨魚緊張肽(urotensine)II受體拮抗劑在治療中的應(yīng)用。硬骨魚緊張肽II是包括11個(gè)氨基酸的環(huán)肽，并且被認(rèn)為是迄今最強(qiáng)力的血管收縮劑(Ames等人，1999,Nature401,282-286)。它的生物活性由與蛋白G偶聯(lián)的具有7個(gè)跨膜區(qū)的受體的活化來(lái)介導(dǎo)，該受體稱為GPR14,由基礎(chǔ)和臨床藥理學(xué)國(guó)際聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)重新命名為UT(硬骨魚緊張肽II受體)。硬骨魚緊張肽II受體的活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的流動(dòng)。硬骨魚緊張肽II及其受體在心血管系統(tǒng)中以及腎臟、腦部和內(nèi)分泌系統(tǒng)中高表達(dá)(RichardsandCharles,2004,Peptides25,1795-1802)。對(duì)于分離的血管，人硬骨魚緊張肽II引起血管收縮，收縮強(qiáng)度根據(jù)特定區(qū)域和物種而改變(Douglas等人，2000,Br.J.Phamacol.131,1262-1274)。硬骨魚緊張肽II給藥于麻醉的靈長(zhǎng)類動(dòng)物誘導(dǎo)外周血管阻力增加，減弱收縮力和心輸出量，在高劑量下可以導(dǎo)致心血管塌陷和最終導(dǎo)致動(dòng)物死亡(Ames等人，1999,Nature401,282-286)。另外，硬骨魚緊張肽II刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，并且與5-羥色胺和氧化LDLs(低密度脂蛋白)的促有絲分裂活性協(xié)同作用(Watanabe等人，2001,Circulation16_18)。在培養(yǎng)心肌細(xì)胞時(shí)，硬骨魚緊張肽II誘導(dǎo)細(xì)胞肥大并且增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成(TzamdisA.等人，2003,Circ.Res.93,246-253)。已經(jīng)有人報(bào)告硬骨魚緊張肽n的血漿和尿水平在人的某些心血管、腎臟和代謝病變中增加。這些病變包括高動(dòng)脈壓、心力衰竭、腎衰竭、糖尿病和肝硬化(Richards和Charles,2004,Peptides25,1795-1802;Doggrell,2004,ExpertOpinInvestigDrugs13,479-487》硬骨魚緊張肽II的中樞效應(yīng)也已經(jīng)被描述(MatsumotoY.等人,Neurosci.Lett.,2004,358，99)。最后，已經(jīng)表明，一些肺瘤細(xì)胞系過(guò)表達(dá)該硬骨魚緊張肽II受體(TakahashiK.等人，Peptides,2003,24,301)。硬骨魚緊張肽II受體拮抗劑可以用于治療充血性心力衰竭有用，缺血性(1schaem1c)心臟病，心肌梗塞，心臟肥大和纖維化，冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病和動(dòng)脈粥樣硬化，體循環(huán)和肺循環(huán)高動(dòng)力永壓，血管成形術(shù)后再狹窄，糖尿病性和/或高血壓引起的急性和慢性腎衰竭，糖尿病，血管炎癥和動(dòng)脈瘤。此外，硬骨魚緊張肽II受體拮抗劑可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)變性的疾病，腦血管意外，應(yīng)激，焦慮，攻擊精神(agressivit^),抑郁癥和精神分裂癥以及嘔吐和睡眠障礙。最后，硬骨魚緊張肽II受體拮抗劑還可以用于治療一些癌癥。根據(jù)本發(fā)明化合物的對(duì)應(yīng)于式(I):其中X和Y彼此獨(dú)立地表示氮原子或-CR3-基團(tuán)，其中R3表示氫或閨素原子或烷基或烷氧基；U表示氬原子或基團(tuán)NHR7,其中R7是氳原子或烷基；A表示芳基，雜芳基或雜環(huán)烷基；W表示面素原子，烷基或卣代烷基；Z表示鍵，任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、烷基、羥基和烷氧基中的基團(tuán)取代的亞環(huán)烷基或亞烷基；B表示基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，環(huán)烷基，羥烷基或氟烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成任選41烷基取代的5-或6-員環(huán)，如吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，或下式的雜環(huán)ii其中m和n《皮此獨(dú)立地表示0、1或2,R6和R74皮此獨(dú)立地表示氫原子或烷基或環(huán)烷基；Rl和R2:彼此獨(dú)立地表示氬原子或烷基，環(huán)烷基，苯基，節(jié)基或-CH2-吲哚基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自面素原子、烷基、氟烷基、烷氧基、羥基和-O-CO-烷基中的基團(tuán)取代，Rl或者R2的至少一個(gè)不是氬原子，或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系環(huán)烷基，茚滿基(indanyle),四氫吡喃基，哌啶，四氫萘基，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3,3,1]壬基和金剛烷基，該單或多環(huán)體系任選在任何位置(如果適合的話包括在氮原子上)被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、烷基、氟烷基、羥基、烷氧基、-O-CO-烷基和酰基中的基團(tuán)取代；p表示等于0或1的整數(shù)。式(I)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子。它們因此可以為對(duì)映異構(gòu)體或的非對(duì)映異構(gòu)體的形式。這些對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和它們的混合物，包括外消旋混合物在內(nèi)，形成了本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以呈堿形式，或者可以用酸或堿，尤其藥學(xué)可接受酸或石成成鹽。該加成鹽成為本發(fā)明的一部分。這些鹽有利地用藥學(xué)可接受酸制備，然而，例如能夠用于提純或分離式(I)化合物的其它酸的鹽也成為本發(fā)明的一部分。式(I)化合物還可以為水合物或溶劑化物的形式，即與一個(gè)或多個(gè)分子的7JC或與〉容劑締合(associations)或結(jié)合(combmaisons)的形式。所述水合物和溶劑化物也成為本發(fā)明的一部分。在式(I)的化合物之中，可以提到化合物的式(r):12其中X和Y彼此獨(dú)立地表示氮原子或-CR3-基團(tuán)，其中R3表示氫或卣素原子或烷基或烷氧基；A表示芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其選自苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠。秦基、吡。秦基、吡唑基和吡咯烷酮基，所述芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基在任意位置任選被1-3個(gè)選自鹵素原子，烷基，氟烷基，羥基，烷氧基，-NRR',-NR-CO-烷基，-30-和-802-烷基中的基團(tuán)取代，其中R和R'彼此獨(dú)立地表示氳原子或烷基；W表示囟素原子，烷基或氟烷基；Z表示鍵，任選被l或2個(gè)選自卣素原子、烷基、羥基和烷氧基中的基團(tuán)取代的亞環(huán)烷基或亞烷基；B表示或者基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，環(huán)烷基或氟烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成任選被烷基取代的5-或6-員環(huán)，如吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，或下式的雜環(huán)其中m和n彼此獨(dú)立J也表示0、1或2,R6和R74皮此獨(dú)立地表示氳原子或烷基；Rl和R2:彼此獨(dú)立地表示氳原子或烷基，環(huán)烷基，苯基，千基或-CHr吲哚基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、烷基、氟烷基、烷氧基、羥基和-O-CO-烷基中的基團(tuán)取代，Rl或者R2的至少一個(gè)不是氫原子，或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系環(huán)烷基，茚滿基，四氫吡喃基，哌啶，四氳萘基，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3,3,1]壬基和金剛烷基，該單或多環(huán)體系任選在任何位置被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、烷基、氟烷基、羥基、烷氧基、曱酰基和乙?；械幕鶊F(tuán)取代；13p表示0或1。在根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物之中，可以提到定義如下的亞類化合X和Y彼此獨(dú)立地表示氮原子或-CR3-基團(tuán)，其中R3表示氫原子或烷氧基；和/或U表示氬原子或基團(tuán)NHR7,其中R7是氫原子或烷基；和/或A表示芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其選自苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、p塞吩基、p塞唑基、吡啶基、吡唑基和吡咯烷酮基，所述芳基或雜芳基在任意位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子，氰基，烷基，面代烷基，羥基，烷氧基，-0-(012)1)-0-烷基，囟代烷氧基，-NRR'，-NR-CO-烷基和-S02-烷基中的基團(tuán)取代，其中R和R'彼此獨(dú)立地表示氪原子或烷基，p是l-5的整數(shù)，更尤其1-3的整數(shù)；和/或W表示卣素原子，烷基或卣代烷基；和/或Z表示鍵或任選被至少一個(gè)選自卣素原子、烷基和羥基中的基團(tuán)取代的亞烷基；和/或B表示或者基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，羥烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-員環(huán)，如吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，或下式的雜環(huán)其中m和n彼此獨(dú)立地表示0、1或2,R6和R7纟皮此獨(dú)立地表示氳原子或烷基或環(huán)烷基；14和/或Rl和R2:彼此獨(dú)立地表示氬原子或烷基，環(huán)烷基，苯基，千基或-CH2-吲哚基，這基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代，Rl或者R2的至少一個(gè)不是氫原子，或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系環(huán)烷基，茚滿基，四氫吡喃基，哌啶，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3,3,1]壬基和金剛烷基，該單或多環(huán)體系任選在任何位置(如果適合的話包括在氮原子上)被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基、乙?；屯檠趸械幕鶊F(tuán)取代；和/或p表示等于0或1的整數(shù)。在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物之中，可以提到其中X和Y彼此獨(dú)立地表示氮原子或-CR3-基團(tuán)的第二亞類化合物，其中R3表示氳或鹵素原子或烷基或烷氧基。更尤其，在根據(jù)本發(fā)明的第二亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中X和Y彼此獨(dú)立地表示氮原子或-CR3-基團(tuán)的亞類化合物，其中R3表示氪原子或烷氧基。在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物之中，可以提到其中U表示氬原子或基團(tuán)NHR7的第三亞類化合物，其中R7是氫原子或烷基。在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物之中，可以提到其中A表示任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基的第四亞類化合物。更具體地說(shuō)，在根據(jù)本發(fā)明的第四亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中A表示芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基中的亞類化合物，所述芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基選自苯基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噠。秦基，吡嗪基，吡唑基和吡咯烷酮基團(tuán)，該芳基，雜芳基或雜環(huán)烷基任選在在任何位置被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子，氰基，烷基，卣代烷基，羥基，烷氧基，-0-((:112)1)-0-烷基，囟代烷氧基，-NRR',-N-CO-烷基，-80-和-302-烷基中的基團(tuán)取代，其中R與R'彼此獨(dú)立地表示氳原子或烷基，p是l-5的整數(shù)。還更具體地說(shuō)，在根據(jù)本發(fā)明的第四亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中A表示選自苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻吩基、噻唑基、15吡啶基、吡唑基和吡咯烷酮基團(tuán)中的基團(tuán)的亞類化合物，所述芳基或雜芳基任選在在任何位置被1_3個(gè)選自囟素原子，氰基，烷基，卣代烷基，羥基，烷氧基，-0-(012)1)-0-烷基，卣代烷氧基，-NRR',-NR-CO-烷基和-SCV烷基中的基團(tuán)取代，其中R與R'彼此獨(dú)立地表示氪原子或烷基，p是l-3的整數(shù)。在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物之中，可以提到其中W表示卣素原子、烷基或自代烷基的第五亞類化合物。在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物之中，可以提到其中Z表示鍵，任選被l或2個(gè)選自卣素原子、烷基、羥基和烷氧基中的基團(tuán)取代的亞環(huán)烷基或亞烷基的第六亞類化合物。更具體地說(shuō)，在根據(jù)本發(fā)明的第六亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中Z表示鍵或任選被至少一個(gè)選自卣素原子、烷基和羥基中的基團(tuán)取代的亞烷基的亞類化合物。在根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物之中，可以提到其中B表示下列基團(tuán)的第七亞類化合物基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，環(huán)烷基，羥烷基或氟烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成任選被烷基取代的5-或6-員環(huán)，如吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，或下式的雜環(huán)其中m和n4皮此獨(dú)立地表示0、1或2,R6和R74皮此獨(dú)立地表示氳原子或烷基或環(huán)烷基；更具體地說(shuō)，在根據(jù)本發(fā)明的第七亞類的式(I)化合物的之中，可以提到其中B表示基團(tuán)-NR4R5的亞類化合物，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，環(huán)烷基，羥烷基或氟烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成任選被烷基取代的5-或6-員環(huán)，例如吡咯烷基或哌啶基環(huán)。還更尤其，在根據(jù)本發(fā)明的第七亞類的式(I)化合物的之中，可以提到其中B表示基團(tuán)-NR4R5的亞類化合物，其中R4和R54皮此獨(dú)立地表示烷基，羥烷基或氟烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-員環(huán)，例如吡咯烷基或哌啶基環(huán)。更尤其，在根據(jù)本發(fā)明的第七亞類的式(I)的化合物之中，可以提到其中B表示下式雜環(huán)的亞類化合物其中m和n彼此獨(dú)立地表示0、1或2,R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基或環(huán)烷基；在根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物之中，可以提到其中Rl和R2表示下列基團(tuán)的第八亞類化合物彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基，環(huán)烷基，苯基，千基或-CH2-。引哚基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自面素原子、烷基、氟烷基、烷氧基、羥基和-O-CO-烷基中的基團(tuán)取代，Rl或者R2的至少一個(gè)不是氫原子，或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系環(huán)烷基，茚滿基，四氫吡喃基，哌啶，四氳萘基，雙環(huán)[2,2，1]庚基，雙環(huán)[3,3,1]壬基和金剛烷基，該單或多環(huán)體系任選在任何位置(如果適合的話包括在氮原子上)被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、烷基、氟烷基、羥基、烷氧基、-O-CO-烷基和酰基中的基團(tuán)取代；更具體地說(shuō)，在根據(jù)本發(fā)明的第八亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中Rl和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基，環(huán)烷基，苯基，千基或-CH2-吲咮基的亞類化合物，這基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、烷基、氟烷基、烷氧基、羥基和-O-CO-烷基中的基團(tuán)取代，R1或R2的至少一個(gè)不是氫原子。還更尤其，在根據(jù)本發(fā)明的第八亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基，環(huán)烷基，苯基，千基或-CH2-吲哚基的亞類化合物，這基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代，R1或R2的至少一個(gè)不是氫原子。17更具體地說(shuō)，在根據(jù)本發(fā)明的第八亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系的亞類化合物環(huán)烷基，茚滿基，四氬吡喃基，哌啶，四氫萘基，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3,3,1]壬基和金剛烷基，該單-或多環(huán)體系任選在任何位置(如果適宜的話包括在氮原子上)被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、烷基、羥基和烷氧基中的基團(tuán)取代。還更尤其，在根據(jù)本發(fā)明的第八亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系的亞類化合物環(huán)烷基，茚滿基，四氬吡喃基，哌啶，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3,3,1]壬基和金剛烷基，該單-或多環(huán)體系任選在任何位置(如果適宜的話包括在氮原子上)被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基和烷氧基中的基團(tuán)取代。還更尤其，在根據(jù)本發(fā)明的第八亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系的亞類化合物環(huán)烷基，茚滿基，四氬吡喃基，哌啶，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3,3，1]壬基和金剛烷碁，該單-或多環(huán)體系任選在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基和烷氧基中的基團(tuán)取代。更尤其，在根據(jù)本發(fā)明的第八亞類的式(I)化合物之中，可以提到其中Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系的亞類化合物環(huán)烷基，茚滿基，四氬吡喃基，哌啶，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3,3,1]壬基和金剛烷基，該單-或多環(huán)體系任選在氮原子上被選自烷基和?；械幕鶊F(tuán)取代。在根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物之中，可以提到其中p表示0或1的整數(shù)的第九亞類化合物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，除非在文中另有說(shuō)明，否則使用下列定義-卣素原子氟，氯，溴或碘原子；-烷基飽和線性脂族基，包括1到5碳原子或當(dāng)該烷基鏈具有至少三個(gè)碳原子時(shí)，它可以是線性的，支化的或部分環(huán)化的。作為實(shí)例，可以提到甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，亞甲基-環(huán)丙基；-亞烷基二價(jià)的以上定義的烷基。由于實(shí)施例，可以提到二亞曱基(-CH2-CH2-)，亞丙基，亞丁基，亞乙基或2-曱基亞丙基；18-環(huán)烷基飽和環(huán)狀基團(tuán)，它具有3-8個(gè)碳原子并且是環(huán)狀的。作為實(shí)例，可以提到環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基；-雜環(huán)烷基以上定義的環(huán)烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)碳被氮原子取代。作為實(shí)例，可以提到吡咯烷酮基團(tuán)和哌啶基團(tuán)；-芳基包括5或6個(gè)碳原子的單環(huán)芳族基，例如苯基；-雜芳基包括5或6個(gè)原子的環(huán)狀芳族基，所述原子的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，例如N和/或S。作為雜芳基的實(shí)例，可以提到噻吩基，噻唑基，p比。定基，嘧咬基，p達(dá)漆基，吡。秦基，p比峻基；陽(yáng)亞環(huán)烷基二價(jià)的以上定義的環(huán)烷基；-氟烷基以上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氬原子被氟原子取代。例如，可以提到三氟曱基；-烷氧基式-O-烷基的基團(tuán)，其中該烷基如前面所定義。在本發(fā)明中所述的化合物之中，可以提到對(duì)應(yīng)于式(I)的亞類化合物，其中X和Y^:此獨(dú)立地表示氮原子或CH基團(tuán)；A表示苯基、吡啶基或吡咯烷酮基團(tuán)，在任意位置被l-2個(gè)選自卣素原子比如氯或氟、烷基、三氟甲基、曱氧基和N,N-二曱胺基團(tuán)中的基團(tuán)取代；U表示氬原子或基團(tuán)NHR7,其中R7是氳原子；W表示氯原子或三氟甲基；Z表示鍵或任選被甲基取代的亞烷基；B表示基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-或者6-員環(huán)，或下式的雜環(huán)其中m=1或2和R6表示乙基或曱基;Rl和R2:19彼此獨(dú)立地表示氳原子或者異丙基，叔丁基；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系環(huán)烷基(例如，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基)，四氫吡喃基，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3,3,1]壬基和金剛烷基，所述環(huán)烷基任選在3位和4位上被甲基、羥基或曱氧基或一個(gè)或兩個(gè)卣素原子比如氟取代；p表示0或1。還可以提到屬于對(duì)應(yīng)于式(I)的優(yōu)選化合物中的第二亞類化合物，其中X表示氮原子和Y表示CH基團(tuán)；A表示苯基或吡咬基，在2、4、5和6位上一皮一個(gè)或兩個(gè)選自卣素原子如氯或氟，烷基如甲基、乙基或異丙基，三氟甲基，甲氧基和N,N-二曱胺中的基團(tuán)取代；U表示氬原子或基團(tuán)NHR7,其中R7是氫原子；W表示氯原子或三氟曱基；Z表示鍵或亞乙基，亞丙基或甲基亞丙基；B表示基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示曱基，乙基或丙基或與它們所連接的氮原子一起形成5-或者6-員環(huán)，或下式的雜環(huán)Rl和R2表示Rl是氫原子，R2是異丙基，叔丁基，攜帶基團(tuán)R1和R2的碳原子采取絕對(duì)構(gòu)型S，或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基(比如環(huán)己基或環(huán)庚基)或金剛烷基，該環(huán)烷基任選在3和4位上被曱基、羥基或甲氧基取代，p表示0或1。在根據(jù)本發(fā)明的化合物之中，可以特別地提到下面的化合物■2-({[6-(4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■1-({[6-(4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-4-曱氧基-5-(2-曱基苯基"比啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽(cyclohexanecarboxylicacidhydrochloride)■(3S)-3-(([6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基卜5-(2,4-二曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4,4-二甲基戊酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二氟苯基)他啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-乙氧基-2-曱基苯基戶比啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二氯苯基)他啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氟-6-曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-曱基-5-(1-曱基乙基)苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,4-二甲基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■(33)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-乙氧基苯基戶比溱-2-基]羰基}氨基)-4,4-二甲基戊酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-(甲氧基曱基)苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-氯-5-(1-曱基乙氧基)苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-乙氧苯基)吡溱-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-{[(5-[2-氯-5-(二曱基氨基)苯基]-6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1_({[6_{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-乙基-6-氟苯基)21吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基-5-丙基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽園1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-(二氟甲基)-4-曱基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-{[(3-氯-2'-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-6-乙氧基-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[3-氨基-6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基卜5-(2-氯-5-乙氧苯基)p比。秦-2-基]羰基〉氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)-2-氟丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基)氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基戶比啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-(二氟曱基)-5-曱基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-[5-(2-曱氧基乙氧基)-2-曱基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽1-{[(6-{4畫氯鄰-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-[5-(曱氧基曱基)-2-曱基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-甲基-5-(1-甲基乙氧基)苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-甲基-5-(2-甲基丙氧基)苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-[5-(環(huán)丙基曱氧基)-2-曱基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基-5-丙氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-2,3-二氬-1H-茚-2-曱酸■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)戊烷甲酸■2-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二曱氧基苯基)22吡啶-2-基]羰基}氨基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸鹽酸鹽■N-([6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基)-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}苯基丙氨酸■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基苯基)魂啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■3-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二曱氧基苯基)他啶-2-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸■3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，6-二甲氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-苯基丁酸■3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基)氨基)-4-(lH-吲哚-3-基)丁酸■({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基卜5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸■3-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-3-環(huán)己基丙酸■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸■N-([6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基)-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}-oc-甲基苯丙氨酸■N-U6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基H-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基卜3-甲基異纈氨酸■2-({[6-{4-氯-3-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-[(1-曱基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽2-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱氧基苯基)他啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)他啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽薦2-({[6-{4-氯-3-[2-(二曱基氨基)乙氧基]苯基}-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3陽(yáng)[(1隱乙基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}-5-(2,6-二曱氧基苯基戶比啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽■2-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-苯基他啶-2-基)羰基]氨基}金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽■9-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-曱酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基卜5-(2，6-二甲氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■2-{[(2-{4-氯-3_[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-3.4'-聯(lián)吡啶-6-基)羰基]氨基}金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■2-{[(2'-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基]氨基}金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■3-[({4"-氯-3"-[3-(二曱基氨基)丙氧基]-2，6-二甲氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯_4'-基}羰基)氨基]-4-甲基戊酸議3-({[5墨{4畫氯隱3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-6隱(2-曱基苯基"比啶-3-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸鹽酸鹽■N-U6-H-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基)-5-(2-甲基苯基"比啶-2-基]羰基}-3-羥基苯基丙氨酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-[2-(1-曱基他咯烷-2-基)乙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■2-({[6-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苯基}-5-(2-曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-乙基苯基"比啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽■2-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}_5-[2-(三氟曱基)苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■2-({[6-{4-氯-3-(3-[環(huán)丙基(曱基)氨基]丙氧基}苯基)-5-(2-曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽■2-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-(二甲基氨基)苯24基]敗啶-2-基)羰基]氨基}金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽■1-{[(3,5-二氯-2'-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)他啶-6'-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,4-二曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■4-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基戶比啶-2-基]羰基}氨基)四氳-2H-吡喃斗曱酸鹽酸鹽■(3R)-3-(([6-(4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基)-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸鹽酸鹽■2-[({6-[4-氯-3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基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鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-4,5-二甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-甲基-1,3-噻唑_4-基)他啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■4-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基苯基戶比啶-2-基]羰基}氨基)氧雜環(huán)庚烷(oxepane)-4-甲酸鹽酸鹽■3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基)氨基)-4,4-二曱基戊酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氰基苯基"比啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(4-羥基-2-曱基苯基戶比啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3-氟-2-曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-羥基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-6-氟苯基)口比29啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-(4-氯-3-{3-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]丙氧基}苯基)-5-(2,4-二曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3-羥基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(4,5-二氟-2-曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(6-甲基-1,3-笨并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol)-5-基)口比啶-2-基]羰基)氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■l-(U6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基)-5-(3,5-二乙基-lH-p比唑-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-乙氧苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[5-氯-2'-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-3-(二氟甲基)-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-甲基苯基]他啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-甲基苯基]-3-[甲基氨基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基卜5-(5-乙基-3-曱基-1H-吡唑-l-基戶比啶-2-基]羰基)氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-{[(5-[2-氯-4-(二曱基氨基)苯基]-6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■(3S)-3-(([6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基卜5-(2-氯苯基)他啶-2-基]羰基}氨基)-4,4-二曱基戊酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[3-氨基-6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基苯基)他。秦-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二氯苯基)口比啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基苯基)他啶-2-基]羰基}氨基)-4,4-二氟環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-3-(曱基氨基)-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-4-氟苯基)他啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基卜5-(2-氯-4-曱氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽■1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-(二氟甲基)苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物可以按照反應(yīng)路線1所示的方法來(lái)制備。在式(XI)的起始化合物中，當(dāng)X表示氮原子，Y表示碳原子(即對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物所定義的式-CR3-的基團(tuán))和U表示氫原子，或者X表示碳原子，Y表示氮原子和U表示氳原子，或者X和Y表示氮原子和U表示氫原子時(shí)，那么可以在步驟(i)中進(jìn)行蘇楚基(suzuki)類的反應(yīng)，該反應(yīng)用釔(O)衍生物比如四(三苯膦)把(O)[PD(PPh3)4]催化，在堿如磷酸鉀的存在下，在溶劑例如N，N-二曱基曱酰胺(DMF)中，在約95。C的溫度下，在式(XI)的化合物(其中Q二OH或Br和丁=卣素原子，如溴或碘原子)和式(IX)的硼酸(其中GP表示任選被一個(gè)或多個(gè)烷氧基取代的芐基)之間進(jìn)行。該反應(yīng)容許官能團(tuán)T被苯氧基核區(qū)域選擇性取代而獲得化合物(vin)?；衔?VIII)的OH官能團(tuán)然后在步驟(ii)中在堿如三乙胺(TEA)的存在下在溶劑如二氯曱烷(DCM)中用三氟曱烷磺酸酐轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)如三氟曱烷磺酸根(OTf),得到式(VII)的化合物。這樣獲得的三氟曱烷磺酸根基團(tuán)由于其反應(yīng)性在步驟(iii)中通過(guò)以下類型的有機(jī)鈀偶耳關(guān)反應(yīng)SI入核A:-在催化量的鈀衍生物如Pd(PPh3)4的存在下以及在堿如磷酸鉀和溶劑如DMF的存在下在90°C的溫度下在化合物(VII)和相應(yīng)的式A-B(OH)2或下式的化合物之間的蘇楚基反應(yīng)31A—B-或者在催化量的碘化亞酮(cui)和釔(n)衍生物如二氯.[i,r-雙(環(huán)戊二烯基二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)[PdCl2(dppf)]和溶劑如1,4-二哺烷的存在下在90。c的溫度下在化合物(vn)和芳基三丁基錫烷衍生物或雜芳基錫烷衍生物ASnBu3之間的STILLE反應(yīng)；-或者在催化量的膦如9,9-二甲基-4,5-雙-(二苯基膦基)氧雜蒽(XantPhos)和釔(O)的衍生物如三(二千叉基丙酮)二釔(O)[Pd2(dba)3]的存在下使用堿如碳酸銫并且在溶劑如DMF中在70。C下的在化合物(VII)和酰胺如2-吡咯烷酮之間的HARTWIG-BUCHWALD反應(yīng)。因此獲得化合物(VI)?；蛘?，在式(XI)的起始化合物中，在X和Y表示碳原子和U表示氫原子，Q是碘原子和T是溴原子，或者X和Y表示氮原子和U表示基團(tuán)NHR(如對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物所定義)，Q和T是氯、溴或碘原子時(shí)，基團(tuán)A和苯氧基在起始苯基核上的引入順序被顛倒(反應(yīng)路線1)。在這種情況下，用硼酸A-B(OH)2的蘇楚基類的第一反應(yīng)(步驟(iv))允許選擇性引入基團(tuán)A代替卣素原子Q。該反應(yīng)在催化量的鈀衍生物比如Pd(PPh3)4和堿例如銫碳酸鹽的存在下在溶劑例如DMF中在9(TC溫度下進(jìn)行。然后，蘇楚基類的第二反應(yīng)(步驟(v))在硼酸酯(XII)或烴基硼酸(IX)和化合物(X)之間在催化量的鈀衍生物如Pd(PPh3)4和堿如碳酸銫的存在下在溶劑如DMF中在9CTC的溫度下進(jìn)行。因此獲得化合物(vi)。在DCM中在-78。C下用三溴4t硼、在環(huán)境溫度下用三氟乙酸(TFA)或在0。C下用氯化氫將式(VI)的化合物的苯酚官能團(tuán)脫保護(hù)(步驟(vi))獲得了式(V)的化合物。在步驟(vii)中引入基團(tuán)Z-B的過(guò)程可以如下進(jìn)行-在80-10(TC，例如卯。C的溫度下在弱無(wú)機(jī)^成如石友酸銫的存在下在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中用氯衍生物Cl-Z-B將化合物(V)烷基化，-或在三苯膦、二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)和催化量的弱有機(jī)堿比如TEA在0°C下在非質(zhì)子溶劑例如四氫吹喃(THF)中進(jìn)行化合物(V)32和式HO-Z-B之間進(jìn)行MITSUNOBU反應(yīng)。式(IV)化合物然后在步驟(viii)中在保持于環(huán)境溫度(T.A.)或在回流下加熱的水/曱醇混合物中用強(qiáng)無(wú)機(jī)堿如氳氧化鉀皂化，在用強(qiáng)酸如1N鹽酸(HCl)酸化后獲得了化合物(ni)。在本發(fā)明范圍內(nèi)，環(huán)境溫度表示在20-25。C范圍內(nèi)的溫度。在環(huán)境溫度下，在偶聯(lián)劑如羰基二咪唑(CDI)、四氟硼酸N-[(lH-苯并三唑-l-基氧基)(二曱基氨基)曱叉基]-N-曱基甲銨(TBTU)或N-[3-(二曱基氨基)丙基-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)和有機(jī)堿如N，N，-二異丙基乙胺(DIEA)的存在下在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中在環(huán)境溫度下進(jìn)行化合物(III)和式(n)的胺之間的肽偶聯(lián)反應(yīng)(步驟(ix)),獲得了根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物。反應(yīng)路線2描述了烴基硼酸衍生物(IX)和(XII)的合成。.在W二CFg時(shí)，2-氨基-5-硝基酚(XVI)通過(guò)在0。C下在硤化鈉和助溶劑如二曱亞砜(DMSO)的存在下在水性環(huán)境中的桑德邁爾(SANDMEYER)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成碘衍生物(XV)。苯酚官能團(tuán)(步驟i)的千基保護(hù)用鹵素衍生物如千基溴在堿如碳酸鉀(K2C〇3)的存在下在溶劑如DMF中在60。C下進(jìn)行。在Cul和氟化鉀的存在下在溶劑如N-曱基吡咯烷酮(NMP)中在45°C下進(jìn)行的碘原子用三氟曱基取代p,C/e肌p卯"7559-/56S人獲得了化合物(XIV),在用還原劑如鐵在70。C下在乙醇(EtOH)/水/醋酸(AcOH)混合物中將硝基官能團(tuán)還原為氨基官能團(tuán)之后，化合物(XIV)通過(guò)第二桑德邁爾(SANDMEYER)反應(yīng)(步驟iii)轉(zhuǎn)化為碘衍生物(XIII)。在步驟(iv)中，在-SO。C下在溶劑如THF中進(jìn)4亍在化合物(XIII)和異丙基氯化鎂(iPrMgCl)之間的金屬-卣素交換反應(yīng)，隨后添加硼酸三異丙酯，在用酸如5NHC1酸解之后獲得烴基硼酸(IX)。.在W-C1時(shí)如在步驟(0中所述，2-氯-5-碘苯酚(XVIIa)用千基或?qū)?甲氧千基保護(hù)，獲得碘衍生物(xvn),該碘衍生物(xvn)可以進(jìn)行下列轉(zhuǎn)化-在步驟(iv)中如前所述轉(zhuǎn)化為烴基硼酸(IX),■或者，在步驟(v)中，通過(guò)與4,4,4'，4',5，5,5',5'-八曱基-2,2'-雙-二氧雜硼雜環(huán)戊烷在堿如醋酸鉀(KOAc)和催化量的鈀衍生物(II)如[PdCl2(dppf)]在溶劑如DMSO中在IO(TC下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為硼酸33酯(XII)?；蛘撸渲谢鶊F(tuán)A表示2,6-二曱氧基苯核的根據(jù)本發(fā)明的式(Ia)的亞類化合物用以下方法制備(反應(yīng)路線3):陽(yáng)2,6-二甲氧基苯甲醛與2-氰基乙酸(步驟i)在乙酸銨和堿比如吡啶的存在下縮合，在溶劑如甲苯的回流下加熱，獲得衍生物(XX)。-衍生物(XX)然后在O"C下在溶劑比如曱苯中用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)處理。這樣獲得的醛在-10。C下在堿如乙醇鈉的存在下在溶劑如乙醇中與2-疊氮基醋酸乙酯反應(yīng)(步驟ii)，獲得二烯(XIX)。在步驟(iii)中，二烯(XIX)用三苯基膦在RT下在溶劑如DCM中處理，獲得氮雜三苯基磷叉基(XVIII)。-經(jīng)由根據(jù)電環(huán)化/脫氬多步方法中間體亞胺在IO(TC下的原位環(huán)化，在溶劑如乙腈中的衍生物(xvin)和醛(xvn)之間的反應(yīng)(步驟iv)獲得吡啶衍生物(IVa)。-以上在反應(yīng)路線1中所述并且應(yīng)用于衍生物(IVa)的烷基化或MITSUNOBU反應(yīng)(步驟v)、皂化(步驟vi)和然后肽偶聯(lián)(步驟vii)的步驟獲得了根據(jù)本發(fā)明的式(Ia)的化合物。在反應(yīng)路線1和2中，在沒(méi)有描述起始化合物、中間體和試劑的制備方法時(shí)，它們可以市購(gòu)或者在文獻(xiàn)中有描述，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>反應(yīng)^各線2NaN02aq./DMSONal_2>GPBrK2C。3(i)OGPCF3S^e3CulKF闊OGP1>Fe/AcOHaq./EtOH2)NaN02aq./DMSONalOGP、Pd(H)Q(3PKOAc/DMSOCI(XVII)(v>OGP1)iPrMgCI2)B(OiPi%3)HCIaq.'OHOGPWW=CI，CF336<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>下列實(shí)施例舉例說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的制備方法。實(shí)施例中化合物的編號(hào)引用后面給出的表格，該表格示出了根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。使用下列縮寫AcOEt乙酸乙酯AcOH乙酸BSAN,O-雙(三曱基曱硅烷基)乙酰胺CDI羰二咪唑Cul》典化亞銅DCM二氯曱烷DIBAL-H氳化二異丁基鋁DIAD偶氮二羧酸二異丙基酯DME二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二曱基亞砜EDC.HC1N-[3-(二曱基氨基)丙基-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EtOH乙醇h小時(shí)HC1鹽酸K2C03碳酸鉀KOAc乙酸鉀K3P04石壽酸4甲或四氧4戈石壽f復(fù)三《甲(tetraoxophosphate)Na2C03碳酸鈉NH4C1氯化銨NaHC03碳酸氬鈉Na2S04硫酸鈉NMPN-曱基吡咯烷酮PdCl2(dppf)[二氯'-雙(環(huán)戊二烯基二苯基膦基)二茂鐵]合把(II)Pd(PPh3)4四(三苯基膦)釔(0)Pd2(dba)3三(二千叉基丙酮)二把(0)TBTU四氟硼酸N-[(1H-苯并三唑-l-基氧基)(二甲基氨基)甲叉基]-N-曱基甲銨TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氪p夫喃T.A.環(huán)境溫度實(shí)施例1:l-K「6-M-氯-3-『3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基1羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸(化合物12)1.1.(2E)-3-(2,6-二曱氧基苯基)丙烯腈將1.13g(14.7mmo1)的乙酸銨、40.4mL(500mmo1)的口比咬和31.2g(367mmol)的2-氰基乙酸接連地添加到2,6-二甲氧基苯曱醛在360mL的甲苯中的溶液61g(367mmo1)中。將反應(yīng)混合物回流15小時(shí)，在迪安-斯達(dá)克裝置中蒸餾該曱苯-水共沸物。將該溶液溶解在500mL曱苯和40mL吡啶中，再次在該迪安-斯達(dá)克裝置中回流48小時(shí)。在減壓下濃縮以后，將殘留物溶解在800mL的二氯曱烷(DCM)中，連續(xù)地用1L的1NHC1水溶液、500mL的飽和水溶液的碳酸鈉(Na2C03)和1L的水洗滌。在用硫酸鈉(Na2S04)干燥和在減壓下濃縮之后，獲得62g的椋色油形式的(2E)-3-(2,6-二曱氧基苯基)丙烯腈，它在下一步驟中原樣使用。產(chǎn)率=89%1.2.(2E)-3-(2,6-二曱氧基苯基)丙烯醛在氬氣氛圍下，將355mL的氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)(355mmo1)在曱苯中的1M溶液添加到61g(;3ammol)的pE)-^"6-二曱氧基苯基)丙烯腈在600mL的無(wú)水甲苯中的溶液中，并且冷卻到0。C,j呆持溫度在(TC下。然后，將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度(T.A.)并攪拌3小時(shí)。然后添力。13mL(322mmol)的甲醇，然后滴加170g(174mmo1)的硫酸的10wt.Q/。水溶液。將該懸浮液攪拌l小時(shí)，然后上賽力特硅藻土床過(guò)濾。用500mL的水洗滌濾液，然后用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。將所得殘留物溶解在500mL的DCM中，用硅石柱過(guò)濾，用DCM洗脫。在減壓下濃縮后，獲得37g的無(wú)色油形式的(2E)-3-(2,6-二曱氧基苯基)丙烯醛。39產(chǎn)率=60%。1.3.(2E,4EV2-疊氮基-5-(Z6-二曱氧基苯基)戊-2,4-二烯酸(d"noate)乙酉旨在攪拌的同時(shí)，將37g(192mmol)的(2E)-3-(2，6-二曱氧基苯基)丙烯醛和85.7g(664mmol)的2-疊氮基乙酸乙基酯在200mL的純乙醇EtOH中的溶液滴加到冷卻到-10。C并保持在氬氣下的15.5g(673mmol)的鈉在500mL的純EtOH中的溶液中，維持溫度在-10。C。在-10。C下攪拌3小時(shí)之后，將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌15小時(shí)，然后投入到600mL的30wt.。/。氯化銨(NH4Cl)水溶液中。在用玻璃料過(guò)濾和用2x200mL的水沖洗之后，將沉淀物溶解在600mL的DCM中，用Na2S04干燥，在減壓下濃縮，獲得42g的黃色固體形式的(2E,4E)-2-疊氮基-5-(2,6-二甲氧基苯基)戊_2,4_二烯酸乙酯。產(chǎn)率=80%M.p.(°C)=138。1.4(2E,4E)-5-(2,6-二甲氧基苯基V2-「(三苯基磷叉基)氨基l戊-2,4-二烯酸乙基酯將5g的(2E,4E)-2-疊氮基-5-(2,6-二曱氧基苯基)戊-2,4-二烯酸乙基酯(16.5mmol)在60mLDCM中的溶液滴加到4.37g(16.7mmol)的三苯基膦在40mL的DCM中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將在100mL的二異丙醚中獲得的殘留物固化，然后用玻璃料過(guò)濾以及50mL的二異丙醚漂洗，獲得7.9g的白色固體形式的(2E,4E)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2-[(三苯基磷叉基)氨基]戊-2,4-二烯酸乙基酯。產(chǎn)率=91%M.p.(。C)=1721.5.6-(4-氯-3-羥苯基)-5-(2，6-二甲氧基苯基>比啶-2-曱酸乙酯將7.54g(14mmol)的(2E,4E)-5-(2,6-二甲氧基苯基)-2-[(三苯基磷叉基)氨基]戊-2,4-二烯酸乙基酯和2.42g(15.4mmol)的4-氯-3-羥基苯曱醛在280mL的無(wú)水乙睛中的溶液回流96小時(shí)。在冷卻到RT之后，在減壓下40濃縮反應(yīng)混合物以及提純通過(guò)硅膠柱層析法獲得的殘留物，用o-30%EtOAc的環(huán)己烷/乙酸乙酯(EtOAc)梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得2.4g的白色粉末形式的6-(4-氯-3-羥苯基)-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-甲酸乙酯。產(chǎn)率=41%M.p.(。C)=1821.6.6-{4-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l苯基V5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-曱酸乙基酯在氬氣下，將0.257g(2.11mmol)的3-氯-N,N-二曱基丙烷-l-胺鹽酸鹽和3.40g(1.34mmol)的碳酸銫添加到0.5g(1.21mmol)的6-(4-氯-3-羥苯基)-5-(2,6-二曱氧基苯基)p比啶-2-曱酸乙基酯在20mL的無(wú)水DMF中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌15分鐘，然后在80。C下加熱2小時(shí)。在冷卻到RT之后，添加lmL的5%坤寧檬酸水溶液，然后在減壓下濃縮整個(gè)物質(zhì)。將殘留物溶解在50mL的EtOAc中，先后用10mL的5。/oNa2C03溶液和10mL的水洗滌。在用Na2S04干燥和在減壓下濃縮之后，通過(guò)硅膠柱層析法提純?cè)摎埩粑?，?到15%甲醇的DCM/曱醇梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得0.55g的油狀的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基卜5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-曱酸乙基酯。產(chǎn)率=91%1.7.6-〖4-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l苯基V5-(2力-二曱氧基苯基)吡咬-2-曱酸將3.16g(56.38mmol)的氳氧化鐘加入到5.63g(l1.28mmol)的6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)口比啶-2-曱酸乙基酯在132mL的EtOH中的溶液中。將該反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將所得殘留物溶解在10mL的水中，然后用56.5mL(56.5mmol)的1NHC1水溶液中和。這樣獲得的沉淀物用玻璃津十過(guò)濾，然后用2x10mL的水的沖洗。在減壓下干燥后，獲得5.25g的白色粉末狀的6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡咬-2-甲酸。產(chǎn)率=100%M.p.(0C)=2151.8.l-(U6-M-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2，6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基1羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸在氬氣下，將0.74mL(0.41mmol)的二異丙基乙胺和409mg(1.28mmo1)的TBTU添加到200mg(0.42mmol)的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)p比啶-2-曱酸在50mL無(wú)水DMF中的溶液中。并行地，在氬氣下攪拌的同時(shí)，將84mg(0.59mmol)的2-氨基環(huán)己烷-2-甲酸和0.18mL(0.76mmol)的N,O-雙(三曱基曱硅烷基)乙酰胺(BSA)在5mL的無(wú)水乙睛中的混合物加熱到9CTC。在2小時(shí)后，該混合物已經(jīng)完全溶解。將該溶液冷卻到RT,然后將它添加到用TBTU活化的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基"比啶-2-甲酸中。在RT下攪拌18小時(shí)后，添加10mL的0.5NHC1水溶液并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物分配到20mL的EtOAc/乙醚1:1和10mL水的混合物中。在萃取后，用10mL的l:l乙醚/EtOAc混合物再次萃取水相。將有^4目合并，用2x10mL的水洗滌，用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。然后通過(guò)反相HPLC(RP18)提純殘留物，用5%到100%乙腈的0.01NHC1/乙腈梯度洗脫。在減壓下濃縮和冷凍干燥以后，獲得106mg的白色4分末形式的1-({[6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)口比啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=41%M.p.(。C)〉200。M=C32H38C1N306=595;M+H=596&NMR(ppm,d6隱DMSO，400MHz):8.70(s,1H);7.80(d,1H);7.65(d,1H)7.15(m,2H);7.05(d,1H);6.60(d,1H);6.50(d,2H);3.85(t,2H);3.35(s,6H);2.75(m,2H);2.45(s,6H);2.15(m,2H);1.90(m,2H)1.55(m,4H);1.25(m,4H).實(shí)施例2:9-m6-M-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l苯基V5-(2,6-二甲氧基苯基>比啶-2-基1羰基}氨基)雙環(huán)「3,3,11壬烷-9-曱酸鹽酸鹽(化合物25)2.1.9-氨基雙環(huán)「3丄ll壬烷-9-腈42將21mL的水，1.12g(22.8mmol)的氰^:鈉，4.52mL(54.27mmol)的12N氨水溶液和2.32g(43.41mmol)的NH4C1連續(xù)添加到3g(21.7mmol)的雙環(huán)[3,3,l]壬烷-9-酮在40mL的EtOH中的溶液中。將反應(yīng)混合物在50。C下攪拌18小時(shí)。然后添加5mL的12N氨水溶液并將該混合物在50。C再次加熱4小時(shí)。將該溶液冷卻到RT,然后分布到100mL的乙醚/lN蘇打水溶液的l:l混合物中。在萃取后，用3x50mL的水洗滌有才幾相，用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。將所得殘留物溶解在在50mL的乙醚中，然后用溫和的氯化氫氣流處理1分鐘。將這樣獲得的鹽酸鹽過(guò)濾，用20mL的乙醚洗滌，再分配到100mL的DCM/飽和Na2C03水溶液的l:l混合物中。再次用50mL的DCM萃取水相，然后合并有機(jī)相，用2x20mL的水洗滌和用Na2S04干燥。在減壓下濃縮后，獲得1.88g的油狀的9-氨基雙環(huán)[3,3,l]壬烷-9-腈。收率=52%2.2.N-(9-氰基雙環(huán)「3丄ll壬-9-基)苯曱酰胺先后將2.37g(17.17mmol)的碳酸鉀在30mL的水中的溶液和1.37mL(11.8mmol)的苯曱酰氯添加到1.88g(l1.45mmol)的9-氨基雙環(huán)[3,3，1]壬烷-9-腈在20mL的THF中的溶液中。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌1小時(shí)，然后分配到100mL的DCM/水的1:1混合物中。用50mL的水洗滌有機(jī)相，用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。使所得殘留物在100mL的戊烷中固化，在過(guò)濾和用戊烷洗滌之后，獲得2.81g的白色粉末狀的N-(9-氰基雙環(huán)[3,3,l]壬-9-基)苯曱酰胺。收率=92%M.p.(。C)〉2002.3.9-氨基雙環(huán)「3，3,ll壬烷-9-曱酸將200mL的12NHC1水溶液添加到2.8g(10.43mmol)的N-(9-氰基雙環(huán)[3，3，l]壬-9-基)苯甲酰胺在80mLTHF中的溶液中。將該溶液在RT下攪拌20小時(shí)-逐漸出現(xiàn)白色沉淀物。在用玻璃料過(guò)濾沉淀物和用3x200mL的水沖洗之后，獲得3.6g的濕潤(rùn)9-苯曱?；被p環(huán)[3,3,1]壬烷-9-曱酸。將3g(10.44mmol)的9-苯甲?；被p環(huán)[3,3,l]壬烷-9-甲酸溶解在200mL的AcOH和50mL的6NHC1水溶液中，將該混合物回流18小時(shí)，然后通過(guò)蒸餾150mL的溶劑進(jìn)行部分濃縮。在冷卻后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，分配在150mL的1NHC1水溶液/乙醚的1:2混合物中。在萃取后，濃縮水相，然后滴加12N蘇打(NaOH)水溶液，使得將pH調(diào)節(jié)至5-6。過(guò)濾這樣沉淀的氨基酸，用3x50mL水洗滌，在減壓下干燥，獲得1.88g的白色晶體形式的9-氨基雙環(huán)[3,3,l]壬烷-9-曱酸。產(chǎn)率=98%M.p.(0C)〉25t)。2.4.9-({「644-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基)-5-(2,6-二甲氧基苯基)吡啶-2-基1羰基}氨基)雙環(huán)「3,3,11壬烷-9-甲酸鹽酸鹽才艮據(jù)在實(shí)施例1.8中所述的方法，由400mg(0.85mmol)的6-(4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)口比啶-2-曱酸和218mg(1.19mmol)的9-氨基雙環(huán)[3,3,l]壬烷-9-曱酸起始，在反相提純和冷凍干燥后，獲得了220mg的白色粉末形式的9-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基"比啶-2-基]羰基}氨基)雙環(huán)[3,3,1]壬烷-9-曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=41%M.p.(0C):197M=C35H42C1N306=635;M+H=636HNMR(ppm,d6-DMSO，400MHz):8.45(s,1H);8.00(d,1H);7.80(d，1H);7.30(t,2H);7.25(s,1H);7.05(d,1H);6.95(dd,1H);6.70(d，1H);3.85(t,2H);3.50(s,6H);3.05(m,2H);2.70(s,6H);2.2-1.4(m,16H).。實(shí)施例3:2-K「644-氯-3-『n-曱基吡咯烷-3-基)氧基l苯基卜5-(2,6-二曱氧基苯基>比啶-2-基1羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽(化合物15)3丄644-氯-3-「0-曱基吡咯烷-3-基)氧基l苯基V5-(2,6-二曱氧基苯基)。比啶-2-甲酸乙基酯將88mg(0.87mmol)的l-甲基-3-羥基吡咯烷、246mg(1.09mmol)的三苯基膦和0.01mL(0.07mmol)的TEA添加到冷卻到0。C并置于氬氣下的300mg(0.72mmol)的6-(4-氯-3-羥苯基)-5-(2,6-二曱氧基苯基)他啶-2-曱酸44乙基酯在2.5mL的無(wú)水THF中的溶液中。在溶解后，在0。C下滴加0.24mL(1.09mmol)的DIAD在2.5mL的無(wú)水THF中的溶液。4吏反應(yīng)混合物升溫至RT,攪拌18小時(shí)，然后溶解在50mL的EtOAc中。先后用20mL的飽和碳酸氬鈉水溶液(NaHC03)和20mL的水連續(xù)洗滌有機(jī)相。在用Na2S04干燥和在減壓下濃縮之后，通過(guò)硅膠柱層析法提純所得殘留物，用0到20%甲醇的DCM/甲醇梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得250mg的油狀6-{4-氯-3-[(1-曱基吡咯烷-3-基)氧基]苯基)-5-(2,6-二曱氧基苯基)吡咬-2-曱酸乙基酯。產(chǎn)率=70%3.2.2-(U6-M-氯-3-「n-甲基吡咯烷-3-基)氧基l苯基V5-(2,6-二曱氧基苯基)吡啶-2-基1羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽分別根據(jù)實(shí)施例1.7和1.8中所述的皂化/肽偶聯(lián)步驟，由250mg(0.5mmol)的6-(4-氯-3-[(1-曱基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基戶比啶-2-甲酸乙基酯和100mg(0.51mmol)的2-氨基金剛烷-2-甲酸起始，獲得160mg的白色粉末形式的2-({[6-{4-氯-3-[2-(二曱基氨基)乙氧基]苯基}-5-(2,6-二甲氧基苯基)處啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸。產(chǎn)率=47%M.p.(0C)=215M=C36H40ClN3O6=645;M+H=646&NMR(ppm,d6-DMSO,400MHz):8.40(s,1H);8.00(d,1H);7.85(d,1H);7.35(m,2H);7.05(dd,1H);6.95(t,1H);6.65(d,2H);4.90(m,1H);3.80(m,2H);3.50(s,6H);3.15(m,2H);2.85(m,3H);2.55(s,2H);2.2-1.6(m,14H)。實(shí)施例4:2-m6-〖4-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基1羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽(化合物18)6-溴-5-輕基-2-吡啶甲酸甲基酯根據(jù)文獻(xiàn)中所述的方法合成Og.C/2em.,1996,4623-4633)。4丄2-(芐氧基)-l-氯-4-碘代苯45將300g(1179mmol)的2-氯-5-碘苯酚和140mL(1179mmol)的千基溴和195.5g(1415mmol)的無(wú)水碳酸鉀在1.2L的無(wú)7]CDMF中的懸浮液在70。C下攪拌5小時(shí)，然后冷卻到RT。將該反應(yīng)混合物分配到3L的2:1乙醚/水混合物中。有機(jī)相用2x1L的水清洗，用Na2S04干燥，在減壓下濃縮，所得殘留物在戊烷中固化。因此獲得376g的米黃色粉末形式的2-(節(jié)氧基)-l-氯-4-碘代苯。產(chǎn)率=92%M.p.(。C)=72。4.2.f3-(芐氧基)-4-氯苯基l硼酸在氬氣下，將374mL(748mmol)的iPrMgCl在THF中的2N溶液滴加到198g(575mmol)的2-(千氧基)-l-氯-4-碘代苯在1.2L的無(wú)水THF中的溶液，在-50。C下攪拌，保持溫度在-40。C到-5(TC之間。使反應(yīng)混合物返回到-10。C并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后添加172mL(748mmol)的硼酸三異丙基酯，使該反應(yīng)混合物緩慢返回到RT。在攪拌2小時(shí)后，用1L的HC15N水溶液處理混合物，然后用乙醚(2x600mL)萃取。用2x1L的水洗滌有機(jī)相，用Na2S04干燥，然后在減壓下濃縮。使所獲得的殘留物在戊烷中固化，用玻璃料過(guò)濾，用戊烷洗滌。因此獲得113g的白色固體形式的[3-(芐氧基)-4-氯苯基]硼酸。產(chǎn)率=76%M.p.(。(3)=148(分解)。4.3.6-「3-(芐氧基)-4-氯苯基1-5-羥基吡啶-2-曱酸曱基酯在鼓泡入氬氣的同時(shí)，將37g(163mmol)的6-溴-5-羥基-2-p比啶曱酸曱基酯和51g(196mmol)的[:3-(千氧基)-4-氯苯基]硼酸在300mL的無(wú)水DMF中的溶液攪拌15分鐘，然后添加63.8g(196mmol)的無(wú)水碳酸銫和5g(4.33mmol)的PD(PPh3)4。在氬氣下將該反應(yīng)混合物在90。C下攪拌10小時(shí)，然后分配到1L的乙醚/EtOAcl:l混合物和1L的0.5NHC1水溶液中。再次用500mL的EtOAc/乙醚1:1混合物萃取水相。合并有機(jī)相，并用4x500mL的水洗滌。在用Na2S04干燥和在減壓下濃縮之后，將該沉淀物溶解在500mL的戊烷/DCM的7:3混合物中，過(guò)濾以及用戊烷洗滌。因此獲得32g的赭石黃粉末形式的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-羥基吡啶46-2-曱酸曱基酯。產(chǎn)率=53%M.p.(0C)=2024.4.6-「3-(芐氧基)-4-氯苯基l-5-^三氟曱基)磺?；?sulfonvl)l氧基p比啶-2-曱酸曱基酯將17.7mL(126mmol)的TEA添加到38.8g(105mmol)的6-[3陽(yáng)(千氧基)-4-氯苯基]-5-羥基吡啶-2-曱酸曱基酯在200mL的DCM中的混合物中。該混合物逐漸地溶解，并在氬氣下冷卻至-5。C。滴加19.42mL(115.4mmol)的三氟曱烷磺酸酐，保持溫度在0°C。在0。C下3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物溶解在300mL的DCM中，用2x200mL的水洗滌，用Na2S04干燥，然后在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到30%EtOAc的戊烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得47.5g的白色晶體形式的6-[3-(芐氧基)-4-氯苯基]-5-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}吡啶-2-甲酸甲基酯。產(chǎn)率=90%M.p.(。C)=89。4.5.6-「3-(千氧基)-4-氯苯基1-5-(2-曱基苯基)吡啶-2-曱酸甲基酯在用氬氣鼓泡的同時(shí)，將25g(48.8mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-([(三氟曱基)磺?；鵠氧基}吡啶-2-曱酸曱基酯和8.8g(64.8mmol)的2-甲基苯基硼酸在200mL的無(wú)水DMF中的溶液攪拌15分鐘，然后添加12.7g(60mmol)的無(wú)水磷酸鉀(K3PO4)和5.76g(5mmol)的PD(PPh3)4并將反應(yīng)混合物在氬氣下在90。C攪拌18小時(shí)。然后在RT下將反應(yīng)混合物分配到600mL的乙醚/EtOAcl:l混合物和600mL的水中。在萃取后，用100mL的EtOAc再次萃取水相，合并有機(jī)相，用4x300mL的水洗滌，用Na2S04干燥，然后在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到20。/。EtOAc的庚烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得18g的油狀的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-曱基苯基)p比啶-2-曱酸曱基酯。產(chǎn)率=81%4.6.6-(4-氯-3-羥基1苯基)-5-(2-甲基苯基>比啶-2-甲酸曱基酯在1小時(shí)30分鐘內(nèi)，將85.6mL(85.6mmol)的三溴化硼在DCM中的1N溶液滴加到在氬氣下冷卻到-70。C下的19g(42.8mmol)的曱基6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-甲基苯基)p比啶-2-曱酸酯在70mL的無(wú)水DCM中的溶液中，保持溫度在-65。C。在-70。C下攪拌2小時(shí)后，滴加20mL(520mmo1)的無(wú)水甲醇，維持溫度在-65。C。使反應(yīng)混合物升溫至RT，然后在減壓下濃縮。將該殘留物溶解在lOOmL的甲苯中，再次濃縮。該操作另外重復(fù)兩次。將所得殘留物溶解在lOOmL的曱醇中并在氬氣下冷卻到0°C,然后滴加9mL(128mmol)的亞硫酰氯。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌48小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將所得殘留物溶解在200mL的EtOAc中，冷卻到(TC和用300mL的飽和NaHC03水溶液處理。在萃取后，用100mL的EtOAc再次萃取水相。將有機(jī)相合并，用100mL的水洗滌，用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到30%EtOAc的庚烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得14.7g的白色粉末形式的6-(4-氯-3-羥苯基)-5-(2-曱基苯基)p比啶-2-曱酸曱基酯。產(chǎn)率=97%M.p.(。C)=1904.7.6-M-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酸甲基酯才艮據(jù)實(shí)施例1.6中所述的方法，由5.4g(15.26mmol)的6-(4-氯-3-羥苯基)-5-(2-曱基苯基)口比啶-2-甲酸曱基酯、9.95g(30.53mmol)的碳酸銫和2.9g(18.3mmol)的3陽(yáng)氯-N,N畫二甲基丙烷-l-胺鹽酸鹽在60mL的DMF中的溶液起始，獲得了6g的油狀的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基苯基戶比啶-2-甲酸曱基酯。產(chǎn)率=90%4.8.2-m6-M-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-曱基苯基y比啶-2-基1羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽分別根據(jù)實(shí)施例1.7和1.8中所述的皂化/肽偶聯(lián)步驟，由4.65g(10.6mmol)的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酸曱基酯和2.38g(12.18mmol)的2-氨基金剛烷-2-曱酸起始，48獲得4.1g的白色粉末形式的2-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=54%M.p.(。C):224。M=C35H4QC1N304=601;M+H=602JHNMR(ppm,d6-DMSO,400MHz):8.50(s，1H);8.05(d,1H);7.90(d,1H);7.25(m,5H);7.10(dd,1H);6.95(dd,1H);3.80(m,2H);3.1(m,2H);2.75(s,6H);2.60(s,2H);1.90(s,3H);2.2-1.6(m,14H)。實(shí)施例5:2-m6-M-氯-3-f3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基1羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽(化合物23)5.1.6-「3-(芐氧基V4-氯苯基l-5-(7-氧代吡咯烷-l-基)吡啶-2-甲酸曱基酯在鼓泡入氬氣的同時(shí)，將500mg(lmmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-([(三氟曱基)磺?；鵠氧基}吡啶-2-曱酸曱基酯、O.lmL(l.lmmol)的2-吡咯烷酮和450mg(1.4mmol)的碳酸銫在10mL的無(wú)水1,4-二"惡烷中的溶液攪拌10分鐘，然后添力卩9mg(0.01mmo1)的Pd2(dba)3和17mg(0.03mmol)的Xantphos并且在攪拌的同時(shí)將反應(yīng)混合物在7(TC力口熱6小時(shí)。然后，將該混合物分配在100mL的乙醚/EtOAcl:l混合物和50mL的飽和NH4C1水溶液中。在萃取后，用2x50mL的水洗滌有機(jī)相，用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到30。/。EtOAc的庚烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得293mg的油狀的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-氧代吡咯烷-l-基)他啶-2-甲酸甲基酯。產(chǎn)率=67%。5.2.6-{4-氯-343-(二曱基氨基)丙氧基1苯基}-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡咬-2-曱酸甲基酯分別按照實(shí)施例4.6和1.6中的脫千基/0-烷基化步驟，由511mg(1.17mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基〗-5-(2-氧代吡咯烷-l-基)口比啶-2-曱酸曱基酯起始，獲得391mg的油狀的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙49氧基]苯基}-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酸甲基酯。產(chǎn)率=77%5.3.2-(f『6-M-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基1羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽分別按照實(shí)施例1.7和1.8中所述的皂化/肽偶聯(lián)步驟，由391mg(0.91mmol)的6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氧代吡咯烷-l-基)p比咬-2-甲酸曱基酯和265mg(1.36mmol)的2-氨基金剛烷-2-甲酸起始，獲得241mg的白色粉末形式的2-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=39%M.p.(0C):199M=C32H39C1N4〇5=594;M+H=595&NMR(ppm,d6畫DMSO，400MHz):8.40(s,1H);8.05(t,2H);7.55(d,1H);7.50(s，1H);7.20(dd,1H);4.15(t,2H);3.65(t,2H);2.75(s,6H);2.55(s,2H);2.2-1.6(m,20H)。實(shí)施例6:2-m2'-M-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l苯基H3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基1氨基}金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽(化合物27)6.1.2'-「3-(芐氧基)-4-氯苯基l-2，3'-聯(lián)吡啶(bi。yridme)-6'-曱酸甲基在鼓泡入氬氣的同時(shí)，將0.5g(lmmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-([(三氟曱基)磺酰基]氧基}吡啶-2-甲酸曱基酯，0.44g(1.2mmol)的2-三正丁基錫烷基吡啶和42mg(lmmol)的無(wú)水氯化鋰在2mL的無(wú)水DMF中的懸浮液攪拌10分鐘，然后添加9.5mg(0.05mmol)的Cul,45mg(0.05mmol)的Pd2(dba)3和27mg(0.05mmol)的PdCl2(dppf),然后將反應(yīng)混合物加熱到90°C。在90。C下攪拌5小時(shí)后，將該混合物冷卻到RT，溶解在30ml的EtOAc中，用30mL的5wt.。/。的氟化鉀水溶液處理和攪拌15分鐘。然后用賽力特硅藻土床過(guò)濾該二相混合物，用30mL的EtOAc沖洗賽力特石圭藻土。用4x60mL的水洗滌有才幾相，用Na2S0450干燥和在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到15%EtOAc的曱苯/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得240mg的油狀的2'-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-甲酸曱基酯。產(chǎn)率=55%6.2.2'-M-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V2,3'-聯(lián)吡啶-6'-曱酸甲基酯分別按照實(shí)施例4.6和1.6中所述的脫千基/0-烷基化步驟，由680mg(1.58mmol)的2'-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-曱酸曱基酯起始，獲得580mg的油狀的2'-(4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡吱-6'-甲酸曱基酯。產(chǎn)率=86%6.3.2-〖r(2'44-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基卜2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基l氨基l金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽分別按照實(shí)施例1.7和1.8中所述的皂化/肽偶聯(lián)步驟，由581mg(1.36mmol)的2'-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-曱酸曱基酯和365mg(1.87mmol)的2-氨基金剛烷-2-曱酸起始，獲得435mg的白色粉末形式的2-{[(2'-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基]氨基}金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=48%M.p.(0C):209M=C33H37C1N404=588;M+H=589工HNMR(ppm,d6-DMSO，400MHz):10.55(s,1H);8.65(s,1H);8.50(s,1H);8.25(d,1H);8.10(d,1H);7.80(t,1H);7.40(dd，1H);7.35(d,2H);7.25(s,1H);6.80(d,1H);3.95(t,2H);3.15(m,2H);2.75(s,3H);2.70(s,3H);2.60(s,2H);2.2-1.6(m,14H)。實(shí)施例7:2-m6-M-氯-3-f3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基l-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基l羰基)氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽(化合物22)7丄644-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基1苯基卜5-(2-氯苯基)他啶-2-曱酸曱基酯分別按照實(shí)施例4.6和1.6中所述的脫千基/0-烷基化步驟，由625mg(1.35mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-氯苯基戶比啶-2-曱酸曱基酯起始，獲得173mg的油狀的6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基戶比啶-2-曱酸甲基酯。產(chǎn)率=28%7.2.2-(U6-M-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-氯苯基H匕啶-2-基1羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽分別根據(jù)實(shí)施例1.7和1.8中所述的皂化/肽偶聯(lián)步驟，由290mg(0.63mmol)的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)p比啶-2-甲酸曱基酯和184mg(0.94mmol)的2-氨基金剛烷-2-甲酸起始，獲得120mg的白色粉末形式的2-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=29%M.p.(。C):214M=C34H37C12N304=621;M+H=622&NMR(ppm,d6-DMSO，400MHz):8.50(s,1H);8.10(d,1H);8.00(d,1H);7.45(m,2H);7.40(d,2H);7.35(d,1H);7.20(dd,1H);6.90(dd,1H);3.90(m,2H);3.15(m,2H);2.75(s,6H);2.60(s，2H);2.2-1.6(m,14H)。實(shí)施例8:l-m6-M-氯-3-r3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基1羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽(化合物34)分別按照實(shí)施例1.7和1.8中所述的皂化/肽偶聯(lián)步驟，由465mg(1.06mmol)的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-曱酸甲基酯(實(shí)施例4.7)和174mg(1.22mmol)的2-氨基環(huán)己烷-2-曱酸，獲得330mg的白色粉末形式的1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)敗啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸補(bǔ)產(chǎn)率=53%M.p.(。Q=146-150M=C31H36C1N304=549;M+H=550&畫R(ppm,d6-DMSO,400MHz):10.5(s,1H);8.40(s,1H);8.05(d,1H);7.90(d,1H);7.35(d,1H);7.25(m,5H);7.05(dd,1H);3.80(m,2H);3.1(m,2H);2.75(s,6H);1.75(s,3H);2.2-1.6(m,12H)。實(shí)施例9:順式1-"「6-{4-氯-3-「3-(二乙基氨基)丙氧基1苯基}-5-(2-甲基苯基V比啶-2-基l羰基〉氨基)-4-羥基環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽(化合物147)在氬氣氛圍和環(huán)境溫度下，將127mg(l.lmmol)的N-羥基琥珀酰亞胺和211mg(l.lmmol)的EDC.HC1連續(xù)添加到490mg(lmmol)的6-{4-氯-3-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-曱酸鹽酸鹽在5mL的無(wú)水DMF中的混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)后，在該反應(yīng)混合物(嫩黃色，透明)中連續(xù)添加0.9mL(5.4mmol)的DIEA和215mg(l.lmmol)的順式1-氨基-4-羥基環(huán)己烷甲酸f7.C/ze附.Soc.，尸eAwrrara.7(7999」#3375-3379j」。在RT下繼續(xù)攪拌18小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。然后用7mL(7mmol)的1NHC1將所得殘留物在RT下處理18小時(shí)，再在減壓下濃縮。用RP18柱通過(guò)HPLC才是純殘留物，用0%到100%乙腈的10^NHCl/乙腈梯度洗脫。在冷凍干燥后，獲得350mg的白色粉末形式的順式1-({[6-{4-氯-3-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)他啶-2-基]羰基}氨基)-4-羥基環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=55%M.p.(。C)=168M=C33H40ClN3O5=565;M+H=566NMR(ppm,d6-DMSO，400MHz):8.55(s，1H);8.05(d,1H);7.90(d,1H);7.25(m,6H);6.90(dd,1H);4.65(sl，1H);3.90(m,2H);3.50(m,1H);3.10(m,2H);2.95(q,4H);2.30(m,2H);2.05(m,2H);1.90(s,3H);1.80(m,4H);1.35(m，2H);1.10(t,6H)實(shí)施例10:3-『(M"-氯-3"-『3-(二甲基氨基)丙氧基1-2,6-二曱氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯-4'-基}羰基)氨基1-4-甲基戊酸鹽酸鹽53(化合物28)10丄2-「3-(爺氧基)-4-氯苯基1-4，4丄5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(dioxaborolane)將20g(67.2mmo1)的2-千氧基-4-溴-1-氯苯，28g(94mmo1)的4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷和26.4g(26.9mmo1)的乙酸鉀在280mL的無(wú)水二曱亞砜中的懸浮液在氬氣下攪拌10分鐘，然后添加2.46g(3.4mmol)的PdCl2(dppf)并在110。C下加熱1小時(shí)。在分配于1L的1:1乙醚/水混合物和用賽力特硅藻土過(guò)濾后，用100mL的水洗滌該有^4目，用Na2S04干燥，然后在減壓下濃縮。提純用；圭月交柱色譜法獲得的殘留物，用0到10%EtOAc的庚烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得17.5g的油狀的2-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷。產(chǎn)率=74%。10.2.2-溴-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯基-4-曱酸甲基酯在氬氣下，將4.84g(14.2mmol)的3-溴-4-碘代苯曱酸曱基酯(J.Med.Chem.,1999，42,4088)和3.88g(21.29mmol)的2,6-二曱氧基苯基硼酸在120mL的DMF和14.2mL的2M碳酸銫水溶液中的溶液攪拌15分鐘，然后添加984mg(0.85mmol)的PD(PPh3)4并在85。C下加熱2.5小時(shí)。在減壓下濃縮后，將所得殘留物分配于600mL的1:1DCM/水混合物中。用100mL的水洗滌有^/L相，用MgS04干燥和在減壓下濃縮。提純用珪膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到10%EtOAc的庚烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得2.79g的油狀的2-溴-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯基_4-甲酸甲基酯。產(chǎn)率=56%10.3.3"—(芐氧基)-4"-氯-2,6-二甲氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯-4'-甲酸曱基酯才艮據(jù)在實(shí)施例10.2中所述的方法，由2.79g(7.94mmol)的2-溴-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯基-4-曱酸甲基酯和3.28g(9.53mmol)的2-[3-(芐氧基)-4-氯苯基]-4,4，5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷起始，獲得1.75g的油狀的3"-(千氧基M"-氯-2,6-二曱氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯-4'-甲酸甲基酯。54產(chǎn)率=45%10.4.4"-氯-3"-「3-(二曱基氨基)丙氧基1-2,6-二甲氧基-1,1':2',1":三聯(lián)苯_4'-甲酸甲基酯分別按照實(shí)施例4.6和1.6中所述的脫千基/0-烷基化步驟，由1.75g(3.58mmol)的3"-(千氧基)-4"-氯-2,6-二甲氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯-4'-甲酸曱基酯起始，獲得900mg的油狀的4"-氯-3"-[3-(二曱基氨基)丙氧基〗-2,6-二甲氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯-4'-甲酸曱基酯。產(chǎn)率=52%10.5.4"-氯-3"-「3-(二曱基氨基)丙氧基1-2,6-二曱氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯—4'-曱酸根據(jù)在實(shí)施例1.7中所述的方法，由900mg(1.86mmol)的4"-氯-3"-[3-(二曱基氨基)丙氧基]-2,6-二曱氧基-l,r:2',l"-三聯(lián)苯-4'-甲酸甲基酯起始，獲得700mg的帶桃紅色的固體狀的4"-氯-3"-[3-(二曱基氨基)丙氧基]-2,6-二曱氧基-U':2',l"-三聯(lián)苯-4'-曱酸。產(chǎn)率=82%M.p.(。C)=230。10.6.3-「(M"-氯-3"-「3-(二曱基氨基)丙氧基1-2,6-二甲氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯-4'-基}羰基)氨基1-4-曱基戊酸鹽酸鹽將141mg(0.87mmol)的CDI添加到315mg(0.67mmol)的4"-氯-3"-[3-(二曱基氨基)丙氧基]-2,6-二甲氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯-4'-甲酸在7mL的無(wú)水THF中的溶液中，并且在氬氣氛圍和55。C下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。添加70mg(0.43mmol)的羰基-l,l'-二咪唑并且在50。C下繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。然后添力口97mg(0.74mmol)的外消旋3-氨基-4-甲基戊酸在4mL的THF和0.8mL的DMF的混合物中的懸浮液并在55。C下繼續(xù)攪拌為15小時(shí)。在減壓下濃縮后，將所得殘留物分配于30mL的2:1DCM/水混合物中。用10mL的水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂(MgS04)干燥和在在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到5%曱醇的DCM/曱醇梯度洗脫。在減壓下濃縮后，使該殘留物在醚中固化，用玻璃料過(guò)濾和用乙醚洗滌。因此獲得91mg的白色粉末形式的3-[({4"-氯-3"-[3-(二曱基氨基)丙氧基]-2,6-二曱氧基-1,1':2',1"-三聯(lián)苯-4'-基}羰基)氨基]-4-甲基戊酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=23%M.p.(0C)=152M=C32H39C1N2〇6=582;M+H=583&NMR(ppm,d6-DMSO，400MHz):8.3(d,1H);7.75(d,1H);7.7(s，1H);7.2(m,3H);6.7(m,2H);6.55(d,2H);4.1(q,1H)3.8(t,2H);3.5(s,6H);2.45(m,4H);2.3(s,6H)1.8(m,3H);0.9(d,6H)。實(shí)施例11:3-G「5-M-氯-3-r3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V6-(2-曱基苯基)吡啶-3-基1羰基}氨基)-4-曱基戊酸鹽酸鹽(化合物29)ll丄5-「3-(芐氧基V4-氯苯基l-6-氧代丄6-二氫吡啶-3-甲酸曱基酯將4g(14.35mmol)的5-碘-6-氧代-1,6-二氳吡啶-3-甲酸甲基酯和6.42g(18.64mmol)的2-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-4，4,5,5-四曱基-l,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷在160mL的二曱氧基乙烷(DME)、80mL的EtOH和120mL的飽和NaHC03水溶液的混合物中的溶液在氬氣下攪拌15分鐘，然后添加662mg的PD(PPh3)4并且將該反應(yīng)混合物在90。C下攪拌4小時(shí)30分鐘。在減壓下濃縮后，將所得殘留物分配于200mL的DCM和10mL水的混合物中。再次用100mL的DCM萃取水相，合并有機(jī)相，用MgS04干燥，過(guò)濾和在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到2%曱醇的DCM/曱醇梯度洗脫。在減壓下濃縮后，使殘留物在5/95甲醇/乙醚混合物中固化，然后過(guò)濾和用乙醚洗滌。因此獲得1.99g的米黃色固體狀的5-[3-(芐氧基)-4-氯苯基]-6-氧代-l,6-二氳吡啶-3-甲酸曱基酯。產(chǎn)率=40%M.p.(。C):19011.2.5-「3-(節(jié)氧基)-4-氯苯基1-6-(「(三氟甲基)磺酰基1氧基}煙酸曱酯(nicotinatedem她yle)根據(jù)實(shí)施例4.4中所述的方法，由1.99g(5.38mmol)的5-[3-(千氧基)_4-氯苯基]-6-氧代-1,6-二氪吡啶-3-甲酸曱基酯和2.26mL(13.45mmo1)56的三氟甲烷磺酸酐起始，獲得1.6g的油狀的5-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-6-([(三氟甲基)磺酰基]氧基)煙酸甲酯。產(chǎn)率=60%11.3.5-『3-(爺氧基)-4-氯苯基1-6-(2-曱基苯基)煙酸曱酯根據(jù)在實(shí)施例4.5中所述的方法，由1.5g(2.99mmol)的5-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-6-([(三氟曱基)磺?；鵠氧基)煙酸甲酯和508mg(3.7411111101)的2-甲基苯基硼酸起始，獲得1.26g的油狀的5-[3-(千氧基)-4-氯苯基]_6-(2-曱基苯基)煙酸甲酯。產(chǎn)率=95%11.4.5-M-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基}-6-(2-曱基苯基)煙酸曱酯分別按照實(shí)施例4.6和1.6中所述的脫千基/0-烷基化步驟，由1.26g(2.84mmol)的5-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-6-(2-曱基苯基)煙酸甲酯起始，獲得843mg的油狀的5-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-6-(2-甲基苯基)煙酸甲酯。產(chǎn)率=68%11.5.3-(U5-〖4-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l苯基卜6-(2-曱基苯基)p比啶-3-基l羰基l氨基)-4-甲基戊酸鹽酸鹽分別根據(jù)在實(shí)施例1.7和10.6中所述的皂化/肽偶聯(lián)步驟，由835mg(1.90mmol)的5-(4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-6-(2-甲基苯基)煙酸甲酯和258mg(1.97mmol)的外消旋3-氨基-4-甲基戊酸起始，獲得130mg的白色固體形式的3-({[5-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=13%M.p.(。C)=139M=C30H36ClN3O4=537;M+H=538&NMR(ppm,d6隱DMSO，400MHz):9.05(d,1H);9.5(d,1H);9.25(d,1H);8.3(d,1H);7.3(d,1H)7.15(d,1H);7.15(m,4H);4.25(m,1H);3.8(t,2H);2.65(t,2H);2.45(s,6H)1.95(s,3H);1.85(m，5H);0.90(d,576H)。實(shí)施例12:2-m6-「3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l-4-(三氟曱基)苯基1-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基1羰基}氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽(化合物43)12.1.2-碘-5-硝基酚將20.7g(300mmol)的亞硝酸鈉(NaNO2)在100mL的水中的溶液滴加到冷卻至5。C的30.81g(200mmol)的2-氨基-5-硝基酚在500mL的30wt%硫酸和500mL的二甲亞砜的混合物中的溶液中，保持溫度在5°C。在5°C下30分鐘后，滴加90g(600mmol)的碘化鈉在lOOmL的水中的溶液，然后使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度。在攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物分配于2L的乙醚/10wtQ/o的亞硫酸氫鈉水溶液1:1的混合物中。再次用200mL的乙醚萃取水相，合并有才幾相和用3x1L的水洗滌，然后用Na2S04干燥。在減壓下濃縮后，提純通過(guò)硅膠柱層析法獲得的殘留物，用0到10%EtOAc的環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得39.8g的棕色固體形式的2-碘-5-硝基酚。產(chǎn)率=75%M.p.(。C)=15012.2.2-(芐氧基)-1-碘-4-硝基苯根據(jù)在實(shí)施例4.1.中所述的方法，由20.8g(78.5mmol)的2-碘-5-硝基酚和9.3mL(78.5mmol)的千基溴起始，獲得25.2g的油狀的2-(千氧基)-1-碘_4-硝基苯。產(chǎn)率=90%12.3.2-(芐氧基)-4-硝基-1-(三氟甲基)苯將104mLC70.1Smmo1)的三氟甲基三曱基硅烷添加到4.08g(70.2mmol)的無(wú)水氟化鉀和13.36g(70.18mmo1)的無(wú)水Cul和19.17g(54mmol)的2-(苯曱酸基)-l-碘-硝基苯在77mL的無(wú)水NMP中的混合物中，并且在氬氣氛圍和45。C下將反應(yīng)混合物加熱18小時(shí)。在RT下將該懸浮液分配到1L的al:l乙醚/水混合物中，然后用4x300mL的水洗滌有才幾相，用Na2S04干燥，并且在減壓下濃縮。因此獲得15g的58油狀的2-(千氧基)-4-硝基-l-(三氟曱基)苯。產(chǎn)率=94%12.4.3-(芐氧基V4-(三氟曱基)苯胺將14.1g(252mmol)的鐵屑添加到15g(50.3mmol)的2-(千氧基)-4-硝基-l-(三氟曱基)苯在200mL的EtOH、10mL的AcOH和100mL的水中的混合物中，然后在70。C下將反應(yīng)混合物強(qiáng)力攪拌20分鐘。在冷卻到RT之后，將該反應(yīng)混合物緩慢添加到300mL乙醚和1L的飽和Na2C03水溶液的混合物中。在中和后，用2x100mL的乙醚再次萃取水相。將有機(jī)相合并，用100mL的水洗滌，用氯化鈣干燥和在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到50%EtOAc的戊烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得8.1g的油狀的3-(千氧基)-4-(三氟甲基)苯胺。產(chǎn)率=60%12.5.2-(芐氧基V4-碘-l-(三氟甲基)苯根據(jù)在實(shí)施例12.1.中所述的方法，由8g(30mmol)的3-(千氧基)_4-(三氟曱基)苯胺起始，獲得8g的油狀的2-(千氧基)-4-碘-l-(三氟甲基)苯。產(chǎn)率=70%12.6.「3-(芐氧基)-4-(三氟甲基)苯基l硼酸根據(jù)在實(shí)施例4.2中所述的方法，由8g(21.2mmol)的2-(千氧基)-4-碘陽(yáng)l-(三氟甲基)苯、11.1mL(22.2mmol)的iPrMgCl和5mL(21.6mmol)的硼酸三異丙基酯起始，獲得4.95g的油狀的[3-(,氧基)-4-(三氟甲基)苯基J硼酸。產(chǎn)率=79%12.7.6-「3-(節(jié)氧基)-4-(三氟曱基)苯基1-5-羥基吡咬-2-曱酸曱基酯根據(jù)在實(shí)施例4.3中所述的方法，由4.95g(16.7mmol)的[3-(千氧基)-4-(三氟曱基)苯基]硼酸和3.88g(16.72mmol)的6-溴-5-羥基吡啶-2陽(yáng)曱酸甲基酯起始，獲得4.38g的白色固體形式的6-[3-(千氧基)-4-(三氟甲基)苯基,]-5-羥基吡啶-2-甲酸曱基酯。M.p.(。C)=8212.8.6-「3-(爺氧基)-4-(三氟曱基)苯基1-5-〖2-曱基苯基)吡啶-2-曱酸曱基酯根據(jù)分別在實(shí)施例4.4和4.5中所述的三氟曱^^酸酯/蘇楚基偶聯(lián)步驟，由4.38g(10.9mmol)的6-[3-(千氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-羥基吡啶隱2畫曱酸曱基酯和1.8g(13.1mmol)的2-甲基苯基硼酸起始,獲得4.63g的白色固體形式的6-[3-(芐氧基)-4-(三氟曱基)苯基]-5-(2-曱基苯基)吡啶-2-曱酸甲基酯。產(chǎn)率=89%M.p.(。C)=22612.9.6-f3-f3-(二甲基氨基)丙氧基l-4-(三氟甲基)苯基1-5-(2-曱基苯基)吡啶-2-曱酸甲基酯根據(jù)分別在實(shí)施例4.6和1.6中所述的脫千基/0-烷基化步驟，由2.57g(5.38mmol)的6-[3-(千氧基)-4-(三氟甲基)苯基]-5-(2-曱基苯基)他啶-2-甲酸甲基酯，獲得2.26g的白色固體形式的6-[3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]_4-(三氟甲基)苯基]-5-(2-曱基苯基)吡啶-2-曱酸甲基酯。產(chǎn)率=89%M.p.(。C)=14212.10.2-(U6-「3-『3-(二甲基氨基)丙氧基l-4-(三氟曱基)苯基1-5-(2-曱基苯基)吡啶-2-基1羰基}氨基)金剛烷-2-甲酸鹽酸鹽根據(jù)分別在實(shí)施例1.7和1.8中所述的皂化/肽偶if關(guān)步驟，由565mg(1.19mmo1)的6-[3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]-4-(三氟曱基)苯基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-曱酸甲基酯和256mg(1.31mmol)的2-氨基-金剛烷-2-甲酸起始，獲得440mg的白色粉末形式的2-({[6-[3-[3-(二曱基氨基)丙氧基H-(三氟曱基)苯基]-5-(2-甲基苯基)p比啶-2-基]羰基〉氨基)金剛烷-2-曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=55%M.p.(。C)=23160M=C36H40F3N3O4=634;M+H=635&NMR(ppm,d6-DMSO,400MHz):8.50(s,1H);8.10(d,1H);7.95(d,1H);7.55(d,1H);7.25(m,5H);7.10(d，1H);3.90(m,2H);3.05(m,2H);2.70(s,6H);2.60(s,2H);2.05(m,7H);1.90(s,3H);1.65O,7H).實(shí)施例13:l-{「(3-氯-2'-{4-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基卜2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基l氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽(化合物55)13.1.6-「3-(節(jié)氧基)-4-氯苯基1-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(dioxaborolan)-2-基>比啶-2-甲酸甲基酯在鼓泡入氬氣的同時(shí)，將5g(10mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5_([(三氟曱基)磺酰基]氧基}吡啶-2-曱酸甲基酯和l8g(llmmol)的4,4,4',4',5,5,5',5'-八曱基-2,2'-雙1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷在50mL的無(wú)水1,4-二"惡烷中的溶液攪拌15分鐘，然后添加2.93g(30mmol)的無(wú)水乙酸鉀和0.37g(0.45mmol)的PdCl2(dppf)并且將反應(yīng)混合物在80。C下攪拌26小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物分配于100mL的EtOAc/鹽水1:1混合物中。用Na2S04干燥該有機(jī)相，過(guò)濾和然后在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到20%EtOAc的環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得3.2g的蠟狀的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基戶比啶-2-曱酸曱基酯。產(chǎn)率=67%13.2.2'-「3-(芐氧基)-4-氯苯基l-3-氯-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-甲酸曱基酯在氬氣氛圍下將850mg(1.77mmo1)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(4,4,5，5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶-2-甲酸曱基酯和524mg(3.54mmol)的2,3-二氯吡咬在4mL的DME和2mL的水的混合物中的溶液攪拌15分鐘，然后連續(xù)地添加734mg(5.32mmol)的K2C03和61mg(0.05mmol)的PD(PPh3)4并且將反應(yīng)混合物在85。C下加熱4小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物分配到10mL的EtOAc和10mL鹽水之間。用Na2S〇4干燥該有機(jī)相，過(guò)濾和然后在減壓下濃縮。提純用硅J交柱色鐠法獲得的殘留物，用0到20%EtOAc的環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得237mg的油狀的2'-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-3-氯-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-曱酸曱基酯。產(chǎn)率=28%13.3.3-氯-2'-{4-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基1苯基卜2,3'-聯(lián)吡啶-6'-甲酸甲基酯根據(jù)分別在實(shí)施例4.6和1.6中所述的脫千基/0-烷基化步驟，由360mg(0.77mmol)的2'-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-3-氯-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-曱酸曱基酯起始，獲得130mg的油狀的3-氯-2'-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-曱酸甲基酯。產(chǎn)率=37%13.4.l-UC3-氯-2'-f4-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l苯基V2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基1氨基}環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽根據(jù)分別在實(shí)施例1.7和1.8中所述的皂化/肽偶耳關(guān)步驟，由130mg(0.28mmol)的3-氯-2'-(4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-甲酸曱基酯和44mg(0.31mmol)的2-氨基環(huán)己烷曱酸起始，獲得120mg的白色粉末形式的1-{[(3-氯-2'-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=70%M.p.(。C)=140M=C29H32C12N404=570;M+H=571丄HNMR(ppm,d6-DMSO，400MHz):10.45(s,1H);8.65(d,1H);8.45(s,1H);8.10(s,2H);7.95(d,1H);7.50(dd,1H);7.35(d,1H);7.25(d,1H);6.90(dd,1H);3.95(t,2H);3.15(m,2H);2.80(d,6H);2.20(m，4H);1.80(t:2H);1.70-1.2(m,6H)。實(shí)施例14:r3SV3-K「6-M-氯-3-r3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-氯-5-曱基苯基V比啶-2-基]羰基！氨基V4-曱基戊酸鹽酸鹽(化合物72)14.1.6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-曱基苯基)吡啶-2-曱酸甲基酯根據(jù)分別在實(shí)施例4.6和1.6中所述的脫千基/0-烷基化步驟，由62743mg(1.55mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-氯-5-曱基苯基)口比啶-2-曱酸酯起始，獲得530mg的油狀的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-曱基苯基)吡啶-2-曱酸酯。產(chǎn)率=72%14.2.(3S)-3-(([6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基卜5-(2-氯-5-曱基笨基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸鹽酸鹽根據(jù)分別在實(shí)施例1.7和9中所述的皂化/肽偶聯(lián)步驟，由385mg(0.84mmol)的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-曱基苯基)吡咬-2-曱酸酯和130mg(lmmol)的(3S)-3-氨基-4-曱基戊酸(/.C/zem.,1999,6411-6417)起始，獲得333mg的白色粉末形式的(3S)-3-(([6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基〉-5-(2-氯-5-甲基苯基)p比啶-2-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=67%M.p.(。C)=157D22=-18。；(c=0.1;MeOH)M=C30H35Cl2N3O4=571;M+H=572&NMR(ppm，d6隱DMSO，400MHz):8.60(dd,1H);8.10(d,1H);7.95(d，1H);7.40-7.15(m,5H);6.90(d，1H);4.15(m,1H);3.90(m,2H);3.15(t，2H);2.75(s,6H);2.55(t，2H);2.25(d,3H(構(gòu)象異構(gòu)體))；2.10(m，2H);1.90(m,1H);0.85(dd，6H(構(gòu)象異構(gòu)體))。實(shí)施例15:1-("6"4-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基1苯基}-5-(2,4-二曱基苯基>比啶-2-基1羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽(化合物66)15.1.6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2，4-二甲基苯基)吡啶-2-曱酸曱基酯根據(jù)在實(shí)施例4.5中描述的方法，在lg(2mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}口比啶-2-甲酸甲基酯和418mg(2.8mmol)的2，4-二甲基苯基硼酸之間進(jìn)行蘇楚基偶聯(lián)，獲得820mg的油狀的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2，4-二甲基苯基)吡啶-2-曱酸曱基酯。63產(chǎn)率=90%15.2.6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,4-二曱基苯基)口比啶-2-曱酸鹽酸鹽按照分別在實(shí)施例4.6,1.6和1.7中描述的脫千基/0-烷基化/皂化步驟，由820mg(1.8mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶-2-甲酸甲基酯起始，獲得了659mg的樹膠狀的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶-2-曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=77%15.3.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例1.8中所述的方法，在356mg(0.75mmol)的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,4-二曱基苯基"比啶-2-曱酸鹽酸鹽和113mg(0.79mmol)的2-氨基環(huán)己烷-2-曱酸之間進(jìn)行肽偶聯(lián)，獲得160mg的白色粉末形式的1-({[6-{4-氯-3-[3_(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=38%M.p.(。C)=158M=C32H38C1N3〇4=563.;M+H=564H麗R(ppm,d6-DMSO，400MHz):12.45(s,1H);10.40(s,1H);8.45(s,1H);8.05(d,1H);7.95(d,1H);7.40(d，1H);7.20(s,1H);7.15(s,2H);2.75(s,6H);7.10(d,1H);7.05(d,1H);3.90(m,2H);3.20(t,2H);2.70(s,6H);2.35(s，3H);2.2-2.05(m,4H);1.90(s,3H);1.85(t,2H);1.75-1.30(m,6H)。實(shí)施例16:(3S)-3-m644-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l苯基V5-r2,4-二甲基苯基)吡啶-2-基1羰基}氨基)-4,4-二甲基戊酸鹽酸鹽(化合物117)按照在實(shí)施例9中所述的方法，在950mg(2mmol)的6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2,4-二甲基苯基)吡啶-2-甲酸鹽酸鹽和412mg(2.05mmol)的(3S)-3-氨基-4,4-二曱基戊酸叔丁基酯之間進(jìn)行肽偶聯(lián)(丄(9rg.C/ze肌，1999，M,6411-6417),獲得830mg的白色粉末形式的(3S)-3-(U6-(4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基卜5-(2,4-二曱基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4,4-二曱基戊酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=70%M.p.(。C)=130D22=-5°;(c=0.1;MeOH)M=C32H40ClN3O4=565;M+H=566力NMR(ppm,d6-DMS0,400MHz):10.09(s,1H);8.2(d，1H);7.85(d,1H);7.70(d,1H);7.10(d,1H);6.95(d,1H);6.85(m,3H);6.80(t,1H);4.10(t,1H);3.65(m,2H);2.95(m，2H);2.50(d,6H);2.40(dd,1H);2.30(dd，1H);2.10(s,3H);1.85(m,2H);1.65(s,3H);0.70(d,9H,構(gòu)象異構(gòu)體)。實(shí)施例17:l-f「a5-二氯-2'-M-氯-3-「3-(二甲基氨基)丙氧基l苯基卜2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基1氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽(化合物65)17.1.2'-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-3,5-二氯-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-甲酸甲基酯:按照實(shí)施例13.2中所述的方法，在4.4g(9.17mmol)的6-[3-(千氧基)_4—氯苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)口比啶-2-曱酸甲基酯和2.5g(llmmol)的2-溴-3,5-二氯吡。定之間進(jìn)行Suzuki-Myaura偶聯(lián)，獲得3g的油狀2'-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-3,5-二氯-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-甲酸甲基酯。產(chǎn)率=65%^17.2.3,5-二氯-2'-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-甲酸甲基酯根據(jù)分別在實(shí)施例4.6和1.6中所述的脫千基/0-烷基化步驟，由3g(6.2mmol)的2'-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-3,5-二氯-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-甲酸甲基酯起始，獲得1.8g的樹膠狀的3,5-二氯-2'-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-甲酸甲基酯。產(chǎn)率=58%17.3.1-{[(3,5-二氯-2'-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽根據(jù)分別在實(shí)施例1.7和1.8中所述的皂化/肽偶聯(lián)步驟，由1.8g(3.62mmol)的3,5-二氯-2'-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-曱酸曱基酯和472mg(3.3mmol)的2-氨基環(huán)己烷-2-甲酸起始，獲得1.12g的白色粉末形式的1-{[(3,5-二氯-2'-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-2,3'-聯(lián)吡啶-6'-基)羰基]氨基}環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=50%M.p.(。C)=165MC29H31C13N404=604;M+H=605&畫R(ppm,d6-DMSO,400MHz):8.75(s,1H);8.45(s,1H);8.30(d,1H);8.15(dd,2H);7.35(d，1H);7.30(s,1H);6.75(dd,1H);4.00(t,2H);3.20(m,2H);2.75(d,6H);2.3-1.3(m,12H)。實(shí)施例18:l-m6-f4-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(3，5-二曱基-lH-吡唑-l-基V比啶-2-基l羰基！氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽(化合物75)18丄6-[3-(芐氧基)-4-氯苯基]-5-[2-(二苯基甲叉基)肼基]口比啶-2誦曱酸曱基酯將在10mL無(wú)水甲苯中的2g(4mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]_5-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}吡啶-2-曱酸甲基酯投入到有螺旋蓋的瓶子內(nèi)。在氬氣氛圍下，往該溶液連續(xù)地添加938mg(4.78mmol)的二苯曱酮腙，1.95g(6mmol)的碳酸銫和65mg(0.08mmol)的PdCl2(dppf)。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在9CTC下加熱3小時(shí)，然后分配在100mL的乙醚/水l:l混合物中。用Na2S04干燥該有才幾相，然后在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用從0到5%丙酮的DCM/丙酮梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得1.94g的油狀的6-[3-(節(jié)氧基)-4-氯苯基]-5-[2-(二苯基甲叉基)肼基]。比啶-2-曱酸曱基酯。產(chǎn)率=88%18.2.6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(3,5-二甲基-111-吡唑-1-基)吡啶-2-曱酸乙基酯66將600mg(1.08mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-[2-(二苯基曱叉基)肼基]吡啶-2-曱酸曱基酯、378mg(3.78mmol)的2,4-2,4-戊二酮，186mg(1.08mmol)的對(duì)曱苯磺酸和5mL的乙醇投入到有螺旋蓋的瓶子內(nèi)。在攪拌的同時(shí)將該混合物在120。C下加熱48小時(shí)，然后冷卻，并且在減壓下濃縮。然后將該殘留物分配到50mL的EtOAc和50mL的々包和NaHC03水溶液中。用Na2S04干燥該有機(jī)相，然后在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用從0到50%EtOAc的庚烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得235mg的油狀的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(3,5-二曱基-lH-吡唑-l-基)口比啶-2-甲酸乙基酯。產(chǎn)率=47%18.3.6-(4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基)-5-(3,5-二甲基-lH-p比唑_i-基)吡啶-2-甲酸鹽酸鹽按照分別在實(shí)施例4.6、1.6和1.7中所述的脫千基/0-烷基化/皂化步驟，由lg(2.25mmol)的6-[3-(節(jié)氧基)-4-氯苯基]-5-(3,5-二甲基-lH-吡唑-l-基)吡啶-2-曱酸乙基酯起始，獲得460mg的6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基卜5-(3,5-二甲基-lH-吡唑-l-基)吡啶-2-甲酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=43%18.4.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3,5-二甲基一lH-吡唑-l-基)口比啶-2-基]羰基)氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽才艮據(jù)在實(shí)施例9中所述的方法，在460mg(lmmol)的6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基卜5-(3,5-二甲基-lH-吡唑-l-基)p比啶-2-甲酸鹽酸鹽和156mg(1.09mmol)的2-氨基環(huán)己烷-2-曱酸之間進(jìn)行肽偶聯(lián)反應(yīng)，獲得270mg的白色粉末形式的1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基)-5-(3,5-二曱基-lH-吡唑-l-基)吡啶-2-基]羰基)氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=46%M.p.(。C)=202MC29H36C1N504=553;M+H=554力NMR(ppm,d6-DMSO，400MHz):12.45(s,1H);10.3(s,1H);8.40(s,1H);8.15(s,2H);7.45(d,1H);7.00(m,2H);6.05(s,1H);3.95(t,2H);673.15(m,2H);2.75(d,6H);2.20(s,3H);2.15(m,4H);1.70(s，3H);2.9-1.2(m,8H)。實(shí)施例19:l-m6-M-氯-3-r3-(二曱基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-曱基苯基)吡嗪-2-基1羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽(化合物80)19.1.5-氨基吡。秦-2-腈在攪拌的同時(shí)，將1.85g(20.7mmol)的氰化銅和lg(20.7mmol)的氰化鈉在20mL的DMF中的懸浮液加熱到135°C。將3.6g(20.7mmol)的5-溴吡。秦-2-胺加入到所得溶液中，并且保持135。C的溫度達(dá)18小時(shí)。然后添加2當(dāng)量的氰化鈉和氰化銅，并且繼續(xù)加熱另外24小時(shí)。在冷卻后，添加100mL的0.3N氰化鈉水溶液，將該混合物在40下攪拌1小時(shí)，然后將它分配于300mL的EtOAc/水1:1混合物中。在用2x100mL水洗滌之后，用Na2S04干燥有機(jī)相以及在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用從0到100%EtOAc的環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得1.24g的油狀的5-氨基吡嗪-2-腈。產(chǎn)率=50%19.2.5-氨基吡。秦-2-甲酸曱基酯將2.24g(18.65mmol)的5-氨基吡。秦-2-腈和9.45mL(74.40mmol)的三氟化硼乙醚絡(luò)合物在50mL的曱醇中的溶液回流2小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將所得殘留物溶解在200mL的EtOAc和10mL的々包和NaHC03水溶液中。用Na2S04干燥該有機(jī)相，然后在減壓下濃縮。提純通過(guò)硅膠柱層析法活動(dòng)的殘留物，用環(huán)己烷/EtOAcl:l混合物洗脫。在減壓下濃縮后，獲得1.4g的油狀的5-氨基吡嗪-2-甲酸曱基酯。產(chǎn)率=49%19.3.5-氨基-6-溴吡。秦-2-甲酸甲基酯將1.79g(10.05mmol)的N-溴琥珀酰亞胺添加到1.4g(9.14mmol)的5-氨基吡漆-2-曱酸曱基酯在10mL的乙腈中的溶液。將該反應(yīng)混合物在20。C下攪拌2小時(shí)，然后分配在100mL的EtOAc/水1:1混合物中。用2x50mL的水洗滌有機(jī)相，用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。提純用珪膠柱色譜法獲得的殘留物，用從0到50%EtOAc的環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得1.66g的黃石蠟狀的5-氨基-6-溴吡嗪-2-曱酸甲基酯。產(chǎn)率=78%19.4.5-氨基-6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]吡嗪-2-曱酸甲基酯將137mg(0.36mmol)的二氯.(雙-千腈)合鈀II和183mg(0.43mmo1)的二苯基膦基丁烷在7mL的曱苯中的懸浮液在環(huán)境溫度下在氬氣氛圍中攪拌30分鐘。然后，在鼓入氬氣氣泡的同時(shí)，添加1.66g(7.15mmo1)的5-氨基-6-溴吡嗪-2-曱酸甲基酯，1.97g(7.51mmol)的[3-(芐氧基)-4-氯苯基]硼酸，2.4mL的乙醇和3.58mL(7.15mmol)的2N碳酸鈉水溶液。將反應(yīng)混合物回流5小時(shí)30分鐘，然后分配到100mL的水/EtOAcl:l混合物中。用50mL的水洗滌有機(jī)相，用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色語(yǔ)法獲得的殘留物，用從50到100%EtOAc的環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得1.33g的黃石蠟狀的5-氨基-6-[3-(節(jié)氧基)_4-氯苯基]他。秦-2-曱酸甲基酯。產(chǎn)率=50%19.5.6-[3-(千氧基)-4-氯笨基]-5-溴吡。秦-2-甲酸曱基酯在氬氣下，將0.82mL(6.9mmol)的亞硝酸叔丁基酯滴加到冷卻至0。C的1.28g(3.46mmol)的5-氨基-6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]口比口秦-2-曱酸曱基酯在10mL的無(wú)水乙睛中的溶液中。在0。C下2小時(shí)后，添加1.54g的二溴化銅并且將所得懸浮液在65。C下攪拌1小時(shí)30分鐘。在冷卻后，將反應(yīng)混合物分配于100mL的EtOAc/水1:1混合物中。用3x50mL的水和50mL的鹽水洗滌有才凡相，然后用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。提純用珪膠柱色語(yǔ)法獲得的殘留物，用從0到30%EtOAc的環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得645mg的黃石蠟狀的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-溴吡。秦-2-曱酸甲基酯。產(chǎn)率=43%19.6.6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-曱基苯基)口比嗪-2-甲酸甲基酯-按照在實(shí)施例4.5中所述的方法，在545mg(1.26mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-溴吡。秦-2-曱酸甲基酯和205mg(1.51mmol)的2-曱基苯基硼酸之間進(jìn)行蘇楚基偶聯(lián)，獲得430mg的蠟狀的6-[3-(節(jié)氧基)-4-氯苯基]-5-(2-曱基苯基)吡。秦-2-甲酸甲基酯。產(chǎn)率=76%19.7.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基苯基)口比漆_2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例4.6,1.6,1.7和9中所述的脫千基/0-烷基化/急化/肽偶聯(lián)步驟，由485mg(1.09mmol)的6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-曱基苯基)口比嗪-2-甲酸曱基酯起始，獲得154mg的白色粉末形式的1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)他嗪-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=20%M.p.(0C)=162MC30H35ClN4O4=550.;M+H=551&畫R(ppm,d6-DMSO,400MHz):10.40(s,1H);9.15(s,1H);8.40(s,1H);7.40(d,1H);7.30(m,5H);7.10(dd,1H);3.85(t,2H);3.15(m，2H);2.75(d，6H);1.95(s,3H);2.3-1.3(m,12H)。實(shí)施例20:l-"「3-氨基-6-M-氯-343-(二甲基氨基)丙氧基l苯基V5-(2-曱基苯基)吡嗪-2-基l羰基)氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽(化合物129)20丄3-氨基-6-氯-5-(2-曱基苯基)卩比嗪-2-甲酸甲基酯將5g(22.5mmol)的3_氨基_5,6-二氯吡。秦_2_曱酸曱基酯和3.2g(23.65mmol)的2-曱基苯基硼酸投入到有螺旋蓋的瓶子內(nèi)的45mL的無(wú)水甲苯中。在溶解后，添加34mL(67.6mmol)的2N碳酸鈉水溶液，通過(guò)用氬氣鼓泡將該二相混合物脫氣30分鐘。然后添加1.3g(1.13mmo1)的PD(PPh3)4并且將該反應(yīng)混合物在110。C下強(qiáng)力攪拌48小時(shí)。在冷卻后，將該溶液分配到500mL的EtOAc/鹽水1:1混合物中，再次用4x50mL的EtOAc萃取水相。合并有機(jī)相，用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色諳法獲得的殘留物，用從0到20%EtOAc的環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得2g的黃石蠟狀的3-氨基-6-氯-5-(2-甲基苯基戶比嗪-2-曱酸曱基酯。產(chǎn)率=50%20.2.3-氨基-6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-曱基苯基)他嗪-2-甲酸甲基酯根據(jù)上述方法(實(shí)施例20.1),在1.7g(6.12mmol)的3-氨基-6-氯-5-(2-曱基苯基)吡漆-2-甲酸甲基酯和3.2g(12.24mmol)的5-氨基-6-溴吡嗪-2-曱酸甲基酯、1.97g(7.5lmmol)的[3-(千氧基)-4-氯苯基]硼酸之間進(jìn)行蘇楚基偶聯(lián)反應(yīng)，獲得2.7g的樹膠狀的3-氨基-6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-曱基苯基)吡嗪-2-甲酸甲基酯。產(chǎn)率=80%20.3.1-({[3-氨基-6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基苯基)吡。秦-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例4.6、1.6、1.7和9中所述的脫千基/0-烷基化/皂化/肽偶聯(lián)步驟，由263mg(0.57mmol)的3-氨基-6-[3-(千氧基)-4-氯苯基]-5-(2-曱基苯基)吡。秦-2-甲酸曱基酯起始，獲得40mg的白色粉末形式的1-({[3-氨基-6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-曱基苯基>比。秦_2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=12.5%M.p.(。C)=138MC30H36ClN5O4=565;M+H=566HNMR(ppm,d6-DMSO，400MHz):12.40(s,1H);10.1(s,1H);8.30(s,1H);7.55(s,2H);7.30(q，1H);7.20(m,4H);7.05(s,1H);6.85(d,1H);3.80(t,2H);3.10(m,2H);2.70(s,6H);2.15(d,2H);2.05(m,2H);1.95(s,3H);1.75(t，2H);1.55(m,3H);1.40(m,2H);1.25(m,1H).實(shí)施例21:1-({「6"4-氯-3-「3-(二曱基氨基)丙氧基1苯基卜5-(2-氯-5-乙氧苯基>比啶-2-基1羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽(化合物105)21.1.4-氯-3-碘苯酚根據(jù)分別在實(shí)施例12.4和12.1中所述的還原/桑德邁爾反應(yīng)步驟，71由25g(144mmol)的4-氯-3-硝基酚起始，獲得24g的油狀的4-氯-3-碘苯酚。產(chǎn)率=66%21.2.l-氯-2-碘-4-乙氧基苯將2g(14.5mmol)的K2C03和1.16mL(14.5mmol)的碘乙烷添加到2.45g(9.6mmol)的4-氯-3-碘苯酚在30mL的DMF中的溶液中。在攪拌的同時(shí)將該反應(yīng)混合物在50。C下加熱3小時(shí)，然后分配在200mL的乙醚/水1:1混合物中。用3x50mL的水洗滌有^/L相，然后用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。獲得2.38g的油狀的l-氯-2-碘-4-乙氧基苯。產(chǎn)率=87%21.3.(2-氯-5-乙氧苯基)硼酸將5.5mL(8.8mmol)的丁基鋰在己烷中的1.6N溶液在30分鐘內(nèi)滴加到在氬氣下冷卻至-78。C的2.38g(8.4mmol)的1-氯-2-碘-4-乙氧基苯在50mL的無(wú)水THF中的溶液中。在-70下2小時(shí)后，添加1.74g(9.2mmo1)的硼酸三異丙基酯并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后分配于200mL的EtOAc/5NHCl水溶液的1:1混合物中。用50mL的水洗滌有機(jī)相，用Na2S04干燥和在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用0到10%曱醇的DCM/曱醇梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得9卯mg的油狀的(2-氯-5-乙氧苯基)硼酸。產(chǎn)率=59%21.4.5-(2-氯-5-乙氧苯基)-6-{4-氯-3-[(4-甲氧芐基)氧基]苯基}他啶-2-甲酸甲基酯根據(jù)在實(shí)施例4.5中所述的方法，在452mg(2.26mmol)的(2-氯-5-乙氧苯基)硼酸和lg(1.88mmol)的6-{4-氯-3-[(4-甲氧卡基)氧基]苯基}-5-{[(三氟曱基)磺?；鵠氧基}吡啶-2-甲酸曱基酯(根據(jù)分別在實(shí)施例4.2,4.3和4.4中所述的硼化(borylation)/蘇楚基偶聯(lián)/三氟甲磺酸酯化步驟由1-氯-4-硤-2-[(4-曱氧,基)氧基]苯在三個(gè)步驟中獲得)進(jìn)行蘇楚基反應(yīng)，獲得700mg的油狀的5-(2-氯-5-乙氧苯基)-6-{4-氯-3-[(4-甲氧千基)氧基]苯基}他啶-2-甲酸曱基酯。72產(chǎn)率=70%21.5.5-(2-氯-5-乙氧苯基)-6-(4-氯-3-羥苯基戶比啶-2-曱酸甲基酯將lmL(13mmol)的三氟乙酸添加到在0。C下攪拌的700mg(1.3mmo1)的5-(2-氯-5-乙氧苯基)-6-(4-氯-3-[(4-甲氧千基)氧基]苯基}吡啶-2-曱酸甲基酯在10mL的DCM中的溶液中。將反應(yīng)混合物在20。C下攪拌2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將該殘留物溶解到50mL的DCM中，用50mL的々包和NaHC03水溶液洗滌。用Na2S04干燥該有才幾相，然后在減壓下濃縮。提純用硅膠柱色譜法獲得的殘留物，用從0到30%EtOAc的環(huán)己烷/EtOAc梯度洗脫。在減壓下濃縮后，獲得524mg的油狀的5-(2-氯-5-乙氧苯基)-6-(4-氯-3-羥苯基)吡啶-2-曱酸曱基酯。產(chǎn)率=96%21.6.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二曱基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-乙氧苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷甲酸鹽酸鹽根據(jù)在實(shí)施例1.6,1.7和9中所述的O-烷基化/皂化/肽偶聯(lián)步驟，由524mg(1.25mmol)的6-{4-氯-3-[(4-甲氧芐基)氧基]苯基}-5-([(三氟曱基)磺?；鵠氧基)p比啶-2-曱酸甲基酯起始，獲得125mg的白色粉末形式的1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-乙氧苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)環(huán)己烷曱酸鹽酸鹽。產(chǎn)率=18%M.p.(。C)=160MC32H37C12N305=613;M+H=614!HNMR(ppm,d6隱DMSO，400MHz):8.45(s,1H);8.10(d,1H);8.00(d,1H);7.40(d，2H);7.35(s，1H);7.00(m,3H);4.05(m,2H);3.95(m,2H);3.20(m,2H);2.80(s,6H);2.20(d,2H);2.15(m,2H);1.85(t,2H);1.65(m，3H);1.45(m,2H);1.35(m,1H);1.30(t,3H)。在下表中示出了根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能。73<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>ABPR2WXYU熔點(diǎn)39(CH2)3NMe20CINCHH195-19840<CH2)3NMe20CINCHH1Ts-rn41Me、，Me(CH2)3NMe20刀CINCHH22242(CH2)3NMe20CINCHH220-22243(CH2)3NMe20刀CF3NCHH230-23244(CH2)3一\Me0CINCHH208-210200780033610.X勢(shì)溢擊被72/973<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的化合物已經(jīng)進(jìn)行了藥理學(xué)試驗(yàn)，用于測(cè)定本發(fā)明的化合物的性能，尤其包括使用人GPR14受體的硬骨魚緊張肽II拮抗劑(本發(fā)明的化合物)的細(xì)胞內(nèi)釣流動(dòng)(mobilisation)的體外試驗(yàn)(FlipR試驗(yàn)),也使用由本發(fā)明的化合物代表的硬骨魚緊張肽n拮抗劑的大鼠主動(dòng)月永環(huán)收縮的功能試一驗(yàn)。下文說(shuō)明這兩個(gè)試-驗(yàn)1.FlipR(熒光成像讀板儀)程序1.1目的目的是測(cè)定GPR14受體被人硬骨魚緊張肽II活化。1.2.試纟全原理GPR14是具有7個(gè)跨膜區(qū)的Gq偶聯(lián)受體。它被特定配體的活化經(jīng)由PLC(磷脂酶C)、13(肌醇-1,4,5-三磷酸)、DAG(二脂酰甘油)途徑引起細(xì)胞內(nèi)Ca"增力口。細(xì)胞內(nèi)Ca"的增加通過(guò)與游離Ca"+結(jié)合并且在520nm發(fā)射的Fluo4AM滲透探針(單激發(fā)、單發(fā)射探針)來(lái)測(cè)定。該自由探針在缺乏Ca"的情況下無(wú)熒光。1.3.規(guī)程實(shí)驗(yàn)計(jì)劃1)細(xì)胞在D-l(第1天)或D-2接種2)探針的引入/裝載(D0)(lh)3)產(chǎn)物添加到FhpR中及測(cè)量4)配體添加到FlipR中和在產(chǎn)物的存在下測(cè)定5)處理和輸出數(shù)據(jù)CHOGPR14細(xì)胞細(xì)胞在燒瓶T225內(nèi)的完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)。對(duì)于這些實(shí)驗(yàn)，以60000細(xì)月包/孑L(在D+l4吏用)或40000細(xì)i包/孑L(在D+2<吏用)的比率移才直到96孑L(黑色、透明底部)板的200)il培養(yǎng)基中。Fluo4M的引入制備20mM的Fluo-4AM，然后取等份試樣(50(il)并且在-20。C下避光保存。還制備200mg/ml的Pluromcacid在DMSO中的溶液(該溶液在環(huán)境溫度下避光具有1周的存放期)。在細(xì)胞中添加在測(cè)量緩沖液中稀釋至1/100的Fluo-4AM+pluronicacid混合物(等份5(V1+50)li1的pluronicacid)。在用150^的測(cè)量緩沖液(參見(jiàn)附錄)洗滌各孔后，然后在細(xì)胞中^力口^口下辟勿l:-在每一孔內(nèi)分配ioow的測(cè)量緩沖液-添加稀釋至1/100的10pl的Fluo-4AM+pluronicacid混合物。將細(xì)胞在孵育器中在5%(302的存在下在37。C下避光孵育1小時(shí)。細(xì)胞然后用150(il的測(cè)量緩沖液洗滌三次，以除去過(guò)量的探針。在洗滌結(jié)束時(shí)在每一孔內(nèi)添加150pl的緩沖液。將各板在環(huán)境溫度下避光孵育20分鐘之后，將它們放入FlipR中用于測(cè)定熒光。在第一次注射之前^全-驗(yàn)各板的Fluo-4的基礎(chǔ)引入水平(sd<10%)。在基本信號(hào)穩(wěn)定之后，通過(guò)FlipR從稀釋一反注射50pl的GPR14抑制化合物，用Biomek2000在測(cè)量緩沖液中進(jìn)行。通過(guò)FlipR由在測(cè)量緩沖液中稀釋至15nM的原料板將50^1的硬骨魚緊張肽II(3nM最終,濃度等于EC5Q)添加到細(xì)胞上。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中連續(xù)進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄。1.4.數(shù)據(jù)分析對(duì)于各板，在注射化合物之前的基礎(chǔ)熒光通過(guò)FhpR的"空間均勻性校準(zhǔn)"功能來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化。用Excel輸出剛好在注射硬骨魚緊張肽II之前的測(cè)定的熒光值(最小值)和在硬骨魚緊張肽II的效應(yīng)峰處測(cè)定的熒光值(最大值)。在各板中，系列孔在沒(méi)有抑制劑化合物的情況下單獨(dú)用硬骨魚緊張肽處理。將這些孔的最小和最大熒光值取平均值，用于定義硬骨魚緊張肽II的100%效應(yīng)。各抑制劑濃度的抑制百分率如下計(jì)算-對(duì)于具有111"011(硬骨魚緊張肽11)+抑制劑的各孑L,A產(chǎn)物值的計(jì)算=最大值-最小值-對(duì)于僅具有UroII的孔，值A(chǔ)UroII的計(jì)算(平均最大值-平均最小值)各產(chǎn)物濃度的抑制百分率如下計(jì)算抑制率(%)=100x(AUroII-A產(chǎn)物)/AUroII1.5.附錄測(cè)量緩沖液的組成(在軟化水中,在需要時(shí)制備)Qsp500ml_QSP1LQSP2LHBSS50mL100mL200mLMgS0419.72g/L5mL10mL20mLH6pesZ38g4.76g952gNa2C0335g/L5mL10mL20mLCaCI214.7g/L5mL10mL20mLBSA10%50mL100mL200mLHBSS=Hanks平tf鹽溶液BSA=牛血清清蛋白各種鹽溶液可以在4'C下儲(chǔ)存2個(gè)月。調(diào)節(jié)水量并且添加溶于IN氬氧化鈉的丙磺舒。0.355g,溶于5mL0.71g,溶于101.42g，溶于20的INNaOH中mL的INNaOHmL的IN中NaOH中檢驗(yàn)pH7.4。1.6.設(shè)備和材料人硬骨魚緊張肽II(BachemH-4768)Fluo-4AM(MolecularProbes(F142025xlmg)丙磺舒(SigmaP8761100g)Pluronicacid(MolecularProbesP6867)HBSS10x(Gibco14185-045)HEPES(酸)(SigmaH3375)碳酸鈉(SigmaS7795)Na2C03硫酸鎂(SigmaM7774)MgS04氯化鉤(SigmaC5080)CaCl2黑色尖頭(Blacktips)(MolecularDevices9000-0549)黑板，96孑L(BecktonDickmson356640)103DMSO(SigmaD5879)1.7.結(jié)果所測(cè)試的化合物在FlipR試驗(yàn)中具有低于10000nM的IC50。這些化合物中的一部分在FlipR試-瞼中具有低于100nM的IC50。例如，表才各中的化合物18,34，37,58,61,65,66,67,70,71,75,79,120，123,129分別具有19,25,72,28，9,32,4.2,13,32,24,21,31,16,4.2和15nM的IC50。2.大鼠主動(dòng)力永的收縮2.1.規(guī)程雄性Sprague-Dawley大鼠(400-500g;法國(guó)C.River)通過(guò)用6%戊巴比妥鈉(CevaSant6Ammale)腹膜內(nèi)注射(0.4-0.5mL),然后通過(guò)》文血來(lái)安樂(lè)死。摘除主動(dòng)^R,洗滌，在除去內(nèi)皮后，切割為約0.2-0.3cm的4個(gè)環(huán)。將各片段放入離體器官容器內(nèi)，該容器含有組成如下的20mL的Krebs溶液(mM):NaCl118;KC14.7;MgCl21.2;CaCl22.6;NaHC〇325;葡萄糖11.1;(pH=7.4)。該組織保持在3TC,并且暴露于石友合氧(95%〇2-5%(302)氣流中，連接于在2g基礎(chǔ)應(yīng)變下的GrassFT03等長(zhǎng)傳感器和Gould系列6600擴(kuò)幅器，用于記錄應(yīng)變的變動(dòng)。數(shù)據(jù)采集使用購(gòu)自Emka公司的IOX軟件(2.2版)通過(guò)HPCompaqPC自動(dòng)進(jìn)行。在穩(wěn)定60分鐘后，用60mM的KCl預(yù)刺激來(lái)測(cè)試制劑的活力。該收縮重復(fù)第二次，所產(chǎn)生的應(yīng)變用作對(duì)硬骨魚緊張肽II的反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化的參照(100%)。然后累積構(gòu)建濃度對(duì)硬骨魚緊張肽II的收縮反應(yīng)的曲線，直到獲得最大反應(yīng)。記錄由于硬骨魚緊張肽II誘導(dǎo)的靈敏度降低效應(yīng)的單一濃度-反應(yīng)曲線。在激動(dòng)劑之前30分鐘，將拮抗劑或載體(DMSO0.15%最大值)加入到容器內(nèi)。2.2.化合物104人硬骨魚緊張肽II從BachemLtd(UK)獲得并溶于0.1%BSA中。2.3.數(shù)據(jù)分析反應(yīng)表示為用KC1觀察到的最大收縮的百分率。結(jié)果表示個(gè)體反應(yīng)的平均值+Asem。N對(duì)應(yīng)于每批動(dòng)物的數(shù)目。使用Everstat軟件分析S形曲線(DeLeanA,MunsonPJ,RodbardD.,AmJPhysiol1978;235(2):E97畫102.)，以便測(cè)定EC50(產(chǎn)生50%最大反應(yīng)的濃度)和Emax(最大效應(yīng))。為了根據(jù)單個(gè)濃度評(píng)價(jià)拮抗劑的效力，根據(jù)以下方程式計(jì)算pKb:pKb=-log[拮抗劑]M+log(濃度比-1)(編者FurchgottRF,BlaschkoH,MuschollE.HandbookofExpPharmacol,Catecholamines,Springer,BerlinHeidelbergNewYork;1972;33:283-335)，其中濃度比是在拮抗劑的存在下的激動(dòng)劑的EC5。除以在沒(méi)有拮抗劑存在下的激動(dòng)劑的EC50。如果測(cè)試幾種拮抗劑濃度，通過(guò)Schild中試方法計(jì)算pA2(±置信限度)(ArunlakshanaO和SchildHO,BrJPharmacol,1959;14:48-58)。2.4.結(jié)果所測(cè)試的化合物具有在5.5和8.15之間的pKb。例如，表格中的化合物18,34,37,58,61,65,66,67,70,71,75,79,120,123,129分別具有6.5;7.1;7.5;6.6;7.1;6.5;6.7;6.7;6.2;6.3;6.6;6.8;7.1;6.5;6.8的pKb。根據(jù)本發(fā)明的化合物因此可以用于制備藥物，尤其屬于硬骨魚緊張肽n受體抑制劑的藥物。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包括式(i)的化合物或式(iM匕合物的藥學(xué)可4妾受酸的加成鹽的藥物。這些藥物可以用于治療，尤其治療和/或預(yù)防充血性心力衰竭，缺血性心臟病，心肌梗塞，心臟肥大和纖維化，冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病和動(dòng)脈粥樣石更化(desmaladiescoronairesetdel'at旨o(jì)scl6rose),體循環(huán)動(dòng)脈高血壓，肺動(dòng)脈高壓，門脈高壓，血管成形術(shù)后再狹窄，腎衰竭，更尤其糖尿病性和/或高血壓引起的急性和慢性腎衰竭，糖尿病，普通炎癥，普通纖維4t和動(dòng)"永瘤。這些藥物還可以用于治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其包括神經(jīng)變性疾病，腦血管意外，應(yīng)激，焦慮，4曼占性(agressivit6),抑郁癥，精神分裂癥或睡眠障礙。包括屬于硬骨魚緊張肽II拮抗劑的化合物，例如根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物還可以用于治療和/或預(yù)防嘔吐。這些藥物還可以用于治療某些癌癥。這些藥物還可以用于治療和/或預(yù)防哮喘和呼吸道疾病。根據(jù)它的另一個(gè)的方面，本發(fā)明涉及包括根據(jù)本發(fā)明的化合物作為有效成分的藥物組合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物或所述化合物的藥用鹽以及至少一種藥用賦形劑。所述賦形劑根據(jù)藥物劑型和所需給藥方法選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用賦型劑。在本發(fā)明的用于口服，舌下，皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)，局部，氣管內(nèi)，鼻內(nèi)，透皮或直腸給藥的藥物組合物中，以上式(I)的有效成分或它的鹽，能夠作為與常規(guī)藥物賦型劑混合的單位劑型，給藥于動(dòng)物和人類，用于預(yù)防或治療上述疾病或障礙。適當(dāng)?shù)膯挝粍┬桶ㄍㄟ^(guò)口服途徑給藥的形式，例如片劑、軟或硬膠嚢、粉末、顆粒和口月l溶液或懸浮液，舌下、口含、氣管內(nèi)、目艮內(nèi)、鼻內(nèi)給藥的形式，吸入給藥形式，局部、透皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的形式，直腸給藥的形式和植入物。為了局部施用，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以霜?jiǎng)?、湊是膠、l欠膏或洗液的形式〗吏用。例如，片劑形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物的單位劑型可以包括下列組根據(jù)本發(fā)明的化合物50.0mg甘露糖醇223.75mg交聯(lián)羧曱基纖維素鈉6.0mg玉米淀4分15.0mg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg量的根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥用鹽之一給藥于患者。權(quán)利要求1.對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，和所述化合物的外消旋混合物其中X和Y彼此獨(dú)立地表示氮原子或-CR3-基團(tuán)，其中R3表示氫或鹵素原子或烷基或烷氧基；U表示氫原子或基團(tuán)NHR7，其中R7是氫原子或烷基；A表示任選取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基；W表示鹵素原子，烷基或鹵代烷基；Z表示鍵，任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、烷基、羥基和烷氧基中的基團(tuán)取代的亞環(huán)烷基或亞烷基；B表示·基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，環(huán)烷基，羥烷基或氟烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成任選被烷基取代的5-或6-員環(huán)，如吡咯烷基或者哌啶基環(huán)，·或下式的雜環(huán)其中m和n彼此獨(dú)立地表示0、1或2，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基或環(huán)烷基；R1和R2·彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基，環(huán)烷基，苯基，芐基或-CH2-吲哚基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、烷基、氟烷基、烷氧基、羥基和-O-CO-烷基中的基團(tuán)取代，R1或者R2的至少一個(gè)不是氫原子，·或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系環(huán)烷基，茚滿基，四氫吡喃基，哌啶，四氫萘基，雙環(huán)[2，2，1]庚基，雙環(huán)[3，3，1]壬基和金剛烷基，該單或多環(huán)體系任選在任何位置(如果適合的話包括在氮原子上)被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子、烷基、氟烷基、羥基、烷氧基、-O-CO-烷基和?；械幕鶊F(tuán)取代；p表示等于0或1的整數(shù)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中X和Y各自獨(dú)立地表示氮原子或-CR3-基團(tuán)，其中R3表示氫或囟素原子或烷基或烷氧基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中U表示氫原子或基團(tuán)NHR7,其中R7是氫原子或烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中A表示芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，所述芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基選自苯基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噠a秦基，吡嗪基，吡唑基和吡咯烷酮基團(tuán)，所述芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基任選在任何位置被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子，氰基，烷基，卣代烷基，羥基，烷氧基，-0-(0"12)1)-〇-烷基，面代烷氧基，-NRR',-NR-CO-烷基，-SO-和-802-烷基中的基團(tuán)取代，其中R和R'彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基，p是l-5的整數(shù)。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中W表示面素原子，烷基或卣代烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中Z表示鍵，任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、烷基、羥基和烷氧基中的基團(tuán)取代的亞環(huán)烷基或亞烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中B表示基團(tuán)-NR4R5,R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，環(huán)烷基，羥烷基或氟烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成任選被烷基取代的5-或6-員環(huán)，如吡咯烷基或者哌啶基的環(huán)。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中B表示下式的雜環(huán)其中m和n彼此獨(dú)立地表示0、1或2,R6和R7彼此獨(dú)立地表示氬原子或烷基或環(huán)烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中Rl和R2彼此獨(dú)立地表示氳原子或烷基，環(huán)烷基，苯基，千基或-CH2-P引哚基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、烷基、氟烷基、烷氧基、羥基和-O-CO-烷基中的基團(tuán)取代，R1或R2的至少一個(gè)不是氫原子。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系環(huán)烷基，茚滿基，四氳吡喃基，哌啶，四氫萘基，雙環(huán)[2，2,1]庚基，雙環(huán)[3,3,1]壬基和金剛烷基，該單或多環(huán)體系任選在任何位置(如果適合的話包括在氮原子上)被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子、烷基、氟烷基、羥基、烷氧基、-O-CO-烷基和?；械幕鶊F(tuán)取11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中X和Y彼此獨(dú)立地表示氮原子或-CR3-基團(tuán)，其中R3表示氳原子或烷氧基；U表示氬原子或基團(tuán)NHR7,其中R7是氳原子或烷基；A表示芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其選自苯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡唑基和吡咯烷酮基，所述芳基或雜芳基在任意位置任選被一個(gè)或多個(gè)選自卣素原子，氰基，烷基，卣代烷基，羥基，烷氧基，-0-(012)15-0-烷基，囟代烷氧基，-NRR',-NR-CO-烷基和-SCV烷基中的基團(tuán)取代，其中R和R'彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基，p是l-5的整數(shù)；W表示卣素原子，烷基或卣代烷基；Z表示鍵或任選被至少一個(gè)選自卣素原子、烷基和羥基中的基團(tuán)取代的亞烷基；基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，羥烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-或6-員環(huán)，如吡咯烷基或者哌。定基環(huán)，或下式的雜環(huán)其中m和n彼此獨(dú)立地表示0、1或2,R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基或環(huán)烷基；Rl和R2:彼此獨(dú)立地表示氫原子或烷基，環(huán)烷基，苯基，節(jié)基或-CH2-吲哚基，這基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)羥基取代，Rl或者R2的至少一個(gè)不是氬原子，B表示:或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系環(huán)烷基，茚滿基，四氳吡喃基，哌啶，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3,3，1]壬基和金剛烷基，該單或多環(huán)體系任選在任何位置(如果適合的話包括在氮原子上)被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、羥基和烷氧基中的基團(tuán)取代；p表示等于0或1的整數(shù)。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、所述化合物的鹽、水合物或溶劑化物以及所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體,和所述化合物的外消旋混合物，其中X和Y4皮此獨(dú)立地表示氮原子或CH基團(tuán)；A表示苯基、吡啶基或吡咯烷酮基團(tuán)，在任意位置被1-2個(gè)選自卣素原子、烷基、三氟甲基、甲氧基和N,N-二甲胺基團(tuán)中的基團(tuán)取代；U表示氫原子或基團(tuán)NHR7，其中R7是氬原子；W表示氯原子或三氟甲基；Z表示鍵或任選被甲基取代的亞烷基；B表示基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示烷基，或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成5-或者6-員環(huán)，或下式的雜環(huán)其中m=1或2和R6表示乙基或曱基；Rl和R2:彼此獨(dú)立地表示氫原子或者異丙基，叔丁基；或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成選自下列之中的單環(huán)體系或多環(huán)體系環(huán)烷基，四氫吡喃基，雙環(huán)[2,2,1]庚基，雙環(huán)[3，3，1]壬基和金剛烷基，所述環(huán)烷基任選在3位和4位上被曱基、羥基或曱氧基或一個(gè)或兩個(gè)卣素原子取代；p表示0或1。13.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的化合物、所述化合物的鹽、述化合物的外消旋混合物，其中X表示氮原子和Y表示CH基團(tuán)；A表示苯基或吡啶基，在2、4、5和6位上被一個(gè)或兩個(gè)選自卣素原子如氯或氟，烷基如甲基、乙基或異丙基，三氟甲基，甲氧基和N,N-二曱胺中的基團(tuán)取代；U表示氫原子或基團(tuán)NHR7,其中R7是氫原子；W表示氯原子或三氟甲基；Z表示鍵或亞乙基，亞丙基或甲基亞丙基；B表示基團(tuán)-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地表示曱基，乙基或丙基或與它們所連接的氮原子一起形成5-或者6-員環(huán)，或下式的雜環(huán)Rl和R2表示Rl是氫原子，R2是異丙基，叔丁基，攜帶基團(tuán)R1和R2的碳原子采取絕對(duì)構(gòu)型S,或Rl和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基或金剛烷基，該環(huán)烷基任選在3和4位上被甲基、羥基或曱氧基取代。p表示0或1。14.制備根據(jù)權(quán)利要求1_13的任一項(xiàng)所述的式(I)化合物的方法，其特征在于在環(huán)境溫度下在偶聯(lián)劑、弱有機(jī)堿和極性非質(zhì)子溶劑的存在下讓式(III)的化合物與式(II)的化合物反應(yīng)其中X、Y、Z、W、A和B如權(quán)利要求1所定義:R，H2N，)P(">COOH其中p、Rl和R2如權(quán)利要求1所定義。15.制備根據(jù)權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物的方法，包括以下步驟a)在80-IO(TC的溫度下在極性非質(zhì)子溶劑中在弱無(wú)機(jī)堿的存在下讓式(V)的4b合物與氯衍生物Cl-Z-B反應(yīng)，其中X、Y、W和A如4又利要求1所定義，或者在非質(zhì)子溶劑中在0。C的溫度在三苯基膦、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)和催化量的弱有機(jī)堿的存在下與式HO-Z-B的醇反應(yīng)COOMe其中Z和B如權(quán)利要求1所定義，以便獲得式(IV)的化合物其中X、Y、W、A、Z和B如^又利要求1所定義，b)在保持于環(huán)境溫度下或者在回流下加熱的水/甲醇混合物中用強(qiáng)無(wú)機(jī)堿將所述式(IV)的化合物皂化，然后酸化，以便獲得如在權(quán)利要求14所述的式(m)的化合物；c)讓如權(quán)利要求14所定義的化合物(III)與式(II)的化合物反應(yīng)。16.藥物，特征在于它包括根據(jù)權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或該化合物與藥學(xué)可接受的酸的加成鹽，或水合物或溶劑化物。17.藥物組合物，特征在于它包括根據(jù)權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物，或該化合物與藥學(xué)可接受的酸的加成鹽、水合物或溶劑化物，以及至少一種藥學(xué)可接受賦型劑。18.根據(jù)權(quán)利要求1_13的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物用于制備治療和/或預(yù)防選自下列之中的疾病的藥物中的用途充血性心力衰竭，缺血性心臟病，心月幾才更塞，心臟月巴大和纖維化，冠狀動(dòng)脈硬^化性心臟病和動(dòng)脈粥樣硬化，體循環(huán)和肺循環(huán)動(dòng)脈高血壓，血管成形術(shù)后再狹窄，糖尿病性和/或高血壓引起的急性和慢性腎衰竭，糖尿病，炎癥，纖維化和動(dòng)脈瘤，包括神經(jīng)變性疾病在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，腦血管意外，應(yīng)激，焦慮，侵占性，抑郁癥，精神分裂癥或睡眠障礙和癌癥或呼吸道疾病，口孝喘。19.根據(jù)權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物用于制備治療和/或預(yù)防嘔吐的藥物的用途。20.硬骨魚緊張肽II拮抗劑用于制備治療和/或預(yù)防嘔吐的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中X、Y、U、A、B、W、Z、R1和R2如在說(shuō)明書中所定義，以及所述化合物的制備方法和在治療中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/435GK101511789SQ200780033610公開(kāi)日2009年8月19日申請(qǐng)日期2007年8月9日優(yōu)先權(quán)日2006年8月11日發(fā)明者F·佩蒂特,G·拉薩爾,J·-C·弗尼爾斯,J·-M·阿爾滕伯格,P·賈尼亞克,V·福賽申請(qǐng)人:賽諾菲-安萬(wàn)特