專(zhuān)利名稱(chēng)：含氮的螺環(huán)化合物用于增強(qiáng)認(rèn)知功能的應(yīng)用的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明含氮的螺環(huán)化合物用于增強(qiáng)認(rèn)知功能的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法。更具體地，本發(fā)明涉及通過(guò)施用螺環(huán)雜環(huán)衍生物、包括螺(2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)的衍生物來(lái)增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法。

背景技術(shù)：
存在影響認(rèn)知功能的各種病癥和疾病。認(rèn)知功能通常可以描述為包括至少三個(gè)不同的組成注意力、學(xué)習(xí)力和記憶力。這些組成的每一個(gè)和它們相應(yīng)的水平影響主體認(rèn)知能力的總水平。例如，雖然阿爾茨海默氏病患者遭受全部認(rèn)知的喪失以及進(jìn)而這些特征中每一個(gè)的惡化，但是喪失記憶力則最經(jīng)常與該疾病有關(guān)。在其他疾病中，患者遭受的認(rèn)知功能障礙或損害更主要與不同的認(rèn)知特征有關(guān)。其他情況包括與其他神經(jīng)疾病有關(guān)的一般性癡呆、衰老以及能夠?qū)χ悄茉斐捎泻ψ饔玫闹委?，諸如癌癥治療、中風(fēng)/缺血以及智力遲鈍。
認(rèn)知功能障礙引起了當(dāng)代社會(huì)的各種問(wèn)題。因此，科學(xué)家們已經(jīng)努力開(kāi)發(fā)認(rèn)知增強(qiáng)劑或者認(rèn)知激活劑。已經(jīng)開(kāi)發(fā)的認(rèn)知增強(qiáng)劑或者激活劑通常分類(lèi)為包括促智藥、血管擴(kuò)張劑、新陳代謝增強(qiáng)劑、精神興奮劑、膽堿能劑、生物胺藥物以及神經(jīng)肽。
在許多物種包括人類(lèi)的中央以及外周神經(jīng)系統(tǒng)中存在至少三種不同的阿片受體(μ，δ和K)。Lord，J.A.H.等人，Nature，1977，267，495。δ阿片受體的活化導(dǎo)致各種動(dòng)物模型的鎮(zhèn)痛。Moulin等人，Pain，1985，23，213。一些工作提示δ阿片受體的鎮(zhèn)痛作用不具有與μ和K阿片受體活化有關(guān)的附帶副作用。Galligan等人，J.Pharm.Exp.Ther.，1985，229，641。還已經(jīng)確定δ阿片受體在循環(huán)系統(tǒng)中具有作用。δ受體的配位體也顯示具有免疫調(diào)節(jié)活性。Dondio等人，Exp.Opin.Ther.Patents，1997，10，1075。而且，已經(jīng)顯示選擇性δ阿片受體激動(dòng)劑會(huì)促進(jìn)器官和細(xì)胞存活。Su，T-P，Journal of Biomedical Science，2000，9(3)，195～199。因此可能發(fā)現(xiàn)δ阿片受體的配體作為鎮(zhèn)痛劑、作為抗高血壓劑、作為免疫調(diào)節(jié)劑、和/或用于治療心臟病的藥劑的潛在用途。
許多選擇性δ阿片配體本質(zhì)上是肽，因而不適于通過(guò)全身途徑給藥。例如，rubiscolin-6(YPLDLF)，一種從菠菜葉子的酶法消化中分離的選擇性δ阿片肽，已經(jīng)顯示其在側(cè)腦室注射給藥3nmol/小鼠后和口服100mg/kg后的亞最佳鎮(zhèn)痛劑量下提高記憶的鞏固。Yang，Shuzhang等人，Peptides(2003)，24，325～328。
已經(jīng)開(kāi)發(fā)了某些非肽δ阿片受體配體。參見(jiàn)，例如E.J.Bilsky等人Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1995，273(1)，359～366；WO 93/15062，WO 95/04734，WO 95/31464，WO 96/22276，WO 97/10216，WO 01/46192，WO 02/094794，WO 02/094810，WO02/094811，WO 02/094812，WO 02/48122，WO 03/029215，WO03/033486，JP-4275288，EP-A-0，864，559，US-A-5,354,863，US-B-6,200,978，US-B-6,436,959和US 2003/0069241。特別是，美國(guó)專(zhuān)利公布US 2005-0159438 A1和2006年3月30日提交的美國(guó)申請(qǐng)11/393,133公開(kāi)了螺環(huán)雜環(huán)衍生物(包括螺(2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)的衍生物)，其是δ阿片受體的配體，含這些化合物的藥物組合物，以及它們治療和/或預(yù)防疼痛、胃腸病癥、泌尿生殖道病癥包括失禁和膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、免疫調(diào)節(jié)病癥、炎性病癥、呼吸功能病癥、焦慮、情緒障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙、注意力缺失的多動(dòng)癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)病癥、憂郁、咳嗽、運(yùn)動(dòng)障礙、創(chuàng)傷傷害尤其是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、中風(fēng)、心律失常、青光眼、性功能障礙、休克、腦水腫、大腦局部缺血、繼發(fā)于心臟旁路手術(shù)和移植術(shù)的大腦缺損、全身性紅斑狼瘡、何杰金氏病(Hodgkin′s disease)、休格林氏病(Sjogren′s disease)、癲癇、器官移植和皮膚移植中的排異以及物質(zhì)成癮中的藥物用途。在某些其他實(shí)施方案中，該螺環(huán)雜環(huán)衍生物是δ阿片受體的配體，并且可以，尤其是，在改進(jìn)器官和細(xì)胞存活的方法、心肌梗死之后提供心臟保護(hù)的方法、降低對(duì)麻醉需要的方法、產(chǎn)生和/或維持麻醉狀態(tài)的方法以及檢測(cè)、成像或者監(jiān)視患者阿片受體的退化或功能障礙的方法中是有用的。然而，這些申請(qǐng)沒(méi)有公開(kāi)或者講述使用非肽δ阿片受體調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法。
因而，對(duì)于使用非肽化合物增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法仍然存在未得到滿(mǎn)足的需求。本發(fā)明涉及這些以及其他重要的目標(biāo)。


發(fā)明內(nèi)容
一個(gè)方面，本發(fā)明涉及增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法，包含下述步驟 給需要的患者施用有效量的式IV化合物，或其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物
其中 Y2是單鍵或者-[C(Rc)(Rd)]k-； 各Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地是H或烷基； W2是芳基、烷芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基芳基或烷基雜芳基芳基； R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基； R25是H、烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基烷基； 各k獨(dú)立地是1、2或3； p是0、1、2或3； s是0、1、2或3，條件是p和s之和≤4； A2和B2各自獨(dú)立地是H或烷基，或者一起形成雙鍵； G是H或烷基； X2是-CH2-、-O-或-S-、-SO2-； R26是H、烷基、環(huán)烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、芳基、-C(＝O)Rd或-S(＝O)2Rd；以及 J2，當(dāng)它與其連接的碳原子合在一起時(shí)，形成6～10元芳基。
另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含 a.式IV的化合物； b.第二藥物活性化合物，其選自膽堿酯酶抑制劑(包括乙酰膽堿酯酶抑制劑以及丁基膽堿酯酶抑制劑)、NMDA受體調(diào)節(jié)劑、β淀粉狀蛋白調(diào)節(jié)劑、β淀粉狀蛋白抑制劑、煙堿型膽堿能劑、煙堿受體部分激動(dòng)劑(NRPA)、雌激素劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、毒蕈堿激動(dòng)劑、神經(jīng)遞質(zhì)前體、神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、輔酶Q10、銀杏、磷脂酰絲氨酸、維生素E及其組合；以及 c.可藥用的載體。
從以下詳細(xì)說(shuō)明中，本發(fā)明的這些和其他實(shí)施方案將變得更加明顯。
具體實(shí)施方案 本發(fā)明涉及通過(guò)施用螺環(huán)雜環(huán)衍生物、含這些化合物的藥物組合物，增強(qiáng)患者認(rèn)知功能的方法。在本發(fā)明方法中有用的螺環(huán)雜環(huán)衍生物以及它們的合成方法公開(kāi)在2003年10月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/507,864、2004年10月1日提交的美國(guó)申請(qǐng)10/957,554、2005年3月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/667,177、2006年3月30日提交的美國(guó)申請(qǐng)11/393,133中，它們的全部公開(kāi)內(nèi)容引入此處作為參考。
此處使用的“認(rèn)知功能”是指可以是健康或不健康(unhealthy orunhealthy)的人類(lèi)或其他動(dòng)物心智過(guò)程的功能，并包括至少三種不同的組成注意力、學(xué)習(xí)力以及記憶力。參見(jiàn)例如Mosby′s MedicalDictionary(Mosby醫(yī)用辭典)，第五版(1998)；Stedman′s MedicalDictionary(Stedman醫(yī)用辭典)，第11版(1990)。本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法對(duì)于增強(qiáng)認(rèn)知功能，特別是記憶力是有用的，包括增強(qiáng)健康或不健康的患者的認(rèn)知功能，特別是記憶力。此處使用的“記憶力”是指復(fù)合的心智功能，具有至少四個(gè)不同的階段(1)記住或?qū)W習(xí)，(2)記憶，(3)回憶，以及(4)識(shí)別，并且包括即時(shí)、近期和遠(yuǎn)期的記憶。參見(jiàn)，例如Mosby′s Medical Dictionary(Mosby醫(yī)用辭典)，第五版(1998)；Stedman′s Medical Dictionary(Stedman醫(yī)用辭典)，第11版(1990)。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)”，是指本發(fā)明的化合物和/或含它們的組合物增加個(gè)體(健康或不健康的)對(duì)于理解、判斷、記憶和推理的能力或才能的能力；并且能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的方法測(cè)量。這種改善包括增加至少約10％，優(yōu)選增加至少約25％，并且更優(yōu)選增加至少約50％。
在其他實(shí)施方案中，患者患有認(rèn)知功能障礙。此處使用的“認(rèn)知功能障礙”是指在與思考、推理和判斷相關(guān)的心智過(guò)程中的障礙，包括且不限于記憶力喪失。參見(jiàn)例如Mosby′s Medical Dictionary(Mosby醫(yī)用辭典)，第五版(1998)；Stedman′s Medical Dictionary(Stedman醫(yī)用辭典)，第11版(1990)。術(shù)語(yǔ)“認(rèn)知功能障礙”表明包括以下一個(gè)或多個(gè)指征的性能破環(huán) (1)記憶缺失(學(xué)習(xí)新信息或回想以前學(xué)習(xí)的信息的能力削弱) (2)一種(或多種)以下的障礙 (a)失語(yǔ)癥(語(yǔ)言障礙) (b)運(yùn)動(dòng)不能(盡管運(yùn)動(dòng)功能完整，但執(zhí)行運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的能力削弱) (c)認(rèn)識(shí)不能(盡管感覺(jué)功能機(jī)智，但不能識(shí)別或辨認(rèn)目標(biāo))；和/或 (d)執(zhí)行功能(即計(jì)劃、組織、排序、概括)障礙； (3)引起社會(huì)或職業(yè)功能顯著損傷的記憶力障礙，并表現(xiàn)出從以前的功能水平顯著衰退；以及 (4)神經(jīng)心理試驗(yàn)或定量臨床評(píng)價(jià)證明的認(rèn)知功能受損，伴有全身一般醫(yī)療狀況或中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的客觀證據(jù)。
認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)在某些疾病和病癥中，包括但不限于阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知受損、年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、血管性癡呆、帕金森氏病癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病(Huntington′s Disease)、中風(fēng)、外傷性腦損傷、AHDS相關(guān)的癡呆、精神分裂癥、與帕金森氏病有關(guān)或無(wú)關(guān)的阿爾茨海默氏病的路易體型、克-雅病(Creutzfeld-JakpbDisease)、科薩科夫病(Korsakoff′s Disorder)、起因于退化病癥的無(wú)學(xué)習(xí)能力、起因于非退化病癥的無(wú)學(xué)習(xí)能力、遺傳疾病(例如魯賓斯坦-泰比(Rubenstein-Taybi)綜合征)、大腦衰老、血管性癡呆、電休克導(dǎo)致的健忘癥、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶受損、與外科手術(shù)諸如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG))有關(guān)的記憶受傷、唐氏綜合癥(Down′ssyndrome)及其組合。
在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，認(rèn)知功能障礙是記憶力喪失，包括與年齡有關(guān)的記憶力喪失、起因于電驚厥治療的記憶力喪失、腦損傷導(dǎo)致的記憶力喪失或者其組合。腦損傷可以起因于中風(fēng)、麻醉事故、頭部外傷、低血糖、一氧化碳中毒、鋰中毒、維生素缺乏(諸如B1、硫胺和B12)或者其組合。
記憶力損失和學(xué)習(xí)能力削弱是臨床狀況范疇的特點(diǎn)。例如，記憶喪失是包括阿爾茨海默氏病在內(nèi)的癡呆狀態(tài)最共同的癥狀。記憶缺損也與另一種癡呆一起發(fā)生，諸如多梗塞癡呆(MID)、起因于腦血管缺陷的老年性癡呆以及與帕金森氏病相關(guān)或無(wú)關(guān)的阿爾茨海默氏病路易體型或者克-雅病。記憶喪失是腦損傷患者的共同特點(diǎn)。例如，腦損傷可以在典型的中風(fēng)之后發(fā)生，或者由于麻醉事故、頭部外傷、低血糖、一氧化碳中毒、鋰中毒、維生素缺乏(B1、硫胺和B12)或酒精濫用或者科薩科夫病而發(fā)生。此外，記憶受損可以是年齡相關(guān)的；回想信息諸如名字、位置和詞語(yǔ)的能力似乎隨年齡增加而降低?；加袊?yán)重抑郁癥的患者時(shí)在電驚厥治療(ECT)之后也可能發(fā)生暫時(shí)性失憶。
除非另有陳述，以上和整篇公開(kāi)內(nèi)容使用的以下術(shù)語(yǔ)將應(yīng)理解為具有以下意義。
“烷基”是指具有約1～約20個(gè)碳原子(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)的任選取代、飽和直鏈或支化的烴，優(yōu)選約1～約8個(gè)碳原子，此處稱(chēng)為“低級(jí)烷基”，更優(yōu)選約1～約6，還更優(yōu)選約1～約4，最優(yōu)選約2～約3。在某些備選的優(yōu)選實(shí)施方案中，烷基更優(yōu)選具有一個(gè)碳原子。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基以及2，3-二甲基丁基。
此處使用的“亞烷基”是指具有通式-(CH2)n-的任選取代的二價(jià)烷基，其中n是1～10，優(yōu)選1～6，最優(yōu)選1～4。在備選的實(shí)施方案中，n優(yōu)選4～6。非限制性的實(shí)例包括亞甲基、二亞甲基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基以及六亞甲基。
“環(huán)烷基”是指在它們的結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)或多個(gè)環(huán)并且具有約3～約20個(gè)碳原子的任選取代的烷基(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)，優(yōu)選約3～約10個(gè)碳原子。多環(huán)結(jié)構(gòu)可以是橋接或稠合的環(huán)結(jié)構(gòu)。環(huán)烷基基團(tuán)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、2-[4-異丙基-1-甲基-7-氧雜-二環(huán)[2.2.1]庚基]、2-[1，2，3，4-四氫-萘基]以及金剛烷基。
“烷基環(huán)烷基”是指包含的環(huán)烷基基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)烷基取代基的任選取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其中環(huán)烷基和烷基各自如前所限定。示例性的烷基環(huán)烷基基團(tuán)包括例如2-甲基環(huán)己基、3，3-二甲基環(huán)戊基、反式-2，3-二甲基環(huán)辛基和4-甲基十氫萘基。
“雜環(huán)烷基”是指由其中碳原子環(huán)成員的至少之一獨(dú)立地被選自O(shè)、S、N和NH的雜原子基團(tuán)替代的環(huán)烷基基團(tuán)組成的任選取代的環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)烷基如前所限定。雜環(huán)烷基環(huán)狀系統(tǒng)優(yōu)選總共具有約5～約14個(gè)碳原子環(huán)成員和雜原子環(huán)成員(以及碳和雜原子環(huán)成員范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，該雜環(huán)的基團(tuán)可以稠合成一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)。示例性雜環(huán)烷基基團(tuán)包括但不限于四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、異惡唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、惡唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、嗎啉基、piperadinyl、十氫喹啉基、八氫色烯基、八氫-環(huán)戊[c]吡喃基、1，2，3，4-四氫喹啉基、八氫-[2]-吡啶基、十氫-環(huán)辛[c]呋喃基、四氫喹啉基和咪唑烷基。
“烷基雜環(huán)烷基”是指所包含的雜環(huán)烷基基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)烷基取代基的任選取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其中雜環(huán)烷基和烷基各自如前所限定。示例性的烷基雜環(huán)烷基基團(tuán)包括例如2-甲基哌啶基、3，3-二甲基吡咯烷基、反式-2，3-二甲基嗎啉基和4-甲基十氫喹啉基。
“烯基”是指具有約2～約10個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵的任選取代的烷基(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)，其中烷基如前所限定。
“炔基”是指具有約2～約10個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)三鍵的任選取代的烷基(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)，其中烷基如前所限定。
“芳基”是指具有約5～約50個(gè)碳原子的任選取代的單、二、三或其他多環(huán)芳香環(huán)狀系統(tǒng)(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)，以約6～約10個(gè)碳原子為優(yōu)選。非限制性實(shí)例包括例如苯基、萘基、蒽基以及菲基。
“芳烷基”是指由帶有芳基取代基的烷基組成并具有約6～約50個(gè)碳原子的任選取代的部分(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)，以約6～約10個(gè)碳原子為優(yōu)選。非限制性實(shí)例包括例如苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基以及二苯基乙基。
“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代部分，優(yōu)選氟代。
“雜芳基”是指由其中在至少一個(gè)環(huán)中，一個(gè)或多個(gè)碳原子環(huán)成員獨(dú)立地被選自O(shè)、S、N和NH的雜原子基團(tuán)替代的任選取代的芳基環(huán)狀系統(tǒng)，其中芳基如前所限定。雜芳基基團(tuán)優(yōu)選總共具有約5～約14個(gè)碳原子環(huán)成員和雜原子環(huán)成員(以及碳原子和雜原子環(huán)成員范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)。示例性雜芳基基團(tuán)包括但不限于吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻嗯基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基以及異惡唑基。雜芳基可以經(jīng)由碳或雜原子連接到該分子的其余部分。
“雜芳基烷基”和“雜芳烷基”各自是指任選取代的、雜芳基取代的烷基，其中雜芳基和烷基如前所限定。非限制性實(shí)例包括例如2-(1H-吡咯-3-基)乙基、3-吡啶基甲基、5-(2H-四唑基)甲基以及3-(嘧啶-2-基)-2-甲基環(huán)戊基。
“全鹵代烷基”是指其中兩個(gè)以上氫原子被鹵素(F、Cl、Br、I)原子替代的烷基，烷基如前所限定。示例性全鹵代烷基基團(tuán)包括例如全鹵代甲基，諸如全氟代甲基和二氟代甲基。
“烷氧基”是指任選取代的烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所限定。示例性烷氧和烷氧基基團(tuán)包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烯氧基”是指任選取代的烯基-O-基團(tuán)，其中烯基如前所限定。示例性烯氧基基團(tuán)包括例如烯丙氧基、丁烯氧基、庚烯氧基、2-甲基-3-丁烯-1-基氧基以及2，2-二甲基烯丙基氧基。
“炔氧基”是指任選取代的炔基-O-基團(tuán)，其中炔基如前所限定。示例性炔氧基基團(tuán)包括例如炔丙氧基、丁炔氧基、庚炔氧基、2-甲基-3-丁炔-1-基氧基以及2，2-二甲基炔丙基氧基。
“芳氧基”是指任選取代的芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前所限定。示例性芳氧基基團(tuán)包括例如苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指任選取代的芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如前所限定。示例性芳烷氧基基團(tuán)包括例如芐氧基、1-苯乙氧基、2-苯乙氧基和3-萘庚氧基。
“環(huán)烷氧基”是指任選取代的環(huán)烷基-O-基團(tuán)，其中環(huán)烷基如前所限定。示例性環(huán)烷氧基基團(tuán)包括例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基以及環(huán)庚氧基。
“雜芳氧基”是指任選取代的雜芳基-O-基團(tuán)，其中雜芳基如前所限定。示例性雜芳氧基基團(tuán)包括但不限于吡咯氧基、呋喃氧基、吡啶氧基、1，2，4-噻二唑基氧基、嘧啶氧基、噻吩氧基、異噻唑氧基、咪唑氧基、四唑氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基、噻吩氧基、4-苯并噻嗯氧基、異苯并呋喃氧基、吡唑氧基、吲哚氧基、嘌呤氧基、咔唑氧基、苯并咪唑氧基以及異惡唑氧基。
“雜芳烷氧基”是指任選取代的雜芳基烷基-O-基團(tuán)，其中雜芳基烷基如前所限定。示例性雜芳烷氧基基團(tuán)包括但不限于吡咯基乙氧基、呋喃基乙氧基、吡啶基甲氧基、1，2，4-噻二唑基丙氧基、嘧啶基甲氧基、噻吩基乙氧基、異噻唑基丁氧基以及咪唑基-2-甲基丙氧基。
“雜環(huán)烷基芳基”是指由帶有雜環(huán)烷基取代基的芳基組成的任選取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其中雜環(huán)烷基和芳基如前所限定。示例性雜環(huán)烷基芳基基團(tuán)包括但不限于嗎啉基苯基、哌啶基萘基、哌啶基苯基、四氫呋喃基苯基以及吡咯烷基苯基。
“烷基雜芳基”是指由帶有烷基取代基的雜芳基基團(tuán)組成的任選取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其中雜芳基和烷基如前所限定。示例性烷基雜芳基基團(tuán)包括但不限于甲基吡咯基、乙基呋喃基、2，3-二甲基吡啶基、N-甲基-1，2，4-噻二唑基、丙基嘧啶基、2-丁基噻吩基、甲基異噻唑基、2-乙基咪唑基、丁基四唑基、5-乙基苯并噻吩基以及N-甲基吲哚基。烷基雜芳基基團(tuán)可以經(jīng)由碳或雜原子連接至該分子的其余部分。
“雜芳基芳基”是指由帶有雜芳基取代基的芳基組成的任選取代的環(huán)狀系統(tǒng)，其中雜芳基和芳基如前所限定。示例性雜芳基芳基基團(tuán)包括但不限于吡咯基苯基、呋喃基萘基、吡啶基苯基、1，2，4-噻二唑基萘基、嘧啶基苯基、噻吩基苯基、異噻唑基萘基、咪唑基苯基、四唑基苯基、哌嗪基萘基、嘧啶基苯基、喹啉基苯基、異喹啉基萘基、噻吩基苯基、苯并噻吩基苯基、異苯并呋喃基萘基、吡唑基苯基、吲哚基萘基、嘌呤基苯基、咔唑基萘基、苯并咪唑基苯基以及異惡唑基苯基。雜芳基芳基可以經(jīng)由碳或雜原子連接至該分子的其余部分。
“烷基雜芳基芳基”是指由帶有烷基雜芳基取代基的芳基組成并具有約12～約50個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)狀系統(tǒng)(以及其中碳原子范圍和特定數(shù)目的所有組合和子組合)，約12～約30個(gè)碳原子為優(yōu)選，其中芳基和烷基雜芳基如前所限定。示例性雜芳基芳基基團(tuán)包括但不限于甲基吡咯基苯基、乙基呋喃基萘基、甲基乙基吡啶基苯基、二甲基乙基嘧啶基苯基以及二甲基噻吩基苯基。
通常，取代的化學(xué)部分包括替換氫的一個(gè)或多個(gè)取代基。示例性取代基包括例如鹵素(例如F、Cl、Br、I)，烷基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，雜芳基，雜芳烷基，螺烷基，雜環(huán)烷基，羥基(-OH)，氧基(＝O)，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，硝基(-NO2)，氰基(-CN)，氨基(-NH2)，-N-取代的氨基(-NHR＂)，-N，N-二取代的氨基(-N(R＂)R＂)，羧基(-COOH)，-C(＝O)R＂，-OR＂，-C(＝O)OR＂，-C(＝O)NHSO2R＂，-NHC(＝O)R＂，氨基羰基(-C(＝O)NH2)，-N-取代的氨基羰基(-C(＝O)NHR＂)，-N，N-二取代的氨基羰基(-C(＝O)N(R＂)R＂)，硫醇，硫醇基(SR＂)，磺酸及其酯(SO3R＂)，膦酸及其單酯(P(＝O)OR＂OH)和二酯(P(＝O)OR＂OR＂)，S(＝O)2R＂，S(＝O)2NH2，S(＝O)2NHR＂，S(＝O)2NR＂R＂，SO2NHC(＝O)R＂，NHS(＝O)2R＂，NR＂S(＝O)2R＂，CF3，CF2CF3，NHC(＝O)NHR，NHC(＝O)NR＂R＂，NR＂C(＝O)NHR＂，NR＂C(＝O)NR＂R＂，NR＂C(＝O)R＂，NR＂C(＝N-CN)NR＂R＂等等。芳基取代基還可以包括(CH2)pSO2NR＂(CH2)q和(CH2)pCO2NR＂(CH2)q，其中p和q獨(dú)立地是0～3的整數(shù)，其中以1，2的安排連接亞甲基單元得到下面類(lèi)型的取代芳基
關(guān)于上述取代基，每個(gè)部分R＂能夠獨(dú)立地是H、烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基的任一種，或當(dāng)(R＂(R＂))連接至氮原子時(shí)，R＂和R＂能夠合在一起形成4～8元氮雜環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)任選被例如一個(gè)或多個(gè)額外的-O-、-S-、-SO、-SO2、-NH-、-N(烷基)-或-N(芳基)-基團(tuán)間斷。
此處使用的“*”表示在分子中存在非外消旋的立體異構(gòu)中心，其中一種立體異構(gòu)形式(R或S)占優(yōu)勢(shì)，但是在這個(gè)中心沒(méi)有確定地建立絕對(duì)構(gòu)型。這相當(dāng)于表示說(shuō)在該星號(hào)碳原子處該分子的構(gòu)型或者大于50％的R或者大于50％的S。更優(yōu)選該化合物，或它的立體異構(gòu)中心，是“明顯富集的”，并且甚至更優(yōu)選是基本上光學(xué)異構(gòu)純的。
當(dāng)涉及立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)的中心時(shí)，此處使用的術(shù)語(yǔ)“明顯富集的”表示在該混合物中，占優(yōu)勢(shì)的一種立體異構(gòu)體或一種立體異構(gòu)中心至少為約60％，優(yōu)選約705，更優(yōu)選約805，還更優(yōu)選約90％，甚至更優(yōu)選一種立體異構(gòu)體或一種立體異構(gòu)中心為至少約95％。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物是“基本上光學(xué)異構(gòu)純的”，就是說(shuō)，占優(yōu)勢(shì)的一種立體異構(gòu)形式為至少約97.5％，更優(yōu)選約99％，甚至更優(yōu)選約99.5％。例如，具有一個(gè)立體異構(gòu)中心的化合物可以由兩種立體異構(gòu)形式(R或S)之一代表，不同之處僅在于單個(gè)碳原子周?chē)脑涌臻g排列。“*”表示不等量的兩種異構(gòu)體。當(dāng)化合物具有兩個(gè)以上立體異構(gòu)中心時(shí)，用星號(hào)表示的每個(gè)中心被分別評(píng)價(jià)。發(fā)生在至少一個(gè)中心的一種立體異構(gòu)形式(R或S)的優(yōu)勢(shì)在此處提供的定義內(nèi)被認(rèn)為是非外消旋的?？赡艿姆峭庀衔锏姆秶鷱膯蝹€(gè)手性中心處立體異構(gòu)形式占優(yōu)勢(shì)的點(diǎn)延伸，并包括直到并包括其中化合物中的所有立體異構(gòu)中心各自分別是R或S的化合物的所有組合和子組合。
“*”的使用能夠用例如化合物的標(biāo)識(shí)號(hào)表示，諸如4*，并表明該標(biāo)識(shí)化合物的至少一個(gè)手性中心的立體化學(xué)構(gòu)型沒(méi)有確定。通過(guò)將“*”放置在所討論的手性中心鄰近，標(biāo)識(shí)了在結(jié)構(gòu)內(nèi)特定中心，比如在以下結(jié)構(gòu)中。

在一些化合物中，可以存在幾個(gè)手性中心。在單個(gè)結(jié)構(gòu)中存在兩個(gè)星號(hào)“*”表明可以存在兩種外消旋對(duì)，但是每一對(duì)相對(duì)于另一對(duì)是非對(duì)映的。因而，具有兩個(gè)手性中心的第一對(duì)對(duì)映體可以具有例如構(gòu)型(R，R)和(S，S)。那么第二對(duì)具有例如構(gòu)型(R，S)和(S，R)?；蛘?，在最初提供僅兩種帶有彼此光學(xué)異構(gòu)關(guān)系的立體異構(gòu)體，諸如(R，R)和(S，S)對(duì)的情況下，星號(hào)可以表明對(duì)映體已經(jīng)富集(部分分解)或優(yōu)選充分分解為個(gè)體對(duì)映體。
“配體”或“調(diào)節(jié)劑”是指與受體結(jié)合以形成復(fù)合物的化合物，并且包括激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑、拮抗劑和反向激動(dòng)劑。
“激動(dòng)劑”是指可以結(jié)合至受體以形成復(fù)合物的化合物，所述復(fù)合物可以引起充分藥理學(xué)反應(yīng)，該反應(yīng)通常對(duì)于所涉及的受體性質(zhì)是特有的并且可以改變非活性和活性受體之間的平衡。
“部分激動(dòng)劑”是指可以結(jié)合至受體以形成復(fù)合物的化合物，所述復(fù)合物僅可引起充分藥理學(xué)反應(yīng)的一部分，即便大部分的受體被該化合物占據(jù)，該反應(yīng)通常對(duì)于所涉及的受體性質(zhì)是特有的，。
“拮抗劑”是指可結(jié)合至受體以形成復(fù)合物的化合物，所述復(fù)合物不引起任何反應(yīng)，典型的模式就像未被占據(jù)的受體，并優(yōu)選不改變非活性和活性受體之間的平衡。
“反向激動(dòng)劑”是指可以結(jié)合至受體以形成復(fù)合物的化合物，所述復(fù)合物可以?xún)?yōu)先穩(wěn)定該受體的無(wú)活性構(gòu)型。
“前體藥物”是指為最佳化到達(dá)反應(yīng)期望的位置的活性物種量而特別設(shè)計(jì)的化合物，它們本身對(duì)于期望的活性通常是無(wú)活性的或者活性最低的，但是通過(guò)生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W(xué)活性的代謝產(chǎn)物。
“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)組成、但是原子或基團(tuán)的空間排列不同的化合物。
“N-氧化物”是指這樣的化合物，其中雜原子環(huán)或者叔胺的堿性氮原子被氧化以給出帶有正態(tài)電荷的季氮以及帶有負(fù)態(tài)電荷的連接氧原子。
此處描述的“水合物”是指與分子形式中的水相結(jié)合的化合物，即，其中H-OH鍵沒(méi)有分裂，并可以例如通過(guò)式R·H2O表示，其中R是此處描述的化合物。給出的化合物可以形成多于一種水合物，包括例如一水化物(R·H2O)、二水合物(R·2H2O)、三水合物(R·3H2O)等等。
此處使用的“鹵代烷氧基”是指其中所述烷氧基烷基部分的一個(gè)、優(yōu)選兩個(gè)以上的氫被鹵原子替代的烷氧基，并且烷氧基、烷基和鹵代各自如前所限定。
此處使用的“溶劑合物”是指以分子形式與溶劑相結(jié)合的本發(fā)明化合物，即其中溶劑被配位結(jié)合，并可以通過(guò)例如式R-(溶劑)表示，其中R是本發(fā)明的化合物。給出的化合物可以形成多于一種溶劑合物，包括例如單溶劑合物(R·(溶劑))或者多溶劑合物(R·n(溶劑)，其中n是>1的整數(shù))，包括例如二溶劑合物(R·2(溶劑))、三溶劑合物(R·3(溶劑))等等，或者半溶劑合物，比如R·n/2(溶劑)、R·n/3(溶劑)、R·n/4(溶劑)等等，其中n是整數(shù)。此處的溶劑包括混合溶劑，例如甲醇/水，因此，溶劑合物可以在該溶劑合物內(nèi)引入一種或多種溶劑。
此處使用的“酸水合物”是指可以通過(guò)具有一個(gè)或多個(gè)堿部分的化合物與至少一種具有一個(gè)或多個(gè)酸部分的化合物結(jié)合、或者通過(guò)具有一個(gè)或多個(gè)酸部分的化合物與至少一種具有一個(gè)或多個(gè)堿部分的化合物結(jié)合所形成的復(fù)合物，所述復(fù)合物進(jìn)一步與水分子相結(jié)合以致形成水合物，其中所述水合物如前所限定并且R代表本文前述的復(fù)合物。
此處使用的“可藥用的鹽”是指所公開(kāi)化合物的衍生物，其中母體化合物通過(guò)制造其酸或堿鹽進(jìn)行改性。可藥用的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基諸如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基諸如羧酸的堿性或有機(jī)鹽；等等。該可藥用的鹽包括常規(guī)無(wú)毒鹽或例如無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的季銨鹽。例如，這種常規(guī)的無(wú)毒鹽包括源自無(wú)機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；以及自有機(jī)酸諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸的、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等制備的鹽。這些生理可接受的鹽通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過(guò)將游離胺堿與過(guò)量的酸溶解在水性醇中，或者用堿金屬堿諸如氫氧化物或者用胺中和游離的羧酸。
此處通篇描述的化合物能以備選形式使用或者制備。例如，許多含氨基化合能夠作為酸加成鹽使用或者制備。這種鹽通常改進(jìn)了化合物的分離和處理性質(zhì)。例如，取決于試劑、反應(yīng)條件等等，此處描述的化合物能夠例如作為它們的鹽酸或甲苯磺酸的鹽使用或制備。同形的結(jié)晶形態(tài)、所有的手性和消旋形式、N-氧化物、水合物、溶劑合物和酸式鹽水合物，同樣被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此處描述的某些酸性或堿性化合物可以作為兩性離子存在?；衔锏乃行问?，包括游離酸、游離堿和兩性離子，被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域公知的是，同時(shí)含堿性氮原子和酸性基團(tuán)的化合物經(jīng)常存在它們兩性離子形式的平衡。因而，此處通篇描述的例如同時(shí)含有堿性氮和酸性基團(tuán)的任何化合物也包括對(duì)它們相應(yīng)的兩性離子。
“有效量”是指此處描述的化合物的量可以有效治療地抑制、預(yù)防或治療具體的疾病、病癥、病況或副作用的癥狀，或者增強(qiáng)期望的狀況或效果(諸如增強(qiáng)健康患者的認(rèn)知功能)。這些疾病、病癥、病況和副作用包括但不限于那些與認(rèn)知功能障礙有關(guān)的病理狀況，諸如阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知受損、年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、血管性癡呆、帕金森氏病癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、中風(fēng)、外傷性腦損傷、AIDS相關(guān)性癡呆、精神分裂癥、與帕金森氏病相關(guān)或無(wú)關(guān)的阿爾茨海默氏病的路易體型、克-雅病、科薩科夫病及其組合。術(shù)語(yǔ)“有效量”當(dāng)與活性針對(duì)認(rèn)知功能障礙的化合物結(jié)合使用時(shí)，是指治療和/或防止是指通常與認(rèn)知功能障礙有關(guān)的癥狀、疾病、病癥和病況。
此處使用的“可藥用的”是那些化合物、材料、組合物和/或劑型在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與人類(lèi)和動(dòng)物的組織接觸，而沒(méi)有過(guò)度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或者與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相當(dāng)?shù)钠渌麊?wèn)題或并發(fā)癥。該術(shù)語(yǔ)特別包含獸醫(yī)用途。
在某些實(shí)施方案中，此處使用的“與...組合”、“組合治療”和“組合產(chǎn)品”是指向患者同時(shí)施用此處描述的化合物，包括例如式IV和VI～XXXIV的化合物，以及一種或多種其他藥劑，包括例如阿片、麻醉劑(諸如吸入麻醉劑、安眠劑、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑和阿片)、抗帕金森氏劑(例如治療或預(yù)防運(yùn)動(dòng)障礙，特別是帕金森氏病的情況)、抗抑郁劑(例如治療或預(yù)防情緒障礙，特別是抑郁的情況)、治療失禁的藥劑例如，治療或預(yù)防泌尿生殖道病癥的情況)、治療疼痛包括神經(jīng)痛或神經(jīng)病疼痛的藥劑和/或其他任選的成分(包括例如抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎藥、麻醉劑及其混合物)。當(dāng)組合給藥時(shí)，可以同時(shí)或者在不同的時(shí)間點(diǎn)以任意順序依次施用各組份。因而，可以分別施用每種組份，但是在時(shí)間上充分接近使得提供期望的治療效果。
此處使用的“劑量單位”是指對(duì)于待治療的具體個(gè)體，適合作為單位劑量的物理上離散的單位。每個(gè)單位可以含有計(jì)算好的預(yù)定量活性化合物，與所需的藥物載體結(jié)合產(chǎn)生期望的治療效果。本發(fā)明劑量單位形式的規(guī)格可以通過(guò)(a)活性化合物和要獲得的具體治療效果的獨(dú)特特征，以及(b)配制這些活性化合物的領(lǐng)域中固有的限制來(lái)指定。
“中風(fēng)”是指由于腦缺氧導(dǎo)致的病況。
“麻醉狀態(tài)”是指感覺(jué)或者知覺(jué)喪失的狀態(tài)，不僅包括失去觸覺(jué)知覺(jué)或任何其他感覺(jué)的喪失，而且還包括痛覺(jué)喪失，誘導(dǎo)痛覺(jué)喪失允許執(zhí)行外科手術(shù)或其他疼痛的手術(shù)，特別包括記憶缺失、鎮(zhèn)痛、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜。
“改進(jìn)器官和細(xì)胞存活”是指保持和/或改善器官或細(xì)胞存活的最低可接受水平。
“患者”是指動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類(lèi)。
“副作用”是指不同于使用藥劑或措施所要的后果，作為藥物產(chǎn)生的不良影響的后果，尤其是在不是尋求通過(guò)給藥而受益的組織或器官系統(tǒng)中。例如，在阿片的情況中，術(shù)語(yǔ)“副作用”可以涉及這些狀況，例如便秘、惡心、嘔吐、呼吸困難和瘙癢。
當(dāng)任意組成中或任意式中的任意變量出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，它每次出現(xiàn)的定義與它在每次其他出現(xiàn)中的定義無(wú)關(guān)。只有當(dāng)這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基和/或變量的組合才是可允許的。
相信此處使用的化學(xué)式和名稱(chēng)正確并精確地反映出潛在的化學(xué)化合物。然而，本發(fā)明的特性和價(jià)值并不完全或部分取決于這些式的理論正確性。因而應(yīng)理解此處使用的式以及化學(xué)名稱(chēng)有助于相應(yīng)指明的化合物，而不旨在以任何方式限制本發(fā)明，包括限制它為任意特定的互變異構(gòu)形式，或?yàn)槿我馓囟ǖ墓鈱W(xué)或幾何異構(gòu)體，除非其中明確地限定了這樣的立體化學(xué)。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物、藥物組合物和方法可以涉及外周δ阿片調(diào)節(jié)劑化合物。術(shù)語(yǔ)“外周的”表示化合物主要作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周的生理系統(tǒng)和成分上。在優(yōu)選的形式中，在本發(fā)明的方法中應(yīng)用的外周δ阿片調(diào)節(jié)劑化合物，相對(duì)于外周組織諸如胃腸組織顯示出高活性水平，而顯示出降低的、并優(yōu)選基本上沒(méi)有CNS活性。此處使用的短語(yǔ)“基本上沒(méi)有CNS活性”意思是在本方法中應(yīng)用的化合物在CNS中顯示出小于約50％的藥理學(xué)活性，優(yōu)選小于約25％，更優(yōu)選小于約10％，甚至更優(yōu)選小于約5％，并且最優(yōu)選在本方法中應(yīng)用的化合物在CNS中顯示出0％的藥理學(xué)活性。
此外，在本發(fā)明某些實(shí)施方案中優(yōu)選δ阿片調(diào)節(jié)劑化合物基本上不跨越血腦屏障。此處使用的短語(yǔ)“基本上不跨越”意思指小于約20重量％的本方法應(yīng)用的化合物跨越血腦屏障，優(yōu)選小于約15重量％，更優(yōu)選小于約10重量％，甚至更優(yōu)選小于約5重量％，并且最優(yōu)選該化合物的0重量％跨越血腦屏障。例如，通過(guò)測(cè)定靜脈給藥之后血漿和腦的水平，能夠評(píng)價(jià)所選化合物的CNS滲透。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法，包含以下步驟 給需要的患者施用有效量的式IV化合物，或其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中 Y2是單鍵或-[C(Rc)(Rd)]k-； 各Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地是H或烷基； W2是芳基、烷芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基芳基或烷基雜芳基芳基； R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基； R25是H、烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基烷基，或者R23和R25當(dāng)與原子——通過(guò)所述原子它們相連接——連在一起時(shí)，形成4～8元雜環(huán)烷基環(huán)，或者R24和R25與原子——通過(guò)所述原子它們相連接——連在一起時(shí)，形成4～8元雜環(huán)烷基環(huán)； 各k獨(dú)立地是1、2或3； p是0、1、2或3； s是0、1、2或3，條件是p和s之和≤4； A2和B2各自獨(dú)立地是H或烷基，或者在一起形成雙鍵； G是H或烷基； X2是-C(Rc)(Rd)-、-O-或者-S-； R26是H、烷基、環(huán)烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、芳基、-C(＝O)Rd或-S(＝O)2Rd；以及 J2，當(dāng)與它所連接的碳原子合在一起時(shí)，形成6～10元芳基。
在本發(fā)明方法的某些實(shí)施方案中，當(dāng) (a)J2與它所連接的碳原子合在一起時(shí)，形成用0～3個(gè)選自如下的基團(tuán)取代的6～10元芳環(huán) 鹵素， 羥基， -SH， -C(＝O)-H， -S-C1-4烷基， -NHS(＝O)2-C1-4烷基， -NHS(＝O)2-H， -N(C1-4烷基)S(＝O)2-H， C1-4烷基，和 C1-4烷氧基，后兩種任選用一種或多種鹵素或者用C1-4烷氧基取代； W2是用0～3個(gè)選自如下的基團(tuán)取代的苯基 鹵素， 氰基， 羥基， C1-6烷基，任選用一種或多種鹵素取代， C1-6烷氧基，任選用一種或多種鹵素或者用C3-6環(huán)烷基取代， C2-6烯氧基， C2-6炔氧基， C3-6環(huán)烷氧基， C6-12芳氧基， 芳烷基氧， 雜芳氧基， 雜芳烷氧基， 用烷氧基取代的雜環(huán)烷基， -SH， -S-C1-4烷基 -NH2， -N＝C(芳基)2， -N(H)C1-4烷基， -N(C1-4烷基)2， -OS(＝O)2C1-4烷基，任選用一種或多種鹵素取代， -OS(＝O)2-C6-12芳基，任選用C1-4烷基取代， -NHS(＝O)2-C1-4烷基， -N(C1-4烷基)S(＝O)2-C1-4烷基， -NHS(＝O)2-H，和 -N(C1-4烷基)S(＝O)2-H； p和s各自是1， Re、Rf、R23、R24和G各自是H， A2和B2一起形成雙鍵， Y2是單鍵；以及 X2是-O-； 那么R25不同于

其中t是1～20的整數(shù)；并且 (b)J2與其所連接的碳原子合在一起，形成用0～3個(gè)選自如下的基團(tuán)取代的苯環(huán) 鹵素， 羥基， -S-C1-4烷基， C1-4烷基，和 C1-4烷氧基，后兩種任選用一種或多種鹵素或者用C1-4烷氧基取代； W2是為取代的萘基，或者用0～3個(gè)選自如下的基團(tuán)取代的苯基 鹵素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 苯基， 苯氧基， 1，3-苯并二惡唑基，或2，2-二氟代-1，3-苯并二惡唑基氟， -NH2， -N(C1-4烷基)2，和 吡咯基； p和s各自是1， Re、Rf、R23、R24和G各自是H， A2和B2一起形成雙鍵， Y2是單鍵；和 X2是-O-； 則R25不同于H或甲基；并且 條件是當(dāng) (c)J2與其所連接的碳原子合在一起時(shí)，形成未取代的苯基， W2是用0～3個(gè)選自如下的基團(tuán)取代的苯基 氟， 羥基， C1-6烷氧基，任選用一個(gè)或多個(gè)氟、C2-6烯氧基取代，以及 -S-C1-4烷基， p和s各自是1， Re、Rf、R23、R24和G各自是H， A2和B2一起形成雙鍵， Y2是單鍵；以及 X2是-O-； 則R25不同于H或苯甲基。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案的式IV化合物中，Y2是單鍵。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案的式IV化合物中，X2是-CH2-或-O-，更優(yōu)選X2是-O-。
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是芳基、烷芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基芳基或烷基雜芳基芳基，更優(yōu)選W2是芳基、烷芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基芳基或烷基雜芳基芳基。在式IV化合物的某些實(shí)施方案中，在W2中的所述芳基、烷芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基芳基或烷基雜芳基芳基任選用烷基、芳基、羥基、羧基、N，N-二烷基氨基羰基、-S(＝O)2-N(烷基)2、-N(H)S(＝O)2-烷基以及-N(烷基)C(＝O)-烷基的至少一種取代。在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是
其中W2任選用烷基、芳基、羥基、羧基、N，N-二烷基氨基羰基、-S(＝O)2-N(烷基)2、-N(H)S(＝O)2-烷基以及-N(烷基)C(＝O)-烷基的至少一種取代；并且L是H或烷基。在式IV化合物的某些實(shí)施方案中，W2是
優(yōu)選W2是
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24各自獨(dú)立地是H或C1-C3烷基。在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24的至少一個(gè)是H，優(yōu)選R23和R24各自是H。
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R25是H、烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基烷基，優(yōu)選R25是H或烷基。
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Rc、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地是H或C1-C3烷基，優(yōu)選Rc、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地是H或甲基，更優(yōu)選Rc、Rd、Re和Rf的至少一個(gè)是H，并且更加優(yōu)選Rc、Rd、Re和Rf各自是H。
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，p是1或2，優(yōu)選p是1。
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，s是1。
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成6～10元芳基環(huán)，優(yōu)選J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成6元芳基環(huán)。
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，G是H。
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，A2和B2各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選A2和B2各自是H。
在式IV化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，A2和B2在合在一起在它們連接的碳原子之間形成雙鍵。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，式IV的化合物是式VI的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物
其中 p是0、1或2； s是0、1或2；以及 X2是O或CH2。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，式IV的化合物是式VII的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中 p是0或2；以及 X2是O或CH2。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，式IV的化合物是式VIII的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物
其中 p是0或2；以及 X2是O或CH2。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，式IV的化合物是式IX的化合物或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中 X2是O或CH2； Q1和Q2是H、烷基、烷氧基、OCF2H、OCF3、羥基、氯、氟、SO2-烷基、SO2NRgRh，其中Q1或Q2的至少一個(gè)是H； R25是H或甲基； A2和B2是H或者合起來(lái)形成雙鍵； W2是苯基或吡啶基環(huán)，各自用選自烷基、烷氧基、羧基、-COO-烷基、-CONRgRh、SO2NRgRh、NRiSO2Rj的1～3個(gè)取代基取代； Rg和Rh是H或烷基，或者與它們所連接的氮合在一起形成4～7元雜環(huán)烷基；以及 Ri和Rj是H或烷基。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中；式IV的化合物是式X的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物；
其中 X2是O或CH2； Q1和Q2是H、烷基、烷氧基、OCF2H、OCF3、羥基、氯、氟、SO2-烷基、SO2NRgRh，其中Q1或Q2的至少一個(gè)是H； R25是H或甲基； A2和B2是H或者合起來(lái)形成雙鍵； W2是苯基或吡啶基環(huán)，各用選自烷基、烷氧基、羧基、-COO-烷基、-CONRgRh、SO2NRgRh、NRiSO2Rj的1～3個(gè)取代基取代； Rg和Rh是H或烷基，或者與它們所連接的氮合在一起形成4～7元雜環(huán)烷基；以及 Ri和Rj是H或烷基。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，式IV的化合物是式XI的化合物
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，式IV的化合物是式XII的化合物
其中 Q1和Q2各自獨(dú)立地是H、鹵素、烷基、羥基、烷氧基、環(huán)烷基取代的烷氧基、氨基羰基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-N(H)烷基、-S(＝O)-N(H)環(huán)烷基烷基、或者-N(H)S(＝O)2-烷基。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，式IV的化合物是式XIII的化合物
其中 A2和B2各自獨(dú)立地是H或烷基。
在某些優(yōu)選方法中，式IV的化合物是式XIV的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物
其中 W2是芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基用0～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代； R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基，條件是R23和R24的至少一個(gè)是烷基； p是1或2； A2和B2各自是H，或者一起形成雙鍵；以及 X2是-CH2-或-O-。
在式XIV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是芳基或雜芳基。當(dāng)W2是芳基時(shí)，該芳基環(huán)優(yōu)選是苯基。當(dāng)W2是雜芳基時(shí)，該雜芳基環(huán)優(yōu)選是吡啶基。
如上所述，W2用0～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。在優(yōu)選實(shí)施方案中，W2用1～2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))、和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。更優(yōu)選W2用N，N-二烷基氨基羰基和/或羥基取代。
在式XIV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是
更優(yōu)選
在W2用N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是乙基。
在式XIV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，p是1。
在式XIV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，A2和B2一起形成雙鍵。
在式XIV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X2是-O-。
在式XIV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24之一是H，另一個(gè)是烷基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XIV的化合物具有下式XV
更加優(yōu)選式XVI的化合物
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XIV的是
更優(yōu)選
在備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式XVII的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中 W2是芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基用0～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝<O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))、和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代； R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基； A2和B2各自獨(dú)立地是H，或者一起形成雙鍵； X2是-CH2-或-O-；以及 J2當(dāng)與其所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成用0～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基和-S(＝O)2-烷基的基團(tuán)取代的6～10元芳基環(huán)。
在式XVII化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中 當(dāng)W2是對(duì)-二乙基氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2一起形成雙鍵時(shí)，那么J2的芳基環(huán)用至少一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和其中烷基是C2～C6烷基的-S(＝O)2-烷基的基團(tuán)取代； 當(dāng)W2是對(duì)-二乙基氨基羰基苯基，X2是O，并且A2和B2各自是H時(shí)，那么J2的芳基環(huán)用1～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基和-S(＝O)2-烷基的基團(tuán)取代；并且 式XVII的化合物不同于
在式XVII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是芳基或雜芳基。當(dāng)W2是芳基時(shí)，該芳基環(huán)優(yōu)選是苯基。當(dāng)W2是雜芳基時(shí)，該雜芳基環(huán)優(yōu)選是吡啶基。
如上所述，W2用0～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。在優(yōu)選實(shí)施方案中，W2用1～2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。更優(yōu)選W2用N，N-二烷基氨基羰基和/或羥基取代。
在式XVII化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是
在W2用N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是乙基。
在式XVII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X2是-O-。
在式XVII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，A2和B2一起形成雙鍵。
在式XVII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基，還更優(yōu)選H。
在式XVII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成6元芳基環(huán)，優(yōu)選苯基。
如上所述，J2用0～3個(gè)、優(yōu)選0～2個(gè)、更優(yōu)選0～1個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基和-S(＝O)2-烷基的基團(tuán)取代。在J2用鹵素取代的實(shí)施方案中，該鹵素基團(tuán)優(yōu)選氟。在J2用-S(＝O)2-烷基取代的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選1～2個(gè)碳的烷基，還更優(yōu)選甲基或乙基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XVII的化合物具有下式XVIII
其中 Q1和Q2各自獨(dú)立地是H、鹵素、羥基或-S(＝O)2-烷基。在Q1或Q2是鹵素的實(shí)施方案中，該鹵素基團(tuán)優(yōu)選氟。
在Q1或Q2是-S(＝O)2-烷基的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選1～2個(gè)碳的烷基，還更優(yōu)選甲基或乙基。還更優(yōu)選式XVIII的化合物具有下式XIX
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XVII的化合物具有以下結(jié)構(gòu)


或
在某些實(shí)施方案中，以上化合物可以分解成任何它們的R和S，或者(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)對(duì)映體，或者部分分解成任何它們的非外消旋混合物。
更優(yōu)選式XVII的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
還更優(yōu)選
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式XX的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中 W2是芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基用0～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代； R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基； A2和B2各自是H，或者一起形成雙鍵； X2是-CH2-或-O-；以及 J2當(dāng)與所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成用0～3個(gè)羥基或鹵素基團(tuán)獨(dú)立取代的6元芳基環(huán)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XX的化合物不同于4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，3′-吡咯烷]。
在式XX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是芳基或雜芳基。當(dāng)W2是芳基時(shí)，該芳基環(huán)優(yōu)選是苯基。當(dāng)W2是雜芳基時(shí)，該雜芳基環(huán)優(yōu)選是吡啶基。
如上所述，W2用0～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。在優(yōu)選實(shí)施方案中，W2用1～2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。更優(yōu)選W2用N，N-二烷基氨基羰基和/或羥基取代。
在式XX化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是
在W2用N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，還更優(yōu)選2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是乙基。
在式XX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，A2和B2一起形成雙鍵。
在式XX化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，X2是-O-。
在式XX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基，還更優(yōu)選H。
在式XX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成6元芳基環(huán)，優(yōu)選苯基。
如上所述，J2用0～3個(gè)，優(yōu)選0～2個(gè)，更優(yōu)選0～1個(gè)羥基或者鹵素基團(tuán)取代，還更優(yōu)選0～1個(gè)羥基。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XX的化合物具有下式XXI
其中 Q1和Q2各自獨(dú)立地是H、鹵素、羥基或鹵素。
在Q1和Q2的至少一個(gè)是鹵素的實(shí)施方案中，該鹵素優(yōu)選氟。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)XX的化合物具有以下結(jié)構(gòu)


或
在備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式XXII的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中 W2是芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基用0～3個(gè)獨(dú)立地選自雜芳基、羥基、羧基(-COOH)、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-O-烷基、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)；氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代； R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基； A2和B2各是H，或者一起形成雙鍵；以及 J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成用0～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代的6元芳基環(huán)。
在式XXII化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中 當(dāng)W2是對(duì)-二乙基氨基羰基苯基、對(duì)丙-2-基氨基羰基苯基或者對(duì)戊-3-基氨基羰基苯基、R23和R24各自是H、并且A和B各自是H或者一起形成雙鍵時(shí)，那么J2不同于未被取代的苯基或茴香基；以及 當(dāng)W2是
R23和R24各自是H，并且A和B一起形成雙鍵時(shí)；那么J2不同于未被取代的苯基。
在式XXII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是芳基或雜芳基。當(dāng)W2是芳基時(shí)，該芳基環(huán)優(yōu)選是苯基。當(dāng)W2是雜芳基時(shí)，該雜芳基環(huán)優(yōu)選是吡啶基。
如上所述，W2用0～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。在優(yōu)選實(shí)施方案中，W2用1～2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)、N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。更優(yōu)選W2用N，N-二烷基氨基羰基和/或羥基取代。
在式XXII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是
在W2用N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是乙基。
在式XXII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基，還更優(yōu)選H。
在式XXII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成6元芳基環(huán)，優(yōu)選苯基。
如上所述，J2用0～3個(gè)、優(yōu)選0～2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。在J2用烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，還更優(yōu)選1～2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是甲基或乙基。在J2用鹵素取代的實(shí)施方案中，該鹵素基團(tuán)優(yōu)選氟。
在式XXII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物具有下式XXIII
其中 Q1和Q2各自獨(dú)立地是H、鹵素、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Q1或Q2的至少一個(gè)是H，更優(yōu)選Q1或Q2之一是H。在Q1或Q2是烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選1～2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是甲基或乙基。在Q1或Q2是鹵素的實(shí)施方案中，該鹵素基團(tuán)優(yōu)選氟。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Q1或Q2之一是H。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XXII的化合物具有下式XXIV
在優(yōu)選實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)XXII的化合物具有以下結(jié)構(gòu)

或
在某些實(shí)施方案中，以上化合物可以分解成任何它們的R和S，或者(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)對(duì)映體，或者部分分解成任何它們的非外消旋混合物。
在備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式XXV的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物
其中 W2是任選用-C(＝O)-烷基或-C(＝O)-芳基取代的芳基； R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基； p是1或2； A2和B2各自是H，或者一起形成雙鍵； X2是-CH2-或-O-；以及 J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成用0～3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)和-C(＝O)-O-烷基的基團(tuán)取代的6元芳基環(huán)。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，式XXV的化合物不同于4-苯基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]。
在式XXV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是芳基，更優(yōu)選苯基。
在W2用-C(＝O)-烷基取代的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選1個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是甲基。
在W2用-C(＝O)-芳基取代的實(shí)施方案中，優(yōu)選該芳基基團(tuán)是6元芳基環(huán)，更優(yōu)選苯基。
在式XXV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，A和B一起形成雙鍵。
在式XXV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X2是-O-。
在式XXV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，p是1。
在式XXV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基，更加優(yōu)選H。
在式XXV化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成6元芳基環(huán)，優(yōu)選苯基。
如上所述，J2用0～3個(gè)、優(yōu)選0～2個(gè)、更加優(yōu)選0～1個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基和N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的基團(tuán)取代。在J2用烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-O-烷基或者N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，還更優(yōu)選1～2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是甲基或乙基。在J2用鹵素取代的實(shí)施方案中，該鹵素基團(tuán)優(yōu)選氟。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XXV的化合物具有下式XXVI
其中 Q1和Q2各自獨(dú)立地是H、羥基、烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-N(烷基)(烷基)、羧基(-COOH)或者-C(＝O)-O-烷基。在Q1或Q2是烷氧基、-S(＝O)2-烷基、-S(＝O)2-NH(烷基)、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、-C(＝O)-O-烷基或N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選1～2個(gè)碳的烷基。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是甲基或乙基。在Q1或Q2是鹵素的實(shí)施方案中，該鹵素基團(tuán)優(yōu)選氟。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XXV的化合物具有以下結(jié)構(gòu)


或
在備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式XXVII的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中 W2是對(duì)二烷基氨基羰基苯基，其苯基進(jìn)一步任選用1～2個(gè)獨(dú)立地選自四唑基、N-烷基四唑基、羥基、羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基團(tuán)取代； R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基； A2和B2各自是H，或者一起形成雙鍵； Q1和Q2各自獨(dú)立地是H、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素或雜環(huán)烷基； 在式XXVII化合物的某些實(shí)施方案中 當(dāng)Q1和Q2之一是羥基且另一個(gè)是H，或者Q1和Q2都是羥基時(shí)，那么W2的苯基進(jìn)一步用1～2個(gè)選自四唑基、N-烷基四唑基、羥基、羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基團(tuán)取代； 當(dāng)Q1、Q2、R23和R24各自是H且W2的苯基進(jìn)一步用一個(gè)羥基取代時(shí)，那么A2和B2各自是H； 當(dāng)W2是對(duì)-二烷基氨基羰基苯基時(shí)，那么Q1、Q2、R23和R24的至少一個(gè)不同于H； 當(dāng)W2是對(duì)-二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自是H，并且Q2是鹵素時(shí)，那么Q1不同于H或羥基； 當(dāng)W2是對(duì)-二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自是H，Q1是甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁氧基或環(huán)戊氧基，并且Q2是H時(shí)，那么A2和B2各自是H；以及 當(dāng)W2是對(duì)-二烷基氨基羰基苯基，R23和R24各自是H，并且Q1是H或OH，那么Q2不同于甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁氧基或環(huán)戊氧基。
在式XXVII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是對(duì)-二烷基氨基羰基苯基。如上所述，W2進(jìn)一步任選用1～2個(gè)獨(dú)立地選自四唑基、N-烷基四唑基、羥基、羧基(-COOH)和氨基羰基(-C(＝O)-NH2)的基團(tuán)取代。在W2用1～2個(gè)基團(tuán)取代的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2優(yōu)選用羥基取代。
在式XXVII化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是
在W2用N，N-二烷基氨基羰基(-C(＝O)-N(烷基)(烷基))取代的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是乙基。
在式XXVII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基，還更優(yōu)選H。
在式XXVII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，Q1和Q2各自獨(dú)立地是H、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素或雜環(huán)烷基。在Q1或Q2是烷氧基的實(shí)施方案中，該烷氧基優(yōu)選是C1-C3烷氧基，更優(yōu)選C1烷氧基，更加優(yōu)選甲氧基。在Q1或Q2是鹵素的實(shí)施方案中，該鹵素基團(tuán)優(yōu)選氟。在Q1或Q2是雜環(huán)烷基的實(shí)施方案中，該雜環(huán)烷基優(yōu)選5或6元環(huán)雜環(huán)烷基，更優(yōu)選吡咯烷基或嗎啉基。在Q1或Q2是鹵代烷氧基的實(shí)施方案中，該烷氧基用一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選兩個(gè)以上的氟原子取代。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XXVII的化合物，該化合物具有下面的結(jié)構(gòu)


或
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，式XXVII的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
其中“*”表示手性中心，如本文之前所述。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物基本上是光學(xué)異構(gòu)純的。
在備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式XXVIII的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中 D是
K是羧基(-COOH)、-C(＝O)-O-烷基、-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)、雜芳基、烷基雜芳基、氨基羰基(-C(＝O)-NH2)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))； R23、R24和R26各自獨(dú)立地是H或烷基； p是1或2； A2和B2各自是H，或者一起形成雙鍵；以及 X2是-CH2-或-O-。
在式XXVIII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，D是
更優(yōu)選
在K是-S(＝O)2-N(烷基)(烷基)或N-烷基氨基羰基(-C(＝O)-NH(烷基))的式XXVIII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選獨(dú)立地是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是乙基。
在K是-C(＝O)-O-烷基或烷基四唑基的式XXVIII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選獨(dú)立地是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選1～2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是甲基或乙基。
在K是雜芳基或烷基雜芳基的式XXVIII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，該雜芳基基團(tuán)優(yōu)選是5元環(huán)雜芳基，更優(yōu)選四唑基環(huán)。
在式XXVIII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，A2和B2一起形成雙鍵。
在式XXVIII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，p是1。
在式XXVIII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X2是-O-。
在式XXVIII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23、R24和R26各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基，更加優(yōu)選H。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24之一是H，另一個(gè)是烷基。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)XXVIII的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)


或
在備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式XXIX的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物
其中 W2是對(duì)N-(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或?qū)?N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基雜芳基，其中W2的芳基或雜芳基環(huán)用0～2個(gè)獨(dú)立地選自羥基和烷氧基的基團(tuán)取代； R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基； p是1或2； A2和B2各自是H，或者一起形成雙鍵； 以及X2是-CH2-或-O-。
在式XXIX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是對(duì)-N(烷基)，N(烷基-Z)-氨基羰基芳基或?qū)Γ琋(烷基)，N(烷基-Z)-氨基羰基雜芳基。當(dāng)W2是對(duì)-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基時(shí)，該芳基環(huán)優(yōu)選苯基。當(dāng)是對(duì)-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基雜芳基時(shí)，該雜芳基環(huán)優(yōu)選吡啶基。
如上所述，W2用0～2個(gè)獨(dú)立地選自羥基和烷氧基的基團(tuán)取代。在優(yōu)選實(shí)施方案中，W2用0～1個(gè)獨(dú)立地選自羥基和烷氧基的基團(tuán)取代，更優(yōu)選羥基。
在式XXIX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是
更優(yōu)選
還更優(yōu)選
在W2是對(duì)-N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基芳基或?qū)?N(烷基)，N(烷基-Z)氨基羰基雜芳基的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選2個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是乙基。
在式XXIX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，p是1。
在式XXIX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，A2和B2一起形成雙鍵。
在式XXIX化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，X2是-O-。
在式XXIX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24之一是H，另一個(gè)是烷基。
在某些實(shí)施方案中，式XXIX的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)


或
在備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式XXX的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中 W2是

或
R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基； p是1或2； A2和B2各自是H，或者一起形成雙鍵； X2是-CH2-或-O-；以及 J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成用1～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷氧基的基團(tuán)取代的6元芳基環(huán)； 在式XXX化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)W2是
時(shí)，那么該J2的芳基環(huán)用至少一個(gè)鹵代烷氧基取代。
在式XXX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，W2是
在式XXX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，p是1。
在式XXX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基，更加優(yōu)選H。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24之一是H，另一個(gè)是烷基。
在式XXX化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成6元芳基環(huán)，優(yōu)選苯基環(huán)。在J2用1～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或鹵代烷氧基的基團(tuán)取代的實(shí)施方案中，該鹵素或鹵代烷氧基的鹵素基團(tuán)優(yōu)選是氟。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XXX的化合物具有下式XXXI
其中 Q1和Q2各自獨(dú)立地是H、鹵素或鹵代烷氧基，條件是Q1和Q2的至少一個(gè)不同于H。在Q1或Q2是鹵素或鹵代烷氧基的實(shí)施方案中，該鹵素或鹵代烷氧基的鹵素基團(tuán)優(yōu)選氟。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，式XXX的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)


或
在備選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式XXXII的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物
其中 D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基雜芳基； R23、R24和R26各自獨(dú)立地是H或烷基； p是1或2； A2和B2各自是H，或者一起形成雙鍵；以及 X2是-CH2-或-O-。
在式XXXII化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)D是
且X2是-O-時(shí)，那么A和B各自是H。
在D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基雜芳基的式XXXII化合物的實(shí)施方案中，該雜芳基基團(tuán)優(yōu)選吡啶基或噻吩基。
在D是N(烷基)，N(烷基)氨基羰基雜芳基的式XXXII化合物的實(shí)施方案中，該烷基優(yōu)選是低級(jí)烷基，更優(yōu)選1～3個(gè)碳的烷基，更加優(yōu)選2～3個(gè)碳的烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烷基是乙基或異丙基。
在式XXXII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，A2和B2各自是H。
在式XXXII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X2是-O-。
在式XXXII化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R23、R24和R26各自獨(dú)立地是H或烷基，優(yōu)選H或C1-C3烷基，更優(yōu)選H或甲基，更加優(yōu)選H。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R23和R24之一是H，另一個(gè)是烷基。
在某些實(shí)施方案中，式XXXII的化合物具有下面的結(jié)構(gòu)

或


和
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，式IV的化合物優(yōu)選選自 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟代-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[5-甲氧基2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-羥基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-環(huán)丙基甲基氨基磺?；?2H，1-苯并吡喃-氮雜環(huán)庚烷]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[1，2-二氫萘-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-2-羥基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-3-羥基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-3-甲基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-環(huán)丙基甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-環(huán)丙基甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-2-羥基)苯基]-螺[6-氨基羰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-丙基氨基磺?；?2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲烷磺?；?2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]； 4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(5-N，N-二異丙基氨基羰基)吡啶-2-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-乙基磺?；被?2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲基磺?；被?2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-甲基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-(2H-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-(2-甲基-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[3-(2-(3-羧丙-1-基)-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-(5-甲基-[1，2，4]惡二唑-3-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-(1′-甲基-哌啶)]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基磺?；?苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；和 4-[(4-(N-甲基-N-(3-甲基丁?；?-氨基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4*-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4*-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-環(huán)丙基甲基氨基磺?；?2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]； 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-丙基氨基磺?；?2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；和 4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-甲烷磺?；?2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；和 其立體異構(gòu)體、部分立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物和N-氧化物。
在任何以上的講授中，此處描述的化合物可以是此處描述的化學(xué)式之一的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物、N-氧化物或者同晶型結(jié)晶形式。
本發(fā)明的方法和組合物中使用的化合物可以以前體藥物的形式存在。此處使用的“前體藥物”旨在包括任何會(huì)釋放活性母體藥物例如式IV和VI至XXXIV的化合物的共價(jià)鍵合的載體。因?yàn)橐阎绑w藥物會(huì)增強(qiáng)許多期望的藥物性質(zhì)(例如可溶性、生物利用度、制造等等)，如果需要的話，可以以前體藥物的形式提供此處描述的化合物。因而本發(fā)明意料到了涉及前體藥物的組合物和方法。用于本發(fā)明化合物例如式IV和VI至XXXIV的化合物的前體藥物可以這樣制備修改存在于化合物中的功能基團(tuán)，使得在常規(guī)操作中或者在體內(nèi)，該修改物裂解為母體化合物。
因此，前體藥物包括，例如此處描述的化合物，其中羥基、氨基或羧基鍵合至任意基團(tuán)，當(dāng)將該前體藥物給哺乳動(dòng)物主體施用時(shí)，它們分別裂解形成游離羥基、游離氨基或羧酸。實(shí)例包括但不限于醇和胺功能基團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；和烷基、碳環(huán)、芳基和烷基芳基酯，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、苯基、芐基和苯乙基酯等等。
此處描述的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)取代的碳原子，并可以以光學(xué)活性的或消旋的形式拆分。因而，除非特別指明特定的立體化學(xué)或同分異構(gòu)形式，結(jié)構(gòu)的所有手性、非對(duì)映、消旋的形式和所有幾何同分異構(gòu)形式都在意圖中。本領(lǐng)域公知如何制備和拆分這些光學(xué)活性形式。例如，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離立體異構(gòu)體的混合物，包括但不限于消旋形式的拆分，正常、反相和手性色譜，選擇性鹽形成，重結(jié)晶等等，或者通過(guò)從手性原材料或者通過(guò)專(zhuān)門(mén)合成目標(biāo)手性中心的手性合成來(lái)拆分。
此處描述的化合物可以以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的許多途徑制備。例如，通過(guò)在美國(guó)專(zhuān)利公布US 2005-0159438 A1和2006年3月30日提交的美國(guó)申請(qǐng)11/393,133中記載的方法，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員領(lǐng)會(huì)的其變化，能夠合成該化合物。結(jié)合本發(fā)明公開(kāi)的所有方法預(yù)期以任意規(guī)模實(shí)施，包括毫克、克、多克、千克、多千克或者商業(yè)化的工業(yè)規(guī)模。
應(yīng)當(dāng)容易理解，在合成的過(guò)程中存在的功能基團(tuán)可以包含保護(hù)基。已知保護(hù)基本身是作為能夠從官能團(tuán)上選擇性附加和移除的化學(xué)官能基團(tuán)，諸如羥基和羧基。這些基團(tuán)存在于化合物中，賦予這些官能團(tuán)對(duì)于該化合物所暴露的化學(xué)反應(yīng)條件變得惰性?？梢栽诒景l(fā)明中使用任意的各種保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基包括芐氧基羰基基團(tuán)和叔丁氧基羰基基團(tuán)。本發(fā)明可以使用的其他優(yōu)選保護(hù)基可以是在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，第二版，Wiley & Sons，1991中描述的那些，其全部公開(kāi)內(nèi)容引入此處作為參考。
本文描述的δ激動(dòng)劑化合物可以以導(dǎo)致該活性劑與患者體內(nèi)的藥劑作用位置相接觸的任何方式進(jìn)行施用?？梢酝ㄟ^(guò)可用于聯(lián)合藥物的任意傳統(tǒng)方法施用該化合物，或者作為個(gè)體治療藥劑，或者在治療劑的組合中。例如，它們可以作為藥物組合物中的唯一活性劑施用，或者它們可與其他治療活性成分包括例如阿片鎮(zhèn)痛劑組合使用。在這些組合中，本文描述選定的化合物可以提供等同的、甚或增強(qiáng)的治療活性，比如減輕疼痛，同時(shí)通過(guò)降低獲得治療效果所需的阿片量，提供與阿片有關(guān)的不良副作用降低，諸如成癮或者瘙癢。
優(yōu)選該化合物與基于選擇的給藥途徑和例如Remington′sPharmaceutical Sciences(雷氏藥物學(xué))(Mack Publishing Co.，Easton，PA，1980)中描述的標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐而選擇的藥物載體相組合，所引文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容以其全文并入此處作為參考。
除藥物載體之外，式IV和VI～XXXIV的化合物可以與至少第二種藥物學(xué)性化合物共同給藥，該第二種藥物學(xué)活性化合物選自膽堿酯酶抑制劑(包括乙酰膽堿酯酶抑制劑和丁基膽堿酯酶抑制劑)、NMDA受體調(diào)節(jié)劑(包括NAMENDA(鹽酸美金剛))、β淀粉狀蛋白調(diào)節(jié)劑、β淀粉狀蛋白抑制劑、煙堿型膽堿能劑、煙堿受體部分激動(dòng)劑(NRPA)(包括例如在WO 01/85145中公開(kāi)的那些，并入此處作為參考)、雌激素劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、毒蕈堿激動(dòng)劑、神經(jīng)遞質(zhì)前體(諸如苯丙氨酸、酪氨酸和/或色氨酸，如WO 01/26623中記載的，并入此處作為參考)、神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑(諸如5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)、雙重NRI/SRI、和多巴胺再攝取抑制劑)、輔酶Q10、銀杏、磷脂酰絲氨酸、維生素E以及WO 2005/019157(并入作為參考)中記載的其他藥劑，及其組合。這些第二種藥物活性化合物的共同給藥水平可以與單獨(dú)使用時(shí)的水平一致，諸如WO 01/85145中公開(kāi)的那些，并入此處作為參考。
適當(dāng)?shù)囊阴Ｄ憠A酯酶或丁基膽堿酯酶抑制劑包括多奈培齊(AriceptTM)、塔克林(CognexTM)、利伐斯的明(ExelonTM)、毒扁豆堿(SynaptonTM)、加蘭他敏(ReminylTM)、美曲膦酯(PromemTM)、quilostigmine、tolserine、thiatolserine、cymserine、thiacymserine、新斯的明、依色林、齊羅硅酮、美斯地濃、石杉?jí)AA和艾考哌齊。
適當(dāng)?shù)拇萍に貏┌ù贫蓟蛘叽贫?、雌激素、拉索昔芬、屈洛昔芬、他莫昔芬和雷洛昔?Evista)可藥用形式。
適當(dāng)?shù)腟ERM包括雌二醇、雌激素、拉索昔芬、屈洛昔芬、他莫昔芬和雷洛昔芬(Evista)。
適當(dāng)?shù)亩巨A激動(dòng)劑包括米拉美林、呫諾美林、沙可美林、檳榔堿、震顫素和匹羅卡品。
此處描述的化合物能夠以各種適合所選給藥途徑例如口服或非腸胃的形式給藥至哺乳動(dòng)物宿主。在這點(diǎn)上非腸胃給藥包括通過(guò)以下途徑給藥?kù)o脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、直腸、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、經(jīng)皮包括透皮、眼、舌下和頰；局部給藥包括眼、皮膚、眼睛、直腸和借助吸入氣霧劑的鼻吸入。
該活性化合物可以口服給藥，例如與惰性稀釋劑或者與可吸收的食用載體一起，或者可以將它裝入硬或軟殼明膠膠囊中，或者可以將它壓縮成藥片，或者可以將它直接摻入日常飲食的食物中。為了口服治療給藥，該活性化合物可以與賦形劑混合，并以可消化的片劑、含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸液、糖漿、植入劑(wafer)等形式使用。這些組合物和制劑應(yīng)該優(yōu)選包含至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，該組合物和制劑的百分比可以改變，并可以方便地是例如單體重量的約2～約6％。這些治療有用的組合物中活性化合物的量?jī)?yōu)選使得將獲得適當(dāng)?shù)膭┝??？梢灾苽浔景l(fā)明的優(yōu)選組合物或制劑，使得口服劑量單位形式包含約0.1～約1000mg的活性化合物。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可以包含以下的一種或多種粘合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等；潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂；甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；或者調(diào)味劑，諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃食用香料。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除以上類(lèi)型的材料之外，還可以包含液態(tài)載體。各種其他材料可以作為包衣存在或者以其它方式改變劑量單元的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用蟲(chóng)膠、糖或這兩者包覆。糖漿或酏劑可以包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丙酯，染料和食用香料，諸如櫻桃或橙香料。當(dāng)然，用于制備任意劑量單位形式的任意材料優(yōu)選是藥物純的并在所用量下基本上無(wú)毒。此外，該活性化合物可以并入緩釋制劑和配方中。
該活性化合物還可以非腸胃地或腹膜內(nèi)給藥。作為游離堿或可藥用的鹽的活性化合物溶液能夠在水中適當(dāng)與表面活性劑諸如羥丙基纖維素混合而制備。還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇及其混合物以及在油中制備分散體。在日常儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑可以包含預(yù)防微生物生長(zhǎng)的防腐劑。
適合注射用的藥物形式包括，例如，無(wú)菌水溶液或分散體，以及用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射溶液或分散體的無(wú)菌粉末。在所有情況下，優(yōu)選無(wú)菌和流體的形式以提供容易注射性。優(yōu)選在制造和儲(chǔ)存的條件下是穩(wěn)定的，并優(yōu)選克服微生物諸如細(xì)菌和真菌的污染作用而保存。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔镆约爸参镉?。能夠維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，例如，通過(guò)利用包衣諸如卵磷脂，通過(guò)在分散體的情況下保持所需要粒度，以及通過(guò)利用表面活性劑。防止微生物的作用可以通過(guò)各種抗菌和抗真菌劑實(shí)現(xiàn)，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。許多情況下，將優(yōu)選包括等張劑，例如糖或氯化鈉。延長(zhǎng)可注射組合物的吸收可以通過(guò)利用延遲吸收劑例如單硬脂酸鋁和明膠來(lái)獲得。
無(wú)菌注射溶液可以這樣制備在適當(dāng)?shù)娜軇┲邪凑招枰c各種以上列舉的其他成分一起摻入需要量的活性化合物，接著過(guò)濾滅菌。通常，分散體可以通過(guò)將滅菌的活性成分摻入到無(wú)菌介質(zhì)中來(lái)制備，該無(wú)菌介質(zhì)包含基礎(chǔ)分散介質(zhì)和所需要的其他以上列舉的那些成分。在用于制備無(wú)菌注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法可以包括真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，得到活性成分粉末，加上其前面無(wú)菌過(guò)濾溶液中的任何其他所需成分。
本發(fā)明的治療化合物可以單獨(dú)或者與可藥用的載體結(jié)合施用于患者。如上所述，例如通過(guò)該化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐，可以確定活性成分和載體的相對(duì)比例。
此處描述的最適合預(yù)防或者治療的化合物劑量將隨給藥的形式、選擇的特定化合物和具體患者治療下的生理特征而改變。通常，最初可以使用小劑量，必要時(shí)通過(guò)小幅遞增而增加，直至達(dá)到這種情況下的預(yù)期效果?；谑褂么笫蟮纳韺W(xué)研究，人類(lèi)治療劑量通常在每天約0.01mg～約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，以及其中范圍和特定劑量的所有組合和子組合?；蛘?，人類(lèi)治療劑量可以為約0.4mg～約10g或更高，并可以以幾種不同的劑量單位每天給藥一次到幾次。一般而言，口服給藥可能需要較高的劑量。
還要領(lǐng)會(huì)，治療應(yīng)用中需要的化合物或者其活性鹽或衍生物的量，將不僅隨選擇的特定鹽而改變，而且還隨給藥途徑、所治療病癥的性質(zhì)、患者的年齡和狀況而改變，并將最終按照當(dāng)班醫(yī)師或臨床醫(yī)師的決定。
所需的劑量可以方便地以單劑量存在，或者分成數(shù)劑以適當(dāng)?shù)拈g隔給藥，例如每天兩次、三次、四次或更多次亞劑量。該亞劑量本身還可以分開(kāi)，例如分為許多不連續(xù)的松散間隔給藥；諸如自吹藥器多次吸入或者通過(guò)多次滴入眼睛進(jìn)行應(yīng)用。
還可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的技術(shù)，通過(guò)控制化合物的釋放而提供劑量。
除了任選的阿片之外或者代替任選的阿片，以及除任選的可藥用載體之外，此處描述的化合物還可以與其他任選的活性成分配制。其他活性成分包括但不限于抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎藥包括甾族和非甾族的抗炎藥、麻醉劑及其混合物。這些額外的成分包括任意下列物質(zhì) a.抗菌劑 氨基糖苷類(lèi)，諸如阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素、布替羅星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、福迪霉素、慶大霉素、Ispamicin、卡那霉素、小諾霉素、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、壯觀霉素、鏈霉素、煙肼鏈霉素和妥布霉素； 酰胺醇類(lèi)，諸如疊氮氯霉素、氯霉素、氯霉素棕櫚酸酯、氯霉素泛酸酯、氟苯尼考、甲砜霉素； 安莎霉素類(lèi)，諸如利福酰胺、利福平、利福霉素和利福昔明； β-內(nèi)酰胺類(lèi)； 碳青霉烯類(lèi)，諸如亞胺培南； 頭孢菌素類(lèi)，諸如1-卡巴(去硫代)頭孢菌素、頭孢克洛(Cefactor)、頭孢羥氨芐、頭孢羥唑、頭孢三嗪、頭孢吡酮、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替安、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟酯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑喃、頭孢賽曲鈉、頭孢氨芐、頭孢甘酸、頭孢利定、頭孢菌素、頭孢金素、頭孢匹林鈉、頭孢拉定和Pivcefalexin； 頭霉素類(lèi)，諸如頭孢拉宗、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢替坦(Cefetan)和頭孢西丁； 單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)，諸如氨曲南、卡蘆莫南和替吉莫南； 氧頭孢烯類(lèi)，諸如氟氧頭孢和拉氧頭孢； 青霉素類(lèi)，諸如美西林、美西林雙酯(Amdinocillin，Pivoxil)、阿莫西林、氨芐西林、阿帕西林、阿撲西林、迭氮青霉素、阿洛西林、巴氨西林、芐基青霉酸、芐青霉素、羧芐青霉素、卡非西林、卡印西林、氯甲西林、鄰氯青霉素、環(huán)青霉素、雙氯青霉素、聯(lián)苯青霉素、依匹西林、芬貝西林、氟氯西林、海他西林、利南西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、氫碘酸噴沙西林、青霉素G苯乙芐胺、芐星青霉素G、青霉素G二苯甲胺、青霉素G鈣、哈胺青霉素G、青霉素G鉀、青霉素G普魯卡因、青霉素N、青霉素O、青霉素V、芐星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌環(huán)酸、非奈西林、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺芐青霉素、酞氨芐青霉素、替莫西林和替卡西林； 林可酰胺類(lèi)，諸如克林霉素和林可霉素； 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，諸如阿奇霉素、卡包霉素、克拉仙霉素、紅霉素及其衍生物、交沙霉素、吉他霉素、麥迪霉素、米奧卡霉素、夾竹桃霉素、伯霉素、羅他霉素、薔薇霉素、羅紅霉素、螺旋霉素和醋竹桃霉素； 多肽類(lèi)，諸如安福霉素、桿菌肽、卷曲霉素、粘菌素、恩拉霉素、恩維霉素、鐮孢真菌素、短桿菌肽、短桿菌肽S、蜜柑霉素、多粘菌素、多粘菌素β-甲磺酸、普那霉素、瑞斯托菌素、替考拉寧、硫鏈絲菌肽、結(jié)核放線菌素、短桿菌酪肽、短桿菌素、萬(wàn)古霉素、紫霉素、維及尼霉素和桿菌肽鋅； 四環(huán)素類(lèi)，諸如Spicycline、氯四環(huán)素、氯莫環(huán)素、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、胍甲環(huán)素、賴(lài)甲四環(huán)素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素、土霉素、青哌環(huán)酸、匹哌環(huán)素、羅利環(huán)素、山環(huán)素、琥珀酸氯霉素吡甲四環(huán)素和四環(huán)素；以及 其它類(lèi)，諸如環(huán)絲氨酸、莫匹羅星、馬鈴薯球蛋白(Tuberin)。
b.合成的抗菌劑 2，4-二氨基嘧啶類(lèi)，諸如溴莫普林、四氧普林和甲氧芐啶； 硝基呋喃類(lèi)，諸如呋喃它酮、呋噻咪唑、硝呋拉定、硝呋太爾、硝呋福林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥醇和呋喃妥因； 喹諾酮類(lèi)及其類(lèi)似物，諸如氨氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、洛米沙星、米洛沙星、萘啶酮酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、甲氟哌酸、吡哌酸、吡咯酸、羅索沙星、替馬氟沙星和妥舒沙星； 磺胺類(lèi)，諸如乙?；前芳谆拎?、磺胺乙酰異惡唑、偶氮磺酰胺、芐磺胺、氯胺-β、氯胺-T、二氯胺-T、甲醛磺胺噻唑、N2-甲酰-磺胺二甲異嘧啶、N4-β-D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4′-(甲基-氨磺酰)磺胺、對(duì)-硝基磺胺噻唑、諾丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺胺嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、苯?；前?、磺胺醋酰、磺胺氯噠嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺二甲氧啶、磺胺多辛、磺胺乙基噻二唑、磺胺脒、磺胺胍諾、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺二甲唑、磺胺、磺胺甲磺酸三乙醇胺鹽、4-磺胺水楊酸、N4-磺胺酰磺胺、磺胺脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷酰胺、磺胺硝苯、磺胺嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和噻唑砜； 砜類(lèi)，諸如二乙酰氨苯砜、醋地砜、乙酰砜、氨苯砜、地百里砜、葡胺苯砜、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、對(duì)-磺胺酰芐胺、p，p′-磺基二苯胺-N，N′-二半乳糖苷、阿地砜和噻唑砜； 其它類(lèi)，諸如氯?？朔?、?？宋鞫?、馬加寧、孟烏洛托品、烏洛托品脫水亞甲基檸檬酸酯、烏洛托品馬尿酸酯、烏洛托品扁桃酸酯、烏洛托品磺基水楊酸酯、硝羥喹啉、角鯊胺和希苯洛爾。
c.抗真菌劑(抗生素) 多烯類(lèi)，諸如兩性霉素-B、加地霉素、制皮菌素、菲律賓菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、納他霉素、制霉菌素、擬青霉素、表霉素；以及其它類(lèi)，諸如重氮乙酰絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素、皮硝菌素、西卡寧、殺結(jié)核菌素和綠膠霉素。
d.抗真菌劑(合成的) 烯丙胺類(lèi)，諸如萘替芳和特比萘芬； 咪唑類(lèi)，諸如白呋唑、布康唑、氯登妥因、氯芐甲咪唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑(Finticonazole)、異康唑、酮康唑、咪康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、硫康唑和噻康唑； 三唑類(lèi)，諸如氟康唑、伊曲康唑(Itraconazole)、特康唑； 其它類(lèi)，諸如吖啶瑣辛、阿莫羅芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、chlophenesin、環(huán)吡司、氯羥喹、科帕臘芬內(nèi)特、地嗎唑、二氫氯化物、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太爾、碘化鉀、丙酸、吡啶硫酮、水楊酸苯胺、舒苯汀、替諾尼唑、托西拉酯、托林達(dá)酯、托萘酯、三粒小麥黃酮、芐硫噻二嗪乙酸(Ujothion)和十一碳烯酸。
e.抗青光眼藥劑 抗青光眼藥劑，諸如達(dá)哌拉唑、二氯苯磺胺、地匹福林和匹羅卡品。
f.抗炎劑 皮質(zhì)甾醇類(lèi)，氨基芳基羧酸衍生物，諸如依托芬那酯、甲氯滅酸、甲芬那酸、尼氟滅酸； 芳基乙酸衍生物，諸如阿西美辛、氨芬酸桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸、芬氯酸、苯克洛酸(Fenclorac)、芬克洛酸(Fenclozic Acid)、芬替酸、葡美辛、伊索克酸(Isozepac)、氯那唑酸、甲嗪酸、奧沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特和托美汀； 芳基丁酸衍生物，諸如布替布芬和芬布芬； 芳基羧酸，諸如環(huán)氯茚酸、酮咯酸(Ketorolac)和替諾立啶； 芳基丙酸衍生物，諸如布氯酸、卡布洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、布洛芬、異丁普生、惡丙嗪、吡酮洛芬、吡丙芬、普拉洛芬、丙替嗪酸和苯噻丙酸； 吡唑類(lèi)，諸如嘧吡唑； 吡唑啉酮類(lèi)，諸如氯非宗、非潑拉酮、莫非布宗、羥保泰松、苯丁唑酮、苯基吡唑烷二酮、琥保松和噻唑丁炎酮； 水楊酸衍生物，諸如溴水楊醇、苯吲柳酸、水楊酸乙二醇酯、美沙拉嗪、水楊酸1-萘酯、奧沙拉嗪和水楊酸偶氮磺胺吡啶； 噻嗪羧酰胺類(lèi)，諸如卓喜康、伊索昔康和吡羅昔康； 其它類(lèi)，諸如e-乙醚氨基己酸、S-腺苷蛋氨酸、3-氨基-4-羥丁酸、阿米曲林、芐達(dá)酸、布可龍、卡巴腙、聯(lián)苯吡胺、地他唑、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、霉酚酸的雜環(huán)氨基烷基酯及其衍生物、萘普酮、尼美舒利、奧古蛋白、奧沙西羅、惡唑衍生物、瑞尼托林、哌福肟、2-取代-4，6-二叔丁基-s-羥基-1，3-嘧啶、普羅喹宗(Proquazone)和替尼達(dá)普。
g.消毒劑 胍類(lèi)，諸如阿立西定、安巴腙、氯已定和吡氯定； 鹵素/鹵素化合物，諸如保米氯、碘酸鈣、碘、一氯化碘、三氯化碘、碘仿、聚烯吡酮-碘、次氯酸鈉、碘酸鈉、三氯異氰尿酸、百里碘酚、三氯卡班、三氯生和曲氯新鉀； 硝基呋喃類(lèi)，諸如呋喃唑酮、2-(甲氧基甲基)-5-硝基呋喃、硝羥腙、呋喃肟、硝呋噻肼和呋喃西林； 苯酚類(lèi)，諸如乙酰汞辛酚、氯二甲苯酚、六氯酚、水楊酸1-萘酯、2，4，6-三溴-間甲酚和3′，4′；5-三氯柳苯胺； 喹啉類(lèi)，諸如氨喹脲、二氯羥喹、二氯甲羥喹、氯羥喹、乙基氫化叩卟啉、哈喹諾、北美黃連堿、8-羥基喹啉和硫酸鹽；以及 其他類(lèi)，諸如硼酸、氯化偶氮胍、乙酸間甲苯酯、硫酸銅和魚(yú)石脂。
h.抗病毒劑 嘌呤類(lèi)/嘧啶酮類(lèi)，諸如2-乙?；拎?-((2-吡啶基氨基)硫代羰基)硫代羰基腙、阿昔洛韋、雙脫氧腺苷、雙脫氧胞苷、雙脫氧肌苷、依度尿苷、氟尿苷、更昔洛韋、碘苷、MADU、吡啶酮、三氟胸苷、韋德拉賓(Vidrarbine)和齊多夫定； 其它類(lèi)，諸如乙酰亮氨酸單乙醇胺、吖啶胺、烷基異惡唑、金剛烷胺、脒霉素、枯茗醛縮氧硫脲、膦甲酸鈉、乙氧二羥丁酮、溶菌酶、甲吲噻腙、嗎啉胍、足葉草毒素、利巴韋林、金剛烷乙胺、司他霉素、維司托隆、胸腺素、曲金剛胺和珍那佐酸。
i.神經(jīng)痛/神經(jīng)病疼痛的藥劑 溫和的OTC(非處方藥)鎮(zhèn)痛劑，諸如阿司匹林、乙酰氨基酚和布洛芬。
麻醉鎮(zhèn)痛劑，諸如可待因。
抗癲癇藥物，諸如卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪和苯妥英。
抗抑郁藥，諸如阿米替林。
j.治療抑郁的藥劑 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，諸如費(fèi)洛克汀、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和舍曲林。
三環(huán)類(lèi)，諸如丙咪嗪、阿米替林、去甲丙咪嗪、去甲替林普羅替林、三甲丙咪嗪、多塞平、阿莫沙平和氯米帕明。
單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，諸如反苯環(huán)丙胺、苯乙肼和異卡波肼。
雜環(huán)族化合物，諸如阿莫沙平、馬普替林和曲唑酮。
其它類(lèi)，諸如文拉法辛、萘法唑酮和米爾塔扎平。
k.治療失禁的藥劑 抗膽堿能劑，諸如丙胺太林。
抗痙攣藥物，諸如奧昔布寧、托特羅定和黃酮哌酯。
三環(huán)抗抑郁藥，諸如丙咪嗪和多塞平。
鈣通道阻滯劑，諸如托特羅定。
β激動(dòng)劑，諸如特布他林。
l.抗帕金森氏劑 塞利吉林、金剛烷胺、左旋多巴和卡比多巴。
實(shí)施例 現(xiàn)在將參考下列特定、非限制性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員可意識(shí)到本發(fā)明化合物還有其他合成路線。此處使用的試劑和中間體是可商購(gòu)獲得的，或者可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)方法制備。
可以根據(jù)合成路線1～57并進(jìn)一步依照美國(guó)專(zhuān)利公布US2005-0159438 A1和2006年3月30日提交的美國(guó)申請(qǐng)11/393,133中的描述制備表1、2和3中列出的實(shí)施例，所述專(zhuān)利和申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容并入此處作為參考。
在合成路線1中概述了化合物1A～1U的合成。2′-羥苯乙酮衍生物1.1a～1.1m在室溫下(方法1A)，或者在回流的甲醇中于吡咯烷的存在下(方法1B)，與純吡咯烷中的1-Boc-4-哌啶酮1.2縮合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物1.3。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化的試劑，將酮1.3轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)(方法1C)或者在活性碳上10wt.％的鈀(基于干重)(方法1D)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6(可商購(gòu)得自Combi-Blocks Inc.)或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物1.8，化合物1.8在酸性條件下(方法1E無(wú)水HCl、二乙醚、室溫，或者方法1F純?nèi)宜?、室?轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)品(化合物1A～1T)。使用三溴化硼進(jìn)行化合物1G的脫甲基化，提供相應(yīng)的酚衍生物(化合物1U)。通過(guò)4個(gè)步驟自2，5-二溴代吡啶1.9制備硼酸酯衍生物1.7。用正丁基鋰處理2，5-二溴吡啶，提供相應(yīng)的鋰化衍生物，該衍生物與二氧化碳反應(yīng)以提供5-溴吡啶-2-羧酸1.10。用草酰氯處理該羧酸衍生物1.10，提供?；?.11，該酰基氯與二乙胺1.12反應(yīng)以提供5-溴-2-(N，N-二乙基氨基羰基)-吡啶1.13。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(縮寫(xiě)為[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])，實(shí)現(xiàn)芳基溴1.13轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物1.7。
在合成路線2中概述了化合物2A～2F的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-5′-二羥基苯乙酮衍生物2.1與1-Boc-4-哌啶酮1.2縮合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物2.2，將其使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3轉(zhuǎn)變?yōu)榧坠柰榛蜒苌?.4。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化的試劑，將酮2.4轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)(方法1C)或者在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))(方法1D)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物2.6。使用氟化四丁基銨(TBAF)在四氫呋喃中的溶液，移除2.6的甲硅烷基保護(hù)基，給出酚衍生物2.7，衍生物2.7在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物化合物2A和2B。通過(guò)使用適當(dāng)?shù)耐榛?2.8a，2.8b)(方法2A)或者烷基碘(2.8c)試劑(方法2C)的烷基化反應(yīng)，自酚2.7制備各醚衍生物2.9。在有些情況下，還能使用Mitsunobu條件，自酚2.7獲得醚衍生物2.9，即在三苯基膦和氮雜二羧酸二異丙酯的存在下，使酚2.7與適當(dāng)?shù)拇?2.8d，2.8e)縮合(方法2B)。用鹽酸處理Boc衍生物2.9，提供最終化合物2C～F。
在合成路線3中概述了化合物3A～AC的合成。使用三氟甲磺酸酯化試劑N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4，將酚2.7轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯衍生物3.1。在甲醇或者二甲亞砜/甲醇混合物中使用乙酸鈀(II)、1，1′-雙(二苯基膦酰)二茂鐵(dppf)和一氧化碳，實(shí)施3.1的鈀催化羰基化，提供甲酯3.2，甲酯3.2在堿性條件下水解以給出羧酸衍生物3.3。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸3.3與各種胺(3.4a～3.4q)偶聯(lián)，給出伯、仲和叔酰胺3.5。用鹽酸處理Boc衍生物3.2、3.3和3.5，提供最終的化合物3A～3Y。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)，和/或二氯[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷([Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使三氟甲磺酸酯衍生物3.1a(X＝CH)與各種有機(jī)硼試劑(3.6a～3.6d)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物3.7，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物(化合物3Z～3AC)。
在合成路線4中概述了化合物4A～4I的合成。在四氫呋喃中，在三乙胺的存在下，用三氟醋酐處理化合物1A，提供三氟乙酰胺衍生物4.2，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物(4.3)作為硫酸酯化劑，將衍生物4.2轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?.4。使4.4與各種伯和仲胺(3.4，4.5)縮合，給出磺胺衍生物4.6，其在堿性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?A～4G。用氫氧化銨在乙腈中處理磺酰氯4.4，提供磺胺化合物4H，通過(guò)用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理，進(jìn)一步將化合物4H作為它的叔丁氧基羰基(Boc)衍生物4.8加以保護(hù)。使用乙酸酐(4.9)乙?；?.8，給出乙?；前费苌?.10，通過(guò)用碘代三甲硅烷處理，將衍生物4.10轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?I。
化合物5A的合成描述在合成路線5中。水合肼(5.1)與磺酰氯衍生物4.4縮合，提供磺酰酰肼5.2，通過(guò)在乙酸鈉的存在下用甲基碘(2.8c)處理，將5.2轉(zhuǎn)變?yōu)轫?.3。在堿性條件(碳酸鉀，甲醇/四氫呋喃/水)下進(jìn)行5.3的三氟乙酰胺保護(hù)基的脫保護(hù)，提供最終化合物5A。
化合物6A～6E的合成描述在合成路線6中。使用四氟硼酸硝鎓復(fù)合物(6.1)作為硝化試劑進(jìn)行三氟乙酰胺4.2的硝化，主要提供單硝基異構(gòu)體6.2。使用氯化錫(II)二水合物(6.3)還原6.2的硝基官能團(tuán)，給出苯胺衍生物6.4，衍生物6.4與磺酰氯衍生物6.5或者與乙酰氯(6.7)反應(yīng)，以分別提供磺胺6.6或者乙酰胺6.8。在堿性條件(碳酸鉀，甲醇/四氫呋喃/水)下，進(jìn)行6.2、6.4、6.6和6.8的三氟乙酰胺保護(hù)基的脫保護(hù)，提供最終的化合物(化合物6A～6E)。
化合物7A～7E的合成描述在合成路線7中。在甲苯中，在三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)[Pd2(dba)]、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)和叔丁醇鈉的存在下，使三氟甲磺酸酯衍生物3.1a與二苯基甲烷亞胺(7.1)進(jìn)行Buchwald型偶聯(lián)，給出二苯甲酮亞胺衍生物7.2，將其在乙酸鈉的存在下用鹽酸羥胺處理，轉(zhuǎn)變?yōu)楸桨?.3。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯(7.4)處理7.3，提供雙-甲烷磺胺7.5，其在堿性條件下水解為單甲烷磺胺衍生物7.6。在酸性條件下進(jìn)行7.6的叔丁氧基碳?；Ｗo(hù)基的脫保護(hù)，提供最終的化合物7A。自7.6通過(guò)兩步獲得化合物7B。在四氫呋喃中，在氫化鈉的存在下，用甲基碘(2.8c)烷基化7.6，提供N-甲基磺胺7.7，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?B。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯(7.4)處理苯胺衍生物6.4，提供雙甲烷磺胺7.8，其在堿性條件下水解為單甲烷磺胺衍生物化合物7A。在這個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，N-甲基哌啶衍生物化合物7C被確定為副產(chǎn)物。如下完成包含化合物7A和7C的混合物的分離用叔丁氧基碳酰酐(4.7)首先處理化合物7A/7C的混合物，提供Boc衍生物7.6和未反應(yīng)的化合物7C，接著使用快速柱色譜提純化合物7C。在乙二醇二甲醚中，在三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)[Pd2(dba)3]、膦配體2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯7.9和磷酸鉀的存在下，使三氟甲磺酸酯衍生物3.1a與吡咯烷(3.4k)或者嗎啉(3.4p)進(jìn)行Buchwald型偶聯(lián)，給出衍生物7.10，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?D，E。
在合成路線8中概述了化合物8A～8F的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-3′-二羥苯乙酮衍生物8.1與1-Boc-4-哌啶酮1.2縮合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物8.2，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3將衍生物8.2轉(zhuǎn)變?yōu)榧坠柰榛蜒苌?.3。使用三氟甲磺酸酯化試劑N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4，將酮8.3轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物8.4。在乙二醇二甲醚中，在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))、氯化鋰和碳酸鈉水溶液存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物8.4與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物8.5。使用氟化四丁銨(TBAF)在四氫呋喃中的溶液，移除8.5的甲硅烷基保護(hù)基，給出酚衍生物8.6，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物(化合物8A和8B)。通過(guò)使用適當(dāng)?shù)耐榛?2.8a)或者甲基碘(2.8c)試劑進(jìn)行烷基化，實(shí)現(xiàn)自酚8.6制備醚衍生物8.7。用鹽酸處理Boc衍生物8.7，提供最終化合物8C～8F。
在合成路線9中概述了化合物9A～9B的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-4′-二羥基苯乙酮衍生物9.1與1-Boc-4-哌啶酮1.2縮合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物9.2，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3將衍生物9.2轉(zhuǎn)變?yōu)榧坠柰榛蜒苌?.3。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮9.3轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物9.4。在丙酮中，在碳酸鉀的存在下，用(溴甲基)環(huán)丙烷(2.8a)將酚9.5烷基化，提供醚衍生物9.6，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?A。在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸銫的存在下，用一氯二氟乙酸甲酯(9.7)處理酚9.5，提供醚衍生物9.8，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?B。
在合成路線10中概述了化合物10A～10J的合成。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酚9.5轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯衍生物10.1。在N，N-二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中，使用乙酸鈀(II)、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)和一氧化碳，實(shí)施10.1的鈀催化羰基化，提供甲酯10.2，甲酯10.2在堿性條件下水解以給出羧酸衍生物10.3。使用O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(方法10B)，或者O-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)(方法10A)作為偶聯(lián)劑，使羧酸10.3與各種胺(3.4a，c，j，k，p；1.12)偶聯(lián)，給出伯、仲和叔酰胺10.4。通過(guò)在密封試管內(nèi)于甲醇中加熱酯10.2與甲胺(3.4b)的混合物，獲得二甲基酰胺衍生物10.4b(R1＝H，R2＝CH3)。用鹽酸處理Boc衍生物10.2、10.3和10.4，提供最終的化合物10A～10I。在四氫呋喃中用硼氫化鋰處理酯10.2，提供伯醇10.5，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?0J。
在合成路線11中概述了化合物11A～11I的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-6′-二羥基苯乙酮衍生物11.1與1-Boc-4-哌啶酮1.2縮合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮衍生物11.2，使用氯(甲氧基)甲烷(11.3)將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽趸谆?MOM)醚衍生物11.4。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮11.4轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物11.6。在甲醇中，在室溫下，在鹽酸(二惡烷中的無(wú)水溶液)的存在下，移除11.6的MOM和Boc保護(hù)基，給出酚化合物11A和11B，通過(guò)用叔丁氧基羰酐(4.7)處理，將11A和11B轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的Boc衍生物11.7。使用Mitsunobu條件，即在二氯甲烷中，在三苯基膦和二乙基氮雜二羧酸酯(DEAD)的存在下，使酚11.7a或者11.7b與環(huán)丙基甲醇(2.8e)或者環(huán)戊醇(11.10)縮合，自相應(yīng)的酚11.7a(X＝CH)或者11.7b(X＝N)制備醚衍生物11.9a(X＝CH；R＝CH2c(C3H5))、11.9b(X＝N；R＝CH2c(C3H5))和11.9d(X＝N；R＝c(C5H9))。在丙酮中，在碳酸鉀的存在下，通過(guò)將相應(yīng)的酚11.7a(X＝CH)用溴代環(huán)丁烷烷基化，獲得環(huán)丁基醚11.9c(X＝CH；R＝c(C4H7))。用鹽酸處理Boc衍生物11.9，提供最終化合物11C～11F。在N，N-二甲基甲酰胺中，在碳酸銫的存在下，用一氯二氟乙酸甲酯(9.7)處理酚11.2，提供醚衍生物11.11。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮11.11轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.12。在二惡烷中，在二氯[1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物、磷酸鉀和溴化鉀的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.12與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物11.13。在二氯甲烷中在室溫下，在鹽酸(二乙醚的無(wú)水溶液)的存在下，移除11.13的Boc保護(hù)基，給出化合物11G和11H。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物，將芳基溴32.2b轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物11.14。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、溴化鉀和磷酸鉀的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5與硼衍生物11.14進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物11.15。在甲醇中在室溫下，在鹽酸(二乙醚的無(wú)水溶液)的存在下，移除11.15的Boc和MOM保護(hù)基，給出化合物11I。
在合成路線12中概述了化合物12A～12L的合成。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酚11.2轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯衍生物12.1。在四氫呋喃中，使用四三苯基膦鈀(O)作為催化劑，實(shí)施12.1與甲基鋅氯化物(12.2a)、丙基鋅溴化物(12.2b)或者丁基鋅溴化物(12.2c)的鈀催化的Negishi型偶聯(lián)，提供酮12.3。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮12.3轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.4。使用方法1C(四三苯基膦鈀(O)，氯化鋰，碳酸鈉水溶液，乙二醇二甲醚)或者方法12A(四三苯基膦鈀(O)，溴化鉀，磷酸鉀，二惡烷)，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.4與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6或者2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物12.5。在二氯甲烷中在室溫下，在鹽酸(二乙醚的無(wú)水溶液)的存在下，移除12.5的Boc保護(hù)基，給出化合物12A和12H～12L。在N，N-二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中，使用乙酸鈀(II)、1，3′-雙(二苯基膦酰)丙烷(dppp)和一氧化碳，實(shí)施12.1的鈀催化羰基化，提供甲酯12.6，甲酯12.6在堿性條件(氫氧化鋰，甲醇/四氫呋喃)下水解以給出羧酸衍生物12.7。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸12.7與二甲胺(3.4j)偶聯(lián)，給出二甲基氨基羰基衍生物12.8。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將12.8轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.9。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.9與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物12.10。在二氯甲烷中在室溫下，在鹽酸(二乙醚的無(wú)水溶液)存在下，移除12.10的Boc保護(hù)基，給出化合物12G(R1＝R2＝CH3)。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將12.6轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.11。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物12.11與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出酯12.12，酯12.12在堿性條件(叔丁醇鉀，二乙醚，水)下水解以給出羧酸12.13。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸12.13與各種胺(12.15或者3.4b～3.4d)偶聯(lián)，給出伯和仲氨基羰基衍生物12.14。用鹽酸處理Boc衍生物12.13和12.14，提供最終化合物12B～12F。
在合成路線13中概述了化合物13A～13S的合成。2′羥苯乙酮衍生物1.1a在回流的甲醇中于吡咯烷的存在下，與1-Boc-4-哌啶酮1.2縮合，以提供N-Boc-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-(3H)-酮1.3a。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將1.3a轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a與4-(甲氧羰基)苯基硼酸(13.1)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出酯13.2，酯13.2在堿性條件(氫氧化鋰，甲醇/四氫呋喃/水)下水解以給出羧酸13.3。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸13.3與各種胺(3.4a～3.4c、3.4e、3.4j～3.4k、3.4o～3.4q；13.4a～13.4h)偶聯(lián)，給出伯、仲和叔氨基羰基衍生物13.5。用鹽酸處理Boc衍生物13.3和13.5，提供最終化合物13A～13R。在堿性條件(氫氧化鈉，乙醇/四氫呋喃)下水解化合物13O，提供羧酸化合物13S。
在合成路線14中概述了化合物14A～14C的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a與4-氰基苯基硼酸(14.1)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出氰化物14.2，在異丙醇/水溶液中使用疊氮化鈉(14.3)和溴化鋅，使氰化物14.2轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪?4.4。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，將14.4用甲基碘(2.8c)烷基化，給出兩種位置異構(gòu)體14.5(主要異構(gòu)體)和14.6(次要異構(gòu)體)，通過(guò)硅膠柱色譜分離。使用鹽酸移除14.4、14.5和14.6的Boc保護(hù)基，以產(chǎn)生化合物14A～14C。或者，也使用三氟乙酸移除14.4的Boc保護(hù)基以給出14A。
在合成路線15中概述了化合物15A～15N的合成。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，將14.4用烷基溴衍生物15.1a～15.1e烷基化，給出位置異構(gòu)體15.2(主要異構(gòu)體)和15.3(次要異構(gòu)體)，通過(guò)硅膠柱色譜分離。使用鹽酸移除15.2和15.3的Boc保護(hù)基以產(chǎn)生化合物15A～15J。在堿性條件(氫氧化鈉，甲醇(或者乙醇)/四氫呋喃/水)下水解化合物15A或者15C～15E，分別提供相應(yīng)的羧酸化合物15K～15N。在有些情況下，也自15.2分兩步獲得化合物15K～15N，即通過(guò)堿水解15.2的酯官能團(tuán)，接著在酸性條件下將Boc衍生物15.4脫保護(hù)。
在合成路線16中概述了化合物16A～16C的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a與3-氰基苯基硼酸(16.1)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出氰化物16.2，在異丙醇/水溶液中使用疊氮化鈉(14.3)和溴化鋅，使氰化物16.2轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪?6.3。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，將16.3用甲基碘(2.8c)烷基化，給出兩種位置異構(gòu)體16.4(主要異構(gòu)體)和16.5(次要異構(gòu)體)，通過(guò)硅膠柱色譜分離。使用鹽酸移除16.3、16.4和16.5的Boc保護(hù)基，以產(chǎn)生化合物16A～16C。
在合成路線17中概述了化合物17A～17F的合成。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，將16.3用烷基溴衍生物15.1a或者15.1c烷基化，給出位置異構(gòu)體17.1(主要異構(gòu)體)和17.2(次要異構(gòu)體)，通過(guò)硅膠柱色譜分離。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，將16.3用4-(2-溴甲基)嗎啉(17.3)烷基化，給出異構(gòu)體17.4。使用鹽酸移除17.1、17.2和17.4的Boc保護(hù)基，以產(chǎn)生化合物17A～17D。在堿性條件(氫氧化鈉，甲醇/四氫呋喃/水)下水解化合物17A和17B，分別提供相應(yīng)的羧酸化合物17E和化合物17F。在有些情況下，也可以分兩步自17.1獲得化合物17E和17F，即堿水解17.1的酯官能團(tuán)，接著在酸性條件下將Boc衍生物17.5脫保護(hù)。
在合成路線18中概述了化合物18A～18C的合成。在乙腈中，在二異丙基乙胺的存在下，使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸13.3與氯化銨(3.4a)偶聯(lián)，給出伯氨基羰基衍生物13.5a，使用Lawesson試劑(18.1)[2，4-雙(4-甲基苯基)-1，3-二硫-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物]，使衍生物13.5a轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼０?8.2。使硫代酰胺18.2與1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(18.3a)或者2-溴-1-苯基乙酮(18.3b)縮合，給出噻唑衍生物18.4，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K的化合物(化合物18A和18B)。在乙醇中，在三乙胺的存在下，使腈衍生物14.2與鹽酸羥胺(18.5)縮合，給出N-羥基苯甲脒衍生物18.6，其在回流的吡啶中與乙酰氯(6.7)反應(yīng)以給出1，2，4-惡二唑衍生物18.7。在酸性條件下使18.7的Boc官能團(tuán)脫保護(hù)，給出化合物18C。
在合成路線19中概述了化合物19A～19D的合成。2′-羥苯乙酮1.1a在回流的甲醇中于吡咯烷的存在下，與4-氧雜哌啶-1-羧酸芐酯(19.1)縮合，以提供N-Cbz-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4(3H)-酮(19.2)。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮19.2轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物19.3。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(縮寫(xiě)為[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])，將烯醇三氟甲磺酸酯19.3轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物19.4。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物19.4與4-溴代苯基氨基甲酸叔丁酯19.5進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的苯胺衍生物19.6。酸性水解19.6提供苯胺衍生物19.7，19.7與?；?9.8a19.8b、異丙基磺酰氯(6.5b)或者異氰酸乙酯(19.11)反應(yīng)，以分別給出相應(yīng)的酰胺衍生物19.9、磺胺衍生物19.10或者尿素衍生物19.12。通過(guò)用碘代三甲硅烷處理，使衍生物19.9、19.10和19.12轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9A～19D。
在合成路線20中概述了化合物20A～20R的合成。通過(guò)使用醛20.1a～20.1d和氰基硼氫化鈉作為還原劑的還原胺化方法(方法20A或者20B)，或者通過(guò)使用溴化物2.8a、20.2a～e作為烷基化試劑的烷基化法(方法20C)，自通式201的仲胺獲得叔胺衍生物化合物20A～20R。
在合成路線21中概述了化合物21A～21F的合成。在三氟化硼二乙醚合物的存在下，使1-Boc-4-哌啶酮1.2與重氮基乙酸乙酯(21.1)縮合，提供3-氧代氮雜環(huán)庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯與它的烯醇形式的平衡(21.2)。酯水解后，在酸性條件下進(jìn)行21.2的脫羧，提供氮雜環(huán)庚-3-酮(21.3)，其通過(guò)用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理作為它的Boc衍生物21.4加以保護(hù)。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-羥苯乙酮1.1a與21.4縮合以提供外消旋的酮21.5。使用三氟甲磺酸酯化試劑N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4，使21.5轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物21.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物21.6與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出外消旋的衍生物21.7，其在酸性條件下水解以給出化合物21A(外消旋混合物)。源自21.7的兩種對(duì)映體，即化合物21.7a和21.7b通過(guò)手性HPLC分離。在酸性條件下，純的對(duì)映體21.7a和21.7b分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1B和21C。鈀催化的化合物21B和21C氫化，分別給出化合物21D(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)和21E(非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用氯甲酸芐基酯(21.8)處理化合物21A，提供Cbz-保護(hù)的衍生物21.9，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物(4.3)作為硫酸酯化劑，使衍生物21.9轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?1.10。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，使21.10與乙胺(3.4c)縮合，給出乙磺酰胺衍生物21.11，通過(guò)用碘代三甲硅烷處理使衍生物21.11轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1F。在乙腈中，在TBTU和二異丙基乙胺(Hunig堿)的存在下，使化合物21C與6-溴代-2-萘甲酸(21.12)縮合，提供酰胺衍生物21.13。通過(guò)X-射線晶體學(xué)確定21.13的絕對(duì)構(gòu)型，從而建立化合物21C的絕對(duì)構(gòu)型，進(jìn)而根推斷它的對(duì)映體化合物21B。
在合成路線22中概述了化合物22A～22F的合成。在四氫呋喃中，在三乙胺的存在下，用三氟醋酐(4.1)處理化合物21B(最有活性的對(duì)映體)，提供三氟乙酰胺衍生物22.1，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物(4.3)作為硫酸酯化劑，使衍生物22.1轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?2.2。使22.2與各種伯胺(3.4b、3.4c、3.4d、3.4g)縮合，給出磺胺衍生物22.3，其在堿性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2A～22D。水合肼(5.1)與磺酰氯衍生物22.2縮合，提供磺酰肼22.4，通過(guò)在乙酸鈉的存在下分別用甲基碘(2.8c)和乙基碘(22.6)處理，將22.4轉(zhuǎn)變?yōu)轫?2.5和22.7。在堿性條件(碳酸鉀，甲醇，水)下，進(jìn)行22.5和22.7的三氟乙酰胺保護(hù)基的脫保護(hù)，提供相應(yīng)的甲基砜(化合物22E)和乙基砜(化合物22F)衍生物。
在合成路線23中概述了化合物23A～23C的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-羥苯乙酮1.1a與3-氧雜吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(23.1a)或者3-氧雜哌啶-1-羧酸叔丁酯(23.1b)縮合，以分別提供外消旋的酮23.2a(n＝0)和23.2b(n＝1)。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮23.2轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.3。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.3與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出Boc衍生物23.4，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物化合物23A和23B(外消旋混合物)。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，也使2′-羥苯乙酮1.1a與1-Boc-4-去甲托品酮(23.5)縮合，以提供酮23.6。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮23.6轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.7。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.7與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出Boc衍生物23.8，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物化合物23C。
在合成路線24中概述了化合物24A～24C的合成。在甲醇中，在三乙胺的存在下，用2，2，2-三氟乙酸乙酯(59.3)處理胺24.1，提供三氟乙酰胺衍生物24.2。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯處理醇24.2，提供甲磺酸鹽衍生物24.3。用甲磺酸鹽衍生物24.3烷基化5-(4-溴代苯基)-2H-四唑(59.6)，提供衍生物24.4。在二惡烷中，在四三苯基膦鈀(O)和碳酸鉀水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1與芳基溴衍生物24.4進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物24.5，其在堿性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)檠苌?4.6。使用鹽酸移除24.6的Boc保護(hù)基以產(chǎn)生化合物24A。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用乙酸酐處理胺24.6，提供乙酰胺24.7，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物24B。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯處理胺24.6，提供磺胺24.8，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物24C。
在合成路線25中概述了化合物25A～25B的合成。手性分離源自25.1的對(duì)映體(通過(guò)49.9的氫化獲得)，提供化合物25.2a和25.2b，它們?cè)谒嵝詶l件下分別轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物25A和25B。
在合成路線26中概述了化合物26A～26B的合成。在四氫呋喃中，使用四三苯基膦鈀(O)作為催化劑，實(shí)施1.5a與4-氰基芐基鋅溴化物(26.1)的鈀催化的Negishi型偶聯(lián)，提供腈26.2。酸水解腈26.2提供羧酸衍生物26.3a和26.3b(化合物26.3a和26.3b通過(guò)柱色譜分離；然而使用混合物26.3a/26.3b實(shí)施以下步驟)。在鹽酸的存在下，用甲醇處理混合物26.3a/26.3b，給出哌啶酯26.4a/26.4b，通過(guò)用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理，使它們轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的Boc衍生物26.5a/26.5b。在堿性條件中水解酯26.5a/26.5b，給出羧酸衍生物26.6a/26.6b。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸衍生物26.6a/26.6b與二乙胺(1.12)偶聯(lián)，給出二甲基氨基羰基衍生物26.7a/26.7b。在二氯甲烷中在室溫下，在鹽酸(二惡烷的無(wú)水溶液)的存在下，移除26.7a/26.7b的Boc保護(hù)基，給出化合物26A和26.8，通過(guò)柱色譜分離。對(duì)化合物26.8進(jìn)行鈀催化的氫化，給出化合物26B。
在合成路線27中概述了化合物27A～27W的合成。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))(方法27A)或者在碳上20wt.％Pd的氫氧化鈀(以干重計(jì))(Pearlman催化劑(方法27B))的存在下，通過(guò)分別氫化不飽和的類(lèi)似物(化合物1A、1D、2C、1N、1O、1S和1E)，獲得飽和衍生物(化合物27A、27D、27G、27H、27K、27N和27W，作為它們的外消旋混合物)。在碳上20wt.％Pd(以干重計(jì))(Pearlman催化劑)的存在下，在甲醇中氫化11.6a，提供飽和衍生物27.1。酸性水解27.1提供化合物27T。在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))的存在下，在甲醇中水解2.7a，提供飽和衍生物27.6。酸性水解27.6提供化合物27Q。手性分離源自27.1的對(duì)映體提供化合物27.4和27.5。在酸性條件下使對(duì)映體27.4和27.5分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7U和27V。手性分離源自每種外消旋化合物(化合物27A、27D、27G、27H、27K、27N、27Q和27W)的對(duì)映體，提供化合物27B、27E、27I、27L、27O、27R(純的對(duì)映體)和化合物27C、27F、27J、27M、27P、27S(純的對(duì)映體)。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，使化合物27B與(1S)-(+)-10-樟腦磺酰氯(27.2)(用作手性拆分劑)縮合，提供手性磺胺衍生物27.3。通過(guò)X-射線晶體學(xué)確定27.3的絕對(duì)構(gòu)型，從而確立化合物27B的絕對(duì)構(gòu)型，進(jìn)而推斷它的對(duì)映體化合物29C。
在合成路線28中概述了化合物28A～28E的合成。在乙酸和乙酸銨的存在下，使4-氧雜哌啶-1-羧酸芐酯(19.1)與氰乙酸乙酯(28.1)縮合，給出不飽和的酯28.2?；衔?8.2通過(guò)與源自芐基或者甲氧苯甲基氯化鎂(分別是28.3a和28.3b)的有機(jī)銅酸鹽試劑和氰化銅(I)反應(yīng)，經(jīng)歷共軛加成以得到氰基酯28.4。在90℃用濃硫酸處理共軛加成產(chǎn)物28.4a(Rv＝H)，提供氨基酮28.5。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用氯甲酸芐基酯(21.8)處理28.5，提供相應(yīng)的Cbz-保護(hù)的衍生物28.6a(Rv＝H)。在含少量水的二甲亞砜中，通過(guò)在160℃用氯化鈉處理，使28.4b(Rv＝OCH3)脫羧，給出腈28.9。通過(guò)在硫酸存在下用甲醇處理，使28.9的腈官能團(tuán)水解為甲酯基團(tuán)，提供相應(yīng)的哌啶衍生物(在水解的過(guò)程中發(fā)生28.9的Cbz-保護(hù)基分裂)。用氯甲酸芐基酯處理哌啶衍生物給出化合物28.10。用氫氧化鋰水解酯28.10以提供羧酸28.11。用草酰氯處理酸28.11，接著使得到的酰基氯與氯化鋁反應(yīng)，得到相應(yīng)的螺哌啶衍生物，該衍生物通過(guò)用氯甲酸苯酯處理為它的Cbz-衍生物28.6b(Rv＝OCH3)進(jìn)一步加以保護(hù)。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮28.6轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物28.8，通過(guò)用碘代三甲硅烷處理使衍生物28.8轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8A和28B。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))的存在下，通過(guò)不飽和衍生物28.8的氫化獲得化合物28C和28D(外消旋混合物)。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a(Rv＝H)與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物28.12，通過(guò)用碘代三甲硅烷處理使衍生物28.12轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8E。
在合成路線29中概述了化合物29A～29D的合成。在四氫呋喃中，在四三苯基膦鈀(O)的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯28.7a與4-(乙氧羰基)苯基碘化鋅(29.1)進(jìn)行Negishi偶聯(lián)，給出酯29.2，用氫氧化鋰水解酯29.2給出羧酸29.3。使用2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama?；噭?作為偶聯(lián)劑，使羧酸29.3與異丙胺(3.4h)或者1-乙基丙胺(29.4)偶聯(lián)，給出仲氨基羰基衍生物29.5，通過(guò)用碘代三甲硅烷處理使衍生物29.5轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9A和29B。在叔丁醇的存在下，通過(guò)與二苯基磷?；B氮化物(29.6)反應(yīng)，羧酸29.3進(jìn)行Curtius重排，提供叔丁氧基碳酰(Boc)保護(hù)的苯胺衍生物29.7。酸性水解29.7提供苯胺衍生物29.8，其與丙酰氯29.9或者甲磺酰氯化物(7.4)反應(yīng)，以分別給出相應(yīng)的酰胺衍生物29.10或者磺胺衍生物29.11。通過(guò)用碘代三甲硅烷處理，衍生物29.10和29.11分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9C和29D。
化合物30A的合成概述在合成路線30中。在甲苯中使1-苯甲?；?4-哌啶酮(30.1)與(三苯基亞磷烷基)乙酸甲酯(30.2)進(jìn)行Wittig縮合，給出不飽和的酯30.3。通過(guò)與苯硫酚(30.4)反應(yīng)，使化合物30.3經(jīng)歷共軛加成以得到硫醚30.5。用濃硫酸處理共軛加成產(chǎn)物30.5，提供環(huán)化產(chǎn)物30.6，通過(guò)使用過(guò)氧化氫在冰乙酸中的溶液進(jìn)行氧化，使產(chǎn)物30.6轉(zhuǎn)變?yōu)轫?0.7。酸性水解30.7提供胺30.8，用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理30.8以給出Boc保護(hù)的衍生物30.9。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮30.9轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物30.10。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物30.10與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物30.11，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?0A。
在合成路線31中概述了化合物31A～31AA的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5a與可商購(gòu)獲得的硼酸衍生物13.1、14.1、16.1或者31.1a～31.1u進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，分別給出化合物13.2、14.2、16.2和31.2。在酸性條件(方法1E無(wú)水HCl、二乙醚、室溫，或者方法1F純的三氟乙酸(任選帶有二氯甲烷)、室溫，或者方法31A無(wú)水HCl、甲醇、二惡烷、回流)下，使化合物13.2、14.2、16.2和31.2轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物化合物31A～31X。在四氫呋喃中用氫化鋰鋁處理腈16.2，提供二胺化合物31Y，化合物31Y與乙酰氯(6.7)或者甲磺酰氯(7.4)反應(yīng)，以分別給出相應(yīng)的酰胺衍生物化合物31Z或者磺胺衍生物化合物31AA。
在合成路線32中概述了化合物32A～32Z的合成。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(縮寫(xiě)為[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])，將烯醇三氟甲磺酸酯1.5a轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物32.1。在不同的條件[方法1C乙二醇二甲醚，四三苯基膦鈀(O)，氯化鋰，碳酸鈉水溶液；方法1D乙二醇二甲醚，活性碳上10wt.％的鈀，氯化鋰，碳酸鈉水溶液；方法12A四三苯基膦鈀(O)，溴化鉀，磷酸鉀，二惡烷]下，使硼酸酯衍生物32.1與各種芳基溴衍生物32.2進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物32.3，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2A～32I或者32K～32Z。通過(guò)用三氟乙酸使叔丁基磺胺衍生物化合物32.3b轉(zhuǎn)變?yōu)榛前坊衔?2J。用于Suzuki型偶聯(lián)步驟中的衍生物32.2如下制備。使用2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama?；噭?作為偶聯(lián)劑，使羧酸32.4與二乙胺(1.12)偶聯(lián)，給出2-(4-溴代苯基)-N，N-二乙基乙酰胺(32.2a)。自4-溴代苯硫酚(32.7)，分兩步獲得砜衍生物32.2j～32.2p。在乙腈中，在三乙胺的存在下(方法32A)，或者在在N，N-二甲基甲酰胺中，在氫化鈉的存在下(方法32B)，用烷基溴衍生物20.2、2.8或者32.8烷基化32.7，提供硫醚衍生物32.9，在冰乙酸中，在過(guò)氧化氫水溶液的存在下，衍生物32.9氧化為砜衍生物32.2j～32.2p。在四氫呋喃中，在三乙胺的存在下，使4-溴苯-1-磺酰氯(32.5)與各種胺(3.4、1.12、13.4或者32.6)偶聯(lián)，提供磺胺32.2b～32.2i。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用各種?；妊苌?19.8、32.11或者6.7)?；疦-甲基-4-溴苯胺(32.10)，提供酰胺32.2q～32.2u、32.2x、32.2y。芳基溴32.2v和32.2w可商購(gòu)獲得。
在合成路線33中概述了化合物33A～33N的合成。在不同的條件下[方法1C乙二醇二甲醚，四三苯基膦鈀(O)，氯化鋰，碳酸鈉水溶液；方法1D乙二醇二甲醚，在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))，氯化鋰，碳酸鈉水溶液；方法33A乙二醇二甲醚，二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(縮寫(xiě)為[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])，氯化鋰，磷酸鉀；方法33B二惡烷，四三苯基膦鈀(O)，溴化鉀，磷酸鉀](méi)，使硼酸酯衍生物32.1與各種芳基溴衍生物33.1進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物33.2，衍生物33.2在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?3A～33K、33M和33N。用于Suzuki型偶聯(lián)步驟中的衍生物33.1可以從商業(yè)來(lái)源(33.1a～e、l、m)獲得或者如下制備。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使5-溴吡啶-3-羧酸(33.3)或者6-溴吡啶-2-羧酸(33.4)與二乙胺(1.12)偶聯(lián)，分別給出二乙基氨基羰基衍生物33.1f和33.1g。將2，5-二溴代吡啶(1.9)與正丁基鋰處理，提供相應(yīng)的鋰化衍生物，該衍生物與二氧化碳反應(yīng)以提供5-溴吡啶-2-羧酸1.10。通過(guò)酸性水解可商購(gòu)獲得的5-溴吡啶-2-腈(33.1e)，也可獲得羧酸1.10。用草酰氯處理羧酸衍生物1.10，提供酰基氯1.11，酰基氯1.11與二甲胺(3.4j)、乙胺(3.4c)或者甲胺(3.4b)反應(yīng)，以分別提供相應(yīng)的氨基羰基衍生物33.1h、33.1i和33.1j。用正丁基鋰處理可商購(gòu)獲得的5-溴代-2-碘代嘧啶(33.5)，提供相應(yīng)的鋰化衍生物，該衍生物與二氧化碳反應(yīng)以提供5-溴代嘧啶-2-羧酸(33.6)。用草酰氯處理該羧酸衍生物33.6提供?；?3.7，其與二乙胺1.12反應(yīng)以提供5-溴代-2-(N，N-二乙基氨基羰基)-嘧啶33.1k。
在酸性條件下水解腈衍生物33.2a，提供羧酸衍生物化合物33E和化合物33L?；衔?3E和化合物33L易通過(guò)柱色譜分離。
在合成路線34中概述了化合物34A～34P的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1與各種芳基溴衍生物34.1進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物34.2，化合物34.2在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物化合物34A～34P。用于Suzuki型偶聯(lián)步驟中的衍生物34.1如下制備。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使6-溴吡啶-3-羧酸(34.3)、5-溴噻吩-2-羧酸(34.4)、4-溴噻吩-2-羧酸(34.7)或者5-溴呋喃-2-羧酸(34.6)與二乙胺(1.12)或者二異丙胺(3.4o)偶聯(lián)，給出二乙基氨基羰基衍生物34.1a～d、f～i。在乙腈中，在三乙胺的存在下，使5-溴噻吩-2-磺酰氯(34.5)與二乙胺(1.12)偶聯(lián)，提供磺胺34.1e。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使可商購(gòu)獲得的羧酸衍生物34.8a～34.8f和34.9與二乙胺(1.12)偶聯(lián)，給出相應(yīng)的二乙基氨基羰基衍生物34.1j～34.1o和34.1p。
化合物35A和35B的合成概述在合成路線35中。3-羥基苯甲酸(35.1)的碘化給出3-羥基-4-碘代苯甲酸(35.2)，其在標(biāo)準(zhǔn)的酯化條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞?5.3。在丙酮中，在碳酸鉀的存在下，用甲基碘使酚衍生物35.3烷基化，給出甲醚35.4，甲醚35.4在氫氧化鋰的存在下轉(zhuǎn)變?yōu)轸人?5.5。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸衍生物35.5與二乙胺(1.12)偶聯(lián)，給出相應(yīng)的二乙基氨基羰基衍生物35.6。使用三溴化硼使35.6脫甲基化，給出酚衍生物35.7，使用氯代(甲氧基)甲烷11.3將衍生物35.7轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽趸谆?MOM)醚衍生物35.8。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1與35.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物35.9，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物化合物35A。在乙二醇二甲醚中，在在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1與35.8進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物35.10，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物化合物35B。
化合物36A和36B的合成概述在合成路線36中。使用O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)作為偶聯(lián)劑，使4-溴-2-羥基苯甲酸(36.3)[在Sandmeyer條件下從4-氨基-2-羥基苯甲酸(36.1)獲得]與二乙胺(1.12)偶聯(lián)，給出相應(yīng)的二乙基氨基羰基衍生物36.4。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1與36.4進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物36.5，化合物36.5在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物(化合物36A)。以7步自2-(3-甲氧基苯基)乙胺(36.6)獲得化合物36B。使36.6與氯甲酸乙酯(36.7)偶聯(lián)，給出氨基甲酸乙酯衍生物36.8，在多磷酸的存在下，使衍生物36.8環(huán)化為3，4-二氫-6-甲氧基異喹啉-1-(2H)-酮(36.9)。在四氫呋喃中，在氫化鈉的存在下，用乙基碘使36.9烷基化，給出甲醚36.11，通過(guò)用三溴化硼處理，使甲醚36.11轉(zhuǎn)變?yōu)榉友苌?6.12。在二氯甲烷中，在吡啶的存在下，使36.12與三氟甲磺酸酐(36.13)縮合，給出三氟甲磺酸酯衍生物36.14。在N，N-二甲基甲酰胺中，在二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(縮寫(xiě)為[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])和乙酸鉀的存在下，使硼酸酯衍生物32.1與36.14進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物36.15，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物(化合物36B)。
在合成路線37中概述了化合物37A～37B的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-羥苯乙酮1.1a與1-芐基-3-甲基哌啶-4-酮(37.1)(外消旋混合物)縮合，以提供外消旋的酮37.2和37.3。通過(guò)柱色譜分離非對(duì)映異構(gòu)體37.2和37.3。對(duì)37.2進(jìn)行鈀催化的氫化，給出哌啶衍生物37.4，通過(guò)用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理，使衍生物37.4轉(zhuǎn)變?yōu)?7.5。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化的試劑，將酮37.5轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.6與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸(1.6)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出Boc衍生物37.7，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物化合物37A(外消旋混合物)。類(lèi)似地，對(duì)37.3進(jìn)行鈀催化的氫化給，出哌啶衍生物37.8，通過(guò)用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理，使衍生物37.8轉(zhuǎn)變?yōu)?7.9。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮37.9轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.10。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物37.10與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出Boc衍生物37.11，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物化合物37B(外消旋混合物)。
在合成路線38中概述了化合物38A～38D的合成。在吡啶和哌啶的存在下，使4-氧雜哌啶-1-羧酸芐酯(19.1)與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮(米氏(Meldrum′s)酸；38.1)縮合，給出衍生物38.2?；衔?8.2通過(guò)與源自4-氟代芐基氯化鎂(38.3)的有機(jī)銅酸鹽試劑和碘化銅(I)反應(yīng)，經(jīng)歷共軛加成，以逐漸得到鈉鹽38.4。通過(guò)加熱38.4在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，使共軛加成產(chǎn)物38.4進(jìn)行水解和脫羧。用草酰氯處理相應(yīng)的羧酸衍生物38.5，接著使得到的酰基氯與氯化鋁反應(yīng)，得到相應(yīng)的螺哌啶衍生物，該衍生物通過(guò)用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理，作為它的叔丁氧基羰基(Boc)衍生物38.6進(jìn)一步加以保護(hù)。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮38.6轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物38.7。在二惡烷中，在二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}和碳酸鉀水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物38.7與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物38.8，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8A。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))的存在下，通過(guò)氫化不飽和的衍生物38A獲得化合物38B(外消旋混合物)。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，使烯醇三氟甲磺酸酯38.7轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物38.9。在二惡烷中，在二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}和碳酸鉀水溶液的存在下，使硼衍生物38.9與芳基碘衍生物35.8進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物38.10，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8C。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))的存在下，對(duì)不飽和的衍生物38.10進(jìn)行氫化，提供化合物38.11，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8D。
在合成路線39中概述了化合物39A～39G的合成。通過(guò)與源自氯化芐基鎂(28.3a)的有機(jī)銅酸鹽試劑和碘化銅(I)反應(yīng)，使化合物38.2經(jīng)歷共軛加成，以逐漸得到鈉鹽39.1。通過(guò)加熱39.1在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，使共軛加成產(chǎn)物39.1進(jìn)行水解和脫羧。用草酰氯處理相應(yīng)的羧酸衍生物39.2，接著使得到的?；扰c氯化鋁反應(yīng)，得到相應(yīng)的螺哌啶衍生物，該衍生物通過(guò)用氯甲酸苯酯處理，作為它的Cbz-衍生物28.6a(Rv＝H)進(jìn)一步加以保護(hù)。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮28.6a轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a與2-(N，N--二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物28.12，通過(guò)在甲醇中在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))的存在下進(jìn)行氫化，使衍生物28.12轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9A。用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理化合物39A，提供Boc衍生物39.3。手性分離源自39.3的對(duì)映體提供化合物39.4和39.5。在酸性條件下使對(duì)映體39.4和39.5分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9B和39C。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7a與N，N-二乙基-3-(甲氧基甲氧基)-4-((4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺39.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物39.7，通過(guò)用碘代三甲硅烷處理接著酸性分裂MOM保護(hù)基，使衍生物39.7轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9D。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))的存在下，氫化39.7，接著酸性分裂MOM保護(hù)基，給出化合物39E。用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理化合物39E，提供Boc衍生物39.8。將源自39.8的對(duì)映體手性分離，提供化合物39.9和39.10。在酸性條件下使對(duì)映體39.9和39.10分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9F和39G。
在合成路線40中概述了化合物40A～40C的合成。通過(guò)與源自4-甲氧苯甲基氯化鎂(28.3b)的有機(jī)銅酸鹽試劑和碘化銅(I)反應(yīng)，使化合物38.2經(jīng)歷共軛加成，以逐漸得到鈉鹽40.1。通過(guò)加熱40.1在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，使共軛加成產(chǎn)物40.1進(jìn)行水解和脫羧。用草酰氯處理相應(yīng)的羧酸衍生物28.11，接著使得到的?；扰c氯化鋁反應(yīng)，得到相應(yīng)的螺哌啶衍生物，該衍生物通過(guò)用氯甲酸苯酯處理，作為它的Cbz-衍生物28.6b(Rv＝OCH3)進(jìn)一步加以保護(hù)。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮28.6b轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7b。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7b與2-(N，N--二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物40.2，通過(guò)用碘代三甲硅烷處理使衍生物40.2轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?0A。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))的存在下，氫化40.2給出化合物40B(外消旋混合物).在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物28.7b與N，N-二乙基-3-(甲氧基甲氧基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺39.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出衍生物40.3，通過(guò)用碘代三甲硅烷處理使40.3轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?0C。
在合成路線41中概述了化合物41A～41E的合成。使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸13.3與N-乙基-2-甲氧基乙胺(41.1)偶聯(lián)，給出叔氨基羰基衍生物41.2，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1A。使用TBTU作為偶聯(lián)劑，使羧酸13.3與N-乙基-N，N-二甲基乙胺-1，2-二胺(41.3)偶聯(lián)，給出叔氨基羰基衍生物41.4，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1B。使用TBTU作為偶聯(lián)劑，使羧酸13.3與N-(3-(乙基氨基)丙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(41.7)(通過(guò)用2，2，2-三氟乙酸乙酯41.6處理N-乙基丙烷-1，3-二胺41.5獲得)偶聯(lián)，給出叔氨基羰基衍生物41.8，其在堿性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)?1.9。用2-硝基苯-1-磺酰氯(41.10)處理41.9，給出磺胺衍生物41.11，其通過(guò)用甲基碘處理轉(zhuǎn)變?yōu)?1.12。41.12的苯硫酚介導(dǎo)的脫保護(hù)給出衍生物41.13，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K的化合物41C。使用TBTU作為偶聯(lián)劑，使羧酸13.3與N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(41.14)偶聯(lián)，給出叔氨基羰基衍生物41.15，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1D。使用TBTU作為偶聯(lián)劑，使羧酸13.3與N-(2-(乙基氨基)乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(41.17)(通過(guò)用2，2，2-三氟乙酸乙酯41.6處理N-乙基乙烷-1，2-二胺41.16獲得)偶聯(lián)，給出叔氨基羰基衍生物41.18，其在堿性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)?1.19。用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理化合物41.19，提供雙Boc衍生物41.20。在氫化鈉的存在下，用甲基碘處理41.20，給出衍生物41.21，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1E。
在合成路線42中概述了化合物42A～42I的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物21.6與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物42.1(外消旋混合物)，化合物42.1在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2C。手性分離源自42.1的對(duì)映體，提供化合物42.2和42.3。在酸性條件下使對(duì)映體42.2和42.3分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2A和42B。使用4，4，5，5-四甲基-基(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，使烯醇三氟甲磺酸酯21.6轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物42.4。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼衍生物42.4與芳基溴34.1a進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物42.5(外消旋混合物)，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2F。手性分離源自42.5的對(duì)映體，提供化合物42.6和42.7。在酸性條件下使對(duì)映體42.6和42.7分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2D和42E。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼衍生物42.4與芳基碘35.8進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物42.8(外消旋混合物)，化合物42.8在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2I。手性分離源自42.8的對(duì)映體，提供化合物42.9和42.10。在酸性條件下使對(duì)映體42.9和42.10分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?2G和42H。
在合成路線43中概述了化合物43A～43F的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-6′-二羥基苯乙酮衍生物11.1與4-氧氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯21.4縮合，提供衍生物43.1，使用氯代(甲氧基)甲烷(11.3)，使衍生物43.1轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽趸谆?MOM)醚衍生物43.2。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，使酮43.2轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物43.3。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物43.3與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物43.4(外消旋混合物)。在甲醇中在室溫下，在鹽酸(二氯甲烷的無(wú)水溶液)的存在下，移除43.4的MOM和Boc保護(hù)基，給出化合物43C(外消旋混合物)。手性分離源自43.4的對(duì)映體，提供化合物43.5和43.6。在酸性條件下使對(duì)映體43.5和43.6分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?3A和43B。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物43.3與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物43.7(外消旋混合物)。在甲醇中、室溫下，在鹽酸(二氯甲烷的無(wú)水溶液)的存在下，移除43.7的MOM和Boc保護(hù)基，給出化合物43F(外消旋混合物)。手性分離源自43.7的對(duì)映體，提供化合物43.8和43.9。在酸性條件下使對(duì)映體43.8和43.9分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?3D和43E。
在合成路線44中概述了化合物44A～44F的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使5′-氟-2′-羥基-苯乙酮衍生物1.1d與4-氧氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯21.4縮合，以提供衍生物44.1。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮44.1轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物44.2。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸衍生物44.2與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物44.3(外消旋混合物)，化合物44.3在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?4C。手性分離源自44.3的對(duì)映體，提供化合物44.4和44.5。在酸性條件下使對(duì)映體44.4和44.5分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?4A和44B。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，將烯醇三氟甲磺酸酯44.2轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物44.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼衍生物44.6與芳基溴34.1a進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物44.7(外消旋混合物)，其在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?4F。手性分離源自44.7的對(duì)映體，提供化合物44.8和44.9。在酸性條件下使對(duì)映體44.8和44.9分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?4D和44E。
在合成路線45中概述了化合物45A～45F的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼衍生物44.6與芳基碘35.8進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物45.1(外消旋混合物)，化合物45.1在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5C。手性分離源自45.1的對(duì)映體，提供化合物45.2和45.3。在酸性條件下使對(duì)映體45.2和45.3分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5A和45B。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-5′-二羥基苯乙酮衍生物2.1與4-氧氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯21.4縮合，提供衍生物45.4，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3使衍生物45.4轉(zhuǎn)變?yōu)榧坠柰榛蜒苌?5.5。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮45.5轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物45.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物45.6與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物45.7(外消旋混合物)，化合物45.7在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5F。手性分離源自45.7的對(duì)映體提供化合物45.8和45.9。在酸性條件下使對(duì)映體45.8和45.9分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5D和45E。
在合成路線46中概述了化合物46A～46C的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物45.6與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物46.1(外消旋混合物)，化合物46.1在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?6C。用氯代(甲氧基)甲烷(11.3)處理46.1，提供甲氧基甲基(MOM)醚衍生物46.2(外消旋混合物)。手性分離源自46.2的對(duì)映體，提供化合物46.3和46.4。對(duì)映體46.3和46.4在酸性條件下分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?6A和46B。
在合成路線47中概述了化合物47A～47F的合成。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物23.3a與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物47.1(外消旋混合物)，化合物47.1在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7A。使用4，4，5，5-四甲基-基(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，使烯醇三氟甲磺酸酯23.3a轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物47.2。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使硼衍生物47.2與芳基碘35.8進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物47.3(外消旋混合物)，化合物47.3在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7B。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-6′-二羥基苯乙酮衍生物11.1與3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯23.1a縮合，提供衍生物47.4，使用氯代(甲氧基)甲烷(11.3)，使衍生物47.4轉(zhuǎn)變?yōu)榧籽趸谆?MOM)醚衍生物47.5。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮47.5轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.6與化合物1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物47.7(外消旋混合物)。在甲醇中在室溫下，在鹽酸的存在下，移除47.7的MOM和Boc保護(hù)基，給出化合物47C(外消旋混合物)。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.6與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物47.8(外消旋混合物)。在甲醇中在室溫下，在鹽酸的存在下，移除47.8的MOM和Boc保護(hù)基，給出化合物47D(外消旋混合物)。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-5′-二羥基苯乙酮衍生物2.1與3-氧吡咯烷-1-羧酸叔丁酯縮合，提供衍生物47.9，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物2.3，使衍生物47.9轉(zhuǎn)變?yōu)榧坠柰榛蜒苌?7.10。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮47.10轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.11。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使enol三氟甲磺酸酯衍生物47.11與化合物1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物47.12(外消旋混合物)，化合物47.12在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7E。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物47.11與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物47.13(外消旋混合物)，化合物47.13在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7F。
合成路線48中概述了化合物48A～48F的合成。在二惡烷中，在二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和碳酸鉀水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物1.5f與4-氰基苯基硼酸(14.1)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出氰化物48.1，在異丙醇/水溶液中使用疊氮化鈉(14.3)和溴化鋅，使氰化物48.1轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪?8.2。在N，N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，用甲基碘(2.8c)烷基化48.2，給出兩種位置異構(gòu)體48.3(主要異構(gòu)體)和48.4(次要異構(gòu)體)，通過(guò)硅膠柱色譜分離。使用鹽酸移除48.2、48.3和48.4的Boc保護(hù)基，以產(chǎn)生化合物48A～48C。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，使烯醇三氟甲磺酸酯1.5f轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物48.5。在二惡烷中，在四三苯基膦鈀(O)、溴化鉀和磷酸鉀的存在下，使硼衍生物48.5與芳基溴34.1a進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物48.8(外消旋混合物)，化合物48.8在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8F。在二惡烷中，在二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和碳酸鉀水溶液的存在下，使硼衍生物48.5與溴噻吩衍生物34.1c和34.1d進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，分別給出化合物48.6和48.7。在酸性條件下使化合物48.6和48.7分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?8D和48E。
合成路線49中概述了化合物49A～49D的合成。在0℃的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使6′-氟-2′-羥基-苯乙酮衍生物49.1與1-Boc-4-哌啶酮1.2縮合，以提供衍生物49.2。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮49.2轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.3。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.3與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物49.4，化合物49.4在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9A。用吡咯烷處理49.2給出化合物49.5。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮49.5轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.6。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物49.6與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物49.7，化合物49.7在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9B。使用4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷1.14和二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物{[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2]}，將烯醇三氟甲磺酸酯1.5d轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硼衍生物49.8。在二惡烷中，在二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和碳酸鉀水溶液的存在下，使硼衍生物49.8與芳基碘35.8進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物49.9，化合物49.9在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?9C。在甲醇中，在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))的存在下，氫化不飽和的衍生物49C提供化合物49D(外消旋混合物)。
合成路線50中概述了化合物50A～50D的合成。在乙二醇二甲醚中，在在活性碳上10wt.％的鈀(以干重計(jì))、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5與苯基硼酸31.1g進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物50.1。使用三氟甲磺酸酯化試劑N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4，將酚50.1轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯衍生物50.2。在二甲亞砜/甲醇混合物中使用乙酸鈀(II)、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)和一氧化碳，實(shí)施50.2的鈀催化羰基化，提供甲酯50.3，甲酯50.3在堿性條件下水解以給出羧酸衍生物50.4。使用TBTU作為偶聯(lián)劑，使羧酸50.4與二乙胺(1.12)偶聯(lián)給出叔酰胺50.5。用鹽酸處理Boc衍生物50.3、50.4、50.5和50.1，分別提供最終的化合物50A～50D。
合成路線51中概述了化合物51A～51C的合成。在回流的甲醇中，在吡咯烷的存在下，使2′-羥苯乙酮1.1a與2-甲基-4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(51.1)(外消旋混合物)縮合，以提供外消旋的酮51.2。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮51.2轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物51.3。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、溴化鉀和磷酸鉀的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物51.3與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出Boc衍生物51.4(作為單峰洗脫的產(chǎn)物)，衍生物51.4在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1C。手性分離中間體51.4，提供拆分的產(chǎn)物51.5和51.6。在酸性條件下，拆分的產(chǎn)物51.5和51.6分別轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?1A和51B。
合成路線52中概述了化合物52A～52F的合成。在四氫呋喃中，在三乙胺的存在下，用三氟乙酸酐(4.1)處理化合物21C，提供三氟乙酰胺衍生物52.1，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物(4.3)作為硫酸酯化藥劑，使衍生物52.1轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?2.2?？s合水合肼(5.1)與磺酰氯衍生物52.2，提供磺酰肼52.3，通過(guò)在乙酸鈉的存在下用甲基碘(2.8c)處理，將52.3轉(zhuǎn)變?yōu)轫?2.4。在堿性條件(碳酸鉀，甲醇，水)下使52.4的三氟乙酰胺保護(hù)基脫保護(hù)，提供甲基磺酰類(lèi)似物(化合物52A)[注意化合物52A(源自化合物21C)和22E(源自化合物21B)是彼此的對(duì)映體]?；衔?2E的鈀催化氫化，分別給出化合物52B和52C?；衔?5B、1Q和1F的鈀催化氫化，分別給出化合物52D、52E和52F。
合成路線53中概述了化合物53A～53F的合成。用氫溴酸處理化合物48.2和48.3，分別提供酚衍生物53A和53B。在二惡烷中，在四三苯基硼膦鈀(O)和碳酸鉀水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物11.5與4-(羧基)苯基硼酸(53.1)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出羧酸衍生物53.2，衍生物53.2在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)?3D。在典型的酯化條件下，即在濃鹽酸和甲醇的存在下，羧酸衍生物53D轉(zhuǎn)變?yōu)樗募柞ヮ?lèi)似物53C。在乙腈中，在N，N-二異丙基乙胺(Hunig′s堿)的存在下，使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸53.2與氯化銨(3.4a)偶聯(lián)，給出伯氨基羰基衍生物53.3。在乙腈中，在N，N-二異丙基乙胺(Hunig′s堿)的存在下，使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯(lián)劑，使羧酸53.2與乙銨(3.4c)偶聯(lián)，給出伯氨基羰基衍生物53.3。用鹽酸處理衍生物53.4，提供最終的化合物53F。用鹽酸處理衍生物53.3，提供最終的化合物53E。
化合物54A和54B的合成概述在合成路線54中。在吡啶和哌啶的存在下，使4-氧氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸芐酯(54.1)(用氯甲酸苯酯處理氮雜環(huán)庚-4-酮21.3獲得)與2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4，6-二酮(米氏酸；38.1)縮合，給出衍生物54.2。通過(guò)與源自氯化芐基鎂(28.3a)的有機(jī)銅酸鹽試劑和碘化銅(I)反應(yīng)，使化合物54.2經(jīng)歷共軛加成以逐漸得到鈉鹽54.3。通過(guò)加熱54.3在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，進(jìn)行共軛加成產(chǎn)物54.3的水解和脫羧。用草酰氯處理相應(yīng)的羧酸衍生物54.4，接著使得到的?；扰c氯化鋁反應(yīng)，得到相應(yīng)的螺哌啶衍生物，該衍生物通過(guò)用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理成它的叔丁氧基羰(Boc)衍生物54.5進(jìn)一步加以保護(hù)。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮54.5轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物54.6。在二惡烷中，在四三苯基膦鈀(O)和碳酸鉀水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物54.6與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物54.7，化合物54.7在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?4A。在二惡烷中，在二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物和碳酸鉀水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物54.6與2-(N，N-二乙基氨基羰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶1.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物54.8，化合物54.8在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?4B。
合成路線55中概述了化合物55A～C的合成。通過(guò)與源自3，5-二甲氧基芐基溴化鎂(55.1)的有機(jī)銅酸鹽試劑和碘化銅(I)反應(yīng)，使化合物38.2經(jīng)歷共軛加成以逐漸得到鈉鹽55.2。通過(guò)加熱55.2在有水存在的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，進(jìn)行共軛加成產(chǎn)物55.2的水解和脫羧。用草酰氯處理相應(yīng)的羧酸衍生物55.3，接著使得到的酰基氯與氯化鋁反應(yīng)，得到相應(yīng)的螺哌啶衍生物，該衍生物通過(guò)用氯甲酸苯酯處理成它的Cbz-衍生物55.4進(jìn)一步加以保護(hù)。使用N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4作為三氟甲磺酸酯化試劑，將酮55.4轉(zhuǎn)化為烯醇三氟甲磺酸酯衍生物55.5。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)、氯化鋰和碳酸鈉水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物55.5與4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基硼酸1.6進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物55.6，化合物55.6通過(guò)用碘代三甲硅烷處理轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5C，或者通過(guò)用三溴化硼處理轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5A。用叔丁氧基碳酰酐(4.7)處理55A，提供相應(yīng)的Boc衍生物55.7。使55.7與N-苯基雙(三氟甲磺酰亞胺)1.4縮合，提供相應(yīng)的單三氟甲磺酸衍生物55.8，通過(guò)在1，3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)和乙酸鈀(II)的存在下，用三乙基硅烷處理，使衍生物55.8轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?5.9。使55.9的Boc保護(hù)基酸性脫保護(hù)，提供化合物55B。
化合物56A～56D的合成概述在合成路線56中。28.8b的三溴化硼介導(dǎo)的脫甲基化提供酚衍生物56A，其在氫化條件下轉(zhuǎn)變?yōu)?6B。類(lèi)似地，40.3的三溴化硼介導(dǎo)的脫甲基化提供酚衍生物56C，其在氫化條件下轉(zhuǎn)變?yōu)?6D。
合成路線57中概述了化合物57A～57D的合成。在四氫呋喃中，在三乙胺的存在下，用三氟乙酸酐(4.1)處理化合物31J，提供三氟乙酰胺衍生物57.1，使用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺復(fù)合物(4.3)作為磺化劑，使衍生物57.1轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋Ｂ?7.2。使57.2與甲胺(3.4b)和二甲胺(3.4j)縮合，給出相應(yīng)的磺胺衍生物57.3，其在堿性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?7A、57B。使57.2與氫氧化銨縮合得到化合物57C。縮合水合肼(5.1)與磺酰氯衍生物57.2，提供磺酰肼57.4，通過(guò)在乙酸鈉的存在下用甲基碘(2.8c)處理，將57.4轉(zhuǎn)變?yōu)轫?7.5。在堿性條件(碳酸鉀，甲醇，水)下進(jìn)行57.5的三氟乙酰胺保護(hù)基的脫保護(hù)，提供化合物57D。
合成路線58中概述了化合物58A～58D的合成。在二惡烷中，在二氯[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(縮寫(xiě)為[Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2])和碳酸鉀水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5與3-(1，3，2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(3.6a)或者苯并[b]噻吩-2-基硼酸(31.1n)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物58.1。然后在酸性條件下，使衍生物58.1a和58.1b分別轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物58A和58B。在乙二醇二甲醚中，在四三苯基膦鈀(O)和碳酸鉀水溶液的存在下，使烯醇三氟甲磺酸酯衍生物2.5與苯基硼酸(31.1g)進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物58.2。在四氫呋喃中，使用四丁基氟化銨(TBAF)的溶液，移除58.2的甲硅烷基保護(hù)基，給出酚衍生物58.3。通過(guò)使用適當(dāng)烷基碘或者烷基氯(2.8c，58.4)試劑的烷基化反應(yīng)，自酚58.3制備各醚衍生物58.5。用鹽酸處理Boc衍生物58.5，提供最終化合物58C～D。
合成路線59中概述了化合物59A～59L的合成。用作合成化合物59A～59L的原材料的烷基溴衍生物可商購(gòu)獲得(59.2a，59.2b)，或者自相應(yīng)的醇制備(59.2c和59.2d的制備)。在甲醇中，在三乙胺的存在下，用2，2，2-三氟乙酸乙酯(59.3)處理胺59.2，提供三氟乙酰胺衍生物59.4。用烷基溴衍生物59.4烷基化5-(4-溴代苯基)-2H-四唑(59.6)(通過(guò)用疊氮化鈉和氯化銨在N，N-二甲基甲酰胺中處理4-溴代苯甲腈(59.5)獲得)，提供衍生物59.7。在二惡烷中，在四三苯基膦鈀(O)和碳酸鉀水溶液的存在下，使硼酸酯衍生物32.1與芳基溴衍生物59.7進(jìn)行Suzuki型偶聯(lián)，給出化合物59.8，化合物59.8在堿性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)檠苌?9.9。使用鹽酸移除59.9的Boc保護(hù)基以產(chǎn)生化合物59A～59D。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用乙酸酐處理胺59.9，提供乙酰胺59.10，乙酰胺59.10在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物59E～59H。在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，用甲磺酰氯處理胺59.9，提供磺胺59.11，磺胺59.11在酸性條件下轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K產(chǎn)物59I～59L。
在有些情況下，本發(fā)明的化合物具有手性的潛力，但是以消旋形式制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易認(rèn)識(shí)到，最初制備成它們的外消旋物的中間體或者最終產(chǎn)物的外消旋混合物，可以按照本文所述，部分地或者完全拆分為含在外消旋物中的任何、部分或者全部的對(duì)映體，例如中間體的分離導(dǎo)致39F和39G。因此，外消旋混合物，富集或者更多立體異構(gòu)體的混合物，以及純對(duì)映體，都被認(rèn)為落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
合成路線1
合成路線2
合成路線3
合成路線4
合成路線5
合成路線6
合成路線7
合成路線8
合成路線9
合成路線10
合成路線11
合成路線12
合成路線13
合成路線14
合成路線15
合成路線16
合成路線17
合成路線18
合成路線19
合成路線20
合成路線21
合成路線22
合成路線23
合成路線24
合成路線25
合成路線26
合成路線27
合成路線28
合成路線29
合成路線30
合成路線31
合成路線32
合成路線33
合成路線34
合成路線35
合成路線36
合成路線37
37A和37B是彼此非對(duì)映的，但是各自是其兩種可能的對(duì)映體的外消旋混合物。它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
合成路線38
合成路線39
合成路線40
合成路線41
合成路線42
合成路線43
合成路線44
合成路線45
合成路線46
合成路線47
合成路線48
合成路線49
合成路線50
合成路線51
合成路線52
合成路線53
合成路線53(續(xù))
合成路線54
合成路線55
合成路線55(續(xù))
合成路線56
合成路線57
合成路線58
合成路線59
合成路線59(續(xù))
表1























































21B和21C是彼此對(duì)映的，并且通過(guò)衍生物21.13的X-射線晶體學(xué)確定了21C的絕對(duì)立體化學(xué)；從而，通過(guò)推斷確定了21B的絕對(duì)立體化學(xué)。
21D和21E是彼此非對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
24B和24C是彼此的幾何異構(gòu)體(其中羥基是平展或者直立的)，但是各自的構(gòu)象還沒(méi)有最后確定。
24D和24E是彼此的幾何異構(gòu)體(其中羥基是平展或者直立的)，但是各自的構(gòu)象還沒(méi)有最后確定。
24F和24G是彼此的幾何異構(gòu)體(其中羥基是平展或者直立的)，但是各自的結(jié)構(gòu)象還沒(méi)有最后確定。
25A和25B是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
27B和27C是彼此對(duì)映的，并且使用X-射線晶體學(xué)最終確定了它們的絕對(duì)立體化學(xué)。
27E和27F是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
27I和27J是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
27L和27M是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
27O和27P是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
27R和27S是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
27U和27V是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
37A和37B是彼此非對(duì)映的，但是各自是其兩種可能的對(duì)映體的外消旋混合物。它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
39B和39C是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
39F和39G是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
42A和42B是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
42D和42E是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
42G和42H是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
43A和43B是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
43D和43E是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
44A和44B是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
44D和44E是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
45A和45B是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
45D和45E是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
46A和46B是彼此對(duì)映的，但是它們的絕對(duì)的立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
51A和51B可通過(guò)手性柱色譜拆分為彼此的單峰，但是它們的絕對(duì)立體化學(xué)還沒(méi)有最后確定。
目標(biāo)識(shí)別任務(wù)中化合物的效果 方法 加蘭他敏((4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃[3a，3，2ef][2]苯并氮雜環(huán)庚-6-醇)是可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性乙酰膽堿酯酶抑制劑。它用于治療阿爾茨海默氏病的癥狀。
數(shù)據(jù)概述 花費(fèi)在新目標(biāo)上的時(shí)間比熟悉的目標(biāo)更多，表明對(duì)于后者的記憶力。數(shù)據(jù)概括在表2中。介質(zhì)治療的大鼠花費(fèi)在新目標(biāo)上的時(shí)間平均為63％。對(duì)于所有試驗(yàn)物品劑量，平均數(shù)為較高的數(shù)值加蘭他敏為70和78％，第一種代表性的式IV化合物為71和75％，第二種代表性的式IV化合物為73和81％。加蘭他敏(1.7mg/kg)和兩種代表性的式IV化合物(30mg/kg)的增加顯著不同于賦形劑治療的老鼠。
表2 *與賦形劑治療的老鼠的值顯著不同(p<0.05) 參考文獻(xiàn) Ennaceur A and Delacour J(1988)A new one-trial test forneurobiological studies of memory in rats(大鼠記憶力神經(jīng)生物研究的新單尾檢驗(yàn)).1Behavioral data.Behav Brain Res 3147～59. 在本文件中引用或者描述的每個(gè)專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和公布的全部公開(kāi)內(nèi)容并入此處作為參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)可以對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行許多變化和修改，這些變化和修改都可無(wú)需脫離本發(fā)明的精神而做出。因此，所隨的權(quán)利要求旨在覆蓋所有這些落入本發(fā)明的真實(shí)精神和范圍內(nèi)的等價(jià)改變。
權(quán)利要求
1.一種增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法，包含下述步驟
給需要的患者施用有效量的式IV化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中
Y2是單鍵或-[C(Rc)(Rd)]k-；
各Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地是H或烷基；
W2是芳基、烷芳基、雜環(huán)烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基芳基或烷基雜芳基芳基；
R23和R24各自獨(dú)立地是H或烷基；
R25是H、烷基、-(CH2)-烯基、-(CH2)-炔基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳烷基或雜芳基烷基；
各k獨(dú)立地是1、2或3；
p是0、1、2或3；
s是0、1、2或3，條件是p和s之和≤4；
A2和B2各自獨(dú)立地是H或烷基，或者一起形成雙鍵；
G是H或烷基；
X2是-CH2-、-O-或-S-、-SO2-；和
J2當(dāng)與其所連接的碳原子合在一起時(shí)，形成6～10元芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Y2是單鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X2是-CH2-或者-O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X2是-CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X2是-O-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中W2是芳基、烷芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基芳基或烷基雜芳基芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中W2中的所述芳基、烷芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基芳基或烷基雜芳基芳基任選用烷基、芳基、羥基、羧基、N，N-二烷基氨基羰基、-S(＝O)2-N(烷基)2、-N(H)S(＝O)2-烷基以及-N(烷基)C(＝O)-烷基的至少一種取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中W2是
其中W2任選用烷基、芳基、羥基、羧基、N，N-二烷基氨基羰基、-S(＝O)2-N(烷基)2、-N(H)S(＝O)2-烷基以及-N(烷基)C(＝O)-烷基的至少一種取代；并且L是H或烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中W2是
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中W2是
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R23和R24各自是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R25是H或者烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Rc、Rd、Re和Rf各自是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中p是1或者2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中p是1。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中s是1。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中J2當(dāng)與它所連接的碳原子合起來(lái)時(shí)，形成6元芳基環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中G是H。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A2和B2各自是H。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中A2和B2合在一起在它們所連接的碳原子之間形成雙鍵。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式VI的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物；
其中
p是0、1或2；
s是0、1或2；以及
X2是O或CH2。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式VII的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中
p是0或2；以及
X2是O或CH2。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式VIII的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或N-氧化物
其中
p是0或2；以及
X2是O或CH2。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式IX的化合物，或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中
X2是O或CH2；
Q1和Q2是H、烷基、烷氧基、OCF2H、OCF3、羥基、氯、氟、SO2-烷基、SO2NRgRh，其中Q1或Q2的至少一個(gè)是H；
R25是H或甲基；
A2和B2是H或者合起來(lái)形成雙鍵；
W2是苯基或吡啶基環(huán)，各自用選自烷基、烷氧基、羧基、-COO-烷基、-CONRgRh、SO2NRgRh、NRiSO2Rj的1～3個(gè)取代基取代；
Rg和Rh是H或烷基，或者與它們所連接的氮合起來(lái)形成4～7元雜環(huán)烷基；以及
Ri和Rj是H或烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是式X的化合物或者其立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物
其中
X2是O或CH2；
Q1和Q2是H、烷基、烷氧基、OCF2H、OCF3、羥基、氯、氟、SO2-烷基、SO2NRgRh，其中Q1或Q2的至少一個(gè)是H；
R25是H或甲基；
A2和B2是H或者合起來(lái)形成雙鍵；
W2是苯基或者吡啶基環(huán)，各自用選自烷基、烷氧基、羧基、-COO-烷基、-CONRgRh、SO2NRgRh、NRiSO2Rj的1～3個(gè)取代基取代；
Rg和Rh是H或烷基，或者與它們所連接的氮合起來(lái)形成4～7元雜環(huán)烷基；以及
Ri和Rj是H或烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式IV的化合物是
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[5-甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-羥基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-環(huán)丙基甲基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[1，2-二氫萘-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-2-羥基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基-3-羥基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-3-甲基-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[{4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-環(huán)丙基甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-環(huán)丙基甲氧基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-氨基羰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-丙基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲磺?；?2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[6-氟-3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(5-N，N-二異丙基氨基羰基)吡啶-2-基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-乙基磺?；被?2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[6-甲基磺?；被?2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[5-甲基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-(2H-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-(2-甲基-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[3-(2-(3-羧丙-1-基)-四唑-5-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-(5-甲基-[1，2，4]惡二唑-3-基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-(1′-甲基-哌啶)]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基磺?；?苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；和
4-[(4-(N-甲基-N-(3-甲基丁?；?-氨基)苯基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4*-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺[3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4*-[(2-N，N-二乙基氨基羰基)吡啶-5-基]-螺[3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-環(huán)丙基氨基磺?；?2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-丙基氨基磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-螺*[6-甲磺酰基-2H，1-苯并吡喃-2，4′-氮雜環(huán)庚烷]；或者
其立體異構(gòu)體、部分立體異構(gòu)體、前體藥物、可藥用的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物或者N-氧化物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述認(rèn)知功能是記憶力。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述患者罹患認(rèn)知功能障礙。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述認(rèn)知功能障礙是記憶力喪失。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述記憶力喪失是年齡相關(guān)的，電驚厥治療引起的，腦損傷的結(jié)果，或者其組合。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述腦損傷起因于中風(fēng)、麻醉事故、頭部外傷、低血糖、一氧化碳中毒、鋰中毒、維生素缺乏癥或者其組合。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述認(rèn)知功能障礙起因于選自阿爾茨海默氏病、輕度認(rèn)知受損、年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、血管性癡呆、帕金森氏病癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、中風(fēng)、外傷性腦損傷、AIDS相關(guān)性癡呆、精神分裂癥、與帕金森氏病相關(guān)或無(wú)關(guān)的阿爾茨海默氏病路易體變型、克-雅病、科薩科夫病、起因于退化病癥的無(wú)學(xué)習(xí)能力、起因于非退化病癥的無(wú)學(xué)習(xí)能力、遺傳病癥、大腦衰老、血管性癡呆、電休克導(dǎo)致的健忘癥、與抑郁或焦慮有關(guān)的記憶力受損、與外科手術(shù)有關(guān)的記憶力受損、唐氏綜合癥及其組合的疾病或者病癥。
33.一種組合物，包含
a.式IV的化合物；
b.第二種藥物活性化合物，選自膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體調(diào)節(jié)劑、β淀粉狀蛋白調(diào)節(jié)劑、β淀粉狀蛋白抑制劑、煙堿型膽堿能劑、煙堿受體部分激動(dòng)劑、雌激素劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、毒蕈堿激動(dòng)劑、神經(jīng)遞質(zhì)前體、神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑、輔酶Q10、銀杏(Ginkgobiloba)、磷脂酰絲氨酸、維生素E及其組合；和
c.可藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法。更具體地，本發(fā)明公開(kāi)了增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法，包含施用通式(IV)的螺環(huán)雜環(huán)衍生物(包括螺(2H-1-苯并吡喃-2，4′哌啶的衍生物)的步驟。
文檔編號(hào)A61K31/4025GK101534819SQ200780033824
公開(kāi)日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2007年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月12日
發(fā)明者羅蘭·E·多勒, 貝特朗·勒布爾多內(nèi)克 申請(qǐng)人:阿得羅公司