專利名稱：：新穎的營養(yǎng)藥物組合物和藥物組合物及其用于治療、共治療或預(yù)防關(guān)節(jié)中軟骨損傷或軟...的制作方法新穎的營養(yǎng)藥物組合物和藥物組合物及其用于治療、共治療或預(yù)防關(guān)節(jié)中軟骨損傷或軟骨退化的用途本發(fā)明涉及新穎的營養(yǎng)藥物組合物和藥物組合物，以及這些組合物用于治療、共治療或預(yù)防關(guān)節(jié)病癥或維護(hù)關(guān)節(jié)健康的用途，所述組合物包含至少一種通式I的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所述組合物特別適用于治療、共治療或預(yù)防關(guān)節(jié)中的軟骨退化或軟骨損傷，同樣適用于治療關(guān)節(jié)病癥(例如退化性關(guān)節(jié)病癥如骨關(guān)節(jié)炎)的軟骨退化部分；或運動損傷。軟骨退化在本發(fā)明的范圍內(nèi)定義為關(guān)節(jié)軟骨的代謝紊亂，其特征在于提高的軟骨退化酶(如基質(zhì)金屬蛋白酶)生產(chǎn)。骨關(guān)節(jié)炎是非炎性來源的關(guān)節(jié)慢性退行性疾病，其由于衰老期間關(guān)節(jié)的磨損消耗(wearandtear)而發(fā)生，并導(dǎo)致疼痛和減小的關(guān)節(jié)功能。骨關(guān)節(jié)炎的癥狀包括一個或多個關(guān)節(jié)中疼痛、僵硬和喪失活動性(mobility)。過量的關(guān)節(jié)負(fù)荷提高了骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險，因此骨關(guān)節(jié)炎主要影響負(fù)重關(guān)節(jié)如脊柱、膝蓋和髖，但是拇指和指關(guān)節(jié)也被影響。關(guān)節(jié)病癥也可由傷害(即微損傷(microdamage)或鈍傷，骨折，對腱、半月板或韌帶的損傷)引起，或可以由過度機(jī)械應(yīng)激引起，或由例如損傷或肥胖癥造成的其它生物力學(xué)不穩(wěn)定性引起。歸因于軟骨退化的關(guān)節(jié)病癥是老年人中殘疾和功能障礙的主導(dǎo)原因；60歲以上的人中有幾乎80%顯示這些病癥的一些跡象。年齡、遺傳因素、肌肉廢用(muscledisuse)和虛弱、創(chuàng)傷、肥胖癥和解剖學(xué)異常會促使該病癥的發(fā)生。關(guān)節(jié)病癥難以治療。迄今為止，主要用非類固醇抗炎藥物治療癥狀。藥物被用于控制疼痛和抑制腫脹，但是不能預(yù)防或治療對軟骨的損傷。經(jīng)歷嚴(yán)重軟骨損傷的患者頻繁地需要手術(shù)，包括關(guān)節(jié)置換手術(shù)。因此，人們非常需要對治療或預(yù)防軟骨損耗和損傷的藥劑，而本發(fā)明解決了該需要。4在第一方面中，本發(fā)明涉及至少一種通式I的化合物用于制造營養(yǎng)藥物組合物或藥物組合物的用途OH0R2其中W和W彼此獨立地為d.8-烷基(或烯基)，RS和R^皮此獨立地為羥基或CL8-垸氧基，所述組合物用于治療、共治療或預(yù)防關(guān)節(jié)中的軟骨退化或軟骨損傷，用于軟骨再生或軟骨維護(hù)，或用于維護(hù)關(guān)節(jié)健康。優(yōu)選的是下述通式I的化合物0H0R2其中Ri和R"皮此獨立地為d-6-烷基(或烯基)，W和RM皮此獨立地為羥基或C^-垸氧基，進(jìn)一步更優(yōu)選的是通式I的化合物，其中W和R2彼此獨立地為Cl6-院基(或烯基)，RS和R"彼此獨立地為羥基或甲氧基。本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語"烷基"表示任選地被取代的直鏈或支鏈或環(huán)烴基團(tuán)，其含有1到8個碳原子，優(yōu)選地含有1到6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基、2-乙基-己基、環(huán)己基和辛基。任選地存在的取代基可選自鹵素、羥基或烷氧基或其混合物。優(yōu)選地，烷基是未經(jīng)取代的。"烯基"表示不飽和的直鏈或支鏈或環(huán)烴基團(tuán)，其含有1到8個，優(yōu)選地1到6個碳原子，如烯丙基或異戊二烯基。"烷氧基"是指飽和的直鏈或支鏈或環(huán)醚基團(tuán)(-O-烷基)，其含有1到8個，優(yōu)選地1到6個碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。最優(yōu)選地，式I的化合物是這樣的化合物，其中W和^均為異戊二烯基且其中RS和R"均為甲氧基(該化合物被稱作"a-曼果斯廷(a-mangostin)"):在本發(fā)明一些優(yōu)選的實施方案中，具有上文給出的W到R"定義和優(yōu)選級的式I的化合物是存在于組合物/藥物中的唯一的Gardm'am朋g^to^丄./山竹果類化合物。術(shù)語"式I的化合物"還包括包含這類式I的化合物的任何植物材料或提取物。植物材料或提取物中通式I的化合物的用量不是關(guān)鍵性的。優(yōu)選地，植物材料或提取物以下述用量含有通式I的化合物，所述用量以所述植物材料或提取物的總重為基礎(chǔ)為至少1重量％，更優(yōu)選地至少50重量%，進(jìn)一步更優(yōu)選地至少90重量％。本發(fā)明上下文中使用的術(shù)語"植物的材料"和"植物材料"表示植物的任何部分。a-曼果斯廷U，3，6-三羥基-7-甲氧基-2,8-二(3-甲基-2-丁烯基)-9H-氧雜蒽-9-酮)可以從植物中分離，所述植物如Garciniamangostana(見JournalofAmericanChemicalSociety1958,80,1691ff.;Phytochemistry1996,43(5),1099-1102)，但不僅限于此。因此，該表述還包括以下述用量包含a-曼果斯廷的這些植物的任何材料或提取物或任何其它植物材料或提取物，所述用量以植物材料或提取物的總重為基礎(chǔ)優(yōu)選地為至少1重量％，更優(yōu)選地為至少50重量％，進(jìn)一步更優(yōu)選地為至少90重量％。"a-曼果斯廷"既表示"天然的"(經(jīng)分離的)又表示"合成的"(制造的)ce-曼果斯廷。除了(純凈的)化合物a-曼果斯廷之外，優(yōu)選的是植物材料和植物提取物，特別是以下述用量含有這些化合物的植物材料和植物提取物，所述用量以植物材料/提取物的總重為基礎(chǔ)至少為10重量％，優(yōu)選地至少為50重量％，更優(yōu)選地至少為90重量％。包含至少一種通式I的化合物的根據(jù)本發(fā)明的組合物是特別吸引人的，因為患者對具有溫和的作用并且不具有大的副作用的被認(rèn)為是"天然的"治療具有特殊興趣，因為包含至少一種通式I的化合物的根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于疾病預(yù)防和用作輔助治療。本發(fā)明的組合物特別適用于治療、共治療和預(yù)防關(guān)節(jié)中的軟骨退化或軟骨損傷，同樣適用于治療關(guān)節(jié)病癥(例如退化性關(guān)節(jié)病癥如骨關(guān)節(jié)炎)的軟骨退化部分；或運動損傷。本發(fā)明的組合物可具有一種或多種以下的特性其維持和/或改善關(guān)節(jié)健康，其預(yù)防關(guān)節(jié)僵直，其促進(jìn)關(guān)節(jié)活動性，其提供柔軟和/或靈活的關(guān)節(jié)，其潤滑關(guān)節(jié)，其緩解關(guān)節(jié)炎疼痛，其減少關(guān)節(jié)問題，其提夠關(guān)節(jié)保健，其治療或預(yù)防關(guān)節(jié)退化，其提供關(guān)節(jié)完整性，其延遲或預(yù)防關(guān)節(jié)損傷的發(fā)展，其支持關(guān)節(jié)功能，其促進(jìn)關(guān)節(jié)健康和功能，其天然地支持活潑個體的關(guān)節(jié)健康和活動性，其維持關(guān)節(jié)的活性靈活性(flexibility)，其促進(jìn)關(guān)節(jié)靈活性和促進(jìn)關(guān)節(jié)活動性(mobility)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物中使用的通式I的化合物是ce-曼果斯廷。根據(jù)本發(fā)明的組合物中使用的通式I的化合物優(yōu)選地以下述濃度使用，所述濃度使得對動物(包括人)施用至少0.005mg/kg體重/天。優(yōu)選地，以通式I的純凈化合物重量為基礎(chǔ)，動物(包括人)的每日消耗在0.01到50mg/kg體重/天的范圍內(nèi)，最優(yōu)選地為0.1到15mg/kg體重/天的用量。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，動物表示任何動物，包括哺乳動物，其例子包括人。除人之外優(yōu)選的哺乳動物例子是非反芻類或反芻類動物，包括貓、犬、單峰駱駝、駱駝、大象和馬。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及營養(yǎng)藥物組合物，其包含至少一種通式I的化合物和營養(yǎng)藥物可接受的載體。本文使用的術(shù)語營養(yǎng)藥物組合物包括食物制品、食品、膳食補劑、營養(yǎng)補劑或用于食物制品或食品的補劑組合物。優(yōu)選地，營養(yǎng)藥物組合物是膳食補劑、飲料或食物或動物飼料如寵物食物。7本文使用的術(shù)語食物制品是指適用于被人或動物消耗的任何食物或飼料。食物制備可以是經(jīng)制備和包裝的食物(例如蛋黃醬、色拉醬、面包或乳酪食物)或動物飼料(例如擠壓和成粒的動物飼料、粗混合飼料或?qū)櫸锸澄锝M合物)。本文使用的術(shù)語食品是指適合人或動物消耗的任何物質(zhì)。術(shù)語"食品補劑"是指用于補充人或動物膳食的小量化合物，其被包裝在單個或多個劑量單位中。膳食補劑通常不提供大量的卡路里，但是可含有其它微量營養(yǎng)物(例如維生素或礦物)。術(shù)語營養(yǎng)補劑是指包含與卡路里來源組合的膳食補劑的組合物。在一些實施方案中，營養(yǎng)補劑是肉替代物或補劑(例如營養(yǎng)或能量棒或營養(yǎng)飲料或濃縮物)。食物制品或食品為例如飲料(如非酒精飲品和酒精飲品)以及要被添加進(jìn)飲用水和液體食物中的液體制劑，非酒精飲品為例如軟飲、運動飲品、果汁(例如橙汁、蘋果汁和葡萄汁)；檸檬水、茶、接近水的飲品和乳和其它乳制品飲品(例如酸乳飲品)和減肥飲品。在另一實施方案中，食物制品或食品是指包含本發(fā)明的組合物的固體或半固體的食物。這些形式可包括，但不限于烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糖膏(confection)、點心食物或冷凍糖膏或新產(chǎn)物(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制備的冷凍肉、糖果、點心制品(例如薯片)，液體食物如湯、涂抹物、醬、沙拉醬、制備的肉制品、乳酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麥粉)。術(shù)語食物制品或食品還包括功能性食物和制備的食物制品，后者是指適合人消耗的任何預(yù)先包裝的食物。包括寵物食物組合物的動物飼料有利地包括旨在補充必需膳食需要的食物，以及調(diào)劑物(treats)(例如狗餅干)或其它食物補劑。包含本發(fā)明的組合物的動物飼料可以是干燥組合物(例如粗粒)、半潮濕組合物、潮濕組合物，或其任何混合物的形式?；蛘呋蛄硗?，動物飼料是補劑，例如肉湯、引用水、酸乳、粉末、懸浮液、咀嚼物(chew)、調(diào)劑物(例如餅干)或任何其它遞送形式。本發(fā)明的膳食補劑可以以任何合適的方式被遞送。在優(yōu)選的實施方案中，膳食補劑被配制為用于口遞送。本發(fā)明的膳食補劑的成分包含在可接受的用于口消耗的賦形劑和/或載體中。載體和由此產(chǎn)生的膳食補劑自身的實際形式不是關(guān)鍵的。載體可以是液體、凝膠、軟膠囊、膠囊、粉末、固體片劑(包衣或非包衣的)、茶等等。膳食補劑優(yōu)選地以片劑或膠囊的形式，最優(yōu)選以硬明膠膠囊的形式。合適的賦形劑和/或載體包括麥芽糖糊精、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、微晶纖維素、葡萄糖、米粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、蔗糖、植物膠、乳糖、甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。優(yōu)選的載體包括碳酸鈣、硬脂酸鎂、麥芽糖糊精及其混合物。使用傳統(tǒng)的技術(shù)將多種成分和賦形劑和/或載體混合并形成想要的形式。本發(fā)明的片劑或膠囊可以用腸包衣包裹，所述腸包衣在約6.0到7.0的pH下溶解。在小腸中溶解而不在胃中溶解的合適腸包衣是醋酸鄰苯二甲酸纖維素(celluloseacetatephthalate)。配制和施用技術(shù)的更多細(xì)節(jié)可見于最新版的Remington'sPharmaceuticalcompositionSciences(MaackPublishingCo.,Eastern,PA)。在其它一些實施方案中，膳食補劑作為適合被消費者添加進(jìn)食物或飲料中的粉末或液體提供。例如，在一些實施方案中，膳食補劑可以以粉末的形式被施用給個體，所述粉末例如要通過混合進(jìn)飲料中使用，或通過攪拌進(jìn)半固體的食物(如例如布丁、餡料(topping)、醬、濃湯(puree)、烹調(diào)的谷物或沙拉醬)中使用，或通過以其它方式添加進(jìn)食物中使用。膳食補劑可含有一種或多種惰性成分，特別是如果期望限制由膳食補劑添加進(jìn)食譜中的卡路里數(shù)時。例如，本發(fā)明的膳食補劑也可以含有任選的成分，包括例如草藥、維生素、礦物、強化劑、著色劑、甜味劑、調(diào)味劑、惰性成分等等。在一些實施方案中，膳食補劑還含有維生素和礦物，包括但不限于三堿基的(tribasic)磷酸鈣或醋酸鈣；二堿基的磷酸鉀；硫酸鎂或氧化鎂；鹽(氯化鈉)；氯化鉀或醋酸鉀；抗壞血酸；正磷酸鐵；煙酰胺；硫酸鋅或氧化鋅；泛酸鈣；葡萄糖酸銅；核黃素；/3-胡蘿卜素；鹽酸吡哆醇；硫胺單硝酸酯；葉酸；生物素；氯化鉻或chromiumpicolonate;碘化鉀；硒酸鉀；鉬酸鈉；葉綠醌；維生素D3;氰鈷銨素；亞硒酸鈉；硫酸銅；維生素A;維生素C;肌醇；碘化鉀。維生素和礦物的合適劑量可以通過參考U.S.RDA指南獲得。在其它一些實施方案中，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的組合物的營養(yǎng)補劑(例如能量棒或肉代替品棒或飲料)。營養(yǎng)補劑可以作為進(jìn)餐或點心替換物使用，并通常提供養(yǎng)分卡路里。優(yōu)選地，營養(yǎng)補劑以平衡的量提供碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪。營養(yǎng)補劑還可包含碳水化合物，單糖、中鏈長度糖或多糖或其組合。單糖可以針對想要的感覺特性選擇。未烹飪的淀粉是復(fù)雜碳水化合物的一個例子。如果期望其維持其高分子量結(jié)構(gòu)，則食物配制物或其部分中僅應(yīng)該包含未經(jīng)烹飪或加熱加工的碳水化合物，因為加熱會將復(fù)雜的碳水化合物分解為單純的碳水化合物，其中單純的碳水化合物是單糖或二糖。在一個實施方案中，營養(yǎng)補劑包含三種鏈長度水平的碳水化合物(簡單、適中和復(fù)雜；例如蔗糖、麥芽糖糊精和未烹飪的玉米淀粉)來源的組合。要摻入本發(fā)明的營養(yǎng)補劑中的蛋白質(zhì)來源可以是用于營養(yǎng)配制物中的任何合適的蛋白質(zhì)，其可包括乳清蛋白、乳清蛋白濃縮物、乳清粉末、卵、大豆粉、大豆乳、大豆蛋白、大豆蛋白分離物、酪蛋白酸鹽(例如酪蛋白酸鈉、酪蛋白酸鈣鈉、酪蛋白酸鈣、酪蛋白酸鉀)、動物和植物蛋白質(zhì)及其混合物。選擇蛋白質(zhì)來源時，首先應(yīng)當(dāng)考慮蛋白質(zhì)的生物學(xué)價值，最高的生物學(xué)價值在酪蛋白酸鹽、乳清、乳清蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白中發(fā)現(xiàn)。在一個優(yōu)選的實施方案中，蛋白質(zhì)是乳清蛋白濃縮物和酪蛋白酸鈣的組合。這些蛋白質(zhì)具有高生物學(xué)價值；即它們具有高比例的必需氨基酸。參閱ModernNutritioninHealthandDisease,eighthedition,Lea&Febiger，publishers,1986，especiallyVolume1,pages30-32。營養(yǎng)補齊U可還含有其它成分，如其它維生素、礦物、抗氧化劑、纖維和其它膳食補劑(例如蛋白質(zhì)、氨基酸、膽堿、卵磷脂、S-3脂肪酸)的一種或組合。一種或若干種這些成分的選擇是配制、設(shè)計、消費者偏好和最終用戶的一個問題。添加進(jìn)本發(fā)明的膳食補劑中的這些成分的用量是技術(shù)人員容易知道的。對這些用量的指南可以由針對兒童和成人的U.S.RDA提供?？梢员惶砑拥钠渌S生素和礦物包括，但不限于三堿基的磷酸鈣或醋酸鈣；二堿10基的磷酸鉀；硫酸鎂或氧化鎂；鹽(氯化鈉)；氯化鉀或醋酸鉀；抗壞血酸；正磷酸鐵；煙酰胺；硫酸鋅或氧化鋅；泛酸鈣；葡萄糖酸銅；核黃素；/3-胡蘿卜素；鹽酸吡哆醇；硫胺單硝酸酯；葉酸；生物素；氯化鉻或chromiumpicolonate;碘化鉀；硒酸鉀；鉬酸鈉；葉綠醌；維生素D3;氰鈷銨素；亞硒酸鈉；硫酸銅；維生素A;維生素C;肌醇；碘化鉀。營養(yǎng)補劑可以以多種形式和通過多種生產(chǎn)方法提供。在一個優(yōu)選的實施方案中，為了制造食物棒，液體成分被烹飪；干燥成分與液體成分被添加進(jìn)混合機(jī)中并混合，直到獲得生面團(tuán)相；將生面團(tuán)放進(jìn)擠壓機(jī)中并擠壓；將經(jīng)擠壓的生面團(tuán)切成合適的長度；使產(chǎn)物冷卻。除了本文明確列出的成分外，棒還可含有其它養(yǎng)分和填充劑以加強口味。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解其它成分(例如填充劑、乳化劑、防腐劑等)可以被添加進(jìn)本文所述的這些中，用于加工或制造營養(yǎng)補劑。另外，調(diào)味劑、著色劑、香料、堅果等等可以被摻入營養(yǎng)藥物組合物中。調(diào)味劑可以是有味的提取物、揮發(fā)油、巧克力調(diào)味劑、花生醬調(diào)味劑、曲奇碎屑、松脆米(crisprice)、香草或任何可商業(yè)獲得的調(diào)味劑的形式。有用的調(diào)味劑的例子包括，但不限于純凈的茴香提取物、仿造的香蕉提取物、仿造的櫻桃提取物、巧克力提取物、純凈的檸檬提取物、純凈的橙提取物、純凈的薄荷提取物、仿造的菠蘿提取物、仿造的朗姆提取物、仿造的草莓提取物或純凈的香草提取物；或揮發(fā)油，如香蜂葉油(balmoil)、月桂葉油、佛手柑油、柏木油(cedarwoodoi)、胡桃油、櫻桃油、桂皮油、丁香油或薄荷油；花生醬、巧克力調(diào)味劑、香草曲奇碎屑、奶油糖(butterscotch)或太妃糖(toffee)。在一個實施方案中，膳食補劑含有可可或巧克力。乳化劑可以被添加用于營養(yǎng)藥物組合物的穩(wěn)定性。合適的乳化劑的例子包括，但不限于卵磷脂(例如來自卵或大豆)，和/或甘油單酯和甘油二酯。其它乳化劑對技術(shù)人員是顯而易見的，對合適的乳化劑的選擇將部分取決于配制物和最終產(chǎn)物。也可以向營養(yǎng)補劑中添加防腐劑以延長產(chǎn)物的貨架壽命。優(yōu)選地，使用如山梨酸鉀、山梨酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、或EDTAf丐二鈉(calciumdisodiumEDTA)。除了上述碳水化合物外，營養(yǎng)藥物組合物可含有天然或人工的(優(yōu)選低卡路里的)甜味劑，例如糖類、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(cyclamate)、天冬胺(aspartamine)、天冬甜素(aspartame).安賽蜜K(acesulfameK)禾口/或山梨糖醇。如果營養(yǎng)補劑旨在被超重或肥胖的個體或患有n型糖尿病的個體(其易于患高血糖癥)消耗，則這類人工甜味劑是期望的。另外，可以向本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中添加多種維生素和礦物補劑，以獲得一些膳食中缺乏的足夠量的必需養(yǎng)分。多種維生素和礦物補劑也可以適用于疾病預(yù)防和防止生活方式引起的營養(yǎng)喪失和缺乏。當(dāng)然，通過營養(yǎng)藥物組合物施用的根據(jù)本發(fā)明的組合物(其包含至少一種通式i的化合物)的劑量和比例可根據(jù)已知的因素改變，并可以由本領(lǐng)域的專家使用常規(guī)試驗確定，或使用關(guān)于營養(yǎng)藥物組合物配制的常見考慮決定，所述因素例如具體組合的生理特征及其施用模式和途徑；接收者的年齡、健康和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；共存的治療種類；治療的頻率；和想要的作用。優(yōu)選的是每份包含約0.05mg到500mg，優(yōu)選地2.0mg到300mg的至少一種通式I的化合物的營養(yǎng)藥物組合物。另一方面，本發(fā)明涉及包含至少一種通式I的化合物和可藥用載體的藥物組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道何種載體可以被用作可藥用載體。合適的藥物載體例如在本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)--上文Remington'sPharmaceuticalSciences中有所描述。這類可藥用載體的例子為適用于口/腸胃外/可注射施用的無機(jī)和有機(jī)載體材料，其包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油等等。藥物組合物可還含有常規(guī)的藥物組合物添加劑和佐劑、賦形劑或稀釋劑，其包括但不限于水、任何來源的明膠、植物膠、木質(zhì)素磺酸鹽、滑石、糖、淀粉、阿拉伯膠、植物油、聚乙二醇、聚亞垸基二醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖液、潤滑劑、著色劑、濕潤劑、填充劑等等。在一個優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物是粉末、片劑、膠囊、凝膠、液體或固體實施方案的形式。藥物組合物中各個組分的劑量和比例可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常見的臨床前和臨床試驗確定，或使用關(guān)于營養(yǎng)藥物組合物配制的常見考慮決定。在一個優(yōu)選的實施方案中，通式(I)的化合物通過藥物組合物以單劑量或多劑量的方式被施用，以純凈衍生物的重量為基礎(chǔ)，其用量為至少0.005mg/kg體重/天，優(yōu)選地用量為0.01到50mg/kg體重/天，最優(yōu)選地用量為0.1到15mg/kg體重/天。因此，藥物組合物可例如包含每劑量單位(例如每膠囊或片劑)1mg到500mg的用量的通式I的化合物，或每日劑量5mg到每日劑量2000mg的液體配方。根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)藥物和藥物組合物可以是適用于施用給動物體(包括人體)的任何蓋倫形式(galenicform)，更尤其是口施用中常規(guī)的任何形式，例如固體形式，例如作為食物或飼料(用的添加劑/補充劑)、食物或詞料預(yù)混物、強化的食物或伺料、片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和泡騰配制劑(如粉末和片劑)，或液體形式，例如溶液、乳劑或懸浮液的形式，例如作為飲料、糊劑和油懸浮液。糊劑可以被填充進(jìn)硬或軟殼膠囊中，其中，膠囊具有例如(魚、豬、家禽、牛)明膠、植物蛋白質(zhì)和木質(zhì)素磺酸鹽(ligninsulfonate)的混合物。其它應(yīng)用形式的例子是用于經(jīng)皮、腸胃外、局部或可注射施用的形式。營養(yǎng)藥物和藥物組合物可以是受控(延遲)釋放的配制劑的形式。藥物組合物的例子也包括適用于局部應(yīng)用的組合物，如霜劑、凝膠、噴霧、干燥膠棒、粉末等。另外，可以向本發(fā)明的營養(yǎng)藥物性組合物中添加多種維生素和礦物補劑，以獲得一些膳食中缺乏的足夠量的必需養(yǎng)分。多種維生素和礦物補劑也可以適用于疾病預(yù)防和防止生活方式引起的營養(yǎng)喪失和缺乏。本發(fā)明還涉及在動物(包括人)中治療、共治療或預(yù)防關(guān)節(jié)中軟骨退化或軟骨損傷或用于在動物(包括人)中維護(hù)關(guān)節(jié)健康的方法，所述方法包括對需要的動物(包括人)施用有效量的至少一種通式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Ri和f彼此獨立地為C^烷基(或烯基)，RS和r1皮此獨立地為羥基或Q.s-烷氧基，優(yōu)選地其中W和RM皮此獨立地為d—6-烷基(或烯基)，f和W彼此獨立地為羥基或d-6-垸氧基，進(jìn)一步更優(yōu)選地其中R1和f彼此獨立地為&.6-垸基(或烯基)，R和R"皮此獨立地為羥基或甲氧基，最優(yōu)選地為a-曼果斯廷。術(shù)語"有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物"是指獲得生理學(xué)效用所需的量。生理學(xué)效用可通過一次單個劑量或通過重復(fù)劑量達(dá)成。當(dāng)然，施用的劑量可根據(jù)已知的因素變化并由本領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)節(jié)，所述因素例如具體組合的生理學(xué)特征及其施用模式和途徑；接收者的年齡、健康和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；共存的治療的種類；治療的頻率；和期望的效果。實施例a陽曼果斯廷例如可商業(yè)得自IndofineChemicalsCompanyInc,121StrykerLaneHillsborough,NJ08844或來自APINchemicals。實施例l:軟明膠膠囊通過常規(guī)步驟制備軟明膠膠囊，其每粒膠囊提供100mg的至少一種通式I的化合物的劑量。合適的每日劑量是1到5粒膠囊。其它成分甘油、水、明膠、植物油。實施例2:硬明膠膠囊通過常規(guī)步驟制備硬明膠膠囊，其每粒膠囊提供基于純凈的衍生物而言75mg至少一種通式I的化合物的劑量。合適的每日劑量是1到5粒膠其它成分填充劑乳糖或纖維素或纖維素衍生物，適量潤滑劑硬脂酸鎂，如果需要的話(0.5%)實施例3:片劑通過常規(guī)步驟來制備片劑，其每片提供100mg至少一種通式I的化合物作為活性成分和微晶纖維素、二氧化硅(Si02)、硬脂酸鎂、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(crosscarmellosesodium)作為賦形劑(加至500mg)。實施例4:軟飲可從以下的成分制備含有通式I的化合物的軟飲:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>F.活性成分至少一種通式I的化合物提供以純凈衍生物為基礎(chǔ)總計50mg的量在不摻入空氣的情況下將果汁濃縮物和水溶性香料混合。將著色劑溶于去離子水中。將抗壞血酸和檸檬酸溶于水中。將苯甲酸鈉溶于水中。果膠在攪拌下添加并溶解，同時煮沸。冷卻溶液。預(yù)先混合橙油和油溶性香料。將F中提到的活性成分?jǐn)嚢柽M(jìn)A的果汁濃縮物混合物中。為了制備軟飲，在用Turrax勻化前將所有的組分A-F混合在一起，然后使用高壓勻化器(pl=200bar，p2=50bar)勻化。實施例5:ce-曼果斯廷對涉及軟骨建立(build-up)和分解(break-down)的基因表達(dá)的影響在關(guān)節(jié)軟骨中，需要維持合成代謝(建立)和分解代謝(分解)事件之間的精密平衡，從而分別預(yù)防細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的肥大和過度降解。ECM由膠原和蛋白聚糖建成，其為在合成代謝過程中被活化和表達(dá)的膠原基因(例如人膠原I和膠原II或聚集蛋白聚糖(aggrecan))基因)的產(chǎn)物。分解代謝事件由下述基因的表達(dá)控制，所述基因例如編碼最終降解膠原或蛋白聚糖的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的那些基因。在MMP中，MMP-1、MMP-3和MMP-13在軟骨降解中起降解ECM的主要作用。a-曼果斯廷得自APINchemicals,根據(jù)說明書其含有〉98%的a-曼果斯廷。在該實驗中，在來自膝的正常人關(guān)節(jié)細(xì)胞(得自Cambrex)中體外測量a-曼果斯廷(12.5和6.25)iM)對人膠原I、II和聚集蛋白聚糖以及人MMP-3和12的影響。同時進(jìn)行無ce-曼果斯廷的對照實驗，將這些基因的表達(dá)與基底水平比較(對照中的基因表達(dá)百分比設(shè)定為100%)。用IL-W處理細(xì)胞，IL-1/5是誘導(dǎo)軟骨分解的天然介質(zhì)之一，并在骨關(guān)節(jié)炎軟骨組織及其衍生的細(xì)胞中被大量檢測到。用IL-1/3處理細(xì)胞能引起涉及分解代謝事件的基因(如MMP)的表達(dá)。用IL-10處理細(xì)胞還降低了膠原表達(dá)水平(與未處理的細(xì)胞比較)。根據(jù)得自生產(chǎn)商的說明書，在細(xì)胞培養(yǎng)基上培養(yǎng)正常的人關(guān)節(jié)細(xì)胞(購自Cambrex)。對于實驗處理而言，將細(xì)胞接種在6孔平板中并培養(yǎng)兩天，直到它們幾乎達(dá)到匯合。然后用具有所示a-曼果斯廷用量的IL1-/3(10ng/ml)活化細(xì)胞，并孵育4小時。如Richardetal.Mol.Nutr.FoodRes.49，431-442,2005所詳述的，從培養(yǎng)的細(xì)胞中提取總細(xì)胞RNA，并進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄。還如Richardetal.Mol.Nutr.FoodRes.49,431-442,2005中所述，通過定量實時PCR測定不同基因的表達(dá)水平。該實驗的結(jié)果在下表1中展示表1.a-曼果斯廷對人軟骨細(xì)胞(SW1353)中基因表達(dá)的影響。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>a-曼果斯廷強烈地并且是劑量依賴性地降低了有助于軟骨降解的基因(MMP-3和MMP-13)的表達(dá)，而又刺激了與軟骨建立有關(guān)的一些基因(人膠原I、人膠原II、聚集蛋白聚糖)的表達(dá)。這些結(jié)果表明a-曼果斯廷不僅防止軟骨降解，而且?guī)椭偕浌墙M織。權(quán)利要求1.至少一種通式I的化合物用于制造營養(yǎng)藥物組合物或藥物組合物的用途其中R1和R2彼此獨立地為C1-8-烷基(或烯基)，R3和R4彼此獨立地為羥基或C1-8-烷氧基，所述組合物用于治療、共治療或預(yù)防關(guān)節(jié)中的軟骨退化或軟骨損傷，用于軟骨再生或軟骨維護(hù)，或用于維護(hù)關(guān)節(jié)健康。2.權(quán)利要求1的用途，其中W和W彼此獨立地為d—6-垸基(或烯基)，RS和RM皮此獨立地為羥基或Q.6-垸氧基。3.權(quán)利要求1或2的用途，其中W和W彼此獨立地為(^.6-烷基(或烯基)，RS和W彼此獨立地為羥基或甲氧基。4.權(quán)利要求1到3中任一項的用途，其中所述通式I的化合物是a-曼果斯廷。5.營養(yǎng)藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1到4中任一項定義的通式I的化合物和營養(yǎng)藥物可接受的載體。6.權(quán)利要求5的營養(yǎng)藥物組合物，其為膳食補劑、飲料或食物或動物飼料。7.權(quán)利要求5或6的營養(yǎng)藥物組合物，其中至少一種權(quán)利要求1到4中任一項定義的通式I的化合物的量在每份0.05mg到500mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在每份2.0mg到300mg的范圍內(nèi)。8.藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1到4中任一項定義的通式I的化合物和藥物可接受的載體。9.在包括人的動物中用于治療、共治療或預(yù)防關(guān)節(jié)中的軟骨退化或軟骨損傷，用于軟骨再生或軟骨維護(hù)，或用于維護(hù)關(guān)節(jié)健康的方法，所述方法包括向需要其的包括人的動物施用至少一種有效劑量的如權(quán)利要求1到4中任一項定義的通式I的化合物。10.權(quán)利要求9的方法，其中包括人的動物選自由人、犬、貓、馬和駱駝組成的組。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的營養(yǎng)藥物組合物和藥物組合物及其用于治療、共治療或預(yù)防關(guān)節(jié)病癥的用途，所述組合物包含至少一種通式I的化合物，所述通式I如上所示，其中R¹和R²彼此獨立地為C_1-8-烷基(或烯基)，R³和R⁴彼此獨立地為羥基或C_1-8-烷氧基。文檔編號A61K31/352GK101516363SQ200780033924公開日2009年8月26日申請日期2007年9月12日優(yōu)先權(quán)日2006年9月12日發(fā)明者丹尼爾·雷德爾斯多夫,戈德·斯庫勒,約瑟夫·斯楚瓦格爾申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司