專利名稱：：以生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物或作用于GHS-R1a的物質(zhì)作為有效成分的脊髓神經(jīng)修復(fù)促進(jìn)...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用。更具體地講，涉及以該物質(zhì)作為有效成分的、用于治療脊髓神經(jīng)損傷的脊髓神經(jīng)損傷治療劑、培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖促進(jìn)劑、移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)再生促進(jìn)劑等。
背景技術(shù)：
：因交通事故或體育運(yùn)動(dòng)中的事故、勞動(dòng)災(zāi)害，使每年有6000以上的人遭受脊髓損傷，其總數(shù)全國(guó)多達(dá)約ll萬人。據(jù)統(tǒng)計(jì)其社會(huì)損失每年高達(dá)3000億日元，但卻沒有治療方法(非專利文獻(xiàn)l)。迄今為止，脊髓神經(jīng)不能再生或移植，近年來，對(duì)胎兒脊髓細(xì)胞的移植等進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)水平的研究，揭示脊髓神經(jīng)是有移植治療可能性的組織。進(jìn)一步地，展望今后的移植再生研究，認(rèn)為通過脊髓神經(jīng)形成的研究、使用培養(yǎng)的胎兒脊髓神經(jīng)細(xì)胞的再生研究等，今后可以期待脊髓神經(jīng)是其形成、再生過程等得到證實(shí)的組織。而且，期待脊髓神經(jīng)移植再生研究對(duì)脊髓損傷、脊髓腫瘤、腦腫瘤或腦神經(jīng)障礙將起到重要的作用。實(shí)際上，神經(jīng)再生的基礎(chǔ)研究正處在日新月異的發(fā)展中。作為有神經(jīng)修復(fù)和再生可能性的細(xì)胞和物質(zhì)，有人干細(xì)胞、鼻粘膜細(xì)胞、骨髓間質(zhì)細(xì)胞等骨髓系細(xì)胞、臍帶血、巨噬細(xì)胞、4-氨基吡啶(正在進(jìn)行大規(guī)模III期臨床試驗(yàn))等。最近2、3年，顯示有神經(jīng)修復(fù)和再生可能性的新的細(xì)胞和物質(zhì)的研究報(bào)告相繼發(fā)表。這些研究中，有些已從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平的研究進(jìn)入對(duì)人的臨床研究階段，為了其穩(wěn)健地發(fā)展，使基礎(chǔ)研究與臨床研究相結(jié)合、開設(shè)具有綜合性研究體制的脊髓再生醫(yī)療中心已成為我國(guó)的急迫課題(非專利文獻(xiàn)2)?，F(xiàn)在，使用動(dòng)物對(duì)脊髓細(xì)胞移植進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性研究，為了應(yīng)用于人的脊髓損傷治療而開始了臨床研究?；A(chǔ)研究或臨床研究使用的細(xì)胞有6人干細(xì)胞、鼻粘膜細(xì)胞、骨髓系細(xì)胞、臍帶血、巨噬細(xì)胞、來自胎兒的組織等(非專利文獻(xiàn)2)。另外，作為神經(jīng)再生研究使用的資源之一有來自胎兒的組織。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中作為顯示高再生能力的資源受到關(guān)注，從猴胎兒脊髓取出神經(jīng)干細(xì)胞，移植到脊髓損傷的猴，成功地恢復(fù)了功能(非專利文獻(xiàn)3)，但是，通常由于胎兒細(xì)胞的增殖速度緩慢，因此期望開發(fā)促進(jìn)增殖的技術(shù)。而且，神經(jīng)再生治療使用的GM-CSF和凝集素衍生物等的臨床應(yīng)用中，也擔(dān)心人體其他部位的細(xì)胞分化及副作用，期望發(fā)現(xiàn)和開發(fā)具有這種活性的安全性高的物質(zhì)(非專利文獻(xiàn)4)。生長(zhǎng)素釋放肽(Ghrelin)是1999年從胃中發(fā)現(xiàn)的激素，它是具有由28個(gè)殘基組成的氨基酸序列、并且具有自該序列的氨基末端起第3位的氨基酸被脂肪酸?；姆浅：币姷幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的肽(非專利文獻(xiàn)5、專利文獻(xiàn)1)。生長(zhǎng)素釋放肽作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體la(GrowthHormoneSecretagogue-Receptorla:GHS-Rla)(非專利文獻(xiàn)6)，是促進(jìn)垂體分泌生長(zhǎng)激素(GH)的內(nèi)源性腦-胃腸道激素(非專利文獻(xiàn)5)。另外，已知生長(zhǎng)素釋放肽作為作用于GHS-Rla的內(nèi)源性GHS，最先從大鼠中分離純化出來，從大鼠以外的脊椎動(dòng)物，例如人、小鼠、豬、雞、鰻魚、牛、馬、綿羊、蛙、虹鱒魚、犬中也發(fā)現(xiàn)了具有類似的一級(jí)結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)素釋放肽的氨基酸序列(專利文獻(xiàn)l)。人:GSS(正辛?；?FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)1):GSS(正辛?；?FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)2)大鼠:GSS(正辛?；?FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)3):GSS(正辛?；?FLSPEHQKAQRKESKKPPAKLQPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)4)小鼠:GSS(正辛?；?FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)5)豬:GSS(正辛酰基)FLSPEHQKVQQRKESKKPAAKLKPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)6)牛:GSS(正辛?；?FLSPEHQKLQRKEAKKPSGRLKPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)7)綿羊:GSS(正辛酰基)FLSPEHQKLQRKEPKKPSGRLKPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)8)犬:GSS(正辛?；?FLSPEHQKLQQRKESKKPPAKLQPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)9)鎮(zhèn)魚:GSS(正辛?；?FLSPSQRPQGKDKKPPRV-NH2(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)10)虹鱒魚:GSS(正辛酰基)FLSPSQKPQVRQGKGKPPRV-NH2(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)11):GSS(正辛?；?FLSPSQKPQGKGKPPRV-NH2(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)12)雞:GSS(正辛酰基)FLSPTYKNIQQQKGTRKPTAR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)13):GSS(正辛?；?FLSPTYKNIQQQKDTRKPTAR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)14):GSS(正辛酰基)FLSPTYKNIQQQKDTRKPTARLH(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)15)牛蛙:GLT(正辛?；?FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)16):GLT(正癸?；?FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)16):GLT(正辛酰基)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNMN(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)17)羅非魚:GSS(正辛?；?FLSPSQKPQNKVKSSRI-NH2(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)18)鯰魚:GSS(正辛?；?FLSPTQKPQNRGDRKPPRV-NH2(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)19):GSS(正辛?；?FLSPTQKPQNRGDRKPPRVG(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)20)馬:GSS(正丁?；?FLSPEHHKVQHRKESKKPPAKLKPR(對(duì)應(yīng)于序列編號(hào)21)(上述表達(dá)中，氨基酸殘基用單字符表示法表示)。上述肽具有3位的絲氨酸殘基(S)或蘇氨酸殘基(T)的側(cè)鏈羥基被辛酸、癸酸等脂肪酸酰化的特異性結(jié)構(gòu)，除了生長(zhǎng)素釋放肽以外，一直沒有從生物體中分離出具有這種疏水性修飾結(jié)構(gòu)的生理活性肽的情況。另夕卜，作為作用于GHS-Rla的物質(zhì)，除了上述肽化合物以外，例如可以舉出肽化合物GHRP-2和低分子化合物MK-0677等。最近的研究還表明，生長(zhǎng)素釋放肽增進(jìn)食欲、通過皮下給藥可增加體重及體脂肪(非專利文獻(xiàn)79)、以及具有改善心臟功能等的作用(非專利文獻(xiàn)1012)。而且，生長(zhǎng)素釋放肽具有GH分泌促進(jìn)作用和增進(jìn)食欲作用，期待通過增進(jìn)食欲更加有效地發(fā)揮通過GH的作用燃燒脂肪轉(zhuǎn)換成能量的作用、或者通過GH的合成代謝作用增強(qiáng)肌肉的效果(非專利文獻(xiàn)13)。另外，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，將生長(zhǎng)素釋放肽給予妊娠母體動(dòng)物(大鼠)時(shí)可促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)，并且給予的該物質(zhì)轉(zhuǎn)移到胎兒的同時(shí)也轉(zhuǎn)移到羊水中?？紤]作用于羊水中的生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHS-Rla)的物質(zhì)的功能和作用，進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎兒的皮膚細(xì)胞中存在GHS-Rla，并且生長(zhǎng)素釋放肽具有胎兒皮膚細(xì)胞的增殖作用(非專利文獻(xiàn)14)。已知生長(zhǎng)素釋放肽在大鼠腎上腺褐色細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞系中具有神經(jīng)突起伸展作用(專利文獻(xiàn)2)。PC12細(xì)胞作為神經(jīng)細(xì)胞的模型，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)等各種神經(jīng)作用物質(zhì)的機(jī)理研究。但是，由于PC12細(xì)胞是來自腎上腺褐色細(xì)胞瘤的癌細(xì)胞，為表達(dá)兒茶酚胺以及PACAP(垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽，pituitaryacenylatecyclaseactivatingpeptide)等神經(jīng)遞質(zhì)以及生理活性肽、各種生物體活性物質(zhì)腺苷受體等多種活性物質(zhì)和受體等的癌細(xì)胞，因此，生理學(xué)作用的研究中，需要在原代培養(yǎng)體系中、體內(nèi)(invivo)或體外(extravivo)等更接近生理?xiàng)l件的條件下的研究。另外，據(jù)報(bào)道，生長(zhǎng)素釋放肽通過GHS-Rla使細(xì)胞內(nèi)鈣上升，顯示迷走神經(jīng)的背側(cè)運(yùn)動(dòng)核(DMNV)和孤束核的神經(jīng)細(xì)胞增殖作用(非專利文獻(xiàn)15、16)。但是，沒有關(guān)于作用于GHS-Rla的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)對(duì)于移植到中樞神經(jīng)系統(tǒng)、通過神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育有望治療脊髓損傷的胎兒脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的作用的闡述，作為以脊髓神經(jīng)細(xì)胞的再生及移植為目標(biāo)的技術(shù)期望得到進(jìn)一步研究進(jìn)展。而且，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中L型鈣通道阻滯劑地爾硫革不抑制生長(zhǎng)素釋放肽的脊髓神經(jīng)細(xì)胞增殖作用，由此認(rèn)為，DMNV中的神經(jīng)增殖作用與脊髓神經(jīng)細(xì)胞增殖作用為不同的作用。專利文獻(xiàn)l:國(guó)際公開號(hào)WO01/07475專利文獻(xiàn)2:特開2005-239712非專利文獻(xiàn)l:醫(yī)療焦點(diǎn)，第2部再生醫(yī)療，6."脊髓神經(jīng)"再生(日文原文醫(yī)療O'7才一力7、第2部再生醫(yī)療、6.「脊髄神経」再生)，2005年5月21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所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第5~28位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。[13]如上述[12]所述的促進(jìn)劑，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。[14]如上述[13]所述的促進(jìn)劑，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛?；；碾?。[15]如上述[11][14]所述的促進(jìn)劑，其中，所述促進(jìn)劑含有0.001mg100mg上述物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。[16]—種脊髓神經(jīng)損傷的治療方法，其中，所述方法包含將作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽給予個(gè)體。[17]如上述[16]所述的方法，其中，上述物質(zhì)為選自由以下(1)、(2)以及(3)構(gòu)成的組的肽或其衍生物(1)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第528位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。如上述[17]所述的方法，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。如上述[18]所述的方法，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛酰基?；碾?。如上述[16][19]所述的方法，其中，所述方法包括給予0.001mg100mg上述物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。—種促進(jìn)培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖的方法，其特征在于，所述方法使用作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)或其鹽。如上述[21]所述的方法，其中，上述物質(zhì)為選自由以下(1)、(2)以及(3)構(gòu)成的組的肽或其衍生物(1)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第528位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。如上述[22]所述的方法，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。如上述[23]所述的方法，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛酰基?；碾?。如上述[21][24]所述的方法，其中，培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的培養(yǎng)基中，上述物質(zhì)或其鹽的含量為0.0000001mg/L0.1mg/L?！N促進(jìn)移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)再生的方法，其中，所述方法包含將作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽給予個(gè)體。如上述[26]所述的方法，其中，上述物質(zhì)為選自由以下(1)、(2)以及(3)構(gòu)成的組的肽或其衍生物(1)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第528位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神17經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。如上述[27]所述的方法，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。如上述[28]所述的方法，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛?；；碾?。如上述[26][29]所述的方法，其中，所述方法包括給予0.001mg100mg上述物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備脊髓神經(jīng)損傷治療劑的應(yīng)用。如上述[31]所述的應(yīng)用，其中，上述物質(zhì)為選自由以下(1)、(2)以及(3)構(gòu)成的組的肽或其衍生物(1)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第528位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了l個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。如上述[32]所述的應(yīng)用，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。[34]如上述[33]所述的應(yīng)用，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛?；；碾摹Ｈ缟鲜鯷31][34]所述的應(yīng)用，其中，上述脊髓神經(jīng)損傷治療劑中含有0.001mg100mg上述物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)再生促進(jìn)劑的應(yīng)用。如上述[36]所述的應(yīng)用，其中，上述物質(zhì)為選自由以下(1)、(2)以及(3)構(gòu)成的組的肽或其衍生物(1)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第528位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。如上述[37]所述的應(yīng)用，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。如上述[38]所述的應(yīng)用，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛酰基?；碾摹Ｈ缟鲜鯷35][39]所述的應(yīng)用，其中，上述脊髓神經(jīng)再生促進(jìn)劑19中含有0.001mg100mg上述物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明表明，作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)具有使脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖的作用。根據(jù)此作用，通過將作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)給予脊髓神經(jīng)損傷的個(gè)體，能夠治療脊髓神經(jīng)損傷。另外，培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)，通過添加作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，可將培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞迅速用于治療。即，通過培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞，移植到脊髓神經(jīng)損傷部位進(jìn)行脊髓神經(jīng)的修復(fù)治療時(shí)，可將培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞更迅速地供給個(gè)體。而且，通過將培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞移植到直接損害部位，將作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)給予移植部位，使得促進(jìn)愈合成為可能。即，移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)，可促進(jìn)脊髓神經(jīng)再生。圖1表示脊髓中的GHS-RlamRNA的表達(dá)。圖2表示通過免疫染色顯示脊髓中GHS-Rla的存在。A表示用抗GHS-R抗體染色；B表示用抗GHS-R抗體處理組織后，使用抗GHS-R抗體染色。另外，圖2A'及2B'為根據(jù)圖2A及2B所作的圖。圖3-1表示細(xì)胞增殖過程中，通過免疫雙重染色顯示脊髓神經(jīng)細(xì)胞及脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞中巢蛋白(Nestin)、Map2及GHS-Rla的共存。A表示MAP2和BrdU;B表示巢蛋白和BrdU;C表示Map2和GHS-R;D表示巢蛋白和GHS-R。各雙重染色圖像以Marge表示。圖3-2的A，、B，、C，及D，為根據(jù)圖3-1的A、B、C及D所作的圖。圖4表示生長(zhǎng)素釋放肽對(duì)于脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的BrdU攝入的促進(jìn)作用。數(shù)值表示平均值iSEM。*:p<0.05。圖5表示生長(zhǎng)素釋放肽的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用。A為不使生長(zhǎng)素釋放肽作用時(shí)，檢測(cè)BrdU陽性細(xì)胞；B為使生長(zhǎng)素釋放肽作用時(shí)，檢測(cè)BrdU陽性細(xì)胞。另外，A'及B'為根據(jù)A及B所作的圖。具體實(shí)施方式生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHS-R)為生長(zhǎng)激素促分泌素(GHS:growthhormonesecretagogue)結(jié)合的受體，已知存在GHS-Rla、GHS-Rlb等亞型。上述亞型中，已知只有GHS-Rla活化磷脂酶C關(guān)聯(lián)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)聯(lián)受體，使細(xì)胞內(nèi)鈣增加。本說明書中，稱作"生長(zhǎng)激素促分泌素受體(=GHS-R)"時(shí)，只要沒有特別說明，就是指GHS-Rla。GHS-R的存在可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用公知的方法進(jìn)行確認(rèn)。例如，如后述實(shí)施例1所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員使用公知的方法，從待確認(rèn)GHS-R存在的組織中提取RNA，由該RNA得到cDNA。使用對(duì)GHS-R特異性的正義引物(例如序列編號(hào)22)及反義引物(例如序列編號(hào)23)，采用PCR法使得到的cDNA擴(kuò)增，然后進(jìn)行電泳，通過觀察GHS-RmRNA的表達(dá)可以確認(rèn)GHS-R的存在。另外，如后述實(shí)施例2所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員使用公知的方法，從待確認(rèn)GHS-R存在的組織制作冰凍切片，使用抗GHS-R抗體進(jìn)行免疫染色，通過用熒光顯微鏡觀察，可以確認(rèn)GHS-R的存在。進(jìn)一步地，如后述實(shí)施例3所述，通過將對(duì)于特定細(xì)胞的標(biāo)記物(例如，神經(jīng)細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞的標(biāo)記物巢蛋白或神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)記物Map2(Microtuble-associatedprotein2))與GHS-R進(jìn)行雙重染色，可以確認(rèn)特定細(xì)胞中GHS-R是否表達(dá)，有助于了解作用于GHS-R的物質(zhì)的作用。例如，巢蛋白陽性細(xì)胞也被抗GHS-R的抗體共染色。另外，在神經(jīng)細(xì)胞中觀察到Map2及GHS-R的共定位。本說明書中，是否是作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)，例如可以根據(jù)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的上升等上述出版物記載的、通過GHS-R的生理作用作為指標(biāo)進(jìn)行判斷。本說明書中，對(duì)于是否"具有使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升的活性"，本領(lǐng)域技術(shù)人員使用公知的方法，通過測(cè)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度可以判斷。例如，可以使用利用鈣離子濃度變化引起的Fluo-4AM(MolecularProbe公司)熒光強(qiáng)度變化的熒光成像讀數(shù)儀(FluorometricImagingPlateReader,FLIPR，MolecularDevices公司)。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用公知的方法確認(rèn)具有細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升活性的肽在體外(invitro)及體內(nèi)(invivo)是否具有生長(zhǎng)激素促分泌素活性。例如，在體外，將肽添加到確認(rèn)不僅分泌生長(zhǎng)激素、還表達(dá)GHS-R的腦垂體細(xì)胞中，通過使用抗生長(zhǎng)激素抗體的放射免疫分析法可以測(cè)定細(xì)胞培養(yǎng)液中分泌的生長(zhǎng)激素。為了確認(rèn)體內(nèi)生長(zhǎng)激素分泌促進(jìn)活性，只要將具有細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)濃度上升活性的肽注射到動(dòng)物的末梢靜脈后，測(cè)定血清中的生長(zhǎng)激素濃度即可。本說明書中，對(duì)于是否是"具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的物質(zhì)"，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用公知的方法進(jìn)行檢査，例如，用胸腺嘧啶脫氧核苷(Thymidine)的類似物、使用細(xì)胞周期S期特異性摻入DNA的溴脫氧尿苷(BrdU),如后述實(shí)施例4及實(shí)施例5所述，在試驗(yàn)物質(zhì)的存在下或不存在下，在添加BrdU的培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞，使細(xì)胞攝入BrdU后，使用抗BrdU抗體將攝入BrdU的細(xì)胞進(jìn)行染色，可以檢査該細(xì)胞。這時(shí)，如上所述，也可以將對(duì)于特定細(xì)胞的標(biāo)記物(例如神經(jīng)細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞的標(biāo)記物巢蛋白或神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)記物Map2)或特定的受體(例如GHS-R)與BrdU進(jìn)行雙重染色。與試驗(yàn)物質(zhì)不存在下培養(yǎng)的細(xì)胞(對(duì)照)相比，試驗(yàn)物質(zhì)存在下培養(yǎng)的細(xì)胞中被染色的攝入BrdU的細(xì)胞數(shù)多時(shí)，可以判斷該試驗(yàn)物質(zhì)為具有脊髓神經(jīng)細(xì)胞增殖作用的物質(zhì)。只要是與對(duì)照相比有明顯差別即可，并沒有特別限定，例如，與對(duì)照相比，試驗(yàn)物質(zhì)存在下培養(yǎng)的細(xì)胞中被染色的攝入BrdU的細(xì)胞數(shù)優(yōu)選為105%以上，更優(yōu)選為110%以上。另外，例如后述實(shí)施例4及實(shí)施例5所述，在試驗(yàn)物質(zhì)存在下或不存在下，在添加BrdU的培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞，使細(xì)胞攝入BrdU后，采用ELISA法也可以測(cè)定細(xì)胞中的BrdU攝入量。與試驗(yàn)物質(zhì)不存在下培養(yǎng)的細(xì)胞(對(duì)照)相比，試驗(yàn)物質(zhì)存在下培養(yǎng)的細(xì)胞中的BrdU攝入量多時(shí)，可以判斷該試驗(yàn)物質(zhì)為具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的物質(zhì)。只要是與對(duì)照相比有明顯差別即可，并沒有特別限定，例如，與對(duì)照相比，試驗(yàn)物質(zhì)存在下培養(yǎng)的細(xì)胞中的BrdU攝入量?jī)?yōu)選為105%以上，更優(yōu)選為110%以上。關(guān)于上述確認(rèn)的具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的物質(zhì)，例如后述實(shí)施例6所述，通過與大鼠脊髓損傷模型移植脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞一起給予該物質(zhì)，可以確認(rèn)是對(duì)個(gè)體脊髓損傷恢復(fù)有用的物質(zhì)。本發(fā)明的藥物可以作為包括人在內(nèi)的動(dòng)物(個(gè)體)用藥物使用。本發(fā)明中，"作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)"是指作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHS-R)的物質(zhì)(配體)，優(yōu)選通過與GHS-R結(jié)合、具有使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升活性的物質(zhì)，更加優(yōu)選具有促進(jìn)尿苷攝入作用的物質(zhì)。例如可以舉出生長(zhǎng)激素促分泌素(GHS)。進(jìn)一步地，作為GHS，可以使用公知的肽化合物或低分子化合物，特別優(yōu)選生長(zhǎng)素釋放肽。"肽"是指由多個(gè)氨基酸通過肽鍵連接在一起的化合物。這里，氨基酸(或者也表現(xiàn)為氨基酸殘基)是指通式NH2-CH(R>COOH的氨基酸中，除了R'具有天然存在的取代基的天然氨基酸外，還包含其D，L-光學(xué)異構(gòu)體等。天然氨基酸有時(shí)也被修飾氨基酸(或者表現(xiàn)為修飾氨基酸殘基)取代。修飾氨基酸不只是上述通式的取代基R'進(jìn)一步被修飾的氨基酸及其D，L-光學(xué)異構(gòu)體，例如也包含上述通式的取代基R'中，通過或不通過酯、醚、硫酯、硫醚、酰胺、脲或硫脲等與各種取代基結(jié)合的非天然氨基酸。另外，也包含氨基酸的氨基被低級(jí)烷基取代的非天然氨基酸。本說明書中，"肽衍生物"例如包含肽中至少有1個(gè)氨基酸被非氨基酸化合物取代的化合物、肽的氨基末端及/或羧基末端被修飾的化合物(例如羧基末端被酰胺化的化合物)、肽中至少有1個(gè)氨基酸被非氨基酸化合物取代且氨基末端及/或羧基末端被修飾的化合物，上述"肽"及"肽衍生物"在本說明書中總稱為"肽化合物"。本說明書中，"氨基酸"包含L-氨基酸、D-氨基酸、a-氨基酸、p-氨基酸、，氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸等所有氨基酸。本說明書中，"修飾氨基酸"是指上述氨基酸的任意基團(tuán)被化學(xué)修飾的氨基酸。特別優(yōu)選a-氨基酸中的ct碳原子被化學(xué)修飾的修飾氨基酸。本說明書中，"生長(zhǎng)素釋放肽"是指具有序列編號(hào)121的任一個(gè)序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基的側(cè)鏈的羥基被脂肪酸?；?3的肽。脂肪酸的碳原子數(shù)優(yōu)選為2、4、6、8、10、12、14、16或18，更加優(yōu)選辛酸及癸酸或其單烯脂肪酸或其多烯脂肪酸，特別優(yōu)選辛酸(碳原子數(shù)為8的辛?；?。關(guān)于各序列編號(hào)，優(yōu)選分別具有"
背景技術(shù)：
"部分所述的脂肪酸的序列編號(hào)。作為生長(zhǎng)素釋放肽，如上所述，以來自人的生長(zhǎng)素釋放肽為主，可以使用來自大鼠、小鼠、豬、牛等其他動(dòng)物的生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物。對(duì)于各個(gè)體，優(yōu)選使用來自該個(gè)體所屬的種屬的生長(zhǎng)素釋放肽，例如對(duì)于人，優(yōu)選使用來自人的生長(zhǎng)素釋放肽。作為來自人的生長(zhǎng)素釋放肽，例如可以舉出具有由28個(gè)氨基酸構(gòu)成的序列編號(hào)1的序列以及自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被脂肪酸(正辛?；??；碾摹Ａ硗?，作為生長(zhǎng)素釋放肽的衍生物，例如只要是下述肽就可以使用序列編號(hào)121所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起第528位(優(yōu)選第1128位)的氨基酸殘基中取代、插入、或缺失l個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列、且作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體(GHS-R)的肽。艮P，序列編號(hào)121所示的氨基酸序列中，只要是具有自氨基末端起至第4位的序列、例如至少至第5位、優(yōu)選至第IO位的序列，且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基的側(cè)鏈的羥基被脂肪酸?；奈镔|(zhì)，便可以作為生長(zhǎng)素釋放肽衍生物使用，例如，如實(shí)施例5所述的生長(zhǎng)素釋放肽(l-5)-Lys-NH2(GSS(正辛酰基)FLK-NH2)及生長(zhǎng)素釋放肽(l-7)-Lys-NH2(GSS(正辛?；?FLSPK-NH2)，可以使用具有自生長(zhǎng)素釋放肽的氨基末端起至少至第5位的序列的物質(zhì)。這種衍生物，通過添加堿性氨基酸，GHS-R表達(dá)細(xì)胞中的類似于生長(zhǎng)素釋放肽的活性(細(xì)胞內(nèi)鈣濃度上升活性)增強(qiáng)，或氨基酸的羧基末端不用羧酸終止，而是將酰胺化的肽鍵作為模擬形式，可以發(fā)現(xiàn)更短的氨基酸序列中的最小活性單位，因此，根據(jù)需要，也可以是在羧基末端添加堿性氨基酸的物質(zhì)，或者是引入-Lys-NH2這種酰胺體氨基酸的物質(zhì)。本說明書中，關(guān)于氨基酸"1個(gè)或多個(gè)被取代、缺失、插入、及/或添加"時(shí)的被取代等的氨基酸個(gè)數(shù)，只要由其氨基酸序列構(gòu)成的肽或其衍生物具有所希望的功能，沒有特別限定，例如為19個(gè)或14個(gè)左右。只要是性質(zhì)(電荷及/或極性)相似的氨基酸的取代等，即使多個(gè)氨基酸被取代，可能也不會(huì)失去所希望的功能。另外，作為肽或其衍生物的氨基酸序列，與天然型的氨基酸序列相比，希望具有70%以上的同源性，優(yōu)選80%以上、更加優(yōu)選卯％以上、特別優(yōu)選95%以上、最優(yōu)選97%以上的同源性。來自其他動(dòng)物的生長(zhǎng)素釋放肽(序列編號(hào)221)也同樣。關(guān)于其他肽或其衍生物，例如可以參照上述專利文獻(xiàn)1的描述設(shè)計(jì)。例如，作為優(yōu)選的肽或其衍生物有具有序列編號(hào)121、優(yōu)選序列編號(hào)19、更加優(yōu)選序列編號(hào)1所示的氨基酸序列的任一個(gè)以及自氨基末端起第3位的氨基酸為側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸的肽或其衍生物；生長(zhǎng)素釋放肽的氨基末端起第2位或第3位的氨基酸殘基，為氨基酸的a碳原子上通過或不通過碳原子數(shù)為110的亞烷基，經(jīng)酯、醚、硫醚、硫酯、酰胺、脲、硫脲或二硫鍵等引入了碳原子數(shù)135的飽和或不飽和垸基鏈的修飾氨基酸殘基，或氨基酸的a碳原子上引入了碳原子數(shù)135的飽和或不飽和垸基鏈的修飾氨基酸殘基的肽或其衍生物；生長(zhǎng)素釋放肽的側(cè)鏈上引入的脂肪酸為選自碳原子數(shù)為2、4、6、8、10、12、14、16及18的脂肪酸(優(yōu)選辛酸及癸酸或其單烯脂肪酸或其多烯脂肪酸)構(gòu)成的組中的脂肪酸的肽或其衍生物；生長(zhǎng)素釋放肽的羧基末端引入了酸性的掩蔽劑(masking)及堿性基團(tuán)的肽或其衍生物；生長(zhǎng)素釋放肽的3位的氨基酸為疏水性氨基酸(例如色氨酸、環(huán)己基丙氨酸、萘基丙氨酸等芳香族疏水性氨基酸；或亮氨酸、異亮氨酸、帶有取代基的亮氨酸(ylleucine)、纈氨酸等脂肪族疏水性氨基酸)的肽或其衍生物；生長(zhǎng)素釋放肽的3位的氨基酸為堿性的肽或其衍生物；生長(zhǎng)素釋放肽的2位的氨基酸為側(cè)鏈較小、不束縛鄰近殘基自由度的氨基酸(例如絲氨酸、丙氨酸、正纈氨酸)的肽或其衍生物；25生長(zhǎng)素釋放肽的3位和4位的氨基酸均為L(zhǎng)-型的肽或其衍生物；生長(zhǎng)素釋放肽或其衍生物的羧基末端為酰胺體的肽或其衍生物等。除了上述以外，作為本發(fā)明的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)，可進(jìn)一步使用肽化合物生長(zhǎng)激素釋放肽-2(GHRP-2)(D-Ala-D-pNal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2)及GHRP-6(His-D-Trp-Ala-T卬-D-Phe-Lys-NH2)(Muccioli,G等人:J.Endocrino，157，99-106(1998))及其衍生物。進(jìn)一步地，作為低分子化合物，可以使用L-692,429(MK-0751)及L誦163,191(MK-0677)等(Patchett等人Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，92，pp.7001-7005(1995))。本發(fā)明的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)可以通過常規(guī)方法得到(例如，參照J(rèn).Med.Chem.，43，pp.4370-4376，2000以及專利文獻(xiàn)1)。例如，可以從天然原料分離得到，或者可以通過重組DNA技術(shù)及/或化學(xué)合成制備。進(jìn)一步地，生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物等肽化合物中，氨基酸殘基上需要修飾(?；?時(shí)，可以按照公知的方法進(jìn)行修飾反應(yīng)。例如使用重組DNA技術(shù)的制備方法中，培養(yǎng)通過表達(dá)載體轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞，其中該表達(dá)載體具有編碼本發(fā)明肽化合物的DNA，從該培養(yǎng)物中獲取目的肽化合物，也可以得到本發(fā)明的肽化合物。通過選擇該宿主細(xì)胞，可以得到該細(xì)胞內(nèi)目的肽化合物被修飾(例如?；?的化合物。另外，當(dāng)該肽化合物沒有被修飾時(shí)，也可以根據(jù)要求，按照公知的方法進(jìn)行酰化等修飾反應(yīng)。作為摻入基因的載體，例如有大腸桿菌載體(pBR322、pUC18、pUC19等)、枯草桿菌載體(pUB110、pTP5、pC194等)、酵母載體(YEp型、YRp型、YIp型)、或動(dòng)物細(xì)胞載體(逆轉(zhuǎn)錄病毒、痘苗病毒等)等。可以使用任何其他的載體，只要它們?cè)谒拗骷?xì)胞內(nèi)能夠穩(wěn)定地保持目的基因。將載體導(dǎo)入到合適的宿主細(xì)胞中。作為將目的基因摻入到質(zhì)粒的方法及導(dǎo)入到宿主細(xì)胞的方法，例如可以使用MolecularCloninng(Sambrook等人，1989)中記載的方法。上述質(zhì)粒中，為了使目的肽基因得以表達(dá)，在該基因的上游以可發(fā)揮作用的方式連接啟動(dòng)子。本發(fā)明中使用的啟動(dòng)子可以為任何啟動(dòng)子，只要它適合于目的基因表達(dá)所使用的宿主細(xì)胞。例如，當(dāng)轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞為埃希氏菌屬(Escherichia)時(shí)，可以使用lac啟動(dòng)子、trp啟動(dòng)子，lpp啟動(dòng)子、人PL啟動(dòng)子，recA啟動(dòng)子等；當(dāng)宿主細(xì)胞為芽孢桿菌(Bacillus)屬時(shí)，可以使用SPOl啟動(dòng)子、SP02啟動(dòng)子等；當(dāng)宿主細(xì)胞為酵母時(shí)，可以使用GAP啟動(dòng)子，PH05啟動(dòng)子、ADH啟動(dòng)子等；當(dāng)宿主細(xì)胞為動(dòng)物細(xì)胞時(shí)，可以使用來自SV40的啟動(dòng)子、來自逆轉(zhuǎn)錄病毒的啟動(dòng)子等。使用上述得到的含有目的基因的載體轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞。作為宿主細(xì)胞，可以使用細(xì)菌(例如埃希氏菌屬、芽孢桿菌屬等)、酵母(酵母菌(Saccharomyces)屬、畢赤酵母(Pichia)屬、假絲酵母(Candida)屬等)、動(dòng)物細(xì)胞(CHO細(xì)胞、COS細(xì)胞等)等。作為培養(yǎng)時(shí)的培養(yǎng)基，優(yōu)選液體培養(yǎng)基，特別優(yōu)選該培養(yǎng)基中含有培養(yǎng)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長(zhǎng)所需要的碳源、氮源等。根據(jù)要求可以添加維生素類、促生長(zhǎng)因子、血清等。為了直接制備脂肪酸修飾(?；?的肽化合物，優(yōu)選具有如下活性的細(xì)胞，所述活性為能夠在適當(dāng)位置切斷該肽化合物的前體多肽的加工蛋白酶活性以及能夠?qū)⒃撾幕衔镏械慕z氨酸殘基?；幕钚?。這種具有加工蛋白酶活性及絲氨酸酰化活性的宿主細(xì)胞，可以通過如下進(jìn)行挑選用含有編碼該前體多肽的cDNA的表達(dá)載體來轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞，確認(rèn)該轉(zhuǎn)化細(xì)胞產(chǎn)生具有鈣上升活性或促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌活性的脂肪酸修飾肽。培養(yǎng)后，按照常規(guī)方法從培養(yǎng)物中分離純化本發(fā)明的肽化合物。例如，為了從培養(yǎng)菌體或細(xì)胞中提取目的物質(zhì)，培養(yǎng)后，收集菌體或細(xì)胞，懸浮在含有蛋白變性劑(鹽酸胍等)的緩沖液中，通過超聲波等將菌體或細(xì)胞粉碎后，進(jìn)行離心分離。然后，為了從上清液中純化目的物質(zhì)，根據(jù)目的物質(zhì)的分子量、溶解度、電荷(等電點(diǎn))、親和性等，可以適當(dāng)組合使用凝膠過濾、超濾、透析、SDS-PAGE、各種色譜法等分離純化方法進(jìn)行。本發(fā)明的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物)可以按照常規(guī)方法進(jìn)行化學(xué)合成。例如，將帶有保護(hù)基的氨基酸通過液相法及/或固相法縮合，使肽鏈延長(zhǎng)，用酸去除全部保護(hù)基，將得到的粗產(chǎn)物用上述純化方法純化可以得到本發(fā)明的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)。也可以用酰化酶或?；D(zhuǎn)移酶選擇性地將位于目的位置的氨基酸側(cè)鏈酰化。另外，肽化合物的制備方法目前已知有各種方法，作為本發(fā)明物質(zhì)的肽化合物也可以用公知的方法容易地制備，例如可以用經(jīng)典的肽合成法，也可以用固相法容易地制備。另外，也可以使用將重組DNA技術(shù)和化學(xué)合成相結(jié)合的制備方法，也可以通過化學(xué)合成制備含有修飾氨基酸殘基的片段，使用重組DNA技術(shù)制備不含有修飾氨基酸殘基的其他片段，然后通過使各片段融合的方法制備(參照專利文獻(xiàn)1)。作為本發(fā)明可以使用的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如，生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物)的鹽，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽，例如與無機(jī)堿的鹽、與有機(jī)堿的鹽、與無機(jī)酸的鹽、與有機(jī)酸的鹽、與堿性或酸性氨基酸的鹽等。作為與無機(jī)堿的鹽，優(yōu)選的例子例如有鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土類金屬鹽；以及鋁鹽、銨鹽等。作為與有機(jī)堿的鹽，優(yōu)選的例子例如有與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N,N，-二芐基乙二胺等的鹽。作為與無機(jī)酸的鹽，優(yōu)選的例子例如有與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。作為與有機(jī)酸的鹽，優(yōu)選的例子例如有與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。作為與堿性氨基酸的鹽，優(yōu)選的例子例如有與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的鹽。作為與酸性氨基酸的鹽，優(yōu)選的例子例如有與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。上述鹽中，最優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽。本發(fā)明的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)，如本說明書的實(shí)施例所具體表示的那樣，發(fā)現(xiàn)具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用，特別是可以顯著增加胎兒的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞數(shù)。這種細(xì)胞增殖作用可以通過或不通過生長(zhǎng)激素促分泌素受體產(chǎn)生。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用公知的方法檢查細(xì)胞的增殖，例如，可以通過檢測(cè)BrdU攝入量、攝入BrdU的細(xì)胞數(shù)來檢査細(xì)胞的增殖。這種檢測(cè)例如可以使用上述方法以及后述實(shí)施例所述的方法。艮P，本發(fā)明的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以用作治療脊髓神經(jīng)損傷的脊髓神經(jīng)損傷治療劑、培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的增殖促進(jìn)劑、及移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)再生促進(jìn)劑及治療劑的有效成分。另外，通過將本發(fā)明的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)或其藥學(xué)上可接受的鹽給予個(gè)體，可以用于個(gè)體的脊髓神經(jīng)損傷的治療方法；培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)，促進(jìn)培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖的方法；以及移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)，促進(jìn)脊髓神經(jīng)再生的方法。進(jìn)一步地，本發(fā)明的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以用于制備治療脊髓神經(jīng)損傷的脊髓神經(jīng)損傷治療劑、培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖促進(jìn)劑、以及移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)再生促進(jìn)劑。含有以作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的本發(fā)明的藥物，可以與藥理學(xué)上可接受的載體、賦形劑、增量劑等混合，用于個(gè)體(例如，人、小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、馬、豬、猴等)。本發(fā)明的藥物(治療劑、促進(jìn)劑)對(duì)于正在進(jìn)行脊髓神經(jīng)再生治療的個(gè)體，優(yōu)選非經(jīng)口給藥，例如通過靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)注射，單次或分多次給予規(guī)定量。當(dāng)個(gè)體為成人，特別是家庭治療的時(shí)候，優(yōu)選經(jīng)鼻給藥、經(jīng)肺給藥、栓劑給藥。本發(fā)明中，對(duì)藥物的給藥量沒有特別限定，可以根據(jù)使用目的以及作為給藥對(duì)象的個(gè)體的年齡、體重、個(gè)體的種類、癥狀、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及并用藥物等適當(dāng)選擇，單次或多次給予成人時(shí)，以作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，優(yōu)選為0.001mg100mg的范圍，更加優(yōu)選為0.01mg10mg。作為給藥時(shí)間，優(yōu)選給予上述給藥量l日l次多次、給藥4周24周，更加優(yōu)選給藥4周12周。作為藥學(xué)上可接受的載體，可以使用作為制劑材料常用的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)，作為固體制劑中的賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑；液體制劑中的溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、無痛化劑等配合。另外，根據(jù)需要，也可以使用防腐劑、抗氧劑、著色劑、甜味劑等制劑添加物。作為賦形劑，優(yōu)選的例子例如有乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐等。作為潤(rùn)滑劑，優(yōu)選的例子例如有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化硅等。作為粘合劑，優(yōu)選的例子例如有結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮等。作為崩解劑，優(yōu)選的例子例如有淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉等。作為溶劑，優(yōu)選的例子例如有注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。作為增溶劑，優(yōu)選的例子例如有聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸節(jié)酯、乙醇、三羥甲基氨基甲烷(trisaminomethane)、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。作為懸浮劑，優(yōu)選的例子例如有硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、單硬脂酸甘油酯等表面活性劑；例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子等。作為等滲劑，優(yōu)選的例子例如有氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。作為緩沖劑，優(yōu)選的例子例如有磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等的緩沖液等。作為無痛化劑，優(yōu)選的例子例如有苯甲醇等。作為防腐劑，優(yōu)選的例子例如有對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。作為抗氧劑，優(yōu)選的例子例如有亞硫酸鹽、抗壞血酸等。作為本發(fā)明的藥物的制劑形式，優(yōu)選適于非經(jīng)口給藥的制劑形式。作為適于非經(jīng)口給藥的制劑形式，例如有靜脈內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥、或肌肉內(nèi)給藥用等的注射劑、點(diǎn)滴劑、栓劑、經(jīng)皮吸收劑、經(jīng)粘膜吸收劑、或吸入劑等。優(yōu)選上述注射劑的制劑形式，特別是個(gè)體為成人進(jìn)行家庭治療的時(shí)候；也優(yōu)選經(jīng)粘膜吸收劑、吸入劑、栓劑等制劑形式。這些制劑形式本領(lǐng)域技術(shù)人員已知道多種，他們可適當(dāng)選擇適于所希望的給藥途徑的制劑形式，根據(jù)需要使用本領(lǐng)域能夠使用的1種或2種以上的制劑用添加物，可以制備藥物組合物形式的制劑。例如，注射劑或點(diǎn)滴劑形式的藥物可以如下配制將作為有效成分的作用于GHS-Rla的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)與適當(dāng)?shù)木彌_液、糖溶液、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、無痛化劑、防腐劑等l種或2種以上的制劑用添加物，在注射用蒸餾水中溶解，滅菌(過濾器)過濾后，裝入安瓿或小瓶，或?qū)缇^濾的溶液進(jìn)行凍干，制成凍干制劑。作為添加劑，例如可以使用葡萄糖、甘露糖醇、木糖醇、乳糖等糖類；聚乙二醇等親水性聚合物類；甘油等醇類；甘氨酸等氨基酸類；血清白蛋白等蛋白類；NaCl、檸檬酸鈉等鹽類；醋酸、酒石酸、抗壞血酸等酸類；吐溫(Tween)80等表面活性劑；亞硫酸鈉等還原劑等。這種制劑通過臨用時(shí)添加注射用蒸餾水或生理鹽水等溶解，可以作為注射劑或點(diǎn)滴劑使用。另外，對(duì)于經(jīng)粘膜給藥，也優(yōu)選滴鼻劑和鼻腔內(nèi)噴霧劑等鼻腔內(nèi)給藥劑(經(jīng)鼻給藥劑)等；對(duì)于經(jīng)肺給藥，也優(yōu)選吸入劑等。每單位制劑中的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為0.001mg100mg，優(yōu)選0.01mg10mg、希望1日1次多次給藥。作為分離的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的處理方法，可以將分離的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞在培養(yǎng)液中培育，培養(yǎng)液中添加無菌過濾或高壓釜滅菌配制的作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)或其藥學(xué)上可接受的鹽0.1nMlnM，優(yōu)選lnM100nM進(jìn)行處理。也可以通過添加作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)或其藥學(xué)上可接受的鹽0.0000001mg/L0.1mg/L進(jìn)行處理。通過進(jìn)行這種處理，如實(shí)施例4及實(shí)施例5所示，能夠促進(jìn)本來幾乎沒有增殖進(jìn)展的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的增殖。進(jìn)一步地，如實(shí)施例6所示，能夠促進(jìn)個(gè)體的脊髓損傷引起的功能障礙的恢復(fù)。本說明書中，關(guān)于物質(zhì)(例如肽化合物)或其鹽，說到量的時(shí)候(例如"含有物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽0.001mg100mg"、"物質(zhì)或其鹽的含量為0.0000001mg/L0.1mg/L"等)，除了特殊的情況，其量表示作為物質(zhì)本身(例如肽化合物)的量。也就是說，對(duì)于鹽，除了特殊的情況，作為相當(dāng)于對(duì)應(yīng)物質(zhì)(例如肽化合物)的量記載。實(shí)施例下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明。實(shí)施例1大鼠胎兒脊髓中的GHS-RlamRNA的表達(dá)從妊娠1319天的Wistar大鼠胎兒及剛出生后的大鼠胎兒摘除脊髓組織，使用Trizol試劑(LifeTechnologies,Inc.，Gaithersburg，MDUSA)，根據(jù)Nakahara等人Biochem.Biophys.Res.Commun.303:751-755(2003)中記載的方法，提取總RNA。由總RNAlpg，通過隨機(jī)引物反轉(zhuǎn)錄，使用Superscript3預(yù)擴(kuò)增試劑(LifeTechnologies,Inc.)合成單鏈cDNA。使用對(duì)GHS-Rla特異性的正義引物和反義引物，采用PCR法(使用BDAdvantage2PCREnzymeSystem,BDScience,CAUSA)使得到的cDNA擴(kuò)增后，使用2%瓊脂糖凝膠進(jìn)行電泳。另外，作為對(duì)照mRNA,使用對(duì)細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)的GAPDH(甘油醛-3-磷酸脫氫酶)。作為對(duì)GHS-Rla特異性的PCR引物，正義使用5，-GATACCTCTTTTCCAAGTCCTTCGAGCC-3，(序列編號(hào)22)，反義使用5，-TTGAACACTGCCACCCGGTACTTCT-3，(序列編號(hào)23)(登錄號(hào)AB001982中的核苷酸842-869和1001-1025，GenBank)。作為對(duì)GAPDH特異性的引物，正義使用5'-CGGCAAGTTCAACGGCACA-3，(序列編號(hào)24)，反義使用5，-AGACGCCAGTAGACTCCACGACA-3，(序列編號(hào)25)(登錄號(hào)AF106860中的核苷酸1002-1020和1125-1147，GenBank)。結(jié)果如圖1所示。根據(jù)圖1確認(rèn)妊娠13、15、17、19天(ED13，15，17，19)的大鼠胎兒的脊髓以及剛出生后(PDO)的新生兒的脊髓中有GHS-RlamRNA表達(dá)。實(shí)施例2脊髓細(xì)胞中的GHS-Rla的存在從妊娠17天的Wistar大鼠采取胎兒的脊髓，制作厚度14pm冰凍切片。將該切片用4%多聚甲醛/O.IM磷酸緩沖液固定30分鐘，用O.IM磷酸緩沖液洗滌后，用處于PBS中的2%正常山羊血清室溫培育30分鐘。然后，將切片用PBS洗滌3次，與兔抗GHS-R抗體于4°C培育一夜，用PBS洗滌后，與結(jié)合AlexaFluoro488的山羊抗兔IgG—起培育，進(jìn)行免疫染色。洗滌殘留抗體，包埋切片后，用熒光顯微鏡觀察。結(jié)果如圖2所示。根據(jù)使用抗GHS-R抗體的免疫染色，表明在存在有神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞體的灰質(zhì)中，存在GHS-Rla(圖2A)。通過抗GHS-R抗體預(yù)處理，免疫染色強(qiáng)度明顯下降(圖2B)。實(shí)施例3細(xì)胞增殖時(shí)，脊髓神經(jīng)細(xì)胞及脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞中的巢蛋白、Map2及GHS-Rla的共存為了確認(rèn)細(xì)胞增殖的細(xì)胞(攝入BrdU的細(xì)胞)中，神經(jīng)細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞的標(biāo)記物巢蛋白、神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)記物Map2及GHS-R的共存，進(jìn)行了免疫雙重染色。從妊娠17天的Wistar系大鼠麻醉下剖腹取出胎兒。從該胎兒采取脊髓，在冷Hanks液內(nèi)進(jìn)行木瓜蛋白酶消化，經(jīng)移液管機(jī)械分離，得到胎兒脊髓細(xì)胞分散液。將該分散細(xì)胞過濾及離心分離后，懸浮在含有NaHC03、5%牛胎兒血清、青霉素(100U/mL)及鏈霉素(100ng/mL)的DMEM培養(yǎng)基中，在層粘連蛋白涂層的96孔多孔板上以105細(xì)胞/孔接種細(xì)胞。向其中添加5-溴-2'-脫氧尿苷(BrdU)(10pM)，培育4天，使脊髓細(xì)胞攝入BrdU。將脊髓細(xì)胞用甲醇及冰醋酸于-20。C處理20分鐘以進(jìn)行固定。通過2MHC1使DNA變性，用處于PBS中的2%正常山羊血清室溫封閉30分鐘。巢蛋白的染色使用抗巢蛋白小鼠單克隆抗體(1:1000，ChemiconInternational,Inc.CA，USA)、Map2的染色使用小鼠抗Map2多克隆抗體(1:1000，ChemiconInternational,Inc.),于4。C培育一夜。然后，使用結(jié)合FITC的山羊抗小鼠IgG(1:200，ChemiconInternational)作為二次抗體，將巢蛋白及Map2均在室溫培育1小時(shí)。細(xì)胞的洗滌工序后，使用大鼠抗BrdU單克隆抗體(1:1000，Abcam，Cambridge,UK)作為一次抗體、使用結(jié)合CyTM3的驢抗大鼠IgG多克隆抗體(1:1000，JacksonImmunoResearchLaboratories,Inc.,PA，USA)作為二次抗體，進(jìn)行BrdU的雙重染色。將洗滌后的細(xì)胞用4°/。多聚甲醛/0.1M磷酸緩沖液固定后，首先使用上述巢蛋白或Map2的抗體培育，然后使用兔抗GHS-R抗體培育以進(jìn)行GHS-R的雙重染色。結(jié)果如圖3-l所示。GHS-R在表達(dá)Map2的、形成樹突特征的脊髓神經(jīng)細(xì)胞中也有表達(dá)(圖3-lC)，由此暗示作用于含有生長(zhǎng)素釋放肽的GHS-Rla的物質(zhì)可能使脊髓神經(jīng)細(xì)胞增殖。但是，巢蛋白染色細(xì)胞中，GHS-R在細(xì)胞質(zhì)中同時(shí)被染色(圖3-lD)，由此強(qiáng)烈暗示脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞中有GHS-R表達(dá)，作用于含有生長(zhǎng)素釋放肽的GHS-Rla的物質(zhì)可能使脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖。進(jìn)一步地，用生長(zhǎng)素釋放肽處理后，觀察Map2染色細(xì)胞與用BrdU染色的細(xì)胞的雙重染色圖像，由于兩者沒有被同時(shí)染色，由此可知生長(zhǎng)素釋放肽顯示增殖作用的細(xì)胞不是脊髓神經(jīng)細(xì)胞(圖3-lA)。另一方面，由于巢蛋白染色細(xì)胞顯示多形性，其核內(nèi)攝入BrdU，由此表示該細(xì)胞為脊髓神經(jīng)細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞，表明生長(zhǎng)素釋放肽具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用(圖3-lB)。實(shí)施例4生長(zhǎng)素釋放肽對(duì)培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞對(duì)BrdU攝入的促進(jìn)作用及脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用從妊娠17天的Wistar系大鼠麻醉下剖腹取出胎兒。從該胎兒采取脊髓，在冷Hanks液內(nèi)進(jìn)行木瓜蛋白酶消化，經(jīng)移液管機(jī)械分離，得到胎兒脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的分散液。將該分散細(xì)胞過濾及離心分離后，懸浮在含有NaHCO3、5。/。牛胎兒血清、青霉素(100U/mL)及鏈霉素(10(Hig/mL)的DMEM培養(yǎng)基中，在層粘連蛋白涂層的96孔多孔板上以105細(xì)胞/孔接種細(xì)胞。培育4天后，添加5-溴-2，-脫氧尿苷(BrdU)(10^iM)，培育6小時(shí)，再添加大鼠生長(zhǎng)素釋放肽(0.003300nM)，培育12小時(shí)。培育結(jié)束后，回收細(xì)胞，用細(xì)胞增殖ELISA試劑盒(RocheDiagnosticGmbH,Mannheim,Germany)測(cè)定細(xì)胞中的BrdU攝入量，研究了生長(zhǎng)素釋放肽對(duì)BrdU攝入的作用。結(jié)果如圖4所示。使生長(zhǎng)素釋放肽作用于脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞，通過3nM以上的生長(zhǎng)素釋放肽，細(xì)胞中的BrdU攝入增加(圖4)。另外，培育結(jié)束后，將細(xì)胞用甲醇、冰醋酸固定，用2NHC1使DNA變性后，將細(xì)胞中攝入的BrdU，使用大鼠抗BrdU單克隆抗體(1:1000，Abcam，Cambridge,UK)作為一次抗體、使用結(jié)合Cy3的驢抗大鼠IgG多克隆抗體(1:1000,JacksonImmunoResearchLaboratories,Inc.,PA，USA)作為二次抗體，檢測(cè)BrdU陽性細(xì)胞，研究了生長(zhǎng)素釋放肽對(duì)脊髓前驅(qū)細(xì)胞的增殖作用。作為對(duì)照，使生理鹽水代替生長(zhǎng)素釋放肽進(jìn)行作用并進(jìn)行比較。結(jié)果如圖5所示。與不使生長(zhǎng)素釋放肽作用的情況(圖5A)相比，使生長(zhǎng)素釋放肽作用的情況(圖5B)檢測(cè)到的BrdU陽性細(xì)胞數(shù)多，在細(xì)胞水平上確認(rèn)了生長(zhǎng)素釋放肽具有使脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖的作用。實(shí)施例5生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物對(duì)于培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞對(duì)BrdU攝入的促講作用從妊娠16天的Wistar系大鼠麻醉下剖腹取出胎兒。從該胎兒采取脊髓，在冷Hanks液內(nèi)進(jìn)行木瓜蛋白酶消化，經(jīng)移液管機(jī)械分離，得到胎兒脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的分散液。將該分散細(xì)胞過濾及離心分離后，懸浮在含有NaHCO3、5Q/o牛胎兒血清、青霉素(100U/mL)及鏈霉素(10(Hig/mL)的DMEM培養(yǎng)基中，在層粘連蛋白涂層的96孔多孔板上以105細(xì)胞/孔接種細(xì)胞。培育4天后，添加5-溴-2，-脫氧尿苷(BrdU)(lOpM),培育6小時(shí)，再添加大鼠生長(zhǎng)素釋放肽、生長(zhǎng)素釋放肽(l-5)-Lys-NH2(GSS(正辛?；?FLK-NH2)、生長(zhǎng)素釋放肽(l-7)-Lys-NH2(GSS(正辛?；?FLSPK-NH2)或具有下述結(jié)構(gòu)的MK-0677(0.033nM)，培育12小時(shí)，研究了生長(zhǎng)素釋放肽對(duì)BrdU攝入的作用。(MK-0677)培育結(jié)束后，回收細(xì)胞，用細(xì)胞增殖ELISA試劑盒(RocheDiagnosticGmbH，Mannheim,Germany)測(cè)定細(xì)胞中的BrdU攝入量，研究了生長(zhǎng)素釋放肽對(duì)BrdU攝入的作用。結(jié)果如表1所示。使生長(zhǎng)素釋放肽作用于脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞，通過0.033nM以上的生長(zhǎng)素釋放肽、或0.33nM的生長(zhǎng)素釋放肽(l-5)-Lys-NH2或生長(zhǎng)素釋放肽(l-7)-Lys-NH2，細(xì)胞中的BrdU攝入增加，由此確認(rèn)生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物具有使胎兒脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖的作用。另外，在細(xì)胞水平上確認(rèn)了與生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物相同，化學(xué)合成的GHS-R的低分子激動(dòng)劑低濃度(0.03nM)的MK-0677也具有使脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖的作用。表1生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物對(duì)培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞BrdU攝入的促進(jìn)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>NSD:無顯著性差異據(jù)此，使生長(zhǎng)素釋放肽及其衍生物作用于胎兒培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞，細(xì)胞中的BrdU攝入增加的同時(shí)，BrdU陽性細(xì)胞數(shù)增加，由此表明，生長(zhǎng)素釋放肽或其衍生物具有使脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖的作用。實(shí)施例6對(duì)于大鼠脊髓損傷模型的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞移植及生長(zhǎng)素釋放肽局部給藥的評(píng)價(jià)按照Morino，T.等人，NeuroscienceResearch,2003，vol.46，pp309-318記載的方法，對(duì)于大鼠脊髓損傷模型的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞移植及生長(zhǎng)素釋放肽局部給藥進(jìn)行了評(píng)價(jià)。將SD系雄性大鼠(89周齡)用戊巴比妥麻醉，切開背部，使露出脊椎骨(Lll)。切除椎弓后，用牙科用鉆子打開直徑約3mm的窗口，將硅橡膠固定在不銹鋼針上，將其垂直放上，上部負(fù)荷重20g的重物。壓迫時(shí)間設(shè)定為30分鐘，最后從上部加入重量相當(dāng)于約100g的造成損傷的下落物，構(gòu)建下肢發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的模型。組的構(gòu)成為1)假手術(shù)組、2)脊髓損傷對(duì)照組、3)脊髓損傷+細(xì)胞移植+生長(zhǎng)素釋放肽局部給藥組。假手術(shù)組中，在椎弓切除后對(duì)肌肉、皮膚進(jìn)行了縫合。脊髓損傷后，硬膜下移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞105細(xì)胞/25pL。硬膜下與細(xì)胞一起給予大鼠生長(zhǎng)素釋放肽lnmol。手術(shù)后24小時(shí)，將大鼠轉(zhuǎn)移到透明籠子內(nèi)，觀察站立次數(shù)(觀察3分鐘)。g卩，評(píng)價(jià)反映大鼠后肢功能的站立(舉起上肢，只用下肢支撐體重的姿勢(shì))的次數(shù)。結(jié)果如表2所示。表2對(duì)于大鼠脊髓損傷模型的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞移植及生長(zhǎng)素釋放肽局部給藥的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>數(shù)字表示單位時(shí)間的平均站立次數(shù)。注*:假手術(shù)組(術(shù)前)對(duì)脊髓損傷組(術(shù)前)注**:脊髓損傷對(duì)照組(術(shù)后)對(duì)脊髓損傷處理組(術(shù)后)NS:無顯著性如表2所示，脊髓損傷模型對(duì)照組中站立次數(shù)由術(shù)前的10.7次減少到1.3次，通過細(xì)胞移植+生長(zhǎng)素釋放肽局部給藥，站立次數(shù)恢復(fù)。權(quán)利要求1.一種脊髓神經(jīng)損傷治療劑，其中，所述治療劑以作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。2.如權(quán)利要求1所述的治療劑，其中，上述物質(zhì)為選自由以下(l)、(2)以及(3)構(gòu)成的組的肽或其衍生物(1)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第528位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。3.如權(quán)利要求2所述的治療劑，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。4.如權(quán)利要求3所述的治療劑，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛酰基?；碾摹?.如權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述治療劑含有0.001mg100mg上述物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.—種培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖促進(jìn)劑，其中，所述增殖促進(jìn)劑以作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)或其鹽作為有效成分。7.如權(quán)利要求6所述的促進(jìn)劑，其中，上述物質(zhì)為選自由以下(l)、(2)以及(3)構(gòu)成的組的肽或其衍生物(1)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第528位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。8.如權(quán)利要求7所述的促進(jìn)劑，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。9.如權(quán)利要求8所述的促進(jìn)劑，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛酰基?；碾摹?0.如權(quán)利要求69任一項(xiàng)所述的促進(jìn)劑，其中，脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的培養(yǎng)基中，上述物質(zhì)或其鹽的含量為0.0000001mg/L0.1mg/L。11.一種移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)再生促進(jìn)劑，其中，所述的促進(jìn)劑以作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。12.如權(quán)利要求11所述的促進(jìn)劑，其中，上述物質(zhì)為選自由以下(1)、(2)以及(3)構(gòu)成的組的肽或其衍生物(1)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第528位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。13.如權(quán)利要求12所述的促進(jìn)劑，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。14.如權(quán)利要求13所述的促進(jìn)劑，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛?；；碾?。15.如權(quán)利要求1114任一項(xiàng)所述的促進(jìn)劑，其中，所述促進(jìn)劑含有0.001mg100mg上述物質(zhì)或其藥學(xué)上可接受的鹽。16.—種促進(jìn)培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖的方法，其特征在于，所述方法使用作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)或其鹽。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，上述物質(zhì)為選自由以下(1)、(2)以及(3)構(gòu)成的組的肽或其衍生物(1)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽；(2)序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第528位的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1個(gè)或多個(gè)氨基酸的氨基酸序列以及自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽；以及(3)具有自序列編號(hào)121的任一個(gè)所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列、且自氨基末端起第3位的氨基酸殘基是一個(gè)在該氨基酸殘基的側(cè)鏈上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的、具有脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖作用的肽。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基是一個(gè)在該殘基的側(cè)鏈的羥基上引入了脂肪酸的修飾氨基酸殘基的肽。19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，上述物質(zhì)為序列編號(hào)l所示的氨基酸序列中，位于自氨基末端起第3位的絲氨酸殘基的側(cè)鏈的羥基被正辛?；；碾摹?0.如權(quán)利要求1619任一項(xiàng)所述的方法，其中，培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞的培養(yǎng)基中，上述物質(zhì)或其鹽的含量為0.0000001mg/L0.1mg/L。全文摘要本發(fā)明提供一種用于治療脊髓神經(jīng)損傷的脊髓神經(jīng)損傷治療劑、培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖促進(jìn)劑、移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)再生促進(jìn)劑等。提供以作用于生長(zhǎng)激素促分泌素受體的物質(zhì)(例如生長(zhǎng)素釋放肽)作為有效成分的、用于治療脊髓神經(jīng)損傷的脊髓神經(jīng)損傷治療劑、培養(yǎng)脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞增殖促進(jìn)劑、以及移植培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)前驅(qū)細(xì)胞時(shí)的脊髓神經(jīng)再生促進(jìn)劑等。文檔編號(hào)A61K38/22GK101516400SQ200780034830公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年8月10日優(yōu)先權(quán)日2006年8月11日發(fā)明者中原桂子,寒川賢治,村上昇,林友二郎,橋本美穗申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人宮崎大學(xué);阿斯比奧制藥株式會(huì)社;國(guó)立循環(huán)器病中心總長(zhǎng)代表的日本國(guó)