專利名稱：：抗病毒組合物以及它們的使用的制作方法抗病毒組合物以及它們的使用
背景技術(shù)：
：抗微生物劑(如，抗生素、防腐劑)的使用在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療中占有重要的地位。這在皮膚病學(xué)以及皮膚和傷口抗菌領(lǐng)域中尤其如此，其中對于處理患有細(xì)菌、真菌或病毒感染或病變的皮膚或粘膜的最有效療程很多情況下包括局部抗微生物劑的使用。由病毒感染引起的表皮疾患(例如唇皰疹和帶狀皰疹)起源于身體內(nèi)部。由通常稱為"感冒瘡"或"唇皰疹"的皰疹病毒(如，單純皰疹病毒I型或II型，稱為"HSV")引起的感染影響大部分的人群。大約80%的美國成年人被HSV-1感染，并且據(jù)估計20-40%的成年人遭受如HigginsCR等人在NaturalHistory,managementandcomplicationsofherpeslabialis，J.Med.Virol.1(Suppl.):22-26，1993(自然歷史，唇皰疹的處理和并發(fā)癥，醫(yī)學(xué)病毒學(xué)雜志，l巻(增補)22-26頁，1993年)中描述的反復(fù)爆發(fā)。包含已知的用于口內(nèi)和口周圍的抗病毒化合物的許多局部用組合物可以緩解由皰疹病毒引起的感染癥狀，例如通常與表皮病毒感染或皮膚病變相連的疼痛、炎癥和/或瘙癢。在局部用組合物中使用抗病毒類脂組分治療病毒感染在美國專利公布No.2005鍵9539-Al和美國專利No.11/077,864中有所公開。據(jù)顯示，包含中等含量至高含量抗病毒類脂組分的制劑(例如多羥基醇的脂肪酸單酯)有效地緩解發(fā)生在口內(nèi)和口周圍的I型單純皰疹病毒(唇皰疹)感染的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度。然而，抗病毒類脂組分具有停留在口內(nèi)的肥皂味或苦味。這種不快的味道可能降低患者的順從性，導(dǎo)致增加唇皰疹病癥的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度。因此需要包含具有改善的感官特性的抗病毒類脂組分的有效局部用組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供抗病毒組合物以及使用和制備所述組合物的方法。本發(fā)明所公開的組合物包括抗病毒類脂組分和一種或多種感官中和劑，可有效消除、抑制、防治或消滅微生物(尤其是病毒)，同時在使用者的口內(nèi)提供可接受的適口性。這些感官中和劑與具有不期望味道的抗病毒類脂組分混合后，有效地中和抗病毒類脂組分不期望的味道特性，導(dǎo)致形成感官可接受的組合物。感官中和劑本身可以具有不期望的味道。另外，這些感官中和劑中，許多本身具有防腐劑特性，因此顯然增強(qiáng)了抗病毒類脂組分的效果，相對于單獨施用抗病毒類脂組分或中和劑，其組合提供了改善的抗病毒效果和更廣泛的抗微生物性能。本文所公開的組合物提供有效的局部抗病毒活性，因此，局部應(yīng)用于口腔內(nèi)和圍繞口腔的皮膚或粘膜組織(即，粘膜)時，對于局部治療和/或預(yù)防由病毒引起或加重的病癥是有用的。該組合物還降低或防止由病毒引起的病變，導(dǎo)致臨床癥狀改善。本發(fā)明的某些實施例還可有效降低、預(yù)防或消除包括細(xì)菌和真菌的其他微生物，從而在治療通常伴隨原發(fā)性病毒感染的繼發(fā)性細(xì)菌或真菌感染時尤其有用。值得注意的是，本發(fā)明的某些實施例對產(chǎn)生微生物抵抗力具有很低的潛力。因此，這種組合物可以在一天或數(shù)天中涂敷多次以處理局部感染或根除不希望的細(xì)菌。此外，本發(fā)明的組合物可以在同一患者身上用于多個治療方案，不用擔(dān)心產(chǎn)生抗菌劑的耐藥性。另外，本發(fā)明的優(yōu)選組合物對皮膚、皮膚病變和粘膜具有通常較低的刺激水平。10受權(quán)利要求書保護(hù)的本發(fā)明的組合物包括抗病毒類脂組分。在某些實施例中，抗病毒類脂組分包括多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、羥基酸的脂肪醇酯、以及垸氧基化(脂肪酸酯、醚、或脂肪醇酯)衍生物，或者它們的組合。這些抗病毒類脂的某些看起來具有遷移穿透角質(zhì)層的能力，使抗病毒活性更深入皮膚，而不是僅僅在表面。受權(quán)利要求書保護(hù)的組合物還包括一種或多種感官中和劑。感官中和劑包括具有選自由下列物質(zhì)組成的組的結(jié)構(gòu)的化合物選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為Cu)H^的烴單砲烯；選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為C1()H180的含氧單萜烯；化學(xué)式為doH2()0的含氧無環(huán)的單萜烯；倍半祐烯廣藿香醇；二萜烯佛司可林；那些為醇類的含氧化合物的乙酸酯；以及它們的混合物。感官中和劑以足夠中和抗微生物類脂制劑的味道的量存在。包含上面列出的結(jié)構(gòu)的化合物包括月桂烯、檸檬烯、e水芹烯、a松油烯、Y松油烯、a蒎烯、P蒎烯、香葉醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1,8-桉油酚、異莰醇、和香茅醇。感官中和劑通常以精油的形式加入到組合物中。起到感官中和劑作用的精油包含大量上述列出的化合物中的一者或多者。包含這些化合物的精油包括(但不限于)茶樹油、迷迭香油、薰衣草油、松油、香桃木油、桉樹油、香茅精油、廣藿香油、以及彩葉草提取油。某些組合物還包括外用止痛劑組分，從而減輕例如疼痛和/或瘙癢的癥狀。還可以包括在內(nèi)的其他組分為增稠劑、保濕劑(包括潤膚劑和濕潤劑)、護(hù)膚劑、香味劑、其他美容或藥物活性物質(zhì)、以及表面活性劑。重要的是，本發(fā)明的組合物能夠破壞哺乳動物組織上或組織中的11微生物。因此，所采用的組分的濃度一般來講大于已被用于只是保存某些局部涂敷的組合物的濃度，所述局部涂敷用組合物的目標(biāo)是防止微生物的生長，而不是抗菌。在一個實施例中，提供一種治療由皰疹病毒引起的在皮膚或粘膜中或上的病毒感染的方法，該方法包括將感染的區(qū)域與包括有效量的抗病毒類脂組分的抗病毒組合物接觸，該抗病毒類脂組分包括多元醇的(C7-C12)飽和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯、其垸氧基化的衍生物、或它們的組合，其中烷氧基化的衍生物具有每摩爾多元醇小于5摩爾的醇鹽；以及感官中和劑。在另一個實施例中，提供包括抗病毒類脂組分的、基于組合物的總重量以大于5重量％的量存在的局部抗病毒組合物，所述抗病毒類脂組分包括多元醇的(C7-C14)飽和脂肪酸單酯、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸單酯、其烷氧基化的衍生物、或它們的組合；以及感官中和劑。在另一個實施例中，提供一種治療在皮膚或粘膜上或中的皰疹損傷的方法，該方法包括將感染的區(qū)域與包括有效量的抗病毒類脂組分的抗病毒組合物接觸，該抗病毒類脂組分包括多元醇的(C7-C12)飽和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯、其垸氧基化的衍生物、或它們的組合，其中烷氧基化的衍生物具有每摩爾多元醇小于5摩爾的醇鹽；以及感官中和劑。在還一個實施例中，提供一種治療和/或防止在哺乳動物組織上的病毒感染的方法，該方法包括使哺乳動物組織與有效殺死或失活一種或多種微生物的量的抗病毒組合物接觸，其中抗病毒組合物包括有效量的抗病毒類脂組分，該抗病毒類脂組分包括多元醇的(C7-C12)飽和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C12)飽和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪醚、(C2-C8)羥基羧酸的(C7-C14)飽和脂肪醇單酯、(C2-C8)羥基羧酸的(C8-C22)—或多不飽和脂肪醇單酯、及其垸氧基的化衍生物、或它們的組合，其中垸氧基化的衍生物具有每摩爾多元醇小于5摩爾的醇鹽；以及感官中和劑。在大部分實施例中，抗病毒類脂組分以大于5重量％、更優(yōu)選大于10重量％、甚至更優(yōu)選大于15重量％、并且甚至更優(yōu)選大于20重量％的量存在。除非另外指明，否則所有的重量百分?jǐn)?shù)均基于"即用型"或"已用型"組合物的總重量。優(yōu)選的是，如果抗病毒類脂組分包括多元醇單酯、多元醇單醚、或其垸氧基化的衍生物，那么基于抗病毒類脂組分的總重量，提供不超過50重量％、更優(yōu)選不超過40重量％、甚至更優(yōu)選不超過25重量％、并且甚至更優(yōu)選不超過15重量％的二酯、二醚、三酯、三醚或其烷氧基化的衍生物。在一個優(yōu)選的實施例中，抗病毒類脂組分包含丙二醇的(C8-C12)脂肪酸單酯。在大部分實施例中，抗病毒類脂組分包括單月桂酸丙二醇酯、單癸酸丙二醇酯、單辛酸丙二醇酯、以及它們的組合。在大部分實施例中，抗病毒組合物包括外用止痛劑。安全且有效的外用止痛劑包括選自胺和"卡因"類型的那些、選自醇和酮類型的那些、選自抗組胺劑類型的那些、選自氫化可的松制劑的那些、以及它們的混合物。當(dāng)以適當(dāng)?shù)闹亓浚ナ褂脮r，它們暫時減輕與病毒感染相關(guān)的癥狀(例如疼痛或瘙癢)。優(yōu)選的胺和"卡因"型外用止痛劑包括苯佐卡因、苦葉酸氨基苯甲酸丁酯、狄布卡因(或鹽酸狄布卡因)、鹽酸奎尼卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、利多卡因(或鹽酸利多卡因)、鹽酸普莫卡因、丁卡因(或鹽酸丁卡因)、以及它們的混合物。優(yōu)選的醇和酮型外用止痛劑包括芐醇、樟腦、樟腦間苯甲酚、刺柏焦油、薄荷醇、酚、苯酚鈉、間苯二酚、以及它們的混合物。優(yōu)選的抗組胺劑型外用止痛劑包括鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏、以及它們的混合物。優(yōu)選的氫化可的松制劑包括氫化可的松、乙酸氫化可的松、以及它們的混合物。一種以上類型的外用止痛劑的混合物也是可用的。關(guān)于安全且有效的止痛藥的進(jìn)一步信息在以下文獻(xiàn)中有所提供"關(guān)于非處方人用的外用止痛劑藥品的暫定最終專文，由美國食品和藥品管理局在聯(lián)邦注冊公布，第48巻27號，2/8/1983，5852-5869頁"(TentativeFinalMonographonExternalAnalgesicDrugProductsforOver-the-counterHuman.Use,publishedbytheUnitedStatesFoodandDrugAdministrationintheFederalRegister,Volume48,Number27，2/8/1983,pages5852to5869)。在某些實施例中，抗病毒組合物包括保濕劑。保濕劑可以為包括濕潤劑的親水性組分，所述濕潤劑例如為丙二醇、雙丙甘醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、a羥基酸、脲、氨基酸、乙氧基化酰胺、吡咯垸酮羧酸鈉以及它們的組合。另外，保濕劑可以為幫助保持水分的疏水性閉合組分，包括潤膚劑，例如礦物油、角鯊烯、礦脂、椰子油、蜂蠟、霍霍巴油、羊毛脂及其衍生物、硅樹脂、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪醇酯、脂肪酸甘油三酯、以及它們的組合。包括一些濕潤劑或潤膚劑的某些材料在提供安全且有效的皮膚保護(hù)方面尤其有用。優(yōu)選的護(hù)膚劑包括尿囊素、氫氧化鋁凝膠、菱鋅礦、椰子油、鱈魚肝油、膠態(tài)燕麥片、二甲基聚硅氧垸、甘油、硬脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、礦脂、碳酸氫鈉、局部用淀粉、乙酸鋅、碳酸鋅、氧化鋅、乙酸鋁、硫酸鋁和金縷梅。本發(fā)明還提供本發(fā)明組合物的使用方法。在一個實施例中，本發(fā)明提供一種抑制和/或處理哺乳動物組織(尤其是口腔內(nèi)和圍繞口腔的皮膚或粘膜)上的微生物引起或加重的病毒感染的方法。該方法包括將口腔內(nèi)和圍繞口腔的粘膜與本發(fā)明的抗病毒組合物接觸。在其他實施例中，本發(fā)明提供用于殺死或失活微生物的方法。本文中"殺死或失活"是指通過殺死微生物(如細(xì)菌和真菌)或使它們不活動(如病毒)而使它們失效。本發(fā)明提供用于失活包膜病毒的方法，包膜病毒包括(但不限于)皰疹科病毒，例如單純皰疹I(lǐng)、單純皰疹I(lǐng)I、單純皰疹VI、帶狀皰疹；痘病毒；冠狀病毒；正粘病毒；副粘病毒；以及披膜病毒。在某些實施例中，本發(fā)明的組合物提供殺死細(xì)菌和/或防止細(xì)菌感染的方法，所述細(xì)菌例如為:葡萄球菌屬、鏈球菌屬、埃希桿菌屬、腸球菌屬、假單胞菌屬細(xì)菌以及它們的組合，更具體地講，通常在主體的皮膚或粘膜組織上或中的金黃色葡萄球菌(包括耐抗生素菌株，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、大腸桿菌(E.coli)、綠膿桿菌(Pseudomonasae.)、化膿性鏈球菌、以及它們的組合。該方法包括用能夠有效殺死一種或多種微生物(如細(xì)菌和真菌)或失活一種或多種微生物(如病毒，特別是皰疹病毒)的量的本發(fā)明抗病毒組合物接觸微生物。在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種局部處理在哺乳動物中由病毒皰疹科引起的病毒感染的方法。由病毒皰疹科引起的病毒感染包括唇皰疹、帶狀皰疹、水痘、和生殖器皰疹。該方法包括將感染的區(qū)域與抗病毒組合物接觸，該抗病毒組合物包括有效量的抗病毒類脂組分，該抗毒素類脂組分包括丙二醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯或大于20重量％的量的它們的組合，以及感官中和劑。在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種可用于局部處理皰疹病毒感染的組合物，并且提供一種通過將感染的區(qū)域與包括有效量的抗病毒類脂組分的抗病毒組合物接觸以局部處理所述感染區(qū)的方法，該抗病毒類脂組分包括丙二醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯，或它們的組合；與感官中和劑結(jié)合。本發(fā)明的組合物還可以用于在表面上提供殘余抗微生物功效，該15殘余抗微生物功效來自對表面(如，皮膚、粘膜組織)遺留殘余或賦予條件，使之仍然有效并且提供顯著的抗微生物活性。這尤其可以減輕由麻疹、唇皰疹、水痘、手足口病、風(fēng)疹和玫瑰疹等引起的疹、皮疹和損傷的傳染性。此外，這種組合物可以用于預(yù)防在病毒位點的繼發(fā)性細(xì)菌感染。定義本文所用下列術(shù)語以下列定義為準(zhǔn)。"精油"是指通過分離方法得自植物或植物部分的揮發(fā)性醚餾分。"感官的"是指產(chǎn)品的任何感官特性，涉及味道、顏色、氣味和感覺。如本文所用，味道以及(在較低程度上)氣味的感官特性為在本文所述的組合物中最關(guān)注的兩種感官特性。"外用止痛劑"是指具有止痛、麻醉或止癢效果的局部涂敷的化合物，其作用方式是抑制皮膚的感覺受體，或是指具有局部抗刺激效果的化合物，其作用方式是刺激皮膚感覺受體。"有效量"是指抗病毒類脂組分和/或增強(qiáng)劑組分(當(dāng)在組合物中時)總體上提供抗微生物(包含，例如抗病毒、抗微生物或抗真菌)活性的量，該抗微生物活性能降低、抑制或消除一個或多個微生物種類，最終導(dǎo)致微生物水平為可接受性的。通常，這種水平足夠低，不會引起臨床癥狀，并且有利地為不能檢測到的水平。應(yīng)當(dāng)理解(除非另外指明)，列出的所有組分的濃度為"即用型"或"已用型"組合物的濃度。"保濕劑"是指將增加皮膚、粘膜、傷口、損傷或痂的水合程度的材料。"濕潤劑"為通過從環(huán)境當(dāng)中汲取水以幫助將水保持在皮膚的上層來增加水合作用的極性吸濕材料。"潤膚劑"為向皮膚提供柔軟性、潤滑性和光滑度并且通常形成薄的閉合膜(其通過降低經(jīng)皮水分流失(TEWL)增加水合作用)的疏水性材料。"穩(wěn)定的"是指物理穩(wěn)定或化學(xué)穩(wěn)定的，兩者均在下文中有更詳細(xì)的限定。"增強(qiáng)劑"是指增強(qiáng)抗微生物類脂組分功效的組分，使得缺少抗病毒類脂組分的組合物與缺少增強(qiáng)劑組分的組合物分別使用時，它們不提供當(dāng)組合物作為一個整體時相同水平的抗微生物活性。例如，缺少抗病毒類脂組分的增強(qiáng)劑組分可能不會提供任何可測量的抗微生物活性。所述增強(qiáng)功效是有關(guān)殺滅水平、殺滅速度和/或被殺滅的微生物的范圍，并且不會是針對所有的微生物。事實上，增強(qiáng)的殺滅水平最常見于針對革蘭氏陰性菌，諸如大腸桿菌。增強(qiáng)劑可以是增效劑，使得當(dāng)與組合物中的剩余組分合并時，該組合物作為一個整體顯示的活性大于缺少增強(qiáng)劑組分的組合物和缺少抗病毒類脂組分的組合物活性的累加和。"微生物"或"細(xì)菌"是指細(xì)菌、酵母、霉、真菌、原生動物、支原體以及病毒(包含類脂被膜的RNA和DNA病毒)。"抗生素"是指由微生物制備的有機(jī)化學(xué)品，該有機(jī)化學(xué)品在稀濃度中具有破壞或抑制微生物的能力并且用于治療傳染病。這還可以涵蓋半合成化合物或合成化合物，半合成化合物為由微生物制備的化合物的化學(xué)衍生物，合成化合物作用于對于細(xì)胞存活必要的非常具體的生化路徑。"防腐劑"是指殺死病原的和非病原的微生物的化學(xué)試劑。防腐劑通常更廣泛地妨礙細(xì)胞代謝和/或細(xì)胞外被膜。"粘膜"、"粘的膜"和"粘膜組織"可交替地使用，是指鼻腔(包括前鼻孔、鼻咽腔等)、口(如，包括內(nèi)唇、口腔和牙齦的嘴)和其他相似組織的表面。實例包括例如口腔、齒齦和鼻腔粘膜的粘膜。"抗病毒類脂"是指具有至少一個垸基或亞垸基的防腐劑，該至少一個垸基或亞烷基具有至少6個碳原子、優(yōu)選至少7個碳原子、甚至更優(yōu)選至少8個碳原子，并且抗病毒類脂具有至多6.2、更優(yōu)選至多5.8、并且甚至更優(yōu)選至多5.5的親水/親油平衡值(HLB)?？共《绢愔瑑?yōu)選具有至少3、更優(yōu)選至少為3.2、并且甚至更優(yōu)選至少為3.4的HLB。除非另外指明，否則在此所用的"脂肪的"是指直鏈的或支鏈的、具有至少6個碳原子的烷基或亞烷基部分。"病痛"是指由患病、疾病、創(chuàng)傷、細(xì)菌繁殖等對身體造成的狀況。"治療"或"處理"是指通常根據(jù)狀況的臨床癥狀改善主體有關(guān)痛苦的狀況。"主體"和"患者"包括人、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠、小鼠或其他哺乳動物。"傷口"是指對于主體的創(chuàng)傷，其涉及在正常皮膚或暴露于組織下的粘膜組織屏障的破裂，由例如撕裂、手術(shù)、燒傷引起的對皮下組織例如壓瘡、不良循環(huán)等的損傷。傷口被理解為既包括急性傷口也包括慢性傷口。在此所用的"病變"為由微生物(如，細(xì)菌、病毒和/或真菌)感染引起的組織(如，皮膚和/或粘膜)的反常狀況。術(shù)語"包括"及其變型出現(xiàn)在說明書和權(quán)利要求中時，其不具有限定性的含義。本文所用的"一"、"所述"、"至少一個"和"一個或多個"可以互換使用。術(shù)語"和/或"是指一個或所有列出的要素(如，預(yù)防和/或治療病痛是指預(yù)防、治療或既治療又預(yù)防進(jìn)一步的病痛)。另外，在本文中，由端點表述的數(shù)值范圍包括該范圍內(nèi)所包含的所有數(shù)值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。上述本發(fā)明的
發(fā)明內(nèi)容并非意圖描述本發(fā)明的每個公開的實施例或每種具體實施方式。以下描述更具體地舉例說明示例性實施例。在本專利申請全文的好幾處，指導(dǎo)是通過列舉的實例提供的，可以以不同的組合使用這些實例。在每一種情況下，所列舉的實例均僅用作一個代表性的群組，不應(yīng)被理解為是排他性的。具體實施例方式本發(fā)明提供抗微生物(包括如抗病毒、抗菌和抗真菌)組合物。這些組合物包括一種或多種抗病毒類脂，例如多元醇脂肪酸酯、多元醇脂肪醚、羥基酸脂肪醇酯或其垸氧基化的衍生物(酯或醚)。這些組合物還包括一種或多種感官中和劑，感官中和劑包括(例如)松油醇、a蒎烯、2-莰醇、乙酸2-莰醇酯、薄荷醇、桉油酚、里哪醇、香茅醛、以及佛司可林的化合物。感官中和劑優(yōu)選為包含大量例如上述列出的那些化合物的精油形式。某些組合物還包括一種或多種外用止痛劑和/或一種或多種保濕劑。在某些實施例中，保濕劑可以與抗病毒類脂組分相同。本文所公開的組合物可用于治療由皰疹病毒引起的感染。包括局部用霜劑和膏劑的組合物可用于治療由皰疹病毒(包括但不限于唇皰疹、帶狀皰疹和生殖器皰疹)引起的局部皮膚感染。本發(fā)明的制劑可用于治療和預(yù)防由皰疹病毒科成員引起的感染。該組合物尤其可用于治療和預(yù)防由單純皰疹I(lǐng)型病毒引起的唇皰疹。約15-20%的美國成年人群偶爾遭受由這種病毒引起的在唇上或其附近的疼痛外傷。該組合物還可用于治療帶狀皰疹(由帶狀皰疹病毒引起)，其為在身體上任何地方一條皮膚上(最通常在軀干和臀部上)小泡性的疼痛性皮疹。動物模型示出本文所述制劑與商業(yè)抗病毒處方產(chǎn)品，尤其是5%無環(huán)鳥苷膏劑(可以商品名ZOVIRAX從葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)商購獲得)效果相當(dāng)。本文所述的制劑還構(gòu)成對發(fā)展耐抗病毒具有較低概率的防腐劑。此外，該組合物可以預(yù)防在外傷或感染位點中繼發(fā)性細(xì)菌感染的形成。因此，遭受病毒感染的病人可能能夠避免其他預(yù)防性抗微生物治療，例如口服抗生素。這種組合物很好地粘附到身體組織(即，哺乳動物組織，例如皮膚和粘膜組織)上，并且因此為局部涂敷非常有效。因此，本發(fā)明提供該組合物的多種多樣的用途。尤其優(yōu)選的方法涉及局部涂敷，尤其涉及在口腔內(nèi)和圍繞口腔的皮膚(如，皮膚損傷)和粘膜。本文中，這種組織為哺乳動物組織的優(yōu)選實例。本文所述的組合物可以用于提供有效的局部抗微生物活性，從而治療和/或預(yù)防多種病痛。例如，它們可以用于治療和/或預(yù)防由在皮膚和/或粘膜(例如在鼻子、口或其他相似組織中的那些)上的微生物(如，革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、真菌、原生動物、支原體、酵母、類脂包膜病毒)引起或加重的病痛。引起或加重這種病痛的尤其相關(guān)的20生物體包括皰疹科病毒，例如單純皰疹I(lǐng)、單純皰疹I(lǐng)I、單純皰疹VI、帶狀皰疹；痘病毒、冠狀病毒、正粘病毒、副粘病毒和披膜病毒。本文所述的組合物可以用于預(yù)防和/或治療一種或多種微生物引起的感染或其他病痛。具體地講，該組合物可以用于預(yù)防和/或治療唇皰疹。由HSV-1和/或HSV-2引起的反復(fù)爆發(fā)的發(fā)育階段是已知的。初期或前驅(qū)期的特征在于皮膚外觀正常但伴有發(fā)麻、灼熱、疼痛或瘙癢的感覺。后續(xù)期包括形成斑丘疹損傷，繼而發(fā)展為小緊繃的囊泡或水泡。囊泡最終在形成或沒有形成潰瘍的情況下破裂或萎縮。最終，損傷形成痂?？傮w上，損傷可以持續(xù)7天至10天。本文所述的優(yōu)選組合物可以用于治療由HSV-1和/或HSV-2引起的損傷的爆發(fā)。該組合物的應(yīng)用可以在損傷爆發(fā)的任何階段涂敷，以減少損傷數(shù)量和/或縮短爆發(fā)的時間長度。在前驅(qū)期中組合物的涂敷可以預(yù)防或縮短損傷爆發(fā)的長度并減緩嚴(yán)重程度。另外，該組合物可以降低在感染位點處的病毒負(fù)荷。在一個優(yōu)選的實施例中，將包括茶樹油的感官中和劑與抗病毒類脂組分(例如單月桂酸丙二醇酯)結(jié)合，在治療I型單純皰疹病毒(HSVI)感染時提供協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)。如在下面實例中示出的，相對于單獨茶樹油或單獨抗病毒組分，接種后第四天和第五天，觀察到該組合對損傷的嚴(yán)重程度和面積有顯著抑制。茶樹油還可以提供抗菌效果，降低病毒皮膚感染(例如唇皰疹)的繼發(fā)性感染機(jī)會。相對于僅有單獨抗病毒組分或單獨抗微生物感官中和劑的相似制齊U，抗病毒類脂組分和感官中和劑的結(jié)合可以降低由HSVI引起的損傷面積。因此可以加快唇皰疹的治療，減輕在圍繞口腔的區(qū)域中發(fā)展的疼痛和不好看的瘡口。21優(yōu)選的組合物包含有效量的抗病毒類脂組分，以快速殺死或失活在皮膚、皮膚損傷和粘膜上的微生物。優(yōu)選的組合物使病毒體失活，防止感染性病毒體從一人轉(zhuǎn)移到另一個人。優(yōu)選的組合物一般對于皮膚、皮膚損傷和粘膜的刺激性較低。本文所述的優(yōu)選組合物在相對長時間內(nèi)為實質(zhì)性的，以確保足夠功效。例如，某些組合物在涂敷的位點保持抗微生物活性至少4小時，并且更優(yōu)選的是，至少8小時。在某些實施例中，組合物可以可選地包括滲透劑。滲透劑為一化合物，它增加組織對抗微生物組分和藥理活性劑(如果存在的話)的滲透性，增強(qiáng)防腐劑在皮膚或粘膜組織內(nèi)的擴(kuò)散或穿透，以增加藥品擴(kuò)散入或透過組織的速率。滲透劑的實例在PCT專利申請No.US2006/008953中有所描述。本文所述優(yōu)選的組合物為物理穩(wěn)定的。在此定義的"物理穩(wěn)定的"組合物為在23'C下儲存至少3個月、并且優(yōu)選至少6個月而不會由于基本的沉降、結(jié)晶、相分離等而顯著改變原始狀態(tài)。當(dāng)將組合物的10毫升(10-ml)樣品放在15毫升錐形有刻度的塑料離心管(康寧)中并使用由西德奧斯特羅德市(Osterode,WestGermany)的賀利氏(HeraeusSepatechGmbH)制造的LabofugeB，型號2650(或在2275Xg下的類似離心機(jī))在3,000轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)下離心10分鐘時，如果該組合物的IO毫升樣品在管的底部或頂部沒有可見的相分離，這種尤其優(yōu)選的組合物為物理穩(wěn)定的。本文所述的優(yōu)選組合物呈現(xiàn)好的化學(xué)穩(wěn)定性。對于抗病毒脂肪酸酯來說這尤其令人關(guān)注，因為抗病毒脂肪酸酯常常會發(fā)生(例如)酯交換反應(yīng)。在23'C下初始5天平衡周期過去后，優(yōu)選的組合物在40'C下老化4個星期后保持抗病毒類脂組分的至少85%，更有選至少90%，甚至更優(yōu)選至少92%，并且甚至更優(yōu)選至少95%(三個樣品的平均值)。在23X:下初始5天平衡周期過去后，在40'C下在密封容器中老化4個星期之后，最優(yōu)選的組合物保持抗病毒類脂組分的至少97%的平均值。百分比保持率應(yīng)理解為保留下來的抗病毒類脂組分的重量百分比。通過將保留在密封容器(不引起降解)中老化(即，除了初始5天平衡周期之外的老化)的樣品的量與同樣條件下制備的(優(yōu)選為同一批)并且允許在23'C下保存5天的樣品中實際測量的含量相比可以確定所述百分比保持率。優(yōu)選使用氣相色譜確定抗病毒類脂組分的含量，如在美國專利公布No.2005/0089539-Al中描述的方法使用氣相色譜測試方法進(jìn)行老化研究(AgingStudyUsingGasChromatographytestmethod)。一般來講，本發(fā)明的組合物可以為下列形式中的至少一種疏水性或親水性膏劑該組合物用疏水相(如，礦脂、增稠的或膠凝的水不溶性油等)配制并且可選地具有少量水溶性相。親水性膏劑一般包含一種或多種表面活性劑或潤濕劑。水包油乳液該組合物可以為這樣一種制劑其中抗病毒類脂組分被乳化入乳狀液中，乳狀液包括疏水性組分的離散相和包括水和可選地一種或多種極性親水性材料以及鹽、表面活性劑、乳化劑和其他組分的連續(xù)水相。這些乳狀液可以包括水溶性或水溶脹性的聚合物以及一種或多種幫助穩(wěn)定乳狀液的乳化劑。這些乳狀液一般具有較高的電導(dǎo)率，如在美國專利No.7,030，203中所描述的。油包水乳液該組合物可以為這樣一種制劑其中抗病毒類脂組分摻入到乳狀液中，乳狀液包括疏水性組分的連續(xù)相和包括水和可選地一種或多種親水性材料以及鹽或其他組分的水相。這些乳狀液可以包括油溶或油溶脹性聚合物以及一種或多種幫助穩(wěn)定乳狀液的乳化劑。23增稠的含水凝膠這些體系包括如下所描述的合適的天然的、改性的天然的或合成的聚合物增稠的水相。作為另外一種選擇，可以使用合適的多乙氧基化垸基鏈表面活性劑來增稠增稠的含水凝膠，該多乙氧基化垸基鏈表面活性劑有效地增稠組合物以及其他非離子、陽離子或陰離子乳化劑體系。優(yōu)選地，由于一些多乙氧基化乳化劑尤其在較高濃度下可以失活抗病毒類脂，因此選擇陽離子或陰離子乳化劑體系。親水性凝膠這些是這樣的體系，其中除水之外，連續(xù)相包括至少一種水溶性或水分散性親水性組分。制劑還可以可選地包含高達(dá)20重量％的水。在一些組合物中較高的含量可以為合適的。合適的親水性組分包括一種或多種二元醇，例如多元醇(例如甘油、丙二醇、丁二醇等)、聚乙二醇(PEG)，環(huán)氧乙垸、環(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧丁烷的無規(guī)或嵌段共聚物、每分子具有一個或多個疏水基團(tuán)的聚垸氧基表面活性劑、硅氧烷共聚羥基化合物、以及它們的組合等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，乙氧基化度應(yīng)該足夠以使得親水性組分在23"C下水溶或水分散。在大部分實施例中，水含量小于組合物的20重量％，優(yōu)選小于10重量％，并且更優(yōu)選小于5重量％。抗病毒類脂組分該抗病毒類脂組分是組合物中提供至少部分抗病毒活性的組分。也就是說，該抗病毒類脂組分對至少一種病毒具有至少一些抗病毒活性。一般認(rèn)為該抗病毒類脂組分為本文所述組合物的主要活性組分。該抗病毒類脂優(yōu)選具有最多7.5、更優(yōu)選最多5.8、并且甚至更優(yōu)選最多5.5的親水/親脂平衡(HLB)。該抗病毒類脂優(yōu)選具有至少3、更優(yōu)選至少為3.2、并且甚至更優(yōu)選至少為3.4的HLB。優(yōu)選的抗病毒類脂是不帶電的并具有包含至少7個碳原子的垸基或烯基烴鏈。在某些實施例中，抗病毒類脂組分優(yōu)選包含一種或多種多元醇脂肪酸酯、多元醇脂肪醚、羥基酸脂肪醇酯或其烷氧基化的衍生物(酯或醚，或酯和醚兩者)、或者它們的組合。更具體地講并且優(yōu)選地，抗病毒類脂組分選自由下列物質(zhì)組成的組多元醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯(優(yōu)選的是，多元醇的(C8-C12)飽和脂肪酸酯)；多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯(優(yōu)選的是，多元醇的(C12-C22)不飽和脂肪酸酯)；多元醇的(C7-C14)飽和脂肪醚(優(yōu)選的是，多元醇的(C8-C12)飽和脂肪醚)；多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪醚(優(yōu)選的是，多元醇的(C12-C22)不飽和脂肪醚)；(C2-C8)羥基羧酸的(C7-C14)飽和脂肪醇單酯(優(yōu)選的是，(C2-C8)羥基羧酸的(C7-C12)飽和脂肪醇單酯，更優(yōu)選的是，(C2-C8)羥基羧酸的(C8-C12)飽和脂肪醇單酯)；(C2-C8)羥基羧酸的(C8-C22)—或多不飽和脂肪醇單酯；上述任何的垸氧基化的衍生物；以及它們的組合。在本發(fā)明的組合物中，可使用單酯、二酯、單醚和二醚的各種組合。多元醇的脂肪酸酯優(yōu)選以化學(xué)式R'-C(0)-0-R2表示，其中，R1為(C7-C14)飽和脂肪酸(優(yōu)選的是，(C8-C12)飽和脂肪酸)或(C8-C22)不飽和脂肪酸(優(yōu)選的是，(C12-C22)不飽和的、包括多不飽和的脂肪酸)的殘基，W為多元醇(典型地并且優(yōu)選地，丙二醇，盡管可以使用多種多樣的包括甘油、季戊四醇、山梨醇、乙二醇、己二醇、聚甘油等的其他多元醇)的殘基。R基團(tuán)包含至少一個游離的羥基(優(yōu)選的是甘油、丙二醇或蔗糖的殘基)。優(yōu)選的多元醇脂肪酸酯為衍生自C8、C9、CIO、Cll和C12飽和脂肪酸的酯。示例的脂肪酸單酯包括但不限于月桂酸(甘油一月桂酸酯)、辛酸(甘油一辛酸酯)、和癸酸(甘油一癸酸酯)的甘油單酯；和月桂酸、辛酸和癸酸的丙二醇單酯；以及月桂酸、辛酸和癸酸的蔗糖單酯。其他脂肪酸單酯包括油酸(18:1)、亞油酸(18:2)、亞麻酸(18:3)25和花生四烯酸(20:4)不飽和(包含多不飽和的)脂肪酸的甘油和丙二醇單酯。如通常所知，例如18:1是指所述化合物含有18個碳原子和1個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的不飽和鏈在所述順式異構(gòu)體形態(tài)中，具有至少一個不飽和基團(tuán)。在某些優(yōu)選的實施例中，適用于本組合物的脂肪酸單酯包括己知的單月桂酸丙二醇酯、單癸酸丙二醇酯、單辛酸丙二醇酯、以及它們的組合的單酯。由于丙二醇單酯的水解穩(wěn)定性、液體形式以及穿透皮膚的能力，它們?yōu)閮?yōu)選的。多元醇脂肪醚優(yōu)選地由化學(xué)式113-0-114表示，其中RS為(C7-C14)飽和脂族基團(tuán)(優(yōu)選地，(C8-C12)飽和脂族基團(tuán))，或者為(C8-C22)不飽和脂族基團(tuán)(優(yōu)選地，(C12-C22)不飽和的、包括多不飽和的脂族基團(tuán))，并且W為甘油、蔗糖或丙二醇的殘基。優(yōu)選的脂肪醚為(C7-C14)烷基(優(yōu)選地，(C8-C12)院基)的單醚。示例的脂肪單醚包括但不限于月桂基甘油基醚、辛基甘油基醚、辛酰基甘油基醚、月桂基丙二醇醚、辛基丙二醇醚、和辛?；济?。其他脂肪單醚包括油烯基(18:1)、亞油基(18:2)、亞麻基(18:3)和花生四烯基(20:4)不飽和與多不飽和的脂肪醇的甘油和丙二醇單醚。在某些優(yōu)選的實施例中，適用于本發(fā)明組合物的脂肪單醚包括月桂基甘油基醚、辛基甘油基醚、辛?；视突?、月桂基丙二醇醚、辛基丙二醇醚、辛?；济选⒁约八鼈兊慕M合。在順式異構(gòu)體形態(tài)中，不飽和的鏈優(yōu)選為具有至少一個不飽和鍵。羥基官能團(tuán)羧酸的脂肪醇酯優(yōu)選具有下式R'-0-(-C(0)-R2-0)nH其中W為(C7-C14)飽和烷基醇(優(yōu)選地，(C7-C12)飽和烷基醇，更優(yōu)選地，(C8-C12)飽和垸基醇)或(C8-C22)不飽和醇(包括多不飽和的醇)的殘基，W為羥基羧酸的殘基，其中羥基羧酸具有下式-R3(CR4OH)p(CH2)qCOOH其中113和114各自獨立地為H或(Cl-C8)飽和直鏈的、支鏈的或環(huán)狀垸基，(C6-C12)芳基，或(C6-C12)芳垸基或其中垸基為飽和直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的芳垸基，其中RS和R"可以可選地被一個或多個羧酸基團(tuán)替代；p^或2;并且q-0-3;并且n-l、2或3。R基團(tuán)可以包括一個或多個游離的羥基，但優(yōu)選不含羥基。羥基羧酸的優(yōu)選脂肪醇酯為衍生自支鏈或直鏈C8、C9、CIO、C11和C12垸基醇的酯。羥基酸通常具有一個羥基和一個羧酸基。羥基羧酸部分可以包括脂族和/或芳族基團(tuán)。例如，水楊酸的脂肪醇酯是可以的。如本文所用，"脂肪醇"為具有偶數(shù)或奇數(shù)碳原子的垸基或亞垸基單官能醇。示例性的羥基羧酸的脂肪醇單酯包括但不限于乳酸的(C8-C12)脂肪醇酯，所述乳酸例如為乳酸辛基酯、乳酸2-乙基己酯(得自伊利諾斯州林肯郡普拉克(Purac，LincolnshireIL)的PURASOLVEHL)、乳酸月桂酯(得自馬薩諸塞州坎頓化學(xué)實驗室(ChemicLaboratories,CantonMA)的CHRYSTAPHYL98)、乳酸月桂基乳酰酯、乳酸2-乙基己基乳酰酯；以及3-羥基丁酸的(C8-C12)脂肪醇酯；扁桃酸、葡萄糖酸、酒石酸以及水楊酸。優(yōu)選的脂肪醇酯為C12(或月桂基)醇酯。上述脂肪酸酯、脂肪醇酯和脂肪醚的垸氧基化的衍生物(如，在留下的醇基團(tuán)上乙氧基化的和/或丙氧基化的那些)還具有抗微生物活性，只要總的垸氧基化物保持相對低的含量。在酯和醚為乙氧基化的情況下，環(huán)氧乙烷的總摩爾量優(yōu)選小于5，并且更優(yōu)選小于2。通過傳統(tǒng)技術(shù)，可以將多元醇的脂肪酸酯或脂肪醚或羥基酸的脂肪醇酯垸氧基化，優(yōu)選乙氧基化或丙氧基化。垸氧基化的化合物優(yōu)選地選自由下列物質(zhì)組成的組環(huán)氧乙垸、環(huán)氧丙垸、以及它們的混合物、和類似的氧雜環(huán)丙烷化合物。27本文所公開的組合物包括在合適量下以產(chǎn)生期望效果的一種或多種脂肪酸酯、脂肪醇酯、脂肪醚、烷氧基化的脂肪酸酯、垸氧基化的脂肪醇酯、或垸氧基化的脂肪醚?；?即用型"或"已用型"組合物的總重量，上述組合物優(yōu)選包括上述物質(zhì)的總量為至少5重量％，更優(yōu)選至少10重量％，甚至更優(yōu)選至少15重量％，甚至更優(yōu)選至少20重量％，并且甚至更優(yōu)選至少25重量％。在一個優(yōu)選的實施例中，基于所述"即用型"或"已用型"組合物，它們以不大于95重量％、更優(yōu)選不大于90重量％、甚至更優(yōu)選不大于80重量％、并且甚至更優(yōu)選不大于70重量％的量存在。如果旨在使用之前稀釋這些組合物，那么這些組合物的濃度可以比較高一些。包含一種或多種脂肪酸單酯、脂肪單醚或其烷氧基化的衍生物的優(yōu)選組合物還可包含少量的二或三脂肪酸酯(即，脂肪酸二或三酯)、二或三脂肪醚(即，脂肪二或三醚)、或其垸氧基化的衍生物。優(yōu)選的是，基于抗病毒類脂組分的總重量，上述組分以不超過50重量％、更優(yōu)選不超過40重量％、甚至更優(yōu)選不超過25重量％、甚至更優(yōu)選不超過15重量％、甚至更優(yōu)選不超過10重量％、甚至更優(yōu)選不超過7重量％、甚至更優(yōu)選不超過6重量％、并且甚至更優(yōu)選不超過5重量％的量存在。例如，基于存在于組合物中的所述抗菌類脂組分的總重量，就甘油單酯、單醚或烷氧基化的衍生物來說，優(yōu)選具有不超過15重量%、更優(yōu)選不超過10重量％、甚至更優(yōu)選不超過7重量％、甚至更優(yōu)選不超過6重量％、并且甚至更優(yōu)選不超過5重量％的二酯、二醚、三酯、三醚或其垸氧基化的衍生物。然而，如將在下面更詳細(xì)地解釋的那樣，如果制劑在初始包括游離的甘油(由于酯交換反應(yīng))，則可以在原材料中允許較高濃度的二酯或三酯。盡管在一些情況下，期望避免二酯或三酯用作起始原料的組分，有可能使用相對純的三酯來制備某些本發(fā)明的組合物(例如，作為疏水性組分)且具有有效的抗微生物活性。感官中和劑受權(quán)利要求書保護(hù)的本發(fā)明的組合物還包括一種或多種感官中和劑。感官中和劑為提高抗病毒組合物的感官特性的化合物或組合物。當(dāng)涂敷到口腔上或口腔附近時，本文所公開的抗病毒類脂(尤其是脂肪酸酯)已知為具有長時間停留在口中的不同的苦味和/或肥皂味。這種味道可以在一些個體中引起語塞、不愉快或戰(zhàn)栗反應(yīng)。感官中和劑本身可以具有不可接受的感官特性，例如茶樹油和香桃木油。然而，當(dāng)與組合物中的抗病毒類脂組分混合時，所得的組合物具有可接受的感官特性，即口感。據(jù)信，感官中和劑可以轉(zhuǎn)移或抵消抗病毒類脂組分的口感效果。這其中的機(jī)理如何，尚不為人所知，因為感官中和劑本身不一定具有可接受的味道。因此，感官中和劑不一定起到掩蔽劑的作用。已知掩蔽劑通過壓倒各種感官(如，TEN類似物)(TENSanalogy)而起作用，并且包括味道和氣味的感官反應(yīng)。相似地，感官中和劑不一定起到香味劑的作用，香味劑通常通過用較強(qiáng)較好的味道掩蔽不愉快的味道來起作用，較強(qiáng)較好的味道是可辨別的氣味但通常隨內(nèi)在的返回至口腔的不良味道而侵蝕。相反，感官中和劑顯然轉(zhuǎn)移整體組合物的感官特性，而與單獨組分的感官特性無關(guān)。此外，所得的組合物嘗起來不像單獨組分，即，既不像抗病毒類脂，也不像感官中和劑。感官中和劑通常包括具有選自由下列物質(zhì)組成的組的結(jié)構(gòu)的化合物選自無環(huán)化合物、單環(huán)或二環(huán)化合物的化學(xué)式為CH)E^的烴單萜烯；選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為C1QH180的含氧單萜烯；化學(xué)式為C,。H2。0的含氧無環(huán)單萜烯；倍半萜烯廣藿香醇；二萜烯佛司可林；上述為醇類的含氧化合物的乙酸酯，以及它們的混合物。包含上述列出的結(jié)構(gòu)的化合物包括月桂烯、檸檬烯、P水芹烯、a松油烯、Y松油烯、a蒎烯、e蒎烯、香葉醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1，8-桉油酚、異莰醇、和香茅醇。感官中和劑通常以精油的形式加入到組合物中。起到感官中和劑作用的精油包含大量上述列出的化合物中的一者或多者。包含這些化合物的精油包括(但不限于)茶樹油、迷迭香油、薰衣草油、松油、香桃木油、桉樹油、香茅油、廣藿香油、以及彩葉草提取油。在一個優(yōu)選的實施例中，當(dāng)將精油(它們中的許多具有防腐特性)以2重量％加入到本文所公開的組合物中時，精油在某種程度上改性味道，有效地克服在抗病毒組合物中單月桂酸丙二醇酯的肥皂味道。這些化合物可以為相對水溶性的，因此可以在存在疏水性組分和/或乳化劑/表面活性劑的情況下在乳狀液(油包水或水包油)或在親水性載體中優(yōu)選地配制這些化合物。這些感官中和劑通常以至少0.5重量％、更優(yōu)選1重量％、并且最優(yōu)選2-4重量％加入到制劑中。感官中和劑通常以不超過8%、更優(yōu)選不超過6重量％、并且最優(yōu)選不超過4重量％加入到制劑中。在一些實施例中，組合物為基于疏水性載體(例如礦脂)與可選的親水性組分和/或油包水乳液的那些。組合物的pH值通常在3至9的范圍內(nèi)。該組合物包括以足夠中和抗病毒類脂制劑的味道的量存在的一種或多種感官中和劑。當(dāng)以精油形式加入時，基于"即用型"或"已用型"組合物的總重量，這種組合物優(yōu)選包括至少0.2重量％(wt-%)、更優(yōu)選至少0.25重量％、甚至更優(yōu)選至少0.35重量％、甚至更優(yōu)選至少0.5重量％、并且甚至更優(yōu)選至少l、2或甚至3重量％總量的精油。在一個優(yōu)選的實施例中，基于所述"即用型"或"已用型"組合物，感官中和劑以不大于20重量％、更優(yōu)選不大于15重量％、甚至更優(yōu)選不大于10重量％、并且甚至更優(yōu)選不大于5重量％的量存在。在大部分實施例中，抗病毒組分對精油的比率為小于50比1，并30且更優(yōu)選小于25比1，以影響抗病毒組合物的感官特性并提供可接受的味道。在一個優(yōu)選的實施例中，抗病毒類脂組分對精油的比率為12比1。當(dāng)以精油形式給藥時，上述鑒定的化合物的重量(或者單獨或與精油結(jié)合)基于精油的總重量應(yīng)該優(yōu)選地包括至少40重量％，并且更優(yōu)選至少50重量％。當(dāng)化合物以它們純凈的形式使用時，對改性抗病毒組合物的感官特性的必要對應(yīng)量基于上述描述的感官組分的優(yōu)選量將比較低。外用止痛劑安全且有效的外用止痛劑包括FDA認(rèn)證的非甾體抗炎藥、局部麻醉藥、局部類固醇等。優(yōu)選的止痛藥包括胺和"卡因"型；醇和酮；抗組胺劑；氫化可的松制劑；以及它們的混合物。優(yōu)選的胺和"卡因"型外用止痛劑包括苯佐卡因、苦葉酸氨基苯甲酸丁酯、狄布卡因(或鹽酸狄布卡因)、鹽酸異喹卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、利多卡因(或鹽酸利多卡因)、鹽酸普莫卡因、丁卡因(或鹽酸丁卡因)、丙胺卡因、以及它們的混合物，例如EMLA(由2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因構(gòu)成的局部麻醉的共晶混合物)。優(yōu)選的醇和酮型外用止痛劑包括芐醇、樟腦、樟腦間苯甲酚、刺柏焦油、薄荷醇、酚、苯酚鈉、間苯二酚，以及它們的混合物。優(yōu)選的抗組胺劑型外用止痛劑包括鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏，以及它們的混合物。優(yōu)選的氫化可的松制劑包括氫化可的松、乙酸氫化可的松，以及它們的混合物。一種以上類型的外用止痛劑的混合物也是可用的。當(dāng)以適當(dāng)?shù)闹亓浚ナ褂脮r，它們暫時減輕與病毒感染相關(guān)的癥狀(例如發(fā)炎或瘙癢)。優(yōu)選量的胺和"卡因"型外用止痛劑包括5至20重量％苯佐卡因、1重量％苦葉酸氨基苯甲酸丁酯、0.25至1重量％狄布卡因(或鹽酸狄布卡因)、0.3至0.5重量％鹽酸異喹卡因、0.5至1.0重量％鹽酸達(dá)克羅寧、0.5至5重量％利多卡因(或鹽酸利多卡因)、0.5至1重量％鹽酸普莫卡因、1至2重量％丁卡因(鹽酸丁卡因)、以及它們的混合物。優(yōu)選量的醇和酮型外用止痛劑包括10至33重量％芐醇、0.1至3重量％樟腦、樟腦間苯甲酚(具有3至10.8重量％樟腦和1至3.6重量％間甲酚)、1至5重量°/。剌柏焦油、0.1至1重量％薄荷醇、0.5至1.5重量％酚、0.5至1.5重量°/。苯酚鈉、0.5至3重量％間苯二酚、以及它們的混合物。優(yōu)選量的抗組胺劑型外用止痛劑包括1至2重量°/。鹽酸苯海拉明、0.5至2重量％鹽酸曲吡那敏、以及它們的混合物。優(yōu)選量的氫化可的松制劑包括0.25至0.5重量％氫化可的松、0.25至0.5重量％乙酸氫化可的松、以及它們的混合物。一種以上類型的外用止痛劑的混合物也是可用的。針對外用止痛劑，由美國食品和藥品管理局在聯(lián)邦注冊第55巻21號1/31/1990，3370至3383頁公布的非處方人用外用止痛劑藥品作為感冒瘡和唇皰疹的治療藥品專文的最終法規(guī)提案(ProposedFinalRulemakingforFeverBlisterandColdSoreTreatmentDrugProductsintheExternalAnalgesicDrugProductsforOver-the-counterHumanUseMonograph,publishedbytheUnitedStatesFoodandDrugAdministrationintheFederalRegister,Volume55,Number21，1/31/1990，pages3370to3383)中有詳細(xì)規(guī)定a)胺和"卡因"型局部麻醉劑，包括1)5至20%苯佐卡因、7)0.5至4%利多卡因、9)0.5至1%鹽酸普莫卡因、10)1至2%丁卡因；和b)醇和酮，包括1)10至33%芐醇、2)0.1至3%樟腦、6)0.1至1%薄荷醇、7)0.5至1.5%酚、10)0.5至3%間苯二酚。另外，"a"與"b"的組合也是允許的，正如薄荷醇和/或樟腦與芐醇、酚、樟腦或其他"b"類材料的共混物一樣。在此法規(guī)下，輕礦物油中結(jié)合3至10.8%樟腦與4.7%酚的特殊組合是允許的。保濕劑本發(fā)明的組合物可以包括保濕劑，以增加皮膚、粘膜、傷口、損傷或痂的水合程度。保濕劑可以為親水性材料，例如濕潤劑，或保濕劑可以為疏水性材料，例如潤膚劑。32親水性保濕劑示例的親水性保濕劑包括但不限于水、多元醇、低級烷基醚、N-甲基吡咯垸酮、低級垸基酯、脲、氨基酸、乙氧基化酰胺、吡咯垸酮羧酸鈉以及在下面描述的作為增強(qiáng)劑的低級一羥基醇和羥基酸以及它們的組合。因此，低級一羥基醇既可以起到親水性化合物的作用又可以起到增強(qiáng)劑的作用。優(yōu)選地，親水性組分包括多元醇、低級烷基醚、和短鏈酯。更優(yōu)選地，親水性組分包括多元醇。合適的多元醇(即，具有不止一個羥基的有機(jī)物)具有小于500、優(yōu)選小于400、并且更優(yōu)選小于200的分子量。多元醇的實例包括但不限于甘油、丙二醇、雙丙甘醇、三丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、季戊四醇、三羥甲基丙烷、三羥甲基乙垸、三羥甲基丁垸、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、泛醇、多元醇的乙二醇加合物、多元醇的環(huán)氧丙烷加合物、1,3-丁二醇、雙丙甘醇、二甘油、聚甘油、赤蘚醇、山梨糖醇、糖(如，蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、木糖、蔗糖、海藻糖)、糖醇等。某些優(yōu)選的多元醇包括二元醇(即，包含兩個羥基的那些)、甘油和丙二醇。某些其他優(yōu)選的多元醇包括蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、以及山梨糖醇。醚包括以下材料，例如二甲基異山梨醇酯、聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、環(huán)氧乙垸和環(huán)氧丙烷的嵌段和無規(guī)共聚物，以及月桂基聚氧乙烯醚-4。烷基酯包括甘油三乙酸酯、乙酸甲酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、多乙氧基化乙二醇的酯、以及它們的組合。在某些優(yōu)選的實施例中，在本文所述的組合物中作為保濕劑的可用親水性組分包括選自由乙二醇、甘油、丙二醇以及它們的混合物組成的組的那些。最優(yōu)選地，選擇親水性組分以匹配存在的多元醇抗病毒的任何脂肪酸單酯的多元醇部分。例如，如果選擇的抗病毒類脂組分為甘油單月桂酸酯(甘油一月桂酸酯)，則最優(yōu)選的親水性組分為甘油。這樣，溶劑和載體(即，以最大量使用并稱為"載體"的組分)可能發(fā)生的任何酯交換反應(yīng)不產(chǎn)生不期望的副產(chǎn)物。如果組合物中的其他組分可以用羥基多官能的親水性組分酯化，則選擇條件以最小化這種發(fā)生率。例如，不在長時間段內(nèi)將組分一起加熱，和/或如果可能pH值接近中性等?？稍诮M合物中以適宜的量使用一種或多種親水性材料以產(chǎn)生期望的結(jié)果。在某些優(yōu)選的實施例中，基于即用型組合物的重量，親水性組分以至少0.1重量％、優(yōu)選至少1重量％、更優(yōu)選至少4重量％、甚至更優(yōu)選至少8重量％的總量存在。在某些實施例中，可以采用較高含量的親水性組分。在這些情況下，親水性組分以至少10重量％、更優(yōu)選至少20重量％、并且甚至更優(yōu)選至少25重量％的總量存在。在一個優(yōu)選的實施例中，基于即用型組合物，親水性組分以不大于70重量％、優(yōu)選不大于60重量％、更優(yōu)選不大于40重量％、甚至更優(yōu)選不大于30重量％的總量存在。當(dāng)親水性組分以最大量存在時，其被稱為"載體"。疏水性保濕劑。示例的疏水性保濕劑包括但不限于長(即，C8-C36)直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸的短鏈(即，Cl-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯以及醇的多乙氧基化衍生物；可選地被-OH在可用的位置處取代的(C4-C12)二元酸或(C4-C12)二醇的短鏈(即，Cl-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C2-C18)烷基或(C6-C12)芳基酯，以及這些的多乙氧基化衍生物；聚丙二醇的(C12-C22)垸基酯或(C12-C22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；以及聚醚聚硅氧垸共聚物。疏水性保濕劑的另外實例包括環(huán)狀二甲基聚硅氧烷(包括揮發(fā)性環(huán)狀硅樹脂例如D4和D5)、聚二垸基硅氧烷、聚芳基/烷基硅氧垸、硅氧垸共聚多元醇、椰子油、蜂蠟、霍霍巴油、羊毛脂及其衍生物、長(即，C8-C18)直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸的長鏈(即，C8-C36)烷基和烯基酯、長直鏈或支鏈(即，C8-C36)垸基或烯基酰胺或酸的長鏈(即，34C8-C36)烷基和烯基酰胺；包括直鏈和支鏈垸烴和烯烴的烴，例如異鏈烷烴(如，異辛垸、異十二垸、異十八烷等)、角鯊烯和礦物油、聚硅氧烷聚亞垸基共聚物、二垸氧基二甲基聚硅氧烷；(C12-C22)垸基和(C12-C22)烯基醇，和衍生自石油的烷烴例如異鏈烷烴、礦脂、礦脂USP，以及精煉的天然油(尤其是NF或USP級)例如橄欖油NF、棉籽油、蓖麻油、花生油、玉米油、芝麻油、紅花油、大豆油等等、以及它們的共混物。在某些優(yōu)選的實施例中，在本發(fā)明的組合物中可用的疏水性保濕劑包括選自由下列物質(zhì)組成的組的那些礦脂USP和長(即，C8-C36)直鏈或支鏈垸基或烯基醇或酸的短鏈(即，Cl-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯以及醇的多乙氧基化衍生物；可選地被-OH在可用的位置處取代的(C4-C12)二元酸或(C4-C12)二醇的短鏈(即，Cl-C6)垸基或(C6-C12)芳基酯(例如己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯)；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(Cl-C9)烷基或(C6-C12)芳基酯(例如三辛酸/癸酸甘油酯)；以及它們的混合物。皮膚保護(hù)劑某些包括一些濕潤劑或潤膚劑的材料在提供安全有效的皮膚保護(hù)方面尤其可用。當(dāng)以適當(dāng)?shù)闹亓浚ナ褂脮r，它們暫時性地保護(hù)受傷或暴露的皮膚或粘膜表面不受傷害性或不適性刺激，并且可以幫助為這樣的表面減輕不適感。優(yōu)選的皮膚保護(hù)劑包括0.5至2重量％尿囊素、0.15至5重量°/。氫氧化鋁凝膠、1至25重量％菱鋅礦、50至100重量%椰子油、5至13.56重量％鱈魚肝油、至少0.007重量％膠狀燕麥、1至30重量％二甲基聚硅氧烷、20至45重量％甘油、50至100重量％硬脂、4至20重量％高嶺土、12.5至50重量％羊毛脂、50至100重量%礦物油、30至100重量％礦脂、碳酸氫鈉、10至98重量％局部用淀粉、0.1至2重量％乙酸鋅、0.2至2重量％碳酸鋅、1至25重量％氧化鋅、0.13至0.5重量％醋酸鋁、46至63重量％硫酸鋁、以及金縷梅。關(guān)于在本文所述的組合物中可用的安全且有效的皮膚保護(hù)劑的進(jìn)一步信息在以下文獻(xiàn)中有所提供由美國食品和藥品管理局在聯(lián)邦注冊第51巻21號1/31/19卯，3362至3370頁公布的非處方人用皮膚保護(hù)劑藥品作為感冒瘡和唇皰疹的治療藥品專文的最終法規(guī)提案(ProposedFinalRulemakingforFeverBlisterandColdSoreTreatmentDrugProductsintheSkinProtectantDrugProductsforOver-the-counterHumanUseMonograph,publishedbytheUnitedStatesFoodandDrugAdministrationintheFederalRegister,Volume51，Number21，1/31/1990,pages3362to3370)。增強(qiáng)劑組分本文所述的組合物可以可選地包括增強(qiáng)劑(并且優(yōu)選為增效劑)，以增強(qiáng)尤其是對于革蘭氏陰性菌(例如大腸桿菌和假單胞菌)的抗微生物活性。增強(qiáng)劑組分可以包括a羥基酸、e羥基酸、其他羧酸、(Cl-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、(C6-C12)烷芳基羧酸、酚的化合物(例如某些抗氧化劑和對羥基苯甲酸酯)、(C1-C10)—羥基醇、螯合劑或乙二醇醚(即，醚乙二醇)，如在美國專利公開No.2005/0089539-Al中所描述的。如果需要，可采用多種多樣的增強(qiáng)劑的組合?？稍诒景l(fā)明的組合物中以適宜的量使用一種或多種增強(qiáng)劑以產(chǎn)生期望的結(jié)果。在一個優(yōu)選的實施例中，基于所述即用型組合物的總重量，它們以大于0.01重量％、更優(yōu)選大于0.1重量％、甚至更優(yōu)選大于0.2重量％、甚至更優(yōu)選大于0.25重量％、并且最優(yōu)選大于0.4重量％的總量存在。在一個優(yōu)選的實施例中，基于所述即用型組合物的總重量，它們存在的總量不大于20重量％。這些濃度通常適用于a羥基酸、e羥基酸、其他羧酸、螯合劑、酚醛樹脂、醚乙二醇、(C5-C10)—羥基醇。一般來講，對于(Cl-C4)一羥基醇則需要較高的濃度。在一個優(yōu)選的實施例中，基于即用型組合物的總重量，短鏈(即，Cl-C4)醇存在的總量為至少10重量％，甚至更優(yōu)選至少15重量％，甚至更優(yōu)選至少20重量％，并且甚至更優(yōu)選至少25重量％。36在一個優(yōu)選的實施例中，基于即用型組合物的總重量，(Cl-C4)醇存在的總量不大于90重量％，更優(yōu)選不大于70重量％，甚至更優(yōu)選不大于60重量％，并且甚至更優(yōu)選不大于50重量％。表面活性劑本發(fā)明的組合物可選地可以包括一種或多種表面活性劑，以乳化該組合物并有助于潤濕表面和/或有助于接觸微生物。在此所用的術(shù)語"表面活性劑"是指能夠降低水的表面張力和/或水與不混溶液體之間的界面張力的兩親物(具有共價鍵合的極性和非極性區(qū)域的分子)。該術(shù)語是指包括肥皂、洗滌劑、乳化劑、表面活性試劑等。表面活性劑可以為陽離子、陰離子、非離子或兩性的。在優(yōu)選的實施例中，表面活性劑包括泊洛沙姆、乙氧基化硬脂酸酯、失水山梨糖醇油酸酯、丙烯酸和疏水性共聚單體的高分子量交聯(lián)共聚物，以及作為輔助表面活性劑的十六垸基醇和硬脂醇。可以使用多種多樣的傳統(tǒng)表面活性劑；然而，某些乙氧基化的表面活性劑可以降低或消除抗病毒類脂組分的抗微生物功效。其中的確切機(jī)理尚未可知，并且不是所有的乙氧基化的表面活性劑顯示這種負(fù)面效果。例如，據(jù)顯示，泊洛沙姆(聚環(huán)氧乙垸/聚環(huán)氧丙垸)表面活性劑與抗病毒類脂組分相容，但是那些由ICI集團(tuán)以商品名TWEEN售出的乙氧基化失水山梨糖醇脂肪酸酯還不是相容的。應(yīng)該指出的是，這些為寬泛的概括，并且活性可以是制劑依賴性的。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以按照美國專利公布No.2005/0089539-Al中所描述的方法，通過制備制劑并測試抗微生物活性而容易地確定表面活性劑的相容性。如果需要，可采用多種多樣的表面活性劑的組合。應(yīng)當(dāng)指出的是，某些抗病毒類脂組分為兩親物并且可以為表面活性物質(zhì)。例如，本文所述的某些抗病毒垸基單甘油酯為表面活性物質(zhì)。對既包含抗病毒類脂組分又包含表面活性劑的實施例，抗病毒類脂組分被認(rèn)為不同于"表面活性劑"組分。增稠劑對于某些應(yīng)用而言，可以期望在組合物中配制抗病毒類脂，所述組合物用以下物質(zhì)粒來增稠可溶的、溶脹的或不溶的有機(jī)聚合物增稠劑(例如天然和合成聚合物，包括聚丙烯酸、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、纖維素衍生物以及黃原膠和瓜爾膠)或無機(jī)增稠劑(例如二氧化硅、氣相二氧化硅、沉淀二氧化硅、二氧化硅氣凝膠和炭黑等)；其他顆粒填充劑，例如碳酸鈣、碳酸鎂、高嶺土、滑石粉、二氧化鈦、硅酸鋁、硅藻土、氧化鐵和氧化鋅、粘土等；陶瓷微球或玻璃微泡；陶瓷微球，其商品名為"ZEOSPHERES"或"Z-LIGHT"，購自明尼蘇達(dá)州圣保羅的3M公司(3MCompany,St.Paul,MN)。上述填充劑可以單獨使用或與本文所述的組合物結(jié)合使用。可任選的添加劑本發(fā)明的組合物可以另外釆用傳統(tǒng)地存在于本領(lǐng)域已知的化妝品和藥物組合物中的助劑組分。因此，例如，該組合物可包含附加的藥學(xué)相容性的活性物質(zhì)，以用于結(jié)合治療(諸如補充性抗菌劑、抗寄生蟲劑、止癢藥、收斂劑、愈合促進(jìn)劑、類固醇、非甾族抗炎劑或其他抗炎劑)，或可包含對配制本發(fā)明的各種劑型有用的材料，諸如賦形劑、染料、顏料、香料、芳香劑、潤滑劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、皮膚促滲劑、防腐劑、成膜聚合物或抗氧化物。組合物還可以包含例如維生素B、維生素C、維生素E、維生素A和其衍生物的維生素。還可以理解的是，可包含或考慮到附加的防腐劑、消毒劑、抗病毒劑或抗生素。這些包括例如，加入金屬，諸如銀、銅、鋅；碘以及碘伏；洗必太及其各種鹽類，諸如洗必太二葡萄酸鹽；聚六亞甲基雙胍，對氯間二甲苯酚，三氯生，包括異辛基苯二聚乙二醇二甲基芐基氯化銨、烷基芐基二甲基氯化銨和聚合物型季銨的抗微生物季銨，包括氯增效磺胺(clortrimazole)、咪康唑、益康唑、酮康唑及其鹽的"唑"殺真菌劑；等。還可以包括例如硫酸新霉素、桿菌肽、莫匹羅38星、多粘菌素、利福平、四環(huán)素等抗生素。然而，由于有機(jī)會形成耐藥性，優(yōu)選的組合物不含抗生素?？共《緞┌ǖ幌抻诎⑽袈屙f、伐昔洛韋、噴昔洛韋和泛昔洛韋。技術(shù)人員將會認(rèn)識到，對于本文所述的需要的或可選的組分，所選擇的含量和范圍將取決于所配制組合物為用于直接使用，或者是使用前需稀釋的濃縮型，以及所選擇的具體組分，組合物的最終用途，以及其他對于技術(shù)人員已知的因素。本發(fā)明的組合物中許多具有例外的廣譜抗微生物活性，因此一般不是最終滅菌的，但如果需要，可以通過多種工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)滅菌。例如，使用電子束在組合物的最終包裝形式下將其滅菌可能為優(yōu)選的。通過Y輻射或加熱滅菌樣品也是可以的。其他滅菌形式可能是可接受的。在制劑中包含防腐劑以抑制某些生物體的生長也是合適的。合適的防腐劑包括工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化合物，例如對羥基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基等)；2-溴代-2-硝基-l，3-二醇；5-溴代-5-硝基-1,3-二氧雜環(huán)己垸；三氯叔丁醇；二偶氮烷基脲；氨基甲酸碘丙炔丁酯；苯氧基乙醇；卣化甲酚；甲基氯異噻唑啉酮；等等，以及這些化合物的組合。制劑以及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的組合物優(yōu)選能很好地粘附到哺乳動物組織(尤其是，皮膚、粘膜、和傷口)上，以在長時間內(nèi)甚至在存在出汗的情況下將抗病毒給藥至預(yù)期的位點。在本發(fā)明的制劑中最大量的組分(即，載體)可以為通常用于局部處理人類或動物皮膚的任何傳統(tǒng)載體。如在下面進(jìn)一步描述的，疏水性膏劑和水包油乳液(可以采用霜劑或洗劑形式)為本發(fā)明優(yōu)選的實施例。制劑通常選自下列類型中的一種(1)疏水性膏劑組合物用疏水相(如，礦脂、增稠或凝膠的水39不溶性油等)配制并且可選地具有少量的水溶性相。疏水性膏劑為具有疏水性載體的無水或接近無水的制劑。通常選擇膏劑的組分以在室溫下提供半固體稠度，該半固體稠度在皮膚溫度下發(fā)生軟化或熔融以助于擴(kuò)散。完成這一配方的合適的組分包括低等至中等量的天然和合成蠟，例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、純地蠟、地蠟、微晶蠟和石蠟。粘稠的半晶體材料(例如礦脂和羊毛脂)在較高量下可用。還可以用包括疏水改性的粘土的油相增稠劑調(diào)節(jié)膏劑的粘度。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施例中，選擇容易地擴(kuò)散并且相對容易地吸收入表皮的組合物。當(dāng)組合物用于治療口周圍的唇皰疹時，這種快速吸收是特別期望的。通過最小化所使用的高熔融蠟的量以及限制非極性烴材料(例如礦脂和礦物油)的使用達(dá)到快速吸收。之前描述的多個優(yōu)選的外用止痛劑和皮膚保護(hù)劑材料在疏水性載體中可溶，尤其是在存在某種程度的極性抗病毒類脂組分的情況下。對于不容易溶解的材料(例如尿囊素，或一些增強(qiáng)劑)，它們可以在膏劑中作為固體懸浮，或可以用少量的親水性組分增溶。例如，當(dāng)在礦脂中配制有機(jī)酸增強(qiáng)劑或某些固體表面活性劑時，許多增強(qiáng)劑和表面活性劑將在高于85。C的溫度下溶入礦脂中；然而，一旦冷卻，增強(qiáng)劑和/或表面活性劑重新結(jié)晶或從溶液中重新沉淀，使得難以產(chǎn)生均勻的制劑。如果加入親水性化合物(如，乙二醇)的至少0.1%,并且優(yōu)選至少1.0%，更優(yōu)選至少2%，并且最優(yōu)選至少3重量％，則可以獲得穩(wěn)定的制劑。據(jù)信，這些制劑生成乳狀液，其中增強(qiáng)劑和/或表面活性劑溶解、乳化或分散在親水性組分中，該親水性組分乳化在疏水性組分中。一經(jīng)冷卻并離心，這些組合物是穩(wěn)定的。此外，據(jù)信在制劑中結(jié)合親水性組分可提高抗微生物活性。此作用機(jī)理尚不為人所知；然而，它可能加速增強(qiáng)劑組分和/或抗微生物類40脂組分的釋放。這些制劑的水含量優(yōu)選小于20%，優(yōu)選小于10重量％，更優(yōu)選小于5重量％，并且甚至更優(yōu)選小于2重量％，]以最小化存在的基于任何酯的抗病毒類脂的水解。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，當(dāng)選擇的抗病毒類脂組分包括酯時，在疏水性膏劑中使用甘油或丙二醇作為親水性組分是尤其期望的。使用與抗病毒類脂的乙二醇部分相同的親水性化合物，如，帶有丙二醇酯的丙二醇以及帶有甘油酯的甘油是最優(yōu)選的。這樣，抗病毒類脂酯與親水性化合物的酯交換反應(yīng)將不會導(dǎo)致產(chǎn)生另外的化學(xué)物質(zhì)。事實上，有證據(jù)表明，當(dāng)使用甘油作為親水性化合物進(jìn)行配制時，由于二酯與甘油的酯交換反應(yīng)，使用單月桂酸甘油酯(95%純)導(dǎo)致另外的單月桂酸甘油酯的形成，從而生成兩摩爾的單酯。為此，可以使用包含相當(dāng)量二酯的較低級甘油酯進(jìn)行初始配備，只要在制備和/或儲存期間發(fā)生酯交換，產(chǎn)生包括少于15%二酯并且優(yōu)選少于5%二酯(基于存在的抗病毒類脂組分的總重量)的制劑。可以通過以下步驟相對容易地制備這些制劑首先加熱疏水性組分至85°C，如果不同于疏水性組分，在皮膚保護(hù)劑中加入表面活性劑或親水性組分，冷卻至65°C，并且加入外用止痛劑、感官中和劑以及在其熔點之上的抗病毒類脂組分。作為另外一種選擇，可以將增強(qiáng)劑組分(當(dāng)使用時)預(yù)先溶解在親水性組分(可選地連同表面活性劑)中并且在加入抗病毒類脂組分之前或之后加入到疏水性組分中。如果抗病毒類脂組分或疏水性組分在室溫下為固體時，則在融化所有組分必需的最低溫度下完成。應(yīng)當(dāng)避免含酯的抗病毒類脂組分在高溫下長時間地暴露于包括酸或醚基的增強(qiáng)劑，以防止酯交換反應(yīng)(除非當(dāng)采用低純度脂肪酸酯與乙二醇親水性組分結(jié)合時生成如上討論的單酯的酯交換反應(yīng))。旨在用于皮膚上的這些制劑的粘度優(yōu)選至少為500厘泊(cps)，更優(yōu)選至少1,000厘泊，并且甚至更優(yōu)選至少10,000厘泊?？梢酝ㄟ^美國專利公布No.2005/0089539-Al中描述的粘度測試法測量粘度。同樣，可以通過采用晶體或半晶體疏水性材料(例如較高熔融的礦脂)、加入不溶的填充劑/觸變膠或通過加入聚合增稠劑(如，在礦脂載體中的聚乙烯蠟)來增大粘度和/或熔融溫度。聚合增稠劑可以為直鏈的、支鏈的或輕微交聯(lián)的。重要的是，為了有舒適感，制劑相對軟并且它們?nèi)菀椎財U(kuò)散以便于容易的涂敷(尤其是在傷口、皮疹或感染的區(qū)域上)。(2)水包油乳液組合物可以為這樣一種制劑，其中抗病毒類脂組分乳化入乳狀液中，乳狀液包括疏水性組分的離散相和包括水以及可選地一種或多種極性親水性材料以及鹽、表面活性劑、乳化劑和其他組分的連續(xù)水相。這些乳狀液可以包括水溶性或水溶脹性的聚合物以及一種或多種有助于穩(wěn)定乳狀液的乳化劑。這些乳狀液一般具有較高的電導(dǎo)率，如在美國專利No.7，030,203中所描述的。本發(fā)明的抗病毒類脂組分可以配制為與感官中和劑(例如精油)結(jié)合的水包油乳液。按組合物的重量計，尤其優(yōu)選的組合物包括至少35重量％、優(yōu)選至少40重量％、更優(yōu)選至少45重量％、并且最優(yōu)選至少50重量％的水相。在此所用的水相包括在水中在23'C下可溶的所有組分。生成穩(wěn)定的水包油乳液的幾種方法對于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員是已知的，包括使用硬脂酸皂、非離子表面活性劑、丙烯酸酯/C10-30丙烯酸垸基酯交聯(lián)聚合物以及相反轉(zhuǎn)乳化。一般來講，疏水性組分(油)與任何乳化劑(可選地包括聚合乳化劑)混合在容器A中并加熱至足夠的溫度以確保均勻的組合物以及后續(xù)的穩(wěn)定乳化。對于疏水性組分的某些組合，在室溫下可以產(chǎn)生均勻的組合物并且不需要加熱。溫度通常提高至至少6(TC，優(yōu)選至至少8(TC，并且更優(yōu)選至10(TC或更高。在單獨的容器B中，混合親水性組分，包括下列中的一種或多種水、親水性組分、增強(qiáng)劑、表面活性劑和調(diào)節(jié)最終組合物pH值的酸/堿。容器B中的內(nèi)容物在不顯著降解任何組分的情況下加熱至足夠的溫度以確保穩(wěn)定的最終乳狀液組合物，溫度通常至高于40°C，優(yōu)選高于50'C，并且更優(yōu)選高于60。C。使用高剪切攪拌器趁熱將容器B加入到容器A中。組合物可以連續(xù)地混合直至冷卻(如，至小于40'C的溫度)或直至內(nèi)容物保持均勻地混合。如果抗病毒類脂組分和/或感官中和劑為熱敏感的，在冷卻期間攪拌加入。如果哪種組分都不是熱敏感的，其可以加入到容器A中。這些組合物的粘度可以通過下列方式來調(diào)節(jié)改變?nèi)榛瘎┑暮?；改變水對油相的比率；選擇油相(如，選自油(疏水性組分)，其為更大或更小粘性的)；結(jié)合聚合物或顆粒增稠劑等。(3)油包水乳液該組合物可以為這樣一種制劑，其中抗病毒類脂組分結(jié)合到乳狀液中，乳狀液包括疏水性組分的連續(xù)相和包括水和可選地一種或多種極性親水性材料以及鹽或其他組分的水相。這些乳狀液可以包括油溶的或油溶脹性聚合物以及一種或多種有助于穩(wěn)定乳狀液的乳化劑。(4)增稠的含水凝膠這些體系包括已被合適的天然的、改性天然的或合成的聚合物增稠的水相。作為另外一種選擇，可以使用合適的多乙氧基化的烷基鏈表面活性劑來增稠增稠的含水凝膠，該合適的多乙氧基化的烷基鏈表面活性劑有效地增稠組合物以及其他非離子、陽離子或陰離子乳化劑體系。由于一些多乙氧基化的乳化劑尤其是在較高濃度下可以失活抗病毒類脂，因此優(yōu)選地選擇陽離子或陰離子乳化劑體系。(5)親水性凝膠這些為這樣的體系，其中連續(xù)相除了水還包括至少一種水溶性親水性組分。制劑還可以可選地包含高達(dá)20重量％的水。在一些組合物中，較高的含量可以是合適的。合適的親水性組分43包括一種或多種多元醇(例如甘油、丙二醇、丁二醇等)，聚乙二醇(PEG)，環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧丁烷的無規(guī)或嵌段共聚物，每分子具有一個或多個疏水基團(tuán)的多烷氧基化的表面活性劑、硅氧聚合體垸(siliconecopolyols)、以及它們的組合等。(6)純凈組合物。本發(fā)明的組合物還可以以純凈形式或在快速蒸發(fā)以留下純凈組合物的揮發(fā)性溶劑中給藥于處理位點。這種組合物可以為固體的、半固體的或液體的。在組合物為固體的情況下，可以可選地微膠囊化抗微生物劑和/或增強(qiáng)劑和/或表面活性劑以維持給藥或有利于制備容易給藥的粉末。作為另外一種選擇，組合物可以在不添加其他組分的情況下微粉化為細(xì)小粉末，或其可以可選地包含填充劑或其他有利于粉末制備的成分。合適的粉末包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和例如聚乙二醇的聚合物。當(dāng)使用疏水性抗微生物類脂時，可以使用用于微粉化疏水劑的方法，其中疏水劑溶解在有效的量的不含聚合物的第一溶劑中(例如在美國專利No.6,746,635中描述的方法)。疏水劑和溶劑形成具有連續(xù)相的混合物。第二溶劑進(jìn)料到混合物中，然后水溶液進(jìn)料到混合物中。水溶液的引入引起疏水劑的沉淀并且生成具有1微米或更小的平均粒度的微粉化疏水劑的組合物。粘度本發(fā)明的某些優(yōu)選的組合物具有500厘泊(cps)的粘度，以方便局部涂敷。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物具有至少1,000厘泊、甚至更優(yōu)選至少IO，OOO厘泊的粘度。給藥方法和裝置根據(jù)本發(fā)明的操作的局部處理方案包括直接涂敷安全且有效量的本文所述的組合物至感染的或處于風(fēng)險的口腔內(nèi)或圍繞口腔的皮膚、44傷口或粘膜。通常，組合物以下面的方式給藥到皮膚和/或粘膜組織上允許組合物滲透到皮膚和/或粘膜組織中，相對于穿過組織進(jìn)入血流。這在需要處理的位點處局部濃縮組合物。優(yōu)選地，在皮疹、瘡或疹發(fā)展之前，在病毒感染的前驅(qū)期開始處理。可以通過噴霧、浸入、涂搽、滴液、灌注、用毛巾擦拭等在待處理的區(qū)域上完成給藥。在本發(fā)明的方法中，組合物可以作為適用于給藥于哺乳動物組織(如，皮膚和/或粘膜表面)的制劑提供。合適的制劑可以包括但不限于霜劑、凝膠、泡沫、膏劑、洗劑、香膏、蠟、軟膏、溶液、懸浮液、分散體、油包水或水包油乳液、微乳、糊劑、粉末、油、錠劑、大丸、以及噴劑等。根據(jù)需要涂敷本發(fā)明的抗病毒組合物的期望位點，可以使用本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的各種其他給藥方式。為了涂敷于皮膚或粘膜組織，例如，可以從可伸縮的容器(例如柔性管、吹塑/填充/密封容器、小袋、膠囊等)將組合物直接涂敷到組織上。在這一實施例中，主要容器本身用于將組合物直接分配到組織上或其可用于將組合物直接分配到單獨的涂敷器上。其他合適的涂敷裝置包括具有泡沫頂端、刷子等的涂敷器。重要的是，涂敷器必須能夠?qū)⑿枰康慕M合物給藥于組織上。因此，在大部分情況下，涂敷裝置(例如網(wǎng)片和藥簽)在大于干網(wǎng)片50重量％下并且優(yōu)選超過干網(wǎng)片100重量％下涂敷到涂敷網(wǎng)片上。(在藥簽上，這將僅包括網(wǎng)片的重量而不包括涂敷棒的重量。)該可伸縮的容器可以用多個單個層、層合物或共擠出的構(gòu)造制備。構(gòu)造材料可以包括聚烯烴，例如包括低的和線性低密度聚乙烯的低、中或高密度聚乙烯、聚丙烯以及具有其他極性或非極性共聚單體的乙烯和/或丙烯共聚物；聚酰胺，例如尼龍；聚酯，例如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯；聚氨酯；聚45丙烯酸酯；等等。在一些構(gòu)造中，期望的是包括阻礙材料，以抑制制劑的一種或幾種組分的蒸發(fā)。適宜的阻礙材料包括聚酯(如，聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯等)、氟化層例如聚四氟乙烯(PTFE，如，特氟隆)、聚酰胺(如，尼龍)、氯三氟乙烯(ACLAR)、聚偏氟乙烯、以及全氟化單體與部分氟化單體的共聚物(例如四氟乙烯/六氟丙烯/偏二氟乙烯共聚物(得自Dyneon公司的THV含氟熱塑性塑料))、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯(PVDC，如，SARANHB)、乙烯-乙烯醇(EVOH)、聚烯烴(例如聚乙烯、髙密度聚乙烯、聚丙烯以及它們的組合)。取向的和雙軸取向的聚合物為尤其優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的阻礙構(gòu)造包括金屬箔屏障，例如鋁箔層合物；聚酯和聚烯烴的HDPE、PET、PETG、PEN層合物(具體的講，PET/HDPE或HDPE/PET/HDPE);PET和EVOH的層合物；雙向取向的尼龍、PVDC、尼龍/EVOH/尼龍(OXYSHIELDOUB-R，)；氯三氟乙烯和其層合物，包括涂覆氧化硅(SiOx，這里x-0.5-2并且優(yōu)選1-2)的熱塑性塑料的陶瓷層；以及涂覆陶瓷的PET(CERAMIS，得自新澤西州橡樹嶺的CCL容器/管部門(CCLContainer/TubeDivision,OakRidge，NJ))。本發(fā)明的組合物可以從多種基底處給藥以用于給藥于組織。例如，組合物可以從擦拭物或墊給藥，當(dāng)接觸組織時其將組合物的至少一部分給藥于組織。涂敷的劑量和頻率將取決于許多因素，包括待處理的狀態(tài)、抗病毒類脂和增強(qiáng)劑的濃度、將要殺死的微生物等。通常，組合物的給藥劑量為每平方厘米組織至少10毫克(mg/cm2)，優(yōu)選至少20mg/cm2，更優(yōu)選至少30mg/cm2，并且最優(yōu)選至少50mg/cm2，以用于大部分涂敷。可以在一天一次或數(shù)次(如，2-6)進(jìn)行涂敷，持續(xù)一天或數(shù)天。通常，每天涂敷3至5次組合物，持續(xù)l-7天。測試方案皰疹動物模型23-28克(7至8周大)雌性無毛小鼠，購自特拉華州威爾明頓的查爾斯河實驗室(CharlesRiverLabs,Wilmington,MA)。它們在使用之前隔離一周，關(guān)在具有不銹鋼頂?shù)男袪罹厶妓狨セ\中，并且不限量喂食標(biāo)準(zhǔn)鼠糧和自來水。一組中的8只小鼠的每一個通過在動物的右肩和右髖上使用20規(guī)格的皮下注射針頭在IO毫米直徑平方內(nèi)使用5條水平的刮痕輕輕刮傷皮膚，然后在刮痕上放置一滴1:10的病毒稀釋液，并且用滴管的頂端將病毒摩擦至刮痕處。病毒為l型皰疹病毒、菌株KOS，作為臨床分離株初始得自加利福尼亞州洛杉磯的Harbor總醫(yī)院的MilanFiala醫(yī)生(Dr.MilanFialaofHarborGeneralHospital(LosAngeles,CA))。在實驗中使用之前，其在Vero細(xì)胞中傳代并在小鼠中滴定。在施加病毒之后4小時，用下面描述的所有制劑開始局部處理，并且連續(xù)5天中每天4次(每6小時)。使用涂覆特氟龍的金屬刮刀，將大約相同量的制劑擦入每處損傷來完成處理。每處損傷施加標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量的"摩擦"。連續(xù)21天每日觀察動物的死亡發(fā)生情況。指定每處損傷從0(正常皮膚)至4(最大損傷強(qiáng)度)的值，定義為"損傷分值"，并且在第l至10天每日兩次測量(豎直長度和水平長度)每處損傷。這些測量值相乘在一起并且記錄"平方面積"，定義為"損傷大小"。由對所檢查的動物組不知情的技術(shù)人員來完成損傷打分，以消除偏見。在該10天期間內(nèi)，還要注意新的、隨體損傷(如，除了初始損傷的位點之外位于其他任何地方的另一個損傷)的發(fā)生?；谠?只小鼠上獲得的測量結(jié)果的平均值來計算損傷分值和損傷大47小的平均值。使用另外兩只小鼠作為毒性對照物。如上述方法刮傷這些動物中每一個的肩部但不暴露于病毒。將制劑摩擦入刮傷的肩部以及在髖部上的完整皮膚上。將這些動物在初始處理前稱重，并且在最終處理后的又18小時稱重。另外在處理過程中每日觀察它們皮膚剌激的發(fā)生或毒性的其他征兆。連續(xù)21天中每日記錄死亡數(shù)(如果發(fā)生的話)。使用對于樣品尺寸具有耶茨校正的ChiSquare分析法來評價存活數(shù)和隨體損傷數(shù)之間的差值。通過t檢驗法來分析平均損傷大小和對死亡的延遲平均天數(shù)的抑制。使用魏克森等級和分析法來評價損傷分值差值。味道測試方案使用藥簽的末端將少量霜劑轉(zhuǎn)移到舌頭的中間。閉口并且舌頭推向口的頂部，同時吞咽。在初始以及在其他味道已退去之后，注意到舌頭后面味道的肥皂味或苦味。不可抗拒的或持久的(超過約10秒)肥皂味或苦味被認(rèn)為是不可接受的。實例以下實例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明的目的和優(yōu)點，但不應(yīng)該將在這些實例中列舉的具體材料及其量以及其他的條件和細(xì)節(jié)理解為對權(quán)利要求書的不當(dāng)限制。48組分術(shù)語表材料商品名美國化學(xué)文摘登記號供應(yīng)商地址L-薄荷醇晶體無89-87-1阿爾德里奇化學(xué)品威斯康星州密爾沃基(Milwaukee,WI)單月桂酸丙二醇酯CAPMULPG-1227194-74-7阿比泰克公司(AbitecCorp.)威斯康星州金斯維爾(Janesville'WI)茶樹油8505-48-9或68674-73-4南十字星植物園(SouthernCrossBotanicals)澳大利亞雷諾克斯岬(LenoxHead,Australia)泊洛沙姆185PLURACAREP65106392-12-5巴斯夫新澤西州橄欖山(Mt.Olive，NJ)苯佐卡因USP94-09-7默克新澤西州拉維(Rahway,NJ)對羥基苯甲酸丙酯94-13-3Rita公司伊利諾斯州伍德斯托克(Woodstock,IL)去離子水無3M實驗室，MilliporeUnit明尼蘇達(dá)州圣保羅(St.Paul，畫)對羥基苯甲酸甲酯99-76-3Rita公司伊利諾斯州伍德斯托克(Woodstock,IL)尿囊素97-59-6光譜化學(xué)加利福尼亞州加頓尼亞(Gardenia,CA)苯氧基乙醇122-99-6西格瑪化學(xué)品密蘇里州圣路易斯(StLouis,MO)生育酚乙酸酯USP維生素E乙酸酯7695-91-2巴斯夫新澤西州橄欖山(Mt.Olive,NJ)卡波姆ULTREZ21諾譽俄亥俄州克利夫蘭(Cleveland,OH)丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯交聯(lián)聚合物PEMULENTR-2諾譽俄亥俄州克利夫蘭(Cleveland,OH)甘油USP56-81-5寶潔化學(xué)品俄亥俄州辛辛那提(Cincinnati,OH)油酸乙酯無111-62-6ISP公司新澤西州索姆賽特(Somerset,NJ)二辛基醚鯨蠟醇OE科寧(Cognis)鯨蠟醇RTACARita公司伊利諾斯州伍德斯托克(Woodstock,IL)INNaOH實例1和比較例1和2制備通過以下步驟制備水包油乳液在不銹鋼燒杯中室溫下結(jié)49合液體油成分(A)，并且在攪拌下加入粉末成分(B)，以保持它們成漿狀和懸浮狀。加入水和甘油(C)的溶液，并且在室溫下中等攪拌20分鐘。加入NaOH(D)來中和而產(chǎn)生增稠的霜劑，向該增稠的霜劑中加入對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯在苯氧基乙醇(E)中的溶液。攪拌20分鐘之后，將所得的霜劑轉(zhuǎn)移到玻璃廣口瓶中并密封。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>比較例3獲得5%阿昔洛韋膏劑的樣品(可以以商品名Zovirax得自葛蘭素史克(GlaxoSmithKline))。實例5至8根據(jù)皰疹動物模型測試方案來涂敷在實例1、比較例l、比較例2中制備的制劑和比較例3中購買的制劑。本實驗的結(jié)果匯總在表1中。表1.對在無毛小鼠上HSV-1引發(fā)的損傷的局部治療效果<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>a初始重量和在最終治療18小時之后的重量之間的差值。b在第21天死亡之前小鼠死亡的平均時間。c指定的從0(正常)至4(最大損傷強(qiáng)度)的分值。d每個小鼠兩處損傷(髖部、肩部)的豎直X水平測量值,e在感染后期出現(xiàn)的單獨損傷。如在表1中看到的，皮膚的皰疹病毒感染穿過神經(jīng)元引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其會殺死25%的動物。損傷一般來講在嚴(yán)重程度上為中等的，很少達(dá)到認(rèn)為是4+(最大)程度；在安慰劑治療過的動物中，通常最嚴(yán)重的損傷大約為2+。4+的分值被定為死于明顯感染的任何動物。在未治療的對照小鼠中，損傷的大小有相當(dāng)大的變化；在第7天，當(dāng)損傷的嚴(yán)重程度被認(rèn)為大約為其最大值時，面積尺寸的范圍為4毫米2至80毫米2。在這些對照物中看到隨體損傷，發(fā)生在第9天和第IO天上。在體外研究中己顯示出茶樹油(互葉白千層的精油)對于1型和2型皰疹病毒具有滅活活性。茶樹油的存在可以解釋本研究中安慰劑(比較例2)的出乎意料的好性能。比較例4-8和實例9-17根據(jù)下列方法用多種精油制備組合物方法將相A的前六種組分裝入容器中，并且在攪拌下加熱至40-45C，以獲得均勻的溶液。停止加熱，當(dāng)溶液冷卻時加入2重量％的天然精油(基于組合物的最終重量)，并且通過在足夠高的速度下攪拌來將剩余的相A成分(尿囊素、TR2和Ultrez)懸浮在油相中。加入相B成分(甘油和水)，并且攪拌60至70分鐘以水合卡波姆。相C:將1摩爾的NaOH分批加入，直至pH為7.0(需要2.55份數(shù))。持續(xù)攪拌現(xiàn)在增稠的霜劑，加入PhenonipXB并且用水稀釋至100份，攪拌均勻。所得制劑的布氏粘度為20,000至45,000厘泊(軸4，12轉(zhuǎn)/分鐘)。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>一般來講，包含一芳族萜烯類化合物(例如丁子香酚、百里酚、香芹酚和香草醛)的精油不能中和化學(xué)式不可接受(苦的或肥皂的)的味道。此外，那些由當(dāng)歸酸的酯構(gòu)成的精油(例如羅馬洋甘菊)不能充分地中和味道。另一方面，包含單環(huán)部分飽和環(huán)的那些，例如松油醇、橋接的碳環(huán)(例如a蒎烯、2-莰醇、乙酸2-莰醇酯和薄荷醇)以及橋接的氧化桉油酚，提供可接受的適口性。此外，無環(huán)單萜輝(例如里哪醇和香茅醛)和三環(huán)二萜烯佛司可林有效地中和不可接受的味道。具體地講，茶樹油提供有效地中和單月桂酸丙二醇酯不可接受的味道的類似萜烯的藥物味道和氣味。比較例9-12將幾種商業(yè)香料加入到制劑中，但組合物仍然具有如由味道測試方案確定的不可接受的味道。這些包括得自伊利諾斯州曼德林貝爾艾爾芳香劑公司(BelleAireFragrances,Mundelein，IL)的可樂香料、蜂蜜香料、茶香料和黃池香料。本文引用的專利、專利文獻(xiàn)文件和專利公開出版物的全部公開內(nèi)容全文以引用方式并入，如同每個文件都單獨引用一樣。在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的前提下，對本發(fā)明所進(jìn)行的各種修改和改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的。應(yīng)當(dāng)理解，并非意圖將本發(fā)明不當(dāng)?shù)鼐窒抻诒疚闹薪o出的示例性實施例及實例，這樣的實例及實施例只是作為例子給出，而本發(fā)明的范圍僅受以下所附權(quán)利要求書的限定。權(quán)利要求1.一種治療由在哺乳動物組織中或哺乳動物組織上的皰疹病毒引起的病毒感染的方法，所述方法包括使被感染的區(qū)域與抗病毒組合物接觸，所述抗病毒組合物包括有效量的抗病毒類脂組分，包括多元醇的(C7-C12)飽和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯、其烷氧基化的衍生物、或它們的組合，其中所述烷氧基化的衍生物具有每摩爾多元醇小于5摩爾的醇鹽；和感官中和劑。2.—種治療和/或預(yù)防在哺乳動物組織上的病毒感染的方法，所述方法包括使哺乳動物組織與有效殺死或失活一種或多種微生物的量的抗病毒組合物接觸，其中所述抗病毒組合物包括有效量的抗病毒類脂組分，包括多元醇的(C7-C12)飽和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C12)飽和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪醚、(C2-C8)羥基羧酸的(C7-C14)飽和脂肪醇單酯、(C2-C8)羥基羧酸的(C8-C22)—或多不飽和脂肪醇單酯、其烷氧基化的衍生物、或它們的組合，其中所述垸氧基化的衍生物具有每摩爾多元醇小于5摩爾的醇鹽；和感官中和劑。3.—種治療在哺乳動物組織上或哺乳動物組織中的皰疹損傷的方法，所述方法包括使被感染的區(qū)域與抗病毒組合物接觸，所述抗病毒組合物包括有效量的抗病毒類脂組分，包括多元醇的(C7-C12)飽和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯、其垸氧基化的衍生物、或它們的組合，其中所述垸氧基化的衍生物具有每摩爾多元醇小于5摩爾的醇鹽；和感官中和劑。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述感官中和劑包括具有選自由下列物質(zhì)組成的組的結(jié)構(gòu)的化合物選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為Cn)Hi6的烴單祐烯；選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為ClcH180的含氧單萜烯；化學(xué)式為Cu)H2oO的含氧無環(huán)的單萜烯；倍半萜烯廣藿香醇；二萜烯佛司可林；為醇類的上述含氧化合物的乙酸酯；以及它們的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述感官中和劑包括選自由下列物質(zhì)組成的組的化合物月桂烯、檸檬烯、e水芹烯、a松油烯、Y松油烯、a蒎烯、e蒎烯、香葉醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1,8-桉油酚、異莰醇、和香茅醇。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述感官中和劑包括選自由下列物質(zhì)組成的組的精油茶樹油、迷迭香油、薰衣草油、松油、香桃木油、桉樹油、香茅油、廣藿香油、以及彩葉草提取油。7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的組合物，其中所述感官中和劑包括精油，所述精油包括大量具有選自由下列物質(zhì)組成的組的結(jié)構(gòu)的化合物選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為Cu)H,6的烴單萜烯；選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為C1()H180的含氧單萜烯；化學(xué)式為C1QH2()0的含氧無環(huán)的單萜烯；倍半萜烯廣藿香醇；二路烯佛司可林；為醇類的上述含氧化合物的乙酸酯；以及它們的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述感官中和劑包括精油，所述精油包括大量選自由下列物質(zhì)組成的組的化合物月桂烯、檸檬烯、e水芹烯、a松油烯、Y松油烯、a蒎烯、e蒎烯、香葉醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1,8-桉油酚、異莰醇、和香茅醇。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的方法，其中基于所述抗病毒組合物的總重量，所述感官中和劑以小于5重量％的量存在。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述抗病毒類脂組分以大于5重量％的量存在。11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述抗病毒類脂組分以大于15重量％的量存在。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項所述的方法，還包括保濕劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述保濕劑包括濕潤劑、潤膚劑、以及它們的組合。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的方法，其中基于所述抗病毒類脂組分的總重量，所述抗病毒類脂組分還包括不大于15重量％的二酯或三酯、其垸氧基化的衍生物、或它們的組合。15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項所述的方法，還包括外用止痛劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述外用止痛劑選自由下列物質(zhì)組成的組苯佐卡因、苦葉酸氨基苯甲酸丁酯、狄布卡因、鹽酸狄布卡因、鹽酸異喹卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、利多卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸普莫卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、芐醇、樟腦、樟腦間苯甲酚、刺柏焦油、薄荷醇、酚、苯酚鈉、間苯二酚、鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏、氫化可的松、乙酸氫化可的松、以及它們的混合物。17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的方法，還包括皮膚保護(hù)劑。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述皮膚保護(hù)劑選自由下列物質(zhì)組成的組尿囊素、氫氧化鋁凝膠、菱鋅礦、椰子油、鱈魚肝油、膠態(tài)燕麥粉、二甲基聚硅氧垸、甘油、硬脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、礦脂、碳酸氫鈉、局部用淀粉、乙酸鋅、碳酸鋅、氧化鋅、乙酸鋁、硫酸鋁、和金縷梅。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項所述的方法，其中所述抗病毒類脂組分包括有效量的抗病毒類脂組分，所述有效量的抗病毒類脂組分包含丙二醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯、以及它們的組合。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述抗病毒類脂組分包括單月桂酸丙二醇酯、單癸酸丙二博酯、單辛酸丙二醇酯、或它們的組合o21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項所述的方法，還包括表面活性劑。22.—種局部用抗病毒組合物，包括基于所述組合物的總重量以大于5重量％的量存在的抗病毒類脂組分，其包括多元醇的(C7-C14)飽和脂肪酸單酉旨、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸單酯、其烷氧基化的衍生物、或它們的組合；和感官中和劑。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述感官中和劑包括具有選自由下列物質(zhì)組成的組的結(jié)構(gòu)的化合物選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為Cu)Hw的烴單萜烯；選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為C1()H180的含氧單萜烯；化學(xué)式為Cu)H2oO的含氧無環(huán)的單萜烯；倍半萜烯廣藿香醇；二萜烯佛司可林；為醇類的上述含氧化合物的乙酸酯；以及它們的混合物。24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述感官中和劑包括選自由下列物質(zhì)組成的組的化合物月桂烯、檸檬烯、6水^烯、ct松油烯、Y松油烯、a蒎烯、e蒎烯、香葉醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1,8-桉油酚、異莰醇、和香茅醇。25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述感官中和劑包括選自由下列物質(zhì)組成的組的精油茶樹油、迷迭香油、薰衣草油、松油、香桃木油、桉樹油、香茅油、廣藿香油、以及彩葉草提取油。26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述感官中和劑包括精油，其包括大量選自下列組成的組的化合物月桂烯、檸檬烯、e水芹烯、a松油烯、Y松油烯、a蒎烯、e蒎烯、香葉醇、里哪醇、香茅醛、松油烯-4-醇、2-莰醇、1,8-桉油酚、異莰醇、和香茅醇。27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述感官中和劑包括精油，所述精油包括大量具有選自由下列物質(zhì)組成的組的結(jié)構(gòu)的化合物選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為Q。H,6的烴單萜烯；選自無環(huán)化合物、單環(huán)化合物或二環(huán)化合物的化學(xué)式為C1QH180的含氧單萜烯；化學(xué)式為C1()H2Q0的含氧無環(huán)的單萜烯；倍半萜烯廣藿香醇；二萜烯佛司可林；為醇類的上述含氧化合物的乙酸酯；以及它們的混合物。28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中基于所述抗病毒組合物的總重量，所述感官中和劑以小于5重量％的量存在。29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中基于所述抗病毒組合物的總重量，所述感官中和劑以小于5重量％的量存在。30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述抗病毒類脂組分以大于5重量％的量存在。31.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述抗病毒類脂組分以大于15重量％的量存在。32.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，還包括保濕劑。33.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述保濕劑包括濕潤劑、潤膚劑、以及它們的組合。34.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中基于所述抗病毒類脂組分的總重量，所述抗病毒類脂組分還包括不大于15重量％的二酯或三酯、其垸氧基化的衍生物、或它們的組合。35.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，還包括外用止痛劑。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其中所述外用止痛劑選自由下列物質(zhì)組成的組苯佐卡因、苦葉酸氨基苯甲酸丁酯、狄布卡因、鹽酸狄布卡因、鹽酸異喹卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、利多卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸普莫卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、芐醇、樟腦、樟腦間苯甲酚、刺柏焦油、薄荷醇、酚、苯酚鈉、間苯二酚、鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏、氫化可的松、乙酸氫化可的松、以及它們的混合物。37.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，還包括皮膚保護(hù)劑。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的組合物，其中所述皮膚保護(hù)劑選自由下列物質(zhì)組成的組尿囊素、氫氧化鋁凝膠、菱鋅礦、椰子油、鱈魚肝油、膠態(tài)燕麥粉、二甲基聚硅氧垸、甘油、硬脂、高嶺土、羊毛脂、礦物油、礦脂、碳酸氫鈉、局部淀粉、乙酸鋅、碳酸鋅、氧化鋅、乙酸鋁、硫酸鋁、和金縷梅。39.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述抗病毒類脂組分包括有效量的抗病毒類脂組分，該抗病毒類脂組分包含丙二醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯、丙二醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯以及它們的組合。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其中所述抗病毒類脂組分包括單月桂酸丙二醇酯、單癸酸丙二醇酯、單辛酸丙二醇酯、或它們的組合。41.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述組合物為疏水性膏劑、水包油乳液、油包水乳液、增稠的含水凝膠、親水性凝膠或純凈形式。42.—種殺死或失活微生物的方法，所述方法包括使所述微生物與權(quán)利要求22所述的抗病毒組合物接觸。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述微生物包括一種或多種病毒，并且以有效失活一種或多種病毒的量使用所述抗病毒組合物。44.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項所述的方法，其中所述哺乳動物組織為皮膚和/或粘膜。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述皮膚和/或粘膜位于口腔內(nèi)和周圍。全文摘要本發(fā)明公開了抗病毒組合物，尤其是當(dāng)局部施用、特別是施用到粘膜組織(即，粘膜)時有用的那些，所述抗病毒組合物具體地講包括抗病毒類脂組分，例如脂肪酸酯、脂肪醚、或其醇鹽衍生物；和感官中和劑。這種組合物提供有效的局部抗微生物活性，并且因此可用于治療和/或預(yù)防由微生物(包括病毒)引起或加重的病癥。文檔編號A61K31/23GK101516358SQ200780035308公開日2009年8月26日申請日期2007年9月18日優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日發(fā)明者史蒂文·S·坎特納,韋恩·K·鄧希申請人:3M創(chuàng)新有限公司