專(zhuān)利名稱：具有抗微生物活性的新穎大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明具有抗微生物活性的新穎大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的新穎11，12-γ內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯，含有該化合物的藥物組合物，以及使用該化合物治療微生物感染的方法。

背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯是眾所周知的一類(lèi)抗微生物劑，紅霉素A(一種14-元大環(huán)內(nèi)酯)在1952年從紅霉素鏈霉菌(Streptomyces erythraeus)中分離出來(lái)。用作治療劑的大環(huán)內(nèi)酯的例子是羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素(氮雜內(nèi)酯類(lèi)(azalide))。酮內(nèi)酯是半合成的14-元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯衍生物，其特征是在大內(nèi)酯環(huán)的3-位存在酮官能團(tuán)，而不是L-克拉定糖部分。泰利霉素和塞紅霉素(Cethromycin)是酮內(nèi)酯的例子。
美國(guó)專(zhuān)利US 4,331,803揭示了紅霉素的6-O-甲基衍生物，即克拉霉素。專(zhuān)利US 4,349,545揭示了羅紅霉素。US 4,517,359揭示了氮雜內(nèi)酯類(lèi)的阿奇霉素。EP 680967A1及相應(yīng)的US 5,635,485和Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9(21)，3075-3080中描述了泰利霉素。WO 98/09978和J.Med.Chem.2000，43，1045中揭示了另一種酮內(nèi)酯塞紅霉素(ABT 773)。
專(zhuān)利US 6,900,183描述了一種11，12-γ內(nèi)酯酮內(nèi)酯，其內(nèi)酯的C-21被氰基或氨基衍生物取代。
專(zhuān)利申請(qǐng)US 2004/0077557和PCT公開(kāi)WO 02/16380、WO 03/42228、WO 04/16634和WO 03/072588揭示了11，12-γ內(nèi)酯酮內(nèi)酯。
發(fā)明詳述 在一方面，本發(fā)明提供通式I的大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體
式中 *表示手性中心； R1是氫或甲基； R2是氫或羥基保護(hù)基團(tuán)， 其中羥基保護(hù)基團(tuán)選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙?；?、苯甲?；⒓籽趸谆?、芐基、甲氧基乙氧基甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基； Q是Het或
其中 Het選自
其中R3是一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基NO2、CN、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、取代的C1-C6烷基和取代的C2-C6烯基； T選自下組 氫、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6和-A-(CH2)m-C≡C-X-R6； 其中 m是0、1、2或3； R5選自下組 氫、氰基、鹵素、羥基、CO2(C1-C6烷基)、CO NRaRb、NRaRb、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、6元取代的或未取代的芳基、5-6元取代的或未取代的雜芳基、3-6元取代的或未取代的環(huán)烷基和3-6元取代的或未取代的雜環(huán)基； 其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子； A是-CO-或-CONH-； B是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、-CON(CH3)-、-NHCONH-、-C(NH2)＝N-O-、
其中 R8是雜環(huán)任一碳原子上的取代基，R8選自氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基和取代的C2-C6烯基； X是6元芳基或5-6元雜芳基； R6是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基； Y’是氫，Y是OR7，其中R7是氫或
其中R2’是氫，(其中R2’是氫，R7指定為克拉定糖)或羥基保護(hù)基團(tuán)， 其中羥基保護(hù)基團(tuán)選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基； 或 Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C＝O。
在一個(gè)實(shí)施方式中，提供通式I-a的大環(huán)內(nèi)酯化合物，
其中Q、R1、R2和R2’如上所定義。
另一實(shí)施方式涉及通式I-b的大環(huán)內(nèi)酯化合物，
其中R1和Het如上所定義。
另一實(shí)施方式涉及通式I-c的化合物，
式中T和R1如上所定義。
另一實(shí)施方式涉及通式I-d的酮內(nèi)酯化合物，
式中R1是CH3，R2和Q如上所定義。
另一實(shí)施方式涉及通式I-e的本發(fā)明酮內(nèi)酯化合物，
式中Het如上所定義。
另一實(shí)施方式涉及通式I-f的酮內(nèi)酯化合物，
式中T如上所定義。
另一實(shí)施方式涉及通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組成的藥物組合物，該藥物組合物用于治療和預(yù)防人或動(dòng)物的微生物感染。
在另一實(shí)施方式中，涉及通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。
另一實(shí)施方式還涉及治療具有微生物感染導(dǎo)致或促進(jìn)的病癥的對(duì)象的方法，包括給予所述對(duì)象治療有效量的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。
另一實(shí)施方式還涉及預(yù)防對(duì)象患有微生物感染導(dǎo)致或促進(jìn)的病癥的方法，該方法包括給予對(duì)象預(yù)防有效量的通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。
另一實(shí)施方式涉及制備通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的方法。
通過(guò)閱讀以下說(shuō)明書(shū)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以清楚地了解其它目的和優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的代表性化合物是
通式I-b的化合物，其中Het是1H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是1-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是2-(乙氧基羰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是1-(乙氧基羰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是2-(氨基甲?；谆?-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是1-(氨基甲?；谆?-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是2-(氰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是1-(氰基甲基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是2-(烯丙基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是1-(烯丙基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是2-(羥乙基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是1-(羥乙基)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是2-(羧酸(3-氟-苯基)-甲基酰胺)-2H-四唑-5-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是4，5-二氫-1H-咪唑-2-基，R1是CH3； 通式I-b的化合物，其中Het是1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是H，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(吡啶-3-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(2-氯苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-二甲基氨基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO-(吡啶-3-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(吡啶-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-甲氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-甲氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氰基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-氰基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(3-氯)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3，5-二甲氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(2，3-二甲氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(2，5-二甲氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氟)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-三氟甲基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(4-甲基-哌嗪)苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-甲基苯基)-哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-氟苯基)-哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(嘧啶-2-基)-哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(吡啶-2-基)-哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(2-甲基苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(3-甲基苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(4-甲基苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(2-甲氧基苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(4-甲氧基苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(2，3，4，5，6-五氟苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(4-氰基苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(苯基)哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-(4-氟苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-(2-氟苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-(3-氟苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2S-(3-甲氧基苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-([1，2，3]-三唑-1-基)苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(咪唑-1-基)苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-([1，2，4]-三唑-1-基)苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(4-乙酰基-[1，2，3]三唑-1-基))-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(4-氰基-[1，2，4]-三唑-1-基)苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基(dioxol-5-yl))，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-甲基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2，4-二氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2，3，4-三氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2，3-二氟-4-乙氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(4-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-氟-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3，5-二甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(4-溴-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-苯基-4H-咪唑-1-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CONH-(4-甲氧基-苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CONH-(3-甲氧基-苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CONH-(2-甲氧基-苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CONH-(2，4-二氟苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CO-(4-(3-氟-苯基)哌嗪-1-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2CH3，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2OH，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2OC2H5，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2CH(CH3)2，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH(CH3)2，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2(CH2)2-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(4-硝基)-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(4-溴)-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(2-氟)-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(3，5-二氟)-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(2，4-二氟)-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(4-甲基)-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(3-甲氧基)-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(2-甲基)-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2-(1-(3-甲氧基)苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(4-甲氧基-2-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-異噁唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH2，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2CH＝CH2，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(2-甲氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-氟)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(4-氰基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2C(CH3)＝CH2，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝C(CH3)2，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-氰基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-乙酰氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-羥甲基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(4-三氟甲基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-三氟甲基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-6-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CN，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2C(NH2)＝N-OH，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡CH，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡C-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-氰基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-甲基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-3-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-2-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(2-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(3-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(4-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(1-(3-氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2NHCONH-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2NHCONH-(4-氟苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是COCH2NHCONH-(3-氯-4-甲基苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH2，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氟)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(2-氟)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(4-氟)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(2，4-二氟)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3，4-二氟)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(2，3，4-三氟)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氯)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(2-甲氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3-甲氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3，5-二甲氧基)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-環(huán)丙基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CON(CH3)-(3-氟)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CON(CH3)-(4-氯)苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3-(吡唑-1-基)-吡啶-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3-氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3，5-二氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3，4-二氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3，4，5-三氟苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(1-(3-氯苯基)-1H-[1，2，3]-三唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CO2CH2CH3，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CONH-苯基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CONH-(4-乙基-苯基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CO-(4-(苯基)-哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CH2CO-(4-(2-氟苯基)-哌嗪基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2CO-(4-苯基)-哌嗪基，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]-三唑-4yl)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-甲氧基)苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-萘-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，5-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，4-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-e的化合物，其中Het是1H-四唑-5-基； 通式I-e的化合物，其中Het是5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基； 通式I-e的化合物，其中Het是4，5-二氫-1H-咪唑-2-基； 通式I-e的化合物，其中Het是1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基； 通式I-e的化合物，其中Het是2-(2-甲氧基-乙氧基)-2H-四唑-5-基； 通式I-e的化合物，其中Het是1-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-四唑-5-基； 通式I-e的化合物，其中Het是[1，2，4]-噁二唑-3-基； 通式I-e的化合物，其中Het是(5-三氟甲基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基； 通式I-e的化合物，其中Het是(4，5)-二氫-1H-咪唑-2-基； 通式I-e的化合物，其中Het是1-(烯丙基)-1H-四唑-5-基； 通式I-e的化合物，其中Het是2-(烯丙基)-2H-四唑-5-基；
通式I-f的化合物，其中T是H； 通式I-f的化合物，其中T是CH3； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2CH3； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CN； 通式I-f的化合物，其中T是CH2OCH2CH2OCH3； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2CH(CH3)2； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-環(huán)丙基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH2； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C(＝CH2)CH3； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝C(CH3)2； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CHCH3； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C(F)＝CH2； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-氟)苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-氯)苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(3-三氟甲基)苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(2-三氟甲基)苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(吡啶-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(嘧啶-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡CH； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-氰基)苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-甲基)苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-氟)苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-氯)苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-甲氧基)苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(吡啶-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(2-氯吡啶-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(2-氟吡啶-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡C-(吡啶-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2(CH2)2-苯基； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-甲氧基苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-氯苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-甲氧基苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-氟苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(異丙基)苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(1H-[1，2，4]-三唑)苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(吡啶-2-基)苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(4-甲氧基苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡嗪-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3，5-二甲氧基苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(嘧啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(6-甲氧基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-((5-環(huán)丙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-環(huán)丙基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基) 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氰基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁唑二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氟-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氯-吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(嘧啶-5-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-苯基[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氟苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3，5-二甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(嘧啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-環(huán)丙基[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氰基苯基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡嗪-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-氯吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲氧基吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-氟吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-環(huán)丙基[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(6-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(噠嗪-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲基-噁唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(嘧啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-3-基)-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氟苯基)-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氯苯基)-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-氟苯基)-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-甲氧基苯基)-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-苯基-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-甲基-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-異噁唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CONH2； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CON(CH3)2； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CONH-(環(huán)丙基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氯-苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氟-苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CO-(4-苯基哌嗪-1-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氟苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-甲氧基苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CO(CH2)2-(2，3-二甲氧基苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CONH-(4-乙基苯基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-甲基吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-環(huán)丙基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氰基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氟-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氯-吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(嘧啶-5-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氰基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氯-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(嘧啶-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟苯基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氯苯基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(4-氟苯基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-甲氧基苯基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-甲基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲氧基-吡啶-5-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲基-吡啶-2-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氰基-吡啶-2-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氟-吡啶-2-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(5-氯-吡啶-2-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(嘧啶-5-基)-異噁唑-3-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2CH2-(4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(吡啶-2-基)-吡唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(吡啶-3-基)-吡唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(6-甲基-吡啶-2-基)-吡唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-吡唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(1-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(吡啶-2-基)-噁唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(吡啶-3-基)-噁唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(6-甲基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基)； 通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基)。
本發(fā)明的化合物包括立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)″立體異構(gòu)體″指具有相同的化學(xué)組成但原子和基團(tuán)的空間排列不同的化合物。這些立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。當(dāng)化合物含有雙鍵或使分子具有一定的結(jié)構(gòu)剛性的一些其它特征時(shí)，會(huì)產(chǎn)生幾何異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體是參比分子的立體異構(gòu)體，其是該參比異構(gòu)體的不可重疊的鏡像。非對(duì)映異構(gòu)體是參比分子的立體異構(gòu)體，其形狀不是該參比分子的鏡像。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體是參比化合物的一種構(gòu)象，該構(gòu)象只能在NMR或?qū)嶒?yàn)室時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)上很慢地轉(zhuǎn)化為參比化合物。構(gòu)象異構(gòu)體(或構(gòu)象子或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)子)是通過(guò)圍繞σ鍵旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的立體異構(gòu)體，通常在室溫下快速地互換。外消旋混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的一些化合物可具有反式和順式異構(gòu)體，以及幾何E-和Z-異構(gòu)體。波浪狀的鍵表示化合物可存在E-或Z-異構(gòu)體。此外，本發(fā)明的一些化合物可存在非對(duì)映異構(gòu)體。另外，如果本發(fā)明化合物的制備方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，則可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)，例如制備型色譜和HPLC分離這些異構(gòu)體。制備的化合物可以是單獨(dú)一種立體異構(gòu)體或一些可能的立體異構(gòu)體的外消旋混合物。
此外，一些化合物可存在不同的多晶型物，例如晶體或無(wú)定形形式，它們也屬于本發(fā)明范圍。另外，一些化合物可與水形成含有不同量的水的溶劑合物(即水合物)，例如水合物、半水合物和倍半水合物形式?；衔镞€可與常規(guī)有機(jī)溶劑形成溶劑合物，這類(lèi)溶劑合物也屬于本發(fā)明范圍。
術(shù)語(yǔ)的定義 除非另有描述，否則采用以下定義。
術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”表示含有1-6個(gè)碳原子的飽和、直鏈或支鏈烴基。C1-C6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，以及它們的支化異構(gòu)體，例如異丙基、異丁基、叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“C2-C6烯基”表示含有2-6個(gè)碳原子且含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。C2-C6烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-C6炔基”表示各含有2-6個(gè)碳原子且含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。C2-C6炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、1-甲基-2-丁炔-1-基等。
取代的C1-C6烷基、取代的C2-C6烯基和C2-C6取代的炔基分別定義為基團(tuán)中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子獨(dú)立地被以下取代基替代的烷基、烯基和炔基Cl、Br、F、I、NO2、CN、OH、鹵代烷基、C1-C6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、甲?；Ⅳ然?、烷氧基羰基和羧酰胺(C(O)NR’R”)、芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基。
C1-C6烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”表示連接有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素原子的上述定義的烷基，這類(lèi)基團(tuán)的例子是氯甲基、溴乙基、三氟甲基等。
術(shù)語(yǔ)″烷基氨基″指結(jié)構(gòu)為-NH(C1-C6烷基)的基團(tuán)，其中C1-C6烷基如上文所定義。
術(shù)語(yǔ)″二烷基氨基″指結(jié)構(gòu)為-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)的基團(tuán)，其中C1-C6烷基如上文所定義。二烷基氨基的例子包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指具有一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)的單環(huán)(6-元)或二環(huán)的碳環(huán)體系，包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指符合以下條件的單環(huán)(即5-6元)或二環(huán)(即稠合)芳環(huán)體系芳環(huán)的至少一個(gè)碳原子被選自N、O或S的原子替代。該環(huán)可以通過(guò)任何環(huán)原子與分子的其余部分連接。例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、N-氧代-吡啶基等。雜芳基包括稠合聯(lián)芳基體系，例如吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、N-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并異噻唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、吲唑基、中氮茚基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并(furo)吡啶基(例呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基)、1，5-二氮雜萘基、酞嗪基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基、嘌呤基(例如9H-嘌呤-1-基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基)、吡啶基-1H-吡唑-1-基等。
所述芳基或雜芳基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子可獨(dú)立地被選自以下的取代基代替C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、氰基、羥基、鹵素、氨基、甲酰基、羧基、羧酰胺、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、鹵代烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”定義為被芳基取代的烷基，例如芐基、二苯甲基、三苯甲基，其中芳基可以如下文所述任選地被取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”定義為被雜芳基取代的烷基，例如吡啶基-甲基，其中所述雜芳基可以如下文所述任選地被取代。
“芳?；敝高B接了芳基的羰基，例如苯甲酰基，其中所述芳基可以如下文所述任選地被取代。
“雜芳?；倍x為連接了雜芳基的羰基，例如吡啶基羰基，其中所述雜芳基可以如下文所述任選地被取代。
“芳烷?；敝高B接了芳烷基的羰基，例如苯基乙?；??！半s芳烷酰基”指連接了雜芳基的羰基，例如吡啶基乙酰基。環(huán)烷基指3-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
雜環(huán)基指包含一個(gè)或多個(gè)N、O、S之類(lèi)的雜原子的3-7元環(huán)結(jié)構(gòu)，或者可以最多包含4個(gè)選自N、O、S的雜原子。雜環(huán)基的例子是氧雜環(huán)丁烷基(氧雜環(huán)丁烷是具有環(huán)氧原子的四元環(huán)，氧雜環(huán)丁烷基是取代的氧雜環(huán)丁烷)、吡咯烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-氧代哌啶基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、嗎啉基、[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯等。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基團(tuán)”指本領(lǐng)域已知能保護(hù)羥基以避免在合成過(guò)程中發(fā)生不利反應(yīng)并且可以選擇性除去的易除去基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)在避免合成過(guò)程中不利反應(yīng)的應(yīng)用和任何這類(lèi)保護(hù)基團(tuán)是已知的，參見(jiàn)例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán))，第三版，John Wiley & Sons(約翰威利父子公司)，紐約(1991)。羥基保護(hù)基團(tuán)的例子包括但不限于三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙?；?、苯甲?；?、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”、“鹵化”和“鹵素”指選自氟、氯、溴和碘的原子。文中所用的術(shù)語(yǔ)“甲?；敝竿ㄊ?CHO的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“磺酰基”指通式-SO2-的基團(tuán)?！辶虼蓟寤颉鍘€基″指基團(tuán)-SH。
術(shù)語(yǔ)″C1-C6烷氧基″指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的上述定義的C1-C6烷基。C1-C6-烷氧基的例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“羧酰胺”指通式-C(O)NR’R”的基團(tuán)，其中R’和R”獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基，或者R’和R”一起形成五元或六元雜環(huán)，例如哌啶、吡咯烷、哌嗪等。
術(shù)語(yǔ)“酯”或“烷氧基羰基”指通過(guò)羰基與母體分子部分連接的C1-C6烷氧基，例如甲氧基羰基(CO2Me)、乙氧基羰基(CO2Et)等。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)″(C1-C6)烷基羰基″包括-C(O)-烷基，其中″烷基″如上文所定義。
術(shù)語(yǔ)“Me”、“Et”、“Ph”、“烯丙基”分別表示甲基、乙基、苯基和CH2CH＝CH2?！癕EM”表示甲氧基乙氧基甲基。
術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”表示哺乳動(dòng)物、魚(yú)或鳥(niǎo)之類(lèi)的動(dòng)物。
文中所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明游離堿的一種或多種鹽，該鹽具有該游離堿的所需藥理學(xué)活性并且在生物學(xué)或其它方面是是符合要求的。該鹽適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸，而沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，并且符合適當(dāng)效益/風(fēng)險(xiǎn)比。本領(lǐng)域熟知藥學(xué)上可接受的鹽。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中詳細(xì)描述的藥學(xué)上可接受的鹽，該文獻(xiàn)通過(guò)引用納入本文。這些鹽可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過(guò)程中原位制備，或通過(guò)游離堿官能團(tuán)與合適的酸反應(yīng)來(lái)單獨(dú)地制備。這些鹽可由無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸制得。無(wú)機(jī)酸的例子是鹽酸、硝酸、高氯酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。有機(jī)酸的例子是乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。還包括與各種氨基酸形成的鹽，所述氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸或纈氨酸，或它們的光學(xué)活性異構(gòu)體，或它們的外消旋混合物，或由它們的單氨基酸單元衍生的二肽、三肽和多肽。
其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物(hydroiodide)、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、丙二酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。
化合物中酸部分的鹽也可以通過(guò)與合適的堿反應(yīng)制得。這些合適的鹽是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿形成的那些鹽。無(wú)機(jī)堿例如是KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3。有機(jī)堿鹽可以來(lái)自堿性胺，例如是乙胺、三乙胺、二乙醇胺、乙二胺、胍或雜環(huán)胺，例如哌啶、羥乙基吡咯烷、羥乙基哌啶、嗎啉、哌嗪，N-甲基哌嗪等，或來(lái)自堿性氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸、組氨酸、色氨酸等的光學(xué)純異構(gòu)體或外消旋異構(gòu)體。
如果合適，其它藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)毒銨、季銨、使用抗衡離子形成的胺陽(yáng)離子，所述抗衡離子例如是鹵離子、氫氧根離子、羧酸根離子、硫酸根離子、磷酸根離子、硝酸根離子、低級(jí)烷基磺酸根離子和芳基磺酸根離子。
“治療有效量”指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師試圖在組織體系、動(dòng)物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥劑用量，該反應(yīng)包括減輕所治療疾病或病癥的癥狀。引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)所需的活性化合物或藥劑的具體量取決于許多因素，包括但不限于所治療的疾病或病癥，給予的活性化合物或藥劑，給藥方式和患者的狀況。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“治療”包括如本發(fā)明方法中提供的治療或預(yù)防微生物感染。
除非另有說(shuō)明，文中所用的術(shù)語(yǔ)″微生物感染″包括在人或動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物、魚(yú)和鳥(niǎo))中發(fā)生的細(xì)菌感染和原蟲(chóng)感染以及細(xì)菌感染和原蟲(chóng)感染的相關(guān)病癥，所述感染或病癥可通過(guò)給予本發(fā)明化合物之類(lèi)的抗生素進(jìn)行治療或預(yù)防。這類(lèi)細(xì)菌感染和原蟲(chóng)感染以及這類(lèi)感染的相關(guān)病癥包括以下與肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)感染相關(guān)的肺炎、中耳炎、鼻竇炎(sinusitus)、氣管炎、扁桃體炎和乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、C群和G群鏈球菌、白喉梭菌(Clostridium diptheriae)或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相關(guān)的咽炎(pharynigitis)、風(fēng)濕熱和腎小球腎炎；與肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性軍團(tuán)病桿菌(Legionella pneumophila)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)或肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae)感染相關(guān)的呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶陽(yáng)性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、無(wú)乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F族鏈球菌(微小菌落鏈球菌(minute-colony streptococci))，草綠色鏈球菌(viridansstreptococci)、微小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum)、梭菌屬(Clostridium spp.)或漢氏巴爾通氏體(Bartonella henselae)感染相關(guān)的無(wú)并發(fā)癥的皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎以及產(chǎn)褥熱；與腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)或腸球菌屬(Enterococcus spp.)感染相關(guān)的無(wú)并發(fā)癥的急性泌尿道感染；尿道炎和宮頸炎；與沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、蒼白密螺旋體(Treponema pallidum)、尿素分解尿素原體(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟球菌(Neiserria gonorrheae)感染相關(guān)的性傳播疾??；與金黃色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒和中毒性休克綜合征)或A群、B群和C群鏈球菌感染相關(guān)的毒素??；與幽門(mén)螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染相關(guān)的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體(Borrelia recurrentis)感染相關(guān)的全身性發(fā)熱綜合征(systemic febrilesyndromes)；與博氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)感染相關(guān)的萊姆?。慌c沙眼衣原體(Chiamydia trachomatis)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、釀膿鏈球菌(S.pyogenes)、流感嗜血桿菌(H.influenzae)或李斯特菌屬感染相關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎和淚囊炎；與鳥(niǎo)分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)感染相關(guān)的彌散性鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合菌組(disseminatedMycobacterium avium complex)(MAC)疾病；與空腸彎曲桿菌(Campylobacterjejuni)感染相關(guān)的胃腸炎；與隱孢子原蟲(chóng)屬(Cryptosporidium spp.)感染相關(guān)的腸內(nèi)原生動(dòng)物病；與草綠色鏈球菌(viridans streptococci)感染相關(guān)的牙(源)性感染；與百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)感染相關(guān)的久咳；與產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌(Clostridium perfringens)或擬桿菌屬(Bacteroides spp.)感染相關(guān)的氣性壞疽；與幽門(mén)螺旋桿菌(Helicobacter pylori)或肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae)感染相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)物中可以治療或預(yù)防的細(xì)菌感染和原蟲(chóng)感染以及與這類(lèi)感染相關(guān)的病癥包括以下與溶血巴斯德菌(P.haem.)、多殺巴斯德菌(P.multocida)、牛支原體(Mycoplasma bovis)或博德特菌屬(Bordetella spp.)感染相關(guān)的牛呼吸系統(tǒng)疾??；與大腸桿菌(E.coli)或原蟲(chóng)(即球蟲(chóng)類(lèi)，隱孢子蟲(chóng)屬等)感染相關(guān)的母牛腸道疾??；與金黃色葡萄球菌(Staph.Aureus)、乳房鏈球菌(Strep.Uberis)、無(wú)乳鏈球菌(Strep.Agalactiae)、停乳鏈球菌(Strep.Dysgalactiae)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)、棒狀桿菌(Corynebacterium)或腸球菌(Enterococcus spp.)感染相關(guān)的乳牛乳腺炎；與胸膜肺炎放線桿菌(A.pleuro.)、多殺巴斯德菌(P.multocida)或支原菌(Mycoplasmaspp.)感染相關(guān)的豬呼吸系統(tǒng)疾??；與大腸桿菌(E.coli)、細(xì)胞內(nèi)勞森氏菌(Lawsonia intracellularis)、沙門(mén)氏菌(Salmonella)或豬痢疾蛇形螺旋體(Serpulinahyodyisinteriae)感染相關(guān)的豬腸道疾?。慌c梭菌屬(Fusobacterium spp.)感染相關(guān)的母牛根腐??；與大腸桿菌(E.coli)感染相關(guān)的母牛子宮炎；與壞死梭形桿菌(Fusobacterium necrophorum)或節(jié)瘤擬桿菌(Bacteroides nodosus)感染相關(guān)的母牛毛狀疣；與牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染相關(guān)的母牛紅眼病；與原蟲(chóng)(即neosporium)感染相關(guān)的母牛早產(chǎn)和流產(chǎn)；與大腸桿菌(E.coli)感染相關(guān)的狗和貓泌尿道感染；與表皮葡萄球菌(Staph.Epidermidis)、中間葡萄球菌(Staph.Intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase neg.Staph.)或多殺巴斯德菌(P.multocida)感染相關(guān)的狗和貓皮膚和軟組織感染；與產(chǎn)堿桿菌屬(Alcaligenes spp.)、擬桿菌屬(Bacteroides spp.)、梭菌屬(Clostridium spp.)、腸道細(xì)菌屬(Enterobacter spp.)、真桿菌(Eubacterium)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus)、卟啉菌屬(Porphyromonas)或普氏菌(Prevotella)感染相關(guān)的狗和貓牙齒或口腔感染。
抗微生物活性 可以使用敏感性試驗(yàn)定量檢測(cè)抗微生物劑抵御給定細(xì)菌分離物的體外活性。通過(guò)微稀釋法測(cè)試化合物的體外抗細(xì)菌活性。使用合適的馬-欣二氏肉湯培養(yǎng)基在96孔微量滴定板中測(cè)試對(duì)于觀察的細(xì)菌分離物的最小抑制濃度(MIC)。用DMSO連續(xù)稀釋(2倍)抗微生物劑，產(chǎn)生約64克/毫升至約0.03克/毫升的濃度范圍。然后，將稀釋的化合物(2微升/孔)滴加到無(wú)菌96孔微量滴定板上。用合適MIC培養(yǎng)基將各細(xì)菌菌株的接種物調(diào)節(jié)為5.5×105CFU/毫升；將200微升/孔的該接種物加到96孔微量滴定板上，得到最終濃度為1×105CFU/毫升。遮蓋所述96孔板，35±2℃在潮濕氣氛中培育16-24小時(shí)，具體取決于所測(cè)試的細(xì)菌菌株。在培育后，通過(guò)光密度測(cè)量來(lái)目測(cè)觀察板中各孔是否有生長(zhǎng)(濁度)。無(wú)可見(jiàn)生長(zhǎng)時(shí)抗微生物劑的最低濃度定義為MIC。本發(fā)明化合物通常顯示MIC約為64微克/毫升至約0.03微克/毫升。
所有體外測(cè)試依據(jù)全國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(National Committee forClinical Laboratory Standards，NCCLS)出版的經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)M7-A5章程所述的指示進(jìn)行。
本發(fā)明包括某些化合物、劑型和將化合物給予人或其它動(dòng)物對(duì)象的方法。因此，用于本發(fā)明的具體化合物和組合物必須是藥學(xué)上可接受的。
文中使用的“藥學(xué)上可接受的”組分是適用于人和/或動(dòng)物而沒(méi)有過(guò)度的副作用(例如毒性、刺激和過(guò)敏反應(yīng))且符合適當(dāng)效益/風(fēng)險(xiǎn)比的組分。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所用的常規(guī)方法制備藥物組合物從而制得穩(wěn)定而有效的組合物。在固體、液體、胃腸外和外用劑型中，活性化合物或活性成分的有效量是產(chǎn)生所需結(jié)果的任何用量。
出于本發(fā)明的目的，藥物組合物可包含本發(fā)明的活性化合物、其衍生物、鹽和水合物，其為單獨(dú)給藥形式，但通常是與根據(jù)所需給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐選擇的藥學(xué)載體混合給予的形式?？墒褂玫暮线m載體是例如稀釋劑或賦形劑，如填充劑、膨脹劑、粘合劑、軟化劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤(rùn)滑劑，通常根據(jù)劑型使用這些載體來(lái)制備這類(lèi)藥物。
可通過(guò)任何合適的給藥途徑將有效劑量的本發(fā)明化合物、其衍生物、鹽和水合物給予患者。例如，可以使用口服、直腸、胃腸外(皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi))、透皮、外用、經(jīng)眼、經(jīng)耳等給藥形式。劑型包括(溶液劑、混懸劑等)片劑、丸劑、粉末劑、含片、分散體、混懸劑、乳劑、溶液劑、膠囊、注射制劑、貼劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、香波等。
本發(fā)明化合物、其衍生物、鹽或水合物在疾病的急性或慢性控制中的預(yù)防或治療劑量根據(jù)需治療疾病的嚴(yán)重性和給藥途徑而有所不同。此外，劑量，可能是給藥頻率也根據(jù)各患者的年齡、體重和反應(yīng)而有所不同。通常，適用于本文所述疾病的本發(fā)明化合物、其衍生物、鹽或水合物的總?cè)談┝糠秶s為200-1500mg，單次或分次給藥。肌肉內(nèi)給藥可以是單劑量或最多3次分劑量，靜脈內(nèi)給藥則可包括連續(xù)滴注。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白，一些情況下的用量可能超出上述范圍。上述劑量范圍和給藥頻率方案包括術(shù)語(yǔ)″足以根除感染但不足以引起過(guò)度副作用的用量″。
適合口服給藥的本發(fā)明藥物組合物可以是不連續(xù)單元，例如膠囊、扁囊劑、片劑或氣溶膠噴霧劑，各自包含預(yù)定量的活性成分，可以是粉末或顆粒形式、或可以是含水液體或非水液體的溶液或混懸液形式、水包油乳劑、或油包水乳劑形式。這些組合物可通過(guò)任何藥學(xué)方法制備，但所有方法都包括將活性成分與構(gòu)成一種或多種必需成分的載體進(jìn)行混合的步驟。通常，將活性成分與液體載體或磨碎的固體載體或兩者均勻而充分地混合來(lái)制備組合物，然后如果需要的話，使產(chǎn)物成形為所需外觀。
本發(fā)明組合物包括混懸劑、溶液劑、酏劑、氣溶膠和固體劑型等組合物。
因?yàn)槠浣o藥方便，片劑和膠囊代表了最常優(yōu)選的口服劑型，其中采用了固體藥用載體。合適的載體的例子包括賦形劑如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖溶液、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、晶體纖維素和硅酸；粘合劑如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲(chóng)膠、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、吐溫(聚氧乙烯去水山梨糖醇的脂肪酸酯)、月桂硫酸鈉、硬脂酸甘油一酯、淀粉和乳糖；崩解抑制劑如白糖、硬脂酸甘油酯、可可豆脂和氫化油；吸附促進(jìn)劑如季銨堿和月桂基硫酸鈉；潤(rùn)濕劑如甘油和淀粉；吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土和膠體硅酸；潤(rùn)滑劑如純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇和固體聚乙二醇。
需要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣，制成糖包衣片、明膠包衣片、腸衣片、薄膜包衣片或包含兩層或多層的片劑。
需要時(shí)，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)含水或非水技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行包衣。在將藥物組合物模制成丸的過(guò)程中，可使用許多本領(lǐng)域已知的常規(guī)載體。合適載體的例子是賦形劑如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可豆脂、硬化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑如阿拉伯膠粉末、黃芪膠粉末、明膠和乙醇；和崩解劑如昆布和瓊脂。
在將藥物組合物模制成栓劑的過(guò)程中，可采用許多本領(lǐng)域已知的載體。合適載體的例子包括聚乙二醇、可可豆脂、高級(jí)醇、明膠和半合成甘油酯。
在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了治療或預(yù)防人或動(dòng)物微生物感染的方法，包括給予所述動(dòng)物或人治療有效量的通式I的化合物或通式I的化合物的藥物組合物。微生物感染可由革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、好氧菌、厭氧菌或非典型細(xì)菌或原蟲(chóng)引起的。
縮寫(xiě) 在說(shuō)明方案和實(shí)施例中使用的縮寫(xiě)如下Ac表示乙?；?；AIBN表示偶氮二異丁腈；Bn表示芐基；Boc表示叔丁氧基羰基；Bu3SnH表示氫化三丁基錫；Bz表示苯甲酰基；CDI表示羰基二咪唑；DBU表示1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；DBN表示1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯；DCC表示1，3-二環(huán)己基碳二亞胺；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；DIC表示1，3-二異丙基碳二亞胺；DMAP表示二甲基氨基吡啶；DMF表示二甲基甲酰胺；DPPA表示二苯基磷酰基疊氮化物；EtOAc表示乙酸乙酯；KHMDS表示二(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀；LHMDS表示二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰；LDA表示二異丙基酰胺鋰；MeOH表示甲醇；Me2S表示二甲基硫醚；MOM表示甲氧基甲基；NaN(TMS)2表示二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉；NCS表示N-氯琥珀酰亞胺；NMO表示4-甲基嗎啉N-氧化物；PCC表示氯鉻酸吡啶鎓；PDC表示重鉻酸吡啶鎓；Ph表示苯基；TEA表示三乙胺；THF表示四氫呋喃；TPP或PPh3表示三苯膦；TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；TMS表示三甲基甲硅烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供一種制備通式I的大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯化合物的工藝，其中各變量具有上述意義，結(jié)合以下合成方案將更好地理解包括該工藝的方法。本發(fā)明的化合物的合成可以大致歸納為 a.合成新穎的含11，12-γ-內(nèi)酯的大環(huán)內(nèi)酯； b.合成新穎的酮內(nèi)酯； c.進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，生成通式I的化合物。
a)合成新穎的含11，12-γ-內(nèi)酯的大環(huán)內(nèi)酯 如方案1所示，紅霉素A或克拉霉素或紅霉素和克拉霉素的衍生物用作反應(yīng)的原料。所有上述原料任選地在用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的合適保護(hù)基團(tuán)保護(hù)羥基和/或氨基的情況下使用。示例性的保護(hù)基團(tuán)包括但不限于甲硅烷基醚，例如三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基。保護(hù)基團(tuán)包括芐基、烯丙基、乙?；?、苯甲?；⑿挛祯；取?duì)于氨基保護(hù)，可以使用芐氧基羰基、乙?；?、叔丁氧基羰基(下文中稱為BOC)等。在吡啶存在下，在合適的溶劑如鹵化溶劑(例如二氯甲烷、氯仿)或THF中，用三光氣處理合適的大環(huán)內(nèi)酯原料即方案1中的化合物(II)，得到11，12-碳酸酯(III，R1、R2、R2’具有與通式I中相同的意義)。

方案1 在50-80℃，將方案1得到的化合物III溶解在乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃或它們的混合物之類(lèi)的溶劑中，用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、KHMDS、LDA、三乙胺之類(lèi)的堿進(jìn)行處理，得到化合物IV。
在DCC、2，4，6-三氯苯甲酰氯、EEDQ、EDCI、Boc-Cl之類(lèi)的酯偶聯(lián)劑存在，并且在吡啶、DMAP、N，N-二異丙基乙胺、三乙胺之類(lèi)的堿存在下，在二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物之類(lèi)的合適溶劑中，用氰基乙酸處理化合物IV，得到化合物Va。用吡啶、DBU、DBN、LHMDS、LDA之類(lèi)的堿進(jìn)一步處理化合物Va，得到通式VI的化合物。
或者，在5-40℃，將化合物IV溶解在二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物之類(lèi)的溶劑中，在吡啶或二甲基氨基吡啶之類(lèi)的堿存在下用氯乙酸酐進(jìn)行處理，得到化合物Vb。在15-40℃，將化合物Vb溶解在乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO或它們的混合物之類(lèi)的溶劑中，用氰化鉀進(jìn)行處理，得到化合物VI。
將化合物VI溶解在四氫呋喃、甲醇、乙醇或它們的混合物之類(lèi)的溶劑中，在碳酸氫鈉、乙酸鈉或氫氧化鉀之類(lèi)的堿存在下用鹽酸羥胺處理，得到化合物VII(方案2)。

方案2 b)合成酮內(nèi)酯衍生物 為了合成C-3酮內(nèi)酯，依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的方法通過(guò)水解除去克拉定糖。
如方案3所示，在-10℃至60℃的溫度下，用鹽酸、硫酸之類(lèi)的無(wú)機(jī)酸切割通式I-a的化合物的3-O-克拉定糖，反應(yīng)進(jìn)行0.5-24小時(shí)，得到化合物VIII。在對(duì)產(chǎn)生的C-3-羥基進(jìn)行衍生化之前，按照方案3所示使用乙?；Ｗo(hù)5-德糖胺的2’-OH基團(tuán)。在室溫下，在丙酮、乙腈或二氯甲烷之類(lèi)的合適溶劑中，在存在堿或無(wú)堿的情況下用乙酰氯或乙酸酐進(jìn)行?；磻?yīng)6-24小時(shí)，得到化合物(IX，R2＝COCH3)，方案3。使用三烷基甲硅烷基氯苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸芐酯、六甲基二硅氮烷之類(lèi)的試劑處理化合物VIII時(shí)還可以使用其它保護(hù)基團(tuán)。

方案3 在三氟乙酸吡啶鎓或德斯-馬丁(Dess-Martin)過(guò)碘烷(periodane)存在下，通過(guò)科里-科姆(Corey-Kim)氧化用N-氯琥珀酰亞胺-二甲基硫醚(NCS-DMS)，或者通過(guò)馬夫特(Moffat)氧化用碳二亞胺-二甲基亞砜(DMSO)絡(luò)合物完成3-羥基到3-酮的轉(zhuǎn)化。這些人名反應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中描述的一般方法進(jìn)行。通常，將方案3中得到的化合物(IX，R2＝COCH3或R2＝TES)溶解在二氯甲烷或氯仿之類(lèi)的氯化溶劑中，加入德斯-馬丁過(guò)碘烷試劑，在環(huán)境溫度下攪拌約0.5-1小時(shí)，得到相應(yīng)的3-酮化合物X，方案3。
c)進(jìn)一步處理，生成通式I的化合物。
合成領(lǐng)域技術(shù)人員不難知道使用以下步驟得到表中所列化合物的方式。合成領(lǐng)域的技術(shù)人員不難明白反應(yīng)的順序可以調(diào)整。在之后的說(shuō)明書(shū)實(shí)驗(yàn)部分中所述的實(shí)施例是這些步驟如何用于制備表中所列的所有化合物的說(shuō)明性和代表性例子。
為了使11，12-γ-內(nèi)酯環(huán)中的偕胺肟(amidoxime)發(fā)生O-酰化，即形成化合物XIIa或XIIb，用通式R9-COOH的合適羧酸試劑酯化未取代的偕胺肟，其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-B-R5、-(CH2)m-C≡C-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中R5、R6、X、B和m如上所定義。將適當(dāng)取代的酸，縮合劑如EDC、EDCI、DCC或EEDQ、HBTU和1-羥基-苯并三唑在鹵化溶劑如氯仿或二氯甲烷、乙腈、THF、DMF中形成的混合物在-10℃至45℃的溫度下攪拌。在例如催化劑N，N-二甲基氨基吡啶存在下，在0-45℃的溫度下，用上述混合物處理通式VIIa或VIIb的化合物，分別得到通式XIa和XIb的化合物(方案4)。
通過(guò)在0℃至50℃的溫度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之類(lèi)的合適溶劑中，用氟化物源如氟化四丁銨或HF-吡啶絡(luò)合物(優(yōu)選HF-吡啶絡(luò)合物)處理，由相應(yīng)的通式XIa的大環(huán)內(nèi)酯制得通式XIIa的大環(huán)內(nèi)酯化合物。
對(duì)于通式XIIb的酮內(nèi)酯化合物，按照上述方案3中對(duì)于酮內(nèi)酯所述用氧化劑處理相應(yīng)的通式XIb的3-羥基化合物，然后用上述氟化物源對(duì)德糖胺的2’-羥基進(jìn)行脫保護(hù)，得到通式XIIb的酮內(nèi)酯，其中所有變量如通式I中所述。

方案4 如方案5中所示，用合適的異氰酸酯處理未取代的偕胺肟，得到通式XVa或XVb的氨基甲酸酯。
在0-40℃的溫度下，在氯仿或二氯甲烷之類(lèi)的溶劑中，用通式R9-N＝C＝O的異氰酸酯處理通式VIIa或VIIb的化合物，分別生成通式XIVa和XIVb的化合物，其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-B-R5、-(CH2)m-C≡C-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中R5、R6、X、B和m如上所定義。
通過(guò)在0℃至50℃的溫度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之類(lèi)的合適溶劑中，用氟化物源如氟化四丁銨或HF-吡啶絡(luò)合物(優(yōu)選HF-吡啶絡(luò)合物)處理，由相應(yīng)的通式XIVa的大環(huán)內(nèi)酯制得通式XVa的大環(huán)內(nèi)酯化合物。
對(duì)于通式XVb的酮內(nèi)酯化合物，按照上述方案3中對(duì)于酮內(nèi)酯所述用氧化劑處理相應(yīng)的通式XIVb的相應(yīng)3-羥基化合物，然后用上述氟化物源對(duì)德糖胺的2’-羥基進(jìn)行脫保護(hù)，得到通式XIVb的酮內(nèi)酯，其中所有變量如通式I中所述。

方案5 為了如方案6所示使11，12-γ-內(nèi)酯環(huán)中的偕胺肟發(fā)生O-烷基化，即形成通式XVIIa或XVIIb的大環(huán)內(nèi)酯或酮內(nèi)酯，用通式鹵代-R9的合適烷基化試劑處理通式VIIa或VIIb的化合物，其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-B-R5、-(CH2)m-C≡C-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中B、X、R5、R6和m如上所定義，鹵代基團(tuán)是氯、溴或碘。在0-100℃的溫度下，在氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀或氫氧化鉀之類(lèi)的堿存在下，任選地在18-冠-6-醚或硫酸三烷基銨之類(lèi)的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，將化合物VIIa或VIIb溶解在苯、甲苯、二甲苯、二烷基醚、DMF、THF或它們的混合物之類(lèi)的溶劑中，得到化合物XVIa和XVIb。
通過(guò)在0℃至50℃的溫度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之類(lèi)的合適溶劑中，用氟化物源如氟化四丁銨或HF-吡啶絡(luò)合物(優(yōu)選HF-吡啶絡(luò)合物)處理，由相應(yīng)的通式XVIa的大環(huán)內(nèi)酯制得通式XVIIa的大環(huán)內(nèi)酯化合物。
對(duì)于通式XVIIb的酮內(nèi)酯化合物，按照上述方案3中對(duì)于酮內(nèi)酯所述用氧化劑處理相應(yīng)的通式XVIb的3-羥基化合物，然后用上述氟化物源對(duì)德糖胺的2’-羥基進(jìn)行脫保護(hù)，得到通式XVIIb的酮內(nèi)酯，其中所有變量如通式I中所述。

方案6 如方案7所示，使用漢克(Heck)偶聯(lián)反應(yīng)制備通式Xxa或XXb的化合物。在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氫呋喃(THF)之類(lèi)的合適溶劑中，在三苯膦、三(鄰甲苯基)膦之類(lèi)的膦試劑和三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉之類(lèi)的堿存在下，或者在乙酸鈉存在下，在乙酸鈀(Pd(OAc)2)之類(lèi)的鈀(II)或鈀(0)催化劑存在下，用通式鹵代-R5或鹵代-X-R6的鹵代-芳基試劑處理通式XVIIIa或XVIIIb的化合物，分別得到相應(yīng)的通式XIXa或XIXb的化合物，其中G是-(CH2)m-，-A-(CH2)m-；U是-R5或-X-R6。
通過(guò)在0℃至50℃的溫度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF或它們的混合物之類(lèi)的合適溶劑中，用氟化物源如氟化四丁銨或HF-吡啶絡(luò)合物(優(yōu)選HF-吡啶絡(luò)合物)處理，由相應(yīng)的通式XIXa的大環(huán)內(nèi)酯制得通式XXa的大環(huán)內(nèi)酯化合物。
對(duì)于通式XXb的酮內(nèi)酯化合物，按照上述方案3中對(duì)于酮內(nèi)酯所述用氧化劑處理相應(yīng)的通式XIXb的3-羥基化合物，然后用上述氟化物源對(duì)德糖胺的2’-羥基脫保護(hù)，得到通式XXb的酮內(nèi)酯，其中所有變量如通式I中所述。

方案7 如方案8所示，使用薩格沙(Sonagashira)偶聯(lián)反應(yīng)制備通式XXIIIa或XXIIIb的化合物。在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氫呋喃(THF)之類(lèi)的合適溶劑中，在二氯二(三苯膦)鈀(II)或Pd(PPh3)4之類(lèi)的鈀試劑存在下，在三乙胺、二乙胺、丁胺、哌啶之類(lèi)的堿存在下，用通式鹵代-R5或鹵代-X-R6的鹵代-芳基試劑處理通式XXIa或XXIb的化合物，分別得到通式XXIIa或XXIIb的化合物。
通過(guò)在0℃至50℃的溫度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之類(lèi)的合適溶劑中，用氟化物源如氟化四丁銨或HF-吡啶絡(luò)合物(優(yōu)選HF-吡啶絡(luò)合物)處理，由相應(yīng)的通式XXIIa的大環(huán)內(nèi)酯制得通式XXIIIa的大環(huán)內(nèi)酯化合物。
對(duì)于通式XXIIIb的酮內(nèi)酯化合物，按照上述方案3中對(duì)于酮內(nèi)酯所述用氧化劑處理相應(yīng)的通式XXIIb的3-羥基化合物，然后用上述氟化物源對(duì)德糖胺的2’-羥基進(jìn)行脫保護(hù)，得到通式XXIIIb的酮內(nèi)酯，其中所有變量如通式I中所述。

方案8 在氫氣、甲酸銨之類(lèi)的氫源存在下，用10％Pd/C、5％Pd/C或20％Pd(OH)2之類(lèi)的氫化催化劑處理通式XXIVa或XXIVb的大環(huán)內(nèi)酯或酮內(nèi)酯，其中T是-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-A-(CH2)m-C≡C-X-R6，得到相應(yīng)的飽和化合物。

在氧化三丁基錫之類(lèi)的催化劑存在下，用疊氮三甲基硅烷、疊氮鈉之類(lèi)的合適試劑處理通式VIa或VIb的化合物，得到的相應(yīng)的通式XXVa或XXVb的四唑化合物。可以使用通式R3-鹵代的合適烷基化試劑對(duì)四唑進(jìn)一步烷基化，得到相應(yīng)的烷基化四唑衍生物，其中R3如上所定義。
在100-150℃的溫度下，在硫存在下，用乙二胺或丙二胺之類(lèi)的合適二胺處理通式VIa或VIb的化合物，得到相應(yīng)的通式XXVa或XXVb的二氫咪唑基化合物。
任選地在三乙胺之類(lèi)的堿存在下，用N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛或三氟乙酸酐處理通式VIIa或VIIb的化合物，得到相應(yīng)的通式XXVa或XXVb的[1，2，4]-噁二唑衍生物。
通過(guò)在0℃至50℃的溫度下，在二氯甲烷、氯仿、乙腈或DMF之類(lèi)的合適溶劑中，用氟化物源如氟化四丁銨或HF-吡啶絡(luò)合物(優(yōu)選HF-吡啶絡(luò)合物)處理，由相應(yīng)的通式XXVa的大環(huán)內(nèi)酯制得通式XXVIa的大環(huán)內(nèi)酯化合物。
對(duì)于通式XXVIb的酮內(nèi)酯化合物，按照上述方案9中對(duì)于酮內(nèi)酯所述用氧化劑處理相應(yīng)的通式XXVb的3-羥基化合物，然后用上述氟化物源對(duì)德糖胺的2’-羥基進(jìn)行脫保護(hù)，得到通式XXVIb的酮內(nèi)酯，其中所有變量如通式I中所述。

方案9 生物活性 本發(fā)明的化合物是有用的抗微生物劑，可以有效地抵抗各種人和獸病原體，包括多抗藥性葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌，以及厭氧有機(jī)體，例如擬桿菌屬和梭菌屬，耐酸性有機(jī)體，例如結(jié)核分支桿菌和鳥(niǎo)分枝桿菌。
測(cè)試實(shí)施例1 MIC測(cè)試方法用馬-欣二氏肉湯稀釋胰蛋白酶消化大豆(Tryptic Soya)肉湯中的金黃色葡萄球菌有機(jī)體的過(guò)夜生長(zhǎng)培養(yǎng)物，得到與MacFarland管0.5標(biāo)準(zhǔn)匹配的光密度。用馬-欣二氏肉湯將培養(yǎng)物作1∶10的進(jìn)一步稀釋。使用鄧氏多點(diǎn)接種器(Denley′s mutipoint inoculator)，將104個(gè)細(xì)胞接種到含2倍稀釋的測(cè)試化合物的馬-欣二氏瓊脂(迪菲科公司(Difco))中。將這些板在35℃培育24小時(shí)，記錄MIC結(jié)果。MIC定義為抑制測(cè)試有機(jī)體的最低小藥物濃度。為了確定測(cè)試化合物抵抗肺炎鏈球菌的MIC，使用含5％綿羊血液的馬-欣二氏瓊脂。使用以下菌株篩選本發(fā)明的化合物。這些化合物抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的MIC范圍約為0.03微克/毫升至64微克/毫升。
結(jié)合以下實(shí)施例將更好地了解本發(fā)明的化合物和方法，這些實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，不限制本發(fā)明的范圍。對(duì)所揭示實(shí)施方式的各種變化和改變是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，可作出的這些變化和改變包括但不限于涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、制劑和/或本發(fā)明方法。
實(shí)施例 以下實(shí)施例詳細(xì)地描述本發(fā)明的一些代表性化合物的化學(xué)合成。所述步驟是說(shuō)明性的，本發(fā)明不應(yīng)受限于所敘述的化學(xué)反應(yīng)和條件。沒(méi)有嘗試對(duì)這些反應(yīng)的產(chǎn)率進(jìn)行任何優(yōu)化，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然知道改變反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑可以提高產(chǎn)率。
實(shí)施例1方案1的化合物III，R1是CH3，R2、R2’是三乙基甲硅烷基 步驟A在氮?dú)鈿夥障?，向冷卻到0℃的攪拌的6-甲基紅霉素A(15克，20.1毫摩爾)的無(wú)水乙腈(120ml)溶液中加入三乙胺(19.5毫升，140毫摩爾)、DMAP(12.25克，100毫摩爾)和氯代三乙基硅烷(20毫升，120毫摩爾)。將所得混合物在25-30℃的溫度下攪拌3小時(shí)。然后加入水(120毫升)，在抽氣下過(guò)濾沉淀的固體。將濕餅與甲醇(50毫升)在25-30℃的溫度下攪拌1小時(shí)，在抽氣下過(guò)濾，干燥，得到步驟-1的白色固體狀產(chǎn)物2’，4”-二-TES-6-O-甲基-紅霉素A，產(chǎn)率為80％(16克)。MSm/z976.8(M+1)。
步驟B在惰性氣氛下，在0℃，向上述步驟所得產(chǎn)物(10克，10.2毫摩爾)的無(wú)水二氯甲烷(70毫升)溶液中加入吡啶(5毫升，61.2毫摩爾)，然后加入三光氣(3.04克，10.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0-5℃再攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(15毫升)，分離有機(jī)層。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，減壓下蒸發(fā)，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(9.7克)。m\z([MH]+)＝1002.5。
實(shí)施例2方案1的化合物IV，R1是CH3，R2、R2’是三乙基甲硅烷基 在環(huán)境溫度下，向?qū)嵤├?(9.5克，9.5毫摩爾)的乙酸乙酯(70毫升)溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(3毫升，20毫摩爾)，將反應(yīng)混合物在回流下繼續(xù)加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，向其中加入水(15毫升)，攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，干燥，減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(9.3克)。m\z([MH]+)＝958。
實(shí)施例3方案1的化合物Vb，R1是CH3，R2、R2’是三乙基甲硅烷基 在0℃，向?qū)嵤├?(9.3克，9.7毫摩爾)的無(wú)水二氯甲烷(30毫升)溶液中加入吡啶(4.7毫升，58.2毫摩爾)、DMAP(0.6克，4.8毫摩爾)，然后加入氯乙酸酐(3.7克，21.3毫摩爾)。加料完成后，使該混合物恢復(fù)到室溫，再攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(30毫升)，劇烈攪拌10分鐘，分離有機(jī)層。然后，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)層。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，減壓除去溶劑后，得到膠狀物質(zhì)，將該物質(zhì)加入甲醇中，攪拌2小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(8克)。m\z([MH]+)＝1034。
實(shí)施例4方案1的化合物VI，R1是CH3，R2、R2’是三乙基甲硅烷基 方法1 將實(shí)施例3(6克，5.8毫摩爾)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，在室溫和惰性氣氛下小心地向其中加入氰化鉀(0.6克，8.7毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，倒入5％碳酸氫鈉溶液(30毫升)中，過(guò)濾分離的奶油色固體，依次用硫酸亞鐵溶液和水洗滌。用二氯甲烷和正己烷對(duì)得到的粗制固體進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5.15克)。m\z([MH]+)＝1025。
方法2 步驟A方案1的化合物Va，R1是CH3，R2、R2’是三乙基甲硅烷基在0℃向攪拌的氰基乙酸(1.11克，13.1毫摩爾)的無(wú)水二氯甲烷(50毫升)溶液中加入2，4，6-三氯苯甲酰氯。向反應(yīng)混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(2.05毫升，13.1毫摩爾)，在0℃攪拌30分鐘。將實(shí)施例2(5克，5.3毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(2.05毫升，13.1毫摩爾)加入反應(yīng)混合物中，在25-30℃的溫度攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)而猝滅(quench)反應(yīng)，劇烈攪拌10分鐘。分離有機(jī)層。用水(50毫升)洗滌有機(jī)層，然后用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到黃色泡沫狀物質(zhì)。將該泡沫狀物質(zhì)與乙腈在0-5℃攪拌，過(guò)濾，得到淺黃色固體狀步驟-4產(chǎn)物，產(chǎn)率為70％(3.7克)。MSm\z1025.7(M+1)。
步驟B在25-30℃的溫度，向攪拌的上述步驟所得產(chǎn)物(3.6克，3.51毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.545克，3.51毫摩爾)，攪拌1小時(shí)。用水(50毫升)稀釋反應(yīng)混合物，在抽氣下過(guò)濾固體，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為40％(1.5克)。MSm\z1025.7(M+1)。
實(shí)施例5方案2的化合物VII，R1是CH3，R2、R2’是三乙基甲硅烷基，Y’是H，Y是O-克拉定糖 向?qū)嵤├?(5克，4.8毫摩爾)的甲醇(25毫升)溶液中加入鹽酸羥胺(3.7克，53.7毫摩爾)和碳酸氫鈉(4.6克，54.6毫摩爾)，在回流下加熱15小時(shí)。過(guò)濾分離出的固體，用水洗滌。用甲醇重結(jié)晶來(lái)純化得到的粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(4.3克)。m\z([MH]+)＝1058。
實(shí)施例6方案3的化合物IX，R1是CH3，R2是三乙基甲硅烷基，Q是CN 在0℃，向?qū)嵤├?(10克，9.7毫摩爾)的乙腈(40毫升)溶液中緩慢加入2N HCl(10毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌4小時(shí)。然后，冷卻到0℃，通過(guò)緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液將溶液的pH值調(diào)節(jié)到8。用氯仿(3×25毫升)萃取水層。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，減壓蒸發(fā)，得到粗制固體。通過(guò)硅膠柱色譜純化得到的固體，使用氯仿∶甲醇(7∶3)作為洗脫劑，得到白色固體(6克)。在該反應(yīng)條件下，德糖胺的羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，因此，再次使用以下步驟保護(hù)羥基。用乙腈∶N，N-二甲基甲酰胺(8∶2，30毫升)溶解脫保護(hù)的固體(6克，9.4毫摩爾)。在室溫下，向該溶液中加入三乙胺(5.2毫升，37.6毫摩爾)，DMAP(4.5克，37.6毫摩爾)，然后加入氯代三乙基硅烷(6.3毫升，37.6毫摩爾)，攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(50毫升)，用正己烷(3×40毫升)進(jìn)行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，蒸發(fā)得到膠狀物質(zhì)，用正戊烷研制，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(6克)。m\z([MH]+)＝753。
實(shí)施例7方案2的化合物VII，R1是CH3，R2是三乙基甲硅烷基，Y是OH，Y’是H 使用實(shí)施例6(0.5克)，采用與實(shí)施例5所述相同的步驟，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.5克)。m\z([MH]+)＝786。
實(shí)施例8方案3的化合物X，R1是CH3，R2是三乙基甲硅烷基，Q是CN 將實(shí)施例6(6克，7.9毫摩爾)溶解在二氯甲烷(60毫升)中。在惰性氣氛下，向反應(yīng)混合物中加入德斯-馬丁過(guò)碘烷溶液(15％，溶劑DCM，27毫升，9.5毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。加入Na2S2O3溶液(，在飽和碳酸氫鈉水溶液中配制成10％，60毫升)，攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，用二氯甲烷(3×15毫升)萃取水層，干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層。減壓除去溶劑，得到粗制固體，通過(guò)硅膠柱色譜純化該粗制固體，使用正庚烷∶EtOAc(8∶2)作為洗脫劑。得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(3.5克)。m\z([MH]+)＝751。
實(shí)施例9方案2的化合物VII，R1是CH3，R2是三乙基甲硅烷基，Y、Y’一起形成C＝O； 使用實(shí)施例8(3.5克，4.6毫摩爾)，采用與實(shí)施例5所述相同的步驟，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(3.5克)。m\z([MH]+)＝784。
實(shí)施例-10通式I-c的化合物，R1是CH3，T是H 向?qū)嵤├?(0.950克，0.89毫摩爾)的無(wú)水THF(25毫升)溶液中加入用吡啶(77微升，2.7毫摩爾)配制的70％氟化氫。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(15毫升)，用乙酸乙酯(3×15毫升)進(jìn)行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，減壓蒸發(fā)。用正戊烷研制該濃稠的液體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.582克)。MS 830(M+H)+。
實(shí)施例-11通式I-b的化合物，其中Het是1H-四唑-5-基； 步驟A向攪拌的實(shí)施例4(29.3毫摩爾)的甲苯溶液中加入氧化三丁基錫(0.25當(dāng)量)和疊氮三甲基硅烷(2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在90℃加熱16-20小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，使用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)。產(chǎn)率為70％。
步驟C向攪拌的步驟B所得化合物(0.36毫摩爾)的四氫呋喃溶液中加入HF-吡啶絡(luò)合物(3.5當(dāng)量)，攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，加入水。用氯仿萃取產(chǎn)物。產(chǎn)率為80％。產(chǎn)率質(zhì)譜m/z840.1(M+H)+，熔點(diǎn)162-164℃。
實(shí)施例-12通式I-b的化合物，其中Het是2-(1-甲氧基-乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基； 實(shí)施例-13通式I-b的化合物，其中Het是2-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2H-四唑-5-基； 步驟A向攪拌的實(shí)施例4(29.3毫摩爾)的甲苯溶液中加入氧化三丁基錫(0.25當(dāng)量)和疊氮三甲基硅烷(2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在90℃加熱16-20小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，使用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)。產(chǎn)率為70％。
步驟B向攪拌的上述步驟A所得化合物(0.93毫摩爾)的丙酮溶液中加入TEA(1.3當(dāng)量)和MEM-Cl(1.2當(dāng)量)，在回流溫度下加熱1小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，加入水。過(guò)濾固體殘余物，在高真空下干燥。該固體殘余物是兩種區(qū)域異構(gòu)體(regio isomer)的混合物。然后，使用10-200目的硅膠柱色譜進(jìn)行分離。產(chǎn)率為42％。
步驟C向攪拌的步驟B所得化合物(0.36毫摩爾)的四氫呋喃溶液中加入HF-吡啶絡(luò)合物(3.5當(dāng)量)，攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，加入水。用氯仿萃取產(chǎn)物。產(chǎn)率為80％。產(chǎn)率異構(gòu)體-A質(zhì)譜m/z928(M+H)。熔點(diǎn)210-212℃，異構(gòu)體-B190毫克質(zhì)譜m/z928(M+H)+，熔點(diǎn)150-152℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。


實(shí)施例-21通式I-c的化合物，T是CO(CH2)2-(吡啶-3-基)，R1是CH3 在室溫下，向3-吡啶-3-基-丙酸(1.42克，7.5毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(1.55克，7.5毫摩爾)，攪拌0.5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入實(shí)施例5(2克，1.9毫摩爾)，然后加入二甲基氨基吡啶(0.131克，1.0毫摩爾)，再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾沉淀的固體，用二氯甲烷(10毫升)洗滌。減壓蒸發(fā)合并的濾液，得到濃稠的液體，該液體不經(jīng)純化即用于之后的反應(yīng)中。
在惰性氣氛下，向上述步驟中獲得的濃稠液體(1.8克，1.5毫摩爾)的THF(10毫升)溶液中加入用吡啶(130微升，4.53毫摩爾)配制的70％氟化氫，攪拌15小時(shí)。將減壓蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，減壓蒸發(fā)，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.3克，82％)。MS 963(M+H)+。
通過(guò)上述步驟使用相應(yīng)的羧酸合成以下實(shí)施例。

實(shí)施例-99通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，5-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3； 在環(huán)境溫度下，向3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-丙酸(0.288克，1.13毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(0.486克，2.35毫摩爾)和1-羥基-苯并三唑(0.040克，0.296毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。然后在環(huán)境溫度下向該反應(yīng)混合物中加入實(shí)施例5(1.0克，0.946毫摩爾)，然后加入二甲基氨基吡啶(0.033克，0.270毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(10毫升)洗滌濾出的固體。減壓蒸發(fā)合并的濾液，得到濃稠的液體(1.1克)，該液體不經(jīng)純化即用于之后的反應(yīng)中。
在室溫和惰性氣氛下，向上述濃稠液體(1.1克，0.876毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中加入用吡啶(72微升，2.52毫摩爾)配制的70％氟化氫。將所得溶液再攪拌15小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在水(30毫升)中，用乙醚(3×25毫升)洗滌。水層被氯化鈉飽和后，沉淀出白色固體，過(guò)濾該白色固體并干燥。用乙醚研制得到的白色固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.400克)。
通過(guò)上述步驟使用相應(yīng)的羧酸合成以下實(shí)施例。

實(shí)施例-106通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3； 在環(huán)境溫度下，向3-[3-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-丙酸(0.413克，1.89毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(0.486克，2.35毫摩爾)和1-羥基-苯并三唑(0.040克，0.296毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。然后在環(huán)境溫度下向該反應(yīng)混合物中加入實(shí)施例5(1.0克，0.946毫摩爾)，然后加入二甲基氨基吡啶(0.033克，0.270毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(10毫升)洗滌濾出的固體。減壓蒸發(fā)合并的濾液，得到濃稠的液體(1.1克)，該液體不經(jīng)純化即用于之后的反應(yīng)中。
在室溫和惰性氣氛下，向上述濃稠液體(1.1克，0.876毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中加入用吡啶(65微升，2.27毫摩爾)配制的70％氟化氫。將所得溶液再攪拌15小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在水(30毫升)中，用乙醚(3×25毫升)洗滌。水層被氯化鈉飽和后，沉淀出白色固體，過(guò)濾該白色固體并干燥。用乙醚研制得到的白色固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.325克)。
通過(guò)上述步驟使用相應(yīng)的羧酸合成以下實(shí)施例。

實(shí)施例-111通式I-c的化合物，其中T是CH2-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)，R1是CH3； 步驟A向攪拌的實(shí)施例5(1.0克，0.95毫摩爾)的1，4-二噁烷(10毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2毫升)，在70℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，向粗反應(yīng)產(chǎn)物中加入水，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，然后蒸發(fā)，得到粗制固體。然后，通過(guò)柱色譜使用乙酸乙酯∶正己烷(20∶80)作為流動(dòng)相純化該粗制固體。分離出淺色固體化合物，產(chǎn)率550毫克，(55％)。
步驟B將步驟A所得化合物(550毫克，0.50毫摩爾)溶解在乙腈(10毫升)中。向上述溶液中加入70％的HF-吡啶溶液(44微升，3.0當(dāng)量)，在N2氣氛和室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制固體。向該粗產(chǎn)物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(30毫升×3)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗制的白色固體。然后，通過(guò)柱色譜使用CHCl3∶MeOH(80∶20)作為流動(dòng)相純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率190毫克，44％)，MS 854(M+H)+，熔點(diǎn)213-214℃。
實(shí)施例-112通式I-c的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氯)苯基，R1是CH3； 步驟-1在25-30℃的溫度下，向攪拌的實(shí)施例5(1.00克，0.94毫摩爾)的苯(20毫升)溶液中加入氫化鈉(47毫克，1.13毫摩爾，用礦物油配制的60％懸浮液)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入2-溴-N-(3-氯-苯基)-乙酰胺(0.25克，1.04毫摩爾)，在25-30℃的溫度攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(30毫升)中。用Na2SO4干燥有機(jī)層。使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到固體狀步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為75％(0.87克)。MSm/z1229(M+1) 步驟-2惰性氣氛和25-30℃的溫度下，將步驟-1產(chǎn)物(0.80克，0.65毫摩爾)和用吡啶(55μl，1.95毫摩爾)配制的70％HF在THF(15毫升)中的混合物攪拌15小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物。將殘余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，在真空下蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為65％(0.42克)。熔點(diǎn)128-131℃，質(zhì)譜M/z997.1(M+1)。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-134通式I-c的化合物，其中T是CH2-苯基，R1是CH3； 向攪拌的實(shí)施例5(0.56毫摩爾)的苯(10毫升)溶液中加入NaH(0.62毫摩爾)，攪拌30分鐘。向該攪拌的溶液中加入芐基溴(0.68毫摩爾)，在60℃攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。使該反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫，然后倒入水(20毫升)中。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥。用硅膠柱色譜(20％乙酸乙酯∶己烷)純化。產(chǎn)率為54％。用四氫呋喃(5毫升)溶解上述產(chǎn)物(0.31毫摩爾)，加入HF-吡啶絡(luò)合物(1.24毫摩爾)。在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，加入水。用二氯甲烷(2×10毫升)萃取產(chǎn)物。干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為44％。MS 920(M+H)。
通過(guò)上述步驟使用相應(yīng)的反應(yīng)物A合成以下實(shí)施例。

實(shí)施例151通式I-c的化合物，其中T是CH2CN，R1是CH3； 步驟A向攪拌的實(shí)施例5(15.52毫摩爾)的丙酮溶液中加入K2CO3(1.2當(dāng)量)和溴乙腈(1.1當(dāng)量)，將該混合物回流48小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物。加入水，過(guò)濾殘余物。干燥，用柱色譜(EA∶己烷20∶80)純化。產(chǎn)率為77％。
步驟B向攪拌的步驟B所得化合物(0.52毫摩爾)的干燥乙腈溶液中加入70％HF-吡啶絡(luò)合物(3.5當(dāng)量)。將所得混合物在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)。在真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物。加水，用氯仿進(jìn)行萃取。用Na2SO4干燥，濃縮。用乙醇∶水(30∶70)對(duì)殘余物進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為67％。MS 869(M+H)+。熔點(diǎn)172-174℃。
實(shí)施例152通式I-c的化合物，其中T是CH2C(NH2)＝N-OH，R1是CH3； 步驟-1向上述實(shí)施例步驟A所得化合物(5.0克，4.55毫摩爾)的甲醇(40毫升)溶液中加入鹽酸羥胺(3.25克)和碳酸氫鈉(4.21克，50.1毫摩爾)，室溫下攪拌12小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)物質(zhì)，得到粗制固體。將該粗制固體與水(100毫升)一起攪拌。抽濾分離的固體，真空干燥，得到步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為93％(4.8克)。質(zhì)譜m/z1130(M+1)。
步驟-2將步驟-1產(chǎn)物(1.0克，0.9毫摩爾)和用吡啶(77μl，2.6毫摩爾)配制的70％氟化氫在THF(15毫升)中的混合物在惰性氣氛和25-30℃的溫度下攪拌15小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(25毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，減壓蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％(0.65克)。熔點(diǎn)168-170℃。質(zhì)譜m/z903.1(M+1)。
實(shí)施例-153通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH2，R1是CH3； 步驟A向攪拌的實(shí)施例5(0.56毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中加入叔丁醇鉀(0.62毫摩爾)，攪拌20分鐘。向該攪拌的溶液中加入烯丙基溴(0.68毫摩爾)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水(20毫升)中。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥。用硅膠柱色譜(20％乙酸乙酯∶己烷)純化。產(chǎn)率為74％。
步驟B用四氫呋喃(5毫升)溶解步驟A的產(chǎn)物(0.31毫摩爾)，加入HF-吡啶絡(luò)合物(1.24毫摩爾)。在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，加入水。用二氯甲烷(2×10毫升)萃取產(chǎn)物。干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％。MS 867(M+H)。熔點(diǎn)194-196℃。
實(shí)施例-154通式I-c的化合物，其中T是CH2CH＝CH-苯基，R1是CH3； 步驟A在25-30℃的溫度下向攪拌的上述實(shí)施例步驟A所得化合物(1.5克，1.36毫摩爾)的DMF(15毫升)溶液中加入乙酸鈉(0.24毫升，2.73毫摩爾)。向上述溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(0.15克，0.13毫摩爾)和溴苯(0.31克)，將該反應(yīng)混合物在120℃攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(20毫升)中猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，得到殘余物。使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化殘余物，得到固體狀步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為65％(1.0克)。MSm/z1226(M+1)。
步驟B惰性氣氛下，將步驟-2產(chǎn)物(0.90克，0.73毫摩爾)和用吡啶(63μl，2.20毫摩爾)配制的70％氟化氫在THF(15毫升)中的混合物攪拌15小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物。將殘余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為55％(0.40克)。質(zhì)譜m/z998.1(M+1)。熔點(diǎn)196-199℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-162通式I-c的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-異噁唑-5-基)，R1是CH3； 步驟-1在25-30℃的溫度下向攪拌的實(shí)施例153步驟A所得化合物(1.5克，1.36毫摩爾)的甲苯(15毫升)溶液中加入三乙胺(0.38毫升，2.73毫摩爾)，然后加入2-甲氧基-5-氟亞氨逐酰氯(imidoyl chloride)(0.34克，2.05毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在90℃攪拌12小時(shí)。用乙酸乙酯(50毫升)稀釋該反應(yīng)混合物，然后加入水(20毫升)。用Na2SO4干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)，得到殘余物。使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化殘余物，得到固體步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為70％(1.2克)。MS 1264.1(M+1)。
步驟-2惰性氣氛下，將步驟-1產(chǎn)物(1克，0.79毫摩爾)和用吡啶(68微升，2.37毫摩爾)配制的70％氟化氫在THF(15毫升)中的混合物攪拌15小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(25毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％(0.49克)。質(zhì)譜M/z950.1(M+1)。熔點(diǎn)192-194℃。
實(shí)施例-163通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡CH，R1是CH3； 步驟A向攪拌的實(shí)施例5(0.56毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中加入叔丁醇鉀(0.62毫摩爾)，攪拌20分鐘。向該攪拌的溶液中加入烯丙基溴(0.68毫摩爾)，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水(20毫升)中。分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥。用硅膠柱色譜(20％乙酸乙酯∶己烷)純化。產(chǎn)率為78％。
步驟B用四氫呋喃(5毫升)溶解步驟A的產(chǎn)物(0.31毫摩爾)，加入HF-吡啶絡(luò)合物(1.24毫摩爾)。在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，加入水。用二氯甲烷(2×10毫升)萃取產(chǎn)物。干燥(Na2SO4)，濃縮得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％。MS 868(M+H)。熔點(diǎn)168-170℃。
實(shí)施例-164通式I-c的化合物，其中T是CH2C≡C-(3-氰基-苯基)，R1是CH3； 步驟-1向上述實(shí)施例步驟A所得化合物(1.4克，1.23毫摩爾)的DMF(40毫升)溶液中加入碳酸銫(0.63克，3.2毫摩爾)、氯化二(三苯基膦)鈀(II)(0.10克，0.13毫摩爾)、碘化亞銅(0.05克，0.26毫摩爾)，然后加入3-碘代芐腈(0.29克，1.27毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在25-30℃的溫度和氮?dú)鈿夥障聰嚢?2小時(shí)。加入冰冷的水(15毫升)猝滅反應(yīng)，得到懸浮液。真空過(guò)濾和干燥固體。使用硅膠柱色譜(20％乙酸乙酯-己烷)純化固體，得到固體狀步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為33％(0.5克)。質(zhì)譜m/z1198(M+1)。
步驟-2惰性氣氛和25-30℃的溫度下，將步驟-1產(chǎn)物(0.5克，0.41毫摩爾)和用吡啶(1.0毫摩爾)配制的70％氟化氫在THF(10毫升)中的混合物攪拌15小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為19％(0.075克)。質(zhì)譜m/z970.1(M+1)。熔點(diǎn)158-159℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-167通式I-c的化合物，其中T是CONH-苯基，R1是CH3； 步驟-1在25-30℃的溫度下向攪拌的實(shí)施例-5(0.75克，0.70毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入苯基異氰酸酯(0.12毫升)。將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。加水(20毫升)猝滅反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(2×20毫升)進(jìn)行萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，得到粗制的固體。使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶正己烷)純化，得到淺黃色固體狀的步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為55％(0.48克)。質(zhì)譜m/z1226(M+1)。
步驟-2惰性氣氛下，將步驟-1產(chǎn)物(0.47克，0.38毫摩爾)和用吡啶(32微升，1.14毫摩爾)配制的70％氟化氫在THF(10毫升)中的混合物攪拌15小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％(0.28克)。熔點(diǎn)192-194℃，質(zhì)譜m/z950.1(M+1)。
實(shí)施例-168通式I-c的化合物，其中T是CONH-(4-乙基-苯基)，R1是CH3； 通過(guò)上述步驟使用4-乙基-苯基異氰酸酯替代苯基異氰酸酯制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)152-155℃，質(zhì)譜m/z978.1。
實(shí)施例-169通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2CH3，R1是CH3； 步驟A將攪拌的實(shí)施例153步驟A所得產(chǎn)物(1克，0.9毫摩爾)和10％鈀/碳(100毫克)的四氫呋喃(10毫升)懸浮液在氫氣氣氛下和25-30℃的溫度下攪拌12小時(shí)。通過(guò)C鹽床(celite bed)過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)濾液，得到白色固體狀的步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為90％(0.9克)。產(chǎn)物不作處理即用于之后的反應(yīng)。質(zhì)譜m/z1101.1(M+1)。
步驟B惰性氣氛下，將步驟-1產(chǎn)物(0.9克，0.82毫摩爾)和用吡啶(24微升，2.5毫摩爾)配制的70％氟化氫在THF(10毫升)中的混合物攪拌15小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為50％(70克)。熔點(diǎn)182-184℃。質(zhì)譜m/z873.1(M+1)。
通過(guò)上述步驟，使用相應(yīng)的不飽和化合物制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-172通式I-e的化合物，其中Het是[1，2，4]-噁二唑-3-基； 步驟A向攪拌的實(shí)施例7(1.0克，1.3毫摩爾)的1，4-二噁烷(10毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2毫升)，在70℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，向粗反應(yīng)產(chǎn)物中加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，然后蒸發(fā)，得到粗制固體。然后，通過(guò)柱色譜使用乙酸乙酯∶正己烷(35∶65)作為流動(dòng)相純化該粗制固體。分離出淺色固體。產(chǎn)率450毫克，(45％)。
步驟B在氮?dú)鈿夥蘸褪覝叵孪驍嚢璧牟襟EA所得化合物(450毫克，0.6毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入德斯-馬丁過(guò)碘烷試劑(2.0毫升，1.2當(dāng)量，15％溶液)，保持30分鐘。反應(yīng)完成后，再加入25毫升二氯甲烷，加入30毫升硫代硫酸鈉∶碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅反應(yīng)。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后真空蒸餾，得到淺黃色固體。然后，通過(guò)柱色譜使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)作為流動(dòng)相純化該固體。分離出結(jié)晶固體。產(chǎn)率250毫克，(52％)。
步驟C將步驟B所得化合物(250毫克，0.30毫摩爾)溶解在乙腈(10毫升)中。向上述溶液中加入70％的HF-吡啶溶液(18微升，2.0當(dāng)量)，在N2氣氛和室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制固體。向該粗產(chǎn)物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(25毫升×3)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗制的白色固體。然后，通過(guò)柱色譜使用CHCl3∶MeOH(90∶10)作為流動(dòng)相純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率120毫克，(56％)，MS681.1(M+H)+。產(chǎn)率0.185毫克，(55％)，熔點(diǎn)208-210℃。
實(shí)施例-173通式I-e的化合物，其中Het是(5-三氟甲基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基； 步驟A向攪拌的實(shí)施例9(1.0克，1.3毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入三氟乙酸酐(0.365毫升，2.6毫摩爾)和三乙胺(0.550毫升，3.9毫摩爾)。將所得反應(yīng)混合物在45℃加熱12小時(shí)，加入水(25毫升)，用二氯甲烷(2×20毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，減壓蒸發(fā)。使用柱色譜(15％丙酮-己烷)純化所得粗制殘余物，得到淺色固體。產(chǎn)率0.6克。
步驟B在氮?dú)鈿夥蘸褪覝叵孪驍嚢璧牟襟EA所得化合物(580毫克，0.7毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入德斯-馬丁過(guò)碘烷試劑(2.4毫升，1.2當(dāng)量，15％溶液)，保持30分鐘。反應(yīng)完成后，再加入25毫升二氯甲烷，加入30毫升硫代硫酸鈉∶碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅反應(yīng)。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后真空下蒸餾，得到淺黃色固體。然后，通過(guò)柱色譜使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)作為流動(dòng)相純化該固體。分離出結(jié)晶固體。產(chǎn)率300毫克，(52％)。
步驟C將步驟B所得化合物(280毫克，0.35毫摩爾)溶解在乙腈(10毫升)中。向上述溶液中加入70％的HF-吡啶溶液(19微升，2.0當(dāng)量)，在N2氣氛和室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制固體。向該粗產(chǎn)物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(25毫升×3)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗制的白色固體。然后，通過(guò)柱色譜使用CHCl3∶MeOH(90∶10)作為流動(dòng)相純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率180毫克，(66％)，質(zhì)譜749.1(M+H)+。熔點(diǎn)200-202℃。
實(shí)施例-174通式I-e的化合物，其中Het是(4，5)-二氫-1H-咪唑-2-基； 步驟A向?qū)嵤├?(1.0克，1.3毫摩爾)和乙二胺(3.0毫升)的混合物中加入硫粉末(21毫克，0.66毫摩爾)，將所得反應(yīng)混合物在120℃加熱45分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在攪拌下加入冰冷卻的水。過(guò)濾和干燥分離出的粗制固體。使用柱色譜(15％丙酮-正己烷)純化所得的粗制固體，得到淺黃色固體(0.8克)。
步驟B將步驟A的中間體(0.75克，0.94毫摩爾)溶解在二氯甲烷(60毫升)中。在惰性氣氛下，向該反應(yīng)混合物中加入德斯-馬丁過(guò)碘烷溶液(15％，溶劑DCM，3.2毫升，1.13毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，加入Na2S2O3(10％，在飽和碳酸氫鈉水溶液中，60毫升)溶液，攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，用二氯甲烷(3×15毫升)萃取水層，干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層。減壓除去溶劑，得到粗制固體，通過(guò)硅膠柱色譜純化該粗制固體，使用正己烷∶EtOAc(8∶2)作為洗脫劑。得到白色固體狀的標(biāo)題化合物(0.35克)。m\z([MH]+)＝794。
步驟C向步驟B所得中間體(0.30克，0.37毫摩爾)的無(wú)水THF(25毫升)溶液中加入用吡啶(16微升，0.56毫摩爾)配制的70％氟化氫。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度和惰性氣氛下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(15毫升)，用乙酸乙酯(3×15毫升)進(jìn)行萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層，減壓蒸發(fā)。用正戊烷研制該濃稠的液體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率0.18克(70％)，質(zhì)譜681.1(M+H)+，熔點(diǎn)152-154℃。
實(shí)施例175通式I-e的化合物，其中Het是1-(2-甲氧基乙氧基)-1H-四唑-5-基； 實(shí)施例176通式I-e的化合物，其中Het是2-(2-甲氧基乙氧基)-2H-四唑-5-基； 步驟-1向攪拌的上述實(shí)施例12步驟B所得產(chǎn)物(2克，1.73毫摩爾)的乙腈(10毫升)溶液中加入2N HCl(10毫升)，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4-5小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液(20毫升)中和反應(yīng)混合物，然后用氯仿(2×20毫升)萃取。用水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，然后減壓濃縮，得到中間體II。產(chǎn)量為1.4克。
步驟-2向攪拌的化合物-II(1.4克，1.82毫摩爾)的丙酮(20毫升)溶液中加入乙酸酐(0.56毫升，5.6毫摩爾)和K2CO3(0.400克，2.9毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。真空下除去溶劑，加入水。用氯仿(2×25毫升)萃取。用水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，然后減壓下蒸發(fā)，得到粗制固體化合物III。產(chǎn)量1.35克。
步驟-3向攪拌的化合物-III(1.35克，1.66毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入15％的德斯-馬丁過(guò)碘烷試劑的DCM(5.6毫升，2毫摩爾)溶液，將該混合物在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?0分鐘。用20毫升(1∶1)10％的硫代硫酸鈉和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，用水洗滌，然后用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)得到化合物IV，用柱色譜(15％丙酮-己烷)純化該化合物。產(chǎn)量1.3克。
步驟-4在室溫下，將化合物-IV(1.3克，1.60毫摩爾)在甲醇(25毫升)中攪拌4-5小時(shí)。對(duì)其進(jìn)行濃縮。該物質(zhì)是兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物。然后使用制備型HPLC(乙酸銨∶乙腈)進(jìn)行分離。產(chǎn)量異構(gòu)體-A160毫克質(zhì)譜m/z781.1(M+H)。熔點(diǎn)112-114℃，異構(gòu)體-B190毫克，質(zhì)譜m/z781.1(M+H)，熔點(diǎn)122-123℃。
實(shí)施例177通式I-e的化合物，其中Het是1-(烯丙基)-1H-四唑-5-基； 實(shí)施例178通式I-e的化合物，其中Het是2-(烯丙基)-2H-四唑-5-基； 使用上述步驟制備標(biāo)題化合物，異構(gòu)體A質(zhì)譜m/z721.1(M+H)，熔點(diǎn)130-132℃。異構(gòu)體B質(zhì)譜m/z721.1(M+H)，熔點(diǎn)170-172℃。
實(shí)施例-179通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH2； 步驟A向攪拌的實(shí)施例7(15.52毫摩爾)的丙酮溶液中加入K2CO3(1.2當(dāng)量)和烯丙基溴(1.1當(dāng)量)，將該混合物回流48小時(shí)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物。加入水，過(guò)濾殘余物。干燥，用柱色譜(EA∶己烷24∶76)純化。產(chǎn)率為70％。
步驟B在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢璧牟襟EA所得化合物(16.6毫摩爾)的干燥DCM溶液中加入德斯-馬丁過(guò)碘烷(15％溶液，DCM配制)(1.2當(dāng)量)，保持30分鐘。用1∶110％的硫代硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應(yīng)混合物。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌；用Na2SO4干燥，在真空下濃縮。用柱色譜(乙酸乙酯∶己烷20∶80)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為50％。
步驟C向攪拌的步驟B所得化合物(0.48毫摩爾)的干燥乙腈溶液中加入70％HF-吡啶絡(luò)合物(3.5當(dāng)量)，將所得混合物在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物。加水，用氯仿萃取。用Na2SO4干燥，濃縮。用乙醇∶水(30∶70)對(duì)殘余物進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為70％。MS 710(M+H)+。
實(shí)施例-180通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)； 步驟A向攪拌的實(shí)施例7(1.0克，1.3毫摩爾)的1，4-二噁烷(10毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2毫升)，在70℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，向粗反應(yīng)產(chǎn)物中加入水(30毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，然后蒸發(fā)，得到粗制固體。然后，通過(guò)柱色譜使用乙酸乙酯∶正己烷(35∶65)作為流動(dòng)相純化該粗制固體。分離出淺色固體。產(chǎn)量480毫克，(48％)。
步驟B在氮?dú)鈿夥蘸褪覝叵孪驍嚢璧牟襟EA所得化合物(480毫克，0.6毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入德斯-馬丁過(guò)碘烷試劑(2.0毫升，1.2當(dāng)量，15％溶液)，保持30分鐘。反應(yīng)完成后，再加入25毫升二氯甲烷，加入30毫升硫代硫酸鈉∶碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅反應(yīng)。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后真空蒸餾，得到淺黃色固體。然后，通過(guò)柱色譜使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)作為流動(dòng)相純化該固體。分離出結(jié)晶固體。產(chǎn)率250毫克，(52％)。
步驟C將步驟B所得化合物(250毫克，0.30毫摩爾)溶解在乙腈(10毫升)中。向上述溶液中加入70％的HF-吡啶溶液(18微升，2.0當(dāng)量)，在N2氣氛和室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制固體。向該粗產(chǎn)物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(25毫升×3)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空蒸發(fā)，得到粗制的白色固體。然后，通過(guò)柱色譜使用CHCl3∶MeOH(90∶10)作為流動(dòng)相純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率120毫克，(56％)，MS 694(M+H)+。
實(shí)施例-181通式I-f的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氟苯基)； 步驟-1在25-30℃的溫度下，向攪拌的3-(3-氟-苯基)-丙酸(0.321克，1.91毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入二環(huán)己基碳二亞胺(0.788克，3.82毫摩爾)，然后加入1-羥基-苯并三唑(HOBT)(0.129克，0.955毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。在攪拌下向該反應(yīng)混合物中加入實(shí)施例-7(1.0克，1.3毫摩爾)，然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.077克，0.636毫摩爾)，在25-30℃的溫度下再攪拌該混合物1小時(shí)。在抽濾所得混合物，在真空下蒸發(fā)濾液，得到0.91克濃稠液體狀的步驟-1產(chǎn)物，該產(chǎn)物不經(jīng)純化即用于之后的反應(yīng)中，MSm/z936.1(M+1)。
步驟-2在0℃向攪拌的N-氯代琥珀酰亞胺(0.97克，7.28毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(1.6毫升，12.12毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0℃再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻到-40℃，加入溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步驟-1產(chǎn)物(0.91克，0.97毫摩爾)的溶液。將所得反應(yīng)混合物在-40℃攪拌2小時(shí)，然后邊攪拌邊升溫至25-30℃。在25-30℃向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(0.980毫升，9.71毫摩爾)，再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，從而猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的分離有機(jī)層，蒸發(fā)，得到殘余物。使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化殘余物，得到灰白色固體狀的步驟-2產(chǎn)物，產(chǎn)率為80.3％(0.73克)。MSm/z934.1(M+1)。
步驟-3脫保護(hù)在25-30℃的溫度，加入步驟-2化合物(0.73克，0.782毫摩爾)和70％HF-吡啶溶液(26微升，0.912毫摩爾)在乙腈(10毫升)中形成的混合物，保持2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制殘余物。向該粗制殘余物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗制的固體。使用硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH；90∶10)純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為78.3％(0.570克)。熔點(diǎn)174-177℃，MSm/z820.1(M+1)。
通過(guò)上述步驟，使用羧酸A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-185，通式I-f的化合物，其中T是CH2C≡CH； 步驟-A在25-30℃的溫度下向攪拌的實(shí)施例-7(1.0克，1.3毫摩爾)的甲苯(15毫升)溶液中加入叔丁醇鉀(0.16克，1.43毫摩爾)和18-冠-6-醚(0.048克，0.13毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在25-30℃的溫度下攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入3-溴-丙炔(127微升，1.43毫摩爾)，將該混合物再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(20毫升)中，從而猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到淺黃色固體狀的步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為74％(0.77克)。MSm/z825(M+1)。
步驟-B在0℃向攪拌的N-氯代琥珀酰亞胺(0.94克，7.0毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入二甲基硫醚(0.86毫升，11.8毫摩爾)。然后將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。在-40℃，將溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步驟-1產(chǎn)物(0.77克，0.94毫摩爾)加入該反應(yīng)混合物中。將所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后邊攪拌邊升溫至25-30℃。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(1.3毫升，9.4毫摩爾)，再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到灰白色固體狀的步驟-2產(chǎn)物，產(chǎn)率為80％(0.62克)。MSm/z823(M+1)。
步驟-C將溶解在乙腈(10毫升)中的步驟-2產(chǎn)物(0.62克，0.75毫摩爾)和70％HF-吡啶溶液(32微升，1.1毫摩爾)的混合物在25-30℃的溫度攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，得到殘余物。向該殘余物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取該混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗制的固體。使用硅膠柱色譜(10％MeOH∶CHCl3)純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％(0.37克)。熔點(diǎn)202-204℃，MSm/z709.1(M+1)。
實(shí)施例-186通式I-f的化合物，其中T是CH2CH≡C-(吡啶-2-基)； 步驟-A在25-30℃的溫度，向攪拌的Pd(PPh3)2Cl2(0.13克，0.18毫摩爾)、CuI(46毫克，0.24毫摩爾)和2-碘代吡啶(iodoyridine)(0.25克，1.2摩爾)的懸浮液中加入上述實(shí)施例步驟A所得化合物(1.0克，1.2毫摩爾)溶解在二乙胺(5.0毫升)中形成的溶液。將該反應(yīng)混合物在惰性氣氛和25-30℃的溫度下再攪拌3小時(shí)。將該混合物倒入冰冷的水中，用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。使用硅膠柱色譜(15％丙酮-正己烷)純化該粗產(chǎn)物，得到淺黃色固體狀的步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為60％(0.65克)。MSm/z901(M+1)。
步驟-B在0℃向攪拌的N-氯代琥珀酰亞胺(0.73克，5.5毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入二甲基硫醚(0.66毫升，9.1毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在惰性氣氛和0℃的溫度下攪拌30分鐘。在-40℃，將溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步驟-1產(chǎn)物(0.65克，0.73毫摩爾)加入該反應(yīng)混合物中。將所得反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后升溫至25-30℃。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(1.0毫升，7.3毫摩爾)，再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用Na2SO4干燥分離的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到灰白色固體狀的步驟-2產(chǎn)物，產(chǎn)率為75％(0.49克)。MSm/z899(M+1)。
步驟-C將溶解在乙腈(10毫升)中的步驟-2產(chǎn)物(0.48克，0.53毫摩爾)和70％HF-吡啶溶液(23微升，0.8毫摩爾)的混合物在25-30℃的溫度和氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。向該粗產(chǎn)物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取該混合物。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗制的固體。使用柱色譜(CHCl3∶MeOH；90∶10)純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為70％(0.29克)。MSm/z785(M+1)。熔點(diǎn)179-183℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A替代2-碘代吡啶制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-194，通式I-f的化合物，其中T是CH2-苯基； 步驟-1在25-30℃的溫度下向?qū)嵤├?7(1.0克，1.3毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中加入叔丁醇鉀(0.160克，1.43毫摩爾)和18-冠-6-醚(0.048克，0.13毫摩爾)，然后加入芐基溴(182微升，1.56毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在25-30℃的溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(20毫升)中。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到殘余物。使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化殘余物，得到灰白色固體狀的步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為76.2％(0.85克)。MSm/z876(M+1)。
步驟-2方法A在0℃向攪拌的N-氯代琥珀酰亞胺(0.97克，7.28毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(1.6毫升，12.12毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0℃再攪拌30分鐘。將混合物冷卻到-40℃，加入溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步驟-1產(chǎn)物(0.85克，0.97毫摩爾)的溶液。將所得反應(yīng)混合物在-40℃攪拌2小時(shí)，然后邊攪拌邊升溫至25-30℃。在25-30℃向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(0.980毫升，9.71毫摩爾)，再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)，得到殘余物。使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化殘余物，得到灰白色固體狀的步驟-2產(chǎn)物，產(chǎn)率為79％(0.67克)。MSm/z874(M+1)。
方法-B或者，按照以下步驟使用德斯-馬丁過(guò)碘烷試劑進(jìn)行氧化反應(yīng)向攪拌的步驟-1產(chǎn)物(1.5克，1.6毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入德斯-馬丁過(guò)碘烷(5毫升，1.76毫摩爾，15％溶液，溶劑二氯甲烷)。將反應(yīng)混合物在25-30℃的溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫代硫酸鈉水溶液的1∶1混合物中，用二氯甲烷(3×25毫升)進(jìn)行萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到步驟-2產(chǎn)物，產(chǎn)率為46％(0.7克)。MSm/z874(M+1)。
步驟-325-30℃的溫度，將步驟-2產(chǎn)物(0.67克，0.76毫摩爾)和70％HF-吡啶溶液(26微升，0.912毫摩爾)的混合物在乙腈(10毫升)中攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制殘余物。向該粗制殘余物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(3×25)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗制的固體。使用硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH；90∶10)純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為76.2％(0.51克)，MSm/z761.1(M+1)。熔點(diǎn)200-204℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-207，通式I-f的化合物，其中T是CH2CH＝CH-(吡啶-3-基)； 步驟A向攪拌的實(shí)施例179步驟A的產(chǎn)物(1.5克，1.81毫摩爾)的DMF(15毫升)溶液中加入乙酸鈉(0.24克，2.73毫摩爾)。向上述溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(0.21克，0.18毫摩爾)和3-溴吡啶(0.195微升，1.99毫摩爾)，將該反應(yīng)混合物在120℃攪拌12小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液(20毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×3)進(jìn)行萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(18％丙酮∶己烷)純化，產(chǎn)率為53％(0.65克)。
步驟B在25-30℃的溫度下向攪拌的步驟-1化合物(0.65克，0.72毫摩爾)的DCM(130毫升)溶液中加入德斯-馬丁過(guò)碘烷試劑(15％的溶液，溶劑DCM)(3.4毫升，1.18毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液的1∶1混合物(2×200毫升)猝滅，用鹽水(100毫升)洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空下濃縮，得到粗產(chǎn)物。使用快速柱色譜(丙酮∶己烷＝2.2∶7.8的混合物)純化該粗產(chǎn)物，得到淺黃色固體，產(chǎn)率為45％(0.35克)。
步驟C在惰性氣氛下，向上述步驟中獲得的化合物(0.35克，0.37毫摩爾)的乙腈(15毫升)溶液中加入用吡啶(16微升，0.58毫摩爾)配制的70％氟化氫，攪拌3小時(shí)。將減壓蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(15毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率0.180克(60％)，質(zhì)譜m/z787.1(M+H)，熔點(diǎn)212-215℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-214通式I-f的化合物，其中T是CH2CONH-(3-氯苯基)； 步驟-1在5℃向攪拌的間氯苯胺(2.0克，1.57毫摩爾)的THF(20毫升)溶液中加入三乙胺(2.62毫升，1.88毫摩爾)、溴乙酰溴(1.51毫升，1.73毫摩爾)，將反應(yīng)混合物在25-30℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，減壓蒸餾。得到黃色化合物作為步驟-1的產(chǎn)物，用于之后的步驟中。
步驟-2在25-30℃的溫度下向攪拌的實(shí)施例-7(2.00克，2.50毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中加入氫化鉀(3.41克，0.30毫摩爾)和18-冠-6-醚(0.08毫克，0.30毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘，加入步驟-1的產(chǎn)物2-溴-N-(3-氯-苯基)-乙酰胺(0.69克，2.81毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在25-30℃的溫度下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(30毫升)中，用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到灰白色固體狀的步驟-2產(chǎn)物，產(chǎn)率為70％(1.68克)。MSm/z953(M+1)。
步驟-3在0℃向攪拌的N-氯代琥珀酰亞胺(1.77克，13.22毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入二甲基硫醚(1.62毫升，22.00毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0℃再攪拌30分鐘。在-40℃，將溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步驟-1產(chǎn)物(1.68克，1.76毫摩爾)加入該反應(yīng)混合物中。將所得反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，然后升溫至25-30℃。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(2.45毫升，17.62毫摩爾)，再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷(3×25毫升)進(jìn)行萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到灰白色固體狀的步驟-3產(chǎn)物，產(chǎn)率為80％(1.34克)。MSm/z951(M+1)。
步驟-425-30℃的溫度，將步驟-3產(chǎn)物(1.34克，1.40毫摩爾)和70％HF-吡啶溶液(60微升，2.16毫摩爾)的混合物在乙腈(10毫升)中攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。向該粗產(chǎn)物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗制的固體。使用硅膠柱色譜(10％MeOH∶CHCl3)純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為35％(0.42克)，MSm/z838(M+1)。熔點(diǎn)183-186℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-220通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)； 步驟-1在25-30℃的溫度下，向3-氰基吡啶(12克，115毫摩爾)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(20毫升，150毫摩爾)的混合物中加入0.1M氟化四正丁銨的THF(57毫升，56毫摩爾)溶液。將所得混合物在80℃加熱過(guò)夜。將混合物保持在25-30℃，然后用冰水混合物猝滅。過(guò)濾沉淀的固體，用水(2×25毫升)洗滌，真空干燥，得到步驟-1化合物，產(chǎn)率為62％(10.5克)。MS148(M+1)。
步驟-2向攪拌的3-(1H-四唑-5-基)-吡啶(10.5g，71.42毫摩爾)的甲苯(50毫升)溶液中加入氯乙酸酐(25克，92.80毫摩爾)，將所得混合物在100℃加熱2-3小時(shí)。將反應(yīng)混合物保持在25-30℃的溫度。用飽和碳酸氫鈉水溶液(500毫升)猝滅混合物，用氯仿(2×200毫升)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。使用硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為56％(7.8克)。MS196(M+1)。
步驟-3向攪拌的氫化鉀(5.5克，41毫摩爾)和18-冠-6(1.1克，4.1毫摩爾)的甲苯(200毫升)溶液中加入實(shí)施例-7(25克，32毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物在25-30℃的溫度下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-吡啶(7.8克，38毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在25-30℃的溫度下攪拌30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(500毫升)猝滅反應(yīng)。用鹽水(500毫升)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。使用快速柱色譜(丙酮∶己烷2.5∶7.5)純化該粗產(chǎn)物，得到灰白色固體，產(chǎn)率為43％(13克)。MSm/z 945(M+1)。
步驟-4在25-30℃的溫度下向攪拌的步驟-3化合物(13克，14毫摩爾)的DCM(130毫升)溶液中加入德斯-馬丁過(guò)碘烷試劑(15％的溶液，溶劑DCM)(58毫升，21毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液的1∶1混合物(2×200毫升)猝滅，用鹽水(100毫升)洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。使用快速柱色譜(丙酮∶己烷＝2.2∶7.8的混合物)純化該粗產(chǎn)物，得到淺黃色固體，產(chǎn)率為45％(7.4克)。MSm/z943(M+1)。
步驟-525-30℃的溫度下，將步驟-4化合物(7.4克，7.8毫摩爾)和70％HF-吡啶絡(luò)合物(0.3毫升，12毫摩爾)的混合物在乙腈(74毫升)中攪拌3-4小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，加入水，用DCM(2×40毫升)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空下濃縮。使用快速柱色譜(MeOH∶CHCl31.2∶8.8)純化該粗產(chǎn)物，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為45％(3.4克)，MSm/z829(M+1)。熔點(diǎn)212-214℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-239通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)[1，22，4]噁二唑-5-基)； 步驟-1向攪拌的鹽酸羥胺(8.01克，120毫摩爾)的甲醇(100毫升)懸浮液中加入碳酸氫鈉(10.50克，130毫摩爾)，然后加入吡啶-2-腈(10克，96毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。真空除去溶劑，得到殘余物。向殘余物中加入水(200毫升)。抽濾分離的固體，用水(100毫升)洗滌，真空干燥，得到白色固體狀的步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為93％(12.5克)。
MSm/z138(M+1)。
步驟-2在25-30℃的溫度下向攪拌的步驟-1產(chǎn)物(12.50克，91.2毫摩爾)的丙酮(100毫升)溶液中滴加氯乙酰氯(7.36毫升，120毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。過(guò)濾分離的固體，用飽和NaHCO3水溶液(200毫升)攪拌。過(guò)濾懸浮液，用水洗滌，真空干燥，得到灰白色固體狀的步驟-2產(chǎn)物，產(chǎn)率為83％(18克)。該固體不作處理即用于之后的步驟。MSm/z214.6(M+1)。
步驟-3步驟-2產(chǎn)物(18克，85毫摩爾)與

分子篩一起在甲苯(200毫升)中回流2小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到粗制殘余物。用乙醚研制該粗制殘余物，得到灰白色固體狀的步驟-3產(chǎn)物5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-吡啶，產(chǎn)率為96％(16克)。MSm/z197.6(M+1)。
步驟-4向攪拌的在甲苯(100毫升)中的氫化鉀(2.1克，17毫摩爾)和18-冠-6(0.33克，1.2毫摩爾)的混合物中加入實(shí)施例-7(10克，13毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在25-30℃攪拌30分鐘，將溶解在甲苯(5毫升)中的步驟-3產(chǎn)物、2-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-吡啶(3.2克，14毫摩爾)加入該反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。加入飽和氯化銨水溶液(250毫升)猝滅反應(yīng)混合物。分離各層。用鹽水(250毫升)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗制的固體。使用快速柱色譜(丙酮∶己烷2.5∶7.5)純化該粗制固體，分離得到灰白色固體狀的步驟-4產(chǎn)物，產(chǎn)率為58％(7.0克)。MSm/z945(M+1)。
步驟-5在0℃向攪拌的N-氯代琥珀酰亞胺(8.66克，56毫摩爾)的干燥甲苯(100毫升)溶液中加入二甲基硫醚(7.7毫升，93毫摩爾)。出現(xiàn)白色沉淀物。將反應(yīng)混合物冷卻到-40℃，在30分鐘內(nèi)加入步驟-4產(chǎn)物(7.0克，7.4毫摩爾)的DCM(30毫升)溶液。在相同溫度下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入TEA(12.5毫升，74毫摩爾)，將反應(yīng)混合物保持在25-30℃的溫度。用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)猝滅反應(yīng)。用鹽水(100毫升)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。使用硅膠柱色譜(丙酮∶己烷20∶80)純化該粗產(chǎn)物，分離得到灰白色固體狀的步驟-5產(chǎn)物，產(chǎn)率為67％(4.7克)。MSm/z943(M+1)。
步驟-625-30℃的溫度下，將步驟-5產(chǎn)物(4.7克，5.0毫摩爾)和70％HF-吡啶絡(luò)合物(0.17毫升，7.5毫摩爾)的混合物在乙腈(40毫升)中攪拌3-4小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到殘余物，向該殘余物中加入水(50毫升)。用DCM(2×30毫升)萃取產(chǎn)物，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到粗制的固體。使用快速柱色譜(MeOH∶CHCl31.5∶8.5)純化該粗制固體，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為61％(2.5克)，MSm/z829(M+1)，熔點(diǎn)172-175℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A替代2-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-吡啶制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-259通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)； 步驟-1向攪拌的2-氯代乙酰偕胺肟(2-chloroacetamidoxime)(1.0克，9.2毫摩爾，按照PCT/US02/22897所述方法制備)的甲苯(15毫升)溶液中加入煙酰氯(1.37克，9.67毫摩爾)，將該混合物在110℃加熱4小時(shí)。用乙酸乙酯(50毫升)稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×25)洗滌。在真空下蒸發(fā)有機(jī)層，得到粗產(chǎn)物。使用硅膠柱色譜(15％丙酮-己烷)純化該粗產(chǎn)物，得到2-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶，產(chǎn)率為55％(0.550克)。MSm/z196.7(M+1)。
步驟-2將2-(3-氯甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-吡啶(0.550克，2.8毫摩爾)溶解在丙酮(20毫升)中。向該澄清溶液中加入碘化鈉(0.843克，5.62毫摩爾)和碘化四正丁銨(0.259克，0.70毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。加水(20毫升)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×25毫升)進(jìn)行萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，真空蒸發(fā)得到2-(3-碘代甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶，產(chǎn)率為90％(0.750克)。MSm/z288.1(M+1)。
步驟-3在25-30℃的溫度下向攪拌的實(shí)施例-7(1.0克，1.3毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中加入氫化鉀(0.16克，1.43毫摩爾)和18-冠-6-醚(0.048克，0.13毫摩爾)，攪拌10分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入步驟-2產(chǎn)物2-(3-碘代甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡啶(0.401克，1.43毫摩爾)，在25-30℃的溫度攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(20毫升)中，用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(15％丙酮∶己烷)純化。得到黃色固體狀的步驟-3產(chǎn)物，產(chǎn)率為65％(0.780克)。MSm/z946.3(M+1)。
步驟-4在0℃向攪拌的N-氯代琥珀酰亞胺(0.826克，6.18毫摩爾)的甲苯(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(757微升，10.3毫摩爾)，得到絡(luò)合物(complex)。將該絡(luò)合物在0℃再攪拌30分鐘。將該絡(luò)合物冷卻，加入溶解在甲苯或二氯甲烷(10毫升)中的步驟-3產(chǎn)物(0.780克，0.825毫摩爾)的溶液。將所得反應(yīng)混合物在-40℃攪拌2小時(shí)，然后邊攪拌邊升溫至25-30℃。在25-30℃向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(1.14毫升，8.25毫摩爾)，再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的分離有機(jī)層，蒸發(fā)，得到殘余物。使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化殘余物，得到灰白色固體狀的步驟-4產(chǎn)物，產(chǎn)率為75％(0.582克)。MSm/z944.3(M+1)。
步驟-525-30℃的溫度下，將步驟-4化合物(0.582克，0.617毫摩爾)和70％HF-吡啶溶液(19.3微升，0.678毫摩爾)的混合物在乙腈(10毫升)中攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制殘余物。向該粗制殘余物中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(25毫升×3)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的分離有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗制的固體。使用硅膠柱色譜(CHCl3∶MeOH；90∶10)純化該粗制固體，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為40％(0.230克)，MSm/z829.1(M+1)。熔點(diǎn)160-163℃。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-284通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)； 步驟-1向攪拌的2-吡啶甲醛(pyridinecarboxaldehyde)(2.00毫升，18.69毫摩爾)的甲醇(20毫升)溶液中加入乙酸鈉(1.83克，22.44毫摩爾)。向該反應(yīng)混合物中加入鹽酸羥胺(1.51，20.56毫摩爾)，在20-30℃攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。真空蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物與水(20毫升)一起攪拌，產(chǎn)生沉淀，抽濾分離的固體，真空干燥，得到步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為85％(1.93克)。MSm/z 123(M+1)。
步驟2向攪拌的步驟-1產(chǎn)物吡啶-2-甲醛肟(carbaldehyde oxime)(1.80克，14.75毫摩爾)的DMF(20毫升)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(2.55克，19.19毫摩爾)，將該反應(yīng)混合物在25-30℃的溫度下攪拌8小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入冰水(20毫升)，產(chǎn)生沉淀，抽濾固體，真空干燥，得到步驟-2產(chǎn)物酰亞胺酰氯，產(chǎn)率為70％(1.61克)。該產(chǎn)物直接用于之后的反應(yīng)。MSm/z157(M+1)。
步驟-3向攪拌的實(shí)施例185步驟A所得產(chǎn)物(1.5克，1.82毫摩爾)的甲苯(15毫升)溶液中加入三乙胺(0.50毫升，3.64毫摩爾)。向該反應(yīng)混合物中加入N-羥基吡啶-2-羧亞氨逐酰氯(carboximidoyl chloride)(0.42克，2.73毫摩爾)，在90℃加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(20毫升)中。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到灰白色固體狀的步驟-3產(chǎn)物，產(chǎn)率為78％(1.34克)。MSm/z945(M+1)。
步驟-4在0℃向攪拌的N-氯代琥珀酰亞胺(1.27克，9.53毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(1.16毫升，15.88毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。在-40℃，將溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步驟-3產(chǎn)物(1.2克，1.27毫摩爾)加入該反應(yīng)混合物中。將所得反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，然后升溫至25-30℃。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(1.76毫升，12.71毫摩爾)，再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到灰白色固體狀的步驟-4產(chǎn)物，產(chǎn)率為75％(0.9克)。MSm/z943(M+1)。
步驟-5將溶解在乙腈(10毫升)中的步驟-4產(chǎn)物(0.9克，0.90毫摩爾)和70％HF-吡啶溶液(41微升，1.43毫摩爾)的混合物在25-30℃的溫度和氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。向該粗產(chǎn)物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。使用硅膠柱色譜(10％MeOH∶CHCl3)純化該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為50％(0.39克)。熔點(diǎn)198-201℃，MSm/z829(M+1)。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-302通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)-異噁唑-3-基)； 步驟A在25-30℃的溫度下向攪拌的實(shí)施例7(1.0克，1.3毫摩爾)的甲苯(15毫升)溶液中加入叔丁醇鉀(0.16克，1.43毫摩爾)和18-冠-6-醚(0.048克，0.13毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在25-30℃的溫度下攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入2-(3-氯甲基-異噁唑-5-基)-吡啶(0.28毫克，1.43毫摩爾)，將該混合物再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨水溶液(20毫升)中，從而猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到淺黃色固體狀的步驟-1產(chǎn)物，產(chǎn)率為48％(0.57克)。MSm/z 945.1(M+1)。
步驟B在0℃向攪拌的N-氯代琥珀酰亞胺(0.6克，4.5毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入二甲基硫醚(0.48毫升，7.5毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。在-40℃，將溶解在二氯甲烷(10毫升)中的步驟-1產(chǎn)物(0.55克，0.6毫摩爾)加入該反應(yīng)混合物中。將所得反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)，然后升溫至25-30℃。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(0.84毫升，6.0毫摩爾)，再攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)中，用二氯甲烷(3×25毫升)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，使用硅膠柱色譜(10％丙酮∶己烷)純化，得到灰白色固體狀的步驟-4產(chǎn)物，產(chǎn)率為72％(0.4克)。MSm/z943(M+1)。
步驟C將溶解在乙腈(10毫升)中的步驟-4產(chǎn)物(0.4克，0.42毫摩爾)和70％HF-吡啶溶液(18微升，0.64毫摩爾)的混合物在25-30℃的溫度和氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，真空蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物。向該粗產(chǎn)物中加入水(20毫升)，然后用二氯甲烷(3×25毫升)萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，真空下蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。使用硅膠柱色譜(10％MeOH∶CHCl3)純化該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為65％(0.25克)。MSm/z829(M+1)。
通過(guò)上述步驟，使用反應(yīng)物A制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例-338通式I-f的化合物，其中Q是CN； 在惰性氣氛和25-30℃的溫度下，將實(shí)施例8(0.95克，1.3毫摩爾)和用吡啶(50微升，1.8毫摩爾)配制的70％氟化氫的混合物在乙腈(15毫升)中攪拌3小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(25毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，減壓蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60％(0.58克)。熔點(diǎn)230-232℃，質(zhì)譜m/z638.1(M+1)。
實(shí)施例-339通式I-f的化合物，其中T是H； 在惰性氣氛和25-30℃的溫度下，將實(shí)施例9(0.95克，1.2毫摩爾)和用吡啶(50微升，1.8毫摩爾)配制的70％氟化氫的混合物在乙腈(15毫升)中攪拌15小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯(25毫升)中，用水(2×10毫升)洗滌。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層，在減壓下蒸發(fā)，得到粗制固體，用乙醚研制該粗制固體，得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為75％(0.7克)。熔點(diǎn)174-176℃，質(zhì)譜m/z671.1(M+1)。
實(shí)施例-340通式I-f的化合物，其中T是(CH2)2CH3； 向攪拌的實(shí)施例179(0.3克，0.37mm)的THF(10毫升)溶液中加入10％Pd/C(30毫克，10％)，在氫氣氣氛下攪拌15小時(shí)。通過(guò)C鹽過(guò)濾該反應(yīng)混合物，減壓濃縮。用乙醚研制該粗制固體，得到白色固體。產(chǎn)率250毫克(84％)，MP182-155℃，質(zhì)譜m/z713.1(M+H)。
通過(guò)上述步驟，使用相應(yīng)的不飽和原料制備以下實(shí)施例。

盡管根據(jù)具體實(shí)施方式
描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然了解某些改變和等同，它們包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有通式I的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體
式中
*表示手性中心；
R1是氫或甲基；
R2是氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，
其中羥基保護(hù)基團(tuán)選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、芐基、甲氧基乙氧基甲基或叔丁基二甲基甲硅烷基；
Q是Het或
其中
Het選自
其中R3是一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基NO2、CN、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、取代的C1-C6烷基和取代的C2-C6烯基；
T選自下組
氫、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6和-A-(CH2)m-C≡C-X-R6；
其中
m是0、1、2或3；
R5選自下組
氫、氰基、鹵素、羥基、CO2(C1-C6烷基)、CO NRaRb、NRaRb、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、6元取代的或未取代的芳基、5-6元取代的或未取代的雜芳基、3-6元取代的或未取代的環(huán)烷基和3-6元取代的或未取代的雜環(huán)基；
其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基，或者
Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子；
A是-CO-或-CONH-；
B是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CONH-、-CON(CH3)-、-NHCONH-、-C(NH2)＝N-O-、
其中
R8是雜環(huán)任一碳原子上的取代基，R8選自氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基和取代的C2-C6烯基；
X是6元芳基或5-6元雜芳基；
R6是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基；
Y’是氫，Y是OR7，其中R7是氫或
其中R2’是氫，(當(dāng)R2’是氫時(shí)，R7指定為克拉定糖)或羥基保護(hù)基團(tuán)，
其中羥基保護(hù)基團(tuán)選自三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、乙?；?、苯甲?；?、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基；
或
Y和Y’與它們所連接的碳原子一起形成C＝O。
2.具有通式I-a的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體
式中
*表示手性中心；
R1是氫或甲基；
Q是Het或
其中
Het選自
其中R3是一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基NO2、CN、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、取代的C1-C6烷基和取代的C2-C6烯基；
T選自下組
氫、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6和-A-(CH2)m-C≡C-X-R6；
其中
m是0、1、2或3；
R5選自下組
氫、氰基、鹵素、羥基、CO2(C1-C6烷基)、CO NRaRb、NRaRb、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、6元取代的或未取代的芳基、5-6元取代的或未取代的雜芳基、3-6元取代的或未取代的環(huán)烷基和3-6元取代的或未取代的雜環(huán)基；
其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基，或者
Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子；
A是CO或CONH；
B選自下組O、S、SO、SO2、CO、CONH、CON(CH3)、-NHCONH-、-C(NH2)＝N-O-、
其中
R8是雜環(huán)任一碳原子上的取代基，R8選自氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基和取代的C2-C6烯基；
X是6元芳基或5-6元雜芳基；
R6是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R1是CH3，Het是
其中R3是一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2(C1-C6烷基)、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，Q是
T如權(quán)利要求2中所定義。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，T選自
-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5，
其中
m是1或2；A是-CO-；B是哌嗪基；
R5是取代的/未取代的苯基或雜芳基；
其中雜芳基選自吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或異噁唑基；
苯基或雜芳基可被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、鹵素、二甲基氨基。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，T選自
-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-A-(CH2)m-C≡C-X-R6，
其中R6、A、X和m如權(quán)利要求2中所定義。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，X-R6是
其中R6是苯基、取代的苯基、雜芳基或取代的雜芳基；其中所述雜芳基選自以下所列中的一種或多種吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或異噁唑基；其中所述苯基或雜芳基被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、鹵素和二甲基氨基。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，T是-(CH2)m-X-R6，其中R6、X和m如權(quán)利要求2中所定義。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，X-R6是
其中R6是苯基、取代的苯基、雜芳基或取代的雜芳基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，雜芳基是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或異噁唑基。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述苯基或雜芳基被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、鹵素、二甲基氨基。
12.具有通式I-d的結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體
式中
*表示手性中心；
R1是CH3；
Q是Het或
其中
Het選自
其中R3是一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基NO2、CN、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2Et、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3、NH2、取代的C1-C6烷基和取代的C2-C6烯基；
T選自下組
氫、-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、-A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6和-A-(CH2)m-C≡C-X-R6；
其中
m是0、1、2或3；
R5選自下組
氫、氰基、鹵素、羥基、CO2(C1-C6烷基)、CO NRaRb、NRaRb、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基或取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基、6元取代的或未取代的芳基、5-6元取代的或未取代的雜芳基、3-6元取代的或未取代的環(huán)烷基和3-6元取代的或未取代的雜環(huán)基；
其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基，或者
Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成5-6元雜環(huán)，該雜環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S的雜原子；
A是CO或CONH；
B選自下組O、S、SO、SO2、CO、CONH、CON(CH3)、-NHCONH-、-C(NH2)＝N-O-、
其中
R8是雜環(huán)任一碳原子上的取代基，R8選自氫、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基和取代的C2-C6烯基；
X是6元芳基或5-6元雜芳基；
R6是芳基、雜芳基、取代的芳基或取代的雜芳基。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，R1是CH3，Het是
其中R3是一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基C1-C6烷基、C2-C6烯基、CH2CONH2、CH2CO2(C1-C6烷基)、CH2CN、CH2CH2OH、CH2OCH2CH2OCH3。
14.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，Q是
T如權(quán)利要求12中所定義。
15.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，T選自
-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-A-(CH2)m-R5、-A-(CH2)m-CH＝CH-R5、-A-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-A-(CH2)m-B-R5，
其中
m是1或2；A是-CO-；B是哌嗪基；R5是取代的/未取代的苯基或雜芳基；其中雜芳基選自吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或 異噁唑基；其中苯基或雜芳基被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、鹵素、二甲基氨基。
16.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，T選自
-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-B-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6、-A-(CH2)m-X-R6、A-(CH2)m-B-X-R6、-A-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-A-(CH2)m-C≡C-X-R6，
其中R6、A、B、X和m如權(quán)利要求12中所定義。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，X-R6是
其中R6是苯基、取代的苯基、雜芳基或取代的雜芳基；其中所述雜芳基選自以下所列中的一種或多種吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噁唑基或異噁唑基；
其中所述苯基或雜芳基被選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、鹵素和二甲基氨基。
18.通式I-c的化合物，其中所述化合物選自下組
通式I-c的化合物，其中T是CH2CH2-(1-(3-甲氧基)苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH＝CH-(吡啶-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(吡啶-3-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-二甲基氨基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氰基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是COCH2O-(3-氯)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3，5-二甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(2，3-二甲氧基)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-氟)苯基，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(2-甲基苯基)-哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(4-(苯基)哌嗪基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(4-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-甲基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-溴苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(3-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(吡啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-(吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-[3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(2-甲氧基)苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(3-萘-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)，R1是CH3；
以及通式I-c的化合物，其中T是CO(CH2)2-(1-(3，5-二氟-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基)，R1是CH3。
19.通式I-f的化合物，其中所述化合物選自下組
通式I-f的化合物，其中T是CH2C(F)＝CH2；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH≡C-(2-氟吡啶-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2CH≡C-(吡啶-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-氯苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(2-氟苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(4-(1H-[1，2，4]-三唑)苯基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-3-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(3-氟苯基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，3，4]噁二唑-2-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-苯基[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氟苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-氯苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-甲氧基苯基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-環(huán)丙基[1，2，4]噁二唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-苯基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(吡啶-2-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-氟吡啶-3-基)[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-環(huán)丙基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(噠嗪-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(5-(2-甲基-噻唑-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氟苯基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(3-氯苯基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(4-氟苯基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-苯基-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-甲基-吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-環(huán)丙基-吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氰基-吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氟-吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)；
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(5-氯-吡啶-2-基)-異噁唑-5-基)；以及
通式I-f的化合物，其中T是CH2-(3-(嘧啶-5-基)-異噁唑-5-基)。
20.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
21.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求2所述的化合物和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
22.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求12所述的化合物和任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
23.一種治療或預(yù)防人或動(dòng)物微生物感染的方法，其包括給予所述動(dòng)物或人治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
24.一種治療或預(yù)防人或動(dòng)物微生物感染的方法，其包括給予所述動(dòng)物或人治療有效量的如權(quán)利要求2所述的化合物。
25.一種治療或預(yù)防人或動(dòng)物微生物感染的方法，其包括給予所述動(dòng)物或人治療有效量的如權(quán)利要求12所述的化合物。
26.如權(quán)利要求23、24或25所述的方法，其特征在于，所述微生物感染由革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、好氧菌、厭氧菌或非典型細(xì)菌引起。
27.一種治療或預(yù)防人或動(dòng)物微生物感染的方法，其包括給予所述動(dòng)物或人如權(quán)利要求20、21或22所述的藥物組合物。
28.一種制備如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的方法，該方法包括以下步驟中的一個(gè)或多個(gè)步驟
a)在酯化劑存在下，用通式R9-COOH的合適的羧酸試劑處理通式VIIa或VIIb的化合物，生成通式XIa或XIb的化合物，其中*是手性中心，
其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，然后使所得化合物進(jìn)行以下反應(yīng)中的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)
VIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、XIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、R2’
R2’是TES是TES
VIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES XIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES
i)使通式XIa的化合物的羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，生成相應(yīng)的通式XIIa的大環(huán)內(nèi)酯；
或
ii)使通式XIb的化合物氧化，生成通式XIII的3-酮衍生物；
iii)使羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，生成相應(yīng)的通式XIIb的酮內(nèi)酯；
b)用通式R9-N＝C＝O的合適的異氰酸酯試劑處理通式VIIa或VIIb的化合物，生成通式XIVa或XIVb的化合物，其中*是手性中心，
其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中R5、R6、X、B和m如上所定義，
然后使所得化合物進(jìn)行以下反應(yīng)中的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)
VIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、z2’是XIVa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、
TESR2’是TES
VIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES XIVb，Y’是H，Y是OH，R2’是TES
i)使通式XIVa的化合物的羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，生成相應(yīng)的通式XVa的大環(huán)內(nèi)酯；
或
ii)將通式XIVb的3-羥基衍生物轉(zhuǎn)化為通式XVI的3-酮衍生物；
iii)使通式XVI的羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，生成相應(yīng)的通式XVb的酮內(nèi)酯；
c)在堿存在下，用通式鹵代-R9的合適的烷基化試劑處理通式VIIa或VIIb的化合物，生成通式XVIa或XVIb的化合物，其中*是手性中心，
其中R9表示-(CH2)m-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-B-R5、-(CH2)m-CH＝CH-R5、-(CH2)m-C≡C-R5、-(CH2)m-X-R6、-(CH2)m-CH＝CH-X-R6、-(CH2)m-C≡C-X-R6，其中B、X、R5、R6和m如上所定義，鹵代基團(tuán)是氯、溴或碘，
然后使所得化合物XVIa或XVIb進(jìn)行以下反應(yīng)中的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)
VIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、XVIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、
R2’是TESR2’是TES
VIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES XVIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES
iv)使通式XVIa的羥基保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)，生成通式XVIIa的大環(huán)內(nèi)酯；
或
v)使通式XVIa的3-羥基衍生物轉(zhuǎn)化為通式XVIIb’的3-氧代衍生物；
iii)使通式XVIIb’的化合物的羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，生成相應(yīng)的通式XVIIb的酮內(nèi)酯；
d)在漢克偶聯(lián)反應(yīng)條件下，在合適的鈀催化劑和膦衍生物存在下，用通式鹵代-R5或鹵代-X-R6的合適的鹵代-芳基試劑處理通式XVIIIa或XVIIIb的化合物，生成通式XIXa或XIXb的化合物，
XVIIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，XIXa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、
R2、R2’是TES R2’是TES
XVIIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES XIXb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES
其中G是-(CH2)m-、-A-(CH2)m-；U是-R5、-X-R6，*是手性中心；然后使所得化合物進(jìn)行以下反應(yīng)中的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)
i)使羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，生成相應(yīng)的通式Xxa的大環(huán)內(nèi)酯；
或
ii)使通式XIXb的3-羥基衍生物轉(zhuǎn)化為通式XXb’的3-酮；
iii)使通式XXb’的羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，生成相應(yīng)的通式XXb的酮內(nèi)酯；
e)在薩格沙偶聯(lián)反應(yīng)條件下，在合適的鈀催化劑存在下，用合適的鹵代-芳基試劑處理通式XXIa或XXIb的化合物，生成通式XXIIa或XXIIb的化合物，
XXIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，R2、XXIIa，Y’是H，Y是O-克拉定糖，
R2’是TESR2、R2’是TES
XXIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES XXIIb，Y’是H，Y是OH，R2，是TES
其中G是-(CH2)m-、-A-(CH2)m，U是-R5、-X-R6，*是手性中心；
然后使所得通式XXIIa或XXIIb的化合物進(jìn)行以下反應(yīng)中的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)
i)使羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，生成相應(yīng)的通式XXIIIa的大環(huán)內(nèi)酯，
或
ii)使通式XXIIb的3-羥基衍生物轉(zhuǎn)化為通式XXIV的3-酮衍生物，
iii)使通式XXIV的羥基保護(hù)基團(tuán)脫去，生成相應(yīng)的通式XXIIIb酮內(nèi)酯；
f)任選地，對(duì)通過(guò)上述任何步驟得到的化合物進(jìn)行氫化，得到相應(yīng)的飽和化合物。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述制備通式VII的化合物的方法包括在合適的溶劑中用羥胺處理通式VI的化合物，其中R1、R2、Y、Y’如權(quán)利要求1中所定義，
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述制備通式VI的化合物的方法包括以下步驟
a)在堿存在下用氰基乙酸處理通式IV的化合物，生成通式Va的化合物；
b)用堿處理通式Va的化合物，生成通式VI的化合物；
其中R1、R2、R2’如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明提供用于預(yù)防和治療微生物感染所致疾病的具有抗微生物活性的化合物。因此，本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的新穎的半合成11，12-γ內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯，該化合物的制備方法，以及含有該化合物作為活性成分的藥物組合物，和用該化合物治療微生物感染的方法。
文檔編號(hào)A61K31/70GK101541331SQ200780037393
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2007年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月24日
發(fā)明者M·D·辛德基德卡, V·N·德塞, R·M·洛瑞亞, M·V·帕特爾, B·K·特瑞范迪, R·O·伯拉, S·D·迪瓦卡, G·R·賈德弗, S·S·帕瓦 申請(qǐng)人:沃克哈特研究中心