專利名稱：：包含微包埋在離子水不溶性聚合物中的化合物的藥物固體劑型的制作方法包含微包埋在離子水不溶性聚合物中的化合物的藥物固體劑型本發(fā)明提供新的用于口服給藥的藥物固體劑型，其包含治療有效量的微包埋在離子水不溶性聚合物中的不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物。具有膠化傾向的所述治療有效的化合物被微包埋在離子水不溶性聚合物基質(zhì)中，以提供具有快速、可再現(xiàn)和完全溶出曲線的劑型。這些新的固體藥物劑型有效用于治療或控制許多疾病。本發(fā)明還提供一種治療疾病的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的所述新固體藥物劑型。本發(fā)明還提供一種用于制備所述藥物劑型的方法。本文引用的全部文獻通過參考清楚地結(jié)合于此。許多治療活性的化合物以無定形形式存在，無定形形式缺乏晶體形式通常顯示的長期有序(kmg-rangeorder)的分子堆積。與晶體化合物相比，治療活性的無定形化合物通常顯示更高的溶解度和更高的溶出速率，由此提供更高的生物利用度。然而，無定形化合物存在與它們的不穩(wěn)定性和加工性相關(guān)的許多困難。無定形化合物傾向于對加工工藝條件更敏感，所述加工工藝條件諸如高溫和濕度水平，剪切，和增加的藥物負荷。無定形化合物經(jīng)常在制造工藝期間膠化，使得制備具有可再現(xiàn)溶出速率的固體劑型無定形化合物極其困難。許多不穩(wěn)定的晶體形式的治療有效的化合物也具有在制造工藝過程中膠化的傾向，并且存在類似的物理穩(wěn)定性和溶出問題。因為它們較高的吸濕性，無定形化合物還經(jīng)常需要特別包裝。因為對于口服給藥優(yōu)選固體單位劑型的治療有效的化合物，所以提供克服制造工藝期間無定形化合物和不穩(wěn)定晶體形式的治療有效化合物的膠化問題以保持理想溶出性質(zhì)的方法是有用的。本發(fā)明提供用于口服給藥的藥物固體劑型，其包含治療有效量的不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物，該化合物被微包埋(micro-embedded)在離子水不溶性聚合物中，其中所述治療有效的化合物與所述離子水不溶性聚合物的比率分別為5:1至1:5。本發(fā)明還提供治療疾病的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用用于口服給藥的固體藥物劑型，所述固體藥物劑型包含治療有效量的不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物，該化合物被微包埋在離子水不溶性聚合物中，其中所述治療有效的化合物與所述離子水不溶性聚合物的比率分別為5:1至1:5。本發(fā)明還提供一種制備用于口服給藥的藥物固體劑型的方法，所述方法包括將治療有效量的不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物微包埋在離子水不溶性聚合物中，其中所述無定形化合物與所述離子聚合物載體的比率分別為5:1至1:5。以下簡單描述附圖。圖1是舉例說明優(yōu)選的微包埋方法的圖解，所述方法使用流化床涂布器將治療有效的化合物和離子水不溶性聚合物的乙醇溶液沉積在微晶纖維素球上。圖2是闡明與異丙醇溶劑合物(化合物AIPA)相比，無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-AK吡嗪-^基)-丙酰胺(化合物A)的藥物固體劑型(實施例3)的粉末X-射線圖案的圖表，所述異丙醇溶劑合物是用作原材料的一種物理不穩(wěn)定的晶體形式，該圖表表明所選的微包埋方法優(yōu)先將晶體形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。圖3是闡明與用作原材料的物理不穩(wěn)定晶體形式的化合物B相比，無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[5-(l(S),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-萄-丙酰胺(化合物B)的藥物固體劑型(實施例8)的粉末X-射線圖案的圖表，該圖表表明所選的微包埋方法優(yōu)先將晶體形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。圖4是闡明與使用非離子水溶性聚合物的常規(guī)無定形固體劑型(實施例2)相比，微包埋在離子水不溶性聚合物中的無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的本發(fā)明藥物固體劑型(實施例l)的溶出曲線的圖表。圖5是闡明與使用非離子水溶性聚合物的常規(guī)無定形固體劑型(實施例6-7)相比，微包埋在離子水不溶性聚合物中的無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-,(吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的藥物固體劑型(實施例4-5)的溶出曲線的圖表。6圖6是闡明與使用非離子水溶性聚合物的常規(guī)無定形固體劑型(實施例9)相比，微包埋在離子水不溶性聚合物中的無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)；環(huán)戊基-AL[5-(l(S),2-二羥基乙基)—吡嗪_2_蜀_丙酰胺(化合物b)的藥物固體劑型(實施例8)的溶出曲線的圖表。圖7是闡明在貯存期間無定形2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-[1(11>3-氧代-環(huán)戊基]-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的藥物固體劑型(實施例3)的溶出曲線的圖表，該圖表表明溶出曲線沒有變化。圖8是闡明在忙存期間無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-A45-(l(S),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物b)的藥物固體劑型(實施例8)的溶出曲線的圖表，該圖表表明溶出曲線沒有變化。圖9是闡明在3個月的貯存之后無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的藥物固體劑型(實施例3)的粉末X-射線圖案的圖表，該圖表表明所述化合物保持為無定形形式，所述貯存的條件是在加速條件下(40。C/75n/。RH)在具有塑料蓋的感應(yīng)絕緣的(induction-sealed)不透明高密度聚乙烯瓶中。圖10是闡明在6個月的貯存之后無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-A45-(l(S)，2-二羥基乙基)-吡嗪-2-萄-丙酰胺(化合物b)的藥物固體劑型(實施例8)的粉末X-射線圖案的圖表，該圖表表明所述化合物保持為無定形形式，所述貯存的條件是在加速條件下(40。C/75。/。RH)在具有塑料蓋的感應(yīng)絕緣的不透明高密度聚乙烯瓶中。圖11是闡明在實施例4-5中通過微包埋方法制備的化合物A的本發(fā)明藥物固體劑型和通過常規(guī)方法在實施例10-11中制備的化合物A的固體劑型的溶出曲線之間的比較的圖表。圖12是闡明在實施例8中通過微包埋方法制備的化合物b的本發(fā)明藥物固體劑型和通過常規(guī)方法在實施例12中制備的化合物b的固體劑型的溶出曲線之間的比較的圖表。本發(fā)明提供用于口服給藥的藥物固體劑型，其包含治療有效量的微包埋在離子水不溶性聚合物中的不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物。當暴露于水性介質(zhì)、加熱和剪切時具有膠化傾向的所述治療有效的化合物，通常不能通過常規(guī)水性濕法造粒工藝加工以獲得快速、可再7現(xiàn)和完全的藥物釋放。通過將本發(fā)明的治療有效化合物微包埋在離子水不溶性聚合物基質(zhì)中，具有膠化傾向的本發(fā)明的治療有效化合物被轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式，這提供了一種具有快速、可再現(xiàn)和完全溶出曲線的劑型。該無定形形式被微包埋在離子水不溶性聚合物基質(zhì)中，以保護它免受制造工藝和環(huán)境影響。所述新藥物固體劑型可以可重復(fù)地制造并且以一致的溶出曲線釋放，將生物利用度最大化和將變異性最小化。該新藥物固體劑型優(yōu)選以膠囊劑型制備，以提供相對較快和更可再現(xiàn)的溶出曲線。如本文所用，下列術(shù)語具有給定的含義術(shù)語"無定形形式"是指缺乏長期有序的分子堆積和當暴露于水性介質(zhì)時具有膠化傾向的化合物，所述膠化是因為它們的內(nèi)在物理性質(zhì)(如具有被水塑化的傾向)所致。術(shù)語"離子聚合物"是指分子量為10,000或更大的大分子，其由共價結(jié)合在一起的許多較小分子(單體)組成。這些離子聚合物在水中幾乎(practically)不可溶，但是在某些pH值之上或之下可以被離子化和變得可溶性的。術(shù)語"離子聚合物基質(zhì)"是指一團離子聚合物，其由許多經(jīng)常是糾纏的鏈組成。"基質(zhì)"也被定義為某物，在其內(nèi)部另一某物發(fā)源或形成。術(shù)語"微包埋的"是指一種方法，該方法將不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式，并且將該化合物好像在基質(zhì)中一樣，緊密包封在離子水不溶性聚合物中，以保護該化合物免受制造工藝和環(huán)境的影響。術(shù)語"藥用的"如藥用載體、賦形劑等，是指在藥理學上可接受的和對于被施用具體化合物的受試者而言基本上是非毒性的。術(shù)語"藥用鹽"是指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，其保留本發(fā)明化合物的生物有效性和性質(zhì)，并且由適宜的非毒性有機或無機酸或有機或無機堿形成。酸加成鹽的例子包括衍生自無機酸和衍生自有機酸的那些鹽，所述無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有機酸例如對-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的例子包括衍生自銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽，例如氫氧化四甲銨。將藥用化合物(即藥物)化學改性成鹽是藥劑師公知的技術(shù)，用以獲得化合物的改善的物理和化學穩(wěn)定性、吸濕性和溶解性。參見例如H.Ansel等，《藥用劑型和藥物遞送系統(tǒng)》(PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems)(1995年第6第1%和1456-1457頁。術(shù)語"前藥"是指在顯示它們的藥理學作用之前經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化的化合物。將藥物化學修飾以克服藥學問題也被稱為"藥物潛伏化"。藥物潛伏化是將生物活性化合物化學修飾以形成新化合物，該新化合物在體內(nèi)酶促攻擊后將釋放母體化合物。母體化合物的化學改變使得物理化學性質(zhì)的變化將影響吸收、分布和酶促代謝。藥物潛伏化的定義也已經(jīng)被擴展而包括母體化合物的非酶促再生。再生作為水解、解離(dissociative)和其它并不一定是酶介導的反應(yīng)的結(jié)果而發(fā)生。術(shù)語前藥、潛伏化的藥物和生物可逆的衍生物可交換使用。通過推斷，潛伏化暗含涉及體內(nèi)再生生物活性母體分子的時間滯后元素(timelagelement)或時間成分(timecomponent)。術(shù)語前藥是通用的，因為它包括潛伏化的藥物衍生物以及在給藥后轉(zhuǎn)變?yōu)榕c受體結(jié)合的實際物質(zhì)的那些物質(zhì)。術(shù)語前藥是在顯示它們的藥理學作用之前經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化的試劑的通用術(shù)語。術(shù)語"治療有效量"是指治療有效的化合物或其藥用鹽有效治療、預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀的量。術(shù)語"治療有效的化合物"是指有效治療、預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀的化合物。在本發(fā)明中治療有效的化合物以無定形形式或物理不穩(wěn)定的晶體形式存在并且具有膠化的傾向。術(shù)語"物理不穩(wěn)定的晶體形式"是指以下所述的治療活性化合物的晶體形式(i)當暴露于水和/或熱時具有膠化傾向；和(ii)容易轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。物理不穩(wěn)定的晶體形式和無定形形式可以通過X-射線衍射分析區(qū)分。本發(fā)明提供用于口服給藥的藥物固體劑型，其包含治療有效量的不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物，該化合物被微包埋在離子水不溶性聚合物中。優(yōu)選地，將藥物劑型施用于哺乳動物；更優(yōu)選地，將藥物劑型施用于人。在本發(fā)明中不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物可以選9自廣泛多樣的化合物和它們的藥用鹽。無定形化合物缺乏長期有序的分子堆積和當暴露于水性介質(zhì)時具有膠化傾向。不穩(wěn)定晶體化合物在物理上不穩(wěn)定并且也具有膠化傾向。優(yōu)選的治療有效的化合物有葡糖激酶激活劑化合物，其是開發(fā)用于2型糖尿病的主要適應(yīng)征治療和未來適應(yīng)征空腹血糖受損(impairingfastingglucose,IFG)禾口葡萄糖耐量異常(impairedglucosetolerance,IGT)的化合物。優(yōu)選的葡糖激酶激活劑化合物是2(R)-(3-氯-4畫甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-AK吡嗪々-基)-丙酰胺(化合物A)和2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-A45-(l(S),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)。一種優(yōu)選的葡糖激酶激活劑化合物是2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-iV-(口比嗪J-基)-丙酰胺(化合物A):化合物A(無定形)的制備在美國專利號7,105,671中公開，該美國專利的內(nèi)容通過參考結(jié)合于此?；衔顰IPA(異丙醇溶劑合物)的制備在美國臨時專利申請?zhí)?0/791,256中公開，該美國專利申請的內(nèi)容通過參考結(jié)合于此。另一種優(yōu)選的葡糖激酶激活劑化合物是2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-A45-(l(S),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B):化合物B的制備在美國專利申請公開號2004/0147748中公開，該美國專利申請的內(nèi)容通過參考結(jié)合于此。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在本發(fā)明中離子水不溶性聚合物可以選自廣泛多樣的化合物。離子水不溶性聚合物可以是陰離子型或陽離子型。離子水不溶性聚合物的選擇對于將不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物微包埋在基質(zhì)中以防止化合物在暴露于制造條件或溶出介質(zhì)時膠化是關(guān)鍵的。適當?shù)碾x子水不溶性聚合物是通常分子量范圍為60,000-300，000道爾頓(D)、優(yōu)選65,000-275，000D、和最優(yōu)選70-250,000D的那些。有用的離子水不溶性聚合物的非限制性例舉的實例包括甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL100-55)，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100,EudragitS-IOO)，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit⑧E100)，醋酞纖維素，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯。EudragitL100-55在高于5.5的pH下是可溶的和在低于5.5的pH下是幾乎不可溶的。EudragitL100-55的分子量大約為250,000D，并且玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為110。C。EudragitLlOO的分子量約為135,000D并且玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為150。C。EudragitS100在高于5的pH下是可溶的和在低于4.5的pH下是幾乎不可溶的。EudragitS100的分子量約為135，000D并且玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為160。C。EudragitEIOO是二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯的共聚物。EudragitE100在至多4的pH下是可溶的和在4以上的pH下是幾乎不溶性的。EudragitE100的分子量約為150,000D并且玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為50。C。Eudragit⑧聚合物可獲自Degussa，Degussa是Rohm&HassGmbH的聚合物部門。用于將不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子水不溶性聚合物基質(zhì)以保護化合物免于環(huán)境影響的微包埋方法可以通過許多方法進行。例舉性的非限制性微包埋方法包括流化床包衣，噴霧干燥，冷凍干燥，溶劑控制微沉淀，熱熔擠出，和超臨界流體蒸發(fā)。在噴霧干燥或冷凍干燥方法中，將物理不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物和離子水不溶性聚合物溶解在共同的具有低沸點的溶劑中，所述溶劑如乙醇、丙酮等。然后將該溶液噴霧干燥或冷凍干燥以蒸發(fā)溶劑，留下治療有效的化合物以無定形形式被微包埋在離子水不溶性聚合物中。在溶劑控制微沉淀方法中，將物理不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物和離子水不溶性聚合物溶解在共同的溶劑中，所述溶劑例如二甲基丙酰胺，二甲基甲酰胺，乙醇，丙酮等。然后將治療有效的化合物和離子水不溶性聚合物溶液加入調(diào)節(jié)至適當pH值的冷水(2。C至5°C.)，使得治療有效的化合物在聚合物基質(zhì)中微沉淀。溶液所需的pH取決于所用的聚合物并且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易確定的。然后將微沉淀用水性介質(zhì)洗滌數(shù)次，直至聚合物中殘余溶劑的量被減少至對于該溶劑可接受的范圍。對于每種溶劑的"可接受的范圍"是按照國際協(xié)調(diào)會議指南(theInternationalConferenceonHarmonization(ICH)guidelines)石角定的。在熱熔擠出方法中，將物理不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物和離子水不溶性聚合物在摻合器中混合，并連續(xù)進料到控溫擠出機，導致治療有效的化合物被分子分散到熔融的離子水不溶性聚合物中。將獲得的壓出物冷卻至室溫并研磨成細粉?？梢约尤朐鏊軇┮越档途酆衔锏牟ＡЩD(zhuǎn)變溫度，降低加工溫度。在超臨界流體蒸發(fā)中，將物理不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物和離子水不溶性聚合物溶解在超臨界流體如液氮或液態(tài)二氧化碳中。然后通過蒸發(fā)去除超臨界流體，留下治療有效的化合物以無定形形式被微沉淀在聚合物基質(zhì)中。流化床包衣是最優(yōu)選的在無定形化合物和離子水不溶性聚合物之間提供緊密接觸的微包埋方法。流化床包衣是用于處理粘性材料、即不能通過常規(guī)水性加工技術(shù)處理的無定形化合物的選擇技術(shù)。將無定形化合物在乙醇中溶解，并在去除乙醇后轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的無定形形式。治療有效的化合物和離子水不溶性聚合物的比率一般為分別5:1至1:5，優(yōu)選4:1至1:4，更優(yōu)選3.5:1至1:3.5，最優(yōu)選3:1至1:3。存在于藥物固體劑型中的治療有效的化合物的量，按全部組合物的重量計，一般為5%至75%，優(yōu)選10%至60°/。，更優(yōu)選25°/。至50%，最優(yōu)選20%至40%。存在于藥物固體劑型中的治療有效量的治療有效的化合物的量為5mg至750mg，優(yōu)選20mg至500mg，更優(yōu)選50mg至300mg，并且最優(yōu)選100mg至200mg。優(yōu)選地，藥物固體劑型被沉積在微晶纖維素球上并且進一步包含圍繞藥物固體劑型的密封層。離子水不溶性聚合物基質(zhì)一般具有100微米至1500微米、優(yōu)選150微米至1450微米、更優(yōu)選175微米至1400微米和最優(yōu)選200微米至1375微米的平均粒度。在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供用于治療疾病的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用用于口服給藥的固體藥物劑型，該藥物劑型包含治療有效量的不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物，該化合物被微包埋在離子水不溶性聚合物中，其中治療有效的化合物和離子水不溶性聚合物的比率分別是5:1至1:5。優(yōu)選地，本發(fā)明提供以上定義的治療疾病的方法，其中所述治療有效的化合物是葡糖激酶激活劑化合物。更優(yōu)選地，提供上述定義的方法，其中所述葡糖激酶激活劑化合物是2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺或2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^-[5-(1(8),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。優(yōu)選地，本發(fā)明提供以上定義的治療疾病的方法，其中所述治療有效的化合物是以按全部組合物的重量計約5%至約50%的量存在于所述藥物固體劑型中。更優(yōu)選地，提供以上定義的方法，其中所述治療有效量的所述治療有效的化合物是以約5mg至約750mg的量存在于所述藥物固體劑型中。優(yōu)選地，提供按照本發(fā)明的方法，其中所述離子水不溶性聚合物選自由以下組成的組甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯共聚物，醋酞纖維素，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯。在還有的另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供一種制備用于口服給藥的藥物固體劑型的方法，該方法包括將不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物微包埋在離子水不溶性聚合物中，其中所述無定形化合物與所述離子聚合物載體的比率分別為5:1至1:5。本發(fā)明的藥物固體劑型通過一種方法制備，該方法優(yōu)選地將晶體形式13的治療活性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槲裨陔x子水不溶性聚合物基質(zhì)中的無定形形式。優(yōu)選地，獲得的顆粒(即，小珠子(beadlet)訴防粘劑混合或密封。加至所述球體的防粘劑的百分比是1°/。至5%。本發(fā)明的藥物劑型可以按照以下闡述的實施例制備。提供實施例的目的是舉例說明而不是限制本發(fā)明劑型的制備。實施例提供下列實施例以舉例說明藥物固體劑型，該藥物固體劑型利用(i)不同比率的無定形化合物和離子水不溶性聚合物；(ii)不同類型的聚合物(即，離子水不溶性聚合物vs非離子水溶性聚合物)；和(iii)用作原材料的不同的物理不穩(wěn)定的晶體形式。實施例1在本實施例中，制備無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-券(批嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的藥物固體劑型，其中將所述無定形藥物微包埋在離子水不溶性聚合物中。化合物AIPA是異丙基醇溶劑合物，其為用作原材料的物理不穩(wěn)定的晶體形式，并且通過微包埋方法轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。圖1是舉例說明一種優(yōu)選的微包埋方法的圖解，該方法使用流化床涂布器將治療有效的化合物和離子水不溶性聚合物的乙醇溶液沉積在微晶纖維素球上。用于制劑實施例中的賦形劑如下所述EudragitL100禾卩EudragitLI00-55(廠家-RohmPharma-Degussa).KollidonVA64(廠家-BASF)乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，共聚乙烯吡咯烷酮(copolyvidone)，共聚維酮(copovidone)，VP/Vac共聚物60/40，l-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯按質(zhì)量計6:4比率的共聚物。無定形硅酸鈣(Zeopharm600)-廠家Mutchler.Cellets(廠家Glatt空氣技術(shù)(GlattAirTechniques))是通過制粒制備的纖維素微晶球。粒度規(guī)格14Cellets200:粒度200至355,:^85%.Cellets350:粒度350至500(im:285%.Altalc-500(廠家LuzenacAmerica)是滑石，極細粉末級。玉米淀粉(廠家國家淀粉(NationalStarch)),聚維酮(povidone)K30(廠家BASF).制劑組成成分mg/膠囊*藥物層化合物AIPA114.245**EudragitL100-5566.67玉米淀粉18.50微晶纖維素球(Cellets-200)256.33密封層無定形硅酸鈣(Zeopharm600)8.55聚維酮K300.45填充重量*450.50填充在硬明膠膠囊中**在加工期間去除IPA后等價于100mg無定形形式。藥物微包埋步驟制備藥物層懸浮液在涂焦油的不銹鋼容器中，將化合物AIPA加入無水乙醇(ethylalcohol200proof),同時使用推進式混合器中速混合。繼續(xù)混合直至化合物AIPA完全溶解。緩慢將聚合物加入上述溶液，同時中速混合。繼續(xù)混合直至聚合物完全溶解。將玉米淀粉(或在配方中指定的Altak-500)加入上述溶液，同時使用推進式混合器中速混合。繼續(xù)混合至少1小時或直至獲得均勻的藥物層懸浮液分散體。將藥物層懸浮液涂布至球體將微晶纖維素球(Celets200)用WursterHS插件(insert)放入流化床涂布器。將微晶纖維素球溫熱至少2分鐘，入口空氣溫度為50±15。C，提供足夠的空氣容積以流化球體。將來自以上的藥物層懸浮液涂布在微晶纖維素球上，其中利用以下加工條件使用推進式混合器中速連續(xù)混合入口溫度50士15。C目標產(chǎn)物溫度40±10°C噴嘴口1.0±0.5mm噴霧氣壓3.0±1.0巴使用足夠的空氣容積用于流化球。干燥獲得的藥物成層的球(druglayeredspheres)至少1小時，之后應(yīng)用密封涂布工藝。密封涂布步驟制備密封涂布懸浮液在不銹鋼容器中，將聚維酮K30(聚乙烯吡咯垸酮)加入無水乙醇，同時使用推進式混合器中速混合。繼續(xù)混合直至聚維酮K30完全溶解。將無定形硅酸鈣(Zeopharm600)加入上述溶液，同時使用推進式混合器中速混合至少30分鐘或直至獲得均勻的密封涂布懸浮液的分散體。將密封涂布懸浮液涂布到藥物成層的球?qū)碜砸陨系拿芊馔坎紤腋∫簢婌F至來自以上的藥物成層的球，其中利用以下加工條件使用推進式混合器中速連續(xù)混合入口空氣溫度50±15°C目標產(chǎn)物溫度40±10。C噴嘴口1.0±0.5mm噴霧氣壓3.0±1.0巴使用足夠的空氣容積用于流化球。使用40±15°C的入口空氣溫度，將來自以上的密封涂布球干燥至少30分鐘。通過關(guān)掉工藝空氣加熱，冷卻密封涂布球以獲得30土5。C的產(chǎn)物溫度。將密封涂布球排出到在不透明高密度聚乙烯桶中的雙層聚乙烯袋中。在密封的不透明高密度聚乙烯桶中在雙層聚乙烯袋中運送完成的密封涂布的球，在聚乙烯袋之間具有兩個硅膠袋用以封裝。膠囊化使用膠囊填充機器，將來自以上的密封涂布球以規(guī)定的目標重量裝入白色不透明硬明膠膠囊中。根據(jù)需要將白色不透明硬明膠膠囊除塵。在密閉不透明高密度聚乙烯桶中在雙層聚乙烯袋中貯存完成的白色不透明硬明膠膠囊，在聚乙烯袋之間具有兩個硅膠袋。實施例2在本實施例中，制備無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊蜀-AK吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的藥物固體劑型，其中將無定17形化合物微包埋在非離子水溶性聚合物中?；衔顰IPA是異丙醇溶劑合物，其是用作原材料的物理不穩(wěn)定的晶體形式，并且通過微包埋方法轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。制劑組成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>裝入硬明膠膠囊**在加工期間在去除IPA后等價于100mg無水形式制備方法以類似于實施例1所述的方式制備膠囊，不同之處在于將Altalc-500替代玉米淀粉用作防粘劑。用混合步驟代替密封涂布步驟，將獲得的藥物成層的球與無定形硅酸鈣(Zeopharm600)在Turbula混合器中混合5分鐘。實施例3在本實施例中，用增加的藥物負荷制備本發(fā)明的無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-iV-(吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)制劑，其中將無定形藥物微包埋在離子水不溶性聚合物中?；衔顰IPA是異丙醇溶劑合物，其是用作原材料的物理不穩(wěn)定的晶體形式，并且通過微包埋方法轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。制劑組成<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>填充在硬明膠膠囊中**在加工期間去除IPA后等價于100mg無水形式以類似于實施例1所述的方式制備膠囊。圖2是闡明與化合物A異丙醇溶劑合物相比，無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-AH妣嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的藥物固體劑型(實施例3)的粉末X-射線圖案的圖表，所述異丙醇溶劑合物是用作原材料的一種物理不穩(wěn)定的晶體形式，該圖表表明所選的微包埋方法優(yōu)先將晶體形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。圖9是闡明在3個月的貯存之后無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-AH吡嗪-2-基)-丙酰胺(化合物A)的藥物固體劑型(實施例3)的粉末X-射線圖案的圖表，該圖表表明所述化合物保持為無定形形式，所述貯存的條件是在加速條件下(40。C〃5。/。RH)在具有塑料蓋的感應(yīng)絕緣的(induction-sealed)不透明高密度聚乙烯瓶中。實施例4-7在這些實施例中，無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-1(口比嗪_2-基)-丙酰胺(化合物A)的固體劑型，其中在實施例4-5或?qū)嵤├?-7中無定形化合物分別被微包埋在離子水不溶性聚合物中或非離子水溶性聚合物中。制備這些組合物以闡明聚合物對于劑型溶出曲線的影響?；衔顰IPA是異丙醇溶劑合物，其是用作原材料的物理不穩(wěn)定的晶體形式，并且通過微包埋方法轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>填充到硬明膠膠囊中**在加工期間去除IPA后等價于100mg無水形式以類似于實施例1所述的方式制備膠囊，不同指出在于，替代玉米淀粉，將Altalc-500用作防粘劑。用混合步驟代替密封涂布步驟，將獲得的藥物成層的球與無定形硅酸鈣(Zeopharm600)在Turbula混合器中混合5分鐘。'實施例8在本實施例中，制備本發(fā)明的無定形2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-A45-(l(S),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)制劑，其中將無定形藥物微包埋在離子水不溶性聚合物中?；衔顱是用作原材料的物理不穩(wěn)定的晶體形式，并且通過微包埋方法轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。制劑組成<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以類似于實施例1所述的方式制備膠囊。圖3是闡明與用作原材料的物理不穩(wěn)定晶體形式的化合物B相比，無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[5-(l(S),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)的藥物固體劑型(實施例8)的粉末X-射線圖案的圖表，該圖表表明所選的微包埋方法優(yōu)先將晶體形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。圖10是闡明在6個月的貯存之后無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-A45-(1(S),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)的藥物固體劑型(實施例8)的粉末X-射線圖案的圖表，該圖表表明所述化合物保持為無定形形式，所述貯存的條件是在加速條件下(40。C/75MRH)在具有塑料蓋的感應(yīng)絕緣的不透明高密度聚乙烯瓶中。在本實施例中，制備無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-,[5-(1(8),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)制劑，其中將無定形藥物微包埋在非離子水溶性聚合物中?；衔顱是用作原材料的物理不穩(wěn)定的晶體形式，并且通過微包埋方法轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>填充到硬明膠膠囊中以類似于實施例1所述的方式制備膠囊，不同之處在于，用混合步驟代替密封涂布步驟，將獲得的球與無定形硅酸鈣(Zeopharm600)在Turbula混合器中混合5分鐘。實施例10-11(對照樣品)在這些實施例中，以常規(guī)方式制備無定形2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-Hl(R"-氧代-環(huán)戊萄-N-(吡嗪-l基)-丙酰胺(化合物A)。將化合物A與離子水不溶性聚合物(i.e.Eudragit(r)L100-55,Eudragit(r)L100)或非離子水溶性聚合物(即聚維酮K30,KlucelLF)物理混合。未將化合物A微包埋在這些聚合物中。制劑組成<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>填充到硬明膠膠囊中通過稱量噴霧干燥的化合物A粉末、聚合物、滑石和Zeopharm600，并且將它們放入摻合器中，制備膠囊。將混合物混合10分鐘。通過#30目篩子篩粉末混合物，并在摻合器中再混合5分鐘。將一些199.48mg的粉末混合物填充到#0號大小的硬明膠膠囊中。圖11是闡明在實施例4-5中使用離子水不溶性聚合物通過微包埋方法制備的化合物A的本發(fā)明藥物固體劑型和通過常規(guī)方法(物理混合；非微包埋方法)在實施例10-11中制備的化合物A的固體劑型的溶出曲線之間的比較的圖表。該實施例闡明了將不穩(wěn)定晶體形式的化合物微包埋在離子水不溶性聚合物中的方法提供了相對較快、完全的溶出曲線。與此對比，常規(guī)制劑(物理混合；非微包埋方法)提供了較差的溶出曲線。實施例12(對照樣品)在本實施例中，以常規(guī)方式制備不穩(wěn)定晶體2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-A45-(l(S),2-Z:羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺(化合物B)。將化合物B與EudragitL100-55物理混合。未將化合物B微包埋在離子水不溶性聚合物中。制劑組成成分mg/膠囊*化合物B,微粉化的粉末100.00EudragitL100-5566.67玉米淀粉18.50無定形硅酸鈣(Zeopharm600)4.65聚維酮K300.50填充重量*190.32填充到硬明膠膠囊中通過稱量微粉化的化合物B粉末、EudragitL-100-55和玉米淀粉，并且將它們放入摻合器中，制備膠囊。將混合物混合5分鐘。然后將Zeopharm600和PVPK30加入摻合器，將混合物進一步混合2分鐘。將一些190.3226mg的粉末混合物填充到糾號大小的硬明膠膠囊中。圖12是闡明在實施例8中使用離子水不溶性聚合物通過微包埋方法制備的化合物B的本發(fā)明藥物固體劑型和通過常，見方法(物理混合；非微包埋方法)在實施例12中制備的化合物B的固體劑型的溶出曲線之間的比較的圖表。圖11-12闡明了將不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的化合物微包埋在離子水不溶性聚合物中的方法提供了相對較快、完全的溶出曲線。與此對比，常規(guī)制劑(物理混合；非微包埋方法)提供了較差的溶出曲線。溶出試驗使用USP裝置(籃(basket)或槳葉法(paddlemethod))在規(guī)定速度下、在900mL的溶出介質(zhì)中評估含有化合物A(實施例1-7和10-ll)和化合物B(實施例8-9和12)的口服劑型的溶出。在不同時間間隔獲取樣品等分試樣，并通過UV或HPLC分析。溶出研究的結(jié)果和介質(zhì)、方法和速度在圖4-8中闡述。其中無定形藥物(化合物A或化合物B)被微包埋在離子水不溶性聚合物中的本發(fā)明制劑提供較快的完全的溶出曲線(實施例1,3,4,5,和S)。離子水不溶性聚合物的確防止當暴露于溶出介質(zhì)時無定形藥物的膠化。與此對比，其中無定形藥物(化合物A或化合物B)被微包埋在非離子水溶性聚合物中的常規(guī)制劑提供較慢的不完全的溶出曲線(實施例2,6,7,和9)。該數(shù)據(jù)顯示非離子水溶性聚合物未防止當暴露于溶出介質(zhì)時無定形藥物膠化。本發(fā)明的藥物固體劑型保護無定形藥物免受微環(huán)境的影響，由此即使在加強的(stressed)貯存條件(i.e.,在40°C/75%RH下3-6個月)下也保持劑型的溶出特性。盡管已經(jīng)提供了本發(fā)明的多個實施方案，但是顯然可以改變基本構(gòu)造以提供在不背離本發(fā)明的精神和范圍情況下利用本發(fā)明的其它實施方案。所有這些改進和變化意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明的范圍由后附權(quán)利要求而不是由已經(jīng)通過實施例方式提供的具體實施方案所限定。權(quán)利要求1.一種用于口服給藥的藥物固體劑型，其包含治療有效量的微包埋在離子水不溶性聚合物中的物理不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物，其中所述治療有效的化合物與所述離子水不溶性聚合物的比率分別為5∶1至1∶5。2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中所述治療有效的化合物是葡糖激酶激活劑化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2的劑型，其中所述葡糖激酶激活劑化合物是2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-AK卩比嗪-2-基)-丙酰胺或2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-琴[5-(1(8)，2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。4.根據(jù)權(quán)利要求3的劑型，其中所述葡糖激酶激活劑化合物是2(尺)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-恭[5-(l(S),2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。5.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中所述治療有效的化合物是以按全部組合物的重量計5%至75%的量存在于所述藥物固體劑型中。6.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中所述治療有效量的所述治療有效的化合物是以5mg至750mg的量存在于所述藥物固體劑型中。7.根據(jù)權(quán)利要求6的劑型，其中所述治療有效量的所述治療有效的化合物是以100mg至200mg的量存在于所述藥物固體劑型中。8.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中所述離子水不溶性聚合物具有60,000至300,000道爾頓的分子量。9.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中所述離子水不溶性聚合物選自由以下組成的組甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯共聚物，醋酞纖維素，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯。10.根據(jù)權(quán)利要求9的劑型，其中所述離子水不溶性聚合物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的劑型，其中所述離子水不溶性聚合物是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。12.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中所述藥物固體劑型被沉積在微晶纖維素球上。13.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其還包含圍繞所述藥物固體劑型的密封層。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13的劑型，其用于治療疾病。15.根據(jù)權(quán)利要求1至13的劑型，其用于治療II型糖尿病。16.—種制備用于口服給藥的藥物固體劑型的方法，所述方法包括將治療有效量的不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的微包埋在離子水不溶性聚合物中，其中所述治療有效的化合物與所述離子聚合物載體的比率分別為5:1至1:5。17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述治療有效的化合物是葡糖激酶激活劑化合物。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述葡糖激酶激活劑化合物是2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-[l(R)-3-氧代-環(huán)戊基]-AH吡嗪-2-基)-丙酰胺或2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-iV-[5-(l(S)，2-二羥基乙基)-吡嗪-2-基]-丙酰胺。19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述治療有效的化合物是以按全部組合物的重量計5%至50%的量存在于所述藥物固體劑型中。20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述治療有效量的所述治療有效的化合物是以5mg至750mg的量存在于所述藥物固體劑型中的。21.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述離子水不溶性聚合物選自由以下組成的組甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯共聚物，醋酞纖維素，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，和羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯。22.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述微包埋選自以下組成的組流化床包衣，噴霧干燥，冷凍干燥，溶劑控制微沉淀，熱熔擠出，和超臨界流體蒸發(fā)。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述微包埋是流化床包衣。24.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述微包埋將物理不穩(wěn)定的晶體形式的治療有效化合物轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形形式。25.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明提供新的用于口服給藥的藥物固體劑型，其包含治療有效量的微包埋在離子水不溶性聚合物中的不穩(wěn)定晶體形式或無定形形式的治療有效的化合物。具有膠化傾向的所述治療有效的化合物被微包埋在離子水不溶性聚合物基質(zhì)中，以提供具有快速、可再現(xiàn)和完全溶出曲線的劑型。這些新的固體藥物劑型有效用于治療或控制許多疾病。文檔編號A61K9/16GK101641083SQ200780037684公開日2010年2月3日申請日期2007年10月4日優(yōu)先權(quán)日2006年10月13日發(fā)明者萬塔尼·潘巴蒂,于忠水,安東尼奧·A·阿爾瓦諾,林張,訥尼特·哈戈文達斯·沙河申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司