專利名稱：：用于口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑的藥物劑型的制作方法用于口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑的藥物劑型本發(fā)明涉及用于口服給藥的酪氨酸激酶抑制劑的藥物劑型，制備該劑型的方法以及治療增生性疾病的方法。抑制酪氨酸激酶的化合物可以用于治療由于蛋白酪氨酸激酶上調(diào)或過(guò)度表達(dá)所導(dǎo)致或加重的疾病。遺憾的是，多種酪氨酸激酶抑制劑的結(jié)晶形式在水性液體中或多或少地具有顯著的難溶性的特點(diǎn)，這個(gè)特點(diǎn)影響了它們的溶出速率和生物利用度。藥物成分的口服劑型的有效性的評(píng)價(jià)方法是觀測(cè)該劑型口服給藥后的生物利用度。當(dāng)口服給藥時(shí)，多種因素會(huì)影響藥物的生物利用度。這些因素包括水中的溶解度、藥物在整個(gè)胃腸道中的吸收、劑量強(qiáng)度以及首過(guò)效應(yīng)等。水溶性是這些因素中最重要的因素之一。出于多種原因，例如患者的依從性和掩蓋味道，固體劑型通常優(yōu)于液體劑型。然而，在大多數(shù)情況下，藥物的口服固體劑型較藥物的口服溶液具有更低的生物利用度。人們一直在努力通過(guò)形成藥物的固體溶液以提高固體劑型的生物利用度。固體溶液為較好的物理體系，因?yàn)楫?dāng)與液體介質(zhì)例如胃液接觸時(shí)，其中的成分很容易形成液體溶液。溶出的容易可能至少部分歸因于以下原因成分自固體溶液中的溶出所需要的能量低于成分自結(jié)晶或微晶固相中溶出所需要的能量。然而，藥物在胃腸道水性液體中自固體溶液中的釋放仍然保持水溶性，這一點(diǎn)是非常重要的，否則，藥物在胃腸道中可能會(huì)沉淀，導(dǎo)致生物利用度降低。WO01/00175公開了機(jī)械穩(wěn)定的藥物劑型，它們是活性成分在輔料成分基質(zhì)中的固體溶液。該基質(zhì)含有N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物以及液體或半固體的表面活性劑。WO00/57854公開了口服給藥的機(jī)械穩(wěn)定的藥物劑型，它們含有至少一種活性化合物、至少一種具有熱塑性并且形成基質(zhì)的輔料以及重量比高于10%至至多40%的表面活性劑，該表面活性劑的HLB在2-18之間，該劑型在20。C為液體，或者其滴點(diǎn)(droppoint)在20-50。C之間。US2005/0208082公開了增溶的組合物，它包含維生素ETPGS和亞油酸的混合物。該增溶的組合物可以用于將親脂物分?jǐn)湹剿嘀小Ｔ撚H脂物可以是治療有效的親脂物，例如親脂性維生素、輔酶QIO、類胡蘿卜素、a^克辛酸、必需脂肪酸。US2005/0236236公開了用于疏水性藥物(特別是甾體類)給藥的藥用組合物。該藥用組合物包含疏水性藥物、維生素E物質(zhì)以;M^面活性劑。該文獻(xiàn)聲稱在疏水性藥物和維生素E物質(zhì)之間產(chǎn)生了協(xié)同作用。仍然需要繼續(xù)研發(fā)酪氨酸激酶抑制劑的改良的口服固體劑型。本發(fā)明涉及藥物劑型，該劑型包含至少一種酪氨酸激酶抑制劑、至少一種可藥用聚合物和至少一種可藥用增溶劑的固體M產(chǎn)物。在本發(fā)明的劑型中，活性成分以固體分散體的形式存在，或者優(yōu)選以固體溶液的形式存在。術(shù)語(yǔ)"固體^:體"是指固體狀態(tài)(相對(duì)于液體或氣體狀態(tài)而言)的一種體系，它包含至少兩種成分，其中一種成分均勻M在另一種或多種成分中。例如，活性成分或活性成分的組合分散在由可藥用聚合物和可藥用增溶劑組成的基質(zhì)中。術(shù)語(yǔ)"固體^t體"包含一相M在另一相的小粒子(通常粒徑小于1^un)體系。當(dāng)所述成分的分散體是這樣一種狀態(tài)，即該體系為化學(xué)和物理均一或均勻體系或者由一相組成(如熱力學(xué)中所定義)時(shí)，那么該固體分散體可以被稱為"固體溶液"或"玻璃溶液"。玻璃溶液為均勻的玻璃狀體系，其中溶質(zhì)溶解在玻璃狀溶劑中。玻璃溶液和固體溶液為優(yōu)選的物理體系。這些體系不含有任何顯著量的結(jié)晶或微晶狀態(tài)J本發(fā)明劑型"特征在;極佳的穩(wěn)定^性，特一別是能夠很好地阻止'::生成分的重結(jié)晶或降解。本發(fā)明劑型具有特征如下的釋放和吸收行為高AUC(O-48小時(shí)內(nèi)血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積)、高Cmax(最大血漿濃度)和低TmJ達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間)。術(shù)語(yǔ)"AUC"是指"曲線下的面積"，以其正常定義使用，即血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。"AUC。.48"和"AUCo-oo"分別是指0-48小時(shí)內(nèi)或者0小時(shí)至無(wú)窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N-[4-(3-氨基-lH-吲唑-4-基)苯基卜N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT869)(或其水合物、溶劑化物、N-氧化物或可藥用酸或堿的加成鹽)的劑型。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)給藥于人類患者時(shí)，單劑量給藥后該劑型產(chǎn)生的血漿模型的特征在于ABT869的Cmax為約0.015jag/mL/mg至約0.027|ag/mL/mg，特別是約0.023土0.004ing/mL/mg(平均士SD)。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)給藥于人類患者時(shí)，單劑量給藥后該劑型產(chǎn)生的血漿模型的特征在于ABT869的T隨為1至約3小時(shí)，特別是約2.8士0.6小時(shí)。在特定的實(shí)施方案中，當(dāng)給藥于人類患者時(shí)，單劑量給藥后該劑型產(chǎn)生的血漿模型的特征在于每mg的ABT869的AUC0-48為約0.23^ig女hr/mL/mg至約0.56|ig*hr/mL/mg，特別是約0.40士0.10jag爭(zhēng)h/mL/mg，或者每mg的ABT869的AUCVoo為約0.27pg*hr/mL/mg至約0,81|Lig*hr/niL/mg，特別是約0.55土0.17pg，h/mL/mg。才艮據(jù)0、1、3、4、6、8、24和48小時(shí)的血樣，血漿濃度才莫型可以在一組至少10名禁食情況下的健康人類中適當(dāng)?shù)亟ⅰ?禁食情況下，，是指在給藥前和給藥后患者除了水和同時(shí)服用的藥物外不攝入食物或飲料。一旦濃度-時(shí)間點(diǎn)測(cè)定后，血漿濃度模型可以根據(jù)例如計(jì)算機(jī)程序計(jì)算，或者根據(jù)梯形法計(jì)算。單次給于人類10mgABT869被認(rèn)為可以在本文中用于適當(dāng)?shù)赜^寸定AUC值。該劑型的優(yōu)選的特征在于當(dāng)該劑型與水性液體接觸時(shí)，其釋放微粒的性能，所述孩i粒的平均粒徑小于約1000mn,優(yōu)選小于約800nm，特別是小于約500nm，特別優(yōu)選小于約200nm。該;敞粒含有被增溶的酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選該抑制劑基本上為非結(jié)晶狀態(tài)。當(dāng)該劑型口服給藥時(shí)，水性液體即為胃液。當(dāng)進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)，水性液體可以適當(dāng)?shù)貫轶w積為卯Oml的iN鹽酸(usp裝置n)。與水性液體接觸時(shí)形成的分散物也可以用作例如口服液體劑型或者胃腸外注射劑。通常，固體M產(chǎn)物含有約0.5-40%重量比(優(yōu)選約1-25%重量比)的所述至少一種酪氨酸激酶抑制劑，約40-97.5%重量比(優(yōu)選約50_94%重量比)的所述至少一種可藥用聚合物，約2-20%重量比(優(yōu)選約5-20。/。重量比)的所述至少一種增溶劑，和約0-15%重量比(優(yōu)選約0-10%重量比)的添加劑。當(dāng)本發(fā)明劑型全部由固體分散產(chǎn)物組成時(shí)，通常采用添加劑和輔助劑將固體M產(chǎn)物制成劑型。一般而言，該劑型含有占該固體劑型總重量的至少10%重量比(優(yōu)選至少40%重量比，最優(yōu)選至少45%重量比)的固體分散產(chǎn)物。通常，單一本發(fā)明劑型含有相當(dāng)于約O.lmg至約100mg(優(yōu)選約1.0mg至約50mg，特別是2.5mg-25mg)的所述至少一種酪氨酸激酶抑制劑。本發(fā)明劑型含有酪氨酸激酶抑制劑或兩種或多種酪氨酸激酶抑制劑的組合。該劑型可以含有一或多種酪氨酸激酶抑制劑的組合以及至少一種其它活性成分?？梢杂行У夭捎酶鞣N酪氨酸激酶抑制劑。優(yōu)選的酪氨酸激酶抑制劑為ABT869IN-[4-(3-氨基-lH-。引唑-4-基)苯基卜N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲j，其制備方法描述于WO04/113304。ABT869的分子結(jié)構(gòu)描繪如下其它優(yōu)選的酪氨酸激酶抑制劑為N-(4-(4-氨基噻吩并2，3-d嘧啶-5-基)苯基)-N'-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲，其制備方法描述于US2007/0155758?？梢允褂玫钠渌野彼峒っ敢种苿┌ㄋ骼悄?商品名Nexavar)、達(dá)沙替尼、拉帕替尼(商品名Tykerb)、伊馬替尼(商品名Gleevec)、莫替沙尼、凡德他尼(Zactima)、MP-412、來(lái)他替尼、XL647、XL999、坦度替尼、PKC412、尼羅替尼、AEE788、OSI-930、OSl-817、舒尼替尼馬來(lái)酸鹽(商品名Sutent)和阿西替尼。術(shù)語(yǔ)"酪氨酸激酶抑制劑"應(yīng)當(dāng)包括酪氨酸激酶抑制化合物的水合物、溶劑化物(例如醇化物)、N-氧化物、可藥用酸或堿的加成鹽?？伤幱盟岬募映甥}包括酸加成鹽形式，它可以通過(guò)采用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無(wú)機(jī)酸處理活性成分的堿形式而方便地獲得?；癁槠錈o(wú)毒的金屬加成鹽或胺加成鹽。本發(fā)明特別適用于水不溶性或水難溶性(或"疏水性"或"親脂性")化合物。當(dāng)于25。C在水中的溶解度小于lg/100ml，特別是小于O.lg/100ml時(shí)，該化合物被認(rèn)為是水不溶性或水難溶性的。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"可藥用增溶劑"是指可藥用的非離子表面活性分在胃腸道水性液體中沉淀。可以采用單一增溶劑劑以及增溶劑的組合。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述固體分散產(chǎn)物含有兩種或多種可藥用增溶劑的組合。優(yōu)選的增溶劑選自脫水山梨醇脂肪酸酯類；聚烷氧基化的脂肪酸酯類，例如聚烷氧基化的甘油酯類；聚烷氧基化的脫水山梨醇脂肪酸酯類；或聚烷二醇的脂肪酸酯類；聚烷氧基化的脂肪醇醚類；生育酚化合物或它們的兩種或多種的混合物。這些化合物中的脂肪酸鏈通常含有8-22個(gè)碳原子。每個(gè)分子中的聚環(huán)氧烷嵌段平均含有4-50個(gè)環(huán)氧烷單位，優(yōu)選環(huán)氧乙烷單位。適當(dāng)?shù)拿撍嚼娲贾舅狨ヮ悶槊撍嚼娲紗卧鹿鹚狨ァ⒚撍嚼娲紗巫貦八狨?、脫水山梨醇單硬脂酸?Spai^60)、脫水山梨醇單油酸酯(Span80)、脫水山梨醇三硬脂酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯或脫水山梨醇單油酸酯。適當(dāng)?shù)木弁檠趸拿撍嚼娲贾舅狨ヮ惖膶?shí)例為聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單石更脂酸酯、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(Tween⑧80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三硬脂酸酯(Tween⑧65)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇三油酸酉旨(Tween⑧85)、聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脫水山梨醇單油酸酯。適當(dāng)?shù)木弁檠趸母视王ヮ惪梢岳缤ㄟ^(guò)天然或氫化的甘油酯的烷氧基化而獲得，或者通過(guò)天然或氫化的甘油酯與聚烷二醇的酯交換反應(yīng)而獲得?？傻米陨虡I(yè)的實(shí)例為聚乙二醇蓖麻醇酸甘油酯35、聚乙二醇三羥基硬脂酸甘油酯40(CremophorRH40,BASFAG)以及在下列專有名稱下可獲得的聚烷氧基化的甘油酯Gattefosse的Gelucire⑧和Labrafil,例如Gelucire44/14(月桂?；垡叶?2甘油酯，通過(guò)氫化的棕櫚核油與PEG1500的酯交換反應(yīng)制備得到)，Gelucire50/13(硬脂酰基聚乙二醇32甘油酯，通過(guò)氬化的棕櫚油與PEG1500的酯交換反應(yīng)制備得到)或LabrafilM1944CS(油?；垡叶?甘油酯，通過(guò)杏仁油與PEG300的酯交換反應(yīng)制備得到)。適當(dāng)?shù)木弁槎嫉闹舅狨ヮ悶槔鏟EG660羥基^f更脂酸酯(含有30mol。/。乙二醇的12-羥基脂肪酸的聚乙二醇酯(70mol%))。適當(dāng)?shù)闹敬嫉木弁檠趸拿杨悶槔鏟EG(2)硬脂酰醚(Brij⑧72)、聚乙二醇6十六基十八基醚或聚乙二醇25十六基十八基醚。通常，生育酚化合物具有下式結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Z為連接基團(tuán)，！^和RZ彼此互相獨(dú)立為氫或Ci-C4烷基，n為5-100的整數(shù)，優(yōu)選10-50。通常，Z為脂肪族二元酸的殘基，例如戊二酸、琥珀酸或己二酸。優(yōu)選，R'和R"均為氫。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有確定的HLB(親水親油平衡值)的增溶劑或增溶劑的組合較其它增溶劑更為優(yōu)選。HLB系統(tǒng)(Fiedler，H.B.，EncylopediaofExcipients，第5版，Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))提供了表面活性劑的數(shù)值，親脂性物質(zhì)具有較低的HLB酯，而親水性物質(zhì)具有較高的HLB值。當(dāng)采用單一增溶劑時(shí)，其適宜的HLB值為3.5-13，優(yōu)選4-11。當(dāng)采用兩種或多種可藥用增溶劑的組合時(shí)，可藥用增溶劑的組合的適宜的平均HLB值范圍為4.5-12，優(yōu)選5-11。平均HLB值可以如下計(jì)算各個(gè)單一增溶劑的HLB值與各單一增溶劑占所存在的增溶劑總量的份額相乘，然后將各個(gè)增溶劑的貢獻(xiàn)相加。出乎意料的是，至少一種具有相對(duì)較高HLB值的增溶劑和至少一種具有相對(duì)較低HLB值的增溶劑的組合被證實(shí)特別有益。較高HLB的增溶劑適宜的HLB值范圍為8-15，優(yōu)選10-14。較低HLB的增溶劑適宜的HLB值范圍為3-6，優(yōu)選3.5-5。較高HLB增溶劑和較低HLB增溶劑的重量比的范圍為9:1—1:9，優(yōu)選5:1-1:5。HLB值范圍為8-15的增溶劑可以選自Cremophor⑧RH40(HLB13)、Tween65(HLB10.5)、Tween85(HLB11)。優(yōu)選的較高HLB的增溶劑為包含聚烷二醇部分的生育酚化合物。優(yōu)選的生育酚化合物為a生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其常規(guī)縮寫為維生素ETPGS。維生素ETPGS為天然來(lái)源維生素E的水溶性形式，它通過(guò)用聚乙二醇1000酯化d-a-生育酚酸琥珀酸酯而制備。維生素ETPGS可獲自EastmanChemicalCompany,Kingsport,TN，USA,在美國(guó)藥典(NF)中有列示。HLB值范圍為3-6的增溶劑可以選自Span⑧(HLB4.7)、Span80(HLB4.3)、LabrafilM1944CS(HLB4.0)和Brij⑧72(HLB4.9)。優(yōu)選的較低HLB的增溶劑為烷二醇脂肪酸單酯或烷二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。優(yōu)選的烷二醇脂肪酸單酯為丙二醇脂肪酸單酯，例如丙二醇單月桂酸酯(可獲自商品名為L(zhǎng)AUROGLYCOL⑧，Gattefoss6,法國(guó))。得自商業(yè)的丙二醇月桂酸單酯產(chǎn)物由單-和二月桂酸酯組成。兩種丙二醇單月桂酸酯產(chǎn)物詳述于歐洲藥典(分別稱為"I型"和"II型")。兩種類型均適合于實(shí)施本發(fā)明，其中最優(yōu)選丙二醇單月桂酸酯"I型"。該"I型"產(chǎn)物的HLB值約為4，由45和至多70%的單-月桂酸酯以及30和至多55%的二月桂酸酯組成。"II型"產(chǎn)物詳述于Pharm.Eur.，含有最少為90%的單-月桂酸酯和最多為10%的二月桂酸酯。當(dāng)采用烷二醇脂肪酸單和二酯的混合物時(shí)，它優(yōu)選含有占該酯混合物重量至少40。/。重量比的單酯，特別是45-95。/。重量比的單酯。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，增溶劑的組合含有(i)至少一種含有聚烷二醇部分的生育酚化合物，優(yōu)選ot生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，和(ii)至少一種烷二醇脂肪酸單酯或烷二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物?？伤幱镁酆衔锟梢赃x自水溶性聚合物、水可分散聚合物或水可溶脹聚合物或其任何的混合物。如果它們?cè)谒心軌蛐纬沙吻寰鶆虻娜芤海瑒t該聚合物被認(rèn)為是水溶性的。當(dāng)于2(TC在水溶液中能夠溶解2。/。(w/v)時(shí)，則該水溶性聚合物優(yōu)選具有的表觀粘度為l-5000mPa.s，更優(yōu)選為l-700mPa.s，最優(yōu)選為5-100mPa.s。水可分散聚合物是那些當(dāng)與水接觸時(shí)能夠形成膠體M物而非澄清溶液的聚合物。當(dāng)與水或者水溶液接觸時(shí)，水可溶脹聚合物通常形成有彈性的凝膠。優(yōu)選本發(fā)明采用的可藥用聚合物的Tg為至少40。C，優(yōu)選至少+50'C，最優(yōu)選80。C-180°C。"Tg"是指玻璃轉(zhuǎn)化溫度。測(cè)定有機(jī)聚合物玻璃轉(zhuǎn)化溫度的方法4笛述于"IntroductiontoPhysicalPolymerScience(物理聚合物科學(xué)介紹)"，第二版，L，H.Sperling編輯，JohnWiley&Sons,Inc.印刷，1992。Tg值可以根據(jù)衍生自組成聚合物的各個(gè)單一單體i的均聚物的Tg值的加權(quán)和計(jì)算，即Tg二2WiXi，其中W為有機(jī)聚合物中單體i的重量百分比，X為衍生自單體i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以參見(jiàn)"PolymerHandbook(聚合物手冊(cè))"，第二版，丄Brandrup和E.H.Immergut編輯，JohnWiley&Sons,Inc.印刷，1975。所述固體分散產(chǎn)物中含有的各種添加劑或者甚至是活性成分自身都可以對(duì)聚合物產(chǎn)生增塑作用，因此可以降低聚合物的Tg，從而使得最終的固體M產(chǎn)物的Tg低于在其制備中使用的原料聚合物的Tg。通常，最終固體^軟產(chǎn)物的Tg為10。C或更高，優(yōu)選為15。C或更高，更優(yōu)選20。C或更高，最優(yōu)選為3(TC或更高。例如，優(yōu)選的可藥用聚合物可以選自下列聚合物N-乙烯基內(nèi)酰胺的均聚物和共聚物，特別是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；纖維素衍生物和纖維素醚類，特別是曱基纖維素和乙基纖維素；羥烷基纖維素類，特別是羥丙基纖維素；羥烷基烷基纖維素，特別是羥丙基甲基纖維素；纖維素鄰苯二甲酸酯類或琥珀酸酯類，特別是纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；高分子聚環(huán)氧烷類，例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物；聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可獲自KollicoatIR，BASFAG，Ludwigshafen，德國(guó)"聚丙烯酸酯類和聚曱基丙烯酸酯類，例如甲基丙烯^/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯l曱基丙烯酸甲酯共聚物，曱基丙烯酸丁基酯/2-二甲基氨基乙基丙烯酸酯共聚物，聚(羥烷基丙烯酸酯類)，聚(羥烷基甲基丙烯酸酯類)；聚丙烯酰胺類；乙酸乙烯基酯聚合物，例如乙酸乙烯基酯和丁烯酸的共聚物，尤其是部分水解的聚乙酸乙烯酯(也稱為部分皂化的聚乙烯醇)；聚乙烯醇；寡-和多糖類，例如角叉菜多糖、半乳甘露聚糖和黃原膠或其一或多種的混合物。其中，特別優(yōu)選N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物，特別優(yōu)選N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙晞酯的共聚物。特別優(yōu)選的聚合物為60。/。重量的共聚物(N-乙烯吡咯烷酮)和40%重量的共聚物(乙酸乙烯酯)的共聚物?？梢赃m當(dāng)使用的其它聚合物為Kollidon⑧SR(可獲自BASFAG，Ludwigshafen,德國(guó))，它含有PVP和聚乙酸乙烯酯的混合物。固體^L產(chǎn)物可以通過(guò)多種方法制備。固體分散產(chǎn)物可以通過(guò)溶劑蒸發(fā)方法制備。在溶劑蒸發(fā)方法中，將至少一種酪氨酸激酶抑制劑、至少一種可藥用聚合物和至少一種可藥用增溶劑溶于常規(guī)溶劑或溶劑組合中，然后通過(guò)蒸發(fā)自獲得的溶液中除去溶劑。優(yōu)選固體M產(chǎn)物通過(guò)熔融擠出制備。熔融擠出方法包括下列步驟將活性成分或活性成分的組合、可藥用聚合物以及增溶劑制備成均一的熔融物，將該熔融物冷卻直到其固化。"熔融"是指向液態(tài)或膠態(tài)的轉(zhuǎn)變過(guò)程，其中一種成分有可能均勻包埋在另一種成分中。通常，將一種成分熔融，而另一種成分溶于熔融物中，從而形成溶液。熔融通常包括在高于可藥用聚合物的軟化點(diǎn)之上的溫度下加熱。熔融物的制備可以通過(guò)多種方法進(jìn)行。各成分的混合可以在熔融物形成之前、期間或之后進(jìn)行。例如，各成分可以先混合，然后進(jìn)行熔融，或者混合和熔融同時(shí)進(jìn)行。通常，熔融物為均一的，從而能夠?qū)⒒钚猿煞殖浞諱。同樣，也可以先將可藥用聚合物熔融，然后與活性成分混合并均化。通常，熔融溫度的范圍為70-250。C，優(yōu)選80-180°C，最優(yōu)選100-140°C?；钚猿煞挚梢匀缟纤鍪褂茫蛘咭砸栽谶m當(dāng)?shù)娜軇┲械娜芤夯蛭锸褂?，所述溶劑例如醇類、脂肪族烴類或酯類?？梢圆捎玫钠渌軇橐后w二氧化碳。制備熔融物時(shí)，除去溶劑，例如蒸發(fā)除去。在熔融物中可以包含各種添加劑，例如流動(dòng)調(diào)節(jié)劑(如膠體二氧化珪)、潤(rùn)滑劑、膨松劑(填充劑)、崩解劑、增塑劑、穩(wěn)定劑(如抗氧劑)、光穩(wěn)定劑、游離基清除劑或?qū)刮⑸锏姆€(wěn)定劑。熔融和/或混合可以在為此目的的常規(guī)設(shè)備中進(jìn)行。特別適宜的是擠壓機(jī)(extruders)或捏合機(jī)(kneaders)。適當(dāng)?shù)臄D壓機(jī)包括單螺旋擠壓機(jī)、齒合(intermeshing)螺旋擠壓機(jī)和其它多螺旋擠壓機(jī)，優(yōu)選雙螺旋擠壓機(jī)，它可以正轉(zhuǎn)或反轉(zhuǎn)，任選配備捏合盤或其它螺旋部件，用于混和或分散熔融物?？梢岳斫猓ぷ鳒囟纫灿蛇@種擠壓機(jī)或者使用的擠壓機(jī)中的配件的種類決定。擠壓機(jī)中熔融、混和或溶解各成分所需要的能量部分可以通過(guò)加熱配件提供。然而，擠壓機(jī)中材料的摩擦和剪切也可以為混合物提供一定量的能量，從而有助于各成分均勻熔融物的形成。自擠壓機(jī)中擠出的擠出物可以是糊狀到半流體狀。在使得擠出物固化之前，可以將擠出物直接制成任何實(shí)際需要的形狀。擠出物的成形可以通過(guò)裝配有兩個(gè)反向旋轉(zhuǎn)的在其表面具有相互匹配凹陷(depression)滾筒的壓延^L而適宜地進(jìn)行。通過(guò)采用不同凹陷形式的滾筒，可以獲得多種片劑形式。如果滾筒表面沒(méi)有凹陷，則可以獲得薄膜。或者，通過(guò)注塑方法將擠出物模制成需要的形狀。或者，在固化之前(熱切)或之后(冷切)，將擠出物經(jīng)成型擠壓并剪切成條。另外，如果擠出物含有拋射劑，例如氣體(如二氧化碳)或揮發(fā)性化合物(例如低分子量烴)或受熱可分解為氣體的化合物，則可以形成泡沫狀物。在相對(duì)高壓條件下將擠壓機(jī)中的拋射劑溶于擠出物中，當(dāng)擠出物自擠壓機(jī)沖模中分離出來(lái)時(shí)，壓力突然釋放。因此，拋射劑的溶解性降低和/或拋射劑蒸發(fā)從而形成泡沫狀物。任選，將獲得的固體溶液產(chǎn)物粉碎或研磨為顆粒。然后可以將該顆粒填充到膠嚢中，或者可以進(jìn)行壓制。壓制是指將含有顆粒的粉末物質(zhì)在高壓下壓實(shí)從而獲得具有低空隙度的壓制物，例如片劑。粉末物質(zhì)的壓制通常在壓片機(jī)中進(jìn)行，更特別是在兩個(gè)運(yùn)動(dòng)沖頭之間的鋼制沖模中進(jìn)行。優(yōu)選在顆粒的壓制中采用至少一種選自助流劑、崩解劑、膨松劑(填充劑)和潤(rùn)滑劑的添加劑。崩解劑有助于壓縮物在胃中的快速崩解，使得被釋放的顆粒彼此分離。適當(dāng)?shù)谋澜鈩榻宦?lián)的聚合物，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉。適當(dāng)?shù)呐蛩蓜?也稱為"填充劑")選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avice條)、氧化鎂、馬鈴薯或玉米淀粉、異麥芽糖醇、聚乙烯醇。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)調(diào)節(jié)劑選自高分散硅膠(Aerosil)以及動(dòng)物或植物脂肪或蠟類。優(yōu)選在顆粒的壓制中使用潤(rùn)滑劑。適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑選自聚乙二醇(例如，Mw為1000-6000)、硬脂酸鎂和釣、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉等。也可以使用各種其他添加劑，例如染料，如偶氮染料，有機(jī)或無(wú)機(jī)色素，例如氧化鋁或二氧化鈦，或天然染料；穩(wěn)定劑，例如抗氧劑、光穩(wěn)定劑、游離基清除劑或?qū)刮⑸锏姆€(wěn)定劑。本發(fā)明劑型可以為由多層組成的劑型，例如層壓片或多層片。它們可以為開放式或封閉式。"封閉式劑型"是那些其中一層被至少一層其它層所完全包圍的劑型。多層劑型具有如下優(yōu)點(diǎn)兩種彼此不相容的活性成分可以被同時(shí)加工處理，或者活性成分的釋放特征可以4皮控制。例如，有可能通過(guò)含有活性成分的外層之一提供初始劑量，通過(guò)含有活性成分的內(nèi)層提供維持劑量。多層片可以通過(guò)將顆粒的兩層或多層進(jìn)行壓制而制備。或者，多層劑型可以根據(jù)已知的"混合擠壓"方法而制備。大體上講，該方法包括如下步驟如上所述制備至少兩種不同的熔融組合物，將這些熔融組合物置于接合共擠壓沖模中。共擠壓沖模的形狀取決于所需的藥物的形狀。例如，有簡(jiǎn)易模間隙的模(稱為槽模(slotdies))以及有環(huán)形狹縫的模均為適合的。為了有助于哺乳動(dòng)物對(duì)此類劑型的攝入，最好將劑型制成適當(dāng)?shù)男螤?。因此，可以被舒適地吞服的大片劑優(yōu)選為長(zhǎng)形而非圓形。對(duì)片劑進(jìn)行薄膜包衣可以進(jìn)一步使其易于吞服。薄膜包衣也可以改善味覺(jué)并提供精致的外觀。如果需要，薄膜包衣可以為腸包衣。薄膜包衣通常包括聚合物膜形成材料，例如羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了膜形成聚合物外，膜包衣還可以含有增塑劑，例如聚乙二醇、表面活性劑(例如Tween⑧類)和任選的色素(例如二氧化鈦和氧化鐵)。膜包衣也可以含有抗粘附的滑石粉。膜包衣通常占劑型重量的約5。/。以下。本發(fā)明劑型用于治療增生性疾病，特別是腫瘤或癌癥。所述增生性疾病選自神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化、血管瘤和淋巴管生成、子宮頸癌、肛門癌、口癌、眼癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、子宮癌(eervixutericancer)、子宮內(nèi)膜癌(corpusutericancer)、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、腎癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、頭頸癌、喉癌、皮膚黑素瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、尤文氏肉瘤、卡波氏肉瘤、基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、絨膜癌、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、Wilms腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、口咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、心肌肥大、老年性黃斑變性和糖尿病性^L網(wǎng)膜病。準(zhǔn)確的劑量和給藥頻率取決于待治療的特定疾病、特定患者的年齡、體重和一般健康狀況以及個(gè)體可能服用的其它藥物，這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。下列實(shí)施例用于進(jìn)一步闡明本發(fā)明而非對(duì)其加以限制。實(shí)施例l:固體M產(chǎn)物的制備各種組成的制劑如表l中所示制備。將活性成分(N-4-(3-氨基-lH-吲唑—4-基)苯基卜N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲乙醇鹽)與KollidonVA64(60。/。重量的N-乙烯吡咯烷酮和40。/。重量的乙酸乙烯酯的共聚物)和增溶劑的預(yù)先制粒的混合物一起在渦輪混合機(jī)中混合。再加入l。/。的膠體二氧化珪以改善流動(dòng)性。在Leistritzmicro18GMP擠壓機(jī)中將粉狀混合物擠壓出來(lái)，擠壓溫度和》走轉(zhuǎn)速度如表1中所示。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯Ml型實(shí)施例2:生物利用度評(píng)價(jià)口服生物利用度實(shí)驗(yàn)方案為了進(jìn)行生物利用度評(píng)價(jià)，將實(shí)施例l中所獲得的擠出物粉碎并填充到膠嚢中。每粒膠嚢含有25mg的ABT869。本實(shí)驗(yàn)采用液體臨床用制劑(4.0。/。重量的ABT869的乙醇-表面活性劑溶液)作為對(duì)照，進(jìn)行兩種治療、兩階段交叉實(shí)驗(yàn)。給于犬(beagk犬、混合性別、體重約10kg)含有27。/。脂肪的平衡飲食，隨意飲水。在給藥前約30分鐘，每只犬通過(guò)皮下給于100jag/kg的組胺。將相當(dāng)于25mg的ABT869以單次劑量給于每只犬。給藥后給于約10ml水。在給藥前和給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小時(shí)自每只動(dòng)物采集血樣。通過(guò)離心分離血漿和紅細(xì)胞并冷凍(-30。C)直到開始分析。對(duì)血漿樣品進(jìn)行液-液提取后，通過(guò)配備低波長(zhǎng)UV檢測(cè)器的反相HPLC測(cè)定ABT869抑制劑的濃度。本實(shí)驗(yàn)時(shí)間段的曲線下的面積(AUC)通過(guò)梯形法進(jìn)行計(jì)算。在包含5-6只犬的一組動(dòng)物中對(duì)每一種劑型進(jìn)行評(píng)價(jià)；報(bào)告所采用的值均為每一組犬的平均值。表2:采用交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的犬實(shí)驗(yàn)的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*該值為與作為對(duì)照的液體臨床制劑的生物利用度比較所獲得的相對(duì)生物利用度。實(shí)施例3:片劑生產(chǎn)根據(jù)實(shí)施例l的方法，自下面表3中所列出的固體#物成分獲得擠出物。將擠出物冷卻。將固化的擠出物粉碎，粉末與表3中所列出的片劑賦形劑混合。采用壓片機(jī)制備分別含有2.5mg或10mgABT-869的片劑。表3:片劑組成<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例4:人類中藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在早晨空腹條件下(即在給藥前2小時(shí)除了水以及同時(shí)服用的藥物外沒(méi)有攝入食物和飲料)，將如上制備的含有10mg劑量的ABT-869乙醇鹽的片劑以240mL水送服給藥于ll個(gè)患者。給藥后，采集4mL血樣用于下列時(shí)間點(diǎn)的藥物動(dòng)力學(xué)分析O(給藥前)、1、3、4、6、8、24和48小時(shí)。采用液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜(LCMS/MS)對(duì)樣品進(jìn)行ABT-869血漿濃度分析。該分析的定量低限(LLOQ)為l.lng/mL。采用WinNonlinProfessionalversion5.2軟件，才艮據(jù)非房室方法測(cè)定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括最大觀測(cè)血漿濃度(C隨)、達(dá)到C,的時(shí)間(T簡(jiǎn))、自0時(shí)到最后測(cè)定的濃度的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)(AUC。-48)和自0時(shí)到時(shí)間無(wú)窮大的AUC(AUCJ。每mg劑量的AUCo-48為0.40土0.10照參h/mL/mg(平均士SD)，每mg劑量的AUCo為0.55士0.17ngh/mL/mg。每mg劑量的C則x經(jīng)計(jì)算為0.023±0.004jag/mL/mg。ABT-869片劑的Tm^為2.8土0.6h。ABT-869片劑的個(gè)體差異C匪為17。/。，AUCo—48為25%。權(quán)利要求1.藥物劑型，該藥物劑型包含至少一種酪氨酸激酶抑制劑、至少一種可藥用聚合物和至少一種可藥用增溶劑的固體分散產(chǎn)物。2.權(quán)利要求l的劑型，當(dāng)與水性液體接觸時(shí)，所述劑型釋放平均粒徑小于約1000nm的粒子，所述粒子含有被增溶的酪氨酸激酶抑制劑。3.權(quán)利要求1的劑型，其中所述可藥用增溶劑選自多元醇脂肪酸酯類、聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯類、聚烷氧基化的脂肪醇醚類、生育酚化合物或它們兩種或多種的混合物。4.權(quán)利要求1的劑型，其中所述可藥用增溶劑的HLB值的范圍為3.5-13。5.權(quán)利要求l的劑型，該劑型含有兩種或多種可藥用增溶劑的組合。6.權(quán)利要求5的劑型，其中所述可藥用增溶劑的組合的平均HLB值范圍為4.5-12。7.權(quán)利要求5的劑型，其中所述可藥用增溶劑的組合含有(i)至少一種HLB值范圍為8-15的增溶劑，和(ii)至少一種HLB值范圍為3-6的增溶劑.8.權(quán)利要求7的劑型，其中所述可藥用增溶劑的組合含有(i)至少一種含有聚烷二醇部分的生育酚化合物，和(ii)至少一種烷二醇脂肪酸單酯或烷二醇脂肪酸單酯和二酯的混合物。9.權(quán)利要求8的劑型，其中所述生育酚化合物為oc生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。10.權(quán)利要求8的劑型，其中所述烷二醇脂肪酸單酯為丙二醇單月桂酸酯。11.權(quán)利要求8的劑型，其中生育酚化合物與烷二醇脂肪酸酯的重量比在9:1-l:9范圍內(nèi)。12.權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述可藥用聚合物為N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物。13.權(quán)利要求l的固體劑型，其中所述可藥用聚合物為N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。14.權(quán)利要求l的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑選自索拉非尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、伊馬替尼、莫替沙尼、凡德他尼、MP-412、來(lái)他替尼、XL647、XL999、坦度替尼、PKC412、尼羅替尼、AEE788、OSI-930、OSI-817、舒尼替尼馬來(lái)酸鹽、阿西替尼，N-[4-(3-氨基-lH-吲唑-4-基)苯基卜N，-(2-氟-5-甲基苯基)脲(ABT869)、N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N'-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲或它們的鹽或7JC合物或溶劑化物，或它們的組合。15.權(quán)利要求l的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為水難溶性的。16.權(quán)利要求l的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑在其分子結(jié)構(gòu)中含有至少一個(gè)脲部分。17.權(quán)利要求l的固體劑型，該劑型含有至少一種添加劑，該添加劑選自流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、崩解劑、膨松劑和潤(rùn)滑劑。18.權(quán)利要求l的劑型，其中所述固體分散產(chǎn)物含有重量比為約0.5-40%的所述至少一種酪氨酸激酶抑制劑、重量比為40-97.5%的所述至少一種可藥用聚合物、重量比為2-20%的所述至少一種增溶劑和重量比為0-15%的添加劑。19.權(quán)利要求l的劑型，其中所述固體^t產(chǎn)物為經(jīng)熔融處理的固化的混合物。20.權(quán)利要求l的劑型，其中所述固體^:產(chǎn)物如下獲得將至少一種酪氨酸激酶抑制劑、至少一種可藥用聚合物和至少一種可藥用增溶劑溶于常規(guī)溶劑或溶劑組合物中，然后將溶液蒸發(fā)。21.權(quán)利要求l的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N-14-(3-氨基-1^1唑-4-基)苯基卜，-(2-氟-5-曱基苯基)脲(入81869)，當(dāng)給藥于人類患者時(shí)，單劑量給藥后該劑型產(chǎn)生的血漿模型的特征在于ABT869的C匪為約0.015ing/mL/mg至約0.027pg/mL/mg。22.權(quán)利要求l的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N-l4-(3-氨基-1H-口引唑-4-基)苯基j-N，-(2-氟-5-曱基苯基)-脲(ABT869),當(dāng)給藥于人類患者時(shí)，單劑量給藥后該劑型產(chǎn)生的血漿模型的特征在于ABT869的T,為1至約3小時(shí)。23.權(quán)利要求l的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基-N，-(2-氟-5-甲基苯基)-脲(ABT869)，當(dāng)給藥于人類患者時(shí)，單劑量給藥后該劑型產(chǎn)生的血漿模型的特征在于每mg的ABT869的AUC(M8為約0.23ng六hr/mL/mg至約0.56|Ug*hr/mL/mg。24.權(quán)利要求l的劑型，其中所述酪氨酸激酶抑制劑為N-[4-(3-氨基-1H-P引唑-4-基)苯基-N，-(2-氟-5-甲基苯基)-脲(ABT869)，當(dāng)給藥于人類患者時(shí)，單劑量給藥后該劑型產(chǎn)生的血漿模型的特征在于每mg的ABT869的AUCo—oo為約0.27jig1r/mL/mg至約0.81pg*hr/mL/mg。25.治療增生性疾病的方法，該方法包括給于需要的患者權(quán)利要求1的劑型。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述增生性疾病選自腫瘤或癌癥。27.權(quán)利要求25的方法，其中所述增生性疾病選自神經(jīng)纖維瘤病、結(jié)節(jié)性硬化、血管瘤和淋巴管生成、子宮頸癌、肛門癌、口癌、眼癌、胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、腎癌、腦癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、頭頸癌、喉癌、皮膚黑素瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、尤文氏肉瘤、卡波氏肉瘤、基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、絨膜癌、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、Wilms腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、口咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、心肌肥大、老年性黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病。28.制備權(quán)利要求l的固體制劑的方法，該方法包括a)將所述至少一種酪氨酸激酶抑制劑、所述至少一種可藥用聚合物和所述所述至少一種增溶劑制備為均勻的熔融物，和b)將所述熔融物固化以獲得固體分散產(chǎn)物。29.權(quán)利要求28的方法，該方法還包括將所述固體^t產(chǎn)物研磨，然后將所述固體分散產(chǎn)物壓制成片劑。30.權(quán)利要求28的方法，該方法還包括將所述固體分散產(chǎn)物研磨，然后將所述固體分散產(chǎn)物填充到膠嚢殼中。31.權(quán)利要求28的方法，其中在使熔融物固化前將其制成薄膜或泡沫物形狀。全文摘要本發(fā)明公開藥物劑型，該藥物劑型包含至少一種酪氨酸激酶抑制劑、至少一種可藥用聚合物和至少一種可藥用增溶劑的固體分散產(chǎn)物。文檔編號(hào)A61K31/505GK101594851SQ200780041712公開日2009年12月2日申請(qǐng)日期2007年11月8日優(yōu)先權(quán)日2006年11月9日發(fā)明者B·利佩爾德,C·內(nèi)亨,J·羅森波格,M·克諾布洛赫申請(qǐng)人:阿伯特有限及兩合公司