專利名稱：：包含鋅結(jié)合基因的取代的酪氨酸抑制劑的制作方法包含鋅結(jié)合基團(tuán)的取代的酪氨酸抑制劑相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2006年9月11日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/843,730號(hào)和2007年3月20號(hào)遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60/895,901號(hào)的優(yōu)先4又。上述申請(qǐng)的全部教導(dǎo)在這里通過引i正全部并入本文。
背景技術(shù)：
：蛋白質(zhì)激酶(PK)是能夠催化蛋白質(zhì)酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化作用的酶。細(xì)胞壽命的許多方面，例如細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期和成活率都依賴與蛋白激酶活性。此外，異常蛋白質(zhì)激酶活性已經(jīng)證實(shí)與許多疾病有關(guān)，例如癌癥和發(fā)炎。所以，針對(duì)識(shí)別方法已經(jīng)進(jìn)行了許多努力，從而調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。帶有PTK活性的生長(zhǎng)因子受體叫做受體酪氨酸激酶("RTKs"),這種受體酪氨酸激酶包含一種具有多種不同形式生物活性的橫跨膜受體大族。目前，已經(jīng)識(shí)別出至少19種明確的受體酪氨酸激酶"RTKs"子族。受體酪氨酸激酶("RTKs")的例子包4舌VEGFR-1、VEGFR-2、Flt-3c-Kit和PDGFR。除了受體酪氨酸激酶("RTKs")之外，還存在一種完全位于細(xì)胞內(nèi)的受體酪氨酸激酶族叫做"非受體酪氨酸激酶"或"細(xì)胞酪氨酸激酶"。在這里將〗吏用后者命名，其縮寫為"CTK"。細(xì)胞酪氨酸激酶(CTK)不包含胞外區(qū)域和4黃5爭(zhēng)膜區(qū)域。目前，已經(jīng)識(shí)另寸了11種子力臭(Src,Frk,Btk,Csk,Abl，Zap70,Fes/Fps,Fak，Jak和Ack)的超過24種細(xì)月包酪氨酸激酶(CTK)。迄今為止，Src子族是最大的細(xì)胞酪氨酸激酶(CTK)族，包括Src，Yes,Fyn，Lyn,Lck,Blk,Hck，F(xiàn)gr和Yrk。需要更多關(guān)于細(xì)胞酪氨酸激酶(CTK)詳細(xì)介紹的話，參見Bolen，Oncogene,1993，8:2025-2031。慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)是一種干細(xì)胞疾病，具有增加無性BCR-ABL-陽性細(xì)l包在造血組織中產(chǎn)量和加速積累的特性。慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)的治療已經(jīng)通過發(fā)展伊馬替尼曱磺酸鹽被極大的提高了，其中所述伊馬替尼甲磺酸鹽是一種BCR-ABL酪氨酸激酶特異性抑制劑。然而，會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)的情況，這主要是由于具有^f尹馬^l尼-抗藥性BCR-ABL突變體的白血病亞克隆系產(chǎn)生的結(jié)果。達(dá)沙替尼是第二代BCR-ABL抑制劑，它能夠耙向幾乎所有伊馬替尼-抗藥性BCR-ABL突變體，在患有慢性髓細(xì)月包性白血病(CML)或Ph-陽性急性'淋巴細(xì)月包性白血病(ALL)病人體內(nèi)產(chǎn)生血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，所述Ph-陽性急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)患者不能耐受或者4氏抗伊馬替尼。除了能夠抑制BCR-ABL之外，已經(jīng)有才艮道證明達(dá)沙替尼能夠阻遏SFKs、Lyn和Src在人前歹寸&泉癌纟田月包上的5舌小生(Nam，S.,etal.，CancerRes2005,2005,65(20),9185-9188.)伊馬替尼(Gleevec,STI-571)達(dá)沙替尼(BMS-354825)不同的疾病包括多種病原途徑和無凄史的分子組成，對(duì)這些各15種各^=羊的疾病復(fù)雜且多元性質(zhì)的描述"i兌明多輩巴點(diǎn)治療劑可能比單治療劑更為有效。近來，對(duì)腫瘤學(xué)、傳染病、心血管疾病及其他復(fù)雜的病理學(xué)領(lǐng)域使用兩個(gè)或更多試劑進(jìn)行聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療顯示了，與單成分治療劑治療相比，這種聯(lián)合療法在克服耐藥性、減少毒性方面具有一定優(yōu)勢(shì)并且在一些情況下會(huì)產(chǎn)生協(xié)同治療效果。已經(jīng)4吏用這種結(jié)合的治療方式來治療某些癌癥；然而，〗吏用細(xì)月包毒類藥物混合物的治療方案常常受到劑量毒性和藥物之間相互作用的限制。在分子靶向藥物方面許多新的進(jìn)展為癌癥聯(lián)合治療4是供了新的方法，從而允許同時(shí)^f吏用多靶點(diǎn)試劑或?qū)⑦@些新的治療劑與標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)治療法或者》文射治療法結(jié)合，改善治療結(jié)果，并且不受毒性劑量限度。然而，使用這種結(jié)合療法的能力受限于表現(xiàn)適當(dāng)?shù)乃幚硭幮再|(zhì)的藥物。此外，為了表示安全有效的聯(lián)合治療所需的必要的調(diào)節(jié)條件比單一治療劑方法更為昂貴和繁瑣。一旦經(jīng)過批準(zhǔn)，聯(lián)合治療法會(huì)同時(shí)增加病人的花銷，且由于需要更為復(fù)雜的劑量模式，因此會(huì)降低病人的適應(yīng)性。在蛋白質(zhì)和多肽基治療劑方面，制備一種包含兩種的蛋白質(zhì)/多肽的幾乎全部或者全部氨基酸順序的共輒蛋白質(zhì)或融合蛋白質(zhì)，并保持每種蛋白質(zhì)/多肽分別的結(jié)合活性是很容易實(shí)現(xiàn)的。由于組分蛋白質(zhì)區(qū)域獨(dú)立的折疊性和大規(guī)才莫的共扼使這種制備方法成為可能，且大規(guī)4莫的共軛允許不同的成分結(jié)合以一種基本上獨(dú)立的方式結(jié)合其細(xì)胞靶點(diǎn)。但是，對(duì)于小分子治療劑來講，這種方法通常是不可能的，因?yàn)閷?duì)于小分子來講，即使是微小的結(jié)構(gòu)改變都會(huì)導(dǎo)致所得分子的靶分子結(jié)合和/或藥代動(dòng)力學(xué)/藥效性質(zhì)的改變。組蛋白乙?；且环N可逆^f奮飾，可以通過一種叫估文組蛋白去乙?；?HDAC)的酶催化進(jìn)行去乙?；?。組蛋白去乙酰化酶(HDAC)在人體內(nèi)用X基因表示，并#1分為四種不同的種類(JMoIBiol,2004，338:1,17-31)。在哺乳動(dòng)物中，I類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)(HDAC1-3，和HDAC8)與酵母RPD3組蛋白去乙?；?HDAC)有關(guān)，2類組蛋白去乙?；?HDAC)(HDAC4-7，HDAC9和HDAC10)與酵母HDA1有關(guān)，4類(HDAC11)和3類(一種包含sirtuins的種類，與酵母Sir2有關(guān))。Csordas，Biochem.J.,1990，286:23-38教導(dǎo)了只于纟且蛋白的N末端賴氨酸殘基的s-氨基進(jìn)行后翻譯乙?；?，這是由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT1)催化的反應(yīng)。乙酰化能夠中和賴氨酸側(cè)鏈上的正電荷，并且被認(rèn)為能給影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)物。實(shí)際上，可以通過組蛋白過度乙酰化來提高轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入染色質(zhì)^f莫板的量，并且其在未脫乙酰化的組蛋白H4中的富集作用已經(jīng)在基因組的轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)中被發(fā)現(xiàn)(Tauntonetal.,Science,1996,272:408-411)。對(duì)腫瘤抑制基因來"i井，由于組蛋白<奮飾造成的翻i奪停止會(huì)導(dǎo)致致癌變質(zhì)和癌癥。目前通過臨床調(diào)查已經(jīng)對(duì)多種組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑進(jìn)行了評(píng)價(jià)。第一個(gè)美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑是用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)的suberoylanilide異羥肝酸(SAHA，Zolinza)。其他的組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑包4舌異羥聹酸書f生物，PXDIOI和LAQ824目前還處于臨床發(fā)展階段。對(duì)于苯曱酰胺類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑，MS-275、MGCDO103和CI-994已經(jīng)達(dá)到臨床試驗(yàn)階段。Mourne等人(文摘#—4725，AACR2005)論證了苯曱酰胺的苯硫基修飾能給極大的提高組蛋白去乙?；?HDAC)對(duì)HDAC1的抑制活性。目前的研究表明，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑與其他的耙向試劑一起使用可以提供在治療癌癥方面有效的結(jié)果。例如，與SAHA結(jié)合治療能夠顯著的增加EGFR2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)-導(dǎo)致的BT-474和SKBR-3細(xì)i包的細(xì)i包凋亡，并對(duì)乳癌細(xì)月包產(chǎn)生協(xié)同細(xì)月包毒素效應(yīng)(Bali,Clin.CancerRes.,2005，11，3392)。組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，例如SAHA，已經(jīng)i兌明了在與吉非替尼(gefitinib)結(jié)合4吏用時(shí)能夠?qū)︻^和頸癌細(xì)月包系，包括-對(duì)單獨(dú)的吉非-#尼療法有耐藥性的細(xì)月包系產(chǎn)生協(xié)同的抗增生歲文果和細(xì)月包凋亡歲文果(Bruzzeseetal,Proc.AACR,2004)。使用組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑MS-275對(duì)對(duì)吉非替尼具有4氐抗性的細(xì)胞系進(jìn)行預(yù)處理，導(dǎo)致吉非替尼的生長(zhǎng)抑制作用和細(xì)月包凋亡效果，這種效果與向吉非替尼-每丈感的NSCLC細(xì)胞系接種之后所產(chǎn)生的效果相似，所述吉非替尼-敏感性NSCLC細(xì)胞系包括能夠抑制EGFR突變的細(xì)胞系(WittaS.E.，etal,CancerRes66:2,2006,944-50)。所述組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑PXDIOI已經(jīng)表現(xiàn)出一定的協(xié)同作用，能夠與EGFR1抑制劑特羅凱(Tarceva)(埃羅替尼(erlotinib))—起抑制增生作用(WO2006082428A2)。NVP-LAQ824和伊馬替尼曱石黃酸鹽所產(chǎn)生的協(xié)同作用在BCR/ABL-表達(dá)K562骨髓性白血病細(xì)月包系上顯示出來(Weisbergetal.，Leukemia.2004,18,1951)。目前關(guān)于上述類型的治療方案試圖通過進(jìn)行多重試劑給藥來解決耐藥性問題，然而，由于脫靶點(diǎn)副作用產(chǎn)生的多重試劑的聯(lián)合毒性以及藥物_藥物之間的相互作用通常會(huì)限制這些方法的效力。而且，通常4艮難將具有不同藥代動(dòng)力學(xué)的化合物結(jié)合成一種單一劑量形式，而且，多重試劑給藥必然需要在不同的時(shí)間段內(nèi)月良用多次藥物，乂人而導(dǎo)致病人適應(yīng)性問題，這種適應(yīng)性問題會(huì)破壞聯(lián)合給藥的效力。另外，聯(lián)合治療劑的治療成本要大于單分子治療劑。此外，由于論證兩種試劑結(jié)合的活性/安全性的負(fù)擔(dān)要大于論證單一試劑的活性/安全性，因此聯(lián)合治療劑更難獲得有關(guān)頭見章制度的批準(zhǔn)(DanceyJ&ChenH，Nat.Rev.DrugDis.,2006，5:649)。為了避免這些限制，需要發(fā)展一種新型的治療劑來幫助改善治療結(jié)果，該新型治療劑能夠輩巴向多重治療革巴向，所述治療劑不是通過交叉反應(yīng)活性來選擇，而是通過合理i殳計(jì)來制備的。因此，為了發(fā)展出選擇性抗癌藥物以及為了更有效的結(jié)合已知的抗癌藥物，仍需要很大的努力。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及包含BCR-ABL激酶抑制劑及其在治療與BCR-ABL有關(guān)的疾病和紊亂中的應(yīng)用，所述BCR-ABL激酶抑制劑包含一種鋅結(jié)合基團(tuán)，所述與BCR-ABL有關(guān)的疾病和紊亂例如癌癥。才艮據(jù)他們的鋅離子結(jié)合能力，所述衍生物進(jìn)一步可以用作組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑。令人吃驚的是，這些化合物對(duì)多種治療劑靶點(diǎn)具有活性且能夠有效的治療疾病。此外，有時(shí)在與構(gòu)成此結(jié)合的分子單獨(dú)所具有的BCR-ABL和組蛋白去乙?；?HDAC)活性相比4交時(shí)，所得化合物令人吃驚的具有一是高的活性。換句話說，藥效基團(tuán)結(jié)合成為一種單個(gè)分子與單獨(dú)的藥效基團(tuán)相比可以提供一種協(xié)同效應(yīng)。更準(zhǔn)確地說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有可能制備一種化合物，這種化合物同時(shí)包含一種分子的第一部分和至少一種分子的第二部分，所述第一部分能夠結(jié)合鋅離子并因此能夠允許抑制組蛋白去乙?；?HDAC)和/或基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)活性，所述分子的第二部分能夠允許結(jié)合一種分離的且明確的耙點(diǎn)，從而抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(PTK)并因此起到有效的治療作用，所述耙點(diǎn)抑制BCR-ABL。優(yōu)選的，本發(fā)明化合物能夠抑制BCR-ABL和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性。因此，本發(fā)明提供了一種化合物，具有通式(I)或通式(II):或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物及其溶劑化物，其中CZ選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或者取代的雜芳基；Xs是NH、烷基氨、O或者S;Z2是0、S、NH或者烷基氨；Y2是N或者CR2。；其中R2。選自氫、鹵素、脂肪基、取代的脂肪基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；R^是氫或者脂肪族；B是一種定向鍵合的、直鏈的或者含有支鏈的、取代的或者未被取代的烷基、取代的或未被取代的蹄基、取代的或未被取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、炔基雜環(huán)基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基或炔基雜芳基，其中，一種或者一種以上的亞甲基可以4皮o、s、s(o)、S02、N(R8)、C(O)、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的雜芳基、取代的或未被取代的雜環(huán)所間斷或者終止；其中Rs是氫、酰基、脂肪力矣或取代的脂肪族；在一個(gè)實(shí)施方案中，連接體B在第l-24個(gè)原子之間，優(yōu)選的，在第4-24個(gè)原子之間，、尤選的，在第4-18個(gè)原子之間，更優(yōu)選的，在第4-12個(gè)原子之間，且最優(yōu)選的，在大約第4-10個(gè)原子之間；C選自7;其中W是O或S;Y是缺失，N或者CH;Z是N或者CH;R7和R9分別獨(dú)立的是氫、OR'、月旨肪族或取代的脂肪族，其中，R'是氳、脂肪族、取代的脂肪族或?；磺疤崾侨绻鸕7和R9都存在的話，R7或R9中的一個(gè)必須是OR',且如果Y是缺失，R9必須是OR';且Rs是氳、酰基、脂肪族或耳又代的脂肪族；途,其中，W是O或者S，J是O,NH或、>IRZ—R、c21者NCH3;且RK>是氫或者低級(jí)烷基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>;其中W是O或者S;Y,和Z,分別是N、C、或者CH;且<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Z、Y和W如之前的定義；Ru和Ru分別獨(dú)立的選自氫和脂肪族；R^,R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、卣素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、取代的或未被取代的烷基石黃酰、CF3、CN、N3、N〇2、石黃酰、?；⒃轮挤玖σ?、耳又4義的脂肪族、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)。具體實(shí)施例方式在本發(fā)明化合物的第一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如上所述的式(I)和(II)所表示的化合物、或它的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑^匕物。在本發(fā)明的第二實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(II)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物(III)其中，R4是氫、脂肪族或者取代的脂肪族；C、B、Y2、Z2、Ar和R213口之前的定義。在本發(fā)明化合物的第三實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(IV)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消S走物、藥學(xué)上可4妄受的鹽、前體藥物和溶劑化物其中n是l-9;R，、Z2、Ar和R21如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第四種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(V)所表示的化合物，或其幾<可異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中m和n分別是l-9;R18獨(dú)立的是R8;R，、Z2、Ar、R8^口R21^口之前的定義。在本發(fā)明化合物的第五種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(VI)所表示的化合物，或其幾<可異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(VI)其中m是0-9;W是O、NH、》克基氨、S、SO、S02;Z2、Ar、Rg禾口R21^口之前的定義。在本發(fā)明化合物的第六種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(VII)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和:容劑^f匕物其中，Mi是缺失、O、NH、烷基氨、或者C廠Ce烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；M2是缺失、C廣Q烷基、O、NH、烷基氨、S、SO、S02、雜環(huán)基、芳基、或者C=0;M3是缺失、O、NH、烷基氨、C=0、d-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；M4是缺失、O、NH、烷基氨、雜環(huán)基、雜芳基或者芳基；M5是缺失、d-Cs烷基、C2-Cs烯基、C2-C8炔基、雜環(huán)基、雜芳基或者芳基；R，、RpZ2、Ar、禾口R21長(zhǎng)口之前的定義。在本發(fā)明化合物的第七種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(VIII)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消^:物、藥學(xué)上可^妄受的鹽、前體藥物和:容劑4匕物其中，M!是缺失、O、NH、烷基氨、或者Q-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；M2是缺失、C廣Q烷基、O、NH、烷基氨、S、SO、S02、雜環(huán)基、芳基、或者0=0;M3是缺失、O、NH、烷基氨、S、SO、S02、C廣Cs烷基、C2-Cs烯基、C2畫Cs炔基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基或者C=0;M4是缺失、O、NH、烷基氨、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>CO、S、SO、S02、雜環(huán)基、雜芳基或者芳基；M5是缺失、C廣Q烷基、C2-Q烯基、C2-C6炔基、雜環(huán)基、雜芳基或者芳基；R，、Z2、Ar、和1121如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第八種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(IX)所表示的化合物，或其幾4可異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可4妄受的鹽、前體藥物和溶劑化物Cz選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或者取代的雜芳基；X3是麗、O或者S;X3是NH、烷基氨、O或者S;Z2是0、S、或者NH;Y2是N或者CR2o;其中R2。選自氫、鹵素、脂肪基、取代的脂肪基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；Rs是氫或者脂肪族；B是一種定向4建合的、直《連的或者含有支鏈的、取代的或者未凈皮取代的亞烷基、耳又代的或未被取代的亞烯基、取^的或未凈皮/R8(IX)取代的亞炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、或者炔基雜環(huán)基炔基，其中，一種或者一種以上的亞甲基可以^皮o、s、s(O)、S02、N(R8)、C(O)、取代的或未^皮取代的芳基、耳又代的或未補(bǔ):耳又代的雜芳基、f又代的或未被取代的雜環(huán)所間斷或者終止；其中Rs是氫、或脂肪族基團(tuán)；C選自w;其中W是O或S;Y是擊夬失，N或者CH;Z是N或者CH;117和R9分別獨(dú)立的是氫、氫氧基或脂肪族基團(tuán)，前4是是如果117和R9都存在的話，R7或R9中的一個(gè)必須是氫氧基，且如果Y是缺失，R9必須是氫氧基；且Rs是氫、或者脂肪族基團(tuán)；W其中，W是O或者S，J是O,NH、YIR、c27或者NCH3;且RK>是氬或者低級(jí)烷基；ho、人-(C)、^;其中W是O或者S;Yi和Zi分別是N、C、或者CH;且,、i其中Z、Y和W如之前的定義；Ru和Ru分別獨(dú)立的選自氫和脂肪族；R!,R2和113獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、卣素、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、CF3、CN、N02、磺酰、酰基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)。在本發(fā)明化合物的第九種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(X)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消i走物、藥學(xué)上可沖妄受的鹽、前體藥物和:容劑〗匕物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R4是氫、脂肪族或者耳又代的脂肪族；C、B、Y2、Z2、Ar和R8^口之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(XI)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可4秦受的鹽、前體藥物和溶劑化物(XI)其中n是l-9;Z2、Ar和Rg如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十一種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(XII)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和;容劑4匕物(XII)其中，n是l-9;Z2、Ar和Rs如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十二種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(xin)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和-容劑化物(xm)其中，m是0畫9;Z2、Ar和Rg如之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十三種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(XIV)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物o(XIV)其中，m是0-9;Z2、Ar和R8:^之前的定義。在本發(fā)明化合物的第十四種實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是由如下所示的式(XV)所表示的化合物，或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和:容劑4匕物o(XV)其中，m是0-9;Z2、Ar和Rs如之前的定義。才艮據(jù)本發(fā)明代表性的化合物選自下面表A中的化合物，或它的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消^L物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物表A化合物編號(hào)<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>本發(fā)明進(jìn)一步地^是供了用于預(yù)防或者治療包括細(xì)胞異常增殖、細(xì)月包分化或者細(xì)力包成活率的疾病或病況的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步的提供了本發(fā)明一種或一種以上的化合物在制備用于抑制或者減少包括細(xì)力包異常增殖、細(xì)力包分化或者細(xì)胞成活率的疾病的藥物中的應(yīng)用。在^尤選的實(shí)施方案中，所述疾病是癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療需要治療的患者所患癌癥的方法，該方法包括對(duì)患者給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。術(shù)語"癌癥"是指由惡性的贅生性細(xì)胞增殖作用產(chǎn)生的任意癌癥，例如腫瘤、贅生物、惡性腫瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤等等。舉例來i兌，癌癥包4舌，^f旦是不局限于，間皮細(xì)月包瘤、白血病和'淋巴瘤，例如皮月夫T細(xì)^^惡性'淋巴瘤(CTCL)、非皮力夫外圍T細(xì)J包'淋巴瘤、與嗜人T'淋巴細(xì)月包病毒(HTLV)有關(guān)的'淋巴瘤例如成人細(xì)月包白血病/'淋巴瘤(ATLL)、B細(xì)月包淋巴瘤、急性非'淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒性白血病、急性髓性白血病、'淋巴組織瘤、和多發(fā)性骨髓瘤、非Hodgkin'淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、Hodgkin淋巴瘤、伯基特-淋巴瘤、成人細(xì)月包白血病'淋巴瘤、急性陽粒細(xì)胞性白血病(AML)、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)、或肝細(xì)胞性肝癌。進(jìn)一步地例子包括幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎綜合癥、兒童實(shí)體腫瘤例如腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)月包瘤、成浮見網(wǎng)力莫細(xì)月包瘤、韋爾姆斯氏瘤、骨腫瘤和軟組織肉瘤、成人的常見實(shí)體腫瘤例如頭部和頸部癌癥(例如、口力空的癌癥、喉部癌癥、鼻咽癌癥和食道癌癥)、泌尿生殖器癌癥(例力n,前列&,癌、月旁胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌)、肺癌(例如，小細(xì)l包和非小細(xì)月包)、乳癌、"夷癌、黑素瘤及其4也皮力夫癌、胃癌、腦肺瘤、與Gorlin綜合癥相關(guān)的腫瘤(例如，成^f中經(jīng)管細(xì)力包瘤、腦l菱成纖維細(xì)"包瘤、等等)、和肝癌?？梢酝ㄟ^本發(fā)明化合物治療的其他事例性癌癥形式包^fe，^旦不^f又限于，骨骼癌或平滑爿幾癌、胃癌、小腸癌、直腸癌、唾&泉癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膽門癌癥、直腸癌、曱狀旁364泉癌和腦垂體癌?？梢允褂帽景l(fā)明化合物進(jìn)行有效的預(yù)防、治療和研究的其他的癌癥是，例如，結(jié)腸惡性腫瘤、常見的^^瘤多發(fā)性息肉惡性腫瘤和遺傳性的非多發(fā)性息肉結(jié)腸直腸癌、或黑素瘤。進(jìn)一步的，癌癥包括但是不局限于，嘴唇惡性腫瘤、喉惡性腫瘤、下舌惡性肺瘤、舌4建惡性肺瘤、唾液腺惡性胂瘤、胃部惡性腫瘤、腺癌、曱狀腺癌(骨髓甲狀腺癌和乳突狀的曱狀腺癌)、腎臟惡性腫瘤、腎軟組織惡性腫瘤、頸部惡性肺瘤、子宮子宮體癌、子宮內(nèi)膜惡性腫瘤、絨毛膜惡性腫瘤、睪丸惡性肺瘤、泌尿器惡性腫瘤、惡性黑素瘤、腦腫瘤例如惡性力交質(zhì)瘤、星形細(xì)力包瘤、腦力莫成纖維細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤和外周神經(jīng)外胚層腫瘤、膽嚢惡性腫瘤、支氣管肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、基底細(xì)胞癌、畸胎瘤、成^L網(wǎng)膜細(xì)月包瘤、月永絡(luò)膜黑素瘤、^r原細(xì)J包瘤、4黃紋月幾肉瘤、腦咽瘤、骨肉瘤、專欠骨肉瘤、月幾肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、Ewing肉瘤和漿細(xì)胞瘤。在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明一種或一種以上化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包4舌一種或一種以上本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防細(xì)胞進(jìn)一步異常增殖、分化或者細(xì)胞存活率的藥物中的應(yīng)用。例如，本發(fā)明化合物可以有效的用于預(yù)防腫瘤體積增大，或者預(yù)防胂瘤到達(dá)一種轉(zhuǎn)移性的狀態(tài)。給藥本發(fā)明化合物能夠阻止癌癥的惡化或發(fā)展，或者能夠?qū)е码狭黾?xì)胞凋亡或者抑制肺瘤血管生成。此外，本發(fā)明還包括4吏用本發(fā)明化合物來預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)。"聯(lián)合治療"包括將本發(fā)明化合物進(jìn)一步的與其他生物活性成分(例如，^旦不局限于一種第二并且不同的抗肺試劑)和非藥物治療劑(例如，但不僅限于外科手術(shù)或輻射處理)結(jié)合給藥。例如，本發(fā)明化合物可以與其他的藥學(xué)上4妄受的活性化合物聯(lián)合使用，優(yōu)選的活性化合物是能夠提高本發(fā)明化合物作用效果的化合物。本發(fā)明化合物可以與另一種藥物治療劑同時(shí)^合藥(作為一種單一制劑或者作為兩種單獨(dú)的制劑)或者順序給藥。通常，聯(lián)合給藥可以預(yù)見是將兩種或兩種以上的藥物在單個(gè)治療循環(huán)或者治療過程中給藥。在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物可以與一種或一種以上單獨(dú)的試劑一起給藥，所述試劑能夠調(diào)整多種疾病狀態(tài)所涉及至'J的蛋白激酶。這種蛋白激酶的例子可能包括，但不局限于絲氨酸/蘇氨酸特異性激酶、受體酪氨酸特異性激酶和非受體酪氨酸特異性激酶。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括促細(xì)胞分裂劑活化的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)、減數(shù)分裂特異性激酶(MEK)、RAF和極光激酶。受體激酶族的例子包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)(例如，HER2/麵、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Xmrk、DER、Let23);成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體(例如，F(xiàn)GF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R);肝細(xì)胞生長(zhǎng)/散布因子受體(HGFR)(例如、MET、RON、SEA、SEX);月夷島素受體(例如IGFI-R);Eph(例如CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-I、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK);Axl(例如Mer/Nyk、Rse);RET;和血小外反書f生生長(zhǎng)因子受體(血小一反導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體("PDGFR"))(侈寸^口PDGFo;-R、PDG/5曙R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-KIT、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK1)。非受體酪氨酸激酶族包括，但是不局限于，BCR-ABL(例如p43abl、ARG);BTK(例如ITK/EMT、TEC);CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDK和SYK。在一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以與能夠抑制一種或者一種以上生物耙點(diǎn)的抗肺瘤試劑(例如小分子、單克隆抗38體、反義RNA和融合蛋白質(zhì))結(jié)合給藥，所述生物把點(diǎn)例如Zolinza、特羅凱、易瑞沙(Iressa)、4立帕^#尼(Tykerb)、才各列衛(wèi)、Sutent、樸瑞塞(Sprycel)、多吉美(Nexavar)、索拉菲尼(Sorafinib)、CNF2024、RG雨、BMS387032、Affinitak、阿瓦斯汀(Avastin)、赫賽汀(Herceptin)、愛必妥(Erbitux)、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、Obatodax、ABT737和AEE788。這種聯(lián)合給藥相對(duì)與各個(gè)治療劑單獨(dú)給藥的效果來講，可以4是高治療效果，并可以預(yù)防或者延遲耐藥性突變體的出現(xiàn)。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種化學(xué)治療劑聯(lián)合給藥。所述化學(xué)治療劑包含在胂瘤治療學(xué)領(lǐng)域中使用的大量治療劑。這些試劑可以在疾病的不同階賴J會(huì)藥，乂人而實(shí)現(xiàn)縮小腫瘤、石皮壞手術(shù)后留下的殘余癌細(xì)力包、導(dǎo)致與癌癥或其治療有關(guān)的癥狀的纟爰和、維持緩和效果和/或減輕癥狀的目的。這種試劑的例子包括但是不局限于，烷基化試劑，例如芥子氣衍生物(氮芥、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、異環(huán)磷酰胺)；氮丙啶(塞替哌、六曱基三聚氰胺)、烷基磺酸鹽(白消安(Busulfan))、耳關(guān)胺和三n秦(六曱嘧胺、曱基千肼、氮烯唑胺和^齊莫唑胺)、亞;肖基脲(亞；肖脲氮芥、環(huán)己亞^肖脲和鏈脲霉素)、異環(huán)-岸酰胺和金屬鹽(順二氨絡(luò)、順氯氨賴和奧沙利鉑)；植物堿例如足葉草毒素(依托泊甙和Tenisopide)、紫杉烷類(紫杉醇和多西他塞)、長(zhǎng)春花生物石威(長(zhǎng)春新石成、長(zhǎng)春花石成、去乙酰長(zhǎng)春酰胺和長(zhǎng)春瑞濱)、和j尹立替康(Camptothecan)類4以物(依列^#康(Irinotecan)和托泊替康)；抗胂瘤抗生素，例如色霉素(;^文線菌素和光神霉素)、蒽環(huán)類藥(阿霉素、道諾紅菌素、表柔比星、米托蒽醌、戊柔比星和伊達(dá)比星)、和其它抗生素例如絲裂霉素、；故線菌素和爭(zhēng)光霉素；抗代謝產(chǎn)物例如葉酸拮抗藥(氨甲蝶呤、培美曲塞、雷替曲占、氨基蝶呤)、抗嘧啶類(5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷、阿拉伯J包嘧，定糖苦、卡培他濱和吉西他濱)、嘌呤拮抗劑(6-巰基噤呤和6-硫代鳥噪呤)和腺苦脫氨酶抑制劑(克拉利賓(Cladribine)、氟達(dá)拉濱(Fludarabine)、6巰基噤呤、克羅拉濱(Clofarabine)、石克代鳥噤呤、奈4立濱(Nelarabine)和噴司他丁(Pentostatin);局部異構(gòu)酶4中制劑例如局部異構(gòu)酶I抑制劑(伊立替康(ironotecan)、托泊替康(topotecan)和局部異構(gòu)酶II承卩弗寸齊'J(胺苯丫c定(Amsacrine)、依^乇泊戒(etoposide)、依托泊戒^粦酸鹽、替尼泊戒(teniposide));單克隆抗體(阿侖單4元(Alemtuzumab)、吉妥單4元(Gemtuzumabozogamicin)、禾J妥昔單4元(Rituximab)、曲妥珠單4元(Trastuzumab)、寸尹莫單#元(ibritumomabtiuxetan)、西妥昔單#元(Cetuximab)、巾白尼單#元(Panitumumab)、4乇西莫單4元(Tositumomab)、貝4戈單4元(Bevacizumab));和其它4元月中瘤藥例3口核4唐4亥普f臾還原酶4中制劑(羥基脲(Hydroxyurea));腎上腺皮質(zhì)類固醇類抑制劑(米托坦(Mitotane));酶(天冬酰胺酶和培門冬酶(pegaspargase));抗樣吏管試劑(雌氮芥)；和類維生素A(貝沙羅汀(Bexarotene)、異維A酸(Isotretinoin)、維甲酸(ATRA))。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種化學(xué)保護(hù)試劑結(jié)合給藥。所述化學(xué)保護(hù)試劑起到保護(hù)身體或者最小化化學(xué)療法的副作用的目的。這種試劑的例子包括，^f旦是不局限于阿米福汀(amfostine)、3克乙石黃酸4內(nèi)禾口右雷佐生(dexrazoxane)。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物還可以與一直免疫治療劑結(jié)合使用。免疫療法的一個(gè)方式是通過在遠(yuǎn)離胂瘤的位置對(duì)宿主給藥一種疫苗組合物，使宿主產(chǎn)生一種活性全身性肺瘤-特異性免疫應(yīng)答。已經(jīng)^U是i義了多種疫苗，包括分離的腫瘤-抗原疫苗和抗獨(dú)特型抗體疫苗。另一種方法是^f吏用來自治療主體的腫瘤細(xì)胞或者這種細(xì)月包的書亍生物(參見文獻(xiàn)Schirmiacheretal.(1995)丄Cancer40Res.Clin.Oncol.121:487的i侖述)。在美國(guó)專利第5,484,596號(hào)中，HannaJr.等人要求〗呆護(hù)一種治療可切除的惡性腫瘤的方法，從而預(yù)防惡性腫瘤復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，所述方法包括施用外科手術(shù)除去腫瘤，將腫瘤細(xì)胞分散在膠原蛋白酶中，照射本細(xì)胞并且對(duì)病人連續(xù)至少三次接種大約107細(xì)胞的劑量?？梢岳斫獗景l(fā)明4匕合物可以有歲文的與一種或一種以上其4也的附屬治療劑結(jié)合施用?？梢杂米鞲綄僦委焺┑倪m當(dāng)?shù)脑噭┑睦影?舌一種5HT1激動(dòng)劑，例如曲坦類藥物(triptan)(例如舒馬曲；t旦(sumatriptan)或i若4立替i旦(naratriptan));—種l^苦酉臾Al^敫動(dòng)劑；一種EP配^f立體；一種NMDA調(diào)節(jié)劑，例如甘氨酸4*法元物；一種鈉通道阻斷劑(例力口莫三。秦(lamotrigine));一種P物質(zhì)拮抗劑(例如，一種NK1拮抗劑)；一種大麻的化學(xué)成分(cannabinoid);對(duì)乙酰氨基酚或非那西?。灰环N5-月旨肪氧合酶抑制劑；一種白細(xì)月包三烯受體拮抗體；一種DMARD(例如氨甲蟲萊p令)；力口巴噴丁(gabapentin)和相關(guān)4匕合物；一種三環(huán)抗抑郁藥(例如amitryptilline);—種神經(jīng)細(xì)萬包穩(wěn)、定抗癲癇藥；一種單胺能吸4文4中制劑(例如文4立法新(venlafaxine));—種基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；一種氧化氮合酶(NOS)抑制劑，例如iNOS或nNOS抑制劑；腫瘤壞死因子.alpha.的釋》文或作用抑制劑；一種4元體治療劑，例如一種單克隆4元體治療劑；一種纟元病毒劑，<列A口一種斗亥普#卩弗'J劑(<列^口^立米夫定(lamivudine))或一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑(例如干擾素)；一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥；一種局部的麻醉劑；一種興奮劑，包括咖啡因；一種H2-拮抗劑(例如甲胺呋硫)；一種質(zhì)子泵抑制劑(例如奧梅普拉佐耳)；一種抗酸藥(例如氫氧化鋁或氫氧化鎂)；一種抗腸胃氣脹藥(例如二曱基硅油)；一種減充血?jiǎng)?例如苯腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃堿(pseudoephedrine)、羥甲哇啉(oxymetazoline)、腎上腺素、萘唑啉、丁下哇啉、六氫脫氧麻黃-咸、或左^走去氧麻黃^威合齊寸(levo-desoxyephedrine);—種止咳藥(例i口曱基口馬14、二氬可;f寺因酉同、carmiphen、纟,靜寧、或右美沙、芬(dextramethorphan);一種利尿劑；或一種鎮(zhèn)靜性抗組胺劑或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明化合物與方文射療法結(jié)合給藥。；故射物通常通過內(nèi)部傳遞給藥(在癌癥部位附近llr入》文射性物質(zhì))或者從使用光子(X射線或7-射線)或微粒輻射的機(jī)器上施用。其中，該結(jié)合療法進(jìn)一步包括輻射處理、所述輻射處理可以在任何適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行，只要能夠4吏本發(fā)明治療劑與輻射處理的療法達(dá)到有益效果。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r下，當(dāng)適當(dāng)?shù)臅簳r(shí)停止輻射處理，例如幾天甚至幾周，單獨(dú)纟會(huì)藥本發(fā)明治療劑仍然能夠?qū)崿F(xiàn)有益效果?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種鋅-依賴型中性內(nèi)肽酶類，總起來說能夠降解基本上所有的基質(zhì)成分。超過20種基質(zhì)金屬蛋白酶調(diào)節(jié)試劑在藥物發(fā)展研究中，其中至少一半的研究是針對(duì)癌癥治療進(jìn)行的。多4侖多大學(xué)的研究員已經(jīng)凈艮道了組蛋白去乙?；?HDAC)能夠在3T3細(xì)胞中調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)和活性。特別是通過曲古菌素A(TSA)產(chǎn)生的組蛋白去乙?；?HDAC)的抑制作用能夠降4氐mRNA以及明月交酶A(MMP2;IV型膠原蛋白酶)的明月交酶i普活性，其中所述通過曲古菌素A(TSA)產(chǎn)生的組蛋白去乙酰化酶(HDAC)已經(jīng)表現(xiàn)出能夠防止腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，且其中明膠酶A是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，其本身與肺瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān)(AilenbergM.,SilvermanM.，BiochemBiophysResCommun.2002，298:110-115)。另夕卜的最近發(fā)表的論述組蛋白去乙?；?HDAC)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)關(guān)系的文章是YoungD.A.，etal.,ArthritisResearch&Therapy(關(guān)節(jié)炎研究及-臺(tái)療)，2005,7:503。jt匕夕卜，纟且蛋白去乙酰化酶(HDAC)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑之間的共性是其鋅結(jié)合功能性。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物能夠^皮用作基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。本發(fā)明化合物還可以用于治療包4舌、涉及或者與組蛋白去乙?；?HDAC)調(diào)節(jié)失靈有關(guān)的疾病。有i午多病癥已經(jīng)i正明或者已知至少部分的通過iEL蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性調(diào)節(jié)，其中，已知組蛋白去乙?；?HDAC)活性在引起疾病方面起到至關(guān)重要的作用，或者，已知或者已經(jīng)證明某些癥狀可以被組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑減輕。有希望可以被本發(fā)明化合物治療的疾病類型包括但不僅限于抗i曾生寸生病癥(例^口癌癥)；3申纟至變'1"生疾病包4舌Huntington's病、聚谷氨酸疾病、帕金力糴氏癥、阿爾茨海默氏病、癲癇發(fā)作、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上中風(fēng)、變形性肌張力障礙、間歇性斜頸和運(yùn)動(dòng)障礙、家族性顫動(dòng)、日勒德拉圖雷特綜合征、彌漫性路易體病、進(jìn)行性核上中風(fēng)、皮克病(Pick's病)、腦內(nèi)出血、原生性脊髓側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、肌萎縮性側(cè)索硬化、過度生長(zhǎng)間隙多發(fā)性神經(jīng)病、色素性視網(wǎng)膜炎、利伯病、遺傳性痙孿性截癱、進(jìn)4于性運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)和香-德綜合征；新陳代r射病，包括2型4唐尿??；目艮部退行性疾病，包括青光眼、與年齡有關(guān)的黃斑變性、Rubeotic青光眼；炎癥性疾病和/或免疫系統(tǒng)疾病，包4"舌類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、骨關(guān)節(jié)炎、少年慢性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、牛皮癬、哮喘、脊柱關(guān)節(jié)病、克羅恩氏病、炎癥性腸病結(jié)腸炎Ulcerosa、酒精性肝炎、糖尿病、Sjoegrens's綜合癥、多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、隔膜腎小球病、推間盤性疼痛、全身性紅斑《良瘠；包4舌血管生成的疾病，包4舌癌癥、牛皮癬、變形性關(guān)節(jié)炎；心理病癥，包括:雙才及病、4青神分裂癥、，躁狂癥、憂郁癥和智力衰退；心血管疾病，包括心力衰竭、再3夾窄和動(dòng)3永石更化癥；纖維化疾病，包括肝纖維癥、嚢腫狀纖維化和血管纖維瘤；傳染性疾病，包4舌真菌傳染病，例如白色念珠菌、細(xì)菌傳染、病毒感染，例如單純性皰瘆、原生動(dòng)物傳染，例如瘧疾、利什曼蟲傳染、-f尹氏4,蟲布氏錐蟲指名亞種傳染病、弓形體病和^求蟲病和造血功能紊亂，包括^也中海貧血、貧血和鐮刀形紅細(xì)月包貧血病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以用于導(dǎo)致或者抑制細(xì)胞凋亡，只是對(duì)正常發(fā)育和體內(nèi)平tf非常重要的生理細(xì)力包死亡過程。細(xì)胞凋亡途徑的改變會(huì)造成許多人類疾病的產(chǎn)生。作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明化合物可以有效的用于治療多種與細(xì)胞凋亡畸變有關(guān)的人類疾病，例i口癌癥(4爭(zhēng)別i也，^旦不〗又限于，濾泡性淋巴瘤、帶有p53突變的惡性胂瘤、激素依賴型乳房、前列腺和卵巢腫瘤、和癌癥前期損害例如家;^性^^瘤多發(fā)性息肉)、病毒感染(包括但不限于，皰滲病毒、天花病毒、埃-巴二氏病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒)、自身免疫疾病(包括yf旦不限于，全身性《良瘉、紅斑狼瘉、免疫調(diào)節(jié)的血管^求性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮褲、炎癥性腸部疾病和自身免疫灃唐尿病)、神經(jīng)變性病癥(包括j旦不限于，阿爾茨海默氏病、愛滋病有關(guān)的智力衰退、帕金森氏癥，肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性)、愛滋病、脊髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血、缺血性傷害有關(guān)的心月幾才更死、中風(fēng)和再灌注損害、心律不齊、動(dòng)月永粥樣硬化癥、毒素-導(dǎo)致的肝疾病或酒精導(dǎo)致的肝臟疾病、血液學(xué)疾病(包括但不限于，慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌骨胳系統(tǒng)退4亍性疾病(包括]旦不限于，骨質(zhì)疏^癥和關(guān)節(jié)炎)、乙酰水楊酸-每丈感性鼻竇炎、嚢腫狀纖維化、多發(fā)性腦脊髓石更4b癥、腎病、和癌癥疼痛。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在治療和/或預(yù)防免疫反應(yīng)或免疫調(diào)節(jié)的反應(yīng)和疾病中的應(yīng)用，例3口，乂人而預(yù)防或治療經(jīng)過合成的或有才幾移才直材并牛、細(xì)胞、器官或組織進(jìn)行全部替換44或者部分替換功能組織手術(shù)之后產(chǎn)生的排異現(xiàn)象，所屬功能組織例如心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮月夫、角月莫、血管、肺、胰腺、腸、四肢、肌肉、神經(jīng)組織、十二指腸、小腸、胰腺誦胰島-細(xì)胞、包括外移一直、等等；或者乂人而治療或預(yù)防移才直-抗宿主疾病、自身免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑《良瘡、曱狀腺炎、淋巴瘤性曱狀&,腫、多發(fā)性腦脊髓石更化癥、重癥月幾無力、I型糖尿病葡萄膜炎、少年-發(fā)病或最新發(fā)病的糖尿病、葡萄"莫炎、巴塞多化曱狀腺肺、牛皮癬、特異反應(yīng)性皮炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、血管炎、自身抗體調(diào)節(jié)疾病、再生障礙性貧血、Evan's綜合癥、自身免疫性溶血性貧血等等；且進(jìn)一步的能夠治療由于異常免疫反應(yīng)和、或活化造成的傳染性疾病，例如，創(chuàng)傷或病原體導(dǎo)致的免疫失調(diào)癥，包括例如，由B型肝炎和C型肝炎傳染病引起的失調(diào)癥、艾滋病、金黃色葡萄^求菌傳染病、病毒性腦炎、膿毒病、由炎癥性反應(yīng)(例如，麻瘋病)導(dǎo)致?lián)p害的寄生疾病；并且為了防止或者治療循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如動(dòng)脈石更化癥、動(dòng)脈粥樣硬化癥、血管炎、多發(fā)性結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎和心肌炎。此外，本發(fā)明可能用來防止/抑制與基因治療有關(guān)的免疫反應(yīng)，例如將外源基因引入自體細(xì)胞病表達(dá)基因編碼產(chǎn)物。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療需要治療的患者體內(nèi)免疫反應(yīng)疾病或病癥或一種免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)或病癥的方法，所述方法包4舌對(duì)患者纟合藥治療有效量的本發(fā)明化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在治療許多神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用，所述3申經(jīng)變性疾病非詳細(xì)的名單包4舌l(xiāng).在不存在其他突出的神經(jīng)病學(xué)的病征的情況下以進(jìn)行性智力衰退為特4i的疾病，例如，阿爾茨海默氏病；阿爾茨海默氏病的老年性癡呆；和皮克病(腦局限性萎縮)；II.進(jìn)行性智力衰退與其他突出的神經(jīng)病學(xué)異常現(xiàn)象結(jié)合的綜合癥，例如，A)主要出現(xiàn)在成人身上的癥狀(例如，Huntington's疾病、智力衰退與運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森氏癥現(xiàn)象結(jié)合性多系統(tǒng)萎縮癥、進(jìn)^f亍性核上中風(fēng)(Steel-Richardson-Olszewski)、彌漫性萊維小體病和corticodentatonigral變性)；和B)主要出現(xiàn)在兒童或年輕人身上的癥狀(例如，Hallervorden-Spatz疾病和進(jìn)行性家族性月幾肉陣攣性癲癇)；III.姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)逐漸反常綜合癥，例如震顫性麻痹(帕金森氏癥)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上中風(fēng)、變形性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；進(jìn)行性脊柱前凸性步行困難)、間歇性斜頸及其他運(yùn)動(dòng)障礙、家族性顫動(dòng)和日勒德4i圖雷特綜合4正；IV.進(jìn)4亍性運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)綜合癥，例如小腦變性(例如，小腦皮質(zhì)退化和橄欖體腦橋小腦萎縮(OPCA));和脊髓小腦的變性(Friedreich'satazia及其相關(guān)疾病)；V.中央自主神經(jīng)系統(tǒng)衰退綜合癥(香-德綜合征)；VI.肌肉虛弱和消耗性無知覺變化綜合癥(跖骨疾病例如月幾姿縮性側(cè)索石更化、脊髓性月幾萎縮(例如，嬰兒脊髓性月幾萎縮(Werdnig-Hoffman)、少年脊髓性月幾萎縮(Wohlfart-Kugelberg-Welander)及其4也家力矣性脊髓性月幾萎縮形式)、原生性脊髓側(cè)索硬化、和遺傳性痙孿性截癱；VII.肌肉虛弱和消庫毛性知覺變化結(jié)合的綜合癥(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮癥；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)例如月非骨側(cè)肌肉萎縮(Charcot-Marie-Tooth)、過度生長(zhǎng)的間隙性多發(fā)性神經(jīng)病(Dejerine-Sottas)和其它形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)??；VIII.進(jìn)行性視覺損失綜合癥，例如，視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、和球后視神經(jīng)炎(利伯氏病)。此外，本發(fā)明化合物還與染色質(zhì)改型有關(guān)。在一個(gè)方面，本發(fā)明化合物還可以用于治療包括、涉及或者與Src有關(guān)的疾病。特別是，Src族酪氨酸激酶成員已經(jīng)一皮證明是的在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要作用，因此可以用于炎癥性反應(yīng)和與發(fā)炎有關(guān)46情況?；蚱茐难芯勘砻鱏rc族激酶某些成員的抑制作用很有可能產(chǎn)生一種治療效果。Src(-/-)老鼠在骨骼重新塑造或骨硬化病方面存在異常(Soriano,P.Cell,1991，64,693),這"i兌明這種激酶的抑制作用可能對(duì)骨吸收疾病有效，所述骨吸收疾病例如骨質(zhì)疏爭(zhēng)〉癥。Lck(-/-)老鼠在T細(xì)力包成熟和活化方面具有缺:陷(Anderson,SJetal.Adv.Immunol.,1994,56，151)，這說明這種激酶的抑制作用可能對(duì)T細(xì)胞調(diào)節(jié)的發(fā)炎疾病有效。此外，人類病人已經(jīng):帔識(shí)別出某些影響Lck纟敫酶活性的突變(Goldman,FDetal.J.Clin.Invest.1998，102,421)。這種病人患有嚴(yán)重耳關(guān)合免疫缺陷疾病(SCID)。Src-族激酶對(duì)其他免疫細(xì)胞受體的下游信號(hào)也十分重要。Fyn與Lck一才羊也包含在T細(xì)J包中的TCR信號(hào)中(Appleby，MWetal.Cell,1992,70,751)。Hck和Fgr包含在Fc...受體4言號(hào)中，導(dǎo)致嗜中性白細(xì)月包活化(Vicentini,L.etal.J.Immunol.2002，168,6446)。Lyn和Src也參與Fc,.受體信號(hào)，從而導(dǎo)致組胺及其他過每文性介質(zhì)的釋》文(Turner,H.andKinet,J-PNature1999，402，B24)。這一發(fā)現(xiàn)說明Src族激酶抑制劑可能在治療過壽文性疾病和哞喘時(shí)有效。Src激酶也可以在腫瘤中被活化，所述肺瘤包括肉瘤、惡性黑素瘤、乳房瘤和結(jié)腸癌。這說明Src激酶抑制劑可以有效的作為^元癌i式劑(Abram,CLandCourtneidge，SAExp,CellRes.,2000,254，1)。也有報(bào)道說Src激酶抑制劑在大腦局部缺血?jiǎng)游锊拍椭杏行?R.Pauletal.NatureMedicine,2001，7，222)，這說明Src激酶抑制劑可以有效的用于限制中風(fēng)之后產(chǎn)生的腦損傷。除了Lck之外的Src-力臭激酶，例如Hck和Fgr對(duì)于Fc..受體i秀導(dǎo)的嗜中性白細(xì)胞呼吸性石皮裂和單核細(xì)月包和巨喧細(xì)月包的Fc..受體反應(yīng)十分重要。本發(fā)明化合物可以抑制嗜中性白細(xì)胞中Fc誘導(dǎo)的呼吸性破裂反應(yīng)，并且通式可以抑制Fc依賴型的TNF產(chǎn)生。除了他們對(duì)T細(xì)胞的作用之外，本發(fā)明化合物抑制Fc受體依賴型嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞反應(yīng)的能力會(huì)產(chǎn)生額外的抗炎活性。這種活性在例如治療炎癥性疾病，例如關(guān)節(jié)炎或炎癥性腸病方面尤其重要。it匕夕卜，某些Src力矣5敫酵，侈寸3口Lyn牙口Fyn(B)可奇fe乂寸Fc受體誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫粒作用十分重要，所述肥大細(xì)胞和嗜;威細(xì)胞對(duì)哮喘、過壽文性鼻炎、及其他過4丈性疾病起著十分重要的作用。Fc受體可以通過「抗原復(fù)合物刺激。本發(fā)明化合物可以抑制Fc誘導(dǎo)的脫粒反應(yīng)。除了他們對(duì)細(xì)胞的作用之外，本發(fā)明化合物抑制Fc受體依賴型的月巴大細(xì)月包和嗜石威細(xì)月包反應(yīng)的能力可能產(chǎn)生額外的抗炎活性。本發(fā)明包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可4矣受的鹽。本發(fā)明同時(shí)包含一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本發(fā)明化合物的水合物。術(shù)語"水合物"包括4旦是不局限于半水化合物、一水化物、二水合物、三水合物等等。本發(fā)明進(jìn)一步包括一種藥物組合物，所述藥物組合物包括本發(fā)明化合物任意固體或者液體的外^見形式。例如，所述化合物可以處于一種結(jié)晶形態(tài)、處于非結(jié)晶形態(tài)且具有任意的顆粒粒度。所述顆?？梢允菢覯分化的、或者可以是塊狀的、孩^立顆粒狀、4分末狀、油狀、油懸浮劑狀或者其他任意固體或者液體的物理狀態(tài)。本發(fā)明化合物及其衍生物、片段、類似物、同系物、藥學(xué)上可4妄受的鹽或水合物可以與一種藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑一起被整合到藥物組合物中，適用于對(duì)患者給藥。這種組合物通常包括治療有效量的上述任意一種化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選的，治療癌癥的有效劑量是有效的能夠選擇性的導(dǎo)致適當(dāng)?shù)馁樕约?xì)胞終末分化的劑量，同時(shí)，此劑量小于能夠給病人帶來毒性的劑量。本發(fā)明化合物可以通過任何合適的方法給藥，所述合適的方法包括但不僅限于，腸胃外給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、輸液、口服給藥、舌下給藥、口腔給藥、經(jīng)鼻給藥、肺部給藥、透皮給藥、局部給藥、陰道給藥、直腸給藥、和透粘膜給藥等等。局部給藥還可以包括使用透皮給藥方法，例如，通過透皮貼劑或者離子參滲療法裝置給藥。藥物制劑包括一種固體、半固體或液體制劑(片劑、丸劑、錠劑、膠嚢劑、栓劑、乳膏劑、軟膏、煙霧劑、粉末劑、液體制劑、乳劑、懸濁劑、糖漿、注射劑等等)，所述藥物制劑包含作為活性成分的本發(fā)明化合物，并一皮適合其所選擇的纟合藥方式。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物口月良癥合藥，并因此一皮配置成適合于口服《合藥的形式，即，作為一種固體或者液體制劑。適當(dāng)?shù)墓腆w口服制劑包括片劑、月交嚢劑、丸劑、顆粒劑、丹劑、香粉劑和泡騰劑、粉末等等。適當(dāng)?shù)囊后w口服制劑包括溶液、懸浮液、分散體、乳劑、油劑等等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物被配置為一種月交嚢。才艮據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，除了活性化合物之外，本發(fā)明組合物還包括一種惰性載體或稀釋劑、一種硬明月交膠嚢。本發(fā)明制劑中使用的任何惰性稀釋劑可以是通常使用的任意載體或者稀釋劑，例如，樹膠、淀粉、糖、纖維素材料、丙烯酸鹽或其混合物。一種優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步的包括一種崩解劑(例如，交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)和一種潤(rùn)滑劑(例如，^J旨酸4美)，并且可以另外的包括一種或者一種以上的添加劑，所述添加劑選自一種粘合劑、一種緩沖劑、一種蛋白酶抑制劑、一種表面活性劑、一種增溶劑、一種增塑劑、一種乳化劑、一種穩(wěn)定劑、一種增粘劑、一種甜味劑、一種成膜劑或其〗壬意結(jié)合物。此外，本發(fā)明組合物還可以#1配制成控制釋放或立即釋放制劑。對(duì)于液體制劑、藥學(xué)上可接受的載體可以是水溶液或者非水溶液、混懸液、乳劑或油劑。非水溶劑的例子是丙二醇、聚乙二醇和可注射的有才幾酯，例如，油g臾乙酯。水相載體包括^K、乙醇/水溶液、乳劑或混懸液，包括鹽水和緩沖劑介質(zhì)。油劑的例子包4舌石油、動(dòng)#勿油類、檔j勿油類或合成油類，例3。，花生油、豆油、礦物油、橄欖油、向日葵油和魚-肝油。溶液或混懸液還可以包括以下成分一種無菌的稀釋劑，例如，注射用水、鹽溶液、固定油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他的合成溶液；抗菌劑，例如，苯曱醇或?qū)αu基苯曱酸曱酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞石危酸氫鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA);緩沖劑例如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，和用于調(diào)整張力的試劑，例如氯化鈉或葡萄并唐?？梢杂盟峄蛘呤虂碚{(diào)節(jié)pH^f直，例3。，4吏用鹽酸或氬氧化鈉。此外，本發(fā)明組合物可以進(jìn)一步包4舌粘合劑(例如，阿4立伯橡膠樹、玉米淀粉、白明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜耳豆膠、羥基丙基纖維素、羥氧基丙基曱基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮)、崩解劑(例如，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜耳豆膠、淀粉羥基乙酸鈉、Primogel)、具有不同pH^直和離子強(qiáng)度的》爰沖劑(例如，tris-HCL、醋酸鹽、磷酸鹽)、添加劑例如白蛋白或白明膠，從而防止表面吸收、去污劑(例如，吐溫20、吐溫80、普盧蘭尼克F68、膽汁酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如，十二烷基碌^酸鈉)、滲透增強(qiáng)因子、增溶劑(例如，甘油、聚乙烯甘油、環(huán)糊并青)、一種助流劑(例如，l交體二氧化硅)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸、焦亞辟u酸鈉、丁羥基大茴香醚)、穩(wěn)、定劑(例羥氧基丙基甲基纖維素)、增粘劑(例如，卡波姆、膠體二氧化硅、乙基纖維素、瓜耳豆膠)、甜t朱劑(例如，蔗糖、阿斯巴特糖精、檸檬酸)、調(diào)味劑(例如，胡4權(quán)薄荷、水楊酸曱酯或桔子調(diào)味品)、防腐劑(例如，乙基汞石克^水楊酸鈉、苯曱醇、對(duì)羥苯曱酸)、潤(rùn)滑劑(例如，石更脂酸、石更脂酸4美、聚乙二醇、十二烷基石危酸鈉)、流動(dòng)助劑(例如，月交體二氧化硅)、增塑劑(例如，鄰苯二曱酸二乙酯、碎寧檬酸三乙酯)、乳4b劑(例如，卡波姆、羥基丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉)、聚合物涂層泊洛沙姆或乙二胺書f生物(poloxamines))、包覆層和成膜劑(例如，乙基纖維素、丙烯酸鹽、聚甲基丙烯酸酯)和/或添力口劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與能夠保護(hù)化合物不被身體快速吸收的載體一起制備成一種例如，控制釋放制劑，包括插入物和微嚢密封運(yùn)輸系統(tǒng)。此過程可以使用生物可降解的生物相容性聚合體，例如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙二醇酸、膠原蛋白、聚原磷酯和聚乳酸。用于制備這種制劑的方法對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講是顯而易見的。所述材料還可以從Alza公司和Nova藥物公司商業(yè)上獲得。脂質(zhì)體懸浮液(包括輩巴向受感染細(xì)J包的脂質(zhì)體，帶有針對(duì)病毒抗原的單克隆抗體)也可以作用藥學(xué)上可接受的載體。這種制劑可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法;波制備，例如，如美國(guó)專利第4,522,811號(hào)的描述。將口服組合物配制成單位劑量形式是尤其有效的，因?yàn)檫@樣可以方使_給藥，并且均一化給藥劑量。這里〗吏用的單位劑量形式是指是與作為單一劑量對(duì)接受治療的患者給藥的物理上的離散單元；每一單元包含預(yù)定量的化合物和要求的藥物載體，所述預(yù)定量是計(jì)算產(chǎn)生的能夠達(dá)到理想治療效果的量。本發(fā)明化合性質(zhì)，以及希望完成的特定的治療效果、和所述用于治療個(gè)體的活性化合物在符合過程中固有的限制來確定的。藥物組合物可以與給藥說明書一起被裝入一種容器、包裝或者分配器中。曰纟合藥可以連續(xù)重復(fù)幾天或幾年?？诹α贾委熆梢猿掷m(xù)一周或者病人的一生。優(yōu)選的是對(duì)患者進(jìn)行連續(xù)5天給藥，之后對(duì)患者進(jìn)行檢查從而確定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步的給藥。給藥可以是連續(xù)的或者是間歇性的，例如，在連續(xù)給藥一段時(shí)間后停止給藥一段時(shí)間。在給藥的第一天，本發(fā)明化合物可以靜脈內(nèi)鄉(xiāng)會(huì)藥，在第二天和此后的一段時(shí)間內(nèi)可以進(jìn)行口服給藥。包含活性化合物的藥物組合物的制備方法是本4頁i或內(nèi)已知的，例如，可以通過混合、制粒或者壓制成片過程來制備。本發(fā)明活性治療成分通常與藥學(xué)上可"l妄受的或者可相容的添加劑相混合。對(duì)于口服給藥，活性制劑與慣用于口服給藥的添加劑相混合，例如，載體、穩(wěn)定劑或者惰性稀釋劑，并通過慣用的方法轉(zhuǎn)入合適的給藥形式中，例如，如上所述的片劑、包衣片劑、石更明膠膠囊或者軟明膠膠囊、水溶液、醇溶液或者油質(zhì)溶液等等。對(duì)患者給藥本發(fā)明化合物的量要低于此化合物在患者體內(nèi)能夠產(chǎn)生毒性的量。在確定的實(shí)施方案中，對(duì)患者給藥化合物的量要小于能夠使患者血漿內(nèi)的藥物濃度達(dá)到或者超過該化合物毒性水平的量。優(yōu)選地，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維4寺在大約10nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約25nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約50nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約100nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約500nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約1000nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約2500nM。在一個(gè)實(shí)施方案中，4匕合物在患者血漿內(nèi)的濃度維持在大約5000nM。在本發(fā)明實(shí)施過程中對(duì)患者給藥的化合物最優(yōu)量取決于所使用的具體化合物以及需要治療的癌癥類型。定義下面列出了用于描述本發(fā)明所使用的各種各樣的術(shù)語的定義。除非在具體的情況下另有限制，這些定義適用于出現(xiàn)在i兌明書和權(quán)利要求書中的所有術(shù)語，無論是單獨(dú)出現(xiàn)還是作為大基團(tuán)的一部分出jE見。"脂肪族基團(tuán)，，或者"脂肪族的"是一種非芳香族基團(tuán)，可以是飽和的(例如單鍵)或包含一種或一種以上不飽和單4立的基團(tuán)，所述不飽和單位例如雙4建和/或三4定。脂肪基可以是直4連的、支鏈的或者環(huán)形的，包含石友、氫或4壬意的包含一種或者一種以上的雜原子，并且可以是取代的或者是未被取代的。脂肪基優(yōu)選包含大約1到大約24個(gè)原子，更優(yōu)選的包含大約4到大約24個(gè)原子，更優(yōu)選的包含大約4-12個(gè)原子，更典型地包含大約4到大約8個(gè)原子。術(shù)語"?；?是指氬、烷基、部分飽和或完全飽和的環(huán)烷基、部分飽和或完全飽和的雜環(huán)、芳基和雜芳基取代的羰基基團(tuán)。例如，?；ǖ幕鶊F(tuán)例如(CrC6)烷?；?例如，甲?；⒁阴；?、丙酰、丁酰、戊酰、乙酰、t-丁基乙?；?，等等)、(C3-C6)環(huán)烷基碳酰基(例如，環(huán)丙基碳酰基、環(huán)丁基碳?；h(huán)戊基碳?；?、環(huán)己基碳酰基，等等)、雜環(huán)石灰酰基(例如，吡咯烷基碳?；?、吡咯-2-酮-5-碳?；⑦哙せ减；?、哌溱碳?；?、四氫呋喃碳?；鹊?、芳酰基(例如，苯甲酰)和雜芳酰基(例53如，苯硫基-2-碳酰基、苯硫基-3-碳酰基、呋喃基-2^友?；?、呋喃基-3-碳?；?、1H-p比咯基-2-碳?；?、lH-p比咯基-3-石友?；?、苯并[b]苯硫基-2-碳?；鹊?。此外，?；鶊F(tuán)的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基部分可以是在其各自的定義中所描述的任意一種基團(tuán)。當(dāng)表明是"任選取代"時(shí)，所述酰基基團(tuán)可以是未被耳又代的或任選用一種或一種以上取代基(典型地，一個(gè)到三個(gè)取代基)取代的基團(tuán)，所述取代基獨(dú)立地選自由下列"取代的"的定義所組成的組中，或者所述?；鶊F(tuán)的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基部分可以分別按照如上所述的方式以優(yōu)選的或者更優(yōu)選的取代基被取代。為了方便起見，本發(fā)明定義并涉及的化學(xué)基團(tuán)可以是單〗介的化學(xué)基團(tuán)(例如垸基、芳基等等)或者是多價(jià)的化學(xué)基團(tuán)，所述多價(jià)的化學(xué)基團(tuán)具有合適的結(jié)構(gòu)情況，這種結(jié)構(gòu)情況對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是清楚的。例如，一種"烷基"基團(tuán)可以指一種單價(jià)基團(tuán)(例如，CH3-CH2-),或者在其他情況下，"烷基"也可以指一種雙1介連接基團(tuán)，在這種情況下，本領(lǐng)域普通才支術(shù)人員可以理解所述烷基是一種二《介基團(tuán)(例如，-CH2-CH2-),這也叫估文術(shù)語"亞烷基"。相似的，在需要二價(jià)基團(tuán)的情況叫做"烷氧基"、"烷基氨"、"芳基氧基"、"芳基硫基"、"芳基"、"雜芳基，，、"雜環(huán)"、"烷基，，、"烯基"、"炔基，，、"月旨肪》矣"或"環(huán)烷基，，。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，術(shù)語"烷氧基"、"烷基氨"、"芳基氧基"、"芳基硫基"、"芳基"、"雜芳基，，、"雜環(huán)，，、"烷基"、"烯基"、"炔基，，、"脂肪力矣，，或"環(huán)烷基"是指其相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語"烷基"包括直鏈的或者支鏈的基團(tuán)，具有大約l個(gè)到大約20個(gè)碳原子，優(yōu)選的，具有大約1個(gè)到大約12個(gè)》友原子。更優(yōu)選的烷基是具有一個(gè)到大約十個(gè)碳原子的"低級(jí)烷基"。最優(yōu)選的是具有一個(gè)到大約八個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。這種基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、特丁基、戊基、異戊基、己基等等。術(shù)語"烯基"包括直鏈或者支鏈基團(tuán)，所述基團(tuán)具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵以及二到大約二十個(gè)碳原子或者，優(yōu)選的，二到大約十二個(gè)碳原子。更優(yōu)選的，烯基基團(tuán)是具有二到大約十個(gè)碳原子的"低級(jí)烯基"，且更優(yōu)選的是具有二到大約八個(gè)碳原子的"低級(jí)烯基"。烯基基團(tuán)的例子包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-曱基丁烯基。術(shù)語"烯基"和"低級(jí)烯基"包括具有順式和反式方位的基團(tuán)，或者作為選擇，包括具有"E"和"Z"方位的基團(tuán)。術(shù)語"炔基"包括具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或者支鏈基團(tuán)，該基團(tuán)具有二個(gè)到大約二十個(gè)碳原子或者，優(yōu)選的，具有二個(gè)到大約十二個(gè)碳原子。更優(yōu)選的炔基基團(tuán)是具有二個(gè)到大約十個(gè)石灰原子的"低級(jí)炔基"，且更優(yōu)選的具有大約二個(gè)到爿\個(gè)碳原子的"低級(jí)炔基"。炔基基團(tuán)的例子包括炔丙基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔、2-丁炔基和l-戊炔。術(shù)語"環(huán)烷基"包括具有三個(gè)到大約十二個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的，所述環(huán)烷基基團(tuán)是具有三個(gè)到大約7\個(gè)碳原子的"低級(jí)環(huán)烷基"基團(tuán)。這種基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"環(huán)烯基"包括部分非飽和的石友環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)具有三個(gè)到十二個(gè)》友原子。包含具有兩個(gè)雙鏈的部分非々包和^暖環(huán)基團(tuán)(可以或者不可以是共軛)的環(huán)烯基基團(tuán)叫做"cycloalkyldienyl"。更優(yōu)選的環(huán)?；鶊F(tuán)是具有四到大約八個(gè)碳原子的"低級(jí)環(huán)烯基"基團(tuán)。這種基團(tuán)的例子包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)已烯基。術(shù)語"烷氧基"包括直鏈或者支鏈含氧基團(tuán)，所述基團(tuán)具有一個(gè)到大約十個(gè)碳原子，且更優(yōu)選的具有一個(gè)到大約抱個(gè)碳原子，這種基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語"烷氧基烷基"包括與一種或一種以上烷氧基基團(tuán)相附著的烷基，乂人而形成單烷氧基烷基和雙烷氧基烷基基團(tuán)。術(shù)語"芳基"單獨(dú)或者在結(jié)合的情況下是指包括一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)環(huán)基的石友環(huán)芳香族體系，其中，所述環(huán)基可以以支鏈的方式附著在一起或者相互融合。術(shù)語"芳基"包括芳香族基團(tuán)，例如苯基、萘基、四氫萘基、二氫化茚和聯(lián)苯。術(shù)語"碳?；?無論是單獨(dú)使用還是與其他術(shù)語例如"烷氧裁—基"結(jié)合使用表示(c=o)。術(shù)語"氨基甲酰"無論是單獨(dú)使用還是與其他術(shù)"i吾例如"芳基氨基曱酰烷基"結(jié)合使用表示C(O)NH。術(shù)語"雜環(huán)基(heterocyclyl)"、"雜環(huán)(heterocycle)"、"雜環(huán)的(heterocyclic)"或者"雜環(huán)的(heterocyclo)"包括:飽和的、部分不飽和的和不飽和環(huán)狀基團(tuán)，該環(huán)狀基團(tuán)包含雜原子，這種環(huán)狀基團(tuán)分別可以被叫做"雜環(huán)基(heterocyclyl)"、"雜環(huán)烯基"、和"雜芳基"，其中，所述雜原子可以選自氮、石危和氧?！┌碗s環(huán)基的例子包括飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)的例子包含1到4個(gè)氮原子(例如吡咯烷基、咪唑浣基、哌啶基、哌嗪基、等等)；飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包含1到2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子(例如嗎啉基、等等)；飽和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包含1到2個(gè)好u原子和1到3個(gè)氮原子(例如，p塞唑烷基等等)。部分非飽和的雜環(huán)基基團(tuán)的例子包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫p塞唑。雜環(huán)基基團(tuán)可以包括一種五《介氮，例^口在四峻鹽和吡咬鹽基團(tuán)上。術(shù)語"雜環(huán)"還包括一種雜環(huán)基基團(tuán)，這種雜環(huán)基基團(tuán)與芳基或者環(huán)烷基基團(tuán)相融合。這種融合的二環(huán)基團(tuán)的例子包括苯并呋喃、苯并噻吩等等。術(shù)語"雜芳基"包括非飽和的雜環(huán)基基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)的例子包括非飽和的3到6元雜單環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)包含1到4個(gè)氮原子，所述基團(tuán)例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑基、吡啶基、間二氮苯基、吡溱基、噠喚基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2,3-三峻基、2H-1,2，3-三哇基，等等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基、等等)，等等；包含1到5個(gè)氮原子的非飽和的濃縮雜環(huán)基基團(tuán)例如，吲哚基、異吲哚基、氮茚基、苯并咪唑、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四哇口達(dá)喚基(例如，四唑[1,5-b]噠。秦基，等等)等等；包含1到2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子的非々包和的3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，惡唑基、異惡哇基、噁二唑(例如，1,2,4-口惡二哇、1,3,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑，等等)等等；包含1到2個(gè)氧原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和濃縮雜環(huán)基基團(tuán)(例如苯并惡唑基、苯并噁二唑，等等)；包含1到2個(gè)硫原子和1到3個(gè)氮原子的不々包和3到6-元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，漆唑基、p塞二p坐基(例3口，1，2，4誦p塞二哇基、1,3,4-p塞二哇基、1，2,5-p塞二p坐基，等等)等等；包含1到2個(gè)硫原子和1到3個(gè)氮原子的不飽和濃縮雜環(huán)基基團(tuán)(例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基，等等)等等。術(shù)語"雜環(huán)烷基"包括雜環(huán)-取代的烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團(tuán)是在雜環(huán)基團(tuán)內(nèi)部具有一個(gè)到六個(gè)石灰原子的M氐級(jí)雜環(huán)烷基"基團(tuán)。術(shù)語"烷基硫"包括一種直鏈的或者支鏈烷基基團(tuán)，包含與一種二價(jià)硫原子相附著的一個(gè)到大約十個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基^?；鶊F(tuán)具有帶有一個(gè)到大約二十個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，或者優(yōu)選的，帶有一個(gè)到大約十二個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。更優(yōu)選的，烷基硫基團(tuán)具有的烷基是一種"低級(jí)烷基，，，這種低級(jí)烷基具有大約一個(gè)到八個(gè)碳原子。例如，這種低級(jí)烷基硫基團(tuán)的例子是曱石?；⒁衣祏基、丙碌u基、丁好u基和己碌u基。術(shù)語"芳烷基"或者"芳基烷基"包括芳基取代的烷基，例如，苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基和二苯乙基。術(shù)語"芳氧基"包括與其他基團(tuán)通過一種氧原子相附著的芳基基團(tuán)。術(shù)語"芳烷氧基"或者"芳基烷氧基"包括與其他基團(tuán)通過一種氧原子相附著的芳烷基基團(tuán)。術(shù)語"氨烷基"包括用氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。優(yōu)選的氨烷基基團(tuán)包括的烷基基團(tuán)具有大約一個(gè)到大約二十個(gè)碳原子，或者，優(yōu)選的，具有大約一個(gè)到大約十二個(gè)碳原子。更優(yōu)選的，氨烷基基團(tuán)是一種"低級(jí)氨烷基"，其中具有的烷基基團(tuán)具有大約一個(gè)或者十個(gè)碳原子。最優(yōu)選的是具有低級(jí)烷基基團(tuán)的氨烷基基團(tuán)，所述低級(jí)烷基具有一個(gè)到八個(gè)碳原子。這種基團(tuán)的例子包括氨曱基、氨乙基、等等。術(shù)語"烷基胺"表示被一個(gè)或者兩個(gè)烷基基團(tuán)取代的胺基。優(yōu)選的烷基胺基團(tuán)含有的烷基具有大約一個(gè)到二十個(gè)碳原子或者優(yōu)選的，一個(gè)到大約十二個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基胺基團(tuán)是具有含有一個(gè)到大約十個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)的"低級(jí)烷基胺"。最優(yōu)選的是具有低級(jí)烷基的烷基胺基團(tuán)，所述低級(jí)烷基具有一個(gè)到大約八個(gè)碳原子。適當(dāng)?shù)牡图?jí)烷基胺可以是單基取代的N-烷基胺或者二基代取的N,N-烷基胺，例如N-甲基胺、N-乙胺基、N，N-二曱基胺、N，N-二乙基胺等等。術(shù)語"連4妄體"是指一種與化合物的兩個(gè)部分相連^妄的有才幾基團(tuán)。連4妄體通常包4舌一種直"l如建或者一種原子，例如，氧或者石克、一種單位，例如NRs、C(O)、C(O)NH、SO、S02、S02NH或者一系列原子，例如取代的或者未被取代的烷基、取代的或者未被取代的烯基、取代的或者未被取代的、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、炔基雜環(huán)基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，其中，一種或者一種以上的亞曱基可以尋皮O、S、S(O)、S02、N(R8)、C(O)、取代的或者未被取代的芳基、取代的或者未被取代的雜芳基、f又代的或者未祐:耳又代的雜環(huán)所間斷或者中止；其中R8是氫、?；?、脂肪族或者取^C的脂肪力臭。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述連接體B是1-24個(gè)原子，伊C選的具有4-24個(gè)原子，優(yōu)選的具有4-18個(gè)原子，更優(yōu)選的，具有4-12個(gè)原子，最優(yōu)選的，具有大約4-10個(gè)原子。術(shù)語"取代的"是指在給定的結(jié)構(gòu)上一個(gè)或者一個(gè)以上氫基基團(tuán)被另外一種指定的取代基所置換，所述取代基包括但不限于，鹵代、烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、硫醇、烷基硫代、芳基硫代、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、烷基磺?；?、烷基石黃酰基烷基、芳基磺?；榛?、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、氨基碳?；?、烷基氨基碳?；?、芳基氨基碳?；?、烷氧基碳?；?、芳基氧基碳?；⒇沾榛?、氨基、三氟甲基、氰、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、氫氧基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基碳酰基烷基、氨基碳酰基烷基、酰基、芳烷氧基碳酰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、雜芳基、雜環(huán)和脂肪族。這可以進(jìn)一步的理解為上述的任意一種取代基可以進(jìn)一步的被取代。如這里使用的術(shù)語"囟素"或者""卣代"是指選自氟、氯、溴和》典的原子。如這里^f吏用的術(shù)語"異常增生"是指細(xì)胞的不規(guī)則生長(zhǎng)。術(shù)語"附屬治療"包括使用能夠減少或者避免與本發(fā)明聯(lián)合治療有關(guān)的副作用的試劑對(duì)患者進(jìn)4于的治療，包括]旦不限于，例如能夠減少抗癌藥毒性作用的試劑，例如，骨吸收抑制劑、心血管保護(hù)試劑；能夠預(yù)防或者減少與化療、放射線療法或手術(shù)有關(guān)的惡心和嘔吐發(fā)生的試劑；或者能夠減少與給藥骨髓抑制劑抗癌藥有關(guān)的感染發(fā)生的試劑。如這里^f吏用的術(shù)語"血管生成，，是指血管的形成。具體的i兌，血管生成是一種多步過程，其中內(nèi)皮細(xì)胞重點(diǎn)降解且4曼入他們的基質(zhì)細(xì)胞膜，通過空隙基質(zhì)向細(xì)胞凋亡刺激源遷移，在最接近遷徙點(diǎn)的位置增殖，形成血管，并再附著到新形成的基底膜上(參見，F(xiàn)olkmanetal.,Adv.CancerRes.,Vol.43,pp.175-203(1985))?？寡茉錾噭┠軌蚋蓴_這一過程。能夠干擾這一過程中某些步驟的試劑的例子包括凝血栓蛋白-1、血管抑素、內(nèi)皮抑素、干擾素a和某些能夠妨礙酶作用的化合物，例如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑，所述酶能夠清掃和創(chuàng)造途徑用于隨后重新形成60血管；能夠干擾分子化合物，例如cw/33抑制劑，其中，所述分子是血管細(xì)胞用來將母血管與腫瘤橋耳關(guān)在一起的分子；能夠防止形成新血管的細(xì)力包生長(zhǎng)的試劑，例如，特定的COX-2水卩制劑；和能夠同時(shí)干擾多種靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)基化合物。如這里使用的術(shù)語"細(xì)胞凋亡"是指當(dāng)年齡或者細(xì)胞健康狀態(tài)和情況發(fā)出指令時(shí)，在功能正常的人和動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞核中作為一種信號(hào)產(chǎn)生的計(jì)劃的細(xì)胞死亡。"細(xì)胞凋亡引誘劑"能夠引發(fā)計(jì)劃的細(xì)"包死亡的過禾呈。如這里使用的術(shù)語"癌癥"表示一種疾病或者紊亂，這種疾病或者紊亂是以細(xì)胞不受控制的分化和入侵其他組織的能力為特;f正的，或者這種疾病或者紊亂是以通過入侵直4妾生長(zhǎng)進(jìn)入相鄰組織或者通過轉(zhuǎn)移植入遠(yuǎn)位點(diǎn)為特征的。其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多形體、對(duì)映異構(gòu)物、非對(duì)映異構(gòu)物、外消旋物等等。術(shù)語"裝置"是指任何器具，通常是機(jī)械器具或者電器具，設(shè)計(jì)用來進(jìn)行一種特定的功能。如這里使用的術(shù)語"發(fā)育異常"是指異常的細(xì)胞生長(zhǎng)。如這里^f吏用的術(shù)語"標(biāo)題化合物的有效量"是指在標(biāo)題治療方法中，當(dāng)作為理想劑量方案的一部分給藥時(shí)，能夠產(chǎn)生例如在細(xì)月包增殖速率和/或細(xì)力包分4t狀態(tài)和/或細(xì)力包成活率方面的改變，/人而達(dá)到臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)題化合物的量。這種量在某種程度上可以進(jìn)一步減輕一種或一種以上腫瘤形成疾病癥狀，所述癥狀包括^旦不^f義限于1)減少癌細(xì)胞數(shù)目；2)減少腫瘤大??；3)抑制(即，在某種程度上是指減緩，更優(yōu)選的是指終止)癌細(xì)胞浸入周邊的器官；3)抑制(即，在某種程度上是指減緩，更優(yōu)選的是指終止)腫瘤轉(zhuǎn)移；4)在某種程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)；5)減輕或者在某種程度上減少與該疾病有關(guān)的一種或者一種以上癥狀；和/或6)減輕或者減少與給藥抗癌劑有關(guān)的副作用。如這里使用的術(shù)語"增生"是指過度的細(xì)胞分裂或者生長(zhǎng)。短語"免疫治療劑"是指用于通過接種將免疫供體的免疫性轉(zhuǎn)移到宿主身上的試劑，所述免疫供體例如其他的人或者動(dòng)物。本術(shù)語包括血清或者7球蛋白的應(yīng)用，所述血清或者，求蛋白包含通過其他個(gè)體或者動(dòng)物產(chǎn)生的抗體；非特異性全身刺激；輔助劑；有效的特定免疫療法；和過繼性免疫療法。過繼性免疫療法是指通過治療劑或者試劑對(duì)疾病進(jìn)4于治療，所述治療劑或者試劑包括對(duì)宿主4妄種每丈感化的'淋巴細(xì)^g包、轉(zhuǎn)移因子、免疫核^f唐核酸、或者在血清或者，求蛋白中的抗體。在與肺瘤形成、腫瘤生長(zhǎng)或者肺瘤細(xì)月包生長(zhǎng)同時(shí)出現(xiàn)的術(shù)語"抑制"可以通過延遲初始或者繼發(fā)腫瘤的出現(xiàn)、減纟爰初始或者繼發(fā)腫瘤的發(fā)展、減少初始或者繼發(fā)腫瘤的傳播、減緩或者減少疾病繼發(fā)效應(yīng)嚴(yán)重程度、阻止肺瘤發(fā)育和4吏腫瘤發(fā)生退化等等來評(píng)<介。在才及端的情況下，完成抑制在這里叫估文預(yù)防或者化學(xué)預(yù)防。如這里l吏用的術(shù)語"轉(zhuǎn)移，，是指/人原有的腫瘤地點(diǎn)通過血管和淋巴管在其他組織上產(chǎn)生癌癥來完成的癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移還指在車支遠(yuǎn)4立點(diǎn)的繼發(fā)癌癥生長(zhǎng)。如這里使用的術(shù)語"贅生物"是指一種由過度的細(xì)胞分裂引起的不規(guī)則組織塊。贅生物可以是良性的(非癌癥)、或者是惡性的(癌癥)，并且可以被叫做腫瘤。術(shù)語"腫瘤形成"是指導(dǎo)致腫62瘤形成的病J里過禾呈。如這里使用的術(shù)語"前期癌癥"是指一種非惡性狀態(tài)，但是這種狀態(tài)如果不治療的話，4艮有可能發(fā)展成惡性的。術(shù)語"增殖"是指細(xì)胞經(jīng)歷有絲分裂。短語"放射治療劑"是指在肺瘤形成治療中電磁或者微粒輻射的應(yīng)用。如這里使用的術(shù)語"復(fù)發(fā)"是指癌癥在一段時(shí)期的緩和之后重現(xiàn)。這可以是由于細(xì)月包乂人初始癌癥中不完整的清除造成的，并且可以是局部發(fā)生的(發(fā)生在與初始癌癥相同的位點(diǎn))，也可以是:t也區(qū)性的(在初始癌癥附近，可能發(fā)生在'淋巴結(jié)或者'淋巴ia織上)，和/或作為轉(zhuǎn)移的結(jié)果在較遠(yuǎn)位點(diǎn)發(fā)生。術(shù)語"治療"是指任何處理、作用、應(yīng)用、療法等等，其中一種哺乳動(dòng)物，包^舌人類，以直^妾或者間^妄i也改善該哺乳動(dòng)物的^犬況為目的進(jìn)行醫(yī)療救護(hù)。術(shù)語"疫苗"包括某種試劑，所述試劑通過攻擊表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原(TAAS)的細(xì)月包4吏病人的免疫系統(tǒng)對(duì)肺瘤產(chǎn)生免疫反應(yīng)。如這里使用的術(shù)語"標(biāo)題化合物的有效量"是指在標(biāo)題治療方法中，當(dāng)作為理想劑量方案的一部分給藥時(shí)，能夠產(chǎn)生例如在細(xì)胞增殖速率和/或細(xì)胞分化狀態(tài)和/或細(xì)力包成活率方面的改變，從而達(dá)到臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)題化合物的量。這種量在某種程度上可以進(jìn)一步減輕一種或一種以上力中瘤形成疾病癥^]犬，所述癥^]犬包4舌〗旦不〗又限于1)減少癌細(xì)l包lt目；2)減少肺瘤大??；3)抑制(即，在某種程度上是指減緩，更優(yōu)選的是指終止)癌細(xì)胞浸入周邊的器官；3)抑制(即，在某種程度上是指減緩，更優(yōu)選的是指終止)腫瘤轉(zhuǎn)移；4)在某種程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)；5)減輕或者在某種程度上減少與該疾病有關(guān)的一種或者一種以上癥狀；和/或6)減輕或者減少與給藥抗癌劑有關(guān)的副作用。如這里使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指在實(shí)體醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸且不產(chǎn)生過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等等的鹽，這種鹽具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是已知的。例如S.M.Berge等人在文獻(xiàn)J.PharmaceuticalSciences(藥物牙牛學(xué)雜志)，66:1-19(1977)中詳細(xì)描述的藥學(xué)上可4妄受的鹽。所述鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或者通過自由基官能團(tuán)與一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸或者無機(jī)酸起作用單獨(dú)制備。藥學(xué)上可接受的無毒性的酸加成鹽的例子包括但不僅限于，通過無機(jī)酸形成的具有氨基基團(tuán)的鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或者通過有4幾酸形成的具有氨基基團(tuán)的鹽，所述有才幾酸例如乙酸、馬來酸、酒石酸、碎寧4蒙酸、琥珀酸、乳;瞎酸或者丙二酸；或者通過本領(lǐng)域內(nèi)已知的其他方法，例如離子交換產(chǎn)生的鹽。其他的藥學(xué)上可^妄受的鹽包括^旦不僅限于，己二酸鹽、藻朊酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯》黃酸鹽、安息香酸鹽、碌u酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦》黃酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙基^黃酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半碌u酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-氫氧基-乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂烷硫酸鹽、蘋果酸、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷石黃酸鹽、2-萘^黃酸鹽、煙酸鹽、硝'酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、片宗櫚S吏鹽、乂又羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過碌u酸鹽、3-苯基丙酸鹽、^粦酸鹽、苦p木酸鹽、新戊酸酯、丙酸鹽、；更脂酸鹽、琥珀酸鹽、石克酸鹽、酒石酸鹽、石克代氰酸鹽、p-甲苯石黃酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等等。代表性的》威金屬鹽或者^威土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、釣鹽、鎂鹽，等等。更進(jìn)一步的藥學(xué)上可接受的鹽在適當(dāng)?shù)那闆r下包括，無毒性的銨鹽、季銨鹽和使用帶相反電荷的離子形成的胺陽離子，其中所述帶相反電荷的離子例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、具有l(wèi)到6個(gè)碳原子的烷基、磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如這里使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的酯"是指能夠在體內(nèi)進(jìn)行水解的酯，并且包括在人體內(nèi)能夠容易的裂解成為母體化合物或其鹽的酯。適當(dāng)?shù)孽セ?，例如，衍生自藥學(xué)上可接受的脂肪族羧酸，特別是鏈垸酸、鏈烯酸、環(huán)鏈烷酸和鏈烷二羧酸，其中各個(gè)烷基或者烯基基團(tuán)最好不要超過6個(gè)碳原子。特定的酯的例子包括]旦是不^又限于，曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。如這里使用的術(shù)語"藥學(xué)上可4妄受的前體藥物"是指本發(fā)明化合物的前體藥物，這種前體藥物在實(shí)體醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸且不產(chǎn)生過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等等，這種前體藥物具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率，并且能夠有效用于其預(yù)定應(yīng)用，如果存在的話，這種前體藥物還指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。如這里〗吏用的"前體藥物"是指一種化合物，這種化合物在體內(nèi)可以通過新陳代謝途徑(例如通過水解)改變?yōu)楸景l(fā)明化合物。本發(fā)明前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。侈寸^!口，在Bundgaard，(纟扁庫專)，DesignofProdrugs(前體藥物設(shè)計(jì))，Elsevier(1985);Widder,etal.(ed.),MethodsinEnzymology(酵學(xué)方法)，vol,4，AcademicPress(學(xué)術(shù)出版社)(1985);Krogsgaard-Larsen，etal.，(編輯)."DesignandApplicationofProdrugs(前體藥物的i殳i十和應(yīng)用)，TextbookofDrugDesignandDevelopment(藥物設(shè)計(jì)和發(fā)展教科書),Chapter5，113-191(1991);Bundgaard,etal.,JournalofDrugDeliverReviews(藥物傳遞評(píng)論雜志)，8:1-38(1992);B皿dgaard,J.ofPharmaceuticalSciences(藥物科學(xué)雜志)，77:285etseq.(1988);HiguchiandStella(eds.)ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems(前體藥4勿4乍為豸斤型藥4勿4專遞系纟克)，AmericanChemicalSociety(美國(guó)4b學(xué)3土?xí)?(1975);和BernardTesta&JoachimMayer,"HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolism:Chemistry,BiochemistryAndEnzymology"(藥物的？K解以及前體藥物^f戈i射化學(xué)、生物化學(xué)和酶學(xué))，JohnWileyandSons,Ltd.(2002)中的i侖述。如這里〗吏用的"藥學(xué)上可4妾受的載體"包括任意和所有與藥物給藥相融合的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗菌劑和抗真菌劑、等壓試劑和吸收延遲試劑等等，例如，無菌無熱原的水。在最新X反本的Remington藥物一牛學(xué)中描述了適當(dāng)?shù)妮d體，所述Remington藥物一牛學(xué)是本領(lǐng)域一種標(biāo)準(zhǔn)參考文件，該文件在此通過引證并入水、菲令氏::容'液(finger'ssolutions)、葡萄并唐;容'液和5%人血清白蛋白。還可以使用脂質(zhì)體和無水媒介物例如固定油類。這種媒介和試劑作為藥學(xué)上活性物質(zhì)的應(yīng)用在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。除去任何與活性化合物不相容的媒介或者試劑之外，其他的媒介物或者試劑在本發(fā)明組合物中的應(yīng)用是可以預(yù)計(jì)。附加的活性化合物還可以合并于本發(fā)明組合物中。如這里使用的術(shù)語"前期癌癥"("pre-cancerous")是指一種非惡性狀態(tài)，但是這種狀態(tài)如果不治療的話，很有可能發(fā)展成惡性的。如這里使用的術(shù)語"患者"是指一種動(dòng)物。優(yōu)選的所述動(dòng)物是一種哺乳動(dòng)物。更優(yōu)選的所述哺乳動(dòng)物是人。"患者"還指，例如，狗、貓、馬匹、牛、豬、豚鼠、魚、鳥等等。本發(fā)明化合物可以通過附加適當(dāng)?shù)墓δ苄曰鶊F(tuán)來修飾，從而沖是高選擇的生物性質(zhì)。這種^f務(wù)飾在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，可以包括所有能夠給給定的生物系統(tǒng)(例如，血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))增加生物滲透度的修飾、能夠增加口服有效性的修飾、增加溶解度乂人而允纟午通過注射給藥的〗奮飾，改變新陳代i射的^f奮飾和改變排除速率的^奮飾。合成的化合物可以從反應(yīng)混合物中分離并進(jìn)一步的用一種方法純化，所述方法，例如，柱狀色譜分離法、高壓液相色譜法、或者再結(jié)晶。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以預(yù)計(jì)的是，更多的合成通式化合物的方法對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講是顯而易見的。另外，不同的合成步驟可以以改變的順序進(jìn)4于，乂人而產(chǎn)生所需4匕合物。和保護(hù)基方法(保護(hù)和去保護(hù))在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，包括，例如,在R.Larock等人的文獻(xiàn)ComprehensiveOrganicTransformations(綜合有才幾變才奐)，VCHPublishers(出版社X1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts等人的文獻(xiàn)，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(在有才幾合成中的4呆護(hù)基)，第二片反，JohnWileyandSons(1991);L.Fieser和M.Fieser等人戶斤著的FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis(用于有機(jī)合成的Fieser和Fieser'si式劑)，JohnWileyandSons(1994);以及L.Paquette編豐辱的EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis(有才幾合成i式劑百-牛全書)，JohnWileyandSons(1995)及其P遺后的片反本中所描述的。這里描述的化合物包含一種或一種以上不對(duì)稱中心并因此可以產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)物、非對(duì)映異構(gòu)體及其他立體異構(gòu)化形式，所述立體異構(gòu)化形式可以、按照獨(dú)立的立體化學(xué)進(jìn)4于定義，對(duì)于氨基酸定義為(R)-或者(S)-，或者定義為(D)-或者(L)-。本發(fā)明包4舌所有這些可能的異構(gòu)體以及他們的外消^走形式和^走光純形式。光學(xué)異構(gòu)體可以從他們各自的具旋光性的前身通過如上所述的方法制備，或者通過分解外消旋混合物制備。所述分解可以在分解試劑參與的情況下，通過色層分離法或者反復(fù)結(jié)晶作用進(jìn)行，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法的結(jié)合進(jìn)行。關(guān)于分離方';去的更詳纟田的4葛述可以在文南史Jacques,etal.，Enantiomers,Racemates,andResolutions(只十映異4勾4勿、夕卜消i走4勿禾口分解)(JohnWiley&Sons,1981)中看到。當(dāng)描述化合物包含烯族雙鏈、其4也不々包和的性質(zhì)、或者其4也的幾4可不對(duì)稱性中心時(shí)，是指所述4匕合物包括E和Z型幾何異構(gòu)體和/或順式、反式異構(gòu)體。同樣的，還包括其所有的互變異構(gòu)形式。在這里出現(xiàn)的任意石友^暖雙4建的構(gòu)象只是為了方便表述而選擇的，并不代表一種指定的具體構(gòu)象，除非文中另有表述；這里隨意提到的碳-碳雙4建或者碳-雜原子雙4建可以表示順式結(jié)構(gòu)或者反式結(jié)構(gòu)，或者這兩種結(jié)構(gòu)以任意比例相-混合的；昆合物。藥物組合物本發(fā)明藥物組合物包括一種治療有效量的本發(fā)明通式化合物和一種或一種以上藥學(xué)上可"l妻受的載體或者l!武形劑。如這里4吏用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑"是指一種無毒的、惰性固體、半固體或者液態(tài)填料、稀釋劑、膠嚢材料或者任意形式的制劑輔劑?？梢宰鳛樗帉W(xué)上可接受的載體的材料的例子是糖，例如乳4唐、葡萄泮唐和蔗泮唐；環(huán)糊姊青，例如a-、/3-和7-環(huán)糊^青；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其4汙生物，例如羧基曱基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸鹽；粉末狀的黃芪膠；麥芽；白明膠；滑石；賦形劑例如可可脂和;f全劑用蠟；油類，例如花生油、棉花子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；乙二醇，例如丙基乙二醇；酯，例如乙基油酸酯和乙基月桂酸鹽；68瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化4美和氬氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；雷明氏(Ringes's溶液)；乙醇、和石粦酸鹽鄉(xiāng)爰沖液；以及其他的無毒相容性潤(rùn)滑劑，例如十二烷基碌^酸鈉和硬脂酸鎂，而且根據(jù)配方設(shè)計(jì)師的判斷，組合物中還可以包括著色劑、釋》文劑、包^篁劑、^h味劑、調(diào)p未料和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明藥物組合物可以口"1*會(huì)藥、腸胃外纟會(huì)藥、通過卩及入噴霧給藥、局部給藥、直腸給藥、經(jīng)鼻給藥、口腔給藥、陰道給藥或者經(jīng)由才直入物儲(chǔ)藏給藥，優(yōu)選的通過口力良給藥或者通過注射給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以包含任意常用的無毒藥學(xué)上可接受的載體、輔助劑或者々某介物。在某些情況下，制劑的pH^直可以通過藥學(xué)上可4妄受的酸、石威或者纟爰沖液來才交準(zhǔn)，乂人而^是高所述通式化合物及其藥物傳遞形式的穩(wěn)定性。如這里使用的術(shù)語腸胃外給藥包括皮下給藥、皮內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥、胸骨內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、損害內(nèi)纟合藥和顱內(nèi)全會(huì)藥的注射或者llr液方法。用于口服給藥的液體劑量形式包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了所述活性化合物之外，所述液體劑量形式可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如，水或者其他的溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙基醇、乙基碳酸鹽、乙基乙酸鹽、苯甲醇、苯曱基安息香酸鹽、丙基乙二醇、1,3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油類(特別是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄^覽油、荒麻油和芝麻油)、甘油、四氫〗匕p夫喃甲醇、聚乙基乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。此外惰性稀釋劑，所述口服組合物還可以包括輔助劑，例如潤(rùn)濕劑、成乳劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味料和芳香劑?？勺⑸渲苿?，例如無菌可注射水懸浮液或者含油懸浮液，可以才艮據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)已知的方法，使用適當(dāng)?shù)姆稚┗蛘邼?rùn)濕劑和懸浮劑制備。所述無菌可注射制劑還可以是一種溶解于一種無毒性的腸胃外給藥可接受稀釋劑或者溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或者乳劑，例如，在1,3-丁二醇中的溶液?？梢?吏用的可4妄受J某介物和溶劑是水、雷明氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油通常用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為了實(shí)現(xiàn)這一目的，任何溫和的不揮發(fā)性油都可以使用，這種油可以包括合成的單甘油酯或者甘油二酯。此外，注射劑的制備還可以使用脂肪酸，例如油酸。所述血管注射劑可以是無菌的，例如，通過使用細(xì)菌隔離濾膜過濾，或者對(duì)于無菌固體組合物可以通過加入殺菌劑滅菌，所述無菌固體組合物可以在4吏用之前溶解或者分散在無菌水或者其他的無菌可注射介質(zhì)中。為了延長(zhǎng)藥物作用，理想的情況是減緩藥物乂人皮下注射或者肌肉注射處吸收。這可以通過利用結(jié)晶材津?；蛘呔哂衈[氐水溶解度的非結(jié)晶材料的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。所述藥物的吸收率依賴于其溶解速度，而其溶解速度取決于晶粒大小和結(jié)晶形態(tài)。作為選擇，腸胃外給藥藥物形式的延遲吸收伴隨有所述藥物在油狀J某介物中的溶解或者懸浮?？勺⑸滟A存形式可以通過在可生物降解的聚合物中形成藥物的《汰嚢基質(zhì)來制備，所述可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙二醇。根據(jù)藥物與聚合物的比例和使用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制藥物的釋力文速率。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(肝)。儲(chǔ)存可注射制劑還可以通過在脂質(zhì)體或者微乳劑中包覆藥物來制備，所述脂質(zhì)體或者微乳劑要和人體組織相容。用于直腸或者陰道給藥的組合物優(yōu)選是一種栓劑，所述栓劑^合物來制備，所述賦形劑—或者載體例如可可脂、聚^乙基乙二醇或者一種栓劑用蠟，所述栓劑用蠟在室溫條件下是固體，但是在體溫條件下是液體，因此，可以融化在直腸或者陰道內(nèi)腔中并釋放所述活性化合物。用于口服給藥的固體劑量型式包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉末劑和顆粒劑。在這種固體劑量型式中，所述活性化合物與至少一種惰性藥學(xué)上可接受的賦形劑或者載體相混合，所述惰性藥學(xué)上可4妄受的賦形劑或者載體例如碎寧檬酸鈉或者磷酸二鈣和/或a)填充物或者增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧基曱基纖維素、藻朊酸鹽、白明膠、聚乙基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤(rùn)劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或者木薯淀粉、海藻酸、某些石圭酸酯和石灰酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季4妄化合物，g)潤(rùn)濕劑，例如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯，h)p及收劑，例如高嶺土和班脫土，和i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙基乙二醇、十二烷基碌u酸鈉，及其混合物。對(duì)于膠嚢、片劑和丸劑來講，所述劑量形式還可以包括纟爰沖劑。在軟膠嚢和硬月交嚢中，相似類型的固體組合物還可以一皮用作填充料，使用例如乳糖或者奶糖以及高分子量聚乙基乙二醇等等的H武形劑。片劑、糖衣劑、月交嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑量型式可以4吏用包衣和外殼來制備，所述包衣和外殼例如腸、溶衣及其他在藥物制劑領(lǐng)域已知的包衣。他們可以任選的包含不透明劑，還可以是只在腸道某一部分，任選的以一種延遲的方式釋i文或者優(yōu)先釋放活性成分的組合物。可以使用的嵌入組合物的例子包括聚合物和蠟。本發(fā)明化合物用于局部或者透皮給藥的劑量形式包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或者貼片。在無菌情況下將活性組分與一種藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑或者要求的緩沖劑相混合。眼用制劑、滴耳劑、眼用庫欠膏、并分劑和溶液也包括在本發(fā)明所述范圍內(nèi)。所述軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠除了包含本發(fā)明活性化合物之外，還可以包含賦形劑，例如，動(dòng)物和植物脂肪、油類、蠟、石蠟、淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙基乙二醇、硅樹脂、高嶺土、硅酸、滑石和氧化鋅或者他們的混合物。粉劑和噴霧劑除了本發(fā)明化合物之外，還可以包含賦形劑，例如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、》圭酸4丐和聚酰胺4分末，或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧還可以另外包含常用的4,進(jìn)劑，例如，氯代氟代碳?xì)浠衔?。透皮貼劑具有更多的好處，可以向人體提供受到控制的化合物傳遞。這種劑量形式可以通過溶解或者將所述化合物分配到合適的介質(zhì)中來制備。吸收增強(qiáng)因子還可以用于增加所述化合物透過皮"夫的通量。該速率可以通過^是供一種速度控制膜或者通過將化合物分散在聚合物基質(zhì)或者凝膠中來控制。對(duì)于肺部纟合藥，本發(fā)明治療劑組合物,皮配制并在固體或者液體微粒形式中通過直接給藥，例如，吸入呼吸系統(tǒng)等方式來對(duì)患者給藥。用于實(shí)施本發(fā)明的活性化合物的固體或者液體孩i粒形式包括可吸入大小的顆粒，也就是說，顆粒的尺寸要足夠小，從而可以在p及入之后穿透口爿空和。提嚨，進(jìn)入肺的支氣管和肺泡。煙霧治療劑的傳遞，特別是煙霧化的抗生素在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的(參見，侈'j^口VanDevanter等人的美國(guó)專利第5,767,068號(hào)，Smith等人所著的美國(guó)專利第5,508,269號(hào)，和Montgomery的WO98/43,650，所有這些文獻(xiàn)在此通過引證并入本文)。有關(guān)抗生素的肺部傳遞的討論還可以在美國(guó)專利第6,014,969號(hào)中發(fā)現(xiàn)，該專利在此通過引i正并入本文。本發(fā)明化合物的"治療有效量"是指化合物的量，所述化合物的量能夠?qū)χ委煹幕颊弋a(chǎn)生治療作用，并具有對(duì)任何醫(yī)療都適用的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率。治療作用可以是客^L的(即，通過一些測(cè)試或者標(biāo)識(shí)物可以測(cè)量的)，或者是主》見的(即，患者對(duì)此作用給出反應(yīng)或者感覺)。上述化合物有效量在大約0.1毫克/72公斤到大約500毫克/公斤的范圍內(nèi)，優(yōu)選的在大約1到大約50毫克/7>斤。實(shí)際給藥劑量還可以4艮據(jù)給藥途徑不同來變化，而且具有與其他試劑共同使用的可能性?？梢岳斫獾氖?，本發(fā)明化合物和組合物的日常4吏用總量:f又決于主治醫(yī)生在堅(jiān)固醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的決定。用于任意具體病人的具體治療有效劑量水平耳又決于i午多因素，包括等待治療的疾病和疾病的嚴(yán)重性；^吏用的具體化合物的活性；使用的具體組合物；病人的年齡、體重、健康狀況、性別和々大食；纟合藥時(shí)間、》會(huì)藥途徑和使用的具體化合物的排泄速度；治療持續(xù)時(shí)間；結(jié)合使用或者與使用的具體化合物同時(shí)給藥的藥物，以及其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的相似因素。對(duì)人或者其他動(dòng)物以單一劑量或者多劑量形式給藥的本發(fā)明化合物的日給藥劑量可以是例如，從O.Ol到50毫克/千克體重或更多，優(yōu)選的，從O.l到25毫克/千克體重。單次劑量組合物可以包含這種劑量或者其固定的因凄史來組成日鄉(xiāng)會(huì)藥劑量。通常，才艮據(jù)本發(fā)明的治療方法包括對(duì)需要這種治療的病人每曰以單一劑量或者多劑量給藥大約IO毫克到大約1000毫克的本發(fā)明化合物。這里描述的通式化合物可以，例如，通過注射給藥、靜脈給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)注射給藥或者皮下給藥；或者口服給藥、口腔給藥、經(jīng)鼻給藥、透粘膜給藥、局部給藥、在一種眼用制劑中給藥、或者通過吸入給藥，給藥的劑量范圍在大約0.1到大約500毫克/千克體重范圍內(nèi)，作為選擇，給藥劑量在1毫克和1000毫克/劑量，每4到120小時(shí)，或者根據(jù)特定的藥物的要求來確定。這里的方法包括給藥有效量的化合物或化合物的組合物，乂人而實(shí)現(xiàn)需要的或者要求的作用。一4殳的，本發(fā)明化合物每日給藥大約1到6次，或者作為選擇，通過持續(xù)的輸液給藥。這種給藥可以在慢性療法或者急性療法中使用?？梢耘c藥學(xué)賦形劑或者載體結(jié)合使用生產(chǎn)單一劑量形式的活性成分的量取決于接受治療的宿主和給藥的特定方式。一種代表性的制劑包含大約5%到大約95%的活性化合物(w/w)(重量/重量)。作為選擇，這種制劑可以包含大約20%到大約80%的活性化合物。有時(shí)可能需要比上面所述的劑量更低或者更高的劑量。對(duì)于具體病人的具體劑量和治療方案取決與多種因素，包括使用的具體化合物的活性、年齡、體重、健康狀態(tài)、性別、日常々大食、給藥時(shí)間、排泄速度、聯(lián)合4吏用的藥物、疾病、病況或者癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)展程度、病人對(duì)疾病、病況或者癥狀的態(tài)度和治療醫(yī)生的判斷。在病人病況改善之后，如果需要的話，可以纟合藥維持劑量的本發(fā)明4匕合物、組合物或其結(jié)合物。隨后，可以隨著癥狀情況減少給藥劑量或者給藥頻率，或者給藥劑量和給藥頻率，使病況在減輕到理想的水平之后，可以維持改善的病況的水平。<旦是，在病癥復(fù)發(fā)時(shí)，病人可以要求在長(zhǎng)期治療的基礎(chǔ)上進(jìn)4亍間歇治療。合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物可以通過任意已知的方法進(jìn)行制備，所述方法可以用于制備化學(xué)相關(guān)化合物。用于制造某些中間物的方法包括，例如，在參考文獻(xiàn)中說明的方法，例如，在J.Med.Chem.2004,47，6658-6661禾口J.Org.Chem.1952,1320中i兌明的方〉去。'義、需的起始材#+可以通過有4幾化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。這里描述了這種起始材料的制備方法，并提供了非限制性例子。做為選擇，必需的起始材料可以通過與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的理解相似的方法來獲得。根據(jù)下面代表性的合成方案，可以更好的理解本發(fā)明化合物和方法，下面的合成方案只是描述了本發(fā)明化合物可能的制備方法，只起到圖解作用，并不作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>實(shí)施例結(jié)合下面的實(shí)施例，本發(fā)明的化合物和方法可以被更好的理解。這里的實(shí)施例只起到圖示作用，并不作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。對(duì)本領(lǐng)域^支術(shù)人員來講，這里/>開的實(shí)施方案的多種變化和修飾都是顯而易見的，在不脫離本發(fā)明精髓和所附權(quán)利要求書要求保護(hù)的范圍的情況下，這些變化和j奮飾包括，^旦不僅限于，關(guān)于化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾、關(guān)于取代基的修飾、關(guān)于衍生物的修飾、關(guān)于本發(fā)明制劑和/或方法的修飾。實(shí)施例l:N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(4-(2-(氫氧基氨基)-2-氣乙基)哌啶-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物1)的制備步驟la.2-氯代瘞唑(化合物102)只于2-氨基^塞。坐(101)(20.0克，200.0毫摩爾)在々包詳口NaCl(20毫升)和HC1(60毫升)中的水溶液進(jìn)行室溫浴。然后用NaN02(250毫摩爾)在H20(50毫升)中的)容'液處理并同時(shí)滴加濃縮的HC1(20毫升)。在室溫條件下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，用乙醚提取并在1atm下濃縮。通過真空蒸餾獲得產(chǎn)品，從而得到淺黃色液體4犬的102(10.7克，45%):NMR(CDC13)S7.24(d,J=3.6Hz,1H),7.57(d，J=3.3Hz，lH)。步驟lb.2-氯代-N-(2-氯代-6-曱基苯基)瘞唑-5-曱酰胺(化合物103)將2-氯代噻唑(102)(480毫克，4.0毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液冷卻至-78'C,并在20分鐘內(nèi)逐滴滴入2.5Mn-丁基鋰在己烷中的溶液(1.68毫升，4.2毫摩爾)處理，同時(shí)78保持溫度低于-75。C。在加入完成之后，在-78。C條件下攪拌混合物15分鐘，然后用2-氯代-6-曱基苯基異氰酸鹽(4.4毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液處理。在-78。C條件下攪拌混合物2小時(shí)，用飽和NH4C1水溶液淬火，讓溫度回暖至室溫并用乙酸乙酯和H20分層。分離乙酸乙酯相，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥并在真空條件下濃縮從而得到一種黃色固體。用柱狀色語分離法純化粗制品從而產(chǎn)生淺黃色固體狀的化合物103(0.95克，83%)。LCMS:286[M+l]+,力NMR(DMSO-d6):52.22(s，3H)，7.29(m，2H),7.41(dd,J=6.3，J=3.0Hz,1H),8.45(s,1H),10.40(s,1H.步驟lc.2-氯代-N-(2-氯代-6-曱基苯基)-N-(4-甲氧基苯曱基)噻唑-5-曱酰胺(化合物104)用60%NaH(2.4毫摩爾)處理2-氯代-N-(2-氯代-6-曱基苯基)p塞唑(103)(0,57克，2.0毫摩爾)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液，并在室溫條件下攪拌30分鐘。用4-曱氧基苯曱基氯化物(0.38克，2.4毫摩爾)和四丁基銨》典化物(0.15毫克，0.40毫摩爾)處理所得混合物，然后在室溫條件下攪拌16小時(shí)。所得混合物用H20和乙酸乙酯分離，然后取出乙酸乙酯相，用鹽水洗滌，用Na2S〇4干燥并在真空條件下濃縮。用柱狀色i普分離法純化粗制品從而產(chǎn)生淺黃色固體狀的化合物104(0.50克，62%)。LCMS:429[M+Na]+,^NMR(DMSO-d6):S1.73(s,3H)，3.60(s,3H)，4.48(d，J=13.8Hz,1H),5,09(d,J=14.1Hz,lH)，6,79(d，J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8,7Hz,2H),7.29(d,J=6.6Hz,1H),7.44(m,3H)。步驟Id.6-氯代-2-甲基嘧啶-4-胺(化合物106)4,6-二氯^-2-曱基嘧p定(105)(20.0克，120毫摩爾)的;容液放置于含有氫氧化銨(50毫升)的試管中。將試管用臘密封并在125-128。C條件下加熱IO小時(shí)。隨后冷卻，打開試管過濾反應(yīng)混合物(粗產(chǎn)品，白色晶體)，得到白色固體狀的產(chǎn)物化合物106(12.4克，70%)。LCMS:144[M+l]+NMR(DMSO-d6):52.27(s,3H),6.24(s,1H),7.08(s，2H).步驟le.2-((6-氯代-2-甲基嘧啶-4-基)甲基)-N-(2-氯代-6-甲基苯基)-N-(4-甲氧基苯曱基)漆唑-5-曱酰胺(化合物107)在(TC條件下，在30分鐘的時(shí)間內(nèi)向NaH(60%分散體，0.30毫摩爾)在四氬呋喃(30毫升)中的懸浮液中分部分加入4-氨基-6-氯代-2-甲基嘧啶(106)(14.0毫克，0.10毫摩爾)，然后用化合物104(41.0毫克，0.10毫摩爾)分部分處理。將所得反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，冷卻至室溫并用水(10毫升)#希釋。用1NHC1(5毫升)酸化混合物并用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。用Na2S04干燥有機(jī)層并蒸發(fā)，用柱狀色譜分離法純化粗制品從而產(chǎn)生淺黃色固體狀的化合物107(41毫克，80%):NMR(DMSO-d6):S1,72(s,3H),2.45(s,3H)，3.71(s，3H),4.40(d，J=14.1Hz,lH)5.19(d,J=13.8Hz,lH),6.81(m,3H)，7,14(d,J=8.4Hz，2H)，7.29(d，J=7.5Hz,1H),7.43(t，J=7,8,Hz,1H),7.47(s,lH),7.53(d,J=6.9Hz，1H),12.07(ds,lH).步驟lf.2-(6-氯代-2-曱基嘧啶-4-基氨基)-N-(2-氯代-6-曱基苯基)瘞唑-5-甲酰胺(化合物108)將化合物107(10.0克，19.5毫摩爾)溶于50%三氟乙酸在CH2C12(50毫升)中的溶液，并用三氟曱石黃酸(10.0克，67.5毫摩爾)處理。在室溫條件下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。將混合物注入碎水(150克)中。通過過濾收集所得固體從而獲得黃色固體狀的化合物108(5.6克，87%)。iHNMR(DMSO-d6):S2.21(s，3H)，2.39(s,3H),6.07(m,1H)，7.26(m，2H),7.37(d，J=6.6Hz，lH),8.20(s，1H)，9.85(s,1H),11.47(s,1H)。步驟lg.N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(2-曱基-6-(哌啶-l-基)嘧啶-4-基氨基)p塞唑-5-甲酰胺(化合物109)在135。C條件下，攪拌化合物108(2.60克，6.6毫摩爾)、哌啶(5.60克，66.0毫摩爾)、碳酸鉀(1.82克，13.2毫摩爾)和二甲基甲酰胺(15毫升)的混合物12小時(shí)。在降低的壓力下蒸發(fā)溶劑并依次用水、丙酮和乙基醋酸鹽洗滌沉淀物乂人而獲得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.8克，64%)。LCMS:444[M+l]+。步驟lh.乙基2-(4-(6-(5-(2-氯代-6-甲基苯基氨基甲酰)瘞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧，定-4-基)哌咬-l-基)醋酸鹽(化合物110-1)在35。C條件下，攪拌化合物109(0.31克，0.70毫摩爾)、乙基2-溴代醋酸鹽(117毫克，0.70毫摩爾)、三乙基胺(0.28克，0.70毫摩爾)和二甲基曱酰胺(5毫升)的混合物2分鐘。在降低的壓力下蒸發(fā)溶劑乂人而產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物110-1(333毫克，90%)，該產(chǎn)物不經(jīng)過進(jìn)一步4是純f尤可以直4妻在下一個(gè)步驟中^吏用LCMS:530[M+l]+。步驟li.N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-(氫氧基氨基)-2-氧乙基)哌啶-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-曱酰胺(化合物1)在0。C條件下，向攪拌后的氬氧基胺鹽酸鹽(4.67克，67.0毫摩爾)在曱醇(24毫升)中的溶液加入氫氧化鉀(5.61克，100.081亳摩爾)在曱醇(14毫升)中的溶液。加入之后，在0。C條件下攪拌混合物30分鐘并維持0。C。分離所得沉淀物，制備該溶液從而產(chǎn)生游離的氫氧基胺。將上述新制得的氫氧基胺溶液(0.5毫升，0.89毫摩爾)放入5毫升燒弁瓦中，在超聲條件下10分鐘內(nèi)向溶液中加入化合物110-1(333毫克，0.63毫摩爾)。用TLC檢測(cè)該反應(yīng)過程。用乙酸中和混合物然后在減壓條件下濃縮。用予貞備的高壓液體色i普16%):LCMS:517[M+l]VHNMR(DMSO-d6).2.20(s，3H),2.38(s,3H),2.58(m,4H),2.90(s,2H)，3.51(m,4H)，6.02(s,1H)，7.26(m,2H),7.37(m,1H),8.20(s,1H),8.80(s,1H),9.86(s,1H),10.47(s,1H),11,46(s,1H)。實(shí)施例2:N-(2-氯代-6-甲基苯基)-5-(6-(4-(3-(氫氧基氨基)-3-氧丙基)哌啶-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)-4H-吡咯-3-曱酰胺(化合物2)的制備步驟2a.曱基3-(4-(6-(5-(2-氯代-6-甲基苯基氨基曱酰)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌啶-l-基)丙酸鹽(化合物110-2)從化合物109(0.35克，0.79毫摩爾)、曱基3-溴代丙酸鹽(0.13克，0.78毫摩爾)、DIEA(0.21克，1.58毫摩爾)和二曱基甲酰胺(5毫升)中按照與制備化合物110-1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種淺黃色固體的標(biāo)題化合物110-2C0.31克，74%):LCMS:530[M+l]+。步驟2b.N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(3-(氫氧基氨基)-3-氧丙基)哌啶-l-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)p塞唑-5-甲酰胺(化合物2)從化合物110-2(0.31克，0.59毫摩爾)中按照與制備化合物1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種白色固體的標(biāo)題化合物2(60毫克，19%)。LCMS:531[M+l]+;NMR(DMSO-d6).2.16(t，J=6.9Hz,2H)，2.24(s，3H),2.41(s，3H)，2.54(m，4H)，2.57(t，J=6.6Hz,2H),3.50(m,4H)，6.05(s，1H),7.25(m，2H)，7.37(m,1H),8.23(s，1H),8.88(s,1H),9.90(s,1H),10.42(s,1H)，11.51(s,1H)。實(shí)施例3:N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(4-(4-(氫氣基氨基)-4-氣丁基)哌啶-l-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-曱酰胺(化合物3)的制備步驟3a.乙基4-(4-(6-(5-(2-氯代-6-曱基苯基氨基曱酰)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧咬-4-基)哌啶-l-基)丁酸鹽(化合物110-3)從化合物109(0.25克，0.56毫摩爾)、乙基4-溴代丁酸鹽(0.12克，0.56毫摩爾)、DIEA(0.15克，0.56毫摩爾)和二曱基甲酰胺(5毫升)中按照與制備化合物110-1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種淺黃色固體的標(biāo)題化合物110-3C0.22克，71%):LCMS:558[M+l]+,步驟3b.N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(4-(4-(氫氧基氨基)-4-氧丁基)哌啶-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)p塞唑-5-曱酰胺(化合物3)/人化合物110-3(0.22克，0.40毫摩爾)中按照與制備化合物1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種作為白色固體存在的標(biāo)題化合物3(30毫克，14%):LCMS:545[M+l]+;力NMR(DMSO-d6)..1.69(m，2H)，2.01(t,J=6.6Hz,2H),2.25(s，3H),2.30(t，J=6.9，2H),2.41(m,4H)，2.55(s,3H),3,52(m，4H)，6.06(s，1H)，7.25(m,2H)，7,36(m,1H),8.23(s，1H),8.70(s，1H)，9.90(s,1H)，10.37(s,1H),11.50(s,1H)。實(shí)施例4:N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(5-(氫氧基氨基)-5-氧戊基)哌啶-l-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)p塞唑-5-曱酰胺(化合物4)的制備步驟4a.甲基曱基5-(4-(6-(5-(2-氯代-6-甲基苯基氨基甲酰)p塞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌，定-l-基)戊酸鹽(化合物110-4)從化合物109(0.24克，0.54毫摩爾)、曱基5-溴代戊酸鹽(0.12克，0.60毫摩爾)、DIEA(1.54克，1.20毫摩爾)和二甲基甲酰胺(3毫升)中按照與制備化合物110-1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種淺黃色固體的標(biāo)題化合物110-4(120毫克，39%):LCMS:558[M+l]+,步驟4b.N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(5-(氫氧基氨基)-5-氧戊基)哌啶-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物4)從化合物110-4(120毫克，0.22毫摩爾)中按照與制備化合物1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種作為白色固體存在的才示題4b合4勿4(30毫克，25%):LCMS:559[M+l]+;NMR(DMSO-d6)..1.44(m，4H)，1.95(t，J=7.5Hz，2H),2.22(s，3H),2.26(t,J=6,9Hz,2H),2.37(m，7H)，3.47(m,4H),6.07(s，1H),7.25(m,2H),7.37(dd,J=2.1Hz，J=7.2Hz，2H),8.23(s,1H)，9.93(s,1H)。實(shí)施例5:N-(2-氯代-6-曱基笨基)-2-(6-(4-(6-(氫氣基氨基)-6-氣己基)哌啶-l-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)，塞唑-5-甲酰胺(化合物5)的制備步驟5a.乙基6-(4-(6-(5-(2-氯代-6-曱基苯基氨基甲酰)瘞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧咬-4-基)哌啶-l-基)己酸鹽(化合物110-5)從化合物109(0.22克，0.495毫摩爾)、乙基6-溴代己酸鹽C0.12克，0.495毫摩爾)、石友酸4甲(0.22克，1.60毫摩爾)和二甲基甲酰胺(5毫升)中按照與制備化合物110-1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種棕色固體的標(biāo)題化合物110-5(120毫克，41%):LCMS:586[M+l]+,步驟5b.N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(6-(氫氧基氨基)-6-氧己基)哌啶-l-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)p塞唑-5-曱酰胺(化合物5)從化合物110-5(120毫克，0.20毫摩爾)中按照與制備化合物1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種作為白色固體存在的標(biāo)題化合物5(30毫克，26%):LC-MS:573[M+l]+;NMR(DMSO-d6)..1.26(m,2H)，1.49(m,4H)，1.93(t,J=7.2Hz,2H),2.22(s，3H),2.26(t，J=7.2Hz，2H),2.48(m,7H),3.47(m，4H)，6.04(s，1H),7.26(m,2H),7.37(m,2H),8.21(s，1H),8.66(s,1H),9.88(s，1H),10.33(s，1H),10.33(s，1H).85實(shí)施例6:N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(2-(2-(氫氣基氨基)-2-氧乙基氨基)乙基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物7)的制備步驟6a.2-(6-(2-氨基乙基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)-N-(2-氯代-6-曱基苯基)，塞唑-5-曱酰胺(化合物201)將化合物108(3.0克，7.6毫摩爾)在乙烷-1，2-二胺(50毫升)中的溶液加熱到80。C并攪拌10小時(shí)。然后在真空條件下濃縮反應(yīng)物并用水和乙酸乙酯將沉淀物分為兩部分。分離乙酸乙酯相，用鹽水洗滌、用Na2S04干燥并在真空條件下濃縮從而產(chǎn)生褐色固體狀的標(biāo)題化合物201(1.3克，40%)。LC-MS:418[M+l]+,H國(guó)NMR(DMSO-dJ:S1.86(s，2H),2.22(s,3H),2.36(s，3H)，2.48(t,J=6.0Hz,2H),2,76(t,J=6.0Hz,2H),3.15(s,1H)，5.88(s，1H)，7.26(m，2H),7,37(dd，J=2.4,J=6.9Hz,1H),8.19(s,1H)，9.83(s，1H)。步驟6b.乙基2-(2-(6-(5-(2-氯代-6-甲基苯基氨基曱酰)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嗜啶-4-基氨基)乙基氨基)醋酸鹽(化合物202-7)向4匕合物201(0.50克，1.2毫摩爾)在二曱基曱酰胺(15毫升)的溶液中加入乙基2-溴代醋酸鹽(0.2克，1.2毫摩爾)和K2C03(41毫克，0.3毫摩爾)。在30。C條件下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。在真空條件下濃縮混合物并用柱狀色譜分離法純化沉淀物從而獲得淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物202-7(110毫克，22%):LC畫MS:504[M+l]+,步驟6c.N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(2-(2-(氫氧基氨基)-2-氧乙基氨基)乙基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物7)從化合物202-7(110毫克，0.29毫摩爾)中按照與制備化合物1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種作為淺黃色固體存在的標(biāo)題4匕合物7(42毫克，37%):LC-MS:491[M+l]+，H畫NMR(DMSO-d6):S2.21(s,3H),2.34(s,3H)，2.60(t，J=6Hz，2H)，3.03(s,2H)，3.11(t,J=5.7Hz，2H),5.86(s，1H)，7.22(m,2H),7.36(dd,J=2.1，J=7.2Hz，1H),8.18(s，1H)，9.83(s,1H)。實(shí)施例7:N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(4-(7-(氫氣基氨基)-7-氧庚基)哌啶-l-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-曱酰胺(化合物6)的制備步驟7a.乙基7-(4-(6-(5-(2-氯代-6-甲基苯基氨基曱酰)瘞唑-2-基氨基)-2-甲基嘧。定-4-基)哌咬-l-基)庚酸鹽(化合物110-6)從化合物109(0.22克，0.50毫摩爾)、乙基7-溴代庚酸鹽(0.12克，0.506毫摩爾)、二異丙基乙基胺(0.13克，1.00毫摩爾)和二曱基甲酰胺(5毫升)中按照與制備化合物110-1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種褐色固體的標(biāo)題化合物110-6(176毫克，59%):LCMS:600[M+l]十.步驟7b.N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(4-(6-(氫氧基氨基)-7-氧庚基)哌啶-l-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)瘞唑-5-甲酰胺(化合物6)從化合物110-6(40毫克，0.067毫摩爾)中按照與制備化合物1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種作為白色固體存在的標(biāo)題化合物6(32毫克，82%):LC-MS:587[M+l]+;^NMR(DMSO-d6)..1.24(m,4H),1.44(m,4H)，1.92(t，J=7.2Hz，2H),2.22(s,3H),2.26(t，J=6.3Hz,2H)，2.38(ds,7H)，3.48(m,4H)，6.03(s,1H)，7.26(m,2H),7.37(m,1H)，8.19(s,1H)，8.63(ds,1H)，9.83(s，1H)，10.28(s,1H),11.43(s,1H)。實(shí)施例8:N-(2-氯代-6-甲基笨基)-2-(6-(2-(3-(氫氧基氨基)-3-氧丙基氨基)乙基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-曱酰胺(化合物8)的制備步驟8a.曱基3-(2-(6-(5-(2-氯代-6-甲基苯基氨基甲酰)瘞唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)乙基氨基)丙酸鹽(化合物202-8)從化合物20"1,08克，2.6摩爾)、甲基4-溴代丁酸鹽(0.44克，2.6毫摩爾)和K2C03(0.44毫克，5.2毫摩爾)中4要照與制備化合物202-7(實(shí)施例6)相似的方法來制備作為一種作為白色固體存在的標(biāo)題化合物202-8(400毫克，31%):LCMS504[M+1]+.H-NMR((DMSO-d6):S2.22(s,3H),2.38(s，3H),2.64(t，J=6.9Hz，2H),2.93(t，J=6.0Hz，2H)，3.03(t,J=6.6Hz,2H)，3.61(s，3H)，7.26(m，3H),7.39(m，1H),8.22(s,1H)，9.88(s,1H)。步驟8b.N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(2-(3-(氫氧基氨基)-3-氧丙基氨基)乙基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物8)從化合物202-8(51毫克，0.10毫摩爾)中按照與制備化合物1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種作為白色固體存在的才示題^f匕合物8(30毫克，60%):LCMS505[M+l]+;NMR(DMSO-d6),S2.13(t，J=6,9Hz2H)，2.22(s，3H)，2.36(s，3H)，2.70"，J=6.6Hz,2H)，2.77"，J=6.9Hz，2H),5.87(s,1H)，7.21(m,3H)，7.39(m，1H)，8.19(s，1H)，9.84(s,1H)。實(shí)施例9:N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(2-(6-(氫氣基氨基)-6-氣己基氨基)乙基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物11)的制備步驟9a.乙基6-(2-(6-(5-(2-氯代-6-曱基苯基氨基甲酰)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)乙基氨基)己酸鹽(化合物202-11),人化合物201(0.50克，1.2摩爾)、乙基乙基6-溴代己酸鹽(0.27克，1.2毫摩爾)和K2C03(41毫克，0.3毫摩爾)中4安照與制備化合物202-7(實(shí)施例6)相似的方法來制備作為一種作為淺黃色固體存在的標(biāo)題化合物202-11(100毫克，17%):H-NMR(CDC13):S1.24(m,5H)，1.41(m,2H)，1.57(m,2H)，2.23(t，J=7.2Hz，2H)，2.34(s,3H),2.50(s,3H)，2.57(t，J=5.7Hz,2H)，2.84(t,J=5.7Hz,2H)，3.37(m,2H),4.11(q，J=7.2Hz,2H),5,46(ds,1H),5.70(s,1H)，7.16(m,1H),7.29(m,3H),8.15(s，1H)。步驟9b.N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(2-(6-(氫氧基氨基)-6-氧己基氨基)乙基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-曱酰胺(化合物11)從化合物201-11(IOO毫克，0.18毫摩爾)中按照與制備化合物1(實(shí)施例1)相似的方法來制備作為一種作為灰白色固體89存在的標(biāo)題4匕合物11(34毫克，33%):LCMS547[M+l]+;^NMR(DMSO-d6),31,25(m,2H),1.47(m，4H)，1.95(t,J=7.2Hz2H),2.21(s，3H),2.37(s，3H),2,75(t，J=6.9Hz,2H),2.91"，J=6.6Hz，2H),3.42(ds,1H)，5.90(s,1H),7.22(m，4H),8.19(s,lH)，9.8(s，lH),10,4(ds，1H).實(shí)施例10:N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(6-(氫氧基氨基)-6-氣己基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噢唑-5-甲酰胺(化合物23)的制備步驟10a.曱基6-(6-(5-(2-氯代-6-曱基苯基氨基甲酰)噻唑-2-基氨基)-2-甲基嘧咬-4-基氨基)己酸鹽(化合物301-23)在120。C條件下攪拌化合物108(240毫克，0.61毫摩爾)、二曱替乙酰胺(15毫升)、KOH(170毫克，3.05毫摩爾)和甲基6-氨基己酸鹽(554毫克，3.05毫摩爾)的溶液攪拌12小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，過濾并干燥從而產(chǎn)生作為淺黃色粉末狀的4且品4匕合物301-23(88毫克，30%),該產(chǎn)物可以不進(jìn)4亍進(jìn)一步的才是純直4妄用于隨后的步艱《中。LCMS:503[M+l]+。步驟10b.N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(6-(氫氧基氨基)-6-氧己基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物23)在室溫條件下攪拌化合物301-23(88毫克，0.18毫摩爾)和剛制備的NH2OH曱醇溶液(1.77M，2.10毫升)的混合物30分鐘。用乙酸調(diào)節(jié)混合物pH值二7.0，然后去掉溶劑。所得沉淀物用柱狀色譜分離法純化從而產(chǎn)生白色粉末狀的標(biāo)題化合物23(25毫克，29%):LCMS:504[M+l]+;!HNMR(DMSO-d6)S11.30(s，1H)，10.29(s,1H)，9.80(s，1H),8.60(s,1H),8.17(s，1H),7.38(dd，1H，J=2.1,J=7,2Hz)，7.25(m,2H)，7.12(m，1H),5.83(s，1H),3.13(brs,2H)，2.34(s,3H)，2.22(s,3H),1.93(m,2H)，1.50(m,1H)，1.26(m,2H)。實(shí)施例11:N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(7-(氫氧基氨基)-7-氣庚基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物24)的制備步驟lla.曱基7-(6-(5-(2-氯代-6-甲基苯基氨基曱酰)噻唑-2-基氨基)-2-曱基嘧啶-4-基氨基)庚酸鹽(化合物301-24)從化合物108(240毫克，0.61毫摩爾)、二曱替乙酰胺(15毫升)、KOH(170毫克、3.05毫摩爾)和甲基7-氨基庚酸鹽(596毫克，3.05毫摩爾)中按照與制備化合物301-23(實(shí)施例10)相似的方法來制備作為一種作為粗品淺黃色固體存在的標(biāo)題化合物301-24(120毫克，38%):LCMS:517[M+l]+。步驟llb.N-(2-氯代-6-曱基苯基)-2-(6-(7-(氫氧基氨基)-7-氧庚基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺(化合物24)乂人4匕合物301-24(120毫克，0.23毫摩爾)和剛制備的氫氧基胺甲醇溶液(1.77M，3.28毫升)中按照與制備化合物23(實(shí)施例IO)相似的方法來制備作為一種作為白色固體存在的標(biāo)題化合物24(35毫克，30%):m.p.150.7°C(decomp.),LCMS:518[M+l]+;'HNMR(DMSO-d6)S11.37(s,1H)，10.33(s，1H),9.85(s,1H),8.66(s，1H),8.18(s，1H),7.39(dd，1H，J=2.1，J=7,2Hz)，7.26(m，2H),7.19(m，1H),5.82(s,1H),3.14(brs,2H),2.34(s,3H)，2.22(s，3H),1.92(m，2H),1.47(m，4H)，1.27(m，4H)。91生物纟式馬企按照上面"i侖述，本發(fā)明定義的衍生物具有抗增殖活性。這種性質(zhì)可以通過下面所闡述的一個(gè)或一個(gè)以上方法測(cè)定(a)—種體外試驗(yàn)，能夠確定纟企測(cè)化合物抑制受體酪氨酸激酶的能力利用HTScan受體激酶試驗(yàn)試劑盒(購(gòu)于細(xì)胞信號(hào)技術(shù)公司，Danvers，MA)測(cè)定化合物抑制酪氨酸激酶(Abll,Src,c-Kit,和PDGFR-0)活性的能力。Abll酪氨酸激酶以部分純化的形式從GST-激酶融合蛋白中獲得，所述融合蛋白使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)從一種構(gòu)建物中獲得，所述構(gòu)建物能夠表達(dá)帶有氨基末端GST標(biāo)記的人Abll(Pro118-Ser553)(GenBank登記號(hào)NM_005157)。Src酪氨酸激酶以部分純化的形式乂人GST-激酶融合蛋白中獲得，所述融合蛋白使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)從一種構(gòu)建物中獲得，所述構(gòu)建物能夠表達(dá)帶有氨基末端GST標(biāo)記的全長(zhǎng)人Src(Metl-Leu536)(GenBank登記號(hào)NM—005417);c-Kit酪氨酸激酶以部分純化的形式乂人GST-激酶融合蛋白中獲得，所述融合蛋白使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)從一種構(gòu)建物中獲得，所述構(gòu)建物能夠表達(dá)帶有氨基末端GST標(biāo)記的人c-Kit(Thr544-Va1976)。使用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)從包含人血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體("PDGFR")-/3c-DNA(GenBank登記號(hào)NM—002609)片段(Arg561-Leu1106)的構(gòu)建物中生產(chǎn)血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體("PDGFR")-/5酪氨酸激酶，其中，所述人血小板導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體("PDGFR")-/3c-DNA(GenBank登記號(hào)NM—002609)片段(Arg561-Leu1106)的氨基末端與一種GST-HIS6-凝血酶分裂位點(diǎn)相融合。使用一步親和色語法純化所述蛋白質(zhì)，使用谷胱甘肽-瓊脂糖進(jìn)行一步親和色譜法。使用一種^>瞵酸酪氨酸單克隆抗體、P-Tyr(酪氨酸)-100來4企測(cè)生物素化的底物肽(Abl1和Src、生物素-信號(hào)傳導(dǎo)蛋白(Tyrl60);c-Kit,生物素化的KDR(Tyr996);血小4反導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體("PDGFR")-/、生物素化的-FLT3(Tyr589))的磷酸化作用。在60mMHEPES、5mMMgCl2、5mMMnCl2、200/iMA泉苦三石粦酉臾、1.25mM二石克蘇4唐醇、3/>tMNa3V04、1.5mM肽和50ng表皮生長(zhǎng)因子受體激酶中測(cè)試酶活性。使用DELFIA系統(tǒng)(購(gòu)自PerkinElmer7>司，Wellesley，MA)才企測(cè)結(jié)合的抗體，所述DELFIA系統(tǒng)由DELFIA㊣銪-標(biāo)記的抗老鼠IgG(購(gòu)自PerkinElmer,#_AD0124)、DELFIA②增效溶液(購(gòu)自PerkinElmer,#_1244-105)和一種DELFIA⑧抗生蛋白鏈菌素涂布的96孑L4反(購(gòu)自PerkinElmer,AAAND-0005)纟且成。在WALLACVictor2板塊閱讀器上測(cè)定熒光度并讀出相對(duì)熒光單位(RFU)。所4尋凄t據(jù)4吏用GraphPadPrism(v4.0a)制圖并4吏用S形劑量反應(yīng)曲線擬合算法計(jì)算ICso值。將檢測(cè)化合物溶于二甲亞砜(DMSO)中得到一種20mM的曰常儲(chǔ)存濃度。如下組織每個(gè)試驗(yàn)向1.25毫升6mM底物肽中加入100樣i升10mM腺香三磷酸。用dH20將混合物稀釋到2.5毫升從而得到2X腺苷三磷酸/底物混合物([ATP](腺苷三磷酸濃度)=400mM、[底物](底物濃度)=3mM)。快速的將酶從-80。C轉(zhuǎn)移到冰上，允許酶在冰上解凍。在4。C下簡(jiǎn)短的進(jìn)行微離心將液體轉(zhuǎn)移到小瓶的底部。立刻放回冰上。向2.5毫升的4XHTScanTM酪氨酸激酶緩沖劑(240mMHEPESpH為7.5、20mMMgC12、20mMMnCl、12mMNaV03)中加入l(M鼓升的二石克蘇糖醇(1.25mM)從而產(chǎn)生二^L蘇糖醇/激酶緩沖劑。向酶試管傳遞1.25毫升的二硫蘇糖醇/激酶緩沖劑從而產(chǎn)生一種4X反應(yīng)混合物(在4X反應(yīng)混合物中[酶](酶濃度)=4ng/mL)。在室溫條件下與12.5微升/孔預(yù)稀釋的重要化合物(濃度通常為10M)—起培養(yǎng)12.5毫升的所述4X反應(yīng)混合物5分鐘。向25微升/孔預(yù)培養(yǎng)的反應(yīng)混合物/化合物中加入25微升的2X腺苷三石粦酸/底物混合物。在室溫條件下培養(yǎng)反應(yīng)孔纟反30分鐘。加入50微升/孔終止緩沖液(50mM乙二胺四乙酸，pH值為8)來終止反應(yīng)。向涂布有抗生蛋白鏈菌素的96-孔板中加入25微升的各個(gè)反應(yīng)物和75微升的dH20/孔，并在在室溫條件下培養(yǎng)60分鐘。用200微升/孔的PBS/T(磷酸鹽緩沖鹽水，0.05%吐溫-20)洗滌三次。按照1:1000的比例，使用帶有1%牛血清白蛋白(BSA)的PBS/T稀釋原始抗體，磷酸基酪氨酸mAb(P-Tyr-100)。加入100孩i升/孔的原始抗體。在室溫條件下培養(yǎng)60分鐘。用200《效升/孑L的PBS/T(石粦酸鹽IC沖鹽水，0.05%吐溫畫20)洗滌三次。使用帶有1%牛血清白蛋白(BSA)的PBS/T按照1:500的比例稀釋銪標(biāo)記的抗老鼠IgG。加入100孩i升/孔稀釋后的抗體。在室溫條件下培養(yǎng)30分鐘。用200微升/孔的PBS/T(磷酸緩沖鹽水，0.05%吐溫-20)洗滌五次。加入100孩t升/孑L的DELFIA增效溶液。在室溫條件下培養(yǎng)5分鐘。在615nm熒光下使用適當(dāng)?shù)臅r(shí)間分辨才反塊閱讀器才企測(cè)。(b)—種體外試驗(yàn)，能夠確定檢測(cè)化合物抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)酶活性的能力使用組蛋白去乙?；?HDAC)熒光測(cè)定試驗(yàn)試劑盒(AK500，Biomol,PlymouthMeeting,PA)篩選組蛋白去乙酰4b酶(HDAC)抑制劑。將檢測(cè)化合物溶于二甲亞砜(DMSO)中得到一種20mM的日常4諸存濃度。在WALLACVictor2板塊閱讀器上測(cè)定熒光度并讀出相對(duì)熒光單位(RFU)。所得數(shù)據(jù)使用GraphPadPrism(v4.0a)制圖并使用S形劑量反應(yīng)曲線擬合算法計(jì)算ICs。值。如下組織每個(gè)試-驗(yàn)解凍所有的試劑盒組分并<呆存在冰上直至使用。在試驗(yàn)緩沖劑(50mMTris/Cl,pH值為8.0,137mMNaCl、2.7mMKC1、1mMMgC12)中4姿照1:29的比例稀釋HeLa核才是取物。在試-驗(yàn)緩沖劑(5x的最后濃度)中制備曲古菌素A(TSA、陽性對(duì)照)和檢測(cè)化合物的稀釋液。在試驗(yàn)緩沖劑中稀釋FluordeLysTM底物到100M(50倍=2x最后濃度)。在冷卻的試^^緩沖劑中將FluordeLysTM顯影劑濃縮物稀釋20倍(例如50微升加950微升試驗(yàn)緩沖劑)。第二將0.2mM曲古菌素A在lx顯影劑中稀釋IO(H咅(例如，在1毫升中加入10孩i升；最終的曲古菌素A在lx顯影劑中的濃度為2M;在加入到組蛋白去乙?；?HDAC)/底物反應(yīng)物中之后的最后濃度=1M)。向微量滴定板適當(dāng)?shù)目字屑尤朐囼?yàn)緩沖劑、稀釋的曲古菌素A或4企測(cè)抑制劑。陰性參照之外所有的孔中加入稀釋的HeLa提取物或者其他的組蛋白去乙?；?HDAC)樣品。在孩t量滴定才反中稀釋FluordeLysTM底物和才羊品來平^f試-瞼溫度(例如25或37。C。通過向各個(gè)孔中加入稀釋的底物(25樣i升)并充分混合來開始組蛋白去乙?；?HDAC)反應(yīng)。允許組蛋白去乙?；?HDAC)反應(yīng)進(jìn)一亍1小時(shí)，然后通過添加FluordeLysTM顯影劑(50微升)終止反應(yīng)。在室溫條件下(25°C)培養(yǎng)孔板10-15分鐘。在一種樣i量滴定板閱讀熒光計(jì)上閱讀樣品，所述凝:量滴定4反閱讀熒光計(jì)能夠觸發(fā)波長(zhǎng)范圍在350-380納米的波長(zhǎng)并才企測(cè)440-460纟內(nèi)米范圍內(nèi)的發(fā)射光?；?HDAC)、VEGFR2和血小4反導(dǎo)出的生長(zhǎng)因子受體("PDGFR")試驗(yàn)中的活性。在這些試驗(yàn)中，使用了以下等級(jí)對(duì)于IC50，120M,10M>II〉1M，1M>III>0.1M，和IVSO,l。95表B<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>這里所提到的專利和科學(xué)文獻(xiàn)構(gòu)成了本領(lǐng)域技術(shù)人員可以獲得的現(xiàn)有技術(shù)。這里引用的所有美國(guó)專利以及所有發(fā)表的或未發(fā)表過的美國(guó)專利申請(qǐng)通過引證并入本文。這里引用的所有發(fā)表的國(guó)外專利和專利申請(qǐng)通過^I證并入本文。這里引用的所有其他發(fā)表過的參考文獻(xiàn)、文件、手稿和科學(xué)文獻(xiàn)通過引證并入本文。盡管本發(fā)明已經(jīng)通過描述其優(yōu)選的實(shí)施方式進(jìn)行了真體的顯示和說明，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，在不脫離本發(fā)明所附權(quán)利要求所述范圍的情況下，本發(fā)明在形式和細(xì)節(jié)方面可以存在多種多才羊的變化。權(quán)利要求1.一種化合物，具有通式(I)或通式(II)或其幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消旋物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物及其溶劑化物，其中Cz選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基；Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基或者取代的雜芳基；X3是NH、烷基氨、O或者S；Z2是O、S、NH或者烷基氨；Y2是N或者CR20；其中R20選自氫、鹵素、脂肪基、取代的脂肪基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；R21是氫或者脂肪族；B是連接體；C選自(a)其中W是O或S；Y是缺失，N或者CH；Z是N或者CH；R7和R9分別獨(dú)立的是氫、OR′、脂肪族或取代的脂肪族，其中，R′是氫、脂肪族、取代的脂肪族或酰基；前提是如果R7和R9都存在的話，R7或R9中的一個(gè)必須是OR′，且如果Y是缺失，R9必須是OR′；且R8是氫、?；?、脂肪族或取代的脂肪族；(b)其中，W是O或者S，J是O，NH或者NCH3；且R10是氫或者低級(jí)烷基；(C)其中W是O或者S；Y1和Z1分別是N、C、或者CH；且(d)其中Z、Y和W如之前的定義；R11和R12分別獨(dú)立的選自氫和脂肪族；R1，R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、鹵素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、取代的或未被取代的烷基磺酰、CF3、CN、N3、NO2、磺酰、?；⒅咀?、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B是一種定向4定合的、直鏈的或者含有支鏈的、取代的或者未被取代的烷基、取代的或未被取代的烯基、取代的或未被取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜環(huán)基炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環(huán)基烷基、烷基雜環(huán)基烯基、烷基雜環(huán)基炔基、烯基雜環(huán)基烷基、烯基雜環(huán)基烯基、烯基雜環(huán)基炔基、炔基雜環(huán)基烷基、炔基雜環(huán)基烯基、炔基雜環(huán)基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基或炔基雜芳基，其中，一種或者一種以上的亞甲基可以尋皮0、S、S(O)、S02、N(R8)、C(O)、取代的或未被取代的芳基、取代的或未被取代的雜芳基、取4戈的或未一皮耳又4義的雜環(huán)所間斷或者鄉(xiāng)冬止。3.才艮據(jù)才又利要求1所述的化合物，由通式(III)所表示其中，R4是氫、脂肪族或者取代的脂肪族；C、B、Y:Z2、Ar和R21如之前4又利要求1的定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由通式(IV)所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)其中n是1-9;R，、Z2、Ar和R21如之前4又利要求2的定義,5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由通式(V)所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(v)其中m和n分別是l-9;R18獨(dú)立的是R8;R，、Z2、Ar、Rs和R21如之前4又利要求1的定義。6.才艮據(jù)斗又利要求1所述的化合物，由通式(VI)所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中m是0-9;W是O、NH、烷基氨、S、SO、SO:Z2、Ar、Rg和R21如之前4又利要求1的定義。7根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由通式(VII)所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(vn)其中，M,是缺失、O、NH、烷基氨、或者C廣C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基；M2是缺失、Q-CJ克基、O、NH、烷基氨、S、SO、S02、雜環(huán)基、芳基、或者CK);M3是缺失、O、NH、烷基氨、C=0、C廠Q烷基、CVC6晞基、或者C2-C6炔基；M4是缺失、O、NH、烷基氨、雜環(huán)基、雜芳基或者芳基；M5是缺失、C〗-Cs烷基、C2-Q烯基、C2-Cs炔基、雜環(huán)基、雜芳基或者芳基；R，、R,、Z2、Ar、和R21如之前沖又利要求1的定義。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由通式(VIII)所表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VIII)其中，M!是缺失、O、NH、烷基氨、或者Q-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；M2是缺失、C廠C6烷基、O、NH、烷基氨、S、SO、S02、雜環(huán)基、芳基、或者C-O;M3是缺失、O、NH、》克基氨、S、SO、S02、Q-Cs》克基、C2-C8火?；2-Cs炔基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基或者0=0;M4是缺失、O、NH、烷基氨、CO、S、SO、S02、雜環(huán)基、雜芳基或者芳基；M5是缺失、d畫Q烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環(huán)基、雜芳基或者芳基；R，、Z2、Ar、和1121如之前的定義。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自下面表A中的化合物，或它的幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體、外消^走物、藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物和溶劑化物表A<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>10.—種藥物組合物，包括作為其活性成分的權(quán)利要求1所述的化合物和一種藥學(xué)上可4妄受的載體。11.一種治療需要治療的患者體內(nèi)與酪氨酸-敫酶有關(guān)的疾病或病癥的方法，包括對(duì)患者纟會(huì)藥治療有效量的4又利要求10所述的藥物纟且合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述酪氨酸激酶選自由Bcr-Abl、src、c-kit和血小板誘導(dǎo)的生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶PDGFb所組成的組中。13.才艮據(jù)一又利要求11所述的方法，其中，所述酪氨酸激酶選自Bcr-Abl。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述酪氨酸激酶是Src。15.4艮據(jù)4又利要求11所述的方法，其中所述與酪氨酸激酶有關(guān)的疾病或紊亂是細(xì)力包增殖性紊亂。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述細(xì)胞增生性紊亂選自由乳頭瘤、blastoglioma、皮月夫多發(fā)性出血性肉瘤、惡性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、蜂狀上皮細(xì)胞癌、星形細(xì)月包瘤、頭部癌癥、頸部癌癥、月旁月光癌、乳癌、月申癌、結(jié)腸直腸癌、曱狀腺癌、胰腺癌、胃癌、肝細(xì)胞性肝癌、白血病、'淋巴&泉瘤、4可杰金病和Burkitt's病所組成的組中。17.—種治療需要治療的患者體內(nèi)與組蛋白去乙?；?HDAC)調(diào)節(jié)的疾病的方法，包括對(duì)患者給藥治療有效量的4又利要求10所述的藥物纟且合物。18.—種治療需要治療的患者體內(nèi)酪氨酸-敫酶和組蛋白去乙?；?HDAC)調(diào)節(jié)的疾病的方法，包括對(duì)患者給藥治療有效量的斗又利要求IO所述的藥物組合物。19.一種治療需要治療的患者體內(nèi)BCR-ABL、Src和組蛋白去乙?；?HDAC)調(diào)節(jié)的疾病的方法，包括對(duì)患者給藥治療有效量的權(quán)利要求IO所述的藥物組合物。20.—種治療需要治療的患者體內(nèi)BCR-ABL-敫酶和《且蛋白去乙SM匕酶(HDAC)調(diào)節(jié)的疾病的方法，包4舌^"患者l會(huì)藥治療有效量的4又利要求IO所述的藥物組合物。21.—種治療需要治療的患者體內(nèi)Src和《且蛋白去乙酰4匕酶(HDAC)調(diào)節(jié)的疾病的方法，包括對(duì)患者纟合藥治療有效量的沖又利要求10所述的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及包含鋅-結(jié)合基團(tuán)的取代的酪氨酸抑制劑以及其在治療與酪氨酸有關(guān)的疾病的紊亂中的應(yīng)用，所述疾病和紊亂例如癌癥。所述衍生物可以進(jìn)一步的用作HDAC抑制劑。文檔編號(hào)A61K31/506GK101534831SQ200780041760公開日2009年9月16日申請(qǐng)日期2007年9月10日優(yōu)先權(quán)日2006年9月11日發(fā)明者史蒂文·古爾德,翟海嘯,雄蔡,錢長(zhǎng)庚申請(qǐng)人:柯瑞斯公司