專利名稱：用作σ受體抑制劑的1,2,3-三唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及對C7受體具有藥理學活性的化合物，更具體地涉及某
些1,2，3-三唑衍生物、這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥
物組合物和它們在治療和預防(T受體介導的疾病中的用途。
背景技術：
近年來，通過更好地理解與目標疾病相關的蛋白質和其它生物分 子的結構已極大地幫助了對新治療劑的搜尋。這些蛋白質中的重要一
類是西格瑪(a)受體，它是可能與阿片類藥物的煩躁不安、致幻作用和 心臟刺激作用有關的中樞神經系統(tǒng)(CNS)的細胞表面受體。從(7受體 的生物學和功能研究來看，已有證據表明cr受體配體可能用于治療精 神病和諸如肌張力障礙和遲發(fā)性運動障礙等的運動性失調、與亨廷頓 舞蹈病或圖雷特氏綜合征有關的運動障礙以及帕金森氏病(Walker， J. M. " 尸Aar附aco/og/ca// evkw^ 1990， 42, 355)。已經才艮道了已知的(7 受體配體林卡唑在臨床上顯示了在治療精神病方面的效果(Snyder， S. H., Largent, B. L.丄A^wra;wyc/n'a^y， 1989, 1, 7)。 ff結合^f立點3十i者^口 (+)SKF 10047、 (+)環(huán)唑辛和(+)戊唑辛等的某些鴉片劑苯并嗎啡烷的右 旋異構體和諸如氟哌啶醇等的某些發(fā)作性睡病藥具有優(yōu)先的親和力。
ff受體至少有兩種亞型，它們可以通過這些藥理學活性藥物的立 體選擇性異構體進行甄別。SKF 10047對西格瑪1 (a-l)位點有納摩爾 的親和力，對西格瑪2(cj-2)位點有微摩爾的親和力。氟哌啶醇對兩種 亞型有相似的親和力。內源性(7配體還不知道，盡管孕酮被認為是其 中的一種?？赡艿?7位點介導的藥物效應包括谷氨酸鹽受體功能、神
經遞質響應、神經保護、行為和認知的調節(jié)(Quirion， R. & a/. 7Vew^ PAwmaco/. Scz'., 1992, 13:85-86)。大多數研究暗示d結合位點(受體)是 信號傳導級聯(lián)的質膜組件。已經將被報道為選擇性a配體的藥物評價為抗津f^申病藥(Hanner, M. W a/.A^z〃. Jco^. Sc/" 1996， 93:8072-8077)。 (7受體在CNS、免疫和內分泌系統(tǒng)中的存在暗示其可 能作為這三個系統(tǒng)的連接物。
考慮到(J受體激動劑或拮抗劑的潛在治療應用，曾致力于尋找選 擇性的配體。因此，現有技術公開了不同的(T受體配體。
國際專利申請WO 91/09594 —般性地描述了 一大類(7受體配體， 其中某些是在環(huán)氮原子處具有任選取代的芳基或雜芳基、烷基、烯基、 炔基、烷氧基或烷氧烷基的4-苯基哌啶，四氫吡啶或哌嗪化合物。術 語"芳基"和"雜芳基"通過提及一系列這樣的取代基來定義。
關于本專利申請中所述化合物的化學結構，應當強調，1，2，3-三唑 環(huán)體系由于其某些衍生物所顯示的藥理學性質及其在合成有機化學中 有用而成為大量研究的主題。首先，最近的報道將1,2，3-三唑作為抗 菌劑、鐘通道活4匕劑(Calderone， V. W a/. C/zem.， 2005， 40,
521-528)。糖基和半乳糖普的1,2,3-三唑衍生物分別被描述為糖苷酶抑 制劑(Rossi, L. L. C C/^m.丄e".， 2005， 15， 3596-3599)
和促乳激素-3抑制劑(Salameh， A. Wa/.,C&m.丄e".， 2005， 15， 3344-3346)。 2-吡咬基-l，2，3-三唑被描述為I型轉化生長因子]3 1受 體(Kim， J. & a/.， C&m.2004， 14， 2401-2405)。此外，
一種1,2,3-三唑-4-曱酰胺衍生物(CAI)被鑒別為在不同的人類腫瘤中具 有抗血管生成和抗腫瘤轉移性質的口服的可生物利用的鈣流入和信號 傳導抑制劑(Perabo, F. G., " a/.,爿""ca"cw及^" 2005， 25， 725-729)。 1，2,3-三唑基團被識別為HIV-1蛋白酶抑制劑中肽基團的有效取代 (Brik， J. "a/., C/^m&ocAe附，2005, 6, 1167-1169)。關于合成問題，1,2,3-三唑能夠被看作"點擊化學，，的理想代表(Kolb，C. "a/.，v4wgew C&m. /"t五&,.， 2001， 40, 2004-2021)，最近1,2,3-三唑已被用作Bruylants反 應中氰化物的更安全而實用的代替物(Prashad M. W a/.， 7^ra/^draw Z^"" 2005， 46, 5455-5458)。
然而，這些文獻中均未提示這些化合物對(7受體的作用。 仍然需要尋找對(7受體具有有效的和選擇性的藥理學活性并具有 良好"可藥性"的化合物，所述可藥性即與給藥、分布、代謝和排泄相關的良好的藥物性質。 發(fā)明概述
我們現在發(fā)現了一類結構不同的三唑衍生物，所述三唑衍生物是
對(7-1受體尤其有選擇性的抑制劑。所述化合物提出了 1,2,3-三唑基 團，其特征在于其2位被末端為胺類取代基的烷基鏈取代。
本發(fā)明的一方面涉及式I化合物或其藥物可接受的鹽、異構體、 前藥或溶劑化物
其中，
Ri選自氫、d-C6烷基和取代或未取代的芳基； R2和R3獨立地選自氫和囟素；
R4和Rs獨立地選自氫、d-C6烷基和環(huán)烷基，或與它們所連的氮 形成取代或未取代的雜環(huán)基團，前提是R4和Rs不都是氫，
n是選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8的整凄t。
在一實施方案中，R!優(yōu)選為氫，d-C3烷基，未取代的苯基或被 d-C3烷基取代的苯基，更優(yōu)選為氫、曱基、苯基或4-曱基-苯基。
在另一優(yōu)選實施方案中，R2和R3獨立地選自氫和卣素，更優(yōu)選為
氫和氯。在另一優(yōu)選實施方案中，R2和R3之一在苯基基團的對位。
在另 一優(yōu)選實施方案中，R4和R5與它們所連的氮形成取代或未取 代的雜環(huán)基團，優(yōu)選選自哌啶、哌溱、咪唑、吡咯烷、嗎啉和氮雜環(huán)庚烷。
在另一優(yōu)選實施方案中，n優(yōu)選為2、 3、 4、 5或6。 本發(fā)明第二方面涉及式I化合物或其鹽、異構體、前藥或者溶劑
化物的制備過程。
本發(fā)明另一方面涉及藥物組合物，其包含上文所定義的化合物或 其藥物可接受的鹽、異構體、前藥或者溶劑化物以及藥物可接受的載 體、佐劑或媒介物。
本發(fā)明另 一方面涉及用作藥物的上文所定義的式I化合物。
本發(fā)明另一方面涉及上文所定義的式I化合物在制備用于治療或 預防(T-l受體介導的疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
在優(yōu)選實施方案中，式I化合物用于制備藥物，所述藥物用于治 療腹瀉，脂蛋白病癥，高脂血病，高甘油三酯血癥，血膽固醇過多， 肥胖，偏頭痛，關節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學習、 記憶和注意力缺陷，認知病癥，神經變性疾病，脫髓鞘性病，對包括 可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在內的藥物和化學物質成癮，遲發(fā) 性運動障礙，缺血性中風，癲癇癥，中風，應激，癌癥，并青神病疾病 狀態(tài)，尤其是抑郁、焦慮或精神分裂癥；炎癥或自身免疫疾病。
在更優(yōu)選實施方案中，所述藥物用于治療疼痛，尤其是與異常性 疼痛和/或痛覺增敏有關的神經性疼痛、炎癥疼痛或其它疼痛疾病狀態(tài)。
本發(fā)明另一方面涉及用于治療上述疾病的如上文所定義的式I化 合物。
最后，本發(fā)明另一方面涉及上文所定義的式I化合物作為藥理學 工具、抗焦慮劑或免疫抑制劑的用途。
能夠對上述的優(yōu)選值和實施方案進行組合以得到進一步優(yōu)選的化 合物或用途。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的典型化合物有效地且選擇性地抑制o"-l受體。 在本說明書中下列術語具有所指明的涵義 "CrC6烷基"指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的烴鏈基團，其不含有不飽和，具有1至6個碳原子，并且以單鍵與分子的其余部 分連接，如曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、己基等。
"雜環(huán)基"指取代或未取代的穩(wěn)定的3元至8元環(huán)基團，其由碳 原子和選自氮、氧和硫的1至3個雜原子組成，優(yōu)選為含有一個或多 個雜原子的4元至7元環(huán)，更優(yōu)選為含有一個或多個雜原子的5元、6 元或7元環(huán)。其可以是部分或全部飽和的或芳香性的。此外，雜環(huán)還 可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其可以包括稠環(huán)體系；雜環(huán)基基團中 的氮、石灰或石克原子可以任選地被氧化；氮原子可以任選地被季銨化。 這樣的雜環(huán)的實例包括但不限于氮雜卓、苯并咪唑、苯并噻唑、異噻 峻、。米哇、。引咮、p底p定、口底"秦、嘌呤、會啉、噢二峻、嗎淋、吡p各、 p比哇、噪哇、異噪哇、三喳、咪峻等。
雜環(huán)基基團可以在一個或多個可用的位置被一或多個適當的基團 取代，所述適當的基團例如諸如氟、氯、溴和碘的卣素；氰基；羥基； 硝基；包括具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子并且更優(yōu)選1 至3個碳原子的那些基團在內的烷基；具有六個或更多個碳原子的碳 環(huán)芳基，尤其是苯基或萘基和諸如卡基的芳烷基。除非另外指明，被 任選取代的基團可以在基團的每一可取代位置具有取代基，且每一取 代基與其它取代基無關。
"環(huán)烷基"指飽和或部分飽和的穩(wěn)定的3元至IO元單環(huán)或雙環(huán)基 團，其僅由碳原子和氫原子組成，如環(huán)己基或金剛烷基。除非在說明 書里另外明確說明，術語"環(huán)烷基"旨在包括任選地被諸如烷基、卣 素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等的一個 或多個取代基取代的環(huán)烷基基團。
"芳基"指單環(huán)和多環(huán)基團，包括含有分離的和/或稠合的芳基基 團的多環(huán)基團。典型的芳基基團含有1個至3個分離的或稠合的環(huán)和 6個至約18的碳環(huán)原子，如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基團。芳 基基團可以任選地被一或多個諸如羥基、巰基、卣素、烷基、苯基、 烷氧基、卣代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、?；⑼?氧基羰基等的取代基取代。"鹵素"指溴、氯、碘或氟。
在一實施方案中，R!優(yōu)選為氫、d-C3烷基、未取代的苯基或在 對位被d-C3烷基取代的苯基，更優(yōu)選為氫、曱基、苯基或4-曱基-苯基。
在另一優(yōu)選實施方案中，R2和R3獨立地選自氫和卣素，更優(yōu)選為 氫和氯。在另一優(yōu)選實施方案中，R2和R3之一在苯基基團的對位。
在另一優(yōu)選實施方案中，R4和R5與它們所連的氮原子形成取代或
未取代的雜環(huán)基團，優(yōu)選選自哌啶、哌嗪、咪唑、吡咯烷、嗎啉和氮 雜環(huán)庚烷。
在另一優(yōu)選實施方案中，n為2、 3、 4、 5或6。 優(yōu)選的式I化合物為下列化合物或其藥物可接受的鹽、異構體、 前藥或溶劑4匕物
-1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1,2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶；
_ l-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l,2,3]三唑-2-基)丙基]-咪唑；
-l-[3-[4-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-([l，2，3]三唑-2-基)丙基]-吡咯烷；
-1-{3-[4-(2,4-二氯苯基)-5-對曱苯基-[1,2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶；
_4-{3-[4-(2，4-二氯苯基)-5-對曱苯基-[1，2,3]三唑-2-基]-丙基}-嗎啉；
-l-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3]三唑-2-基)丙基]-高哌啶；
-l-[3-[4-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-([l,2,3]三唑-2-基)丙基]-咪唑；
-l-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([l，2，3]三唑-2-基)丙基]-高噥啶；
-環(huán)己基-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([l,2,3]三唑-2-基)丙基]-胺；
一 1-{4-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丁基}-哌啶；
_ 1-{2-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-乙基}-哌啶；
-4-{2-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2,3]三唑-2-基]-乙基}-嗎啉；
_ l-[2-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l,2,3]三唑-2-基)乙基]-吡咯烷；
一 1-{5-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1,2,3]三唑-2-基]-戊基}-哌啶；
-l-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l,2,3]三唑-2-基)丙基]-吡咯烷；
_ 1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1,2,3]三唑-2-基]-丙基}-4-苯基-哌啶；
_4-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1,2,3]三唑-2-基]-丙基}-嗎啉；
_ 1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1,2,3]三唑-2-基]-丙基}-4-苯基-哌嗪；-l-[3-(4-甲基-5-苯基-[l,2,3]三唑-2-基)-丙基]-哌啶； -l-[3-(4-苯基-[l,2,3]三唑-2-基)-丙基]-哌啶； -1-{3-[4-(4-溴-2-氟-苯基)-[1,2,3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶； -1-[2-(4-苯基-2//-[1，2,3]三唑-2-基)-乙基]-氮雜環(huán)庚烷； -環(huán)己基-[3-(4-苯基-2仏[1，2,3]三唑-2-基)丙基]-胺； -1-[4-(4-苯基-2//-[1，2,3]三唑-2-基)-丁基]-氮雜環(huán)庚烷； -1-[3-(4-苯基-2//-[1,2,3]三唑-2-基)-丙基]-氮雜環(huán)庚烷； _4-[3-(4-苯基-2//-[1，2,3]三唑-2-基)-丙基]-嗎啉； -1-[2-(4-苯基-2//-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-哌啶。
此外，在本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案中式I化合物是其草酸鹽。
優(yōu)選的式I化合物的鹽如下 -l-[2-(4-苯基-2i7-[l，2,3]-三唑-2-基)-乙基]-氮雜環(huán)庚烷錯草酸鹽； 畫環(huán)己基-[3-(4-苯基-2//-[1,2,3]-三唑-2-基)丙基]-銨草酸鹽； 1-[4-(4-苯基-2//-[1,2,3]-三唑-2-基)-丁基]-氮雜環(huán)庚烷鑕草酸鹽； -1-[3-(4-苯基-2//-[1，2,3]-三唑-2-基)-丙基]-氮雜環(huán)庚烷鏘草酸鹽； -4-[3-(4-苯基-2//-[1,2,3]-三唑-2-基)-丙基]-嗎啉-4-錯草酸鹽； 畫l-[2-(4-苯基畫2/f-[1,2，3]-三唑隱2-基)-乙基]畫旅咬鏘草酸鹽。
除非另外聲明，本發(fā)明化合物還旨在包括僅在一個或多個同位素 富集原子存在方面有差別的化合物。例如，除了氫被氘或氚取代，或 碳被"C-或"C-富集的碳取代或"N-富集的氮之外具有當前結構的化合 物均都在本發(fā)明的范圍內。
術語"藥物可接受的鹽、溶劑化物、前藥"是指對接受者給藥時 能夠(直接或間接)提供本文所述化合物的任何藥物可接受的鹽、異構體、 溶劑化物、前藥或任何其它化合物。然而，可以理解，非藥物可接受 的鹽也在本發(fā)明的范圍內，因為那些鹽可用于制備藥物可接受的鹽。 能夠通過本領域已知的方法進行所述鹽、異構體、溶劑化物、前藥和 衍生物的制備。
例如，本文提供的化合物的藥物可接受的鹽是通過常規(guī)化學方法 從含有堿性部分的母體化合物合成的。通常，這樣的鹽是通過例如在 水中或有機溶劑中或二者的混合物中使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適當的酸反應來制備的。通常，優(yōu)選非水介質，如醚、乙 酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加合鹽的實例包括無機酸加合鹽如
鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬橫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；以及有機 酸加合鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀 酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽和對曱苯磺酸鹽。
特別適宜的衍生物或前藥是這樣的化合物當將其給予患者時， 其提高本發(fā)明化合物的生物利用度(例如通過使口服給藥的化合物更 容易被吸收到血液中)，或相對于母體物種，其增強母體化合物至生物 腔室(如腦或淋巴系統(tǒng))的遞送。
任何為式I化合物的前藥的化合物均在本發(fā)明的范圍內。術語"前 藥"以其最廣泛的意義上被使用并涵蓋那些在體內轉化成本發(fā)明化合
物的衍生物。這些衍生物是本領域技術人員容易想到的，并且根據所 述分子中存在的官能團，其包含但不限于本發(fā)明化合物的下列衍生物 酯類、氨基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽磺酸酯類、氨基曱酸酯類和酰 胺類。
本發(fā)明的化合物可以是作為游離化合物的或作為溶劑化物的晶體 形式，并且旨在將這兩種形式都包括在本發(fā)明的范圍內。溶劑化方法 是本領域公知的。合適的溶劑化物是藥物可接受的溶劑化物。在具體 實施方案中，溶劑化物是水合物。
式I化合物、其鹽、異構體、前藥或溶劑化物優(yōu)選為藥物可接受 的形式或基本純的形式。藥物可接受的形式尤其指除了通常的諸如稀 釋劑和載體的藥物添加劑外具有藥物可接受的純度水平，并且不包括 在正常劑量水平下被認為有毒的物質。藥物的純度水平優(yōu)選高于50%， 更優(yōu)選高于70%,最優(yōu)選高于90%。在一優(yōu)選實施方案中，式I化合 物或其鹽、異構體、溶劑化物、前藥的純度水平高于95%。
取決于手性中心的存在，由上述式(I)所表示的本發(fā)明化合物可包 括對映異構體。單一異構體、對映異構體或非對映異構體及其混合物 均在本發(fā)明的范圍內。
上文定義的式I化合物能夠通過可利用的合成操作獲得。在本發(fā) 明的具體實施方案中，式(I)化合物或其鹽、異構體、前藥或溶劑化物的制備方法包含化合物NHR4R5與式(IV)化合物的烷基化反應。
其中，
R!選自氫、Q-C6烷基和取代或未取代的芳基； R2和R3獨立地選自氫和鹵素；
R4和Rs獨立地選自氫、低級烷基和環(huán)烷基，或與它們所連的氮形 成取代或未取代的雜環(huán)基團；以及
n是選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8的整數。 前提是R4和Rs不都是氫。
式(IV)化合物能夠通過式(III)化合物與式[Br-(-CH2-)n-Br]的正烷
基二溴化物的烷基化反應來制備
其中R4、 R2、 R3和n如上文所定義。
該反應在》威性條件下發(fā)生，例如在諸如氫氧化鉀的氫氧化物存在 下，使用諸如的Bu4NBr相轉移催化劑來進行。
式(III)的7\^/-1，2,3-三唑能夠通過三-正丁基疊氮化錫與式(11)的單取代或二取代炔進行環(huán)加成反應而獲得:<formula>formula see original document page 17</formula>
其中R4、 R2和R3如上文所定義。
該環(huán)加成反應通過已知的方法在加壓加熱條件下發(fā)生(S. Kozima， T. Itano, N. Mihara， K. Sisido， T. Isida,丄Og薩m". CA亂1972，化 117-126; T. Hitomi, S. Kozima, /. C/ em. 1977， "7，
273-280)。然后在溫和的條件下將三丁基曱錫烷基團用質子取代。
該合成中使用的單取代或二取代炔(II)可以通過商業(yè)來源獲得，或 者可以由相應的石典苯和單取代炔通過如下所示的反應制備(J. F. Nguefack, V. Bolitt, D. Si廳，7fe加W謂丄饑1996， 37， 5527-5530):
+ ^ /" -^、、z /乂 — R'
、 Pd(OAc)2， PPh3， R3
Bu4NHS02， Et3N， R CH3CN / H20
2
如果需要，可將得到的反應產物通過諸如結晶、色譜和研制等的 常規(guī)方法純化。當上述制備本發(fā)明化合物的方法產生立體異構體的混 合物時，這些異構體可以通過諸如制備色語法等的常規(guī)技術分離。如 果存在手性中心，則可以制備外消旋形式的化合物，或者可以通過對 映異構特異性合成或通過拆分來制備單一的對映異構體。
一優(yōu)選的藥物可接受的形式是晶體形式，包括藥物組合物中的這 種形式。在鹽和溶劑化物的情況下，添加的離子和溶劑部分也必須是 無毒的。本發(fā)明的化合物可表現為不同的多晶型形式，本發(fā)明旨在涵 蓋所有這些形式。
本發(fā)明另一方面涉及治療或預防受體介導的疾病的方法，所 述方法包括對需要這樣的治療的患者給予治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。能夠被治療或預防的(7-1介導的疾病包括腹瀉，脂蛋 白病癥，高血脂癥，高甘油三酯血癥，血膽固醇過多，肥胖，偏頭痛， 關節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學習、記憶和注意力缺 陷，認知病癥，神經變性疾病，脫髓鞘性病，對包括可卡因、安非他 明、酒精和尼古丁在內的藥物和化學物質成癮，遲發(fā)性運動障礙，缺 血性中風，癲癇癥，中風，應激，癌癥，4青神病疾病狀態(tài)，尤其是抑
郁、焦慮或精神分裂癥；炎癥、自身免疫疾病，尤其是與異常性疼痛 和/或痛覺增敏有關的神經性疼痛、炎癥疼痛或其它疼痛疾病狀態(tài)。本 發(fā)明化合物還能夠被用作藥理學工具或抗焦慮劑或免疫抑制劑。
本發(fā)明還提供了用于向患者給藥的藥物組合物，所述藥物組合物 包含本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物以 及藥物可接受的載體、佐劑或媒介物。
藥物組合物的實例包括任何用于口服、局部或腸胃外給藥的固體 (片劑、丸劑、膠嚢、顆粒劑等)或液體(溶液、混懸液或乳劑)組合物。
在優(yōu)選實施方案中，藥物組合物是固體或液體的口服形式。用于 口服給藥的合適劑型可以是片劑、膠嚢、糖漿或溶液，并且可以含有 本領域已知的常規(guī)賦形劑，如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、 山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉 米淀粉、磷酸鉤、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂； 崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素； 或藥物可接受的潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可以通過常規(guī)的混合、填充或壓片等方法制備。 反復的混合操作可以用于將活性藥劑分布在使用大量填充劑的組合物 的各處。這類操作是本領域中常規(guī)的。片劑可以通過例如濕法或干法 造粒制備，并且任選地根據通常藥物實踐中公知的方法進行包被，尤 其是用腸溶衣包被。
藥物組合物還可以適合于腸胃外給藥，如以適當的單位劑型存在 的無菌溶液、混懸液或凍干產品。能夠使用足夠的賦形劑，如填充劑、 緩沖劑或表面活性劑。
將使用諸如那些在西班牙和美國藥典以及類似的參考文件中所描述或參考的標準方法制備所提及的制劑。
本發(fā)明的化合物或組合物的給藥可以通過任何合適的方法，如靜 脈注射、口服制劑、腹膜內及靜脈內給藥。由于對患者來說方便以及 待治療疾病的慢性特征，優(yōu)選口服給藥。
通常本發(fā)明化合物的有效給藥量取決于所選化合物的相對有效 性、所治療疾病的嚴重程度和患者的體重。然而，活性化合物通常以
0.1-1000 mg/kg/天的總日劑量每天一次或多次給藥，例如每天l、 2、 3 或4次給藥。
本發(fā)明的化合物和組合物可與其它藥物一起使用以提供聯(lián)合治 療。所述其它藥物可以形成同一組合物的一部分，或者作為同時或不 同時給藥的單獨組合物而提供。
給出下列實施例僅僅是為了進一步解釋本發(fā)明，它們不應被看作 是對本發(fā)明的界限的限定。
實施例
實施例1: l-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3三唑-2-基)丙基卜哌啶(化 合物l)的合成
步驟A:于150。C下將三-正丁基疊氮化錫(0.86 mL， 3.15 mmol)和4-氯苯基乙炔基苯(3mmol)的混合物在密封玻璃瓶中加熱70小時。將得 到的溶液用柱色語純化(環(huán)己烷/AcOEt， 5: 1)，并且從(環(huán)己烷/AcOEt) 中重結晶，得到4-(對氯苯基)-5-苯基-1//(2^)-[1，2，3]三唑，為白色固體 (413 mg, 54%收率)；熔點124-126。C。 !H NMR (200 MHz， CDC13, 25。C) 5 = 7.51-7.46 (m, 4H), 7.38-7.35 (m， 3H)， 7.31 (dt, 3/= 8.6 Hz, V= V = 2.2 Hz, 2H) ppm。 ES-MS: m/z = 278 [M++Na], 256 [M+]。 C14H1()C1N3 (255.70):計算值C 65.76， H 3.94, N 16.43;實測值C 65.93， H 3.84, N 16.37。
步驟B:向4-(對氯苯基)-5-苯基-l/f(2/7Hl，2，3]三唑(0.16mmol)的乙腈 (3 mL)溶液中加入K2C03 (26 mg, 0.19 mmol)和Bu4NBr (5 mg, 0.02 mmol)。將混合物在回流溫度下攪拌1小時。然后加入1,3-二溴丙烷(38 mg, 0.19mmo1),將混合物在回流下攪拌10分鐘。將得到的溶液過濾，用Et20 (20 mL)洗滌留下的固體物質。蒸發(fā)混合的溶液，得到油狀殘 余物。用硅膠柱色i普處理該油狀殘余物，用環(huán)己烷/AcOEt(10:l)洗脫， 得到1-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([1，2,3]三唑-2-基)]-3-溴丙烷(35 mg， 60%收率)；& NMR (200 MHz, CDC13， 25。C) 5 = 7.51-7.49 (2H， m), 7.47 (2H, dt， V= 8.6 Hz， V= V= 2.4 Hz)， 7.38-7.34 (3H， m), 7.32 (2H, dt, V =8.6 Hz， 4/= 5/= 2.4 Hz)，4.64 (2H, t， 3/= 6.5 Hz), 3.49 (2H， t， V= 6.5 Hz), 2.58 (2H， qt， 3/= 6.5 Hz) ppm。 ES-MS: m/z = 379 (27), 377 (100), 375 (79) [M+']; 296 (14) [M-79]; 268 (29) [M-109]; 212 (27) [M國165]; 165 (21) [M-212]。
步驟C:在干燥碳酸鈉(ll mg, 0.10 mmol)的存在下將l-[3-[4-(對氯苯 基)-5-苯基-([1，2,3]三唑-2-基)]-3-溴丙烷(26 mg, 0.07 mmol)和哌啶(9 mg, 0.10 mmol)在乙醇中回流1小時。然后將反應混合物過濾。將固體 用CH2Cl2洗滌。將合并的濾液在真空中蒸發(fā)。然后將得到的油通過硅 膠色譜純化，用EtOAc洗脫，得到1-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([1，2，3] 三唑-2-基)丙基]-哌啶(35 mg， 75%收率)；^ NMR (200 MHz, CDC13， 250C) 5 = 7.53-7.46 (4H, m)， 7.39-7.31 (5H, m), 4.52 (2H, t, V= 7.1 Hz)， 2.46-2.39 (6H， m)， 2.23 (2H, qt, V= 7.2 Hz), 1.58 (4H, qt， V- 5.5 Hz)， 1.42 (2H， qt， V= 5.5 Hz) ppm。 ES-MS: m/z = 382 (5)， 381 (4)， 380 (14) [M+']; 98 (100) [M國283]; 84 (30) [M畫297]。
如實施例1所述來制備實施例2-21的化合物，在步驟A中使用適 當的單取代或雙取代炔，在步驟B中使用適當的二溴烷烴及在步驟C 中使用適當的AAi7-雜環(huán)或胺。
實施例2: l-3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3三唑-2-基)丙基-咪唑(化 合物2)
熔點122-124°C。 'HNMR (500 MHz, CDC13, 25°C) 5 = 7.60 (1H, s), 7.54-7.52 (2H， m), 7.49 (2H, d, V= 8.5 Hz)， 7.40-7.38 (3H, m), 7.34 (2H， d， 3 /= 8.5 Hz)， 7.10 (1H， s)， 7.02 (1H, s), 4.48 (2H, t， 3/= 6.5 Hz), 4.09 (2H， t， V= 6.5 Hz), 2.49 (2H, qt, V= 6.5 Hz)ppm。 ES-MS: m/z = 365(13)， 364 (8), 363 (36) [M+']; 364 (12)， 362 (38) [M-l]; 95 (82) [M-269]; 82 (100) [M-282]; 212 (27) [M-165]; 165 (21) [M-212]。
實施例3: l-[3-4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-(l，2，3三唑-2-基)丙基-吡咯 烷(化合物3)
!HNMR (500 MHz, CDC13, 25。C) S = 7.70 (1H， d， V = 2.0 Hz)， 7.51-7.49 (2H, m), 7.42-7.38 (4H, m), 7.33 (1H, dd， V= 8.3 Hz, V= 2.0 Hz)， 4.56 (2H， t, V = 7.0 Hz), 2.75-2.72 (6H, m)， 2.37 (2H， qt， V = 7.0 Hz), 1.87 (4H, qt, V= 3.4 Hz) ppm。 ES誦MS: m/z = 402 (1), 400 (1) [M+']; 111 (20) [M-290]; 84 (100) [M-317]; 70 (19) [M誦331]。
實施例4: l-3-[4-(2，4-二氯苯基)-5-對甲苯基-([l，2，3三唑-2-基)丙基陽 旅咬(化合物4)
力NMR (500 MHz， CDC13， 25。C) 5 = 7.44 (1H, d， V= 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, V= 8.5 Hz), 7.36-7.33 (3H, m)， 7.12 (2H， d， V= 8.1 Hz)， 4.54 (2H， t， V= 7.1 Hz)， 2,44-2.39 (6H, m)， 2.34 (3H， s)， 2.23 (2H, qt, V= 7,1 Hz), 1.61-1.54 (4H， m)， 1.46-1.42 (2H, m) ppm。 ES畫MS: m/z = 98 (100) [M-331]; 84 (25) [M國345]。
實施例5: 4-[3-[4-(2,4-二氯苯基)-5-對曱苯基-(1，2，31三唑-2-基)丙基-嗎啉(化合物5)
^NMR (200 MHz, CDC13, 250C) S = 7.41 (1H, dd, V= 2.4 Hz, V = 0.4 Hz)， 7.38 (1H, d, l/= 8.6 Hz， 5/= 0.4 Hz)， 7.33 (1H, dd， 3 /= 8.6 Hz, V= 2.4 Hz)， 7.32 (2H， dd， 3 /= 8.1 Hz， V= 1.8 Hz)， 7.10 (2H, ddd, V = 8.1 Hz， 4 /= 1.8 Hz,5/ - 0.5 Hz)， 4.55 (2H， t, V= 7.0 Hz), 3.69 (4H, t, V =4.7 Hz)， 2.42-2.45 (2H, m)， 2.32 (3H， s)， 2.21 (2H， qt， V = 7.0 Hz) ppm。 ES畫MS: m/z = 431 [M+']。
實施例6: l-3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3I三唑-2-基)-丙基卜高哌啶 (化合物6)'HNMR (200 MHz, CDC13， 25°C) 5 = 7.51-7,44 (4H， m)， 7.37-7.33 (3H, m)， 7.30 (2H, dt, V= 8.8 Hz, V = V= 2.3 Hz)， 4.51 (2H, t， V= 7.1 Hz)， 2.67 (4H, t, V= 5.5 Hz)， 2.62 (2H， t, V= 7.1 Hz), 2.20 (2H， qt, V = 7.1 Hz), 1.68-1.55 (8H, m) ppm。 ES隱MS: m/z = 395.1 [M+']。
實施例7: l-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([l,2，3三唑-2-基)丙基卜咪唑 (化合物7)
力畫R (200 MHz, CDC13, 250C) S = 7.73 (1H, d, V= 1.8 Hz), 7.62 (1H， brs)， 7.57-7.53 (2H， m)， 7.47-7.41 (4H, m), 7.37 (2H, dd, V= 8.4 Hz, 4/= 2.0 Hz), 7.13 (1H， brs), 7.05 (1H, brs), 4.50 (2H， t, V= 6.4 Hz), 4,12 (2H， t， V= 6.4 Hz)， 2.52 (2H， qt, V= 6,4 Hz) ppm。 ES-MS: m/z = 398.1 [M"]。
實施例8: l-3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([l，2，3三唑-2-基)丙基-高哌 啶(化合物8)
^NMR (200 MHz, CDC13, 25°C) 5 = 7.64 (1H, d, V = 1.8 Hz)， 7.46-7.42 (2H, m)， 7.36-7.31 (4H, m), 7.28 (2H， dd, V= 8.8 Hz， V= 1.8 Hz)， 4,47 (2H， t， 3 /= 7.0 Hz), 2.65 (4H， t, 4.5 Hz), 2.60 (2H, t, V = 7.0 Hz)， 2.19 (2H， qt， V= 7.0 Hz)， 1.55 (8H， brs) ppm。 ES誦MS: m/z = 429.2 [M+.]。
實施例9: l-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-(l,2，31三唑-2-基)丙基-環(huán)己 胺(化合物9)
'HNMR (300 MHz, CDC13, 25。C) 5 = 77.66 (1H, d, V = 1.9 Hz)， 7.49一7.44 (2H, m)， 7.38-7.34 (4H, m), 7.30 (IH， dd, V= 8.5 Hz, 1.9 Hz), 4.59 (2H， t, V= 7.0 Hz)， 3.11 (2H, t, V= 7.0 Hz), 2.96 (1H， tt， Vax-ax =11.5 Hz， Vax.eq = 3.8 Hz)， 2.65 (2H， qt, V= 7.0 Hz)， 2.19-2.15 (2H， m), 1.80-1.77 (2H, m), 1.61-1.49 (3H, m)， 1.27-1.12 (4H, m) ppm。 ES-MS: m/z = 429.2 [M+*]。實施例10: l-4-4-(對氯苯基)-5-苯基-([l,2，3三唑-2-基)丁基-哌啶(化 合物10)
^NMR (300 MHz， CDC13, 25。C) S = 7,51-7.44 (4H， m), 7.36-7.32 (3H, m)， 7.30 (2H， dt， V= 8.5 Hz, V= V= 2.2 Hz), 4.46 (2H, t， V= 7.2 Hz)， 2.35-2.29 (6H, m)， 2.03 (2H, qt, V = 7.5 Hz), 1.60-1.51 (6H, m), 1.43-1.39 (2H, m) ppm。 ES-MS: m/z = 395.1 [M+*]。 C23H27C1N4 x 1/3 H20 (419.6):計算值C 68.90， H 6.96, N 13.97;測定值C 68.92, H 7.09, N 13.70。
實施例11: l-2-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3三唑-2-基)乙基卜哌啶(化 合物11)
'HNMR (300 MHz, CDC13， 25。C) S = 7.51-7.44 (4H, m), 7.37-7.28 (5H, m)，4.59 (2H， t， V= 7.5 Hz), 2.99 (2H， t, V= 7.5 Hz), 2.49 (4H， t, V =5.4 Hz), 1.57 (4H, qt, V = 5.4 Hz)， 1.41 (2H, qt, V = 4.5 Hz) ppm。 ES-MS: m/z = 367 [M+,]。 C21H23C1N4 x 1/3 Et20 (391.6):計算值C 68.50, H 6.78, N 14.31;測定值C 68.80， H 6.63, N 14.25。
實施例12: 4-2-4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3I三唑-2-基)乙基-嗎啉(化 合物12)
iHNMR (300 MHz, CDC13, 25°C) 5 = 7.54-7.47 (4H， m), 7.39-7.32 (5H， m)，4.62 (2H， t, V= 7.0 Hz), 3.72 (4H, t, 3/= 4.5 Hz)， 3.04 (2H， t, V =7.0 Hz), 2.57 (4H, t, V = 4.5 Hz) ppm。 ES-MS: m/z = 369.1 [M+*]。 C20H21ClN4O x 1/3 Et20 (393.6):計算值C 65.10, H 6.23, N 14.24;實測 值C 64.80， H 6.00, N 14.36。
實施例13: 1-[2-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([1,2,3三唑-2-基)乙基-吡咯烷 (化合物13)
iHNMR (400 MHz, CDC13, 250C) 5 = 7.51-7.49 (2H， m), 7.47 (2H， dt， V= 8.4 Hz， 4J = V = 2.1 Hz), 7.37-7.33 (3H, m)， 7.30 (2H, dt, V= 8.4 Hz, V= V= 2.1 Hz), 4.60 (2H, t, V= 7.2 Hz), 3.14 (2H， m， V= 7.2 Hz)，2.59 (4H, m)， 1.78 (4H， m)卯m。 ES-MS: m/z = 353.1 [M+']。
實施例14: l-[5-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3]三唑-2-基)戊基-哌啶(化 合物14)
^NMR (300 MHz, CDC13， 25。C) 5 = 7.52-7.49 (2H, m), 7.47 (2H， dt, V= 8.6 Hz， V= V= 2,2 Hz), 7.38-7.34 (3H， m)， 7.31 (2H， dt， V= 8.6 Hz， V= 2,2 Hz)，4.46 (2H， t， V= 7.3 Hz), 2.39-2.23 (H, m), 2.05 (2H， t， V= 7.3 Hz)， 1.60-1.58 (6H， m)， 1.43-1.38 (4H， m) ppm。 ES誦MS: m/z = 409.2 [M+*]。
實施例15: l-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3三唑-2-基)丙基-吡咯烷 (化合物15)
iHNMR (200 MHz, CDC13， 25。C) S = 7.56-7.49 (4H, m)， 7.39-7.30 (5H, m)， 4.55 (2H, t, V= 7.0 Hz)， 3.42 (2H， t， V= 6.7 Hz), 2.62-2.50 (6H, m), 2.26 (2H, qt, V= 7.0 Hz)， 1.82-1.76 (2H， m) ppm。 ES-MS: m/z = 367.1 [M+*]。
實施例16: l-3-4-(對氯苯基)-5-苯基-(l，2，3]三唑-2-基)丙基H4-苯基) 旅咬(化合物16)
!HNMR (200 MHz, CDC13, 25。C) 5 = 7.53-7.50 (2H， m), 7.48 (2H, dt， V= 8.6 Hz, V= 5 /= 2.0 Hz), 7.38-7,34 (3H, m)， 7.32 (2H， dt， V= 8.6 Hz， V= 5^/= 2.0 Hz), 7.28-7.26 (2H， m)， 7.22-7.18 (3H， m)， 4.54 (2H, t， V =7.2 Hz)， 3.04 (2H， dt， V= 11.5 Hz, V= 3.2 Hz)， 2.50 (2H, t， V= 7.2 Hz)， 2.49-2.45 (1H， m)， 2.26 (2H， qt, 3 /= 7.2 Hz)， 2.05 (2H, td， 2 /= 3J = 11.5 Hz， V= 3.2 Hz)， 1.84-1.75 (4H， m) ppm。 ES-MS: m/z = 457.2 [M"]。 C28H29C1N4 (457.0):計算值C 73,59， H 6.40， N 12.26;實測值C 73.37， H 6.21, N 12.44。
實施例17: 4-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-(l，2，3三唑-2-基)丙基-嗎啉(化 合物17)'H畫R (200 MHz, CDC13， 25。C) 5 = 7.47-7.39 (4H, m)， 7.31-7.23 (5H, m)， 4.47 (2H, t， V= 7.0 Hz)， 3.63 (4H， t, V= 7.0 Hz), 2.43-2,36 (6H， m), 2.15 (2H, qt， V= 7'0 Hz) ppm。 C21H23C1N40 (382.7):計算值C 65.87， H 6.05， N 14.63;實測值C 65.45， H 5.77, N 14.28。
實施例18: l-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3三唑-2-基)丙基H4-苯基) 哌喚(化合物l8)
力NMR (400 MHz, CDC13, 25°C) 5 = 7.54-7.51 (2H， m)， 7.49 (2H, d， V= 8.4 Hz)， 7.39-7.37 (3H， m), 7.33 (2H, (1,3 /= 8.4 Hz),7.27 (2H， t, V = 8.8 Hz), 6.93 (2H， dd， V= 8.8 Hz，V= 7.1 Hz), 6.86 (1H， t, 3/= 7.3 Hz)， 4.57 (2H， t， V = 7.0 Hz), 3.29 (4H, t， V = 4.8 Hz), 2,63 (4H, t， V = 4.8 Hz)， 2.55 (2H， t， V= 7.0 Hz), 2.28 (2H, qt, V= 7.0 Hz) ppm。 ES-MS: m/z =458.3 [M+']。 C27H28C1N5 (458.0);計算值C 70.81， H 6.16, N 15.29; 實測值C 70.54， H 5.96， N 15.30。
實施例19: l-[3-[4-甲基-5-苯基-([l,2，31三唑-2-基)丙基-哌啶(化合物 19)
^NMR (200 MHz, CDC13， 25。C) S = 7.65 (2H, dt, V = 6.5 Hz， V = 1.8 Hz), 7.45-7.31 (3H, m)， 4.40 (2H， t, V = 7.0 Hz), 2.45 (3H， s),
2.43- 2,32 (6H, m)， 2.12 (2H， qt, V= 7.0 Hz)， 1,55 (4H, qt， V= 5.2 Hz)，
1.44- 1.39 (2H， m) ppm。 ES曙MS: m/z = 285.2 [M+'+l]. C17H24N4 (284.40); 計算值C 71.29, H 8.51, N 19.70;實測值C 71.58， H 8.31, N 19.60。
實施例20: l-3-[4-苯基-([l，2，3三唑-2-基)丙基-哌啶(化合物20)
!HNMR (200 MHz, CDC13, 250C) 5 = 7,74 (1H, s, H5), 7,70 (2H， d, 3 /= 7.8 Hz)， 7.38-7.29 (3H， m)， 4.43 (2H, t， 3/= 7.0 Hz), 2.29-2.26 (6H， m), 2.14 (2H, qt, V= 7.0 Hz), 1.55-1.47 (4H, m)， 1.36-1.33 (2H， m) ppm。 ES-MS: m/z = 271.3 [M+.+l]。 C16H22N4 (270.37):計算值C 71.08， H 8.20， N 20.72;實測值C 70.84， H 8.17, N 20.89。實施例21: l-[3-[4-(4-溴-2-氟-苯基-(l，2,3]三唑-2-基)丙基卜哌啶(化合 物21)
'HNMR (300 MHz, CDC13， 25。C) 5 = 7.92 (1H, d, VH.F = 4.2 Hz), 7.87 (1H， dd， 3>/= 8.8 Hz， VH.F = 7.6 Hz)， 7.37-7.32 (2H, m)， 4,51 (2H， t， V= 7.1 Hz), 2.40-2.35 (6H， m)， 1.57 (4H， qt， V= 5.6 Hz)， 1.53-1.40 (2H, m)ppm。 ES-MS:m/z = 367，369 [M+'+l]。 C16H2。BrFN4 (367.26):計算 值C 52.33， H 5.49, N 15.26;實測值C 51,94, H 5.18， N 15.44。
如實施例1所述，從相應的炔和二溴烷烴起始來制備實施例 22-27。
實施例22: l-[2-(4-苯基-2好-l，2,3三唑-2-基)-乙基-氮雜環(huán)庚烷(化合 物22)
^NMR (300 MHz, CDC13， 25°C) 5 = 7.75 (1H， s), 7.72-7.70 (2H， m): 7.37-7.32 (2H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 4.47 (2H， t， 3>/= 6.7 Hz)， 3,08 (2H, t， 3/= 6.7 Hz), 2.65 (4H， t, V= 5.2 Hz)， 1.54-1.49 (8H， m) ppm。 ES-MS: m/z = 271。
實施例23:環(huán)己基-[3-(4-苯基-2好-[l，2，3三唑-2-基)丙基]-胺(化合物23)
輸MR (400 MHz, CDC13， 25。C) 5 = 7.80 (1H, s)， 7.77-7.24 (2H, m): 7.41 (2H, tt， V= 7.4 Hz， 4 /= 1.5 Hz), 7.32 (1H, tt， V= 7.4 Hz， 4/= 1.5 Hz)， 4.53 (2H, t, V= 6.8 Hz), 3.02-2.98 (1H, m)， 2.64 (2H, t， V= 6.8 Hz), 2.37 (1H, tt， V = 10.4 Hz, V = 3.7 Hz), 2.13 (2H， qt， V = 6.8 Hz), 1.85-1,81 (2H, m)， 1.69-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.20-1.00 (5H, m) ppm。 EI-MS: m/z = 284 (6); 241 (100); 186 (88); 98 (60)。
實施例24: l-[4-(4-苯基-2H-[l，2，3]三唑-2-基)-丁基-氮雜環(huán)庚烷(化合 物24)
輸MR (300 MHz, CDC13， 25。C) 5 = 7.82 (1H, s), 7.78 (2H， d, V = 7.2 Hz), 7.42 (2H， t， V= 7.2 Hz), 7.36-7.34 (1H, m), 4.47 (2H， t, V= 7.3Hz)， 2.61-2.57 (4H, m), 2.50 (2H， t, V= 7.3 Hz), 2.02 (2H, qt， 7= 7.3 Hz)， 1.58-1.46 C10H， m) ppm。 ES-MS: m/z = 299。
實施例25: l-[3-(4-苯基-2H-[l，2，3三唑-2-基)-丙基]-氮雜環(huán)庚烷(化合 物25)
!HNMR (300 MHz， CDC13, 25。C) 5 = 7.79 (1H， s)， 7.75 (2H, dt， V = 7.2 Hz， V= 1.5 Hz), 7.42 (2H， tt, V= 7.2 Hz， V= 1.5 Hz)， 7.31 (1H, tt, V =7.2 Hz， 4 /= 1.5 Hz), 4.49 (2H， t, V= 7.0 Hz), 2.62 (4H, t, 3 /= 5.5 Hz)， 2.54 (2H, t, V= 7.0 Hz)， 2.14 (2H， qt, V = 7.0 Hz)， 1.61-1.54 (8H, m) ppm。 ES-MS: m/z = 285。
實施例26: 4-[3-(4-苯基-2H-[l,2,31三唑-2-基)-丙基-嗎啉(化合物26)
iH雇R (300 MHz， CDC13， 250C) 5 = 7.79 (1H， s)， 7.74 (2H， d, V = 6.9 Hz), 7.42-7.37 (2H， m)， 7,34-7.28 (1H, m), 4.50 (2H, t， V= 7.0 Hz)， 2,67 (4H， t， V = 4.7 Hz), 2.42-2.35 (6H, m)， 2.14 (2H, qt, V = 7.0 Hz) ppm。 ES陽MS: m/z = 273。
實施例27: l-[2-(4-苯基-2H-[l，2，3三唑-2-基)-乙基卜哌啶(化合物27)
力NMR (300 MHz, CDC13， 250C) 5 = 7.82 (1H, s)， 7.80-7.77 (2H, m)， 7.45-7.40 (2H, m)， 7.37-7.32 (1H, m)， 4.59 (2H， t, 3/= 7.2 Hz), 2.97 (2H， t， V = 7.2 Hz), 2.48 (4H， t， V = 5.2 Hz), 1.58 (4H， qt, V = 5.2 Hz), 1.47-1.41 (2H, m) ppm。 EI-MS: m/z = 98 (100)。
實施例28: l-[2-(4-苯基-2H-[l，2，3三唑-2-基)-乙基-氮雜環(huán)庚烷鏘草 酸鹽(化合物28)
將1-[2-(4-苯基-[1，2,3]三唑-2-基)-乙基]氮雜環(huán)庚烷(化合物2" (0.25 mmol)溶解在醚(0.5 mL)中，與草酸(0.25 mmol)的AcOEt (0.1 mL) 溶液混合，得到l-[2-(4-苯基-[l,2，3]三唑-2-基)-乙基]-氮雜環(huán)庚烷鏘草 酸鹽，為白色沉淀，將其過濾并在真空中干燥。NMR (500 MHz, DMSO抓25。C) S = 8.32 (1H, s)， 7.85 (2H， d, V= 7.4 Hz)， 7.47 (2H, t, V=7.4 Hz)， 7.38 (1H， t， V= 7.4 Hz), 4.78 (2H， t, V= 6.2 Hz)， 3.52 (2H， sw), 3.09 (4H， sw), 1.70 (4H， sw), 1.55 (4H， sw) ppm。 ES-MS m/z = 271.0; C18H24N404 x % H20 (369.4);計算值C 58.52, H 6.82， N 15,17; 實測值C 58.08, H 6.61, N 14.71。
如實施例28所述，從相應的胺類衍生物起始來制備實施例29-33。
實施例29:環(huán)己基-[3-(4-苯基-2好-[l，2,3三唑-2-基)丙基-銨草酸鹽(化 合物29)
^NMR (300 MHz， DMSO抓250C) 5 = 8.25 (1H, s)， 7.81 (2H, d， V =7.2 Hz)， 7.45 (2H， t， V= 7.2 Hz)， 7.38-7.33 (1H， m)， 4.54 (2H， t, V = 7.1 Hz), 2.99-2.94 (3H， m), 2.21 (2H， t, V= 7.1 Hz)， 1.93 (2H, sw)， 1.70 (2H, sw), 1.58-1.54 (1H, m), 1.23-1.12 (5H， m) ppm。 ES-MS m/z = 285.0; C19H26N404 (374.2》計算值C 60.95， H 7.00， N 14.96;實測值C 60.60, H 7.29， N 14.77。
實施例30: l-[4-(4-苯基-2好-[l，2，3三唑-2-基)-丁基]-氮雜環(huán)庚烷錄草 酸鹽(化合物30)
iHNMR (400 MHz, DMSO必，25。C) 5 = 8.21 (1H, s), 7.79 (2H, dt, V =7.3 Hz, V= 1.5 Hz)， 7.42 (2H， td， V= 7.3 Hz， V= 1.5 Hz)， 7.33 (1H, tt， V = 7.3 Hz, V = 1.5 Hz)， 4.45 (2H， t, V = 7.1 Hz), 3.12 (4H, sw), 3.06-3.02 (2H， m)， 1.89 (2H, qt, V = 7.1 Hz)， 1.70 (4H， sw)， 1,64-1.59 (2H， m)， 1.53 (4H, sw) ppm。 ES-MS m/z = 299.0; C20H28N4O4x !/2 H20 (497.46):計算值C 60.59， H 7.12, N 14.13;實測值C 60.56， H 7.29, N 13.81。
實施例31: l-[3-(4-苯基-2好-[l,2，3三唑-2-基)-丙基-氮雜環(huán)庚烷鏘草 酸鹽(化合物31)
i麗MR (400 MHz， DMSO抓250C) 5 = 8.25 (1H， s), 7.81 (2H， d， V =7.4 Hz)， 7.43 (2H, t, V= 7.4 Hz)， 7.34 (1H， t， V= 7.3 Hz), 4.51 (2H, t，6.7 Hz)， 3.15 (4H, sw)， 3.07 (2H, m), 2.27 (2H， m)， 1.72 (4H， sw), 1.54 (4H， sw) ppm。 ES-MS m/z = 285.0; C19H26N404x 2 H20 x !/2 C2H204 (455.4):計算值C 54.91， H 6.68, N 12.81;實測值C 54.97, H 6.31， N 13.25。
實施例32: 4-[3-(4-苯基-2W-[l，2，3三唑-2-基)-丙基-嗎啉-4-鎮(zhèn)草酸鹽 (化合物32)
'HNMR (400 MHz, DMSO必，250C) S = 8.26 (1H, s)， 7.84 (2H， dt, V =7.2 Hz, V= 1.4 Hz), 7.46 (2H, tt, V= 7.2 Hz, V= 1.4 Hz)， 7.37 (1H, tt， V= 7.2 Hz， V= 1.4 Hz), 4.52 (2H， t， V= 7.3 Hz)， 3.69 (4H, sw)， 2.83 (4H， sw)， 2.78 (2H， t， V= 7.8 Hz), 2.20 (2H， qt, V= 7.3 Hz) ppm。 ES-MS m/z = 273.0; C17H22N405 x % H20 (462.4):計算值C 54.98, H 6.24, N 15.09;實測值C 54.75, H 5.90， N 14.81。
實施例33: l-[2-(4-苯基-2好-[l，2，3三唑-2-基)-乙基-哌啶鍇草酸鹽(化 合物33)
^NMR (300 MHz， DMSO", 250C) 5 = 8.31 (1H， s), 7.83 (2H, d, V =8.1 Hz), 7.46 (2H, t, V= 8,1 Hz), 7.39-7.34 (1H, m), 4,77 (2H， t， V = 6.0 Hz)， 1.60 (4H, sw)， 1.45 (2H, sw) ppm。 ES-MS m/z = 257.3; CnHul^Osx^C^HsCU (391.4):計算值C 55.24， H 5.92, N 14.31;實測 值C 55.59, H 5.86, N 14.64。
生物活性實施例
測試了根據上述操作合成的某些化合物作為(7-1抑制劑的活性。
按照下列方案
如(DeHaven-Hudkins a a/.， 1992)所述進行腦膜制備和(7-1受體結 合測定，但進行了某些修改。簡要地說，用Kinematica Polytron PT 3000，在15000 r.p.m的轉速下將豚鼠的腦在10體積(重量/體積)的 Tris-HCl 50 mM 0.32 M蔗糖、pH 7.4的溶液中均勻化30秒。將勻漿 在4。C下以1000g離心分離10分鐘。收集上清液并在4。C下以48000g再次離心分離15分鐘。將沉淀物重新懸浮在IO體積的Tris-HCl緩 沖液(50 mM, pH 7.4)中，在37。C下孵育30分鐘，并在4。C下以48000 g下離心20分鐘。接著，將沉淀物重新懸浮在新鮮的Tris-HCl緩沖液 (50mM,pH7.4)中，儲存在冰上直至使用。
每一測定試管含有10 iliL的[3印(+)-戊唑辛(終濃度為0.5 nM)， 900 pL的組織懸浮液，使最終測定體積為1 mL并且最終組織濃度為約30 mg組織凈重/mL。通過加入終濃度為1 |xM的氟哌啶醇來限定非特異 性結合。在用Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纖維過濾器(預先在 0.5%聚乙烯亞胺溶液中浸透至少1小時)快速過濾使反應終止前，將所 有試管在37°C下孵育150分鐘。然后將過濾器用4 mL冷的Tris-HCl 緩沖液(50 mM， pH 7.4)洗滌4次。加入閃爍雞尾酒后，使樣品平衡過 夜。用Wallac Winspectral 1414液體閃爍計數器，通過液閃光譜法(liquid scintillation spectrometry)測定結合的it射性的量。通過Lowry等人的方 法(1951)確定蛋白質濃度。
DeHaven-Hudkins, D. L， L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to cr recognition sites in guinea pig brain ([311](+)-戊唑辛與豚鼠腦中0識別位點的結合 的表征)，紐丄PA畫,/. 227， 371-378。
Lowry， O. H., N. J. Rosebrough， A. L Farr, and R. J. Randall, 1951， Protein measurement with the Folin phenol reagent (〗吏用Folin酚i式劑的 蛋白測量)，5z'o/. C/ ew, 193, 265。
結果總結于下表I中:
化合物編號(7-1抑制百分比(O.l (iM)(7-1抑制百分比(O,Ol |iM)
652，536,5
1059,126,1
1978,531,2
2082,243,6
2183,425,8
權利要求
1.式I化合物或其藥物可接受的鹽、立體異構體、前藥或溶劑化物其中，R1選自氫、C1-C6烷基和取代或未取代的芳基；R2和R3獨立地選自氫和鹵素；R4和R5獨立地選自氫、C1-C6烷基和環(huán)烷基，或與它們所連的氮形成取代或未取代的雜環(huán)基團，前提是R4和R5不都是氫，n是選自1、2、3、4、5、6、7和8的整數。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中R^為氫、C廠C3烷基、未取 代的苯基或被Q-C3烷基取代的苯基，更優(yōu)選為氫、甲基、苯基或4-曱基-苯基。
3. 如^l利要求2所述的化合物，其中R2和Rs獨立地選自氫和鹵 素，更優(yōu)選為氫和氯。
4. 如權利要求1或3所述的化合物，其中R2和R3之一是在苯基 基團的對位。
5. 如權利要求1至4中任一權利要求所述的化合物，其中R4和R5與它們所連的氮形成取代或未取代的雜環(huán)基團，優(yōu)選選自哌啶、哌。秦、咪唑、吡咯烷、嗎啉和氮雜環(huán)庚烷。
6. 如權利要求1至5中任一權利要求所述的化合物，其中n是選 自2、 3、 4、 5和6的整數。
7. 如權利要求1至6中任一權利要求所述的化合物，或其藥物上 可接受的鹽、異構體、前藥或溶劑化物，所述化合物是_ 1-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶； l-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l,2,3]三唑-2-基)丙基]-咪唑；_ l-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([l,2,3]三唑-2-基)丙基]-吡咯烷；-1-{3-[4-(2，4-二氯-苯基)-5-對曱苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶；-4-{3-[4-(2,4-二氯-苯基)-5-對曱苯基-[1，2,3]三唑-2-基]-丙基}-嗎啉；-l-[3-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2，3]三唑-2-基)丙基]-高哌啶；-l-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([l,2,3]三唑-2-基)丙基]-咪唑；-l-[3-[4-(3，4-二氯苯基)-5-苯基-([l，2，3]三唑-2-基)丙基]-高哌啶；-環(huán)己基-[3-[4-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-([l，2,3]三唑-2-基)丙基]-胺；_ 1-{4-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1,2,3]三唑-2-基]-丁基}-哌啶；-1-{2-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-乙基}-哌啶；一4-{2-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1,2，3]三唑-2-基]-乙基}-嗎啉；-l-[2-[4-(對氯苯基)-5-苯基-([l，2,3]三唑-2-基)乙基]-吡咯烷；-1-{5-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2，3]三唑-2-基]-戊基}-哌啶；—4-(4-氯苯基)-5-苯基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2//-[1，2,3]三唑；_ 1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1，2,3]三唑-2-基]-丙基}-4-苯基-哌啶；_4-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1,2，3]三唑-2-基]-丙基}-嗎啉；_ 1-{3-[4-(4-氯苯基)-5-苯基-[1,2,3]三唑-2-基]-丙基}-4-苯基-哌嗪；一 l-[3-(4-曱基-5-苯基-[l,2,3]三唑-2-基)-丙基]-哌啶；_ l-[3-(4-苯基-[l,2，3]三唑-2-基)-丙基]-哌啶；-1-{3-[4-(4-溴-2-氟-苯基)-[1,2，3]三唑-2-基]-丙基}-哌啶； -1-[2-(4-苯基-2//-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-氮雜環(huán)庚烷； -環(huán)己基-[3-(4-苯基-2//-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-胺； -l-[4-(4-苯基-2/f-[l，2,3]三唑-2-基)-丁基]-氮雜環(huán)庚烷； -1-[3-(4-苯基-27/-[1,2，3]三唑-2-基)-丙基]-氮雜環(huán)庚烷； -4-[3-(4-苯基-2//-[1，2，3]三唑-2-基)-丙基]-嗎啉； -1-[2-(4-苯基-2//-[1，2，3]三唑-2-基)-乙基]-哌啶。
8. 如權利要求1至7中任一權利要求所述的化合物，其為草酸鹽。
9. 如權利要求8所述的化合物，其是畫1-[2-(4-苯基-2//-[1，2，3]-三唑陽2-基)隱乙基]-氮雜環(huán)庚烷錯草酸鹽； -環(huán)己基-[3-(4-苯基-2//-[1，2,3]-三唑-2-基)丙基]-銨草酸鹽； 一 1-[4-(4-苯基-2//-[1,2,3]-三唑-2-基)-丁基]-氮雜環(huán)庚烷鍇草酸鹽； -1-[3-(4-苯基-2//-[1，2,3]-三唑-2-基)-丙基]-氮雜環(huán)庚烷錯草酸鹽； -4-[3-(4-苯基-27/-[1,2，3]-三唑-2-基)-丙基]-嗎啉-4-鏘草酸鹽； -1-[2-(4-苯基-27/-[1，2，3]-三唑-2-基)-乙基]-哌啶鑕草酸鹽。
10. 權利要求1至9中定義的式(I)化合物或其鹽、立體異構體、 前藥或溶劑化物的制備方法，其包含化合物NHR4R5和式(IV)化合物的 烷基化反應Rt選自氫、d-C6烷基和取代或未取代的芳基； R2和R3獨立地選自氫和卣素；R4和Rs獨立地選自氫、CrC6烷基和環(huán)烷基，或與它們所連的氮 形成取代或未取代的雜環(huán)基團；以及n是選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8的整數， 前提是R4和Rs不都是氫。
11.如權利要求IO所述的方法，其中所述式(IV)化合物通過式(III) 化合物與式[Br-(-CH2-VBr]的正烷基二溴化物的烷基化反應來制備其中Ri、 R2、 113和n如權利要求10所定義。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述式(III)化合物通過三-正丁基疊氮化錫與式(II)化合物進行環(huán)加成反應所制備<formula>formula see original document page 5</formula>II其中R!、 R2和R3如權利要求IO所定義。
13.藥物組合物，其包含權利要求1至9中任一權利要求所定義 的化合物或其藥物可接受的鹽、立體異構體、前藥或溶劑化物以及藥 物可接受的載體、佐劑或媒介物。
14. 用作藥物的權利要求1至9中任一權利要求所定義的式(I)化 合物。
15. 用于治療下列疾病的權利要求1至9中任一權利要求所定義 的式(I)化合物腹瀉，脂蛋白病癥，高血脂癥，高甘油三酯血癥，血 膽固醇過多，肥胖，偏頭痛，關節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青 光眼，學習、記憶和注意力缺陷，認知病癥，神經變性疾病，脫髓鞘 性病，對包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在內的藥物和化學物 質成癮，遲發(fā)性運動障礙，缺血性中風，癲癇癥，中風，應激，癌癥， 精神病疾病狀態(tài)，尤其是抑郁、焦慮或精神分裂癥；炎癥，自身免疫 疾病。
16. 用于治療疼痛，尤其是與異常性疼痛和/或痛覺增敏有關的神 經性疼痛、炎癥疼痛或其它疼痛疾病狀態(tài)的權利要求1至9中任一權 利要求所定義的式(I)化合物。
17. 權利要求1至9中任一權利要求所定義的式I化合物在制備 用于治療或預防(7-1受體介導的疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
18. 如權利要求17所述的用途，其中所述疾病是腹瀉，脂蛋白病 癥，高血脂癥，高甘油三酯血癥，血膽固醇過多，肥胖，偏頭痛，關 節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學習、記憶和注意力缺陷， 認知病癥，神經變性疾病，脫髓鞘性病，對包括可卡因、安非他明、 酒精和尼古丁在內的藥物和化學物質成癮，遲發(fā)性運動障礙，缺血性 中風，癲癇癥，中風，應激，癌癥，精神病疾病狀態(tài)，尤其是抑郁、 焦慮或精神分裂癥；炎癥或自身免疫疾病。
19. 如權利要求17所述的用途，其中所述疾病是疼痛，尤其是與 異常性疼痛和/或痛覺增敏有關的神經性疼痛、炎癥疼痛或其它疼痛疾病訂犬態(tài)。
20. 治療或預防疾病的方法，所述疾病選自腹瀉，脂蛋白病癥， 高血脂癥，高甘油三酯血癥，血膽固醇過多，肥胖，偏頭痛，關節(jié)炎， 高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學習、記憶和注意力缺陷，認知 病癥，神經變性疾病，脫髓鞘性病，對包括可卡因、安非他明、酒精 和尼古丁在內的藥物和化學物質成癮，遲發(fā)性運動障礙，缺血性中風， 癲癇癥，中風，應激，癌癥，精神病疾病狀態(tài)，尤其是抑郁、焦慮或^r青神分裂癥；炎癥，自身免疫疾病，疼痛，與異常性疼痛和/或痛覺增 敏有關的神經性疼痛、炎癥疼痛和其它疼痛疾病狀態(tài)，所述方法包括對需要這樣的治療的患者給予治療有效量的權利要求1至9中任一權利要求所定義的式(I)化合物或其藥物組合物。
21. 權利要求1至9中任一權利要求所定義的式I化合物在用作 藥理學工具、抗焦慮劑或免疫抑制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及對σ受體具有藥理學活性的化合物，更具體地涉及式(I)的1，2，3-三唑衍生物和這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物以及它們在治療和預防中的用途，尤其是在精神病或疼痛治療中的用途。
文檔編號A61K31/4192GK101589029SQ200780041826
公開日2009年11月25日 申請日期2007年11月7日 優(yōu)先權日2006年11月10日
發(fā)明者克里斯蒂娜·安娜·戈梅茲-德拉奧利瓦, 埃爾伯特·多達爾卓爾拉斯, 瑪利亞·皮拉爾·戈雅-拉扎, 瑪莉亞·羅薩·庫韋萊斯-阿爾蒂森特, 納丁·賈戈洛維克 申請人:埃斯蒂維實驗室股份有限公司