專利名稱：作為σ受體抑制劑的1,2,4-三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對ff受體具有藥理學(xué)活性的化合物的用途，并且更具 體地涉及某些1,2,4-三唑衍生物、這樣的化合物的制備方法以及包含 它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
近年來通過更好地了解與目標(biāo)疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)和其它生物分子 的結(jié)構(gòu)已經(jīng)極大地促進了新治療劑的研究。這些蛋白質(zhì)中的重要一類 是西格馬O)受體，它是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)胞表面受體并且可能 與類鴉片的煩躁不安、致幻作用和心臟刺激作用有關(guān)。從ff受體的生
物學(xué)和功能研究來看，已經(jīng)有證據(jù)表明(7受體配體可能用于治療精神
病和諸如張力障礙和遲發(fā)性運動障礙等的運動失調(diào)、與亨廷頓舞蹈病
或圖雷特(Tourette)綜合征相關(guān)的運動障礙以及帕金森氏病(Walker, J. M. et al，尸/mrmaco/og/ca/i ev/ews, 1990， 42， 355)。已經(jīng)才艮道了已知的(7 受體配體林卡唑在臨床上顯示了在治療精神病方面的效果(Snyder， S. H., Largent， B. L. J. Neuropsychiatry 1989, 1， 7)。 ff結(jié)合4立點對于i者如 (+)-SKF 10047、 (+)-環(huán)唑辛和(+)-戊唑辛等的某些鴉片劑苯并嗎啡烷的 右旋異構(gòu)體和諸如氟哌啶醇等的某些發(fā)作性睡病藥具有優(yōu)先的親和 力。
(7受體具有至少兩種亞型，它們可以通過這些藥理活性藥物的立
體選擇性異構(gòu)體進行甄別。SKF 10047對西格馬1 ((7-l)位點具有納摩 爾的親和力，對西格馬2((7-2)位點具有微摩爾的親和力。氟哌啶醇對 兩種亞型具有類似的親和力。還不知道內(nèi)源性(7配體，雖然有人認(rèn)為 孕酮可能是其中的一種。可能的(J位點介導(dǎo)的藥物效應(yīng)包括谷氨酸鹽 受體功能、神經(jīng)遞質(zhì)響應(yīng)、神經(jīng)保護、行為和認(rèn)知的調(diào)節(jié)(Quirion， R. et al. 7Vern^ PAarmaco/. Sc/, 1992, 13:85-86)。大多數(shù)研究暗示(J結(jié)合位點(受體)是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的質(zhì)膜組件。已經(jīng)將已被報道為選擇性(7配體
的藥物評價為抗精神病藥(Hanner, M. et al.尸rac, A^/.爿cat/. <Sc/， 1996， 93:8072-8077)。 ff受體在CNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的存在提示(7受 體可能作為這三個系統(tǒng)的連接物。
考慮到(J受體激動劑或拮抗劑的潛在治療應(yīng)用，曾致力于尋找選 擇性的配體。因此，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的(7受體配體。
國際專利申請WO 91/09594—般地公開了一大類(T受體配體，其 中某些是在環(huán)氮原子上具有任選取代的芳基或雜芳基、烷基、烯基、 炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基的4-苯基哌啶、-四氫-吡啶或-哌"秦 化合物。
關(guān)于本專利申請所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)強調(diào)，1,2,4-三唑環(huán) 體系已經(jīng)是許多研究的主題，這主要是由于它的某些衍生物所顯示的 藥理學(xué)性質(zhì)，并且還由于它在合成有機化學(xué)中有用。最近的報道已將 1 ，2,4-三唑衍生物作為催產(chǎn)素拮抗劑(WO2006/092731)，并且還作為 MPO酶的抑制劑(W02004/096781)。 1,2，4-三唑由于它們的CBl-受體 活性還已^L描述為治療精神病的有效試劑(W02005/039550)，用于治
并且還由于它們起GABAb激動劑的作用而用于預(yù)防泌尿科病癥 (WO2005/039569)。另外，某些3-羥烷基-l,5-二芳基-[l,2，4-三唑]已經(jīng) 顯示出明顯的抗炎活性(Archiv. Der Pharmazie, 1990, 323(4)， 221-223)。
然而，這些文獻(xiàn)中均沒有提示這些化合物對(7受體的作用。 現(xiàn)在仍然需要尋找對(7受體具有有效的和選擇性的藥理學(xué)活性并
具有良好"可藥性"的化合物，所述可藥性即與給藥、分布、代謝和排
泄相關(guān)的良好的藥物性質(zhì)。
發(fā)明概述
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 一類結(jié)構(gòu)不同的三唑衍生物，所述三唑衍生
物是對(T-l受體尤其有選擇性的抑制劑。本發(fā)明的化合物提出了 1，2,4-三唑基團，其特征在于其3位被末端為胺類取代基的烷基鏈取代。 在一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防受體介導(dǎo)的疾病或疾病狀
態(tài)的藥物中的用途
(1)
其中
Rj、 R2和R3獨立地選自氫、卣素、羥基、烷氧基、取代或未取代 的C廣C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe， 其中Ra是氫或C廣C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re獨立地是C廣C6烷基；
R4選自氫、d-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；
R5和R6獨立地是CrC6烷基或者和與它們相連的氮原子共同形成 取代或未取代的雜環(huán)基；
X選自-S畫、-SO曙、誦S02-和0;并且
n是選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8的整數(shù)。
在一具體的實施方案中，式(I)化合物被用于制備藥物，所述藥物 用于治療腹瀉，脂蛋白病癥，高脂血癥，高甘油三酯血癥，血膽固醇 過多，肥胖，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼， 學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認(rèn)知病癥，神經(jīng)變性疾病，脫髓鞘性病， 對包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在內(nèi)的藥物和化學(xué)物質(zhì)成癮； 遲發(fā)性運動障礙，缺血性中風(fēng)，癲癇癥，中風(fēng)，應(yīng)激，癌癥，精神病 疾病狀態(tài)，尤其是抑郁、焦慮或精神分裂癥；炎癥或自身免疫疾病。
在更優(yōu)選實施方案中，所述藥物用于治療疼痛，尤其是與異常性疼痛和/或痛覺增敏有關(guān)的神經(jīng)性疼痛、炎癥疼痛或其它疼痛疾病狀 態(tài)。
在另一具體實施方案中，式(I)化合物被用作藥理學(xué)工具、抗焦慮 劑或免疫抑制劑。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療O"-l受體介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài) 的以上定義的式(I)化合物。
在第二方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、異構(gòu)
體、前藥或溶劑化物<image>image see original document page 16</image>
其中
R4、 R2和R3獨立地選自氫、鹵素、羥基、C廣C6烷氧基、取代或
未取代的d-C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、
COOR6，其中Ra是氫或d-Q烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re獨立地是C廣C6
烷基；
R4選自氫、d-C6烷基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基； R5和R6獨立地是C! - C6烷基或者和與它們相連的氮原子共同形成 取代或未取代的雜環(huán)基；
X選自畫S-、畫SO匿、畫S02-和0;并且 n是選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8的整數(shù)， 其條件是R4不是環(huán)丙基；并且
當(dāng)R4是氫時R1、 R2和R3中的至少一個不是氫。 在一優(yōu)選實施方案中，R^至R3中的至少一個是氫。在另一優(yōu)選實
施方案中，R4至R3中的兩個是氫或卣素，最后一個優(yōu)選為氯。 在另一實施方案中，R4優(yōu)選為CVC6烷基，更優(yōu)選為曱基。
在一實施方案中，Rs和R6獨立地是C廣C6烷基，更優(yōu)選為乙基或
異丙基。
在另一實施方案中，Rs和R6和與它們相連的氮共同形成取代或未
取代的雜環(huán)基基團，優(yōu)選選自吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和嗎啉。
此外，在優(yōu)選實施方案中，n為1、 2、 3、 4或5。
在第三方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥或溶 劑化物的制備方法，其包括用烷基化劑將相應(yīng)的式(II)的5-烷基-l-芳 基-1//-1,2，4-三唑-3-硫醇/醇烷基化。
在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽、異構(gòu)體、前藥或溶 劑化物的制備方法，其包括使式(V)化合物與胺NHR5R6反應(yīng)，其中 R5和R6獨立地是Ci-C6烷基或者和與它們相連的氮原子共同形成取代 或未取代的雜環(huán)基基團。
在另一方面，本發(fā)明涉及式(V)的中間體。
最后，在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含以上定義的 化合物或其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和藥物可接受 的載體、輔劑或賦形劑。
能夠?qū)ι鲜龅膬?yōu)選值和實施方案進行組合以得到更優(yōu)選的化合物 或用途。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的典型化合物有效地、選擇性地抑制(7-1受體。
在本說明書中，下列術(shù)語具有下列意義 "CrC6烷基"指直鏈或支鏈的烴鏈基團，由碳原子和氫原子組成， 不含有不飽和，具有一至六個碳原子，并且以單鍵與分子的其余部分 相連，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、正戊基、正己基等。
"C廣C6烷氧基"指式OR基團，其中R是以上定義的C廣C6烷基 基團，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基等。
"環(huán)烷基"指穩(wěn)定的3元至IO元完全飽和的單環(huán)或雙環(huán)基團，并 且僅由碳原子和氫原子組成，例如環(huán)戊基、環(huán)己基等。除非說明書中 另有明確的說明，術(shù)語"環(huán)烷基"旨在包括任選地被諸如烷基、鹵素、 羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等的一個或多 個取代基所取代的環(huán)烷基基團。
"雜芳基"指取代或未取代的穩(wěn)定的3元至8元部分不飽和的或 芳香的環(huán)狀基團，其由碳原子和選自氮、氧和硫的一至三個雜原子組 成，優(yōu)選含有一個或多個雜原子的4元至7元環(huán)，更優(yōu)選含有一個或 多個雜原子的5、 6或7元環(huán)，其條件是至少一個雜原子是氮。另外， 所述雜芳基還可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，該體系可以包含稠環(huán)體 系。這樣的雜芳基的實例包括但不限于苯并咪唑、苯并噻唑、異噻唑、 咪唑、卩引咮、嘌呤、會啉、p塞二唑、吡咯、吡唑、噪唑、異噪唑、三 哇、咪哇等
"雜環(huán)基"指完全飽和的取代或未取代的穩(wěn)定的3元至8元環(huán)基 團，其由碳原子和選自氮、氧和硫的一至三個雜原子組成，優(yōu)選含有 一個或多個雜原子的4元至7元環(huán)，更優(yōu)選含有一個或多個雜原子的 5元、6元或7元環(huán)，其條件是至少一個雜原子是氮。另外，所述雜環(huán) 基還可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，該體系可以包括稠環(huán)體系；所述 雜環(huán)基基團中的氮、碳或硫原子可以任選地被氧化；所述氮原子可以 任選地被季銨化。這樣的雜環(huán)的實例包括但不限于氮雜卓(azepine)、 派，定、旅，秦、嗎啉等。
所述雜環(huán)基和雜芳基基團可以在一個或多個可用的位置處被一個 或多個合適的基團取代，所述基團例如諸如氟、氯、溴和碘的卣素； 氰基；羥基；硝基；包括具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子 且更優(yōu)選1至3個碳原子的那些基團的烷基；具有6個或更多碳原子 的碳環(huán)芳基，尤其是苯基或萘基和諸如千基的芳烷基。除非另有說明， 被任選地取代的基團可以在基團的每一可取代位置具有取代基，并且每一取代基與其它取代基無關(guān)。
"卣素"指溴、氯、碘或氟。
本發(fā)明中使用的1,2,4-三唑衍生物通過許多有益效果來區(qū)分，而同時顯示出較小的不期望作用，即不正面促進或者甚至妨礙患者健康的作用。
因此，本發(fā)明的一方面涉及治療或預(yù)防ff-l受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括對需要這樣的治療的患者給予治療有效量的式I化合物或其藥物組合物。能夠被治療或預(yù)防的(J-l介導(dǎo)的疾病包括腹瀉，脂蛋白病癥，高脂血癥，高甘油三酯血癥，血膽固醇過多，肥胖，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認(rèn)知病癥，神經(jīng)變性疾病，脫髓鞘性病，對包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在內(nèi)的藥物和化學(xué)物質(zhì)成癮；遲發(fā)性運動障礙，缺血性中風(fēng)，癲癇癥，中風(fēng)，應(yīng)激，癌癥，精神病疾病狀態(tài)，尤其是抑郁、焦慮或精神分裂癥；炎癥，自身免疫疾病，尤其是與異常性疼痛和/或痛覺增壽文有關(guān)的神經(jīng)性疼痛、炎癥疼痛或其它疼痛疾病狀態(tài)。本發(fā)明化合物還能夠被用作藥理學(xué)工具或抗焦慮劑或免疫抑制劑。
在本發(fā)明的一實施方案中，優(yōu)選本發(fā)明使用的式(I)化合物中，Ri
至R3中的至少一個是氫。在另一實施方案中，優(yōu)選R4至R3中的兩個
是氫或囟素，最后一個優(yōu)選為氯。
在另一實施方案中，R4優(yōu)選為低級烷基，更優(yōu)選曱基。在一實施方案中，R5和R6獨立地是低級烷基，更優(yōu)選乙基或異丙基。
在另 一實施方案中，R5和R6和與它們相連的氮共同形成取代或未取代的雜環(huán)基基團，優(yōu)選選自吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和嗎啉。此外，在優(yōu)選實施方案中，n為l、 2、 3、 4或5。優(yōu)選的式I化合物為下列化合物或其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物
_ 4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代乙基]嗎啉； i _ [2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1 ，2,4-三唑-3-基-硫代乙基]哌啶；_ l-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/f-l,2,4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷；-2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-li/-1,2，4-三唑-3-基-硫代]-W，A^-二異丙基乙胺；
-2-[l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/f-l,2,4-三唑-3-基-硫代]-AyV-二乙基乙
胺；
-1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮雜環(huán)
庚烷；
-4-[3-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]嗎啉；-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代)丙基]-4-吡咯
烷；
-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基哌啶；
-1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基
哌啶；
-4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代)丁基]嗎啉；-1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶；-4-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]嗎啉；-1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)戊基]吡咯烷；-l-[2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2，4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]吡咯烷；
-4-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亞磺?；?-乙基]-嗎啉；
-2-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-l/M,2，4-三唑-3-基亞磺?；鵠-A^V-二異丙基乙胺；
_ 1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基亞磺?；?丁基]畫4-
苯基哌啶；
_ l-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2,4-三唑-3-基磺?；鵠乙基吡咯烷；_ 2-[l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l,2,4-三唑-3-基-磺?；鵠-AyV-二乙基乙胺；
一 4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-磺?；?-乙基]嗎
啉；-l-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；
-2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基氧基)-A^V-二乙基乙
胺；
-1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；
-4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基氧基)乙基]嗎啉；
-2-(5-甲基-1-苯基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)-^，^二乙基乙胺；
-1-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；
-4-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]嗎啉；
-1-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；
-4-[4-(5-曱基-1-苯基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)丁基]嗎啉；
-1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-曱基
哌咬；
-4-[2-(5-曱基-1-苯基-1仏1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉；
-4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉；
-AK2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-」 V,A^二異丙
基丙-2-胺；
-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶；-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉；-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷；-2-[1-(3-氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代]-^,^-二乙基乙胺；
-4-[l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2,4-三唑-3-基硫代]-A^V-二乙基丁-l-胺；
-1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基]哌啶；-1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基]吡咯烷；_ 2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-lE-l,2,4-三唑-3-基亞磺?；鵠-A^V-二乙基乙胺；
-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亞磺酰基)乙基]吡咯
坑;
-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-liZ-l,2,4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]嗎啉；-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]-^,^-二乙胺；
-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]吡咯烷；-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2，4-三唑-3-基-磺?；?乙基]-7V,iV-二異丙胺；
-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]-鳳叢二乙胺。
另外，在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，式I化合物是其草酸鹽。
優(yōu)選的式I化合物的鹽如下畫4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4畫三唑-3-基硫代乙基]嗎啉草酸鹽
-1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2，4-三唑-3-基-硫代)乙基]哌啶草酸鹽.
-1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷草
酸鹽；
-2-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2，4-三唑-3-基-硫代]-AgV-二異丙基
乙胺草酸鹽；
-2-[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代]-//，叢二乙基乙
胺草酸鹽；
-l-[2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮雜環(huán)
庚烷草酸鹽；
畫4-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丙基]嗎啉草
酸鹽；
-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基-硫代)丙基]吡咯烷
草酸鹽；
-l-[3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基
哌咬草酸鹽；
-1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基
哌啶草酸鹽；
-4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]嗎啉草
酸鹽；-l隱[5-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶草
酸鹽；
4-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)戊基]嗎啉草
酸鹽；
-1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)戊基]吡咯烷
草酸鹽；
-4-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]嗎啉草
酸鹽；
_ 4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉鹽酸鹽；
-l-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-曱基
哌啶錯草酸鹽；
_4-[2-(5-曱基-1-苯基-17/-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉鏘草酸鹽；_ 4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉鏘草酸鹽.
-7V-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]-iV,AA-二異丙基丙-2-銨草酸鹽；
-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶鏘草酸鹽；
-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉鐳草酸
鹽；
畫4-[2-(1誦(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4畫三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷鏘草酸鹽；
2-[1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代]-7\^/-二乙基乙銨草酸鹽。
除非另有說明，本發(fā)明化合物還旨在包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有區(qū)別的化合物。例如，除了氫被氘或氚替換，或碳被130或"C-富集的碳替換或"N-富集的氮以外，具有當(dāng)前結(jié)構(gòu)的化合物被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
術(shù)語"藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥"是指對接受者給藥時能夠(直接或間接)提供本文所述化合物的任何藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或任何其它化合物。然而，可以理解，非藥物可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，因為那些鹽可以用于制備藥物可接受的鹽。能夠通過本領(lǐng)域已知方法進行所述鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、前藥和衍生物的制備。
例如，本發(fā)明提供的化合物的藥物可接受的鹽是通過常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性部分的母體化合物合成的。通常，例如，在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中，由這些化合物的游離堿的形式與化學(xué)計量的合適的酸反應(yīng)來制備這些鹽。通常，優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加合鹽的實例包括礦物酸加合鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽，以及有機酸加合鹽，如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽和對曱苯磺酸鹽。
特別適宜的衍生物或前藥是這些化合物當(dāng)將其對患者給藥時，增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如通過使口服給藥的化合物更易被吸收到血液中)，或者相對于母體種類，其增強母體化合物到生物腔室C如腦或淋巴系統(tǒng))的輸送。
任何為式I化合物的前藥的化合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。術(shù)語"前藥"以其最廣泛的意義被使用并且涵蓋那些在體內(nèi)轉(zhuǎn)換為本發(fā)明所述化合物的衍生物。這類衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易知道的，并且依據(jù)所述分子中存在的官能團，其包括但不限于本發(fā)明化合物的下列衍生物酯類、氨基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽磺酸酯類、氨基曱酸酯類和酰胺類。
本發(fā)明的化合物可以是作為游離化合物的或作為溶劑化物的晶體形式，并且旨在將這兩種形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化方法是本領(lǐng)域公知的。合適的溶劑化物為藥物可接受的溶劑化物。在具體實施方案中，所述溶劑化物為水合物。
式I化合物、其鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物優(yōu)選為藥物可接受的形式或基本上純的形式。藥物可接受的形式尤其指除了正常的諸如稀釋劑和載體的藥物添加劑外具有藥物可接受的純度水平，并且不包括在正常劑量水平時被認(rèn)為是有毒的物質(zhì)。藥品的純度水平優(yōu)選高于
50%，更優(yōu)選高于70%,最優(yōu)選高于卯％。在優(yōu)選實施方案中，式I化合物或其鹽、異構(gòu)體、溶劑化物或前藥的純度水平高于95%。
取決于手性中心的存在，由上述式I所示的本發(fā)明化合物可以包括對映體。單一異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其混合物處于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
以上定義的式(I)化合物能夠通過可利用的合成方法獲得。例如，式(I)化合物能夠通過用烷基化劑將相應(yīng)的式(II)的5-烷基-l-芳基-1//-1,2，4-三唑-3-硫醇/醇烷基化來制備
<formula>formula see original document page 25</formula>其中
Rj、 R2和R3獨立地選自氫、卣素、羥基、烷氧基、取代或未取代的d-Ce烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe，其中Ra是氫或CrC6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re獨立地是C廣Q烷基；
R"選自氫、d-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；并且X是O或S,
其條件是
R4不是環(huán)丙基；并且
當(dāng)R4是氫時，Ri、 R2和Rs中的至少一個不是氫。這種烷基化反應(yīng)優(yōu)選在諸如碳酸鹽的堿的存在下發(fā)生，并使用諸如低級醇的質(zhì)子溶劑，例如曱醇。
式(II)化合物5-烷基-1-芳基-1//-1,2,4-三唑-3-硫醇/醇能夠根據(jù)爿rc/L尸/mrm. (1990)， 323, 221-223中/>開的方法通過氨基脲的環(huán)加成來獲得。
在本發(fā)明的具體實施方案中，烷基化劑是式(III)化合物
o
,n
其中
Z是鹵素，
R5和R6獨立地是d-C6烷基或者和與它們相連的氮原子共同形成
取代或未取代的雜環(huán)基基團，并且
n選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8。
在本發(fā)明的另一實施方案中，烷基化劑是式(IV)化合物
(IV)
其中Z和n如上定義。
在最后這種情況下，需要另外的步驟來獲得式(I)化合物，其中使烷基化反應(yīng)后獲得的化合物與胺NHRsR6反應(yīng)，其中Rs和Rs如上定義。
因此，式(I)化合物還能夠通過以下方法制備，所述方法包括使式(V)化合物其中
Ri、 R2和R3獨立地選自氫、卣素、羥基、烷氧基、取代或未取代的d-C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe，其中Ra是氫或C廣C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re獨立地是C廣C6烷基；
R4選自氫、d-Q烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；
X是O或S,
Z是卣素；
n選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8，其條件是
R4不是環(huán)丙基；并且
當(dāng)R4是氫時，R4、 R2和R3中的至少一個不是氫，
與胺NHRsR6反應(yīng)，其中Rs和R6獨立地是CVC6烷基或者和與它們相連的氮原子共同形成取代或未取代的雜環(huán)基基團。
其中X為-SO-或-S02-的式(I)化合物能夠通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將按照任何上述反應(yīng)制備的相應(yīng)的3-(烷基硫代)-1//-1,2，4-三唑氧化來獲得。例如，能夠?qū)xone⑧用作氧化劑來進行所述氧化反應(yīng)。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(V)的中間體其中
Rt、 R2和R3獨立地選自氫、卣素、羥基、烷氧基、取代或未取代的C廣C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe,其中Ra是氫或d-C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re獨立地是d-C6烷基；
R4選自氫、CrQ烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；
X是O或S。
Z是卣素；
n選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8,其條件是
R4不是環(huán)丙基；并且
當(dāng)R4是氫時，Ri、 R2和R3中的至少一個不是氫。
如果需要，可將所得反應(yīng)產(chǎn)物通過諸如結(jié)晶、層析和研磨等常規(guī)方法純化。當(dāng)上述制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生了立體異構(gòu)體的混合物時，可以通過諸如制備色譜法的常規(guī)技術(shù)分離這些異構(gòu)體。如果存在手性中心，那么可以制備外消旋形式的化合物，或者可以通過對映專一性合成或拆分來制備單一的對映異構(gòu)體。
一種優(yōu)選的藥物可接受的形式為晶體形式，包括藥物組合物中的這種形式。在鹽和溶劑化物的情況下，添加的離子和溶劑部分也必須是無毒的。本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)為不同的多晶型形式，本發(fā)明旨在涵蓋所有這些形式。
本發(fā)明還提供用于對患者給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物和藥物可接受的載體、輔劑或賦形劑。
藥物組合物的實例包括用于口服、局部或胃腸道外給藥的任何固體(片劑、丸劑、膠嚢、顆粒劑等)或液體(溶液、混懸液或乳劑)組合物。在優(yōu)選實施方案中，藥物組合物為固體或液體的口服形式。用于口服給藥的合適劑型可以是片劑、膠嚢、糖漿或溶液，并且可以含有本領(lǐng)域已知的常規(guī)賦形劑，如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、
山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；
或藥物可接受的潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉。
固體口服組合物可以通過混合、填充、壓片的常規(guī)方法制備。重復(fù)的混合操作可以用于將活性劑分布在那些使用大量填充劑的組合物的各處。這類操作在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。片劑可以例如由濕法或干法制粒制備，并且任選地根據(jù)通常藥物實踐中公知的方法包衣，尤其是
用腸溶衣進4亍包#:。
藥物組合物還可以適于胃腸道外給藥，如以合適的單位劑型存在的無菌溶液、混懸液或凍干產(chǎn)品。能夠使用足夠的賦形劑，例如填充劑、緩沖劑或表面活性劑。
將采用諸如那些在西班牙和美國藥典及類似參考文件中所描述或參考的標(biāo)準(zhǔn)方法制備所提及的制劑。
本發(fā)明的化合物或組合物的纟合藥可以通過任何合適的方法，例如靜脈注射、口服制劑、腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。因為方便患者及待治療疾病的慢性特點，所以優(yōu)選口服給藥。
通常本發(fā)明化合物的有效給藥量取決于所選化合物的相對有效性、所治療病癥的嚴(yán)重度及患者的體重。然而，活性化合物通常以0.1-1000 mg/kg/天的總?cè)談┝棵刻煲淮位驍?shù)次給藥，例如每天l、 2、 3或4次給藥。
本發(fā)明的化合物和組合物可與其它藥物一起使用以提供聯(lián)合治療。所述其它藥物可以形成同一組合物的一部分，或作為同時或不同時給藥的單獨組合物來提供。給出以下實施例僅僅是為了進一步解釋本發(fā)明，它們不應(yīng)被^見為限制本發(fā)明的范圍。
實施例
實施例1. 4-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代乙基嗎啉草酸鹽(化合物l)的合成
A. 3,4-二氯苯基氨基硫脲的合成
將3,4-二氯肼(18.8 mmol)和硫氰酸鉀(55.7 mmol)的混合物溶于水(1 L)中并加熱17小時。產(chǎn)物冷卻后將固體過濾并在真空下干燥得到3，4-二氯苯基氨基硫脲(4.20 g，收率=95%)。 H'NMR (300 MHz, DMSO，25。C)S: 9.37 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.84 (s， 1H); 7.60 (s， 1H); 7.40(d, J = 8.7Hz, 1H); 6.37 (d， J = 2.52Hz, 1H); 6.60 (dd, J = 8.67 Hz,J = 2,5 Hz， 1H) ppm。 EM (ES+) m/z = 236 (100%) [M+H]+。
B. l-乙酰基-3,4-(二氯苯基)氨基硫脲的合成
將3，4-二氯苯基氨基硫脲(2.1 mmol)在氮氣下溶于EtOAc (200 mL)中并力口熱回流。室溫下冷卻后逐滴加入乙酰氯(0.23 mL, 3.2 mmol)。使反應(yīng)在攪拌下進行16 h。然后在真空下蒸發(fā)溶劑并將形成的淺粉紅色固體在真空下干燥得到1-乙酰基-3,4-(二氯苯基)氨基硫脲(0.369 g，收率=63%)。 H!NMR(300MHz， DMSO, 25。C) S: 10.42 (s， 1H); 8.39(s, 1H); 8.02 (s， 1H); 7.81 (d, J = 2.1Hz， 1H); 7.68 (d, J = 8.7Hz，1H); 7.42 (d, J = 8.4 Hz); 2.48 (s， 3H) ppm。 EM (ES+) m/z = 279 (100%)[M+H]+。
C. l-(3,4-二氯苯基V5-曱基-li7-l,2,4-三唑-3-硫醇的合成
將1-乙?；?3，4-(二氯苯基)氨基硫脲(36 mmol)溶于曱醇(2 L)中。逐滴加入25%曱醇中的0.5 M氪氧化鈉溶液直至pH為9。在室溫下攪拌45 min后逐滴加入1 M鹽酸溶液直至pH為2。將混合物中形成的淺橙色固體過濾并在真空下干燥得到l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3誦硫醇(5.99 g，收率=60%。 H!NMR (300 MHz, DMSO，25。C)S: 13.99 (s, 1H); 7.94 (d， J = 2.4Hz， 1H); 7.87 (d， J = 8.6Hz，1H); 7,63 (dd， J = 8.7 Hz， J = 2.4 Hz, 1H); 2.49 (s, 3H) ppm。 EM (ES+)m/z = 260 (100%) [M+H]+。
D. 4-「2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代乙基1嗎啉草酸
鹽的合成
在室溫下將1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2,4-三唑-3-硫醇(0.4mmol)溶于曱醇(100 mL)中。逐滴加入碳酸鉀水溶液直至pH為9。攪拌15 min后，加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.4 mmol)的水溶液(20mL)。在室溫、攪拌下使反應(yīng)進行過夜。蒸發(fā)曱醇并用CH2Cl2萃取后，用硫酸鎂干燥有機層，然后蒸發(fā)，最后通過色譜柱純化，得到深橙色油。將純化產(chǎn)物溶于醚(20mL)中并與草酸(0.31 mmol)的EtOAc溶液(5mL)混合以得到4-(2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基)嗎啉草酸鹽(0.147 g,收率=84%)，其為白色沉淀，將其過濾并在真空下干燥。Hi畫R(300MHz, DMSO， 25。C) S: 7.93 (d， J = 2.4Hz，1H); 7.82 (d, J = 8.7Hz, 1H); 7.61 (dd, J = 2.4Hz， J = 8.6Hz, 1H);
3.66 (t， J = 4.6Hz, 4H); 3.32 (t， J = 6.8Hz, 2H); 2.983 (t， J = 7.0 Hz，2H); 2.78 (brs， 4H); 2.47 (s, 3H) ppm。 EM (ES+) m/z = 373 (100%)[M+H]+。 C17H20Cl2N4O5S (463.0)計算值C 44.07%; H 4.35%; N 12.09%;S = 6.92%;實測值C 43.79%; H 4.60%; N 11.87%; S = 6.75%。
實施例2-6已經(jīng)如實施例1所述制備，在D部分中使用相應(yīng)的2-氯乙胺。
實施例2
1-2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-l^-l，2，4-三唑-3-基-硫代乙基I哌啶草酸鹽(化合物2)
WNMR (300 MHz, DMSO， 250C) 5: 7.79 (d， J = 2.4Hz， 1H);
7.67 (d， J = 8.6Hz， 1H); 7.48 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.6 Hz， 1H); 3.25(m, 2H); 3.14 (m, 2H); 2.95 (m, 4H); 2.31 (s, 3H); 1.54 (m， 4H);1.33 (m 2H> EM (ES+) m/z = 371 (100%) [M+H]+。 C18H22C12N404S (461) 計算值C 46.86%; H4.81%; N 12.41%; S 6.95%;實測值C 46.38%; H4.73%; N 11.78%; S 6.69%。
實施例3
1-2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-硫代乙基I吡咯烷草酸 鹽(化合物3)
H MR (300 MHz, DMSO， 25。C)S: 7.98 (d， J = 2.4 Hz, IH); 7.86 (d, J = 8.6Hz， IH); 7.63 (dd， J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz, IH); 3.44 (brs， 4H); 3.29 (brs, 4H); 2.51 (s， 3H); 1,92 (brs, 4H)。 EM (ES+) m/z =357 (100%) [M+H]+。 C17H2。C12N404S (447)計算值C 45.64%; H 4.51%; N 12.52%; S 7,17%;實測值C 45.23%; H 4.48%; N 11.97%; S 6.78%。
實施例4
2- [2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2,4-三唑-3-基-硫代-N，N-二異丙基乙 胺草酸鹽(化合物4)
H!麗R(300MHz， DMSO， 25。C) 3: 7.98 (d, J = 2.4Hz， IH); 7.86 (d, J = 8.4 Hz, IH); 7.65 (dd, J = 2.4 Hz, IH); 3,68 (m, 2H); 3.40 (m 4H> 2.50 (s， 3H》1.31 (m, 12H> 2.50 (s, 3H) ppm EM (ES+) m/z = 387 (100%) [M+H]+。 2[C19H26C12N404S]. 3C04H2 (1044.85)計算 值C 45.98%; H 5.21%; N 10.72%; S 6.14%。實測值C 45.89%; H 5.05%; N 10.79%; S 6.05%。
實施例5
2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-硫代-AyV-二乙基乙胺 草酸鹽(化合物5)
H'NMR(300MHz， DMSO, 25。C) S: 7.98 (d， J = 2.4HZ， IH); 7.86 (d, J = 8.6Hz， IH); 7.66 (dd, J = 2.4 HZ, J = 8.6 Hz, IH); 3.38 (q， J = 6.9 Hz, 4H); 3.13 (q， J = 7.0 Hz, 2H); 2.51 (s， 3H); 1.21 (m,2H> 1,09 (t， J = 6.9 Hz 6H) ppm EM (ES+) m/z = 359 (100%) [M+H]十。 C17H22C12N404S (449.35)。計算值C 45.44%; H 4.93%; N 12.47%; S 7.14%。實測值C 45.08%; H 4.85%; N 12.42%; S 7.01%。
實施例6
l-2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-l」ff-l,2，4-三唑-3-基-硫代)乙基氮雜環(huán) 庚烷草酸鹽(化合物6)
WNMR (300MHz， DMSO， 25。C)S: 7.96 (d， J = 2.3 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8.6Hz， 1H); 7.64 (dd, J = 2.4Hz， J = 8.6Hz， 1H); 3.38 (m, 4H); 3.21 (t, J = 4.8Hz， 4H); 2.49 (s, 3H); 1.76 (brs, 4H); 1.58 (brs， 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 385 (100%) [M+H]+。 C19H24C12N404S (475.39)計算值C 48.00%; H 5.09%; N 11.79%; S 6.74%。實測值C 47.77%; H5,19%; N 11.61%; S 6.58%。
實施例7
4誦3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-lH-l，2，4-三唑-3-基硫代)丙基l嗎啉草酸 鹽(化合物7)
A. l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-硫醇的合成
該產(chǎn)物按照實施例1的步驟A至C進行制備。
B. 3-〖3-溴丙基硫代)-1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑的合成
在加熱、攪拌下將l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2,4-三唑-3-硫醇 (5.7 mmol)溶于曱醇(l L)中。逐滴加入碳酸鉀水溶液(30 mL)直至pH 為9。攪拌15min后，加入1,3-二溴丙烷(2.94 mL， 28 mmol)。在室溫 下攪拌反應(yīng)40 min。然后蒸發(fā)溶劑并通過色譜柱使用EtOAc純化產(chǎn)物， 得到3-(3-溴丙基硫代)-1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑(1.58 g, 收率=72%)。 H'NMR(300MHz， CDC13， 25。C) S: 7.59 (d, J = 2.4Hz， 1H); 7.56 (d， J = 8.6Hz， 1H); 7.30 (dd， J = 2.4HZ， J = 8.6Hz, 1H); 3.54 (t， J = 6.5Hz， 2H); 3.25 (t， J = 6.7Hz， 2H); 2.5 ( s, 3H); 2.32 (m, 2H) ppm。C. 4-「3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丙基1嗎啉
草酸鹽的合成
在室溫下將嗎啉(1.3mmo1， 0.011 ml)溶于曱醇(20mL)中。逐滴加 入碳酸鉀水溶液(20 mL)直至pH為9。攪拌該混合物15 min。然后加 入3-(3-溴丙基硫代)-1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑(1.31 mmol) 的曱醇溶液(300 mL)并將該混合物加熱回流過夜。蒸發(fā)曱醇并用 CH2Cl2萃取水溶液。用MgS04干燥有機層，然后蒸發(fā)，最后通過珪膠 色鐠使用10% MeOH/EtOAc純化，得到3-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基 -1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]嗎啉，其為黃色油。將純化產(chǎn)物溶于醚 (30 mL)中并與草酸(0.05 g)的EtOAc溶液(5 mL)混合以得到 4-3-[1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丙基]嗎啉草酸 鹽(0.23g，收率37%),其為白色沉淀，將其過濾并在真空體系中干燥。 H!NMR(300MHz, DMSO, 250C) S: 7.93 (d, J = 2.2Hz， 1H); 7.82 (d， J = 8.6Hz, 1H); 7.613 (dd， J = 2.2Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 3.71 (brs， 4H); 3.133 (t， J = 6.9 Hz, 2H); 2.92 (brs, 6H); 2.48 (s， 3H); 2.02 (m， 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 387 (100%) [M+H]+。 C18H22C12N405S (477.36) 計算值C 45.29%; H 4.65%; N 11.74%; S 6.72%。實測值C 45.31%; H4.61%; N 11.93%; S 6.59%。
實施例8-14已經(jīng)如實施例7所述制備，在B部分中使用相應(yīng)的二 溴代烷烴，在C部分中使用相應(yīng)的胺。
實施例8
l-[3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-lH-l，2，4-三唑-3-基-硫代)丙基I^-吡咯 烷草酸鹽(化合物8)
H MR(300MHz， DMSO, 25。C) S: 7.93 (d, J = 2.3Hz， 1H); 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.62 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.6 Hz， 1H); 3.17 (m, 8H); 2.48 (s, 3H); 2.07 (m, 2H); 1.89 (brs, 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 372 (100%) [M+H]+。
C18H22C12N404S (461.36)計算值C46.86%; H4.81%; N 12.14%; S 6.95%。實測值C 46.96%; H 4。70%; N 12.31%; S6.85%。
實施例9
l-[3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代)丙基-4-苯基哌 咬草酸鹽(化合物9)
H!NMR(300MHz， DMSO, 25。C) S: 7.94 (d, J = 2.3Hz， 1H); 7.83 (d， J = 8，6Hz， 1H); 7.62 ( dd， J = 2,3 Hz, J = 8.6 HZ， 1H); 3.19 (m， 4H); 2.19 (m, 2H); 2.72 (m， 1H); 2.11 (m, 2H); 1.83 (m， 4H) ppmo EM(ES+)m/z = 461 (100%) [M+H]+。 C25H28C12N404S (551.49)計 算值C 54.40%; H5.12%; N 10.16%; S 5.81%。實測值C 54.31%; H 5.03%; N 10.24%; S 5.72%。
實施例10
l畫[4-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-硫代)丁基卜4-苯基 哌啶草酸鹽(化合物10)
H!NMR(300MHz， DMSO, 250C) S: 7.62 (d， J = 2，4Hz， 1H); 7.57 (d， J = 8.6Hz， 1H); 7.28 (m， 4H); 3.18 (t， J = 6.9Hz， 2H); 3.07 (brs， 1H); 3,03 (brs， 1H); 2.52 (s， 3H); 2.48 (m, 1H); 2.41 (t， J = 7.3Hz, 2H); 2.03 (brs, 1H); 2.02 (brs, 1H); 1.79 (m, 8H) ppm。 EM (ES+) m/z = 475 (100%) [M+H]+。 C26H3。C12N404S (565.51)計算值C 55.22%; H5.35%; N 9.91%; S 5.67%。實測值C 55.03%; H 5.50%; N9.85%; S5.63%。
實施例11
4-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1好-1,2，4-三唑-3-基-硫代)丁基嗎啉草 酸鹽(化合物11)
!^NMR(300MHz， DMSO， 25。C) S: 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 8.6HZ， 1H); 7.41 (dd， J = 2.4Hz, J = 8.6Hz， 1H); 3.72 (brs, 4H); 3.11 (brs， 2H); 2.95 (brs, 4H); 2.87 (brs， 2H) 2.48 (s， 3H);1.71 (brs, 4H) ppm 。
EM (ES+) m/z = 401 (100%) [M+H]+。 C19H24C12N405S (491.39)計算值C 46.44%; H 4.92%; N 11.40%; S 6.53%。實測值C 49.25%; H 5.36%; N 10.78%; S 5.45%。
實施例12
l-5-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代)戊基哌啶草酸 鹽(化合物12)
Hi畫R(300MHz, DMSO, 250C)S: 7.95 (d, J = 2,4Hz， 1H);
7.83 (d, J = 8.4Hz， 1H); 7.60 (dd, J = 2.4 Hz， J = 8.6Hz， 1H); 3.09 (m， 6H)， 2.93 (m, 2H); 2.46 (s， 3H); 1.68 (brs, 8H); 1.43 (brs， 2H); 1.39 (brs， 2H) EM (ES+) m/z = 413 (100%) [M+H]+。 C21H28C12N404S (503.44)計算值C 50.10%; H 5.61%; N 11.13%; S 6.37%。實測值C 49.89%; H5.56%; N 10.97%; S 6.09%。
實施例13
4-[5-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l及-l，2，4-三唑-3-基硫代)戊基嗎啉草酸 鹽(化合物13)
H!醒R(300MHz， DMSO， 25。C) 5: 7.92 (d， J = 2,lHz， 1H);
7.84 (d， 8.6 Hz, 1H); 7.60 (dd， J = 2.1 Hz, J = 8.6 Hz， 1H); 3.70 (t, J = 4.6Hz, 4H); 3.13 (t, J = 7.2Hz， 2H); 2.51 (s， 3H); 2.42 (t, J = 4.2 Hz， 4H); 2.33 (t, J = 7.5 Hz， 2H); 1.77 (p， J = 7.5 Hz， 2H); 1,49 (m, 4H)。 EM (ES+) m/z = 416 (100%) [M+H]+。 C20H26Cl2N4O5S (505.42)計 算值C 47.53%; H5,19%; N 11.09%; S 6.34%。實測值C 47.27%; H 5.09%; N 10.98%; S 6.07%。
實施例14
l-[5-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-lH-l，2,4-三唑-3-基硫代)戊基吡咯烷草 酸鹽(化合物14)
H'畫R(300MHz， DMSO, 25。C) S: 7.92 (d， J = 2.4 Hz, 1H); 7.83 (d， J = 8.7Hz， 1H); 7.60 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.7Hz， 1H); 3.12(m， 4H); 1.89 (m, 2H); 1.69 (m, 4H); 1.41 (m， 2H) ppm。 EM (ES十) m/z = 399 (100%) [M+H]+。
C20H26Cl2N4O4S (489.42)計算值C 49.08%; H5.35%; N 11.45%; S 6.55%。實測值C 48.97%; H 5.20%; N 11.25%; S6.80%。
實施例15
1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1好-1，2，4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基吡 咯烷(化合物15)
在室溫、攪拌下將4-(2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-基 硫代)乙基)吡咯烷草酸鹽(0.7 mmol)和oxone (0.67 mmol)的混合物溶 于水(250 mL)中，保持3 h。然后逐滴加入1 M氫氧化鉀溶液直至pH 為7。在用CH2Cl2萃取后，用MgS04干燥有機層然后蒸發(fā)并最終通過 硅膠色譜用0-10%MeOH/EtOAc純化以得到4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1」 7-1,2,4-三唑-3-基亞磺?；?乙基)吡咯烷(0.082 g，收率33%), 其為無色油。HNMR (300 MHz, CDC13， 25。C) S: 7.64 (d, J = 2.5Hz， 1H); 7.62 (d， J = 8.7Hz， 1H); 7.35 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7Hz， 1H); 3.46 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3.31 (m, 1H); 2.86 (m 1H) 2.60 (brs, 7H) 1.78 (brs， 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 373 (100%) [M+H]+。 C15H18Cl2N4OS (372)計算值C 48.26%; H 4,86%; N 15.01%; S 8.59%; 實測值C 48.30%; H4.70%; N 14.81%; S 8.45%。
實施例16-18已經(jīng)使用相應(yīng)的3-硫代-1//-1，2,4-三唑按照實施例15
所述的操作制備。
實施例16
4-[2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l,2，4-三唑-3-基-亞磺酰基)-乙基I-嗎 啉(化合物16)
H'NMR (300 MHz， CDC13, 25。C) S: 7.64 (d, 2.2 Hz， 1H); 7.62 (d, J = 8.3Hz， 1H); 7.35 (dd, J = 2.3Hz， J = 8.4Hz， 1H); 3.68 (t， J = 4.5 Hz, 4H); 3.40 (m， 1H); 3.34 (m， 1H); 3.02 (m, 1H); 2.77 (m,1H》2.60 (s, 3H》2.57 (m， 4H) ppm (ES+) m/z = 389 (100%) [M+H]十。 C15H18C12N402S (389.30)計算值C 46,28%; H 4.66%; N 14.39%; S 8.24%。實測值C 46.03%; H4.77%; N 14.13%; S 7.65%。
實施例17
2畫[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l及-l，2，4-三唑-3-基亞磺?；鵠-AW-二異 丙基乙胺(化合物17)
!^NMR(300 MHz, CDC13， 25。C) 3: 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.7Hz， 1H); 7.34 (dd, J = 2.4 Hz， J = 8,7 Hz, 1H); 3.33 (m， 1H); 3.27 (m, 1H); 3.07 (m， 3H); 2.92 (m， 1H); 2,59 (s， 3H); L04(d， J = 6.6 Hz, 6H); 1.00 (d， J = 6.5 Hz, 6H) ppnio (ES+) m/z = 403 (100%) [M+H]+。 C17H24C12N40S (403.37)計算值C 50.62%; H 6.00%; N 13.84%; S7.95%。實測值C 50.66% H 5.77%; N 19.83°々S 7.45%。
實施例18
l-[4-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基亞磺?；?丁基-4-苯 基哌啶(化合物18)
H!麗R (300 MHz, CDC13， 25。C) S: 7.60 (d， J = 2.4 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 8.7Hz， 1H); 7.30 (m， 6H); 3.40 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.10 (m, 4H)2.61(m, 4H); 2.49 (s, 3H); 2.09 (m， 2H); 1.71 (m, 5H) ppm。 (ES+) m/z = 491 (100%) [M+H]+。 2[C24H28Cl2N4OS].3H20 (1037.00)計算值C 53.93%; H5.85%; N 10.48%; S 6,00%。實測值C 53.82%; H5.96%; N 10.24%; S 5.60%。
實施例19
1_[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1」&-1，2，4-三唑-3-基磺酰基)乙基吡咯烷(化 合物19)
按照實施例15所述的操作使4-(2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基 -1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基)吡咯烷草酸鹽(0.67 mmol)與oxone (1.34mmol)起反應(yīng)，制備實施例19。 H!NMR (300 MHz， CDC13， 25。C)S: 7.65 (d， J = 2.3Hz， 1H); 7.63 (d, J = 8.6Hz， 1H); 7.35 (dd， J = 2.3Hz， J = 8.7Hz， 1H); 3.60 (t, J = 7.2 Hz， 2H); 3.03 (t， J = 7,6， 2H); 2.61 (s， 3H); 2.50 (brs, 4H); 1.70(brs， 4H) ppm (ES+)m/z = 389 (100%) [M+H]+。 C15H18C12N402S (389.30)計算值C 46.28%; H 4.66%; N 14.34%; S8.24%。實測值C 46.40%; H 4.74% N 14.28% S 7.41%。
實施例20和21按照實施例19所述的操作制備。
實施例20
2-[l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基磺?；種，N-二乙基乙 胺(化合物20)
H!NMR(300MHz, CDC13， 25。C) S: 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.63 (J = 8.5 Hz, 1H); 7.34 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.7 Hz， 1H); 3.51 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.61 (s， 3H); 2.49 (q, J = 7.1 Hz, 4H); 0.97 (t, J = 7.1 Hz， 6H) ppm。 (ES+) m/z = 391 (100%) [M+H]+。 C15H20Cl2N4O2S (391.32)計算值C 46.04%; H5.15%; N 14.32%; S 8.19%。實測值C 46.09%; H 5.25%; N 14.24%; S 8.20%。
實施例21
4-[4-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-磺?；?-丁基]嗎啉 (化合物21)
H!畫R(300MHz, CDC13, 25。C) S: 7.65 (d， J = 2.4Hz， 1H); 7.61 (d， J = 8,6 Hz, 1H); 7.34 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.6 Hz, 1H); 4.40 (m, 2H); 3.72 (m， 2H); 3.32 (m， 6H); 3.09 (m, 2H); 2.8 (m， 4H); 2.58 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1.92 (m， 2H) ppm^ (ES+) m/z = 433 (100%) [M+H]+。 C17H22C12N403S.2H20 (469.38)計算值C 42.68%; H 5.69%; N 11.71% S6.70%。實測值C 42.94%; H 5.44%; N 11.70%; S 6.18%。
實施例22
l-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l仏l,2,4-三唑-3-基氧基)乙基哌啶(化合物22)
A. 1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-醇的合成
該產(chǎn)物按照實施例1的步驟A至C制備，在步驟A中使用氰酸鉀， 在步驟C中在N2中于60。C使用乙醇作為溶劑。
B. 1-「2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-17/-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基1哌啶
在室溫下將1 -(3,4- 二氯苯基)-5-甲基-1,2,4-三唑-3-醇(0.41 mmol)溶于曱醇(150 mL)中。逐滴加入碳酸鉀水溶液(30 mL)直至pH為 9。攪拌15 min后加入4-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(0.62 mmol)的水溶液 (100mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。蒸發(fā)曱醇并在用CH2Cl2萃取后用 MgS04干燥有機層，然后蒸發(fā)并最終用硅膠色譜純化以得到1-[(2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)曱基]哌啶(0.03 g，收率 20%),其為深橙色油。1^NMR(300MHz， CDC13, 25°C) 5: 7.53 (d， J = 2.4Hz, 1H); 7.48 (d， J = 8.6Hz， 1H); 7.23 (dd， J = 2.4Hz, 1H); 4.33 (t， J = 5.9Hz, 2H); 2,71 (t, J = 5.9Hz， 2H); 2.44 (t, J = 4.9Hz， 4H); 2,40(s, 3H); 1.51 (q， J = 5.5Hz， 4H); 1.34(m, 2H)ppm。 EM (ES+) m/z = 355 (100%) [M+H]+。 C16H20Cl2N4O (355.26)計算值C 54.09%; H5.67%; N 15.77%;實測值C 53.80%; H 5.72%; N 15.48%。
實施例23-30已經(jīng)如實施例22所述進行制備，在B部分中使用相 應(yīng)的2-氯乙胺。實施例30已經(jīng)按照實施例7的制備所述的操作以5-曱基-l-苯基-l/f-l,2，4-三唑-3-醇開始使用相應(yīng)的二溴代烷烴(B部分)和 胺(C部分)進行制備。
實施例23
2-l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基氧基)-AyV-二乙基乙胺 (化合物23)
H MR (300 MHz, CDC13, 25。C) S: 7.53 (d， J = 2.3 Hz, 1H); 7.47 (d， J = 8.6 Hz, 1H); 7.23 (dd, J = 2.3 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 4.28(t, J = 6.6Hz， 2H); 2.83 (t， J = 6,3 Hz, 2H); 2.56 (q, J = 7.1Hz， 4H》2.40 (& 3H) 0.99 (t， 7.1H& 6H) pp瓜EM (ES+) m/z = 343 (100%) [M+H]+。 3[C15H20Cl2N4O].2H2O (1065.79)計算值C 50.71%; H 6.05%; N 15.81%;實測值C 50.70%; H 5.82%; N 16.12%。
實施例24
1畫[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1」&-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基吡咯烷 (化合物24)
H!NMR(300 MHz， CDC13, 25。C) S: 7.58 (d， J = 2.4Hz， 1H); 7.53 (d， J = 8.7Hz, 1H); 7.28 (dd， J = 2.4 Hz, J = 8,7Hz, 1H); 4.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 2.90 (t， 5.8 Hz， 2H); 2.63 (m， 4H); 2,45 (s, 3H); 1.78 (p, J = 3.2 Hz, 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 341 (100%) [M+H]+。
C15H18C12N40 (341.24)計算值C 52.80%; H 5.32%; N 16.42%;實測值C 51.86%; H 5.26%; N 16.13%。
實施例25
4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1好-1，2,4-三唑-3-基氧基)乙基嗎啉草酸 鹽Cf匕合物25)
H!NMR(300 MHz, DMSO， 25。C) 5: 7.91 (d， J = 2.4Hz, 1H); 7.82 (J = 8.7 Hz， 1H); 7.60 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz， 1H); 4.45 (t， J = 5.1Hz， 2H); 3.70 (t, J = 4.6Hz， 4H); 3.13 (t， J = 5.1Hz， 2H); 2.89 (m, 4H); 2.49 (s， 3H) ppm。 EM (ES+) m/z = 357 (100%) [M+H]+。 C17H2。C12N406 (447.27)計算值C 45.65%; H4.51%; N 12.53%;實測 值C 45.48%; H 4.43%; N 12.27%。
實施例26
2-(5-曱基-l-苯基-l好-l，2，4-三唑-3-基氧基)-AVV-二乙基乙胺(化合物 26)
H MR (300 MHz， CDC13, 250C) S: 7.42 (m， 5H); 4.35 (t， J = 6.2 Hz, 2H); 2.90 (t， J = 6.2 Hz， 2H); 2.63 (q， t=7.1Hz， 4H); 2.43 (s，3H) 1.05 (t, J = 7.1 Hzi 6H) pp瓜EM (ES+) m/z = 275 (100%) [M+H]+。 C15H22N40 (274.36)計算值C 65.67%; H 8.08%; N 20.42%;實測值C 65.39%; H7.92%; N 20.26%。
實施例27
l-[2-(5-曱基-l-苯基-l/M，2,4-三唑-3-基氧基)乙基吡咯烷(化合物27)
Hi雨R(300MHz, CDC13, 25。C) S: 7.43 (m, 5H); 4.41 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 2.90 (t， J = 5.9 Hz, 2H); 2.64 (m， 4H); 2.42 (s， 3H); 1.78 (m, 4H)ppm^ EM (ES+) m/z = 273 (100%) [M+H]+。 C15H2。N40 (272.35) 計算值C 66.15%; H7.40%; N 20.57%;實測值C 65.87%; H 7.22%; N 20.39%。
實施例28
4-2-(5-甲基-l-苯基-l好-l,2，4-三唑-3-基氧基)乙基嗎啉(化合物28)
H!畫R (300 MHz> CDC13， 25。C) & 7.43 (m 5H); 4.42 (t, 5.6 Hz, 1H); 3.71 (t， J = 4.6 Hz, 4H); 2.81 (t， J = 5.5Hz， 2H); 2.58 (m， 4H); 2,44 (s， 3H)ppm。 EM (ES+) m/z = 289 (100%) [M+H]+。
實施例29
l畫[2畫(5誦曱基-l國苯基-l〃畫l，2，4-三唑-3畫基氧基)乙基派咬(化合物29)
HNMR (300 MHz， CDC13， 25。C) S: 7.43 (m, 5H); 4.41 (t， J = 5.9 Hz， 2H); 2.79 (t， J = 5.9Hz， 2H); 2.51 (m, 4H); 2.43 (s, 3H); 1.57 (m， 4H); 1.42 (m, 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 287(100%) [M+H]+。 C16H22N40 (286.37)計算值C 67.11%; H 7.74%; N 19.56%;實測值C 66.96%; H7.65%; N 19.37%。
實施例30
4-[4-(5-甲基-1-苯基-1仏1,2，4-三唑-3-基氧基)丁基嗎啉(化合物30)
H'NMR (300 MHz， CDC13， 25。C) S: 7.43 (m， 5H); 4.28 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 3.70 (t, J = 4.6 Hz， 4H); 2.43 (s, 3H); 2.39 (m, 6H); 1.83(m, 2H); 1.65 (m， 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 317 (100%) [M+H]+。 C17H24N402 (316.40)計算值C 64.53 %; H 7.65%; N 17.71%;實測值 C 63.56%; H 7.45%; N 17.40%。
實施例31
4-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l及-l,2，4-三唑-3-基硫代)乙基嗎淋鹽酸鹽 (化合物31)
實施例31如實施例1所述進行制備。在該操作的D部分中，將 色i普分離的產(chǎn)物溶于醚中并用鹽酸氣使該溶液飽和。濾除所得懸浮液 并在真空下干燥。HNMR (300 MHz， DMSO， 25°C) S: 11.98 (brs, 1H); 9.99(brs, 3H); 8.00 (d， J = 2.4Hz, 1H); 7.84 (d， J = 8.6 Hz, 1H); 7.68 (dd, J = 2.4Hz, J = 8.6Hz, 1H); 3.89 (m, 4H); 3.49 (m， 6H); 3.12 (m, 2H); 2.50 (s， 3H) ppm。 C15H19N4C130S.HCU.5H20 (473.25) 計算值C 38.07 %; H 4.90 %; N 11.84 %; S 6.78 %實測值C 37.93 %; H4.94%; N 11.64%; S 6.00%。
實施例32-39已經(jīng)如實施例1所述進行制備，在A部分中使用相 應(yīng)的肼。
實施例32
l-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-l〃-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基-4-曱基哌 啶錄草酸鹽(化合物32)
!^麗R(300MHz, DMSO, 25。C) S: 7.97 (d, J = 2，3Hz， 1H); 7.84 (d， J = 8.6Hz, 1H); 7.65 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.6， 1H); 3.45 (m, 4H); 3.36 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 2.48 (s， 3H); 1.75 (m, 2H); 1.59 (m， 1H); 1.37 (m， 2H); 0.90 (d, J = 3.8Hz， 3H) ppm。 EM (ES+) m/z =385 (100%) [M+H]+。 5[C19H24C12N404S].3C2H204 (2647.05)。計算值 C， 45.83%; H, 4.80%; N, 10.58%; S, 6.06%。實測值C, 45.61%; H， 4.74%; N, 10.61%; S, 6.08%。實施例33
4-[2-(5-甲基-l-苯基-l好-l ，2，4-三唑-3-基硫代)乙基l嗎啉錄草酸鹽(化合 物33)
H'NMR (300 MHz, DMSO， 250C) 5: 7.51 (m, 5H); 3.68 (t， J = 4.5 Hz， 4H); 3,36 (t， J = 6.1Hz， 2H); 3.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.84 (brs, 4H); 2.49 (s, 3H) ppm。 2[C17H22N405S].C2H204 (878.93)。計算 值C， 49.19%; H， 5.28%; N, 12.75%; S, 7.30%。實測值C, 48.86%; H， 5.49%; N, 12,47%; S, 7.45%。
實施例34
4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1好-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基嗎啉錄草酸鹽 (化合物34)
H'NMR(300 MHz， DMSO， 25。C) S: 7.62 (brs, 4H); 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 4H); 3.33 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3.04 (t， J = 7.8 Hz， 2H); 2.84 (brs， 4H); 2.44 (s， 3H) ppm。 EM (ES+) m/z = 339 (100%) [M+H]+。 C17H21C1N405S (428.89)。計算值C, 47.61%; H, 4.94%; N， 13.06%; S， 7.48%。實測值C, 47.50%; H， 4.91%; N, 13.12%; S， 7.26%。
實施例35
AM2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-:Lff-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基-AyV-二異丙 基丙-2-銨草酸鹽(化合物35)
WNMR (300 MHz, CDC13, 25。C) S: 7.43 (m， 3H); 7.31 (m， 1H); 3.73 (m， 2H); 3.54 (m， 2H); 3.46 (m， 2H); 2.50 (s， 3H); 1.43 (d, J = 6.0Hz, 12H)ppm。 EM (ES+) m/z = 353 (100%) [M+H]+。
實施例36
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l好-l,2，4-三唑-3-基硫代)乙基I哌啶錄草酸鹽 (化合物36)
H!NMR(300 MHz， DMSO, 25。C) S: 7.73 (s， 1H); 7.58(brs， 3H); 3.44 (m, 2H); 3.34 (m， 2H); 3.15 (brs, 4H); 2.49 (s， 3H); 1.70(m， 4H); 1.50 (brs， 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 337 (100%) [M+H]+。 C18H23C1N404S.3H20 (504.39)。計算值C, 50.64%; H， 5.43%; N， 13.12%; S, 7.51%; Cl, 8.30%。實測值C， 50.37%; H, 5.42%; N， 12.99%; S， 7.37%; Cl， 8.88%。
實施例37
4-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l仏l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基l嗎啉錄草酸鹽 (化合物37)
H MR (300 MIfe DMSO， 25。C) & 7.71 (s， 1H》7.57 (br& 3H); 3.66(m,4H); 3.34 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 2.77 (brs， 4H); 2.46 (s， 3H) ppm。
EM (ES+) m/z = 339 (100%) [M+H]+。 C17H21C1N405S (428.89)。計算值C, 47.61%; H, 4.94%; N， 13.06%; S， 7.48%; Cl, 8.27%。實測值C， 47.54%; H， 4.90%; N， 12.87%; S, 7,35%; Cl， 8.52%。
實施例38
4-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷鏘草酸 鹽(化合物38)
Hi麗R(300MIfe DMSO， 25。C) S: 7.74 (s, 1H) 7.60 (brs, 3H); 3.41 (brs， 6H); 3.25 (brs， 2H); 2.49 (s， 3H); 1.84 (brs， 4H) ppm。 EM(ES+)m/z = 323 (100%) [M+H]+。 C17H21C1N404S (412.89)。計算值 C， 49.45%; H， 5.13%; N， 13.57%; S， 7.77%。實測值C, 49.21%; H, 5.08%; N， 13.28%; S, 7.55%。
實施例39
2-[l-(3-氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基硫代-AVV-二乙基乙銨草酸 鹽(化合物39)
H!麗R(300MHz, DMSO, 25。C) S: 7.74 (s， 1H); 7.59 (s, 3H); 3.37 (m， 4H); 3.11 (m， 4H); 2.49 (brs， 3H); 1.19 (m, 6H)卯m。 EM (ES+)m/z = 325 (100%) [M+H]+。 C17H23C1N404S (414.91)。計算值C,49.21%; H, 5.59%; N， 13.50%; S， 7.73%; CI, 8.54%。實測值C， 48.97%; H， 5.40%; N, 13.39%; S， 7.65%; CI, 8.59%。
實施例40-42已經(jīng)如實施例7所述進行制備，在B部分中使用相 應(yīng)的1,4-二溴代烷烴。
實施例40
4畫[1畫(3，4國二氯苯基)國5隱曱基-1/M，2,4隱三唑誦3國基硫代畫AVV-二乙基丁國1國 胺(化合物40)
WNMR (300 MHz， CDC13, 25。C) 5: 7.60 (d， J = 2.4 Hz， 1H); 7.53 (d， J = 8.6Hz, 1H); 7.31 (dd, J = 2.4 Hz， J = 8.6 Hz， 1H); 3.15 (t， J = 7,0Hz, 2H); 2.59 (q, J = 7.1Hz， 4H); 2.51 (m， 5H); 1.69 (m， 4H) 1.06 (t, J = 7.1 6H) pp瓜EM (ES+) m/z = 386 (100%) [M+H]+。 C17H24C12N4S.H20 (405.3外計算值G 50,37% H， 6.46%; N， 13.82%; S， 7.91%。實測值C， 49.88%; H， 6.81%; N， 13.55%; S， 8.64%。
實施例41
1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)_5-甲基-1好-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基哌啶(化 合物41)
HNMR(300MHz， CDC13， 25。C) S: 7.59 (d, J = 2.4Hz， 1H); 7.56 (d, J = 8.6Hz， 1H); 7.31 (dd, J = 2,4 Hz， J = 8.6Hz, 1H); 3.14 (t, J = 6.5Hz， 2H); 2.62 (brs, 4H); 2.55 (m， 2H); 2.50 (s， 3H); 1.77 (m， 4H); 1.49 (brs， 2H) ppm。 EM (ES+) m/z = 399 (100%) [M+H]+。 C18H24Cl2N4S.H2O(417.40>計算值C， 49.65% H， 6.45%; N, 12.87%; S， 7.36%。實測值C， 49.27%; H, 6.58%; N, 12.70%; S, 7.51%。
實施例42
1-4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1」&-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基吡咯烷 (化合物42)
H!NMR(300 MHz， CDC13， 25。Q S: 7.59 (d, J = 2.4Hz, 1H);
47.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.33 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.6 Hz, 1H); 3.13 (t， J = 6.9Hz， 2H); 2.96 (brs， 4H); 2.83 (m， 2H); 2.50 (s, 3H); 1,98 (m， 4H)卯nu EM (ES+) m/z = 385 (100%) [M+H]+。 C17H22C12N4S.3H20 (439.40)。計算值C, 46.47%; H, 6.42%; N， 12.75%; S, 7.30%。 實測值C， 46.45%; H， 5.99%; N， 12.55%; S， 6.84%。
實施例43-46已經(jīng)如實施例15所述進行制備。
實施例43
2-l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基亞磺?；稟yV-二乙基 乙胺(化合物43)
H!NMR (300 MHz, CDC13， 25。C) S: 7.64 (d， J = 2.5HZ， 1H); 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.35 (dd， J = 2.4 Hz， J = 8.7 Hz, 1H); 3.52 (m，2H); 3.08 (m， 1H); 2.85 (m， 1H); 2.58 (m， 7H); 1.02 (t, J = 7.1 Hz， 6H) ppm。 EM (ES+) m/z = 374 (100%) [M+H]+。 C15H20C12N4OS (375.32)。計算值C, 48.00%; H， 5.37%; N， 14.93%; S, 8.54%。 實測值C， 47.71%; H, 5.20%; N, 14.62%; S, 8.34%。
實施例44
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l好-l，2，4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]吡咯烷 (化合物44)
H!NMR(300MHz， CDC13, 25。C) 5: 7.50 (brs, 1H); 7.47 (brs, 1H); 7.46 (brs， 1H); 7.36 (m， 1H); 3.48 (m， 1H); 3.32 (m， 1H); 3.13 (m, 1H); 2.80 (m， 1H); 2.56 (brs, 7H); 1,76 (brs, 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 339 (100%) [M+H]+。 C15H19ClN4OS (338.86)。計算值 C, 53.17%; H， 5.65%; N， 16.53%; S, 9.46%; CI, 10.46%。實測 值C， 53.25%; H, 5.80%; N, 16.76%; S， 9.21%; Cl， 10.26%。
實施例45
l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基-亞磺酰基)乙基I嗎啉(化合物45)
H!NMR (300 MHz, CDC13， 25。C) S: 7.48 (m， 3H); 7.36 (brs, 1H); 3.66 (m, 4H); 3.42 (m， 1H); 3.32 (m， 1H); 3.01 (m, 1H); 2.77 (m， 1H); 2.58 (s， 3H); 2.50 (m， 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 355 (100%) [M+H]+。 C15H19C1N402S (354.85)。計算值C， 50.77%; H, 5.40%; N， 15.79%; S， 9.04%。實測值C， 50.58%; H, 5.25%; N, 15.62%; S, 9.31%。
實施例46
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基-AW-二 乙胺(化合物46)
H!畫R(300 MHz， CDC13， 25。C) S: 7.50 (brs, 1H); 7.47 (m， 2H); 7.36 (m， 1H); 3,40 (m， 2H); 3.06 (m, 1H); 2.87 (m， 1H); 2,58 (m， 7H); 1.01 (t， J = 7,1 Hz， 6H)卯m。 EM (ES+) m/z = 341 (100%) [M+H]+。 C15H21ClN4OS (340.87)。計算值C, 52.85%; H， 6.21%; N, 16.44%; S, 9.41%。實測值C, 52,76%; H, 6.50%; N， 16.22%; S， 9.71%。
實施例47-49已經(jīng)如實施例19所述進行制備。 實施例47
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l樂l，2，4-三唑-3-基-磺?；?乙基l吡咯烷(化 合物47)
H!NMR (300 MHz, CDC13, 25。C) S: 7.58 (m, 3H); 7.47 (m, 1H); 3.60 (t, J = 7.3Hz， 2H); 3.03 (t， J = 7.2 Hz， 2H); 2.61 (s, 3H); 2.50 (brs, 4H); 1.70 (m， 4H) ppm。 EM (ES+) m/z = 355 (100%) [M+H]+。 C15H19C1N402S (3548.85)。計算值C， 50.77%; H, 5.40%; N， 15.79%; S, 9.04%。實測值C, 50.48%; H， 5.25%; N， 15.62%; S， 9.31%。
實施例48l國2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-lH-l，2,4-三唑-3-基-磺?；?乙基-AVV-二異 丙胺(化合物48)
H!麗R(300MHz， CDC13， 25。C) 5: 7.51 (m， 3H); 7.38 (m， 1H); 3.47 (m, 2H); 3.01 (m， 4H); 2.61 (brs, 3H); 0.98 (m， 12H)ppm (ES+) m/z = 385 (100%) EM [M+H]+。 C17H25C1N402S (384.92)。計算值C， 53.04%; H, 6.55%; N, 14.56%; S， 8.33%。實測值C, 53.19%; H， 6.26%; N, 14.42%; S, 8.51%。
實施例49
l-2-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l好-l，2，4-三唑-3-基-磺?；?乙基-AVV-二乙 胺(化合物49)
H^MR(300MHz， CDC13， 25。C) S: 7.49 (m, 3H); 7.37 (m， 1H); 3.63 (t, J = 4.8Hz， 2H); 3.07 (m, 2H); 2.60 (s, 3H); 2,50 (m， 4H); 0.97 (t, J = 7.0 Hz， 6H) ppm。 EM (ES+) m/z = 357 (100%) [M+H]+。 C15H21C1N402S (356.87)。計算值C, 50.48%; H， 5.93%; N， 15.70%; S, 8.99%。實測值C, 50.25%; H, 5.84%; N, 15.60%; S, 9.20%。
生物活性實施例
測試了根據(jù)上述操作合成的化合物l-30作為ff-l抑制劑的活性。 按照下列實驗方案
如(DeHaven-Hudkins et al., 1992)所述進行腦膜制備和o"l受體結(jié) 合測定，但進行了某些修改。簡而言之，在10體積(w/v)的Tris-HC150 mM 0.32 M蔗糖、pH 7.4的溶液中，使用Kinematica Polytron PT 3000， 在15000r.p.m下將豚鼠的腦均勻化30秒。在4。C下，以1000g將勻 漿物離心10分鐘，收集上清液并在4°C下以48000 g再次離心15分 鐘。將沉淀物重新懸浮在IO體積的Tris-HCl緩沖液(50 mM, pH 7.4) 中，在37。C下孵育30分鐘，并在4。C下以48000 g離心20分鐘。此 后，將沉淀物重新懸浮在新鮮的Tris-HCl緩沖液(50 mM, pH 7.4)中并 在冰上儲存直至使用。
每一測定試管含有10 mL的[311](+)-戊唑辛(終濃度為0.5 nM)、 900/XL的組織混懸液，使最終測定體積為1 mL并且最終組織濃度為約30 mg組織凈重/mL。通過加入終濃度為1 gM的氟哌啶醇確定非特異性 結(jié)合。在使用Schleicher & Schuell GF 3362玻璃纖維過濾器[在0.5% 聚乙烯亞胺中預(yù)先浸漬至少1小時]快速過濾來中止反應(yīng)前，將全部試 管在37°C下孵育150分鐘。然后使用4 mL冷Tris-HCl緩沖液(50 mM, pH 7.4)洗滌過濾器4次。在加入閃爍雞尾酒(scintillation cocktail)后， 使樣品平衡過夜。使用Wallac Winspectral 1414液體閃爍計數(shù)器，通 過液閃光i普法(liquid scintillation spectrometry)確定結(jié)合的》文射性的 量。通過Lowry etal. (1951)的方法確定蛋白濃度。
DeHaven-Hudkins， D. L.， L. C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992， Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to (7 recognition sites in guinea pig brain ([311](+)-戊峻辛與豚鼠腦中cr識別位點的結(jié)合 的表征)，五wr /.尸/^rmaco/. 227， 377-37S。
Lowry, O. H.， N. J. Rosebrough， A. L Farr, and R. J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent (<吏用Folin盼i式劑的 蛋白測量)，5zo/. CAem， 193, 265。
結(jié)果總結(jié)于下表I中
表I
化合物編號(7-l抑制百分?jǐn)?shù) (J-l抑制百分?jǐn)?shù)
(0.1岸)
ff-1
Ki (— Displ. 10-7M (10-8 M)
1
2
3
4
6
107.4
109.3
106.4 108.8 109.3 99.2
102.1
105.2 102.7
105.3
104.4 90.6
1.1 0.8 1.4 1.1 1.1785.567.88.2
882.557.42.1
98974.29
1088.127.3
1166.914.5
1282.852.1
1358.24.3
1452.56
1588.947.27
164228.6
1793.962.34
1837.2-39.5
1996.471.82.2
2082.151.216.7
2120.58.3
2294.854.33.1 ± 1
238532.2
2491.839.5
2583.833.8
2615.27.3
2730.48.1
28-3.4-20.9
2946.15.8
3018.3-15.1
從表1給出的值能夠看出，本發(fā)明的取代的1，2,4-三唑衍生物尤 其適合于抑制(7-1受體。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥或溶劑化物在制備用于治療或預(yù)防σ-1受體介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途其中R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、氰基、NRaRb、NHCONRc、NHSO2Rd、COOH、COORe，其中Ra是氫或C1-C6烷基并且Rb、Rc、Rd和Re獨立地是C1-C6烷基；R4選自氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；R5和R6獨立地是C1-C6烷基或者和與它們相連的氮原子共同形成取代或未取代的雜環(huán)基；X選自-S-、-SO-、-SO2-和O；并且n是選自1、2、3、4、5、6、7和8的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述疾病是腹瀉，脂蛋白病癥， 高脂血癥，高甘油三酯血癥，血膽固醇過多，肥胖，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎， 高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認(rèn)知 病癥，神經(jīng)變性疾病，脫髓鞘性病，對包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁在內(nèi)的藥物和化學(xué)物質(zhì)成癮；遲發(fā)性運動障礙，缺血性中風(fēng)， 癲癇癥，中風(fēng)，應(yīng)激，癌癥，并#神病疾病狀態(tài)，尤其是抑郁、焦慮或 精神分裂癥；炎癥或自身免疫疾病。
3. 如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述疾病是疼痛，尤其是與異 常性疼痛和/或痛覺增敏有關(guān)的神經(jīng)性疼痛、炎癥疼痛或其它疼痛疾病 狀態(tài)。
4. 權(quán)利要求1定義的式(I)化合物作為藥理學(xué)工具或抗焦慮劑或免 疫抑制劑的用途。
5. 用于治療(T-l受體介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的權(quán)利要求1定義的 式(I)化合物。
6. 治療或預(yù)防疾病的方法，所述疾病選自腹瀉，脂蛋白病癥，高 脂血癥，高甘油三酯血癥，血膽固醇過多，肥胖，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎， 高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認(rèn)知 病癥，神經(jīng)變性疾病，脫髓鞘性病，對包括可卡因、安非他明、酒精 和尼古丁在內(nèi)的藥物和化學(xué)物質(zhì)成癮；遲發(fā)性運動障礙，缺血性中風(fēng)， 癲癇癥，中風(fēng)，應(yīng)激，癌癥，精神病疾病狀態(tài)，尤其是抑郁、焦慮或 精神分裂癥；炎癥，自身免疫疾病，與異常性疼痛和/或痛覺增敏有關(guān) 的神經(jīng)性疼痛、炎癥疼痛和其它疼痛疾病狀態(tài)，所述方法包括對需要 這樣的治療的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1定義的式I化合物或 其藥物組合物。
7. 式(I)化合物或其藥物可接受的鹽、立體異構(gòu)體、前藥或溶劑化物(I)其中Rp R2和R3獨立地選自氫、卣素、羥基、低級烷氧基、取代或未 取代的d畫C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe,其中Ra是氳或d-C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和R6獨立地是d-C6烷基；R4選自氫、d-C6烷基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基； Rs和R6獨立地是d-C6烷基或者和與它們相連的氮原子共同形成 取代或未取代的雜環(huán)基；X選自-S-、 -SO-、 -802-和0;并且 n是選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8的整數(shù)， 其條件是R4不是環(huán)丙基；并且當(dāng)R4是氫時，Ri、 R2和R3中的至少一個不是氫。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R!至R3中的至少一個是氫。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中R^至Rs中的兩個是氫 或卣素，優(yōu)選地，所述卣素是氯化物。
10. 如權(quán)利要求7至9中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4是C!-C6烷基，優(yōu)選曱基。
11. 如權(quán)利要求7至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5和R6獨立地是d-C6烷基，優(yōu)選乙基或異丙基。
12. 如權(quán)利要求7至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5 和R6和與他們相連的氮共同形成取代或未取代的雜環(huán)基基團，優(yōu)選選 自吡咯烷、p底咬、氮雜環(huán)庚烷和嗎啉。
13. 如權(quán)利要求7至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中n是 1、 2、 3、 4或5。
14. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其選自以下化合物或其藥物可 接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物-4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代乙基]嗎啉； -l-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-liZ-l，2，4-三唑-3-基-硫代乙基]哌咬； 一 l-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2，4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷； -2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2，4-三唑-3-基-硫代]-A^V-二異丙基 乙胺；-2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l,2,4-三唑-3-基-硫代]-A^V-二乙基乙 胺；-l-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮雜環(huán)庚烷；-4-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)丙基]嗎啉； -l-[3-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基-硫代)丙基]-4-吡咯坑;-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基 哌咬；-1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基 派咬；-4-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1仏1，2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]嗎啉； -l-[5-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l，2,4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶； -4-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)戊基]嗎啉； -1-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-:5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]吡咯烷； -1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]吡 咯烷；-4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基-亞磺?；?-乙基]-嗎啉；-2-[2-(l-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基亞磺?；鵠-A^A-二 異丙基乙胺；-1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基亞磺?；?丁基]-4-苯基哌啶；-1-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基磺?；鵠乙基吡咯烷； -2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l,2，4-三唑-3-基-磺?；鵠-AgV-二乙基乙胺；-4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1，2,4-三唑-3-基-磺?；?-乙基]嗎 啉；_ 1_[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；-2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2，4-三唑-3-基氧基)-AyV-二乙基乙胺；-1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1樂1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；-4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]嗎啉；-2-(5-甲基-1-苯基-1//-1,2，4-三唑-3-基氧基)-^，7^-二乙基乙胺；誦l-[2-(5-曱基-l-苯基-l/f-l，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；-4-[2-(5-甲基-1-苯基-1//-1,2，4-三唑-3-基氧基)乙基]嗎啉；-1-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1,2，4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；_4-[4-(5-曱基-1-苯基-1//-1，2，4-三唑-3-基氧基)丁基]嗎啉；-1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-曱基哌啶；-4-[2-(5-曱基-1-苯基-1仏1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉；-4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉；-7\42-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基疏代)乙基]-7\^^二異丙基丙-2-胺；-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶；-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉；-4-[2-(1-(3-氯苯基)_5-甲基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷；-2-[1-(3-氯苯基)-5-曱基-1仏1，2,4-三唑-3-基硫代]-」/\^^二乙基乙胺；-4-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-LfiM,2,4-三唑-3-基硫代]-7V，A^二乙基丁-l-胺；-l-[4-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-li7-l，2，4-三唑-3-基硫代)丁基]哌啶； -1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)丁基]吡咯烷； -2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基亞磺?；鵠-鳳^-二乙 基乙胺；-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]吡咯坑;-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/M,2,4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]嗎啉； -1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑-3-基-亞磺酰基)乙基]-鳳叢 二乙胺；-1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1//-1，2，4-三唑-3-基-磺?；?乙基]吡咯烷； -l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-177-l,2,4-三唑-3-基-磺?；?乙基]-A^V-二異丙胺；-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/Z-l，2，4-三唑-3-基-磺?；?乙基]-A^V-二乙胺。
15. 如權(quán)利要求7至14中任一權(quán)利要求所述的化合物，所述化合 物是其草酸鹽。
16. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其選自-4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-liM,2,4-三唑-3-基硫代乙基]嗎啉草酸 鹽；-l-[2-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l,2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]哌啶草酸 鹽.JUL ，-l-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l，2,4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷草酸鹽；誦2國P-(3+二氯苯基)-5-曱基-l/M,2，4-三唑-3-基-硫代]國A^，AT-二異丙基 乙胺草酸鹽；-2-[l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2，4-三唑-3-基-硫代]-AA，A^-二乙基乙胺草酸鹽；-1-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮雜環(huán)庚烷草酸鹽；_ 4-[3-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-l/M，2,4-三唑-3-基硫代)丙基]嗎啉草酸鹽；-l-[3-(l-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-liZ-l，2，4-三唑-3-基-硫代)丙基]吡咯烷草酸鹽；-1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基哌，定草酸鹽；_ 1-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基哌啶草酸鹽；一 4-[4-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]嗎啉草酸鹽；-1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶草 酸鹽；-4-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基硫代)戊基]嗎啉草酸鹽；-1-[5-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-17/-1,2,4-三唑-3-基疏代)戊基]吡咯烷草酸鹽；-4-[2-(1-(3，4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2,4-三唑-3-基氧基)乙基]嗎淋草酸鹽；-4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉鹽酸鹽；-l-[2-(l-(3,4-二氯苯基)-5-曱基-li7-l，2,4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-曱基哌啶鐺草酸鹽；_4-[2-(5-曱基-1-苯基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉鏘草酸鹽； _ 4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-曱基-1//-1，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉鏘草酸，-A42-(l-(3-氯苯基)-5-甲基-l/M，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]-A^V-二異丙 基丙-2-銨草酸鹽；-l-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-l/M，2，4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶鑕草酸 鹽；-4-[2-(l-(3-氯苯基)-5-曱基-liZ-l,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉錯草酸 ^ .JUL ,-4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-曱基-1//-1,2，4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷鏘草酸鹽；2-[l-(3-氯苯基)-5-曱基-LfM,2，4-三唑-3-基硫代]-7V，AA-二乙基乙銨草酸鹽。
17.權(quán)利要求7至16定義的式I化合物或其鹽、立體異構(gòu)體、前 藥或溶劑化物的制備方法，其包括用烷基化劑將相應(yīng)的式(II)的5-烷基 -1 -芳基-1 ，2，4-三唑-3-硫醇/醇烷基化其中Rj、 R2和Rs獨立地選自氫、囟素、羥基、烷氧基、取代或未取代的C,-C6烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe， 其中Ra是氫或CrC6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re獨立地是C!-Q烷基；W選自氫、d-Q烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；并且X是O 或S,其條件是R4不是環(huán)丙基；并且當(dāng)R4是氫時，Ri、 R2和Rs中的至少一個不是氫。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述烷基化劑是式(III)化合物<formula>formula see original document page 10</formula>z是鹵素，R5和R6獨立地是Ci-C6烷基或者和與它們相連的氮原子共同形成 取代或未取代的雜環(huán)基基團，并且n選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述烷基化劑是式(IV)化合物<formula>formula see original document page 10</formula>其中Z是卣素并且n選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其還包括使所述烷基化反應(yīng)之后 獲得的所述化合物與胺NHRsRe反應(yīng)，其中R5和Re獨立地是CrC6 烷基或者和與它們相連的氮原子共同形成取代或未取代的雜環(huán)基基 團。
21. 權(quán)利要求7至16定義的式(I)化合物或其鹽、立體異構(gòu)體、前 藥或溶劑化物的制備方法，其包括使所述式(V)化合物*巾Ri、 R2和R3獨立地選自氫、卣素、羥基、烷氧基、取代或未取代 的d-Q烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe, 其中Ra是氫或d-C6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re獨立地是d-Q烷基；R4選自氫、Q-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；X是O或S,Z是卣素；n選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8, 其條件是R4不是環(huán)丙基；并且當(dāng)R4是氫時，Ri、 R2和R3中的至少一個不是氫，與胺NHRsR6反應(yīng)，其中Rs和R6獨立地是CrC6烷基或者和與它 們相連的氮原子共同形成取代或未取代的雜環(huán)基基團。
22. 如權(quán)利要求17至21中任一權(quán)利要求所述的方法，其還包括 將在權(quán)利要求17或21定義的任一方法之后獲得的相應(yīng)的3-(烷基硫 代)-l/M,2,4-三唑氧化。
23. 式(V)化合物其中Ri、 R2和R3獨立地選自氫、卣素、幾基、烷氧基、取代或未取代 的d-Q烷基、氰基、NRaRb、 NHCONRC、 NHS02Rd、 COOH、 COORe, 其中Ra是氫或CVC6烷基并且Rb、 Re、 Rd和Re獨立地是C廣C6烷基；R4選自氫、CrQ烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基；X是O或S;Z是鹵素；n選自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7和8, 其條件是R4不是環(huán)丙基；并且當(dāng)R4是氫時，Ri、 R2和R3中的至少一個不是氫。
24.藥物組合物，其包含權(quán)利要求7至16中任一權(quán)利要求所定義 的化合物或其藥物可接受的鹽、前藥、立體異構(gòu)體或溶劑化物和藥物 可接受的載體、輔劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及對σ受體具有藥理學(xué)活性的化合物的用途，并且更具體地涉及式(I)的1，2，4-三唑衍生物、這樣的化合物的制備方法以及包含它們的藥物組合物。
文檔編號A61P35/00GK101595098SQ200780041872
公開日2009年12月2日 申請日期2007年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日
發(fā)明者埃爾伯特·多達(dá)爾卓爾拉斯, 瑪利亞·皮拉爾·戈雅-拉扎, 瑪莉亞·羅薩·庫韋萊斯-阿爾蒂森特, 約瑟·瑪利亞·庫米拉-蒙坦徹茲, 納丁·賈戈洛維克 申請人:埃斯蒂維實驗室股份有限公司