專(zhuān)利名稱(chēng)：A₁腺苷受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明A1腺苷受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)物 本發(fā)明涉及2-氨基噻吩衍生物，包括這種化合物的藥物組合物，和通過(guò)采用這種化合物治療包括以下在內(nèi)的由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況的方法疼痛，特別是慢性疼痛諸如神經(jīng)疼痛，心臟疾病或病癥諸如心律失常，例如陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，絞痛，心肌梗死和卒中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥和抑郁癥。
因此，本發(fā)明提供式(I)的化合物
其中 R1是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基； R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，鹵素，羥基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基； Q選自


和
其中 R5是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜芳烷基，被取代的雜芳烷基，酰基或被取代的?；? R6和R7彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或 R6和R7，倘若它們與相同的碳原子連接，則組合為亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)； R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基； X是N或C-H；或 X是C-NR14R15，其中R14和R15彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基，被取代的C1-C3烷基，芳基或被取代的芳基；或 X是C-R16，其中R16和R5組合為羰基氧；或 X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán) ←Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y→ 其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5-7元螺環(huán)，并且其中 Y是氧或硫； R17和R18彼此獨(dú)立地是氫，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，芳基或被取代的芳基； n是0或者是1或2的整數(shù)；或 X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán)
其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺環(huán)，并且其中 Y是氧或硫； R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基； 或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物提供了藥理學(xué)試劑，其是A1腺苷受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)物，因此可被用于治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況。因此，式(I)的化合物可被用于治療疼痛，特別是慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛，心臟疾病或病癥，諸如心律失常，例如陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，絞痛，心肌梗死和卒中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥和抑郁癥。
以下列出了用于描述本發(fā)明化合物的多種術(shù)語(yǔ)。這些定義適用于它們?cè)谡麄€(gè)說(shuō)明書(shū)中時(shí)所使用的術(shù)語(yǔ)，除非它們另外地單獨(dú)地或作為更大基團(tuán)的一部分被限制在特定情況中，例如，其中某一基團(tuán)的連接點(diǎn)被限制在該基團(tuán)內(nèi)的特定原子，則該連結(jié)點(diǎn)用在該特定原子處的箭頭符號(hào)來(lái)定義。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-10個(gè)碳原子和更優(yōu)選1-7個(gè)碳原子的烴鏈。烴鏈可以是直鏈，例如己基或正丁基鏈，或者是支鏈，例如叔丁基，2-甲基-戊基，3-丙基-庚基。示例性的烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基等。
術(shù)語(yǔ)＂被取代的烷基＂是指被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)以下基團(tuán)取代的如上所述的那些烷基鹵基，羥基，烷酰基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，烷?；趸?，硫醇，烷基硫基，烷基硫羰，磺?；?，氨磺?；奔柞；杌?，羧基，?；蓟?，芳基氧基，烯基，炔基，芳烷氧基，胍基，任選被取代的氨基，包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等在內(nèi)的雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)＂低級(jí)烷基＂是指含1-6個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的如上所述的那些烷基。
術(shù)語(yǔ)＂烯基＂是指具有至少兩個(gè)碳原子并另外在連接點(diǎn)處包含碳-碳雙鍵的任何以上所述的烷基。優(yōu)選含2-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)＂炔基＂是指具有至少兩個(gè)碳原子并另外在連接點(diǎn)處包含碳-碳三鍵的任何以上所述的烷基。優(yōu)選含2-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)＂亞烷基＂是指通過(guò)單鍵連接的含1-6個(gè)碳原子的直鏈橋，例如，-(CH2)x-，其中x是1-6，在其中x大于1的那些情況下，該鏈可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)間斷O、S、S(O)、S(O)2、CH＝CH、C≡C或NR，其中R可以是氫，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，芳烷基，雜芳烷基，酰基，氨甲酰基，磺酰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且亞烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基所取代任選被取代的烷基，環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，氧代，鹵素，羥基，羧基，烷氧基，烷氧基羰基等。
術(shù)語(yǔ)＂環(huán)烷基＂是指含3-12個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)烴基，其各自可包含一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵。
術(shù)語(yǔ)“被取代的環(huán)烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)諸如以下的取代基取代的如上所述的那些環(huán)烷基烷基，鹵基，氧代，羥基，烷氧基，烷酰基，酰基氨基，氨甲?；榛被?，二烷基氨基，硫醇，烷基硫基，氰基，羧基，烷氧基羰基，磺?；?，磺酰胺基，氨磺?；?，雜環(huán)基等。
示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，4，4-二甲基環(huán)己-1-基，環(huán)辛烯基等。
示例性的二環(huán)烴基包括冰片基，吲哚基，六氫吲哚基，四氫萘基，十氫萘基，雙環(huán)[2.1.1]己基，雙環(huán)[2.2.1]庚基，雙環(huán)[2.2.1]庚烯基，6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基，2，6，6-三甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基，雙環(huán)[2.2.2]辛基等。
示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
在本文所列的定義中，當(dāng)烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基作為術(shù)語(yǔ)的一部分被提及時(shí)，還包括被取代的烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基。
術(shù)語(yǔ)＂烷氧基＂是指烷基-O-。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”是指環(huán)烷基-O-。
術(shù)語(yǔ)＂烷?；⑹侵竿榛?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷?；笔侵腑h(huán)烷基-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“烯?；笔侵赶┗?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“炔?；笔侵溉不?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)＂烷?；趸⑹侵竿榛?C(O)-O-。
術(shù)語(yǔ)＂烷基氨基＂和＂二烷基氨基＂分別是指烷基-NH-和(烷基)2N-。
術(shù)語(yǔ)＂烷?；被⑹侵竿榛?C(O)-NH-。
術(shù)語(yǔ)＂烷基硫基＂是指烷基-S-。
術(shù)語(yǔ)＂三烷基甲硅烷基＂是指(烷基)3Si-。
術(shù)語(yǔ)＂三烷基甲硅烷基氧基＂是指(烷基)3SiO-。
術(shù)語(yǔ)＂烷基硫羰＂是指烷基-S(O)-。
術(shù)語(yǔ)＂烷基磺?；⑹侵竿榛?S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)＂烷氧基羰基＂是指烷基-O-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)＂烷氧基羰基氧基＂是指烷基-O-C(O)O-。
術(shù)語(yǔ)＂氨甲?；⑹侵窰2NC(O)-，烷基-NHC(O)-，(烷基)2NC(O)-，芳基-NHC(O)-，烷基(芳基)-NC(O)-，雜芳基-NHC(O)-，烷基(雜芳基)-NC(O)-，芳烷基-NHC(O)-，烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
術(shù)語(yǔ)＂氨磺?；⑹侵窰2NS(O)2-，烷基-NHS(O)2-，(烷基)2NS(O)2-，芳基-NHS(O)2-，烷基(芳基)-NS(O)2-，(芳基)2NS(O)2-，雜芳基-NHS(O)2-，芳烷基-NHS(O)2-，雜芳烷基-NHS(O)2-等。
術(shù)語(yǔ)＂磺酰胺基＂是指烷基-S(O)2-NH-，芳基-S(O)2-NH-，芳烷基-S(O)2-NH-，雜芳基-S(O)2-NH-，雜芳烷基-S(O)2-NH-，烷基-S(O)2-N(烷基)-，芳基-S(O)2-N(烷基)-，芳烷基-S(O)2-N(烷基)-，雜芳基-S(O)2-N(烷基)-，雜芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
術(shù)語(yǔ)＂磺酰基＂是指烷基磺酰基，芳基磺?；?，雜芳基磺?；?，芳烷基磺酰基，雜芳烷基磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“任選被取代的氨基”是指伯或仲氨基，其可任選被諸如以下的取代基取代?；?，磺酰基，烷氧基羰基，環(huán)烷氧基羰基，芳基氧基羰基，雜芳基氧基羰基，芳烷氧基羰基，雜芳烷氧基羰基，氨甲?；?。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指在環(huán)部分含6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳烴，諸如苯基，聯(lián)苯基，萘基，2，3-二氫-1H-茚基和四氫萘基。
術(shù)語(yǔ)“被取代的芳基”是指在每個(gè)環(huán)部分中被1-4個(gè)諸如以下的取代基取代的如上所述的那些芳基烷基，三氟甲基，環(huán)烷基，鹵基，羥基，烷氧基，亞甲基二氧基，?；?，烷?；趸?，芳基氧基，任選被取代的氨基，硫醇，烷基硫基，芳基硫基，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，氨甲?；?，烷基硫羰，磺?；?，磺酰胺基，雜環(huán)基等。
術(shù)語(yǔ)“單環(huán)芳基”是指在芳基定義下的如上所述的任選被取代的苯基。優(yōu)選地，單環(huán)芳基被1-3個(gè)選自鹵素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
在本文所列的定義中，當(dāng)芳基作為術(shù)語(yǔ)的一部分被提及時(shí)，還包括被取代的芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指直接通過(guò)烷基連接的芳基，諸如芐基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷?；笔侵阜纪榛?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”是指直接通過(guò)烷氧基連接的芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)“芳基硫基”是指芳基-S-。
術(shù)語(yǔ)“芳?；笔侵阜蓟?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“芳?；趸笔侵阜蓟?C(O)-O-。
術(shù)語(yǔ)“芳酰基氨基”是指芳基-C(O)-NH-。
術(shù)語(yǔ)“芳基氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指完全飽和的或不飽和的、芳香的或非芳香的環(huán)基，例如，其是4-7元單環(huán)系統(tǒng)、7-12元二環(huán)系統(tǒng)或10-15元三環(huán)系統(tǒng)，其在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。雜環(huán)基的含有雜原子的每個(gè)環(huán)可具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮雜原子和硫雜原子還可任選地被氧化。雜環(huán)基可在雜原子或碳原子處連接。
示例性的單環(huán)雜環(huán)基包括吡咯烷基，吡咯基，吡唑基，氧雜環(huán)丁基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，三唑基，噁唑基，噁唑烷基，異噁唑啉基，異噁唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻唑烷基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮雜

基，氮雜

基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫嗎啉基，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，1，3-二氧雜環(huán)戊烷和四氫-1，1-二氧代噻吩基，1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二環(huán)雜環(huán)基包括吲哚基，二氫吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，苯并噻嗪基，奎寧基，喹啉基，四氫喹啉基，十氫喹啉基，異喹啉基，四氫異喹啉基，十氫異喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，色酮基(chromonyl)，香豆素基(coumarinyl)，苯并吡喃基，1，2-二氮雜萘基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(諸如呋喃[2，3-c]吡啶基)，呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)，二氫異吲哚基，1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基，二氫喹唑啉基(諸如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)，2，3-二氮雜萘基等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基包括咔唑基，二苯并氮雜

基，二噻吩并氮雜

基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，呫噸基，咔啉基等。
術(shù)語(yǔ)“被取代的雜環(huán)基”是指被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代的如上所述的那些雜環(huán)基 (a)烷基； (b)羥基(或被保護(hù)的羥基)； (c)鹵基； (d)氧代，即，＝O； (e)任選被取代的氨基； (f)烷氧基； (g)環(huán)烷基； (h)羧基； (i)雜環(huán)氧基； (j)烷氧基羰基，諸如未被取代的低級(jí)烷氧基羰基； (k)硫醇； (l)硝基； (m)氰基； (n)氨磺?；?； (o)烷酰基氧基； (p)芳?；趸?； (q)芳基硫基； (r)芳基氧基； (s)烷基硫基； (t)甲?；? (u)氨甲?；?； (v)芳烷基；和 (w)芳基，任選被烷基，環(huán)烷基，烷氧基，羥基，氨基，?；被榛被?，二烷基氨基或鹵基取代。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)氧基”是指通過(guò)氧橋連接的雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指如上所述的非芳香雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳香雜環(huán)，例如單環(huán)或二環(huán)芳基，諸如吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基等，任選被例如鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷?；笔侵鸽s環(huán)烷基-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基磺?；笔侵鸽s芳基-S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳?；笔侵鸽s芳基-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳?；被笔侵鸽s芳基-C(O)NH-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”是指通過(guò)烷基連接的雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷?；笔侵鸽s芳烷基-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷?；被笔侵鸽s芳烷基-C(O)NH-。
術(shù)語(yǔ)“酰基”是指烷?；h(huán)烷?；；蝉；?，芳?；s環(huán)烷?；?，雜芳?；纪轷；s芳烷?；?。
術(shù)語(yǔ)“被取代的酰基”是指如上所述的那些?；渲型榛?、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基分別如本文上述被取代。
術(shù)語(yǔ)“?；被笔侵竿轷；被?，芳?；被?，雜芳酰基氨基，芳烷酰基氨基，雜芳烷?；被?。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵基”是指氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明的化合物的可藥用鹽是指與酸形成的鹽，即酸加成鹽，諸如無(wú)機(jī)酸、有機(jī)羧酸和有機(jī)磺酸的鹽，例如分別是鹽酸、馬來(lái)酸和甲磺酸的鹽。
同樣地，本發(fā)明的化合物的可藥用鹽是指與堿形成的鹽，即陽(yáng)離子鹽，諸如堿金屬和堿土金屬的鹽，例如鈉、鋰、鉀、鈣和鎂的鹽，以及銨鹽，例如銨、三甲基銨、二乙基銨和三(羥基甲基)-甲基-銨鹽以及與氨基酸形成的鹽(只要酸性基團(tuán)構(gòu)成該結(jié)構(gòu)的一部分)。
如本文在以上描述的，本發(fā)明提供了式(I)的2-氨基噻吩衍生物，包括其的藥物組合物，制備所述化合物的方法，和治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況的方法，所述病況包括但不限于疼痛，特別是慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛；心臟疾病或病癥，諸如充血性心力衰竭，心律失常，例如陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，絞痛，心肌梗死和卒中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥，抑郁癥，和各種炎性病況，該方法通過(guò)給藥治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥物組合物進(jìn)行。
優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中 R1是氫，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基； 或其藥物組合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式(I)的化合物，指定為A組，其中Q為
其中 R5是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜芳烷基，被取代的雜芳烷基，酰基或被取代的?；? R6和R7彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或 R6和R7，倘若它們與相同的碳原子連接，則組合為亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)； X是N或C-H；或 X是C-NR14R15，其中R14和R15彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基，被取代的C1-C3烷基，芳基或被取代的芳基；或 X是C-R16，其中R16和R5組合為羰基氧；或 X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán) ←Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y→ 其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5-7元螺環(huán)，并且其中 Y是氧或硫； R17和R18彼此獨(dú)立地是氫，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，芳基或被取代的芳基； n是0或者是1或2的整數(shù)；或 X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán)
其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺環(huán)，并且其中 Y是氧或硫； R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在A組中的化合物，指定為B組，其中 X是N； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在B組中的具有式(IA)的化合物
其中 R1是氫，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基； R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，鹵素，羥基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基； R5是烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜芳烷基，被取代的雜芳烷基，?；虮蝗〈孽；? R6和R7彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或 R6和R7，倘若它們與相同的碳原子連接，則組合為亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)； R8和R9彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是式(IA)的化合物，其中 R1是氫或C1-C3烷基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是式(IA)的化合物，其中 R5是單環(huán)芳基，任選被1-3個(gè)選自鹵素、氰基或三氟甲基的取代基取代； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是式(IA)的化合物，指定為C組，其中 R2和R4是氫； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在C組中的化合物，其中 R3是鹵素、氰基或三氟甲基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是式(IA)的化合物，指定為D組，其中 R2和R3是氫； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在D組中的化合物，其中 R4是鹵素，氰基或三氟甲基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是式(IA)的化合物，指定為E組，其中 R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在E組中的化合物，指定為F組，其中 R5是單環(huán)芳基，其任選被1-3個(gè)選自鹵素、氰基或三氟甲基的取代基取代； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在F組中的化合物，指定為G組，其中 R2和R4是氫； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在G組中的化合物，其中 R3是鹵素，氰基或三氟甲基； 或其可藥用鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的是在G組中的化合物，其中 R1是氫或C1-C3烷基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是在F組中的化合物，指定為H組，其中 R2和R3是氫； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在H組中的化合物，其中 R4是鹵素，氰基或三氟甲基； 或其可藥用鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的是在H組中的化合物，其中 R1是氫或C1-C3烷基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是在A組中的化合物，指定為I組，其中 X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán)
其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺環(huán)，并且其中 Y是氧； R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在I組中的具有式(IB)的化合物
其中 R1是氫，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基； R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，鹵素，羥基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基； R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基，或被取代的C1-C3烷基；或 R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是式(IB)的化合物，其中 R1是氫或C1-C3烷基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是式(IB)的化合物，其中 R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基或C1-C4烷基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是式(IB)的化合物，指定為J組，其中 R2和R4是氫； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在J組中的化合物，其中 R3是鹵素、氰基或三氟甲基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是式(IB)的化合物，指定為K組，其中 R2和R3是氫； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在K組中的化合物，其中 R4是鹵素，氰基或三氟甲基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是式(IB)的化合物，指定為L(zhǎng)組，其中 R6、R7、R8和R9是氫； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在L組中的化合物，指定為M組，其中 R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基或C1-C4烷基； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在L組中的化合物，指定為N組，其中 R2和R4是氫； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在N組中的化合物，其中 R3是鹵素，氰基或三氟甲基； 或其可藥用鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的是在N組中的化合物，其中 R1是氫或C1-C3烷基； 或其可藥用鹽。
還優(yōu)選的是在M組中的化合物，指定為O組，其中 R2和R3是氫； 或其可藥用鹽。
優(yōu)選的是在O組中的化合物，其中 R4是鹵素，氰基或三氟甲基； 或其可藥用鹽。
進(jìn)一步優(yōu)選的是在O組中的化合物，其中 R1是氫或C1-C3烷基； 或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物根據(jù)取代基的性質(zhì)的不同而異，可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。所得的非對(duì)映異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體即對(duì)映體，以及幾何異構(gòu)體及其混合物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的具體方案是 {2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[4-((4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[4-((4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-對(duì)甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； 4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲?；?噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}芐腈； {2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； 1-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； 2-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲?；?噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-(4-氯苯基)乙酮； {2-氨基-4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-異丙基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-環(huán)庚基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯芐基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-芐基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； (2-氨基-4-{[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氟芐基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-環(huán)辛基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； (2-氨基-4-{[4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2-氟-4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮； {2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮； {2-氨基-4-(螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-(5-叔丁基螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-(4-氟螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-(4-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-(5-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[4-((4-氯苯基氨基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)甲基氨基]哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(7-(4-氯苯基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-5-甲基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； 4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}芐腈 {2-氨基-4-[(4-芐基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-3-基](4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-5-甲基-4-[(4-對(duì)甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-5-甲基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-5-乙基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；和 {2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； 或其可藥用鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方案包括但不限于 {2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； {2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；和 {2-氨基-4-[4-((4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮； 或其可藥用鹽。
式(I)的化合物可使用本領(lǐng)域公知方法或使用其變體例如以下所列的用于其中R1是氫的式(I)的化合物的反應(yīng)路線(xiàn)1中所示的方法來(lái)制備。
反應(yīng)路線(xiàn)1
如反應(yīng)路線(xiàn)1所示例的，其中R1是氫并且R2、R3、R4和Q具有如本文以上定義的含義的式(I)的化合物，即，式(I’)的化合物，可通過(guò)其中R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義的式(II)的化合物與式(II’)的2，5-二甲基-[1，4]二硫雜環(huán)己烷-2，5-二醇在堿諸如三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIEA)、嗎啉或N-甲基嗎啉(NMM)的存在下在有機(jī)溶劑諸如低級(jí)醇、優(yōu)選乙醇(EtOH)中稠合，得到其中R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義的式(III)的化合物。
式(II)的化合物是已知的，或者如果它們是新的，則它們可采用本領(lǐng)域公知的方法或其變體例如如美國(guó)專(zhuān)利No.6,323,214所述制備。
得到的式(III)的化合物然后在本領(lǐng)域公知的反應(yīng)條件下可被轉(zhuǎn)化為其中R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義并且氨基已被鄰苯二甲酰亞胺基保護(hù)起來(lái)的化合物(IV)，例如，通過(guò)在酸諸如乙酸存在的條件下在高溫下用鄰苯二甲酸酐處理式(III)的化合物。
得到的式(IV)的化合物然后可在噻吩環(huán)的5-位被鹵化，得到其中R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義并且Hal1代表氯、溴或碘的式(V)的化合物，這采用本領(lǐng)域公知方法進(jìn)行，例如，可在催化劑諸如過(guò)氧化苯甲酰和惰性有機(jī)溶劑諸如芳烴例如苯存在的條件下用鹵化試劑諸如N-鹵代琥珀酰亞胺例如N-溴代琥珀酰亞胺處理式(IV)的化合物，以得到其中Hal1例如是溴的式(V)的化合物。
得到的式(V)的化合物然后與鹵化試劑諸如N-鹵代琥珀酰亞胺例如N-溴代琥珀酰亞胺在催化劑諸如過(guò)氧化苯甲酰和有機(jī)溶劑諸如鹵代烴例如四氯化碳或二氯乙烷存在的條件下反應(yīng)，得到其中R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義并且Hal1和Hal2獨(dú)立地代表氯、溴或碘的式(VI)的化合物。
得到的式(VI)的化合物然后與其中Q具有如本文以上定義的含義的式(VI’)的胺在堿諸如TEA、DIEA、NMM或碳酸鉀或碳酸銫以及適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑諸如二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在的條件下偶合，得到其中R2、R3、R4、Q和Hal1具有如本文以上定義的含義的式(VII)的化合物。
式(VI’)的胺是已知的，或者如果它們是新的，則它們可采用本領(lǐng)域公知的方法或其變體制備。
得到的式(VII)的化合物然后在還原劑例如分子氫存在的條件下在諸如炭載鈀和有機(jī)溶劑諸如乙酸乙酯(EtOAc)、低級(jí)醇如EtOH和甲醇(MeOH)、四氫呋喃(THF)或DMF存在的條件下進(jìn)行鹵化，得到其中R2、R3、R4和Q具有如本文以上定義的含義的式(VIII)的化合物。優(yōu)選地，脫鹵化反應(yīng)在外來(lái)堿例如TEA存在的條件下進(jìn)行。
最后，式(VIII)的化合物可通過(guò)例如在有機(jī)溶劑諸如低級(jí)醇例如EtOH中用肼處理而除去鄰苯二甲酰亞胺基保護(hù)基而被轉(zhuǎn)化為其中R2、R3、R4和Q具有如本文以上定義的含義的式(I’)的化合物。
如反應(yīng)路線(xiàn)2所示例的，其中R1是烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3、R4和Q具有如本文以上定義的含義的式(I)的化合物可如下制備其中R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義的式(II)的化合物與其中R1是烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基或被取代的芳基的式(IX)的酮在元素硫和適當(dāng)?shù)膲A諸如TEA、DIEA、嗎啉或NMM、優(yōu)選嗎啉存在的條件下在有機(jī)溶劑諸如低級(jí)醇優(yōu)選EtOH中反應(yīng)，得到其中R1是烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義的(III’)式的化合物， 反應(yīng)路線(xiàn)2

作為替代，其中R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義的式(II)的化合物可首先與其中R1是烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基或被取代的芳基的式(IX)的酮在弱堿諸如哌啶、吡咯烷、嗎啉或β-丙氨酸和有機(jī)溶劑如苯或甲苯存在的條件下進(jìn)行縮合(Knoevenagel縮合)，得到下式的化合物，
其中R1、R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義，為E和Z異構(gòu)體的混合物。優(yōu)選地，稠合在有機(jī)酸諸如乙酸存在的條件下在接近溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。隨后式(IX’)的化合物用元素硫和適當(dāng)?shù)膲A諸如TEA、DIEA、嗎啉或NMM、優(yōu)選TEA在有機(jī)溶劑諸如低級(jí)醇、優(yōu)選EtOH中處理，則得到其中R1是烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基或被取代的芳基并R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義的式(III’)的化合物。
式(IX)的化合物是已知的，或者如果它們是新的，則它們可采用本領(lǐng)域公知的方法或其變體制備。
得到的式(III’)的化合物然后在酸諸如乙酸存在的條件下在高溫下用鄰苯二甲酸酐處理化合物(III’)而被轉(zhuǎn)化為其中R1是烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義的化合物(IV’)。
作為替代，其中R1是芳基或被取代的芳基并且R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義的式(IV’)的化合物可通過(guò)其中Hal1、R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義的式(V)的化合物在催化劑優(yōu)選鈀催化劑例如乙酸鈀(II)或四(三苯膦)鈀(0)和堿諸如氫氧化鈉(NaOH)或碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫存在的條件下在適當(dāng)?shù)娜軇├缫译妗MF、二甲氧基乙烷(DME)或甲苯或其混合物中與下式的化合物偶合被制得，
其中R1是芳基或被取代的芳基并且R’和R”是氫或低級(jí)烷基，或者R’和R”組合為亞烷基，其與硼原子和氧原子一起形成5元或6元環(huán)，得到其中R1是芳基或被取代的芳基的式(IV’)的化合物。優(yōu)選地，R’和R”是氫并且上述偶合反應(yīng)即Suzuki反應(yīng)在甲苯中在四(三苯膦)鈀(0)和碳酸鉀(K2CO3)存在的條件下在接近溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
式(V’)的化合物是已知的，或者如果它們是新的，則它們可采用本領(lǐng)域公知的方法或其變體制備。
然后，得到的式(IV’)的化合物可在噻吩環(huán)的4-位的甲基上被鹵化，得到其中R1是烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基或被取代的芳基，R2、R3和R4具有如本文以上定義的含義并且Hal2代表氯、溴或碘的式(X)的化合物，這通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行，例如，式(IV’)的化合物與鹵化試劑諸如N-鹵代琥珀酰亞胺例如N-溴代琥珀酰亞胺在催化劑諸如過(guò)氧化苯甲酰和有機(jī)溶劑諸如乙腈(ACN)或鹵代烴例如四氯化碳或二氯乙烷存在的條件下反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)注意到，在式(VI’)的化合物的噻吩環(huán)的4-位甲基的鹵化反應(yīng)當(dāng)使用ACN作為溶劑時(shí)可在無(wú)催化劑存在的條件下進(jìn)行。
得到的式(X)的化合物然后可與其中Q具有如本文以上定義的含義的式(VI’)的胺在堿諸如TEA、DIEA、NMM或碳酸鉀或碳酸銫和有機(jī)溶劑諸如DCM、CHCl3和DMF存在的條件下偶合，得到其中R1是烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3、R4、Q具有如本文以上定義的含義的式的化合物(XI)。
最后，式(VIII)的化合物可如本文以上所述通過(guò)除去鄰苯二甲酰亞胺基保護(hù)基而被轉(zhuǎn)化為其中R1是烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、芳基或被取代的芳基并且R2、R3、R4和Q具有如本文以上定義的含義的式(I)的化合物。
本文以上描述的方法可在惰性氣氛、優(yōu)選在氮?dú)夥栈驓鍤夥障逻M(jìn)行。
在用本文所述方式被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，存在的官能團(tuán)，諸如氨基、硫醇、羧基和羥基，任選地被制備有機(jī)化學(xué)中常用的常規(guī)保護(hù)基所保護(hù)。被保護(hù)的氨基、硫醇、羧基和羥基是在溫和條件下可被轉(zhuǎn)化為游離的氨基、硫醇、羧基和羥基而不發(fā)生分子骨架被破壞或其它不希望有的副反應(yīng)的那些基團(tuán)。
引入保護(hù)基的目的是保護(hù)所述官能團(tuán)避免在用來(lái)進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下與反應(yīng)組分發(fā)生不希望有的反應(yīng)。對(duì)于特定反應(yīng)而言，保護(hù)基的需要和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且根據(jù)要被保護(hù)的官能團(tuán)(羥基、氨基等)的性質(zhì)、取代基作為分子的一部分的該分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性、以及反應(yīng)條件的不同而異。
滿(mǎn)足這些條件的公知的保護(hù)基及其引入和除去描述于McOmie，＂Protective Groups in Organic Chemistry＂，Plenum Press，London，NY(1973)；以及Greene和Wuts，＂Protective Groups in Organic Synthesis＂，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999)。
以上所述的反應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，分別存在或不存在催化劑的稀釋劑(所述稀釋劑優(yōu)選諸如對(duì)試劑是惰性的并且是其溶劑)，縮合劑或所述的其它試劑，和/或惰性氣氛，在低溫、室溫(RT)或高溫下，優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)或附近溫度下，并且在大氣壓力或超過(guò)大氣壓力的條件下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件在后面的說(shuō)明性實(shí)施例中進(jìn)行闡述。
本發(fā)明另外包括本發(fā)明的方法的任何變體，在所述變體中在所述方法的任何階段下可獲得的中間產(chǎn)物用作起始材料并進(jìn)行其余的步驟，或者在所述變體中反應(yīng)組分以其鹽的形式被使用。
本發(fā)明的化合物和中間體還可根據(jù)自身通常已知的方法進(jìn)行彼此轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還涉及任何新型的起始材料、中間體及其制備方法。
根據(jù)起始材料和方法的選擇而異，新的化合物可以是可能的異構(gòu)體之一或是其混合物，例如，作為實(shí)質(zhì)上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對(duì)映體、旋光異構(gòu)體、外消旋物或其混合物的形式。上述的可能的異構(gòu)體或其混合物處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
任何得到的異構(gòu)體的混合物可以基于組成的物理化學(xué)差別被分離成純的幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體，非對(duì)映體，例如通過(guò)分步結(jié)晶和/或色譜法，例如通過(guò)采用手性吸附劑的高壓液相色譜法(HPLC)。
最后，本發(fā)明的化合物以游離形式或以其鹽形式(優(yōu)選以其可藥用鹽形式)被獲得。
特別地，本發(fā)明的包含堿性基團(tuán)的化合物可被轉(zhuǎn)化為酸加成鹽，特別是可藥用的酸加成鹽。這些鹽與例如以下的酸形成無(wú)機(jī)酸，諸如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；或有機(jī)羧酸，諸如(C1-C4)-烷羧酸，其例如是未被取代的或被鹵素取代，例如乙酸；諸如飽和或不飽和的二羧酸，例如草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或富馬酸；諸如羥基羧酸，例如羥基乙酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸或枸櫞酸；諸如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；或有機(jī)磺酸，諸如(C1-C4)-烷磺酸，例如甲磺酸；或芳基磺酸，其是未被取代的或被取代的(例如被鹵素取代)。優(yōu)選與鹽酸、馬來(lái)酸和甲烷磺酸形成的鹽。鹽可采用常規(guī)方法形成，有利地在醚或醇性溶劑諸如低級(jí)醇中形成。從后者的溶液中，鹽可與醚例如與二乙醚或石油醚沉淀析出。得到的鹽可通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A例如氫氧化鈉處理而被轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些鹽和其它的鹽還可用于所獲得的化合物的純化。
鑒于游離化合物和其鹽形式的化合物之間的密切關(guān)系，無(wú)論化合物被何時(shí)提及時(shí)，其還意在包括對(duì)相應(yīng)鹽的提及，條件是在這種情況下這是可能的或適當(dāng)?shù)摹?br> 包括其鹽在內(nèi)的化合物還可以其水合物的形式獲得，或者包括用于其結(jié)晶的其它溶劑。
如本文以上所描述的，本發(fā)明的化合物是A1腺苷受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)物。因此，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的A1腺苷受體的方法，該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的式(I)的化合物。
另外，式(I)的化合物可被用于治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況。因此，這種化合物可被用于治療性地治療疼痛，特別是慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛，心臟疾病或病癥，諸如心律失常，例如陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，絞痛，心肌梗死和卒中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥和抑郁癥。
換句話(huà)說(shuō)，本發(fā)明提供了治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況的方法，該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。
如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中通篇所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療”包括相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有不同形式或方式的治療，并且特別地包括預(yù)防性治療、治愈性治療、延遲疾病進(jìn)展以及姑息性治療。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指藥物或治療劑的將引起正被研究人員或臨床醫(yī)師所探求的組織、系統(tǒng)或動(dòng)物(包括人)發(fā)生所需的生物學(xué)應(yīng)答或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的量。
術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”或“患者”在本文可互換使用并且包括但不限于人、狗、貓、馬、豬、牛、猴、兔、小鼠和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物。優(yōu)選的哺乳動(dòng)物是人。
優(yōu)選地，本發(fā)明的方法針對(duì)疼痛的治療，所述疼痛一般地包括疼痛應(yīng)對(duì)，并且特別是針對(duì)慢性疼痛、尤其是神經(jīng)性疼痛的治療和應(yīng)對(duì)。神經(jīng)性疼痛已被認(rèn)為是由與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的一些類(lèi)型的病理?yè)p傷或病況引起的疼痛。各種類(lèi)型的神經(jīng)性疼痛可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療，例如糖尿病性神經(jīng)病變和皰疹后神經(jīng)痛?？筛鶕?jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的另外的可引起神經(jīng)性疼痛的病理學(xué)病況包括三叉神經(jīng)痛、由HIV感染和/或治療所致的AIDS相關(guān)神經(jīng)病，與癌治療有關(guān)的疼痛，鞭梢(whip-lash)疼痛，假肢痛，外傷性損傷疼痛，復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征以及由周?chē)匝芗膊∷碌奶弁?。另外，本發(fā)明的方法可用于應(yīng)對(duì)或治療術(shù)后疼痛。本發(fā)明的優(yōu)選方法還包括治療心臟疾病或病癥，以及缺血誘導(dǎo)的損傷，例如心律失常，絞痛，心肌梗死，卒中等。這些治療的典型受試者包括例如心肌梗死、卒中、腦損傷或脊椎傷損患者，經(jīng)歷其中腦缺血是可能的并發(fā)癥的大手術(shù)諸如心臟手術(shù)等的患者。
同樣地，本發(fā)明提供了包括共同給藥(例如伴隨或依次)治療有效量的式(I)的化合物或其可藥用鹽和第二藥物物質(zhì)的如上所述的方法，所述第二藥物物質(zhì)是降血脂藥、抗炎藥、抗高血壓藥或鴉片類(lèi)止痛藥，例如如下文所述的。
本發(fā)明另外提供了藥物組合物，其包括治療有效量的單獨(dú)的或與一種或多種可藥用載體組合的本發(fā)明的化合物。
在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，本發(fā)明的別構(gòu)腺苷A1受體增強(qiáng)劑可被配制成適合通過(guò)多種途徑如經(jīng)腸途徑諸如經(jīng)口或直腸、透皮、鞘內(nèi)和非腸道給藥途徑被給藥至包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的藥物組合物，用于治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況。這種病況包括但不限于疼痛，特別是慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛，心臟疾病或病癥，諸如心律失常，例如陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，絞痛，心肌梗死和卒中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥和抑郁癥。
對(duì)于經(jīng)口給藥而言，包括別構(gòu)腺苷A1受體增強(qiáng)劑或其可藥用鹽的藥物組合物可以采取溶液劑、懸浮劑、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、微乳劑、單位劑量袋等的形式。
因此，本發(fā)明的化合物可用于包括有效量的所述化合物并與適合于借助多種途徑給藥特別是用于經(jīng)腸或非腸道應(yīng)用的賦形劑或載體結(jié)合或混合的藥物組合物的制造中。優(yōu)選包括活性成分以及以下物質(zhì)的片劑以及硬殼或軟殼的明膠膠囊 a)稀釋劑，例如，乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纖維素，甘氨酸和/或植物油； b)潤(rùn)滑劑，例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑，還有 c)粘合劑，例如，硅酸鎂鋁，淀粉糊，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧基甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要，還有 d)崩解劑，例如，淀粉，瓊脂，海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或 e)吸附劑，著色劑，調(diào)味劑和甜味劑。
可注射的組合物優(yōu)選是水性等滲溶液或懸浮液，并且栓劑有利地從油脂性乳液或懸浮液制得。
所述組合物可經(jīng)過(guò)殺菌和/或包含助劑，諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑，溶出促進(jìn)劑，用于調(diào)節(jié)滲透壓力的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。所述組合物可分別地根據(jù)常規(guī)的混合、造?；虬路椒ㄖ苽?，并且包含約0.1-75％、優(yōu)選約1-50％的活性成分。
用于透皮應(yīng)用的適當(dāng)?shù)闹苿┌ㄖ委熡行Я康谋景l(fā)明的化合物以及載體。有利的載體包括易吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑用于幫助穿過(guò)宿主的皮膚。特征性的透皮裝置為繃帶的形式，其包括背部件、包含與任選的載體和任選的速率控制障礙(從而使得在受控和預(yù)定的速率下在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)遞送化合物至宿主皮膚)在一起的化合物的儲(chǔ)庫(kù)、以及將該裝置固定到皮膚上的手段。
用于約50-70千克的哺乳動(dòng)物的單位劑量可包括約0.005毫克到2000毫克的活性成分，有利地為約1-1000毫克的活性成分?；钚曰衔锏闹委熡行┝扛鶕?jù)溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的類(lèi)型、體重、年齡和個(gè)體狀況、給藥形式以及所牽涉藥物的不同而異。
因此，本發(fā)明提供了如上所述的藥物組合物用于治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況，包括疼痛，特別是慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛，心臟疾病或病癥，諸如心律失常，例如陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，絞痛，心肌梗死和卒中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥和抑郁癥。
藥物組合物可包含治療有效量的如上所述的本發(fā)明的化合物，其單獨(dú)或與另外的治療劑組合，例如，各自處在本領(lǐng)域所報(bào)道的有效治療劑量下。這種治療劑包括 a)降血脂藥如HMG-CoA(3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑，鯊烯合成酶抑制劑，F(xiàn)XR(法尼醋衍生物X受體)和LXR(肝X受體)配體，考來(lái)烯胺，貝特類(lèi)，煙酸和阿司匹林； b)抗炎藥； c)抗高血壓藥，例如髓袢利尿藥，ACE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，NEP(中性肽鏈內(nèi)切酶)抑制劑，ACE/NEP抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，腎素抑制劑，β-腎上腺素能受體阻斷劑，變力劑(inotropic agents)，鈣通道阻斷劑，醛甾酮受體拮抗劑，和醛固酮合酶抑制劑；和 d)鴉片類(lèi)止痛藥。
如上所述，本發(fā)明的化合物可與其它的活性成分同時(shí)、在其之前或之后被給予，通過(guò)相同或不同的給藥途徑被單獨(dú)地給予，或者在相同的藥物制劑中被給予。
通過(guò)通用名或商品名表示的治療劑的結(jié)構(gòu)可以得自現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)手冊(cè)概要“The Merck Index”或者得自數(shù)據(jù)庫(kù)錄如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠完全識(shí)別活性劑并且基于這些參考文獻(xiàn)同樣能夠制造和在標(biāo)準(zhǔn)的體內(nèi)和體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭性囼?yàn)藥學(xué)適應(yīng)癥和性質(zhì)。
因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明的化合物并結(jié)合另外的優(yōu)選選自降血脂藥、抗炎藥、抗高血壓藥和鴉片類(lèi)止痛藥的治療劑。
因?yàn)楸景l(fā)明的一方面涉及使用可以分開(kāi)地進(jìn)行共同給藥的化合物的組合的治療，因此本發(fā)明還涉及在藥包形式中將分開(kāi)的藥物組合物組合使用。該藥包包括兩個(gè)分開(kāi)的藥物組合物(1)包括式(I)的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑的組合物；和(2)包括降血脂藥、抗炎藥、抗高血壓藥或鴉片類(lèi)止痛藥或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑的組合物。(1)和(2)的量使得當(dāng)分開(kāi)地被共同給予時(shí)，獲得有益的治療效應(yīng)。該藥包包括用于包含分開(kāi)的組合物的容器，諸如分開(kāi)的瓶子或分開(kāi)的箔袋，其中每個(gè)分隔部分包含多個(gè)劑型(例如片劑)，該劑型包括(1)或(2)。作為替代，藥包不是將包含活性成分的劑型分隔開(kāi)來(lái)，而是可包含分隔開(kāi)的部分，每個(gè)分割開(kāi)的部分包含整體劑量，該整體劑量又包括分開(kāi)的劑型。這類(lèi)藥包的實(shí)例是泡罩包裝，在該泡罩包裝中，每個(gè)單獨(dú)的水泡包含兩個(gè)(或更多個(gè))片劑，一個(gè)(或更多個(gè))片劑包括藥物組合物(1)，并且第二(或更多個(gè))片劑包括藥物組合物(2)。典型地，藥包包括用于對(duì)分開(kāi)的組分進(jìn)行給藥的指導(dǎo)說(shuō)明。藥包形式當(dāng)分開(kāi)的組分優(yōu)選在不同的劑型(例如經(jīng)口和非腸道)中在不同的劑量間隔下被給予時(shí)特別有利，或者當(dāng)根據(jù)處方醫(yī)師的要求需要定制該組合中的獨(dú)立組分時(shí)特別有利。因此，在本發(fā)明的情況中，藥包包括 (1)在第一劑型中的治療有效量的組合物，其包括式(I)的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或稀釋劑； (2)在第二劑型中的組合物，其包括其量為使得在給藥后獲得有益的治療效應(yīng)的降血脂藥、抗炎藥、抗高血壓藥或鴉片類(lèi)止痛藥或其可藥用鹽、以及可藥用的載體或稀釋劑；和 (3)用于容納所述的第一和第二劑型的容器。
本發(fā)明另外涉及如上所述的藥物組合物用作藥物。
本發(fā)明另外涉及如上所述的藥物組合物或組合在制備用于治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況的藥物中的應(yīng)用，所述病況包括疼痛，特別是慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛，心臟疾病或病癥，諸如心律失常，例如陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，絞痛，心肌梗死和卒中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥和抑郁癥。
因此，本發(fā)明還涉及式(I)的化合物用作藥物，涉及式(I)的化合物在制備用于治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況的藥物組合物中的應(yīng)用，以及涉及用于由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況的藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)的化合物或其可藥用鹽并結(jié)合用于其的可藥用的稀釋劑或載體。
最后，本發(fā)明提供了方法或應(yīng)用，其包括給予式(I)的化合物以及治療有效量的降血脂藥、抗炎藥、抗高血壓藥或鴉片類(lèi)止痛藥。
最終，本發(fā)明提供了方法或應(yīng)用，其包括給予作為本文所述的藥物組合物形式的式(I)的化合物。
以上所述的性質(zhì)在有利地采用哺乳動(dòng)物例如小鼠、大鼠、狗、猴或離體器官、組織及其制備物的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中進(jìn)行論證。所述化合物可以溶液的形式例如優(yōu)選水性溶液的形式體外施用，并且以腸道、非腸道、有利地為鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑例如以懸浮液或在水性溶液中的形式體內(nèi)施用。體外劑量可介于約10-2摩爾濃度和10-10摩爾濃度之間。體內(nèi)治療有效量可以根據(jù)給藥途徑的不同而異，為約0.000001mg/kg到1000mg/kg，優(yōu)選約0.00001mg/kg到100mg/kg，更優(yōu)選約0.001mg/kg到10mg/kg。
本發(fā)明化合物的活性可以采用本領(lǐng)域充分描述的方法例如下文所述的方法進(jìn)行評(píng)價(jià) 從用人重組A1、A2A和A3腺苷受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中獲得的膜制備物 hCHO-A1、hCHO-A2A和hCHO-A3細(xì)胞無(wú)性繁殖系進(jìn)行粘附性生長(zhǎng)并在37℃下，在5％CO2/95％空氣中保持在包含營(yíng)養(yǎng)混合物F12的Dulbecco氏修飾的Eagle培養(yǎng)基中，包含10％的胎牛血清、青霉素(100U/mL)、鏈霉素(100μg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)、遺傳霉素(geneticine)(G418)0.2mg/mL。在37℃下30分鐘(Klotz等人，Naunyn-Schmied.Arch Pharm.1998，357，1-9)。細(xì)胞以1:5到1:10的速率每周分裂2或3次。對(duì)于膜制備物除去培養(yǎng)基。將細(xì)胞用PBS洗滌并從T75燒瓶中被刮進(jìn)冰冷的低滲緩沖液(5mM Tris HCl，2mMEDTA，pH7.4)中。細(xì)胞懸浮液用Polytron進(jìn)行勻漿化并將勻漿在1,000xg下旋轉(zhuǎn)10分鐘。然后在100,000xg下將上清液離心30分鐘。膜小球被再懸浮在50mM Tris HCl緩沖液(pH7.4)中用于A1腺苷受體，被再懸浮在50mM Tris HCl緩沖液(pH7.4)、10mM MgCl2中用于A2A腺苷受體，被再懸浮在50mM Tris HCl緩沖液(pH7.4)、10mM MgCl2、1mM EDTA中用于A3腺苷受體，并在37℃下與3UI/mL的腺苷脫氨酶溫育30分鐘。根據(jù)Bio-Rad方法(Bradford，1976)采用牛白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)參考來(lái)測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。
腺苷受體結(jié)合實(shí)驗(yàn) 為了測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)與A1、A2A和A3受體結(jié)合的效果，將得自hCHO-A1、hCHO-A2A、hCHO-A3的膜在緩沖溶液中在不存在或存在供試化合物的條件下溫育。供試試劑被溶解在DMSO中并從在DMSO中的100倍的濃溶液中被加入到試驗(yàn)中。對(duì)照溫育也包含1％的DMSO。結(jié)合放射性和游離放射性通過(guò)將試驗(yàn)混合物過(guò)濾通過(guò)采用Micro-mate 196細(xì)胞收集器的Whatman GF/B玻璃纖維過(guò)濾器(PackardInstrument Company)進(jìn)行分離。在具有Micro-Scint 20的Top CountMicroplate閃爍計(jì)數(shù)器(57％效力)上對(duì)過(guò)濾器結(jié)合放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。
[3H]CCPA對(duì)hCHO-A1的飽和結(jié)合 一式三份，在25℃，在50mM Tris-HCl，pH7.4中，在不存在或存在供試化合物(10μM)的條件下，進(jìn)行[3H]CCPA(0.05到20nM)對(duì)在CHO膜中表達(dá)的人A1受體的飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)。將在1μM的R-PIA存在的條件下的結(jié)合定義為是非特異性結(jié)合。
[3H]CCPA對(duì)hCHO-A1的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 一式三份，在250μL的最終體積中，在包含1nM[3H]CCPA、50mM Tris-HCl，pH7.4和100mL的稀釋膜和在從1nM到50μM范圍內(nèi)的至少6-8個(gè)不同濃度下的供試化合物的試管中在25℃下進(jìn)行90分鐘來(lái)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)(Baraldi等人，J.Med.Chem.2003，46，794-809)。將在1μM R-PIA存在的條件下的結(jié)合定義為是非特異性結(jié)合。將別構(gòu)增強(qiáng)測(cè)量為是不同濃度的供試化合物增加1nM[3H]CCPA對(duì)hCHO-A1膜的特異性結(jié)合的作用。
競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn) 1nM[3H]DPCPX(Borea等人，Life Sciences 1996，59，1373-1388)、2nM[3H]ZM 241385(Borea等人，Biochem.Pharmacol.1995，49，461-469)和2nM[3H]MRE 3008F20(Varani等人，Mol.Pharmacol.2000，57，968-975)對(duì)hCHO-A1、hCHO-A2A和hCHO-A3的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)分別在25℃下達(dá)90分鐘、在4℃下達(dá)60分鐘和在4℃下達(dá)150分鐘溫育膜(100μg的蛋白質(zhì)/試驗(yàn))來(lái)進(jìn)行。一式兩份，在100μL的最終體積中，在包含50mM Tris HCl緩沖液(10mM MgCl2，1mM EDTA用于A3)，pH7.4和100μL的膜以及至少6-8個(gè)不同濃度的供試化合物的試管中進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)。將非特異性結(jié)合定義為是在分別用于A1、A2A和A3的1μM的DPCPX、ZM 241385和MRE 3008F20存在的條件下的結(jié)合，并且為總結(jié)合的約30％。
[3H]DPCPX(比放射性，120 Ci/mmol)和[3H]CCPA(比放射性，55Ci/mmol)可得自NEN Research Products(Boston，MA)；[3H]ZM241385(比放射性，17Ci/mmol)可得自Tocris Cookson(Bristol，UK)；[3H]MRE 3008F20(比放射性，67 Ci/mmol)可得自AmershamInternational(Buckinghamshire，UK)。
在CHO細(xì)胞中cAMP增強(qiáng)的測(cè)量(功能試驗(yàn)) 將別構(gòu)增強(qiáng)測(cè)量為是在不同濃度(0.01、0.1、1和10μM)下的供試化合物降低hCHO-A1細(xì)胞中cAMP含量的作用。為了開(kāi)始實(shí)驗(yàn)，從12孔板中取出生長(zhǎng)培養(yǎng)基并將細(xì)胞用溫暖的Hanks緩沖鹽水洗滌一次。然后除去洗液并用新鮮的Hanks溶液置換，該Hanks溶液含有毛喉素(1μM)、咯利普蘭(20μM)、N6-環(huán)戊基腺苷(CPA，0.01nM)、腺苷脫氨酶(2U/mL)和供試化合物。毛喉素用于刺激腺苷酸環(huán)化酶的活性15，咯利普蘭用于抑制cAMP磷酸二酯酶，腺苷脫氨酶用于降解內(nèi)源性腺苷，和CPA用于引起活化腺苷受體數(shù)據(jù)的少量增加。在供試化合物存在的條件下在36℃下溫育6分鐘后，除去溫育溶液并加入鹽酸(最終濃度50mM)以終止藥物作用。在細(xì)胞的20份酸化提取物中的cAMP含量如前所述通過(guò)放射免疫法進(jìn)行測(cè)定(Kollias-Baker等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，281，761-768)。因?yàn)閯e構(gòu)調(diào)節(jié)物對(duì)hCHO-A1細(xì)胞的效應(yīng)的幅度改變隨著傳代數(shù)的不同而敏銳地改變并且在不同小份的細(xì)胞中略有不同，在25個(gè)各自的實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)了供試化合物的作用和參考化合物(PD81，723)的作用。每個(gè)供試化合物對(duì)cAMP含量的效應(yīng)表示為是在不存在藥物(對(duì)照，100％)的條件下的cAMP含量的值的百分?jǐn)?shù)。
慢性炎性疼痛模型 跖內(nèi)注射酵母聚糖誘導(dǎo)的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏被用作慢性炎性疼痛模型(Meller等人，Neuropharmacology，331471-1478，1994)。在該模型中，通常是雄性Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-250克)接受跖內(nèi)注射3mg/100μL的酵母聚糖到一個(gè)后爪中。在該后爪內(nèi)發(fā)生顯著的炎癥。通常在炎性損害后的24小時(shí)，當(dāng)機(jī)械痛覺(jué)脫敏被認(rèn)為完全建立時(shí)，給予藥物用于評(píng)價(jià)效力。
慢性神經(jīng)性疼痛模型 可使用包括一些形式的周?chē)窠?jīng)損害的慢性神經(jīng)性疼痛的兩個(gè)動(dòng)物模型。在Seltzer模型(Seltzer等人，Pain，43205-218，1990)中，Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-250克)被麻醉并從一條大腿(通常是左側(cè))的中間位置向上制造小的切口以暴露出坐骨神經(jīng)。在接近轉(zhuǎn)節(jié)并恰好是后二頭肌半腱肌神經(jīng)從總坐骨神經(jīng)分叉的點(diǎn)的末梢部位處小心地剔除結(jié)締組織周?chē)纳窠?jīng)。將7-0絲縫線(xiàn)用3/9弧度的反向切割小型針插入到神經(jīng)中，并且緊密地結(jié)扎，使得神經(jīng)厚度的背根1/3到1/2被結(jié)扎線(xiàn)所保持。肌肉和皮膚用縫線(xiàn)和閉合箝進(jìn)行閉合，并且用抗生素粉末涂抹傷口。在贗品動(dòng)物中，坐骨神經(jīng)被暴露出，但是未被結(jié)扎并且傷口如在非贗品動(dòng)物中那樣被閉合。
在慢性收縮損傷(CCI)模型(Bennett，G.J.和Xie，Y.K.Pain，3387-107，1988)中，大鼠被麻醉并從一條大腿(通常是左側(cè))的中間位置向上制造小的切口以暴露出坐骨神經(jīng)。清除結(jié)締組織周?chē)纳窠?jīng)并在神經(jīng)四周松散地捆扎四根4/0鉻腸線(xiàn)結(jié)扎線(xiàn)，每個(gè)間距約1毫米，從而結(jié)扎線(xiàn)僅僅剛剛束緊神經(jīng)的表面。如上所述將傷口用縫線(xiàn)和閉合箝進(jìn)行閉合。在贗品動(dòng)物中，坐骨神經(jīng)被暴露出，但是未被結(jié)扎并且傷口如在非贗品動(dòng)物中那樣被閉合。
與Seltzer和CCI模型相對(duì)比，Chung模型牽涉脊神經(jīng)的結(jié)扎(Kim，S.O.和Chung，J.M.Pain，50355-363，1992)。在該模型中，Sprague-Dawley或Wistar大鼠(200-250克)被麻醉并置于臥姿下并且在脊柱左側(cè)在L4-S2水平下制造切口。深入切割通過(guò)脊旁肌并從L4-S2水平下的棘突椎板分離肌肉將顯示坐骨神經(jīng)的分化形成L4、L5和L6脊神經(jīng)的部分。使用小型骨鉗小心地除去L6腰椎橫突使得這些脊神經(jīng)是可視的。分離出L5脊神經(jīng)并用0-7絲縫線(xiàn)緊密地結(jié)扎。傷口用單根肌肉縫線(xiàn)(6-D絲線(xiàn))和一個(gè)或兩個(gè)皮膚閉合箝閉合并涂抹以抗生素粉末。在贗品動(dòng)物中，L5神經(jīng)如上所述被暴露出，但是未被結(jié)扎并且傷口如前所述被閉合。
行為指數(shù) 在所有的慢性疼痛模型(炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛)中，通過(guò)測(cè)量?jī)蓚€(gè)后爪對(duì)由Analgesymeter施加的增加的壓力刺激的縮爪閾值來(lái)評(píng)價(jià)機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏。通過(guò)測(cè)量用von Frey絲對(duì)兩個(gè)后爪的跎表面施加的非有害性機(jī)械刺激的縮爪閾值來(lái)評(píng)價(jià)機(jī)械觸摸痛。通過(guò)測(cè)量對(duì)施加到每個(gè)后爪下側(cè)的有害的熱刺激的縮爪等待時(shí)間來(lái)評(píng)價(jià)熱痛覺(jué)過(guò)敏。關(guān)于所有的模型，在術(shù)后的1-3天內(nèi)形成機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏和觸摸痛以及熱痛覺(jué)過(guò)敏并且持續(xù)至少50天。對(duì)于本文所述的試驗(yàn)，藥物在術(shù)前和術(shù)后被施用以評(píng)價(jià)它們對(duì)術(shù)后約14天的痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)展的影響，從而確定它們逆轉(zhuǎn)已建立的痛覺(jué)過(guò)敏的能力。
痛覺(jué)過(guò)敏的逆轉(zhuǎn)百分?jǐn)?shù)計(jì)算如下；
在上述的疼痛模型中，所有的手術(shù)在安氟醚/O2吸入麻醉?xiàng)l件下進(jìn)行。在所有情況下，傷口在術(shù)后被閉合并允許動(dòng)物恢復(fù)。在所有被采用的疼痛模型中，在幾天以后，除了贗品操作動(dòng)物之外在所有的動(dòng)物中，發(fā)展了顯著的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏和熱痛覺(jué)過(guò)敏以及觸摸痛，其中具有降低的痛覺(jué)閾和增強(qiáng)的后爪對(duì)接觸、壓力或熱刺激的反射縮爪應(yīng)答。在術(shù)后，動(dòng)物還表現(xiàn)出針對(duì)受影響的爪的特征性改變。在大多數(shù)動(dòng)物中，受影響的后爪的腳趾合攏在一起并且腳略微轉(zhuǎn)向一側(cè)，并且在一些大鼠中，腳趾也向下卷曲。被結(jié)扎大鼠的步態(tài)發(fā)生改變，但是跛行是罕有的。一些大鼠被觀察到從籠底部抬高受影響的后爪并且顯示當(dāng)保持該姿態(tài)時(shí)具有下肢的異常僵硬的拉伸。大鼠傾向于對(duì)接觸非常敏感并且可發(fā)聲。否則的話(huà)，大鼠的一般健康和狀況是良好的。
為了說(shuō)明本發(fā)明，實(shí)施例4的化合物在測(cè)量在表達(dá)人A1-腺苷受體的CHO細(xì)胞中的cAMP水平的功能試驗(yàn)中顯示出約100nM的IC50值。另外，實(shí)施例4的化合物在10μM濃度下增加了激動(dòng)劑[3H]CCPA對(duì)人A1腺苷受體的BMAX值到高達(dá)600％。同樣地，實(shí)施例60的化合物表現(xiàn)出在激動(dòng)劑[3H]CCPA的BMAX值有約6倍的增加。
以下實(shí)施例意在示例性說(shuō)明本發(fā)明而不被認(rèn)為對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。如果未以其它方式被提及的話(huà)，則所有的蒸發(fā)在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在約10mmHg到100mmHg之間進(jìn)行。最終產(chǎn)物、中間體和起始材料的結(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的分析方法例如微量分析、熔點(diǎn)(m.p.)和光譜特征例如MS、IR和NMR進(jìn)行證實(shí)。使用的縮寫(xiě)是本領(lǐng)域的常規(guī)術(shù)語(yǔ)。
實(shí)施例1 {2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
A.(2-氨基-4-甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮 向在水/冰浴(4℃)中冷卻的3-(4-氯苯基)-3-氧代-丙腈(900mg，5mmol)和2，5-二甲基-[1，4]二硫雜環(huán)己烷-2，5-二醇(450mg，2.5mmol)在絕對(duì)EtOH(10mL)中的懸浮液中加入TEA(5mmol，0.7mL)。在室溫下攪拌10分鐘后，將混合物回流2小時(shí)，得到的紅-褐色溶液經(jīng)過(guò)冷卻和濃縮，將殘余物溶解在EtOAc(10mL)中，有機(jī)相隨后用1％w/v的HCl水溶液(5mL)、飽和NaHCO3溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮，得到褐色殘余物。將殘余物懸浮在乙醚(15mL)中，將懸浮液攪拌30分鐘并過(guò)濾。將濾液濃縮，用石油醚懸浮并將得到的懸浮液攪拌30分鐘并過(guò)濾，將濾液濃縮，并將殘余物用EtOAc-石油醚為2-8的混合物作為洗脫液進(jìn)行柱色譜純化，得到(2-氨基-4-甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮，為橙色固體m.p.148-150℃.1HNMR(CDCl3)δ1.66(s，3H)，5.85(s，1H)，6.61(br s，2H)，7.38(d，J＝6.4Hz，2H)，7.45(d，J＝6.4Hz，2H)；IR(KBr)cm-13345，1589，1435，1267。
B.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮 將標(biāo)題A化合物(755mg，3mmol)溶解在乙酸(20mL)中，然后向溶液中加入鄰苯二甲酸酐(3.6mmol，533mg)并將該混合物加熱回流15小時(shí)，蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，有機(jī)溶液用飽和NaHCO3溶液(5mL)、水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，將殘余物浴石油醚(20mL)攪拌1小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾收集固體，得到2-[3-(4-氯苯甲?；?-4-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮，為褐色粉末1H NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，7.02(s，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62-8.00(m，6H)。
C.2-[5-溴-3-(4-氯苯甲?；?-4-甲基噻吩-2-基]異吲哚-1，3-二酮 向標(biāo)題B化合物(20mmol，7.6g)在苯(150mL)中的溶液中加入過(guò)氧化苯甲酰(484mg，2mmol)并將混合物加熱回流。在回流條件下，加入N-溴代琥珀酰亞胺(20mmol，3.56g)和過(guò)氧化苯甲酰(484mg，2mmol)的混合物并將該混合物另外回流6小時(shí)。減壓除去溶劑，將殘余物溶解在EtOAc(330mL)中，有機(jī)溶液隨后用飽和NaHCO3溶液(200mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到褐色粉末，將該粉末用石油醚(200mL)懸浮，將該混合物攪拌30分鐘并通過(guò)過(guò)濾收集固體，得到2-[5-溴-3-(4-氯苯甲?；?-4-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮，其無(wú)需另外純化即可用于下一步m.p.194-195℃.1HNMR(CDCl3)δ2.09(s，3H)，7.19(d，J＝7.4Hz，2H)，7.62-7.71(m，6H)；IR(KBr)cm-11728，1664，1587，1368，717。
D.2-[5-溴-4-溴甲基-3-(4-氯苯甲?；?噻吩-2-基]異吲哚-1，3-二酮 向標(biāo)題C化合物(20mmol，9.2g)在CCl4(150mL)中的懸浮液中加入過(guò)氧化苯甲酰(242mg，1mmol)并將混合物加熱回流，在回流條件下，加入N-溴代琥珀酰亞胺(20mmol，3.56g)和過(guò)氧化苯甲酰(242mg，1mmol)的混合物并將混合物回流另外1小時(shí)，此時(shí)，如果反應(yīng)未完成，則加入N-溴代琥珀酰亞胺(2mmol，356mg)和過(guò)氧化苯甲酰(242mg，1mmol)的混合物并將該混合物回流另外1小時(shí)，得到的黃色溶液被冷卻到室溫并通過(guò)過(guò)濾除去沉淀的琥珀酰亞胺并用CCl4(25mL)洗滌，濾液用5％ NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到黃色粉末，將粉末用石油醚(100mL)懸浮，將混合物攪拌30分鐘，通過(guò)過(guò)濾收集固體，得到2-[5-溴-4-溴甲基-3-(4-氯苯甲?；?噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮，為黃色固體m.p.173-175℃.1H NMR(CDCl3)δ4.65(s，2H)，7.20(d，J＝6.6Hz，2H)，7.66(d，J＝6.6Hz，2H)，7.62-7.71(m，4H).IR(KBr)cm-11727，1658，1348，1330，1084。
E.2-[5-溴-3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮 向標(biāo)題D化合物(900mg，1.6mmol)在無(wú)水DCM(5mL)中的攪拌的溶液中加入TEA(1.1equiv.，1.76mmol，243mg)，將混合物用冰/水浴冷卻，并加入4-苯基哌嗪(3equiv.，5mmol，810mg)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用DCM(5mL)稀釋?zhuān)盟?5mL)和鹽水(5mL)洗滌，有機(jī)層經(jīng)過(guò)干燥(Na2SO4)和真空濃縮，得到褐色殘余物，其通過(guò)柱色譜純化(EtOAc-石油醚為4-6作為洗脫液)，得到2-[5-溴-3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-苯基-哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮，為黃色固體m.p.186-193℃.1H NMR(CDCl3)δ2.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.34(t，J＝5.0Hz，2H)，3.42(t，J＝5.2Hz，2H)，3.94(t，J＝5.2Hz，2H)，6.80-6.93(m，4H)，6.93-7，28(m，4H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.82(d，J＝6.8Hz，1H)。
F.2-[3-(4-氯苯甲?；?-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮 將含有Et3N(0.3mL，2mmol，1equiv)的標(biāo)題E化合物(2mmol)在DMF(20mL)中的溶液在120mg的10％Pd/C存在下在60psi氫化3小時(shí)，通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，將濾液濃縮，將殘余物溶解在DCM(20mL)中，用水(5mL)和鹽水(5mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑并將殘余物通過(guò)柱色譜(EtOAc-DCM為2-8作為洗脫液)純化，得到2-[3-(4-氯-苯甲?；?-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮，為白色固體m.p.220-222℃.1H NMR(CDCl3)δ2.92(t，J＝5.0Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.34(t，J＝5.0Hz，2H)，3.44(t，J＝5.2Hz，2H)，3.94(t，J＝5.2Hz，2H)，6.69(s，1H)，6.87(d，J＝6.8Hz，2H)，7.21(d，J＝6.8Hz，2H)，7.37-7.52(m，4H)，7.52(t，J＝6.8Hz，1H)，7.58-7.60(m.3H)，7.83(d，J＝6.8Hz，1H)。
G.{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮 將標(biāo)題F化合物(0.5mmol)和100％一水合肼(1.2eq，0.6mmol，29mL)在絕對(duì)乙醇(10mL)中的攪拌的懸浮液加熱回流3小時(shí)，之后，將所得溶液在室溫下放置1小時(shí)，在起始材料完全溶解后反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在EtOAc(10mL)和水(5mL)之間分配，分離有機(jī)相，用鹽水(2mL)洗滌，干燥并真空濃縮，將殘余物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc-DCM/2-8作為洗脫液)，得到{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮為黃色固體m.p.112℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(m，4H)，2.94(m.4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.83(m，3H)，7.23(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)。
根據(jù)類(lèi)似于實(shí)施例1的所述方式制備了以下的化合物。
實(shí)施例2 {2-氨基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(MeOH作為洗脫液)。黃色油。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，2.322.44(m，6H)，3.37(t，J＝5.4Hz，2H)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H)，6.10(m，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例3 {2-氨基-4-[4-((4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/2:8作為洗脫液)。黃色固體，m.p.70-72℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝5.2Hz，4H)，2.85(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.06(s，2H)，6.13(s，1H)，6.82(m，2H)，6.92(t，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-13421，1587，1509，1262，1087。
實(shí)施例4 {2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.148-150℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝4.6Hz，4H)，2.88(t，J＝4.6Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.74(d，J＝9.2Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-13366，1591，1498，1426，1234，1085，815。
實(shí)施例5 {2-氨基-4-[4-((4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/2:8作為洗脫液)。黃色油。1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝5.4Hz，4H)，2.83(t，J＝5.4Hz，4H)，3.10(s，2H)，3.75(s，3H)，6.08(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.82(d，J＝10.2Hz，2H)，6.86(d，J＝10.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-13366，1591，1498，1426，1234，1085，815。
實(shí)施例6 {2-氨基-4-[(4-對(duì)甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.73-75℃.1H NMR(CDCl3)δ2.26(s，3H)，2.32(t，J＝5.6Hz，4H)，2.86(t，J＝5.6Hz，4H)，3.12(s，2H)，6.10(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-11722，1614，1514，1261，1089，1021。
實(shí)施例7 {2-氨基-4-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/4:6作為洗脫液)。黃色固體，m.p.130-131℃.1H NMR(CDCl3)δ2.01(t，J＝5.0Hz，4H)，3.00(s，2H)，3.27(t，J＝5.0Hz，4H)，6.09(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.53-6.61(m，3H)，7.40(d，J＝6.6Hz，2H)，7.57(d，J＝6.6Hz，2H)，8.15(m，1H).IR(KBr)cm-12963，1595，1434，1261，1096，1022。
實(shí)施例8 {2-氨基-4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:1作為洗脫液)。黃色固體，m.p.141-143℃.1H NMR(CDCl3)δ1.95(t，J＝4.8Hz，4H)，2.99(s，2H)，3.55(t，J＝4.8Hz，4H)，6.13(br s，3H)，6.44(t，J＝4.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，8.26(d，J＝4.8Hz，2H).IR(KBr)cm-13386，1712，1586，1423，1260，1084，798。
實(shí)施例9 {2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.102-104℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝4.6Hz，4H)，2.90(t，J＝4.6Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.66(dd，J＝9.0和2.8Hz，1H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-12964，1591，1435，1262，1096，1020，800。
實(shí)施例10 4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}芐腈
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.173-175℃.1H NMR(CDCl3)δ2.01(t，J＝4.8Hz，4H)，3.03(s，2H)，3.08(t，J＝4.8Hz，4H)，6.08(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H).IR(KBr)cm-12963，1606，1261，1097，1016，808。
實(shí)施例11 {2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.197-199℃.1H NMR(CDCl3)δ2.01(t，J＝5.2Hz，4H)，2.93(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-13356，1587，1512，1430和1076。
實(shí)施例12 {2-氨基-4-[(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.115-117℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝5.2Hz，4H)，2.78(t，J＝5.2Hz，4H)，3.10(s，2H)，6.06(br s，2H)，6.11(s，1H)，6.60(d，J＝7.4Hz，1H)，6.72(d，J＝7.4Hz，1H)，6.80(t，J＝7.4Hz，，1H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-13342，1578，1534，1432和1084。
實(shí)施例13 {2-氨基-4-[(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.102-104℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝5.2Hz，4H)，2.86(t，J＝5.2Hz，4H)，3.02(s，2H)，6.04(s，2H)，6.12(s，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-13417，1578，1512，1264，1092。
實(shí)施例14 {2-氨基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作為洗脫液)。黃色固體，m.p.167-169℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝5.2Hz，4H)，2.97(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.14(s，1H)，7.01(m，3H)，7.26(t，J＝9.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-13346，1578，1522，1424和1082。
實(shí)施例15 1-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/2:8作為洗脫液)。黃色固體，m.p.60-61℃.1H NMR(CDCl3)δ1.73(t，J＝4.8Hz，2H)，1.78(t，J＝4.8Hz，2H)，2.93(s，2H)，3.19(t，J＝5.2Hz，2H)，3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，3.59(s，2H)，6.06(s，1H)，6.09(s，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-13342，1578，1502，1442和1082。
實(shí)施例16 {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.185-186℃.1H NMR(CDCl3)δ1.83(t，J＝4.8Hz，2H)，1.92(t，J＝4.8Hz，2H)，2.99(s，2H)，3.15(t，J＝5.0Hz，2H)，3.49(t，J＝5.0Hz，2H)，6.08(s，1H)，6.10(s，2H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-13352，1564，1512，1434和1068。
實(shí)施例17 {2-氨基-4-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:MeOH/7:3作為洗脫液)。黃色固體，m.p.86-88℃.1H NMR(CDCl3)δ2.01(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，3.24(t，J＝5.2Hz，4H)，6.09(br s，2H)，6.12(s，1H)，6.72(d，J＝5.6Hz，2H)，6.87(d，J＝5.6Hz，2H)，8.06(d，J＝7.4Hz，2H)，8.19(d，J＝7.4Hz，2H).IR(KBr)cm-12956，1578，1445，1256，1077，1012。
實(shí)施例18 {2-氨基-4-[(4-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:1作為洗脫液)。黃色固體，m.p.85-86℃.1H NMR(CDCl3)δ2.38(t，J＝5.2Hz，4H)，2.66(t，J＝5.2Hz，4H)，3.34(s，2H)，5.72(s，2H)，5.84(s，2H)，5.86(dd，J＝8.2和2.4Hz，1H)，6.05(d，J＝2.2Hz，1H)，6.24(d，J＝2.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-13376，1577，1532，1423和1054。
實(shí)施例19 {2-氨基-4-[(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色油。1H NMR(CDCl3)δ2.05(t，J＝4.4Hz，4H)，2.78(t，J＝4.4Hz，4H)，3.01(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.89(d，J＝4.8Hz，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，2H)，7.43(t，J＝7.0Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-12978，1578，1452，1267，1078，1012。
實(shí)施例20 {2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/2:8作為洗脫液)。黃色固體，m.p.150-152℃.1H NMR(CDCl3)δ2.02(t，J＝4.8Hz，4H)，2.93(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.08(s，2H)，6.13(s，1H)，6.45(t，J＝7.0Hz，1H)，6.53(m，2H)，7.17(q，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-13434，1577，1534，1256，1077。
實(shí)施例21 {2-氨基-4-[(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.185-187℃.1H NMR(CDCl3)δ1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.92(t，J＝4.8Hz，4H)，2.99(s，2H)，6.09(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.64(s，2H)，6.76(s，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-12965，1587，1444，1272，1085和1033。
實(shí)施例22 {2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作為洗脫液)。黃色固體，m.p.198-200℃.1H NMR(CDCl3)δ2.02(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，3.04(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H).IR(KBr)cm-13352，1568，1512，1423和1077。
實(shí)施例23 2-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲?；?噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-(4-氯苯基)乙酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:MeOH/9.5:0.5作為洗脫液)。黃色固體，m.p.77-78℃.1H NMR(CDCl3)δ2.73(t，J＝4.8Hz，4H)，3.42(t，J＝4.8Hz，4H)，3.56(s，2H)，3.72(s，2H)，6.06(br s，2H)，6.08(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-13333，1584，1512，1434和1074。
實(shí)施例24 {2-氨基-4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)。黃色固體，m.p.170-172℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.77(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.06(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.80(m，3H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-12955，1592，1424，1278，1092和1034。
實(shí)施例25 {2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.82(m，3H)，7.36(d，J＝6.6Hz，2H)，7.58(d，J＝6.6Hz，2H).IR(無(wú)分析試劑)cm-12988，1564，1433，1256，1082和1047。
實(shí)施例26 {2-氨基-4-[(4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.161-163℃.1H NMR(CDCl3)δ2.01(t，J＝4.6Hz，4H)，2.85(t，J＝4.6Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.68(m，1H)，6.81(dd，J＝6.4和3.0Hz，1H)，6.93(t，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-12972，1577，1432，1271，1094和1032。
實(shí)施例27 {2-氨基-4-[(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:MeOH/1:1作為洗脫液)，黃色固體，m.p.120-122℃.1H NMR(CDCl3)δ1.17(m，6H)，1.64(m，5H)，1.78(t，J＝5.2Hz，4H)，2.39(t，J＝5.2Hz，4H)，3.13(s，2H)，5.69(br s，2H)，6.91(s，1H)，7.39(d，J＝7.2Hz，2H)，7.48(d，J＝7.2Hz，2H)。
實(shí)施例28 {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，4H)，2.27(m，1H)，2.54(t，J＝5.4Hz，4H)，3.04(s，2H)，6.09(s，2H)，6.16(s，1H)，7.33(s，4H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(t，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-13378，1556，1443，1412，1074和822。
實(shí)施例29 {2-氨基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.110-112℃.1H NMR(CDCl3)δ2.46(t，J＝5.4Hz，4H)，2.84(t，J＝5.4Hz，4H)，3.03(s，2H)，6.21(br s，2H)，6.24(s，1H)，6.81(d，J＝9.6Hz，2H)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H)，7.65(d，J＝9.6Hz，2H)，8.13(d，J＝9.2Hz，2H).IR(KBr)cm-13455，1733，1551，1533。
實(shí)施例30 {2-氨基-4-[(4-異丙基哌嗪-1-基]甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:MeOH/3:7作為洗脫液)，黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.02(m，6H)，1.99(t，J＝5.2Hz，4H)，2.35(t，J＝5.2Hz，4H)，2.57(m，1H)，2.93(s，2H)，6.05(br s，2H)，6.10(s，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)。
實(shí)施例31 {2-氨基-4-[(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/2:8作為洗脫液)，褐色固體，m.p.178℃.1H NMR(CDCl3)δ2.42(t，J＝5.4Hz，4H)，2.54(t，J＝5.4Hz，4H)，3.03(s，2H)，6.04(s，2H)，6.11(s，1H)，6.93(d，J＝7.2Hz，2H)，7.06(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87(d，J＝7.8Hz，2H)。
實(shí)施例32 {2-氨基-4-[(4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.143-145℃.1H NMR(CDCl3)δ2.01(t，J＝4.8Hz，4H)，2.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.52(m，2H)，7.02(m，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-12967，1587，1433，1267，1085和1033。
實(shí)施例33 {2-氨基-4-[(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:MeOH/6:4作為洗脫液)，黃色固體，m.p.95-97℃.1H NMR(CDCl3)δ1.16(m，4H)，1.48(m，5H)，1.82(t，J＝5.2Hz，4H)，2.79(s，2H)，2.85(t，J＝5.2Hz，4H)，5.72(br s，2H)，6.90(s，1H)，7.32(d，J＝7.0Hz，2H)，8.00(d，J＝7.0Hz，2H)。
實(shí)施例34 {2-氨基-4-[(4-環(huán)庚基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:MeOH/7:3作為洗脫液)，黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，12H)，1.79(t，J＝5.2Hz，4H)，2.09(t，J＝5.2Hz，4H)，2.81(m，1H)，3.03(s，2H)，6.03(br s，2H)，6.09(s，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)。
實(shí)施例35 {2-氨基-4-[(4-(4-氯芐基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:1作為洗脫液)，黃色固體，m.p.65-67℃.1H NMR(CDCl3)δ1.88(t，J＝4.6Hz，4H)，2.21(m，4H)，2.92(s，2H)，3.36(s，2H)，6.02(br s，2H)，6.09(s，1H)，7.24(m，4H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-13372，1589，1478，1433，1241。
實(shí)施例36 {2-氨基-4-[(4-芐基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(DCM:MeOH/9.5:0.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.153-155℃.1H NMR(CDCl3)δ1.88(t，J＝4.6Hz，4H)，2.24(t，J＝4.6Hz，4H)，3.41(s，2H)，3.48(s，2H)，6.01(br s，2H)，6.06(s，1H)，7.24(m，5H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-13377，1592，1468，1423，1251。
實(shí)施例37 (2-氨基-4-{[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(DCM:MeOH/9.5:0.5作為洗脫液)，黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.92(t，J＝4.6Hz，4H)，2.27(m，4H)，2.47(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.95(s，2H)，6.09(br s，3H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-13376，1588，1456，1434，1242。
實(shí)施例38 {2-氨基-4-[(4-(4-氟芐基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(MeOH:DCM/0.5:9.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.230-231℃.1H NMR(CDCl3)δ1.55(t，J＝4.6Hz，4H)，1.88(t，J＝4.6Hz，4H)，2.92(s，2H)，2.92(s，2H)，6.02(br s，2H)，6.09(s，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.8和5.6Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-13358，1577，1468，1423，1267。
實(shí)施例39 {2-氨基-4-[(4-環(huán)辛基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(DCM:MeOH/0.5:9.5作為洗脫液)，黃色油。1H NMR(CDCl3)δ1.21(m，10H)，1.44(m，4H)，1.76(m，5H)，2.42(t，J＝5.2Hz，4H)，3.14(s，2H)，5.74(br s，2H)，6.88(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)。
實(shí)施例40 (2-氨基-4-{[4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(DCM:MeOH/9.5:0.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.60-61℃1H NMR(CDCl3)δ1.62(m，2H)，1.90(t，J＝4.8Hz，4H)，2.24(m，4H)，2.58(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(s，2H)，6.02(br s，2H)，6.09(s，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-13382，1578，1455，1432，1222。
實(shí)施例41 {2-氨基-4-[(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.142-143℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝4.6Hz，4H)，2.76(t，J＝4.6Hz，4H)，3.01(s，2H)，6.05(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝11和2.6Hz，1H)，7.31(d，J＝2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H).IR(KBr)cm-12972，1578，1455，1265。
實(shí)施例42 {2-氨基-4-[(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.62-63℃.1H NMR(CDCl3)δ1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.82(m，3H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H).IR(無(wú)分析試劑)cm-12976，1555，1442，1265，1077。
實(shí)施例43 {2-氨基-4-[(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色油。1H NMR(CDCl3)δ2.01(t，J＝4.8Hz，4H)，2.67(t，J＝5.2Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.05(br s，2H)，6.13(s，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(m，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H).IR(KBr)cm-13353，1563，1533，1438和1077。
實(shí)施例44 {2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.141-143℃.1H NMR(CDCl3)δ1.96(t，J＝4.4Hz，4H)，2.87(t，J＝4.4Hz，4H)，2.94(s，2H)，6.01(br s，2H)，6.07(s，1H)，6.78(dd，J＝8.2和2.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H).IR(KBr)cm-12977，1578，1443，1277，1078。
實(shí)施例45 {2-氨基-4-[(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.153-155℃.1H NMR(CDCl3)δ1.98(t，J＝4.6Hz，4H)，2.87(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.58(t，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-12977，1583，1443，1277，1083。
實(shí)施例46 {2-氨基-4-[(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.59-61℃.1H NMR(CDCl3)δ2.06(t，J＝4.6Hz，4H)，2.75(t，J＝4.6Hz，4H)，3.02(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.15(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(t，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-12984，1583，1443，1283，1123。
實(shí)施例47 {2-氨基-4-[(4-(2-氟-4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.161-163℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.80(t，J＝4.8Hz，4H)，3.01(s，2H)，6.07(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-12967，1577，1452，1271，1110。
實(shí)施例48 {2-氨基-4-[(4-(3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.162-163℃.1H NMR(CDCl3)δ2.00(t，J＝4.8Hz，4H)，2.93(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.10(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.26(m，3H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H).IR(無(wú)分析試劑)cm-12982，1551，1434，1255，1082。
實(shí)施例49 {2-氨基-4-[(4-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.128-130℃.1H NMR(CDCl3)δ2.02(t，J＝4.8Hz，4H)，2.82(t，J＝4.6Hz，4H)，3.02(s，2H)，6.05(br s，2H)，6.09(s，1H)，7.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(t，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H).IR(KBr)cm-12977，15678，1466，1272。
實(shí)施例50 {2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.151-153℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.92(t，J＝4.8Hz，4H)，3.01(s，2H)，6.09(br s，2H)，6.14(s，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝7.8Hz，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H).IR(KBr)cm-12973，1614，1264，1087，1032。
實(shí)施例51 {2-氨基-4-[(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:MeOH/6:4作為洗脫液)，黃色固體，m.p.101-103℃.1H NMR(CDCl3)δ2.01(t，J＝4.8Hz，4H)，2.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，6.09(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.52(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(m，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H).IR(KBr)cm-12958，1586，1444，1270，1096。
實(shí)施例52 {2-氨基-4-[(4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.78-80℃.1H NMR(CDCl3)δ2.07(t，J＝4.6Hz，4H)，2.81(t，J＝4.6Hz，4H)，3.03(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.15(s，1H)，6.93(s，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H).IR(KBr)cm-12988，1568，1462，1271。
實(shí)施例53 {2-氨基-4-[(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.138℃.1H NMR(CDCl3)δ1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.78(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(s，2H)，6.00(br s，2H)，6.07(s，1H)，6.54(t，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(t，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H).IR(KBr)cm-12981，1565，1453，1254，1072。
實(shí)施例54 {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.105℃.1H NMR(CDCl3)δ1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，2.12(t，J＝5.4Hz，2H)，2.21(t，J＝5.4Hz，2H)，2.67(m，2H)，3.11(s，2H)，3.21(m，1H)，6.08(br s，2H)，6.13(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，IR(KBr)cm-13372，1588，1523，1233。
實(shí)施例55 {2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.25:9.75作為洗脫液)，黃色固體，m.p.143-145℃.1H NMR(CDCl3)δ.1.95(t，J＝4.8Hz，4H)，2.94(s，2H)，2.98(t，J＝4.8Hz，4H)，6.14(s，1H)，6.28(br s，2H)，6.82(t，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.85(s，1H)。
實(shí)施例56 {2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.100-102℃.1H NMR(CDCl3)δ.1.94(t，J＝4.8Hz，4H)，2.90(t，J＝4.8Hz，4H)，2.93(s，2H)，6.14(s，1H)，6.29(br s，2H)，6.49(m，2H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，7.15(q，J＝7.2Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.84(s，1H)。
實(shí)施例57 {2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.163-165℃.1H NMR(CDCl3)δ.1.92(t，J＝4.8Hz，4H)，2.89(t，J＝4.8Hz，4H)，3.02(s，2H)，6.73(s，1H)，6.84(m，5H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(s，1H)。
實(shí)施例58 {2-氨基-4-(螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(DCM:EtOAc/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.209-211℃.1H NMR(CDCl3)δ 2.06(t，J＝6.0Hz，4H)，3.02(t，J＝6.0Hz，4H)，3.52(s，2H)，6.02(br s，2H)，6.76(m，5H)，7.42(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)。
實(shí)施例59 {2-氨基-4-(5-叔丁基螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(DCM:EtOAc/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.100-102℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.27(s，9H)，1.96(t，J＝5.6Hz，2H)，2.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.01(t，J＝6.0Hz，4H)，3.67(s，2H)，6.15(br s，2H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.84(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例60 {2-氨基-4-(4-氟螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(DCM:EtOAc/9.9:0.1作為洗脫液)，黃色固體，m.p.80-81℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.81(t，J＝6.0Hz，4H)，2.08(t，J＝6.0Hz，4H)，3.03(s，2H)，6.10(s，1H)，6.13(br s，2H)，6.52(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(t，J＝7.6Hz，1H)，6.72(m，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例61 {2-氨基-4-(4-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(DCM:EtOAc/7:3作為洗脫液)，黃色固體，m.p.184-186℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.93(t，J＝5.6Hz，4H)，2.20(s，3H)，3.14(m，4H)，3.46(s，2H)，5.84(m，2H)，6.64(m，3H)，6.88(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)。
實(shí)施例62 {2-氨基-4-(5-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(石油醚EtOAc/2:8作為洗脫液)，白色固體，m.p.119-121℃.1H NMR(CDCl3)δ 1.77(t，J＝5.2Hz，4H)，2.06(t，J＝5.2Hz，4H)，2.23(s，3H)，3.02(s，2H)，6.08(br s，2H)，6.12(s，1H)，6.54(m，3H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例63 {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基氨基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(環(huán)己烷EtOAc/8:2作為洗脫液)。質(zhì)量(m/z)460.48(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.18(m，1H)，1.81(m，5H)，2.24(m，3H)，3.06(s，2H)，3.09(m，1H)，6.04(br s，2H)，6.18(s，1H)，6.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例64 {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基甲基氨基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(環(huán)己烷EtOAc/8:2作為洗脫液)。質(zhì)量(m/z)476.47(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.40(m，3H)，1.67(m，3H)，2.20(m，2H)，2.70(s，3H)，2.92(s，2H)，3.30(m，1H)，6.02(br s，2H)，6.11(s，1H)，6.62(d，2H，J＝9.2Hz)，7.12(d，2H，J＝9.2Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz).÷。
實(shí)施例65 {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(環(huán)己烷EtOAc/8:2作為洗脫液)。質(zhì)量(m/z)460.56(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.60(m，2H)，2.02(m，2H)，2.18(m，2H)，3.06(s，2H)，3.21(m，2H)，3.29(m，2H)，5.97(br s，2H)，6.11(s，1H)，6.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例66 {2-氨基-4-[(7-(4-氯苯基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(環(huán)己烷EtOAc/8:2作為洗脫液)。質(zhì)量(m/z)486.48(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.61(m，2H)，1.84(m，2H)，2.01-2.14(m，4H)，3.00-3.09(m，4H)，3.18(m，2H)，6.09(br s，2H)，6.11(s，1H)，6.39(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例67 {2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(環(huán)己烷EtOAc/8:2作為洗脫液)。質(zhì)量(m/z)472.42(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 2.03(m，2H)，2.10(m，2H)，2.73(m，2H)，2.85(m，2H)，3.06(s，2H)，3.34(m，2H)，6.06(br s，2H)，6.10(s，1H)，6.54(d，2H，J＝8.8Hz)，7.20(d，2H，J＝8.8Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例68 {2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(環(huán)己烷EtOAc/8:2作為洗脫液)。質(zhì)量(m/z)458.64(M+1).1H NMR(CDCl3)δ 1.62(m，2H)，2.04(m，1H)，2.35(m，1H)，2.79(m，2H)，2.96-3.12(m，4H)，6.01(br s，2H)，6.29(d，2H，J＝8.8Hz)，6.36(m，1H)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)。
實(shí)施例69 {2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
A.2-[3-(4-氯苯甲?；?-4，5-二甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮 向(2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(532mg，2mmol；根據(jù)美國(guó)專(zhuān)利No.6,323,214所述制備)在乙酸(15mL)中的溶液中加入鄰苯二甲酸酐(360mg，2.4mmol)并將混合物加熱回流15小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中，有機(jī)溶液用飽和NaHCO3水溶液(5mL)、水(5mL)、然后是鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮，將粗產(chǎn)物在石油醚(20mL)中攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾，得到(2-[3-(4-氯苯甲?；?-4，5-二甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮，為黃色粉末。1H NMR(CDCl3)δ2.10(s，3H)，2.43(s，3H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(m，4H)。
B.2-[4-(溴甲基)-3-(4-氯苯甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮 向在乙腈(10mL)中的標(biāo)題A化合物(2mmol，798mg)中加入N-溴代琥珀酰亞胺(2mmol，356mg.)并將混合物加熱回流2小時(shí)，之后，加入另外一份的N-溴代琥珀酰亞胺(2mmol，356mg.)并繼續(xù)回流另外2小時(shí)，然后減壓除去溶劑，將殘余物溶解在DCM(15mL)中，用水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到褐色油。然后該殘余物進(jìn)行急驟色譜純化(EtOAc石油醚/2:8作為洗脫液)，得到化合物，為黃色固體，將該粉末懸浮在石油醚(10mL)中，將混合物攪拌30分鐘，然后過(guò)濾，得到2-[4-溴甲基-3-(4-氯苯甲?；?-5-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮m.p.173-175℃.1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H)，4.65(s，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(m，2H)，7.73(m，2H)。
C.2-[3-(4-氯苯甲?；?-4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮 向標(biāo)題B化合物(900mg，0.5mmol)在無(wú)水DMF(5mL)中的攪拌的溶液中加入K2CO3(0.6mmol，83mg)，用冰/水浴將混合物冷卻，然后加入1-(4-氟苯基)哌嗪(3equiv.，1.5mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后減壓除去溶劑，并向殘余物中加入DCM(15mL)和水(5mL)的混合物，有機(jī)相用鹽水(5mL)洗滌并干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，然后真空濃縮，得到褐色殘余物，其通過(guò)柱色譜純化(乙酸乙酯DCM/1:9作為洗脫液)，得到2-[3-(4-氯苯甲?；?-4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮m.p.110-112℃.1H NMR(CDCl3)δ2.23(t，J＝4.8Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.72(t，J＝4.8Hz，4H)，3.23(s，2H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(t，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(m，2H)，.7.72(m，2H)。
D.{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮 將標(biāo)題C化合物(0.5mmol)和一水合肼(0.6mmol，29mL)在絕對(duì)EtOH(10mL)中的攪拌的懸浮液加熱回流3小時(shí)，將得到的溶液在室溫下放置1小時(shí)，在起始材料完全溶解后反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑并將殘余物在DCM(10mL)和水(5mL)之間分配，分離的有機(jī)相用鹽水(2mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，然后真空濃縮，得到殘余物，其通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作為洗脫液)，得到{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}-(4-氯苯基)甲酮，為黃色固體m.p.70-72℃.1H NMR(CDCl3)δ1.99(t，J＝4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)，2.83(t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(s，2H)，5.82(br s，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)。
根據(jù)類(lèi)似于實(shí)施例69的所述方式制備了以下的化合物。
實(shí)施例70 {2-氨基-5-甲基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.78-80℃.1H NMR(CDCl3)δ1.98(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.91(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(s，2H)，5.80(br s，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(t，J＝8.4Hz，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例71 {2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.76-78℃.1H NMR(CDCl3)δ2.04(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.95(s，2H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，5.82(br s，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例72 {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.83-85℃.1H NMR(CDCl3)δ1.98(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.87(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(s，2H)，5.80(br s，2H)，6.73(d，J＝9.2Hz，2H)，7.16(d，J＝9.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例73 {2-氨基-4-[(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.73-75℃.1H NMR(CDCl3)δ1.96(t，J＝5.2Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.87(t，J＝5.2Hz，4H)，2.94(s，2H)，5.81(br s，2H)，6.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.29(d，J＝9.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例74 {2-氨基-4-[(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.72-73℃.1H NMR(CDCl3)δ1.99(t，J＝5.2Hz，4H)，2.04(s，3H)，2.89(t，J＝5.2Hz，4H)，2.98(s，2H)，5.80(br s，2H)，6.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例75 {2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.85-87℃.1H NMR(CDCl3)δ1.98(t，J＝5.4Hz，4H)，2.331(s，3H)，3.08(s，2H)，3.11(t，J＝5.4Hz，4H)，6.26(br s，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝9.2Hz，2H)，8.05(d，J＝9.2Hz，2H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)。
實(shí)施例76 4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}芐腈
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.76-77℃.1H NMR(CDCl3)δ1.96(t，J＝4.8Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.95(s，2H)，3.04(t，J＝4.8Hz，4H)，5.84(br s，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例77 {2-氨基-4-[(4-芐基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-3-基](4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc作為洗脫液)，黃色固體，m.p.48-50℃.1H NMR(CDCl3)δ1.84(t，J＝5.2Hz，4H)，2.18(s，3H)，2.86(t，J＝5.2Hz，4H)，3.40(s，2H)，3.49(s，2H)，5.79(br s，2H)，7.26(m，5H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例78 {2-氨基-4-[(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1.5:8.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.63-65℃.1H NMR(CDCl3)δ1.98(t，J＝5.4Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.80(t，J＝5.4Hz，4H)，2.94(s，2H)，3.75(s，3H)，5.81(br s，2H)，6.81(s，4H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例79 {2-氨基-5-甲基-4-[(4-對(duì)甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.77-79℃.1H NMR(CDCl3)δ1.98(t，J＝5.2Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.25(s，3H)，2.85(t，J＝5.2Hz，4H)，2.94(s，2H)，5.81(br s，2H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例80 {2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/1:9作為洗脫液)，黃色固體，m.p.63-65℃.1H NMR(CDCl3)δ1.96(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.88(t，J＝4.8Hz，4H)，2.94(s，2H)，5.82(br s，2H)，6.63(dd，J＝9.2和2.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，7.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例81 {2-氨基-5-甲基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.60-61℃.1H NMR(CDCl3)δ1.99(t，J＝5.2Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.96(m，6H)，5.81(br s，2H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例82 {2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.75:9.25作為洗脫液)，黃色固體，m.p.58-60℃.1H NMR(CDCl3)δ1.96(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.92(t，J＝4.8Hz，4H)，3.00(s，2H)，5.82(br s，2H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例83 {2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/0.5:9.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.133-135℃.1H NMR(CDCl3)δ1.98(t，J＝4.4Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.93(t，J＝4.4Hz，4H)，2.96(s，2H)，5.82(br s，2H)，6.84(dd，J＝8.8和2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝2.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例84 {2-氨基-5-乙基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
A.(Z)和(E)2-(4-氯苯甲?；?-3-甲基己-2-烯腈的混合物 戊烷-2-酮(20mmol)、3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈(3.6g，20mmol)、β-丙氨酸(180mg，2mmol)、乙酸(2.6mL)和甲苯(60mL)的混合物在Dean-Stark系統(tǒng)中加熱回流18小時(shí)，將溶液冷卻到室溫，然后用EtOAc(50mL)稀釋?zhuān)?％ NaHCO3(3 x 20mL)、水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)和最后真空濃縮，通過(guò)將粗殘余物在硅膠上使用EtOAc:石油醚(0.5:9.5)作為洗脫液進(jìn)行色譜純化，得到兩個(gè)異構(gòu)體的混合物，為無(wú)色油。
B.(2-氨基-5-乙基-4-甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮 將標(biāo)題A化合物(5mmol)、TEA(0.7mL，5mmol)和硫(192mg，6mmol)在EtOH(10mL)中加熱回流2小時(shí)，冷卻到室溫后，除去溶劑并將殘余物溶解在DCM(20mL)中，有機(jī)溶液用0.1N HCl(5mL)、5％NaHCO3(5mL)、水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，粗殘余物在硅膠柱上用EtOAc:石油醚(1:9)洗脫進(jìn)行純化，得到(2-氨基-5-乙基-4-甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮，為黃色油。1H-NMR(CDCl3)δ 1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，5.77(bs，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)。
C.2-[3-(4-氯苯甲?；?-4-甲基-5-乙基-噻吩-2-基]-異吲哚-1，3-二酮 將標(biāo)題B化合物(4mmol)溶解在乙酸(25mL)中，向該溶液中加入鄰苯二甲酸酐(5mmol，740mg)并將混合物加熱回流5小時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在DCM(30mL)中，有機(jī)溶液用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，粗產(chǎn)物首先在石油醚(20mL)中研磨1小時(shí)，然后通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:石油醚/2:8作為洗脫液)，得到2-[3-(4-氯苯甲?；?-4-甲基-5-乙基-噻吩-2-基]-異吲哚-1，3-二酮，為白色固體m.p.115-117℃.1H-NMR(CDCl3)δ 1.34(t，J＝7.6Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.82(q，J＝7.6Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(m，2H)，7.79(m，2H)。
D.2-[5-乙基-4-溴甲基-3-(4-氯-苯甲?；?-噻吩-2-基]-異吲哚-1，3-二酮 向標(biāo)題C化合物(2mmol)在CCl4(40mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(784mg，4.4mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(32mg)的混合物，并將混合物回流2小時(shí)，所得的黃色溶液然后被冷卻到室溫，在此期間，琥珀酰亞胺分離出并通過(guò)過(guò)濾除去。將濾液真空濃縮，將殘余物用DCM(20mL)稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液用5％ NaHCO3(10mL)、水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到黃色殘余物，其通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:石油醚/2:8作為洗脫液)，得到2-[5-乙基-4-溴甲基-3-(4-氯-苯甲?；?-噻吩-2-基]-異吲哚-1，3-二酮，為橙色油。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(t，J＝7.6Hz，3H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，4.66(s，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，2H)，7.73(m，2H)，7.76(m，2H)。
E.2-{3-(4-氯苯甲?；?-4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基-5-乙基]-噻吩-2-基}-異吲哚-1，3-二酮 向用冰/水冷卻的標(biāo)題D化合物(0.5mmol)在無(wú)水DMF(2.5mL)中的攪拌的溶液中加入TEA(0.12mL，1mmol)，然后加入適當(dāng)?shù)?-(4-氟苯基)哌嗪(0.6mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓除去溶劑，將殘余物溶解在DCM(10mL)中，用水(5mL)、鹽水(5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，真空蒸發(fā)后，殘余物在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化(EtOAc:石油醚/1.5:8.5作為洗脫液)，得到2-{3-(4-氯苯甲?；?-4-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基甲基-5-乙基]-噻吩-2-基}-異吲哚-1，3-二酮，為白色固體m.p.122-124℃.1H NMR(CDCl3)δ1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.99(m.4H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，3.02(m，4H)，3.22(s，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.84(m，2H)。
F.{2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮 標(biāo)題E化合物(0.25mmol)和100％一水合肼(0.3mmol，14μL)在絕對(duì)EtOH(5mL)中的攪拌的溶液回流3小時(shí)，蒸發(fā)溶劑并將殘余物在DCM(10mL)和水(5mL)之間分配，分離的有機(jī)相用鹽水(2mL)洗滌并干燥，然后真空濃縮，得到殘余物，其通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:DCM/8:2作為洗脫液)，得到{2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮，為黃色固體m.p.123-125℃.1H-NMR(CDCl3)δ 1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，1.98(m.4H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，2.84(m，4H)，2.96(s，2H)，5.77(bs，2H)，6.82(m，2H)，6.93(dJ＝9.0Hz，2H)，7.34(dJ＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)。
根據(jù)類(lèi)似于實(shí)施例84的所述方式制備了以下的化合物。
實(shí)施例85 {2-氨基-5-乙基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:石油醚/1.5:8.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.104-106℃.1H-NMR(CDCl3)δ 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，1.98(m.4H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.92(m，4H)，2.96(s，2H)，5.78(bs，2H)，6.85(m3H)，7.23(m，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)。
實(shí)施例86 {2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
標(biāo)題化合物通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:石油醚/1.5:8.5作為洗脫液)，黃色固體，m.p.115-117℃.1H-NMR(CDCl3)δ 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，1.97(m.4H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，2.88(m，4H)，2.96(s，2H)，5.77(bs，2H)，6.72(dJ＝9.0Hz，2H)，7.19(dJ＝9.0Hz，2H)，7.34(dJ＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.2Hz，2H)。
實(shí)施例87 {2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
A.2-[3-(4-氯苯甲?；?-4-甲基-5-苯基噻吩-2-基]異吲哚-1，3-二酮 根據(jù)Romagnoli等人在J.Med.Chem.2006，49(13)，3906-3915中所述過(guò)程從實(shí)施例1的標(biāo)題化合物制備了標(biāo)題A化合物。產(chǎn)物通過(guò)柱色譜純化(洗脫液EtOAc:石油醚/1.5:8.5作為洗脫液)，得到2-[3-(4-氯苯甲?；?-4-甲基-5-苯基噻吩-2-基]異吲哚-1，3-二酮，為褐色固體，m.p.223-225℃.1H NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(m，5H)，7.80(m，6H)。
B.2-[4-溴甲基-3-(4-氯苯甲?；?-5-苯基噻吩-2-基]異吲哚-1，3-二酮 向標(biāo)題A化合物(458mg，1mmol)在CCl4(10mL)中的回流懸浮液中加入NBS(180mg，1mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(14mg，0.06mmol)并將混合物回流1小時(shí)，之后，加入N-溴代琥珀酰亞胺(180mg，1mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(14mg，0.06mmo)的混合物，并將混合物回流另外1小時(shí)，然后將黃色溶液冷卻到室溫，在冷卻期間分離出的琥珀酰亞胺通過(guò)過(guò)濾被除去，濾餅用CCl4(5mL)洗滌，濾液用5％ NaHCO3溶液(5mL)、水(5mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥Na2SO4，并濃縮，得到黃色固體，其用石油醚(10mL)懸浮，混合物攪拌30分鐘，通過(guò)過(guò)濾收集固體，得到2-[4-溴甲基-3-(4-氯苯甲?；?-5-苯基噻吩-2-基]異吲哚-1，3-二酮，其就這樣用于后面的反應(yīng)而無(wú)需另外純化，m.p.160-161℃.1HNMR(CDCl3)δ4.73(s，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.68(m，8H)。
C.2-[3-(4-氯苯甲?；?-5-苯基-4-((哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基]異吲哚-1，3-二酮 向標(biāo)題B化合物(265mg，0.5mmol)在無(wú)水DMF(5mL)中的攪拌的溶液中加入K2CO3(70mg，0.5mmol)，用冰/水浴冷卻混合物，然后加入哌啶(4equiv.，2mmol)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后，減壓除去溶劑，將殘余物聚集在EtOAc(15mL)和水(5mL)中，有機(jī)相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得到褐色殘余物，其通過(guò)柱色譜純化(EtOAc:石油醚/1.5:8.5作為洗脫液)，得到2-[3-(4-氯苯甲?；?-5-苯基-4-((哌啶-1-基)甲基)噻吩-2-基]異吲哚-1，3-二酮，為黃色固體，m.p.187-189℃.1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，6H)，1.65(m，4H)，2.98(s，2H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(m，3H)，7.73(m，8H)。
D.{2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮 標(biāo)題C化合物(0.5mmol)和100％一水合肼(1.2eq，0.6mmol，29μL)在絕對(duì)乙醇(10mL)中的攪拌的懸浮液回流1小時(shí)，之后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物在EtOAc(10mL)和水(5mL)之間分配，分離的有機(jī)相用鹽水(2mL)洗滌，干燥并真空濃縮，得到殘余物，其通過(guò)柱色譜純化(EtOAc石油醚/4:6作為洗脫液)，得到{2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮，為黃色固體，m.p.185-187℃.1H NMR(CDCl3)δ1.24(m，6H)，1.66(m，4H)，2.99(s，2H)，5.69(br s，2H)，7.33(m，7H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)。
實(shí)施例88(規(guī)模擴(kuò)大合成的實(shí)施例) {2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮
A.(2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮 向裝備有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的12L的3頸圓底燒瓶中加入3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈(800g，4.46mol)、絕對(duì)EtOH(4L)、硫(321g，4.46mol)和乙基甲基酮(321g，4.46mol)，加入嗎啉(388g，4.46mol)，混合物變稠，將溫度從18℃升溫到30℃，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，加熱回流過(guò)夜，然后冷卻到環(huán)境溫度，并真空濃縮，將殘余物與得自500g反應(yīng)的先前批次的原料合并，合并的殘余物被聚集在EtOAc(12L)中，用水(6L)、10％ NaHSO4(3L)和鹽水(2L)洗滌，用無(wú)水NaSO4干燥并過(guò)濾通過(guò)硅藻土，濾液真空濃縮，得到膠狀固體，通過(guò)過(guò)濾收集固相，用己烷洗滌并空氣干燥，得到(2-氨基-4，5-二甲基噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮，為棕褐色的固體(680g)。
B.2-[3-(4-氯苯甲?；?-4，5-二甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮 向裝備有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的12L的3頸圓底燒瓶中加入標(biāo)題A化合物(800g，3.01mol)、乙酸(6L)和鄰苯二甲酸酐(535g，3.62mol)，將反應(yīng)混合物攪拌回流過(guò)夜，然后將其冷卻到環(huán)境溫度并真空濃縮，將甲基-叔丁基醚(MTBE，2L)加入到殘余物中，得到的淤漿經(jīng)過(guò)過(guò)濾，固體用MTBE(500mL)和己烷(1L)洗滌，然后空氣干燥，得到2-[3-(4-氯苯甲?；?-4，5-二甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮為棕褐色的固體(1050g)。1H NMR光譜與結(jié)構(gòu)一致。
C.2-[4-(溴甲基)-3-(4-氯苯甲?；?-5-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮 向裝備有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的三頸3L圓底燒瓶中加入標(biāo)題B化合物(150g，0.38mol)、N-溴代琥珀酰亞胺(67g，0.38mol)和乙腈(1.5L)，將反應(yīng)混合物攪拌回流2小時(shí)，然后用更多的N-溴代琥珀酰亞胺(67g，0.38mol)處理，繼續(xù)加熱回流2小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，并真空濃縮，將殘余物聚集在DCM(600mL)中并用水(200mL)、飽和NaHCO3(200mL)、水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并真空濃縮，暗褐色固體通過(guò)色譜純化(DCM作為洗脫液)，得到棕褐固體，其在乙醚(Et2O，300mL)中成淤漿，然后過(guò)濾并干燥，得到2-[4-(溴甲基)-3-(4-氯苯甲?；?-5-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮，為灰白色固體(86g)。1H NMR光譜與結(jié)構(gòu)一致。
D.2-[3-(4-氯苯甲酰基)-4-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮 向裝備有機(jī)械攪拌器的2L圓底燒瓶中加入標(biāo)題化合物(80.7g，0.17mol)、CHCl3(1.2L)和三乙胺(3equiv)，將混合物在冰/水浴中冷卻到～5℃，然后加入適當(dāng)?shù)?-(3-氟苯基)哌嗪(0.9equiv)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌5分鐘，然后在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物用水(500mL)、飽和NaHCO3(500mL)和鹽水(500mL)洗滌，然后用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮到一半體積，粗物質(zhì)通過(guò)色譜純化(2％EtOAc，在DCM中)，將洗脫液真空濃縮，然后在Et2O(300mL)中成淤漿，過(guò)濾并干燥，得到2-[3-(4-氯苯甲?；?-4-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-基]異二氫吲哚-1，3-二酮(40g)，為灰白色固體。
E.{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮 向2L圓底燒瓶中加入標(biāo)題D化合物(40g，0.07mol)、甲苯(0.2M)和EtOH(0.2M)，一次性加入水合肼(1.5equiv，64％的肼)，將混合物加熱回流，當(dāng)達(dá)到回流溫度時(shí)，反應(yīng)混合物變成透明的黃色溶液，當(dāng)繼續(xù)加熱時(shí)形成沉淀物。通過(guò)TLC監(jiān)控反應(yīng)，并且當(dāng)反應(yīng)完畢(通常～5小時(shí))時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并濃縮，將殘余物聚集在Et2O(150mL)中，用水(150mL)、飽和NaHCO3(150mL)和鹽水(150mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，所得的黃色固體在乙醇(80mL)中攪拌，然后過(guò)濾并干燥，得到{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮，為黃色固體(24g)，m.p.140-141℃.ESI-MS444(M+H)+.元素分析計(jì)算值C 62.22％，H5.22％，N 9.46％；實(shí)測(cè)值C 62.21％，H 5.27％，N 9.48％.1H NMR(200MHz，CDCl3)δ 7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz)，7.09-7.21(m，1H)，6.46-6.59(m，3H)，5.82(s，2H)，2.89-2.95(m，6H)，2.22(s，3H)，1.95-1.99(m，4H)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
其中
R1是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基；
R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，鹵素，羥基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基；
Q選自
和
其中
R5是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜芳烷基，被取代的雜芳烷基，?；虮蝗〈孽；?；
R6和R7彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或
R6和R7，倘若它們與相同的碳原子連接，則組合為亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)；
R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；
X是N或C-H；或
X是C-NR14R15，其中R14和R15彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基，被取代的C1-C3烷基，芳基或被取代的芳基；或
X是C-R16，其中R16和R5組合為羰基氧；或
X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán)
←Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y→
其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5-7元螺環(huán)，并且其中
Y是氧或硫；
R17和R18彼此獨(dú)立地是氫，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，芳基或被取代的芳基；
n是0或者是1或2的整數(shù)；或
X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán)
其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺環(huán)，并且其中
Y是氧或硫；
R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
R1是氫、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基；
或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中Q是
其中
R5是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜芳烷基，被取代的雜芳烷基，?；虮蝗〈孽；?；
R6和R7彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或
R6和R7，倘若它們與相同的碳原子連接，則組合為亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)；
X是N或C-H；或
X是C-NR14R15，其中R14和R15彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基，被取代的C1-C3烷基，芳基或被取代的芳基；或
X是C-R16，其中R16和R5組合為羰基氧；或
X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán)
←Y-CHR17-(CH2)n-CHR18-Y→
其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5-7元螺環(huán)，并且其中
Y是氧或硫；
R17和R18彼此獨(dú)立地是氫，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，芳基或被取代的芳基；
n是0或者是1或2的整數(shù)；或
X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán)
其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺環(huán)，并且其中
Y是氧或硫；
R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中
X是N；
或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求4的化合物，其由式(IA)表示
其中
R1是氫，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基；
R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，鹵素，羥基，硝基，氰基，烷氧基或被取代的烷氧基；
R5是烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，雜芳基，被取代的雜芳基，雜芳烷基，被取代的雜芳烷基，酰基或被取代的?；?；
R6和R7彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；或
R6和R7，倘若它們與相同的碳原子連接，則組合為亞烷基，其與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)；
R8和R9彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；
或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中
R1是氫或C1-C3烷基；
或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中
R5是單環(huán)芳基，其任選被1-3個(gè)選自鹵素、氰基或三氟甲基的取代基取代；
或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中
R2和R4是氫；
或其可藥用鹽。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中
R3是鹵素，氰基或三氟甲基；
或其可藥用鹽。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中
R2和R3是氫；
或其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中
R4是鹵素，氰基或三氟甲基；
或其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中
R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫或C1-C3烷基；
或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中
R5是單環(huán)芳基，其任選被1-3個(gè)選自鹵素、氰基或三氟甲基的取代基取代；
或其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中
R2和R4是氫；
或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中
R3是鹵素，氰基或三氟甲基；
或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中
R1是氫或C1-C3烷基；
或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中
R2和R3是氫；
或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中
R4是鹵素，氰基或三氟甲基；
或其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中
R1是氫或C1-C3烷基；
或其可藥用鹽。
20.權(quán)利要求3的化合物，其中
X是C-R16，其中R16和R5組合為下式所示的二價(jià)基團(tuán)
其與連接于R16及R5的碳原子一起形成5元螺環(huán)，并且其中
Y是氧；
R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可藥用鹽。
21.權(quán)利要求20的化合物，其由式(IB)表示
其中
R1是氫，烷基，被取代的烷基，芳基或被取代的芳基；
R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，鹵素，羥基，硝基，氰基，烷氧基，或被取代的烷氧基；
R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地是氫，C1-C3烷基或被取代的C1-C3烷基；
R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基，C1-C6烷基，被取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
或其可藥用鹽。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中
R1是氫或C1-C3烷基；
或其可藥用鹽。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中
R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基或C1-C4烷基；
或其可藥用鹽。
24.權(quán)利要求21的化合物，其中
R2和R4是氫；
或其可藥用鹽。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中
R3是鹵素，氰基或三氟甲基；
或其可藥用鹽。
26.權(quán)利要求21的化合物，其中
R2和R3是氫；
或其可藥用鹽。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中
R4是鹵素，氰基或三氟甲基；
或其可藥用鹽。
28.權(quán)利要求21的化合物，其中
R6、R7、R8和R9是氫；
或其可藥用鹽。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中
R19和R20彼此獨(dú)立地是氫，鹵素，氰基，三氟甲基或C1-C4烷基；
或其可藥用鹽。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中
R2和R4是氫；
或其可藥用鹽。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中
R3是鹵素，氰基或三氟甲基；
或其可藥用鹽。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中
R1是氫或C1-C3烷基；
或其可藥用鹽。
33.權(quán)利要求29的化合物，其中
R2和R3是氫；
或其可藥用鹽。
34.權(quán)利要求33的化合物，其中
R4是鹵素，氰基或三氟甲基；
或其可藥用鹽。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中
R1是氫或C1-C3烷基；
或其可藥用鹽。
36.權(quán)利要求1的化合物，其選自
{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-對(duì)甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲?；?噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}芐腈；
{2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
1-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(4-氯苯基)乙酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯甲?；?哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
2-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-(4-氯苯基)乙酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-異丙基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-萘-1-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-環(huán)戊基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-環(huán)庚基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯芐基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-芐基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
(2-氨基-4-{[4-(2-(4-氯苯基)乙基)哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氟芐基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-環(huán)辛基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
(2-氨基-4-{[4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基]甲基}噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2-氟-4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，5-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(2，6-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}[3-(三氟甲基)苯基]甲酮；
{2-氨基-4-(螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(5-叔丁基螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(4-氟螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(4-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-(5-甲基螺[苯并[d][1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-2，4’-哌啶]-1’-基甲基)噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基氨基)哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)甲基氨基]哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(7-(4-氯苯基)-2，7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(5-(4-氯苯基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
4-{4-[(5-氨基-4-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)甲基]哌嗪-1-基}芐腈
{2-氨基-4-[(4-芐基哌嗪-1-基)甲基)-5-甲基噻吩-3-基](4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-對(duì)甲苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-甲基-4-[(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-苯基-4-[(哌啶-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-5-乙基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-乙基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；和
{2-氨基-4-[(4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-5-甲基噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
或其可藥用鹽。
37.權(quán)利要求1的化合物，其選自
[2-氨基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)噻吩-3-基](4-氯苯基)甲酮；
{2-氨基-4-[4-((4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；和
{2-氨基-4-[4-((4-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}(4-氯苯基)甲酮；
或其可藥用鹽。
38.用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物中的A1腺苷受體的方法，該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1到37中任一項(xiàng)的化合物。
39.用于治療哺乳動(dòng)物中的由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況的方法，該方法包括對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1到37中任一項(xiàng)的化合物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況選自疼痛，心臟疾病或病癥，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥和抑郁癥。
41.權(quán)利要求40的方法，其中疼痛是神經(jīng)性疼痛。
42.權(quán)利要求40的方法，其中心臟疾病或病癥選自心律失常、絞痛、心肌梗死和卒中。
43.藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1到37中任一項(xiàng)的化合物以及一種或多種可藥用載體。
44.權(quán)利要求43的藥物組合物，其用于治療疼痛，心臟疾病或病癥，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥和抑郁癥。
45.權(quán)利要求44的藥物組合物，其中疼痛是神經(jīng)性疼痛。
46.權(quán)利要求43的藥物組合物，其用作藥物。
47.權(quán)利要求43的藥物組合物在制備用于治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況的藥物中的應(yīng)用。
48.權(quán)利要求1到37中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況的藥物組合物中的應(yīng)用。
49.權(quán)利要求47或48的應(yīng)用，其中由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況選自疼痛，心臟疾病或病癥，神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷，睡眠障礙，癲癇癥和抑郁癥。
50.權(quán)利要求49的應(yīng)用，其中疼痛是神經(jīng)性疼痛。
51.權(quán)利要求1到37中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和Q的含義如本說(shuō)明書(shū)中所定義的。式(I)的化合物是A1腺苷受體的別構(gòu)調(diào)節(jié)物并因此可被用于治療由A1腺苷受體介導(dǎo)的病況。因此，式(I)的化合物可被用于治療疼痛，特別是慢性疼痛諸如神經(jīng)性疼痛；心臟疾病或病癥，諸如心律失常，例如陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，絞痛，心肌梗死和卒中；神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷；睡眠障礙；癲癇癥；和抑郁癥。
文檔編號(hào)A61K31/497GK101534828SQ200780042111
公開(kāi)日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2007年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月13日
發(fā)明者皮爾·吉奧瓦尼·巴拉爾迪, 艾倫·R·穆?tīng)柭? 羅密歐·羅馬尼奧利 申請(qǐng)人:王者制藥研究發(fā)展有限公司